AUTORES
DIRECCIÓN FRANCO DÍEZ, EDUARDO (2)
EDITORIAL RUIZ MATEOS, BORJA (56)
CAMPOS PAVÓN, JAIME (18)
SUÁREZ BARRIENTOS, AIDA (58)
RELACIÓN GENERAL DE AUTORES
ADEVA ALFONSO, JORGE (1)
AGUADO CASANOVA, VÍCTOR (2)
ALEDO-SERRANO, ÁNGEL (3)
ALONSO MARTÍNEZ, ANA (4)
ALONSO PEREIRO, ELENA (5)
ÁLVAREZ ANDRÉS, EVA (6)
AMMARI SÁNCHEZ-VILLANUEVA, FADI (7)
ANTÓN MARTIN, MARÍA DEL PILAR (8)
ANTÓN SANTOS, JUAN MIGUEL (9)
APARICIO ELIZALDE, LEIRE (10)
ARGÜELLO DE TOMÁS, MIGUEL (1)
ARREO DEL VAL, VIVIANA (11)
BALBACID DOMINGO, ENRIQUE J. (11)
BALIBREA DEL CASTILLO, JOSÉ MARÍA (12)
BARRIO GIMÉNEZ, PABLO (13)
BARROS TORNAY, RUBÉN (14)
BATALLER TORRALBA, ÁLEX (13)
BEA SERRANO, CARLOS (15)
BENAVENT NÚÑEZ, DIEGO (11)
BENÍTEZ QUINTANILLA, LETICIA (13)
BERNAL BELLO, DAVID (16)
BURGOS GUTIÉRREZ, CRISTINA (17)
BUZÓN MARTÍN, LUIS (1)
CABRERA MARANTE, ÓSCAR (18)
CAMBLOR VALLADARES, ÁLVARO (19)
CAMPOS PAVÓN, JAIME (18)
CANO-VALDERRAMA, ÓSCAR (20)
CARDOSO-LÓPEZ, ISABEL (21)
CARNERO ALCÁZAR, MANUEL (20)
CORRALES BENÍTEZ, CARLOS (11)
CRUZ-HERRANZ, ANDRÉS (22)
CUESTA HERNÁNDEZ, MARTÍN (20)
(1) H. G. U. Gregorio Marañón. Madrid.
(2) H. U. Ramón y Cajal. Madrid.
(3) H. Ruber Internacional. Madrid.
(4) H. U. de Burgos. Burgos.
(5) H. U. del Sureste. Arganda del Rey, Madrid.
(6) H. U. Severo Ochoa. Madrid.
(7) H. U. Virgen del Rocío. Sevilla.
(8) Phoenix Children´s Hospital. Phoenix, EE.UU.
(9) H. Infanta Cristina. Parla, Madrid.
(10) H. U. de Cruces. Bilbao.
(11) H. U. La Paz. Madrid.
(12) H. U. Vall d’Hebron. Barcelona.
(13) H. Clinic. Barcelona.
(14) H. U. Virgen de la Macarena. Sevilla.
(15) H. C. U. de Valencia. Valencia.
(16) H. U. de Fuenlabrada. Madrid.
(17) H. U. Central de Asturias. Oviedo.
CUÑO ROLDÁN, JOSÉ LUIS (16)
DÁVILA GONZÁLEZ, PABLO (23)
DE MIGUEL-CAMPO, BORJA. (18)
DOMÍNGUEZ MUÑOZ, M.ª DE LOS ÁNGELES (24)
DUESO DELGADO, VÍCTOR (11)
ESTEBAN-SÁNCHEZ, JONATHAN (25)
FABUEL ORTEGA, PABLO (26)
FERNÁNDEZ BERDASCO, KARINA (17)
FERNÁNDEZ NIETO, DIEGO (2)
FERRE-ARACIL, CARLOS (27)
FORTUNY FRAU, ELENA (28)
FRANCO DÍEZ, EDUARDO (2)
GABALDÓN PÉREZ, ANA (15)
GALLO SANTACRUZ, SARA (18)
GANDÍA GONZÁLEZ, MARÍA LUISA (11)
GARCÍA CARRERAS, ALEJANDRO (1)
GARCÍA-ESCRIBANO MARTÍN, FLORENCIO (20)
GÓMEZ GÓMEZ, ENRIQUE (29)
GÓMEZ ROMERO, MARÍA (30)
GÓMEZ-MAYORDOMO, VÍCTOR (20)
GONZÁLEZ ROCAFORT, ÁLVARO (11)
GREDILLA-ZUBIRÍA, ÍÑIGO (31)
GUIJARRO VALTUEÑA, AINHOA (27)
IBÁÑEZ-SANZ, GEMMA (32)
IGUALADA BLÁZQUEZ, CRISTINA (1)
IZQUIERDO RIBAS, MARC (13)
JIMÉNEZ CAUHÉ, JUAN (2)
LALUEZA BLANCO, ANTONIO (18)
LOBATO IZAGIRRE, ANE (33)
LÓPEZ GARRIDO, MARTA (34)
LÓPEZ-SERRANO, ALBERTO (35)
LOSTAO FERÁNDEZ, CRISTINA (11)
(18) H. U. 12 de Octubre. Madrid.
(19) H. U. de Cabueñes. Gijón.
(20) H. C. San Carlos. Madrid.
(21) H. Ntra. Sra. de América. Madrid.
(22) U. of California. San Francisco, EE.UU.
(23) H. de Manacor. Mallorca.
(24) H. U. Virgen de Valme. Sevilla.
(25) H. U. de Getafe. Madrid.
(26) H. U. Morales Meseguer. Murcia.
(27) H. U. Puerta de Hierro. Madrid.
(28) H. U. Son Espases. Palma de Mallorca.
(29) H. U. Reina Sofía. Córdoba.
(30) H. U. Joan XIII. Tarragona.
(31) H. Quironsalud A Coruña. La Coruña.
(32) H. U. de Bellvitge. L’Hospitalet de
Llobregat, Barcelona.
(33) H. U. de Basurto. Bilbao.
5
ARREO DEL VAL, VIVIANA (11)
SÁNCHEZ VADILLO, IRENE (11)
GALLO SANTACRUZ, SARA (18)
SESMA ROMERO, JULIO (37)
LOUREIRO AMIGO, JOSÉ (13)
LOZANO GRANERO, CRISTINA (2)
LUENGO ALONSO, GONZALO (18)
MALO DE MOLINA HERRERA, ALEJANDRO (20)
MARÍA DELGADO MÁRQUEZ, ANA (18)
MARTÍN GUIJARRO, DIEGO (36)
MARTÍN TORRES, JOSE MIGUEL (37)
MARTÍNEZ DÍEZ, JOSÉ MANUEL (11)
MARTÍNEZ HERRERA, MIGUEL (38)
MARTÍNEZ LÓPEZ, ISAAC (20)
MARTÍNEZ ORTEGA, ANTONIO (2)
MARTOS GISBERT, NATALIA (39)
MELÉ-NINOT, GEMMA (40)
MOGAS VIÑALS, EDUARD (12)
MOLINA ANDREU, ORIOL (41)
MOLINA ESCUDERO, ROBERTO (16)
MONJO HENRY, IRENE (11)
MORENO HERRER, CARMEN (29)
MUERTE-MORENO, IVÁN (20)
NARANJO BONILLA, PEDRO (29)
OCAÑA LEDESMA, ALEJANDRO (42)
ORTIZ SALVADOR, JOSÉ MARÍA (15)
OTAOLA ARCA, HUGO (16)
PADILLA LÓPEZ, MIREIA (43)
PADIN TRIGO, ANA (44)
PADULLÉS CASTELLÓ, BERNAT (13)
PAREJO CORTÉS, VÍCTOR (45)
PARRILLA LINARES, ROCÍO (46)
PASCUAL GUARDIA, SERGI (47)
PASCUAL MARTÍNEZ, ADRIANA (48)
PEÑA ORTEGA, PEDRO (49)
PÉREZ ARGÜELLES, DANIEL (42)
(34) C. H. Insular de Gran Canaria.
Las Palmas de Gran Canaria.
(35) H. U. San Juan de Alicante. Alicante.
(36) H. U. de Móstoles. Madrid.
(37) H. G. U. de Alicante. Alicante.
(38) H. C. U. Virgen de la Arrixaca. Murcia.
(39) H. HM Sanchinarro. Madrid.
(40) H. U. Sagrat Cor. Barcelona.
(41) Mútua Terrassa. Terrassa.
(42) H. Regional U. de Málaga. Málaga.
(43) H. de Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
(44) C. H. U. de A Coruña. La Coruña.
(45) H. U. Parc Taulí. Sabadell.
(46) H. U. Virgen de las Nieves. Granada.
(47) Parc de Salut Mar. Barcelona.
(48) H. U. Infanta Elena. Madrid.
(49) H. U. Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.
PÉREZ FEAL, PATRICIA (50)
PÉREZ SÁNCHEZ, EZEQUIEL JESÚS (51)
PÉREZ TRIGO, SILVIA (18)
PINILLA SANTOS, BERTA (52)
PINTOS PASCUAL, ILDUARA (53)
PIRIS BORREGAS, SALVADOR (18)
PLASENCIA RODRÍGUEZ, CHAMAIDA (11)
RAMIRO MILLÁN, PATRICIA (54)
RAMOS JIMÉNEZ, JAVIER (2)
RODRÍGUEZ-BATLLORI ARÁN, BEATRIZ (55)
RUIZ MATEOS, BORJA (56)
RUIZ ORTIZ, MARIANO (18)
SÁNCHEZ PUJOL, MARÍA JOSÉ (37)
SÁNCHEZ VADILLO, IRENE (11)
SEGUÍ FERNÁNDEZ, FERRAN (13)
SEGUÍ SOLIS, ELIA (13)
SESMA ROMERO, JULIO (37)
SEVILLA-RIBOTA, SERGIO (57)
SÍGLER VILCHES, INMACULADA (7)
SUÁREZ BARRIENTOS, AIDA (58)
TABEAYO ÁLVAREZ, ELOY (11)
TAJIMA POZO, KAZUHIRO (59)
TARAMINO PINTADO, NOELIA (18)
TEIGELL MUÑOZ, FRANCISCO JAVIER (9)
TORRES FERNÁNDEZ, DAVID (18)
TOUZA FERNÁNDEZ, ALBERTO (60)
TRUJILLO LÓPEZ, ANA (7)
VALTUEÑA SANTAMARÍA, JARA (61)
VÁZQUEZ GÓMEZ, FELISA (62)
VILLANUEVA MARTÍNEZ, JAVIER (9)
(50) C. H. U. de Santiago de Compostela.
Santiago de Compostela.
(51) Instituto de Neuropsiquiatría y
Adicciones, PSMAR. Barcelona.
(52) Psiquiatra en ámbito privado. Madrid.
(53) H. U. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
(54) H. C. U. Lozano Blesa. Zaragoza.
(55) H. U. de La Princesa. Madrid.
(56) H. Central de la Cruz Roja. Madrid.
(57) H. U. Río Hortega. Valladolid.
(58) Clínica U. de Navarra. Madrid.
(59) H. U. Fundación Alcorcón. Madrid.
(60) H. U. de Torrejón. Madrid.
(61) H. C. U. de Valladolid. Valladolid.
(62) H. U. HM Montepríncipe. Madrid.
 ÍNDICE

TEMA 1 GENERALIDADES..............................................................................................................................11
Autores: Jorge Adeva Alfonso, Óscar Cabrera Marante, Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona).
TEMA 2 INMUNIDAD CELULAR......................................................................................................................15
2.1. Generalidades......................................................................................................................................... 15
2.2. El complejo principal de histocompatibilidad (MHC, CMH ó HLA)............................................................ 15
2.3. Células T................................................................................................................................................. 16
2.4. Otras formas de reconocimiento de Ag por las células T.......................................................................... 21
2.5. NK (“Natural Killer”) o linfocitos grandes granulares................................................................................ 21
2.6. Células NK/T............................................................................................................................................ 22
2.7. Células presentadoras de antígeno (APC)................................................................................................ 22
2.7. Leucocitos polimormonucleares (PMN).................................................................................................... 23
2.8. Citoquinas............................................................................................................................................... 24
Autores: Álex Bataller Torralba, Jorge Adeva Alfonso, Óscar Cabrera Marante.
TEMA 3 INMUNIDAD HUMORAL....................................................................................................................25
3.1. Anticuerpos (inmunoglobulinas).............................................................................................................. 25
3.2. Antígenos............................................................................................................................................... 26
3.3. Linfocitos B............................................................................................................................................. 29
3.4. El sistema del complemento.................................................................................................................... 31
Autores: Jorge Adeva Alfonso, Óscar Cabrera Marante, Álex Bataller Torralba.
TEMA 4 PATOLOGÍA DEL SISTEMA INMUNITARIO.........................................................................................33
4.1. Reacciones de hipersensibilidad............................................................................................................... 33
4.2. Inmunodeficiencias primarias................................................................................................................... 36
Autores: Óscar Cabrera Marante, Álex Bataller Torralba, Jorge Adeva Alfonso.
TEMA 5 BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO DE TRASPLANTES..............................................................41
5.1. Tipos de trasplantes................................................................................................................................. 41
5.2. Dirección de rechazo............................................................................................................................... 41
Autores: Óscar Cabrera Marante, Álex Bataller Torralba, Jorge Adeva Alfonso.
TEMA 6 INMUNOTERAPIA.............................................................................................................................43
6.1. Inmunización........................................................................................................................................... 43
6.2. Inmunosupresores................................................................................................................................... 43
6.3. Gammaglobulinas................................................................................................................................... 43
6.4. Inmunoterapia y cáncer........................................................................................................................... 43
Autores: Álex Bataller Torralba, Jorge Adeva Alfonso, Óscar Cabrera Marante.

9
 Tema 1
Generalidades
Autores: Jorge Adeva Alfonso, H. G. U. Gregorio Marañón (Madrid). Óscar Cabrera Marante, H. U. 12 de Octubre (Madrid). Álex Bataller Torralba, H.
Clínic (Barcelona).
Enfoque MIR
Tema de introducción que es importante, al menos leerlo, para en-
tender el resto de la asignatura. Además te ayudará a responder
preguntas de otros capítulos.
El sistema inmune nos defiende de agresiones externas (infec-
ciones), pero también de agresiones internas (tumores). Una de
las principales tareas es diferenciar lo propio de lo ajeno (au-
toinmunidad, rechazo de trasplantes) y, dentro de lo ajeno, lo
peligroso de lo inocuo (alergia). En la primera parte del manual
repasaremos la fisiología del sistema inmune mientras que en
la segunda trabajaremos la patología del sistema inmune. De
forma simplista, podemos dividir ésta en patología por exceso
(hipersensibilidad/alergia), por error (autoinmunidad), o por de-
fecto (inmunodeficiencias).
Inmunidad activa e inmunidad pasiva (natural/artificial)
La inmunidad activa es la que se induce tras el contacto con an-
tígenos extraños, por ejemplo, microorganismos. Este contacto
puede darse de forma natural (infección clínica o subclínica) o
de forma artifical (vacunación). La inmunidad pasiva se adquiere
al recibir anticuerpos preformados (procedentes de otros indivi-
duos o animales). De forma natural se produce solamente entre
madre y feto (transferencia transplacentaria de anticuerpos IgG,
y transferencia de IgA en la leche materna) (MIR 09, 245; MIR).
La administración de sueros e inmunoglobulinas en la preven-
ción y tratamiento de enfermedades infecciosas es otra forma
de inmunidad pasiva (artificial).
Anatomía del sistema inmune
Órganos linfoides
- Órganos linfoides primarios (centrales).
En ellos se produce el desarrollo y maduración (ontogenia) de
las células linfoides. Es el lugar donde se adquiere la inmuno-
competencia.
- Médula ósea (MO).
Órgano central de la hematopoyesis. Es el lugar de gene-
ración de todas las células sanguíneas circulantes. En ella
se encuentran las células madre pluripotentes (stem cells,
CD34+) de las cuales se originan dos líneas celulares: mie-
loide (80%) y linfoide (20%) (MIR). De la serie mieloide se
originan los mononucleares (monocito-macrófagos), poli-
morfonucleares (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, masto-
11
citos), eritrocitos, y megacariocitos. De la serie linfoide se
originan los linfocitos B, T y NK. Los linfocitos B proliferan
y maduran en la médula ósea (equivalente a la bursa (“B”)
de Fabricius de las aves). Los linfocitos T solo proliferan en
este órgano (maduran en el “T”imo) (MIR). En ocasiones
la médula ósea también se comporta como órgano linfoide
secundario, ya que en ella también pueden encontrarse cé-
lulas T maduras y células plasmáticas (linfocitos B especiali-
zados en producción de anticuerpos). De hecho, la MO es
el sitio de mayor producción de anticuerpos aunque tarda
más en producirlos que los órganos linfoides secundarios.
En el periodo prenatal estas funciones se dan en el saco
vitelino, después en el hígado (sexta semana), y a partir del
quinto mes en la médula ósea.
- Timo.
El timo es un órgano situado en el mediastino anterior que
se forma a partir de la tercera y cuarta bolsas faríngeas.
Está dividido en lobulillos formados por corteza y médula,
en donde se encuentran linfocitos T, células reticulares epi-
teliales y córpusculos de Hassall (función incierta) (MIR).
Los linfocitos T que emigran al “T”imo desde la médula
ósea durante la vida intrauterina y postnatal temprana ma-
durarán allí seleccionando las mejores (selección de linfo-
citos T, ver más adelante). Tras la adolescencia, el timo se
queda atrófico y la maduración pasa a ser llevada en la MO.
• Órganos linfoides secundarios (periféricos).
Constituyen el lugar donde se va a dar la presentación de
antígenos. También es el lugar de producción de anticuerpos
en los centros germinales foliculares (junto a la médula ósea)
(MIR). Los linfocitos B y T maduros (inmunocompetentes)
abandonan los órganos centrales, pasan a la circulación y se
localizan en los órganos linfoides periféricos (MIR 09, 241).
Se mantiene constantemente una recirculación de linfocitos
entre la sangre y los tejidos linfoides secundarios, que son:
- Ganglios linfáticos.
Desde la linfa llegan los antígenos a los ganglios linfáticos.
En él se distinguen tres zonas histológicas: corteza, para-
corteza y médula. En la corteza se encuentran los folículos
linfoides primarios formados por linfocitos B en reposo (sin
centro germinal), y los foliculos secundarios (con centro
germinal); estos últimos están formados por linfocitos B
activados (por la presencia de un antígeno), células dendrí-
ticas foliculares y macrófagos, y están rodeados por la zona
del manto (linfocitos B pequeños no estimulados). Entre
los folículos está la paracorteza, formada por linfocitos T
dispuestos de forma difusa. La médula presenta cordones
 Manual AMIR · Inmunología
y senos medulares con linfocitos B, T, macrófagos y células
plasmáticas.
(Ver figura 1)
- Bazo.
Los antígenos proceden de la sangre. Existe predominio de
linfocitos B. El tejido linfoide se localiza en la pulpa blanca.
Esta se organiza alrededor de una arteriola central y se
compone de la vaina linfoide periarteriolar (donde predo-
minan T), y alrededor los folículos linfoides (predominan B)
y una zona marginal (en la que además de linfocitos B, en-
contramos macrófagos y CPA). En la pulpa roja (senos ve-
nosos) hallamos células plasmáticas y macrófagos. Destacar
que en el bazo se va a dar eliminación de microorganismos,
secuestro de células sanguíneas, regulación de la circula-
ción portal, y en ocasiones hematopoyesis extramedular
(MIR). Señalar que las células endoteliales que tapizan in-
ternamente los vasos sanguíneos, son clave en el tráfico de
células del sistema inmune.
- Tejido linfoide asociado a mucosas o “MALT” (amígda-
las, placas de Peyer, apéndice ileocecal, etc.).
Los antígenos derivan de las luces de las mucosas. Se pro-
ducirá sobre todo IgA, que se secreta a la luz. Existen linfo-
citos T intraepiteliales (sobre todo gamma-delta).
- Tejido linfoide difuso (tejido conectivo del organismo).
Vasos linfáticos
Cápsula
Folículos linfoides
(primarios y secundarios)
Trabécula
Área paracortical
Arteria y vena linfáticas
Figura 1. Glanglio linfático.
Recuerda...
Distribución de los linfocitos en el ganglio linfático:
Corteza: Linfocitos B
Paracorteza: Linfocitos T
Médula: Linfocitos B y T activados
Cordones medulares: Células plasmáticas
Distribución de las poblaciones linfocitarias
• Áreas T-dependientes.
- Timo.
- Sangre periférica.
70-80% de los linfocitos circulantes son células T (MIR 13,
215) (cociente CD4/CD8 de 2:1).
- Linfa (90% de linfocitos del conducto torácico).
- Ganglios linfáticos: paracortical (MIR).
Senos/cordones medulares (maduros).
12
- Bazo: pulpa blanca (vainas linfoides periarteriolares).
- MALT (áreas interfoliculares).
- Piel.
• Áreas B- dependientes.
- Médula ósea.
- Sangre: 15% de los linfocitos circulantes.
- Ganglios linfáticos: cortical (MIR) (folículos linfoides).
Senos/cordones medulares.
- Bazo: pulpa blanca (folículos linfoides), zona marginal.
Predominio de B sobre T.
- MALT (folículos linfoides).
- Mucosas.
- Serosas/cavidades (linfocitos B1).
Fisiología del sistema inmune
Podemos dividir el sistema inmune en dos equipos: uno más
rudimentario que se encarga de atacar rápidamente y sin di-
ferenciar el patógeno (inmunidad innata), y otro equipo más
“refinado”, que sólo se dirige a por un agresor en concreto
para el que ha sido diseñado (inmunidad adquirida).
(Ver tabla 1 en la página siguiente)
Inmunidad innata (natural o inespecífica)
Aparece de manera temprana en la evolución de las especies
(más antigua) (MIR). Constituye la primera línea de defensa.
Está constituida por barreras físico/químicas (capa córnea de
la piel, cilios del epitelio respiratorio, enzimas antimicrobianas
como lisozima, defensinas, fagocitos superficiales) además de
componentes celulares (monocito-macrófagos y PMN que son
los fagocitos, y las NK) y humorales (complemento, RFA y cito-
quinas como el TNF). Actúa con rapidez; su tiempo de acción
(o periodo de latencia) es de minutos-horas. Las células de este
sistema expresan receptores de reconocimiento de patrones
(RRP), como por ejemplo los TLR (“Toll Like Receptors”) a nivel
de membrana o los NOD-like receptors (a nivel citoplasmático)
(MIR 18, 60). Estos receptores están codificados por genes de
la línea germinal (no experimentan reordenamiento) y son ca-
paces de reconocer PMAP (patrones moleculares asociados a
patógenos) (MIR 12, 215); se trata de estructuras microbianas
altamente conservadas y compartidas por diferentes tipos de
especies (es una respuesta inespecífica o estereotípica). Entre
los PAMP encontramos componentes comunes de membrana
bacteriana (peptidoglicano, ácido lipoteicoico, mananos), DNA
microbiano no metilado, RNAds (doble cadena) viral, otros
antígenos comunes microbianos pero no animales (glucanos,
polisacáridos,…), etc. Así los RRP no presentan el alto polimor-
fismo ni la distribución clonal de los receptores de la inmuni-
dad adaptativa (MIR 10, 214); tras el reconocimiento ponen en
marcha diversos mecanismos como la fagocitosis y la activación
del sistema del complemento. No genera memoria, por lo
que no aumenta de intensidad con la siguiente exposición al
mismo patógeno, como ocurre en la inmunidad adquirida. Uno
de sus componentes celulares, los monocito-macrófago además
de fagocitos pueden comportarse como células presentadoras
de antígeno (CPA) que como veremos más adelante se incluyen
en la inmunidad adaptativa. Los linfocitos B (y sus productos
los anticuerpos) y T no pertenecen a esta inmunidad. En la ma-
yoría de las ocasiones su acción es suficiente para controlar al
patógeno; cuando no es así, la inmunidad innata participa en la
activación de la inmunidad adaptativa, que a su vez amplifica a
la inmunidad innata. Existe una estrecha relación entre ambas.
(Ver tabla 2 en la página siguiente)
 Tema 1 · Generalidades

INNATA ADAPTATIVA

ESPECIFICIDAD No Sí
CARACTERÍSTICAS

Muy amplia:
Limitada:
DIVERSIDAD codificada por la línea germinal
los receptores son producidos por la
recombinación somática de segmentos génicos

LATENCIA Minutos Días

MEMORIA No Sí

RESPUESTA Primaria Primaria y secundaria

Piel; mucosas; Linfocitos presentes en los epitelios;

BARRERAS FÍSICAS/QUÍMICAS
productos químicos antimicrobianos anticuerpos producidos en superficies epiteliales
COMPONENTES

Lisozima, complemento, interferones,

ELEMENTOS HUMORALES Inmunoglobulinas y citocinas
proteínas de fase aguda y citocinas

Fagocitos (macrófagos, mono- Células presentadoras

CÉLULAS citos, PMN); Células NK (MIR) de antígenos
Linfocitos B y T

RRP: receptor de reconocimiento de patrones;

Linfocito B: BCR (Ig de superficie)
RECEPTORES TLR: toll-like receptor (MIR 12, 215;
Linfocito T: TCR
MIR 11, 212), scavenger

Tabla 1. Tipos de inmunidad (MIR 10, 214).

RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES CIRCULANTES (SECRETADOS)

EJEMPLOS LIGANDO PAMP FUNCIÓN

Defensinas, catelicidinas, proteína

PÉPTIDOS bactericida incrementadora de la Membranas microbianas
Defensa en piel y mucosas
ANTIMICROBIANOS permeabilidad (BPI) (p.ej., BPI se une a LPS)

Activa complemento (unión a C1q)

PENTRAXINAS PCR, Amiloide P Fosfatidiletanolamina y fagocitosis (unión a RcFcIgG).
Componente del amiloide

Lecitina unida a manosa y Carbohidratos con manosa y

Microbicida y
COLECTINAS proteinas SP-A y SP-D fructosa teminal.
activador del complemento
del surfactante pulmonar Estruturas microbianas.

Componente de la pared celular

Complemento
FICOLINAS Ficolina de las bacterias gram positivas y
(vía de las lectinas)
N-Acetilglucosamina

RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES CELULARES (NO SECRETADOS)

EJEMPLOS LIGANDO PAMP FUNCIÓN

Aumentan la expresión
TLR del 1 al 9 Lipopolisacáridos
de genes inflamatorios

UNIDOS A MEMBRANA Otros: Rc de manosa, Rc de Carbohidratos y componentes de

Median la endocitosis y fagocitosis
N-formilmetionina, dectina-1, la pared de bacterias y glucanos
de lipoproteínas y microbios
receptores scavengers (CD36) de los hongos

RNA viral, superficie de bacterias,

Receptores NOD (MIR 18, 60), Reclutan proteínas para
INTRACELULAR tipo RIG-1 y MDA5
glucanos de los hongos, patrones
promover la inflamación
de daño celular

Tabla 2. Principales receptores de reconocimiento de patrones (RRP) del sistema inmune innato.

13
 Manual AMIR · Inmunología
Inmunidad adaptativa (adquirida o específica)
De evolución más reciente, de ella dependen las respuestas in-
munes mediadas por linfocitos B y T (MIR), basadas en el reco-
nocimiento específico de antígenos (por ello es una respuesta
específica) por receptores clonotípicos (Inmunoglobulina de
superficie ó BCR para la célula B y TCR para los linfocitos T) co-
dificados por genes que experimentan reordenamiento durante
el desarrollo y maduración de estas células. La respuesta puede
ser por medio citotoxicidad celular (por medio de Linfocitos T
citotóxicos, habitualmente CD8) o humoral (por medio de los
14
anticuerpos producidos por las células B al pasar a células plas-
máticas). Puede generar memoria inmunitaria permanente,
lo que permite una respuesta más intensas y rápidas tras cada
exposición, gracias a la especialización de linfocitos B y T me-
moria. En su funcionamiento es muy importante la participación
de las células presentadoras de antígeno o CPA (linfocitos B,
células dendríticas y monocito-macrófago; recuerda que estas
últimas pertenecen a la inmunidad innata). A diferencia de la
inmunidad innata, su periodo de latencia es más largo (días o
semanas), es una respuesta más lenta.
 Tema 2
Inmunidad celular
Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Jorge Adeva Alfonso, H. G. U. Gregorio Marañón (Madrid). Óscar Cabrera Marante, H. U. 12 de
Octubre (Madrid).
Enfoque MIR
Es el tema más importante. Estudia bien las células presentadoras de
Ags y cómo se procesa y presenta el antígeno.
2.1. Generalidades
Las dos principales formas de inmunidad celular son la citotoxi-
cidad celular (la célula ataca mediante la secreción de sustancias
citotóxicas) y la fagocitosis. Las principales células encargadas
de la inmunidad celular son los linfocitos T, aunque como ya
veremos, también son muy importantes de forma indirecta en
la inmunidad humoral. Las células T, para reconocer antígenos
por medio de su TCR, requieren que éstos le sean presentados
en el contexto de moléculas HLA por la célula presentadora (es
lo que se conoce como restricción de histocompatibilidad).
2.2. El complejo principal de histocompatibilidad
(MHC, CMH ó HLA) (MIR 14, 53; MIR 06, 244)
En humanos también se denomina HLA (Human Leucitary An-
tigen). Las proteínas HLA se encuentran en la superficie celular
y marcan diferencias antigénicas entre los individuos (aloantí-
genos). Son fundamentales en la regulación y desarrollo de las
respuestas inmunitarias (reconocimiento del antígeno por las
células T (MIR)); las moléculas de clase I y clase II fijan pequeños
péptidos derivados del procesamiento antigénico en el interior
célular (MIR) de manera que éstos puedan ser reconocidos por
las células T (MIR 10, 215). También intervienen en el desa-
rrollo de las células T, se asocian a susceptibilidad a algunas
enfermedades, y son las principales responsables del rechazo
de trasplantes.
Los genes que dan lugar al HLA se encuentran localizados en
el brazo corto del cromosoma 6 (6p). Se disponen respecto del
centrómero como: HLA-II, HLA-III y mas distal HLA-I. El HLA-III
no codifica proteína del sistema HLA. Dentro de cada uno de
los genes (por ejemplo el gen HLA-I), existen distintos locus. A
cada uno de estos locus se les llama por una letra (B, C, A). A
cada una de las variantes (o alelos) de ese locus se les ha dado
un numero (a los del B, por ejemplo, B1, 2, 3...). El numero
asignado a cada variante se dio según fue descubierto mediante
pruebas serologicas. En la era de la secuenciación genética, se
han descubierto ligeras diferencias dentro de cada una de esas
variantes. Esto nos ha llevado a hilar mas fino; por ejemplo, del
B57 conocemos el B*57:01, B*57:02...).
Con el HLA II la nomenclatura es más compleja. Al tener dos ca-
denas, se secuencia cada una de ellas; por ejemplo, tenemos en
un mismo paciente los genes DQA1*01:01 con la DQB1*05:02
conocido serológicamente como DQ5.
Este sistema genético es muy polimórfico (cada locus tiene mu-
chas variantes alélicas normales) y se hereda en haplotipos (blo-
15
ques de genes que siempre se heredan juntos). Se expresan de
manera autosómica codominante (ambos alelos se expresarán
dando lugar a una proteína).
Recuerda...
En resumen las moléculas de histocompatibilidad son:
• Poligénicas. Las moléculas de HLA se encuentran en múltiples
genes.
• Polimórficas. Para cada gen del HLA existen numerosas variantes
o alotipos.
• Codominantes (MIR). Cada persona expresa todos los alelos del
MCH heredados tanto de la madre como del padre.
• Herencia en haplotipos (MIR). Existen combinaciones de alelos
de estos genes que casi siempre se heredan juntos, en bloque (el
DQ2 en la mayoría de los casos se hereda con DR3).
Clase I: HLA-B, -C, -A.
Se localizan en la superficie de la práctica totalidad de células
nucleadas y en las plaquetas. Los hematíes, el sincitiotrofoblasto
(sí el citotrofoblasto) y algunos timocitos carecen de HLA-I en su
superficie. Cada uno de estos genes codifica la cadena α, que
posteriormente se asociará con la β2- microglobulina.
• Función de las moléculas HLA clase I.
Las moléculas de clase I que han fijado péptidos extraños, en
un contexto inmunológico apropiado, activan células T CD8+
vírgenes, que se diferenciarán a linfocitos T citotóxicos, capa-
ces de destruir células portadoras de la misma combinación
HLA clase I + péptido, por mecanismos dependientes de Fas
(CD95), y/o perforinas, y/o secreción de citokinas. La fuente
principal de péptidos antigénicos presentados por moléculas
de clase I es la infección vírica. Otras fuentes son patógenos
intracelulares no víricos (Listeria, Plasmodium), antígenos tu-
morales, antígenos menores de histocompatibilidad, y ciertos
autoantígenos.
El HLA-C se diferencia del HLA-A y B por tener un grado
de polimorfismo y un nivel de expresión en las membranas
celulares mucho menor. Es más, a diferencia de éstas, que
funcionan principalmente presentando antígeno a las células
T CD8+ (interaccionando con receptor TCRαβ), la principal
finción de las moléculas HLA-C parece ser la de actuar como
diana para el reconocimiento por las células NK.
• MHC clase Ib.
Existe otro grupo de genes MHC de clase I, distintos a los
clásicos, denominados conjuntamente MHC clase Ib. Codi-
fican las moléculas HLA-E, -F y -G, con mucho menor grado
de polimorfismo. La molécula HLA-E, es fundamental para
la interacción con los receptores inhibitorios de la célula NK.
El HLA-G es expresado selectivamente en el trofoblasto y
probablemente contribuye al mantenimiento de la tolerancia
maternofetal. Poco se sabe sobre la función del HLA-F.
 Manual AMIR · Inmunología

Clase II: HLA-DP, DQ, DR (MIR)

Péptido Péptido
Presentes en la superficie de las células presentadoras de Ag,
células B, células T activadas y células epiteliales del timo. La
organización y nomenclatura de este grupo es mucho más com-
pleja que en el caso de la clase I. Las tres subregiones principales
α2 α1 β1 α1
son HLA-DP, -DQ y -DR, y en cada una de ellas existe al menos
un gen A (cadena α) y un gen B (cadena β). En el HLA-DR existe
un gen DRA y tres genes DRB (DRB1, DRB2, DRB3), para el HLA-
DQ, dos genes DQA (DQA1, DQA2) y dos DQB (DQB1, DQB2), y
para el HLA-DP, dos genes DPA (DPA1, DPA2) y dos DPB (DPB1, α3 β2 β α
2 2
DPB2). Esto hace que las posibilidades de combinación de dis- MG
tintos alelos para codificar las moléculas de histocompatibilidad
sea enorme, y dificulta la correlación de la nomenclatura actual
(basada en secuencias génicas) con las previas denominaciones
basadas en reacción mixta linfocitaria (Dw1, Dw2…) y serología
(DR1, DR2…).
• Función de las moléculas HLA clase II.
Las moléculas de clase I y clase II fijan pequeños péptidos de-
rivados del procesamiento antigénico, de manera que éstos
puedan ser reconocidos por las células T (MIR 10, 215). La
MHC-I MHC-II
célula T reconoce el conjunto formado por la molécula MHC
y el péptido fijado a la misma, en la superficie de una célula
Figura 1. Estructura de las moléculas de histocompatibilidad de clase I y clase II.
presentadora de antígeno.
Los HLA-DR y -DP son expresados constitutivamente por la
mayoría de las células de estirpe mieloide, y las tres varieda- antigénico se une al MHC-I, éste es presentado en la membrana
des de clase II (HLA-DR, -DP y DQ) son inducibles por deter- celular. Los péptidos unidos a MHC-I son de pequeño tamaño
minados estímulos como el IFN-α. Por lo que respecta a la (8-10 aa). Cualquier célula nucleada del organismo es capaz de
línea linfoide, la expresión de HLA de clase II es constitutiva realizar este proceso.
en las células B (MIR 10, 216) e inducible en las células T. La
mayoría de las células endoteliales y epiteliales del organismo Ags procedentes de patógenos extracelulares, toxinas y
son también capaces de expresar de forma inducible molé- patógenos intracelulares facultativos
culas de clase II. De esta forma, aunque estas células normal-
Los Ags son captados por la célula mediante endocitosis y se
mente expresan únicamente genes de clase I, en el contexto
localizan en endosomas, que tras fusionarse con lisosomas se
de inflamación local son inducidas por citokinas para expresar
convierten en vesículas acidificadas, en donde son degrada-
también los genes de clase II, tomando así parte activa en la
dos por proteasas lisosómicas. Estas vesículas se fusionan con
respuesta inmune.
otras vesículas que contienen moléculas MHC-II, y los péptidos
Aunque en la figura 1 no está representada esta diferencia,
antigénicos se fijan a éstas, siendo posteriormente transpor-
hay que destacar que la hendidura donde se une el péptido
tados a la membrana celular. Mientras las moléculas MHC-II
está más abierta en las moléculas MHC de clase II, en compa-
permanecen en el retículo endoplásmico (RE) una cadena poli-
ración con las moléculas MHC de clase I, en las que está más
peptídica denominada cadena invariable (Ii), impide la unión
cerrada. Esto se relaciona con el tamaño de los péptidos que
de péptidos endógenos. Cuando se da la unión a las vesículas
pueden unirse a estas moléculas: los péptidos que se unen
endosómicas acidificadas, las proteínas lisosómicas degradan
a moléculas MHC-I son más pequeños, tienen una longitud
la Ii dejando libre el sitio de unión a péptidos de la molécula
máxima de 8-10 aa; los que se unen a moléculas MHC-II tie-
MHC-II. Los péptidos unidos a MHC-II tienen al menos 13 aa y
nen al menos 13 aa y pueden ser mucho más largos.
pueden ser mucho más largos. Sólo las células presentadoras de
antígenos (macrófagos, células dendríticas, células B) pueden
Clase III realizar este proceso.
Se denomina así a un grupo de genes localizado entre los genes
de clase I y los de clase II, que codifican, entre otros, TNF-α y
(Ver tabla 1 en la página siguiente)
TNF-β, los componentes del complemento C2, C4 y Bf (MIR), la
proteína de choque térmico HSP70 y la enzima 21-hidroxilasa.
2.3. Células T
Procesamiento y presentación del antígeno
Ags presentes en el citosol (virus y antígenos endógenos) Constituyen el 80% de los linfocitos circulantes (MIR). Es el
Los antígenos son degradados en el citoplasma por un complejo “director de orquesta“ de la respuesta adaptativa. Puede ac-
llamado proteasoma. Los péptidos antigénicos así generados tuar directamente (funciones citótóxicas, Linfocitos Tc); o bien
son transportados a la luz del retículo endoplásmico por un indirectamente regulando el funcionamiento (colaboradores o
transportador específico (TAP) donde se unen a las moléculas “helper” Th) de su propio linaje así como el de otros (linfoci-
MHC-I y, a través del aparato de Golgi, son expresados en la tos B, monocitos…) por medio de contactos celulares y/o cito-
membrana celular. Las moléculas MHC-I de nueva síntesis son quinas. Recuerda que se originan/proliferan en la médula ósea
retenidas en el retículo endoplásmico por la calnexina, hasta pero que maduran en el timo.
que se une la β2-microglobulina. Posteriormente intervienen ta- El repertorio de células T se establece en el timo en etapa tem-
pasina (proteína asociada al TAP) calreticulina y Erp57 (estas prana de la vida y se mantiene durante toda la vida en parte
dos últimas proteínas son chaperoninas). Cuando el péptido por la producción de nuevas células T en el timo y en parte por

16
 Tema 2 · Inmunidad celular

ENFERMEDAD MARCADOR GEN ASOCIACIÓN

Espondilitis anquilosante B27 B*2702, -04, 05 ++++

Síndrome de Reiter B27 ++++

Uveítis anterior aguda B27 +++

ESPONDILO-
ARTROPATÍAS- Artritis reactiva
(Yersinia, Salmonella, B27 +++
Shigella, Chlamydia)
Espondilitis psoriásica B27 +++

Artritis reumatoide DR4 DRB*0401, -04, -05 ++++

Artritis juvenil, pauciarticular DR8, DR5 ++

Síndrome de Sjögren DR3 ++

COLAGENOPATÍAS
Lupus eritematoso sistémico
DR2 ++
(Japoneses)
Lupus eritematoso sistémico
DR3 ++
(Caucásicos)
DQA1*0501
Enfermedad celíaca DQ2 o DQ8 +++
DQB1*0201
Dermatitis herpetiforme DR3 +++
AUTOINMUNES
INTESTINALES Y DR4 DRB1*0402
Pénfigo vulgar +++
CUTÁNEAS DR6 DQB1*0503

Hepatitis crónica activa DR3 ++

Psoriasis Cw6 ++

DR4 DQB1*0302 +++

Diabetes DR3 ++
mellitus tipo 1 DR3/DR4 DQB1*0302 ++++
DR2 DQB1*0602 –
AUTOINMUNES
ENDOCRINAS Insuficiencia suprarrenal DR3 ++

B8
Hipertiroidismo (Graves) +
DR3

Hipertiroidismo (Japoneses) B35 +

DRB1*1501
Esclerosis múltiple DR2 ++
AUTOINMUNES DRB5*0101
NEUROLÓGICAS B8
Miastenia gravis +
DR3
Narcolepsia DR2 ++++
Hiperplasia suprarrenal 21OH
B47 +++
congénita (Cyp21B)

OTRAS Enfermedad de Behçet B51 ++

Síndrome de Goodpasture
DR2 ++
(anti-MBG)
Reacción de hiper-
HLA-B*5701
sensibilidad a abacavir

Tabla 1. Asociaciones significativas de HLA clase I y clase II con enfermedades.

17
 Manual AMIR · Inmunología
la expansión antigenoespecífica de células T periféricas vírge-
nes que se convierten en células T de memoria que residen en
los órganos linfoides periféricos. El timo continúa funcionando,
aunque la producción linfocitaria va decreciendo, hasta bien
entrada la edad adulta. Todos los linfocitos T son CD2+ y CD3+,
por lo que estos antígenos pueden servir de diana terapéutica
para inhibir la respuesta inmune mediada por linfocitos T (MIR
11, 214) (p. ej., utilización de anticuerpos anti-CD3 para la pre-
vención del rechazo agudo de trasplantes).
El receptor antigénico de la célula T (TCR)
El TCR es el equivalente funcional en las células T de la inmuno-
globulina de superficie (sIg) de las células B (que estudiaremos
en la inmunidad humoral). Existen 2 tipos: TCR 1 (γ/δ) y TCR 2
(α/β). Los Linfocitos T γ/δ son una minoría (5%); su función no
está clara y parece que intervienen en la protección de mucosas
y frente a virus/micobacterias. El 95% restante lo constituyen
los linfocitos T α/β (TCR 2). Está compuesto por dos cadenas
polipeptídicas distintas (es un heterodímero) (MIR), la cadena
α y la cadena β unidas por un puente disulfuro, formando una
estructura que recuerda mucho a la Fab de inmunoglobulina
(que estudiaremos después), insertado en la membrana celular.
Cada cadena consta de dos dominios, un dominio variable (V)
y un dominio constante (C). Por tanto, el TCR tiene 2 dominios
constantes y 2 variables (MIR). A diferencia de los receptores
antigénicos de las células B (sIg), los TCR son monovalentes
(un solo sitio de unión al Ag) y nunca son secretados al medio
extracelular (MIR).
El TCR del linfocito T reconoce el conjunto formado por una
molécula del complejo principal de histocompatibilidad (MHC)
de clase I o de clase II, y el péptido antigénico unido a esta, pre-
sentado por una células nucleada (HLA-1) o por células presen-
tadoras de antígenos (CPA) (HLA-2) (MIR 12, 216; MIR). Este
fenómeno, que obliga a las células T a reconocer el antígeno
siempre por medio de su presentación por moléculas de histo-
compatibilidad, es la llamada restricción de histocompatibilidad.
El antígeno que reconocen es lineal, no está en su forma na-
tural ya que ha sido procesado previamente por la CPA (MIR).
Esta es una diferencia fundamental con las Igs, que reconocen
los antígenos en su forma nativa (antígenos conformacionales)
bien libres o en superficies celulares (MIR), sin ser previamente
procesados.
Los genes que codifican las cadenas polipeptídicas del TCR se
organizan de manera muy parecida a los genes de las cadenas
de Igs (segmentos V y J para la cadena α y segmentos V, D y
J para la cadena β), y sufren un proceso de reordenamiento
durante la maduración tímica de los linfocitos T análogo al que
ocurre en los linfocitos B en la médula ósea. La diversidad total
en los TCR se estima en 10 elevado a 18, mayor que para las
Igs (aunque no existe el mecanismo de hipermutación somática
en los genes del TCR). Los genes de las cadenas α y δ del TCR
están en el cromosoma 14, los genes de las cadenas β‚ y γ del
TCR están en el cromosoma 7. El TCR está siempre asociado,
en la membrana celular, con un conjunto de cadenas polipep-
tídicas que forman el denominado complejo CD3 el cual es el
marcador fundamental de la célula T (MIR).
La citometría de flujo es la prueba más empleada para cuantifi-
car células basándose en receptores de superficie (MIR).
18
Recuerda...
CD3 = CD-Tres = Linfocito T
La división funcional más importante de los linfocitos T es en
CD4 (habitualmente Th) y CD8 (habitualmente Tc), que se en-
cuentran en proporción de 2:1 respectivamente (65 y 35%).
Señalar que también los podemos dividir en CD45 RA (T virgen)
y CD45 R0 (T memoria).
Maduración y selección de linfocitos T (generación de au-
totolerancia)
• Etapa pretímica.
Cuando las células progenitoras llegan al timo procedentes
de la médula ósea (también de saco vitelino e hígado en
etapa fetal) carecen de marcadores T y sus genes del TCR no
están reordenados (“protimocitos”).
• Etapa tímica.
En esta fase, además de madurar se da la selección central
de los linfocitos T, proceso gracias al cual se seleccionan los
que son útiles y con menor riesgo de generar autoinmunidad
(cabe señalar que este proceso se da de forma similar para los
linfocitos B pero es menos restrictivo).
- I: timocitos “doble-negativos” o “pre-T” (CD2+, CD3-,
CD4-, CD8-, TdT+).
Reordenan los genes que codifican la cadena beta TCR. La
cadena beta del TCR es el “receptor pre-T” equivalente al
PreB de las células B (que solo lleva la cadena pesada μ).
- II: timocitos “doble-positivos” o “inmaduro) (CD2+, CD3+,
CD4+, CD8+).
Se da en la corteza del timo. Reordenan los genes de la ca-
dena alfa. Expresan bajos niveles de TCR en su membrana,
y más del 95% mueren en el timo, en el proceso denomi-
nado selección positiva (MIR 11, 213) o restricción por
moléculas de histocompatibilidad propias: aquellos linfo-
citos incapaces de reconocer las moléculas MHC propias
son destruidos (apoptosis); sólo los que demuestren que
su TCR “encaja” con las moléculas MHC propias llegarán a
completar su maduración (por ello selección positiva, por-
que se queda con los que sí reconocen). Este proceso se da
gracias la interacción de los timocitos (y su TCR) con las cé-
lulas epiteliales (origen en el propio timo) y su HLA. Gracias
a este proceso sólo nos quedaremos con timocitos útiles,
desechando aquellos que nunca reaccionan (“inútiles”).
- III: timocitos “simple-positivos” o timocito maduro (CD2+,
CD3+, CD4+/CD8- o CD4-/CD8+).
Expresan altos niveles de TCR en su membrana. El proceso
de selección negativa comienza en la fase II y se prolonga
durante la fase III. Se da en la medular del timo. Las células
que colaboran en este proceso son las células dendríticas y
los macrófagos (que derivan de la médula ósea). Aquellos
linfocitos capaces de reconocer antígenos propios o que han
reconocido el complejo HLA con gran avidez son destruidos
y no llegan a madurar completamente (éste es un meca-
nismo importante en la prevención de la autoinmunidad).
Tras ambas selecciones, sólo los supervivientes (sólo el 5%
del total de timocitos generados) son exportados a la san-
gre y tejidos linfoides periféricos como células T maduras
(linfocitos T periféricos).
 Tema 2 · Inmunidad celular
Moléculas de superficie
• TCR/CD3 (TCR1 ó TCR2).
• CD2 (forma rosetas con hematíes).
• CD45 (Ra/Ro).
• CD4/CD8 (Th/Tc casi siempre).
• CD28/CTLA-4.
• HLA-1.
• LFA-1.
• CD40-L.
• Rc de IL-2.
• HLA2 (sólo T activadas).
• CD5.
• CD7.
Tabla 2. Moléculas de superficie en los linfocitos T.
Subpoblaciones linfocitarias T
Población CD4+
Son el 66% de los linfocitos T. En la mayoría de los casos son Th
(no siempre). Es el auténtico “director de orquesta”. Expresan
en la membrana las moléculas CD2, CD3/TCRαβ, CD4.
Presentan restricción MHC (HLA) de clase II (sólo reconocen al
antígeno cuando les es presentado en conjunción con una mo-
lécula de histocompatibilidad de clase II (HLA-D). Reconocen
péptidos exógenos asociados a moléculas HLA-2 (MIR). Al
activarse liberan citoquinas capaces de activar la práctica tota-
lidad de las células del sistema inmune (Th, Tc, B, NK, mono-
citos…).
• Funciones.
Los linfocitos Th (casi siempre CD4) han sido divididos clásica-
mente en 2 tipos (Th1 y Th2) según el tipo de citoquina que
producen (MIR), aunque en la actualidad muchos autores
consideran también a las Th3.
- Células Th1.
Su principal función es la activación de la inmunidad celular
(macrófagos y linfocitos Tc) para luchar contra patógenos
intracelulares (bacterias intracelulares, virus, protozoos…).
También activan la inmunidad humoral no IgE. Segregan
IL-2 (MIR), IFN-γ, TNF-α, GM-CSF y TNF-β. La diferencia-
ción de las células CD4 “naive” (también llamados Th0) a
Th1 es facilitada por IL-12 e IFN-γ, y dificultada por IL-4,
IL-10 y TGF-β.
- Células Th2.
Su principal función es la activación de la inmunidad hu-
moral (células B) contra patógenos extracelulares (como
helmintos) y alérgenos (IgE). Segregan IL-4 (principal estí-
mulo para producción IgE por células plasmáticas, la cual
será reconocida por mastocitos), IL-5 (principal estímulo
de eosinófilos), IL-6, IL-10 y IL-13. La diferenciación de las
células CD4 “naive” (Th0) a Th2 es facilitada por la IL-4 y
IFN-α, y dificultada por el IFN-γ.
- Células T reguladoras (Th3, Treg): antiinflamatorias.
Son células CD4+ (también se han descrito algunas CD8+).
Expresan constitutivamente la cadena α del receptor de IL-2
(CD25) y producen grandes cantidades de IL-10 y TGF-β.
Pueden suprimir tanto respuestas T como B. Estas célu-
las T reguladoras son inducidas por células dendríticas in-
maduras y son importantes para mantener la tolerancia a
antígenos propios en la periferia y controlar la magnitud
y duración de las respuestas inmunes frente a microorga-
nismos.
19
- T helper 17 cells (Th17).
Secretan IL-17. Su papel fisiológico es conferir protección
en barreras epiteliales y mucosas (su déficit conduce a in-
fecciones oportunistas de Candida o Staphylococcus). Sin
embargo, son células que inducen inflamación y daño ti-
sular en enfermedades autoinmunes (esclerosis múltiple,
artritis reumatoide…).
El tipo de respuesta T generado durante una respuesta inmune
depende de varios factores, como el patrón molecular asociado
a patógenos (PMAP) reconocido inicialmente por las células
dendríticas, el tipo de células dendríticas que se activan inicial-
mente y las citokinas producidas. Habitualmente, las células
dendríticas mieloides producen IL-12 y activan respuestas Th1,
y las células dendríticas plasmacitoides producen IFN-α y activan
respuestas Th2.
Recuerda...
La molécula CD4 es el correceptor de la célula CD4:
interacciona con la molécula MHC-II. Además, es el receptor
al que se une el VIH para penetrar en la célula.
Población CD8+
Son el 33% de los linfocitos T. En la mayoría de los casos son
Tc (no siempre). Expresan en la membrana las moléculas CD2,
CD3/TCRαβ, CD8. Presentan restricción MHC (HLA) de clase I
(sólo reconocen al antígeno cuando les es presentado en con-
junción con una molécula de histocompatibilidad de clase I
(HLA-A,B,C). Reconocen péptidos citosólicos (endógenos)
asociados a moléculas MHC clase I (MIR) y destruyen a la célula
que lo presenta (es la llamada citotoxicidad celular específica de
antígeno) (MIR). Así, por ejemplo, detectan y destruyen células
infectadas por virus que presentan antígenos virales en su mem-
brana asociadas a HLA-1.
Recuerda...
La molécula CD8 es el correceptor de la célula CD8:
interacciona con la molécula MHC-I.
• Funciones.
Citotoxicidad celular (Tc) y en casos puntuales supresión
(Treg). Es posible que también ejercen una regulación nega-
tiva de la respuesta inmune (MIR).
- Citotoxicidad celular.
Con ella se da la destrucción de una célula por otra que
está en contacto con ella. La liberación de perforinas
(proteína análoga a C9, polimerizan en la membrana de
la célula diana) y granzimas (penetran en el citoplasma
de la célula diana a través de los poros abiertos por las
perforinas e inducen su apoptosis mediante la activación
de caspasas) constituye el principal mecanismo de citotoxi-
cidad. La expresión de Fas- Ligando también es importante.
La secreción de citokinas (IFN-γ, TNF-α, TNF-β) contribuye
adicionalmente.
Según el mecanismo de reconocimiento de la célula diana
por parte de la célula citotóxica distinguimos tres variedades:
• Reconocimiento específico de antígeno, restringido por
MHC-I (células T CD8 citotóxicas).
 Manual AMIR · Inmunología
• Reconocimiento específico de antígeno, mediado por
anticuerpos. Citotoxicidad celular dependiente de anti-
cuerpo (CCDA), realizada principalmente por las células
NK.
• Reconocimiento no específico de antígeno, no restrin-
gido por MHC e independiente de anticuerpos. Citotoxi-
cidad natural, realizada principalmente por las células
NK.
- Apoptosis.
Una gran variedad de estímulos pueden desencadenar
una de las varias vías que inician la apoptosis para eliminar
células infectadas por microorganismos, células con ADN
dañado, o células inmunitarias activadas que ya no son
necesarias. La apoptosis se produce por la activación de
una cascada de proteasas intracelulares (caspasas) que se
activan sucesivamente y la liberación de moléculas desde
la mitocondria. Existen dos tipos generales de vías de seña-
lización que permiten el inicio de la activación de caspasas
iniciadoras de la muerte celular programada. La primera
de ellas implica a los “receptores letales” y es la llamada
vía extrínseca. La segunda depende de la participación de
la mitocondria (MIR 08, 230) y se denomina vía intrínseca.
Ambas vías convergen a nivel de la activación de la cas-
pasa-3.
La familia más amplia de “receptores letales” (death re-
ceptors) es la familia del receptor de TNF (TNF-R): TNF-R1,
TNF-R2, Fas (CD95), receptor letal 3 (DR3), receptor letal 4
(TRAIL-R1), y receptor letal 5 (TRAIL-R2, DR5). Sus ligandos
pertenecen todo a la familia del TNF-α, y su unión al re-
ceptor desencadena señales intracelulares que incluyen la
activación de caspasas, que fragmentan el ADN y provocan
la muerte celular. Otras vías de apoptosis dependen de la
proteína p53, para eliminar células con ADN anormal, y del
citocromo C mitocondrial, para inducir la muerte de células
dañadas.
Población TCR γδ+
Expresan CD2, CD3/TCRγδ. (Son CD4-, CD8-). Muy bajo por-
centaje (1-5%) del total de células linfoides. Abundan espe-
cialmente en tejidos epiteliales (piel, tracto digestivo) y son los
llamados linfocitos intraepiteliales. Sus funciones son poco co-
nocidas; podrían ser importantes como protectores de las mu-
cosas. Aparecen tempranamente en el desarrollo embrionario,
antes que las otras subpoblaciones. Serían un vestigio evolutivo
de un sistema inmunitario más primitivo. La variabilidad de su
TCR es mucho menor.
Recuerda...
Ley del 8: CD4 = MHC-2 CD8 = MHC-1
(4 × 2=8) (8 × 1=8)
Linfocitos CD4. Tipos de respuesta inmune:
• Th1: Inmunidad celular. Destrucción de las células infectadas con
ayuda de los LTCD8.
Interleukinas: INFγ, IL-2
• Th2: Inmunidad humoral, activación de linfocitos B y producción
de Ac.
Interleukinas: IL4, IL-5, IL-6
• Th3: Supresión /regulación de la inmunidad.
Interleuquinas: IL10, TGFß
20
Sinapsis inmunitaria
En primer paso de esta sinapsis es el reconocimiento por el
TCR/CD3 del MHC-I o –II con el péptido antigénico. Es el paso
crucial y específico (pero no suficiente) de la sinapsis (MIR). Las
regiones Vα y Vβ del TCR reconocen las regiones polimórficas
del HLA y el antígeno que éstas presentan. Por otro lado es
necesaria la interacción de CD4/CD8 con las regiones mono-
mórficas de HLA 2/1. Esta unión es estabilizada por otras inte-
racciones (inespecíficas) entre distintas moléculas de adhesión,
como ICAM-1 y LFA-3 (=CD58) de la célula presentadora de
antígenos (CPA) que se unen con LFA-1 y CD2 (=LFA2) respec-
tivamente del linfocito T (se consideran parte de las moléculas
coestimuladoras) (MIR).
Fase de activación
La membrana de la célula T se divide en microdominios o “bal-
sas lipídicas”, permitiendo la coalescencia de las moléculas
clave para la señalización intracelular (TCR/CD3, CD28, CD2,
LAT y PTKs).
• CD 45.
Es destacable que durante la activación de la célula T, la mo-
lécula defosforilante CD45 es alejada del complejo del TCR
para permitir que ocurran los procesos de fosforilación que
llevan a la activación celular (MIR).
• CD3.
El TCR no tiene por sí mismo capacidad de transmitir la señal
al interior de la célula, pero está conectado el CD3, que se
encarga de transducir las señales de activación, a través de
la cadena Zeta que contienen secuencias de activación de-
nominadas ITAM (immunoreceptor tyrosinebased activation
motifs), que interaccionan con proteínas (tirosina - kinasas
ZAP y syk, vías de la calcineurina, ras y protein kinasa C), que
median la transducción de la señal para que, finalmente, se
activen determinados factores de transcripción (NF-AT, fos
y jun, rel/NF-ÎB) que controlan la expresión de los genes de
citokinas y receptores de citokinas (IL-2, IL-2 R, IL-4, TNF-α y
otros).
Señales coestimuladoras
Como hemos dicho, para que se desencadene esta señal a tra-
vés de TCR/CD3, no basta con el simple reconocimiento del
péptido antigénico unido a la molécula MHC en la superficie de
la célula presentadora. Es necesaria una segunda señal (señal
coestimuladora). En este caso, la ingestión de antígenos ex-
traños por la CPA, genera la expresión de B7 en su superficie
(B7.1=CD80 y B7.2=CD86) que su unirá con su receptor en la
superficie de la célula T, la molécula CD28 (MIR).
La unión de Ag y TCR en ausencia de señal coestimuladora
no sólo no logra activar la célula T, sino que induce en esta un
estado de anergia (falta de respuesta, tolerancia), que la hace
refractaria a la activación en ulteriores reconocimientos del Ag
(MIR). Asimismo, puede conseguirse una tolerancia activa del
linfocito T a través del bloqueo de la vía B7/CD28 (MIR).
Respuesta funcional del Th activado: síntesis de citokinas (como
IL-2), expresión de moléculas de superficie (más HLA2, CD40L,
Rc de IL2…); esta última le sirve para su propia autoproliferación.
Asimismo, la célula Th puede diferenciarse finalmente en Th
efectora o Th memoria.
Cuando la molécula a la que se une B7 es CTLA-4 (CD-152)
en lugar de CD28, el efecto es el contrario ya que se corta la
sinapsis (este fenómeno tiene un interés creciente en oncología
con los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 como Ipilimu-
mab, que buscar evitar el escape tumoral al sistema inmune).
 Tema 2 · Inmunidad celular
Otra señal inhibidora de la sinapsis inmune a conocer es la in-
teracción entre PD1 (linfocito T) y PD-L1, que también se busca
bloquear en Oncología para fomentar la inmunidad contra el
tumor.
Otra molécula coestimuladora clave en la sinapsis es la interac-
ción de CD40 (en CPA) como CD40-L (CD-154) en el linfocito
T (MIR). En el caso del linfocito B, le va a permitir el switching
o cambio de clase (se estudia en el tema 3.3. Linfocitos B).
Las señales coestimuladoras, además de moléculas de super-
ficie como las que hemos visto, también incluyen mediadores
solubles (MIR).
APC
IL-12
IL-18
IL-23
IL-27
MHC CD80
CD40
CD86
AG
CD40L TCR CD28
IFN-γ
IL-17
TH1
Figura 2. Sinapsis Inmunitaria. Primera, Segunda y Tercera señal. Señales co-
estimuladoras.
2.4. Otras formas de reconocimiento de Ag por
las células T
Reconocimiento de Ag-CD1
Aunque, generalmente es aceptado que el receptor TCRαβ
reconoce péptidos antigénicos en el contexto de moléculas
MHC-I o -II, muchas células T (incluyendo células T TCRαβ CD4-
CD8-, células T TCRγδ, y una subpoblación de células TCRαβ‚
CD8+) y las células NK/T pueden también reconocer lípidos de
la pared celular de bacterias intracelulares como M. tuberculo-
sis. En estos casos, los antígenos lipídicos bacterianos no son
presentados en el contexto de moléculas MHC-I o -II, sino en
el contexto de moléculas CD1 (moléculas emparentadas con el
MHC). Algunas células Tγδ que reconocen antígenos lipídicos
de esta manera tienen un repertorio de TCR muy restringido,
y este reconocimiento parece estar más cerca de la inmunidad
innata que de la adaptativa.
Superantígenos
En ocasiones se pierde la restricción de histocompatibilidad.
Los superantígenos son moléculas de naturaleza proteica/glico-
21
proteica, que se unen directamente, sin necesidad de proce-
samiento previo (MIR), a la superficie lateral de la molécula
MHC-II y a la región Vβ del TCR (completamente independiente
de la cadena alfa) estimulando así la proliferación de hasta el
20% del total de células T (MIR) (siempre producen expansio-
nes clonales de las poblaciones de células T que posean cade-
nas Vβ capaces de unirse al superantígeno) (MIR); esto genera
la secreción de gran cantidad de interleukinas por las mismas
(MIR). Son sustancias producidas por diversos patógenos (ori-
gen infeccioso) y contribuyen a la patogenicidad de los mismos.
Los superantígenos bacterianos mejor conocidos son las entero-
toxinas estafilocócicas y la toxina del síndrome del shock tóxico
(TSST) (MIR). El papel de los superantígenos víricos es menos
conocido. Se piensa que los virus de la rabia y Epstein-Barr po-
seen superantígenos, pero no han sido aún identificados. Po-
drían estar implicados en la patogenia de la artritis reumatoide
o la Enfermedad de Kawasaki (MIR).
Otros
Otras moléculas que pueden activar a los linfocitos T de forma
inespecífica son los mitógenos policlonales (concavalina A, fi-
tohemaglutinina o PHA, fitoloca o mitógeno pokeweed o PWK;
este último también activa a los linfocitos B).
2.5. NK (“Natural Killer”) o linfocitos grandes
granulares
Son un 5% de los linfocitos circulantes. Se les ha llamado de
múltiples formas: linfocitos no T no B, 3.ª población… Se lla-
man también linfocitos grandes granulares (LGG) porque son
linfocitos de mayor tamaño (baja relación núcleo/citoplasma)
que los T/B y porque presentan gránulos en su citoplasma con
lo que llevarán a cabo su función. Son células citolíticas (con
capacidad de citotoxicidad celular) sin necesidad de inmu-
nización previa (MIR). Pertenecen a la inmunidad innata. No
son fagocitos. No expresan los marcadores tradicionales B/T (ni
Ig de S ni TCR/CD3). Sí que expresan CD16 (Rc de baja afinidad
para Fc de la IgG), CD56 (Rc para NCAM-I), y CD94; muchas
expresan marcadores de estirpe T, como CD2 y CD8 (pero no
CD4). No está claro su origen/maduración.
Funciones
Sus principales funciones son la citotoxicidad celular depen-
diente de anticuerpo (CCDA) (o indirecta) y la citotoxicidad
natural (o directa) (actividad NK), que comparten con mono-
citos- macrófagos y neutrófilos. Esto se lleva a cabo por la li-
beración de sus gránulos electrón-densos peroxidasa (-) por un
mecanismo similar a las Tc. Generan una defensa inespecífica
frente a células infectadas por virus u otros microorganismos
intracelulares. Se les ha supuesto un papel en la defensa contra
el desarrollo de tumores, rechazo de trasplantes y enfermedad
de injerto contra hospedador. Son estimuladas por IL-12, IL-15
y altas concentraciones de IL-2. Aunque no son fagocitos, sí que
secretan IFN-γ que activa a los MO y favorece la diferenciación
a Th1.
Citotoxicidad natural (no MHC-restringida, KIR)
Las células NK presentan la capacidad de destruir las células
con bajos niveles o ausencia de MHC-I en su superficie (tí-
picamente infectadas por virus o tumorales) y se respetan las
células con alto nivel de expresión de MHC-I.
 Manual AMIR · Inmunología
Este hecho se explica por el modelo del doble receptor: se basa
en que las células NK expresan tanto receptores activadores
como inhibidores. Los más conocidos de ellos son los KIR (Killer
Ig-like Receptors). Estos receptores se unen a diferentes ligan-
dos al entrar en contacto con la célula. Los ligandos de los KIR
son las MHC-1, que se expresan en la mayor parte de las células
normales. Cuando tanto los receptores activadores como inhi-
bidores están ocupados por su ligando, domina la influencia de
los inhibidores y la célula NK no se activa. Por el contrario, la
célula NK matará a su diana cuando recibe una señal activadora
en ausencia de una inhibidora.
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC,
mediada por FcγR)
Proceso por el que los linfocitos NK provocan la lisis de células
cubiertas por IgG. La unión de la célula NK a la IgG se realiza
a través de la molécula CD16, que se expresa en casi todas las
células NK y que actúa como un receptor de baja afinidad de la
IgG. En virtud de esta unión, la célula NK recibe una señal de
activación e inicia su acción citotóxica.
2.6. Células NK/T
Algunas células NK expresan también CD3 y se denominan cé-
lulas NK/T. Estas células fabrican una forma oligoclonal de TCR
capaz de reconocer moléculas lipídicas de bacterias intracelula-
res (Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis) pre-
sentadas por células presentadoras de antígeno en el contexto
de moléculas CD1 (emparentadas con el MHC), y parecen ser
un mecanismo importante de defensa frente a estos patógenos.
Este tipo de reconocimiento está a caballo entre la inmunidad
innata y adaptativa.
2.7. Células presentadoras de antígeno (APC)
Estas células se encargan de captar el antígeno del medio que
las rodea para presentárselo a los linfocitos CD4 (Th). Como ya
hemos dicho, presentan HLA-2 y B7. Recordar que hablamos de
CPA profesionales (linfocitos B, monocito-macrófago y células
dendríticas interdigitadas) (MIR). Existen otras células que se
puede convertir en CPA de forma inducible (con HLA-2) como
linfocitos T, células endoteliales, fibroblastos… cuando se esti-
mulan con IFN-γ o TNF-α. Además, cualquier célula nucleada
puede presentar un patógeno endógeno asociado a HLA-1, que
será reconocido por T-CD8 (Tc).
Monocito-macrófago (monocito circulante y macrófago en
tejido)
Son, junto a los neutrófilos, los fagocitos del organismo. Los
monocitos se originan a partir de células precursoras en la mé-
dula ósea y circulan en sangre periférica durante varios días,
hasta que pasan a los tejidos y se transforman en macrófagos
(o histiocitos), donde pueden también proliferar localmente y
permanecen meses.
Los macrófagos son especialmente abundantes en algunas lo-
calizaciones, como ganglios linfáticos (seno marginal y senos/
cordones medulares), bazo (zona marginal y pulpa roja), médula
ósea, tejido conjuntivo perivascular, cavidades serosas (perito-
neo, pleura), tejido conjuntivo de la piel, pulmón (macrófagos
22
alveolares), hígado (células de Kupffer), hueso (osteoclastos),
SNC (microglía), y sinovial (células de revestimiento tipo A).
Los monocitos-macrófagos forman la primera línea de de-
fensa inmune innata (por medio de la fagocitosis y la libera-
ción de citoquinas actúan antes que la inmunidad adaptativa).
Sin embargo, en una segunda fase, también desempeñan un
importante papel inductor de respuestas inmunes adaptativas
mediante la presentación de antígeno (recuerda que pertenecen
a las CPA y expresan HLA-2) a las células Th (MIR) y la secreción
de ciertas citokinas (IL-1, TNF-α, IL-6 e IL-12) fundamentales para
la activación antigenoespecífica de los linfocitos B y T.
Los linfocitos Th1 activados (a lo cual los macrófagos han contri-
buido por medio sobre todo de IL-12) secretan citoquinas (como
el IFN-γ, principal molécula activadora de macrófagos) que au-
mentan el poder microbicida y tumoricida de los macrófagos.
Un ejemplo clásico es la infección por Mycobacterium tubercu-
losis, en la que el bacilo queda latente dentro del macrófago
(mecanismo de resistencia a la fagocitosis) salvo que el macró-
fago sea estimulado por el IFN-gamma, con lo que conseguirá
erradicarlo (MIR). La interacción con el CD40-L (del linfocito
Th1) así como la unión del LPS vuelven más sensible al macró-
fago a la acción del IFN-gamma.
Aunque los monocitos-macrófagos fueron en principio conside-
rados las principales células presentadoras de antígeno (CPAs)
del sistema inmunitario, actualmente está claro que esta distin-
ción debe recaer en las células dendríticas (la expresión consti-
tuida de HLA-2 en los macrófagos es más baja). Van a presentar
patógenos fagocitados que son incapaces de eliminar.
La fagocitosis es llevada a cabo gracias a sus receptores; fago-
citan y destruyen bacterias que reconocen directamente o que
están recubiertas por anticuerpos/complemento (opsonizadas).
Una vez fagocitado el microorganismo (fagosoma), se fusiona
con lisosoma formando el fagolisosoma. Aquí intervendrán RLO
(anión superóxido), reactivos del nitrógeno (NO), lactoferrina,
proteínas catiónicas (catepsina G)…
También pueden eliminar células tumorales por un mecanismo
independiente de anticuerpo (esta actividad es mediada en gran
parte por citokinas, como TNF-α y IL-1).
Los monocitos-macrófagos expresan moléculas de superficie
características y más aún en su forma activa.
Receptores directos para productos microbianos (son los RRP
ya mencionados) como CD14/LBP/TLR-4 (receptor LPS), Rc de
manosa, Rc “scavenger” o “basureros” (que unen LDL). Recep-
tores indirectos para la opsonización: Rc de Fc de la IgG (CD16,
CD32) (MIR), Rc de complemento (CR1, CR3, CR4) (MIR), Rc
para “manose binding lectines” o MBL (se trata de una vía del
complemento) y receptores para varias citokinas (como el Rc
de IL-2).
Recuerda que el Rc de IL-2 lo encontramos en más celulas
(linfocitos T, linfocitos B, NK, macrófagos…) (MIR). También
expresarán B7, CD40+ y por supuesto HLA-2 (ésta última en
menor medida que las células dendríticas interdigitantes o los
linfocitos B).
Los productos secretados por los macrófagos activados son muy
diversos, más que en cualquier otra célula del sistema inmuni-
tario. Incluyen enzimas hidrolíticas, productos del metabolismo
oxidativo y múltiples citokinas (IL-1, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12,
IL-15, IL-18 y quimiokinas).
Recuerda que los macrófagos pueden fusionarse para formar
células gigantes multinucleadas. Para ello son importantes pro-
ductos procedentes de los linfocitos Th activados (IFN-gamma)
(MIR).
 Tema 2 · Inmunidad celular
Asimismo, tenían relevancia en el proceso de selección negativa
de los timocitos en el timo.
El clásico sistema retículo-endotelial, también llamado sistema
fagocítico-mononuclear, se compone de los macrófagos, de los
neutrófilos y de las células endoteliales.
Células Dendríticas
Las células dendríticas son las principales células presentado-
ras de antígeno, ya que presentan una excepcional capacidad
para captar y presentar antígenos a los linfocitos T (MIR). Se
caracterizan por la elevada expresión de antígenos MHC clase
II (y moleculas coestimuladoras). No cuentan con un marcador
común para todas, caracterizándose más bien por la ausencia
de marcadores de otros leucocitos, como el CD14 (monocitos),
CD3 (linfocitos T), CD19, CD20 y CD24 (linfocitos B), CD56
(células NK) y CD56b (granulocitos).
Las células dendríticas son de origen linfoide o mieloide. Estos
dos tipos de células no solo se diferencian en cuanto a su ori-
gen, sino también fenotípica y funcionalmente:
Células dendríticas linfoides o plasmocitoides
Se localizan en las zonas T-dependientes de los tejidos linfoides
y circulan en sangre periférica. Son importantes en las respues-
tas inmunes antivirales y en procesos autoinmunes. Constituyen
la principal fuente de INF I tras las infecciones. Presentan antí-
genos a las células T.
Células dendríticas mieloides
Hay dos tipos:
• Células dendríticas intersticiales (también llamadas células
dendríticas foliculares).
Se localizan en las áreas B-dependientes (folículos linfoides)
de ganglios linfáticos y bazo. Presentan Rc para Fc de IG y
para complemento. Su función es capturar Ag en forma de
inmunocomplejos que se adosan a su superficie, donde el
Ag puede ser reconocido por las células B. Son las células
responsables de la maduración de la afinidad de los linfocitos
B (que a su vez se da gracias a la hipermutación somática).
No expresan HLA-2.
• Células de Langerhans/células dendríticas interdigitan-
tes (CDI).
Expresan CD1a y son fundamentales en la presentación de
antígeno y activación de las células T (presentan HLA-2) en
los epitelios y otras localizaciones (MIR). Las células de Lan-
gerhans, que residen en los epitelios cutáneo e intestinal, po-
seen capacidad de capturar antígenos, y tienen Rc de Ig y de
complemento (CR1). Éstas migran al ganglio linfático donde
pasan a llamarse CDI. Las CDI expresa B7 y secreta DC-CK (las
células de Langerhans no).
Los TLR (que pertenecen a los RRP) son los receptores princi-
pales de las células dendríticas. Diversos productos bacterianos,
proteínas víricas y ciertas proteínas endógenas liberadas como
“señales de peligro” por células propias dañadas son reconoci-
dos por distintos TLR en la superficie de las células dendríticas
induciendo su activación y la liberación de citokinas que actúan
tanto sobre células del sistema inmunitario innato como sobre
células B y T. Por medio de los TLR también se induce mayor
expresión de MHC-II y moléculas coestimuladoras (B7).
Por tanto, las células dendríticas actúan como puente entre la
inmunidad innata y la adaptativa.
23
Células B
Gracias a la Ig de superficie (sIg) pueden captar específicamente
Ags. Expresan actividad coestimuladora sólo en ciertas circuns-
tancias (presencia de adyuvantes y ciertas moléculas de origen
microbiano).
2.8. Leucocitos polimorfonucleares (PMN)
Son leucocitos pero no linfocitos. Constituyen el 70% de los
leucocitos circulantes. Pertenecen a la inmunidad innata y ac-
túan con rapidez (bajo periodo de latencia) (MIR). Los encon-
tramos circulantes pero también en tejidos. Están presentes en
prácticamente todas las formas de inflamación y actúan como
amplificadores y efectores de las respuestas inmunes innatas.
Su acumulación y activación incontrolada puede producir gra-
ves daños tisulares. Existen 3 tipos según la coloración de sus
gránulos al aplicar colorantes: neutrófilos, basófilos y eosinó-
filos.
Neutrofilos
Representan más del 90% de los PMN circulantes. Son, junto
con los macrófagos, los fagocitos del organismo; al contra-
rio que éstos, los neutrófilos tienen una vida media corta (2-3
días). Representan una importante defensa contra bacterias
piógenas (al contrario con los macrófagos más implicados en
defensa frente a gérmenes intracelulares como bacterias, virus
y protozoos). Otras diferencias con los macrófagos es que los
neutrófilos no producen IL-1, ni presentan HLA-2 (no son CPA)
ni Rc de IL-2.
Expresan CD16 (Rc de baja afinidad para la Fc de la IgG) y
CR1=CD35 (Rc para C3b). Al interaccionar con bacterias op-
sonizadas o inmunocomplejos liberan el contenido de sus grá-
nulos azurofílicos (mieloperoxidasa, lisozima, elastasa, y otras
enzimas) y sus gránulos específicos (lactoferrina, lisozima, co-
lagenasa y otras enzimas) y generan radicales superóxido (O2-)
en su superficie, con acción microbicida, pero potencialmente
dañino para los tejidos por su capacidad para alterar macro-
moléculas como colágeno y ADN. Presentan Rc para C5a que
estimula su quimiotaxis (quimiotaxina).
Eosinófilos
Antihelmintos
Son potentes células efectoras citotóxicas en la defensa frente
a helmintos. Los helmintos son tapizados por anticuerpoe IgE, a
los que se adhieron los eosófilos que poseen Rc Fc IgE (CD32),
lo que desencaden CCDA (MIR). También presentan Rc Fc IgG.
Liberan varias proteínas (proteína básica mayor, proteína ca-
tiónica, neurotoxina) con potencial para producir daño tisular
y responsables en parte de las manifestaciones clínicas el sín-
drome hipereosinofílico. Entre sus funciones principales no está
la eliminación de virus (MIR).
Antiinflamatorias
Sus gránulos contienen enzimas antiinflamatorias (histaminasa,
arilsulfatasa o anti SRS-A, fosfolipasa D) que pueden atenuar o
abolir la respuesta inflamatoria. De hecho, modula la respuesta
anafiláctica, lo cual explica la hipereosinofilia de los atópicos (no
es responsable directo de la reacción anafiláctica, sino que son
los mastocitos/basófilos). Su principal estímulo es la IL-4.
 Manual AMIR · Inmunología

Basófilos / Mastocitos
PRINCIPALES
Ambas células funcionan de modo muy similar y son las pro- INTER- ORIGEN ACCIONES
tagonistas en las reacciones de hipersensibilidad de tipo I LEUKINAS
(alergia, atopia, anafilaxia). Sus funciones en relación con la
defensa inmunitaria son inciertas. Expresan receptores de alta Macrófagos, Múltiples acciones. Fiebre.
afinidad para la Fc de la IgE y tras la interacción de la IgE con el IL-1 muchos otros Inflamación. Síntesis proteínas
alergeno liberan productos preformados (histamina, heparina, tipos celulares fase aguda.
factor quimiotáctico para eosinófilos o ECF-A (MIR), y produc- TNF-α Citotoxicidad células tumorales,
tos fabricados de novo (leucotrienos como B4, SRS-A, prosta- Macrófagos,
(Factor de fiebre, inflamación, síntesis pro-
glandinas, tromboxanos, PAF o factor activador de plaquetas). células NK,
necrosis teínas fase aguda, patogenia del
Asimismo liberan citokinas, principalmente IL-4 (principal estí- células T
tumoral-alfa) shock séptico y caquexia
mulo para la producción de IgE y para la diferenciación a Th2).
Expresan también receptores para componentes activados del Células T Activación, proliferación y
IL-2
complemento. Su acción es potenciada por la IL-9. (Th0, Th1) diferenciación de células T
IF-γ Células T Activación de macrófagos
(interferón- (Th1, CD8), (MIR), induce diferenciación
2.9. Citoquinas gamma) células NK célula T CD4 a Th1
Células T,
Los términos citokina, linfokina e interleukina se utilizan a me- IL-3 células epitelia- Hematopoyesis
nudo de forma intercambiable. Designan a ciertas moléculas, les del timo
generalmente glucoproteínas de bajo peso molecular, produ-
cidas por linfocitos, macrófagos y otros tipos celulares, que ac- G-CSF, Células T, Hematopoyesis, granulocitos
túan a bajas concentraciones como mensajeros intercelulares GM-CSF macrófagos y monocitosis
en las respuestas inmunes (tanto innatas como adquiridas). Células T (Th2), Proliferación células B,
IL-4
Entre sus características encontramos: acciones redundantes mastocitos síntesis de IgE (MIR 18, 58)
(misma acción llevada a cabo por diferentes citoquinas), in-
Células T (Th2), Proliferación y diferenciación de
terrelacionadas (unas influyen en la acción/síntesis de otras), IL-5
mastocitos células B, proliferación eosinófilos
diana celular variable (autocrina, paracrina, endocrina), y múl-
tiple (pleitropismo, una misma citoquina puede actuar sobre Fiebre. Inflamación. Síntesis
IL-6 Macrófagos
diferentes células). proteínas fase aguda
La tabla 3 reúne las mejor conocidas. Las 4 principales clases Estroma Hematopoyesis,
son: IL, IFN, TNF y CSF. Un grupo de interleukinas que me- IL-7
médula ósea precursores linfoides
rece mención especial son las “citokinas proinflamatorias” (IL-
1, IL-6, TNF-α). Son producidas por monocitos y macrófagos. Macrófagos, Quimiotaxis neutrófilos y
IL-8
Entre otras acciones, inducen fiebre (“pirógenos endógenos”) otras células T
y estimulan la síntesis hepática de “proteínas de fase aguda”. IL-9 Células T Potencia actividad de mastocitos
Entre las proteínas de fase aguda encontramos la proteína C
reactiva, lectina fijadora de manano, surfactantes pulmonares A Células T
IL-10
y D, fibrinógeno y proteína amiloide sérica. El IFN-α, empleado (Th2 y Th3) y Supresor de función macrofágica
(MIR 14, 56)
en el tratamiento de hepatitis virales, inhibe la replicación vírica macrófagos
y suprime la citolisis a través de sus efectos antivíricos e inmuno- Fibroblastos
moduladores (MIR). Entre los efectos beneficiosos de la fiebre Acción sinérgica con IL-3 y IL-4
IL-11 estroma
destaca la inhibición del crecimiento y replicación bacteriano y en hematopoyesis
médula ósea
vírico, y la estimulación de la actividad bactericida de los fagoci-
tos. Además, estimula la síntesis y actividad de los linfocitos T y Células B, Activación células NK, induce
IL-12
la producción de inmunoglobulinas. Por otra parte, “secuestra” macrófagos diferenciación célula T CD4 a Th1
hierro y zinc en el suero, evitando que las bacterias puedan
Crecimiento y diferenciación de
utilizarlos para su metabolismo. La fiebre no activa el sistema
IL-13 Células T células B, inhibe producción
del complemento por ninguna vía (MIR 14, 55). La fiebre au-
macrofágica de citokinas
menta el consumo metabólico y en casos extremos (>40,5º C)
puede producir desnaturalización de proteínas, lo que supone
un riesgo vital. Temperaturas >43º C son prácticamente incom- Tabla 3. Principales citokinas.
patibles con la vida.

24
 Manual AMIR · Inmunología
Estas tres regiones, se localizan yuxtapuestas y, junto con las
tres regiones hipervariables de la otra cadena, determinan el
sitio de unión al Ag y la especificidad antigénica del Ac. Las
regiones hipervariables se denominan también, en relación con
esta función, regiones determinantes de la complementa-
riedad (CDRs). Existen tres regiones hipervariables para cada
cadena pesada y otras tres para cada cadena ligera. Las dife-
rencias de secuencia en estas regiones permiten distinguir Acs
producidos por diferentes clones de células B y son la base es-
tructural del idiotipo.
Conceptos de interés relacionados con las inmunoglobulinas
Isotipos
Son aquellas variantes antigénicas que son expresadas por
todos los individuos de la especie. Tenemos cinco clases (IgG,
IgA, IgM, IgD, IgE), cuatro subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3,
IgG4) y dos subclases de IgA (IgA1, IgA2) según la porción cons-
tante de la cadena pesada (γ1, γ2, γ3, γ4, μ, α1, α2, δ, y ξ)
(MIR). Según la porción constante de la cadena ligera tenemos
dos tipos (κ y λ) y cuatro subtipos de cadena λ. Habitualmente,
isotipo suele hacerse sinónimo de clase, y el número de isotipos
relevantes se limita a cinco.
Alotipos
Son variantes antigénicas determinadas por marcadores gené-
ticos alélicos, no presentes en todos los individuos de la espe-
cie. Se han descrito muchos y su utilidad principal es servir de
marcadores de la identidad individual (criminología, pruebas de
exclusión de la paternidad).
Idiotipo
Es el conjunto de determinantes antigénicos de la región variable
de la Ig (MIR). Está definido por variaciones en las secuencias
aminoacídicas de las zonas hipervariables, que confieren indivi-
dualidad antigénica y especificidad a cada clon de células B.
Diferencias isotípicas Diferencias alotípicas Diferencias idiotípicas
IgG, lambda IgG
IgA, kappa IgG
Figura 2. Niveles de variación de las inmunoglobulinas.
Conceptos de interés relacionados con los antígenos
Antigenicidad
Capacidad de interaccionar específicamente con los productos
de una respuesta inmune específica (anticuerpos o TCR de lin-
focitos T).
Determinantes antigénicos (epítopos)
Un epítopo es aquella zona específica del antígeno que reco-
noce el anticuerpo o receptor T. Es la zona del antígeno donde
reside la antigenicidad. Cada antígeno posee un número va-
riable de epítopos. Los epítopos pueden ser conformacionales
(discontinuos) o lineales (continuos). Habitualmente, las células
B reconocen (mediante sus Ig de superficie) epítopos confor-
macionales, mientras que las células T reconocen (mediante sus
TCR) epítopos lineales o fragmentados previamente.
Inmunogenicidad
Capacidad de inducir una respuesta inmune específica. A mayor
complejidad y mayor peso molecular, mayor será la inmunoge-
nicidad. En cuanto a la composición, de mayor a menor inmu-
nogenicidad van proteínas, Hidratos de carbono, lípidos.
Antígenos
Molécula con antigenicidad (con o sin inmunogenicidad).
Pueden encontrarse disueltos o libres (p. ej., toxina diftérica),
asociados a la pared de microorganismos (p. ej., los antígenos
de superficie bacterianos), o asociados a moléculas HLA en la
superficie de la CPA.
Los podemos dividir en 2 tipos:
• Completo.
Aquella sustancia que posee antigenicidad pero también in-
munogenicidad.
• Incompleto (hapteno).
Sustancias químicas de bajo peso molecular (<4000 D) que
poseen antigenicidad, pero no inmunogenicidad (son capaces
de unirse a anticuerpos pero incapaces de estimular su pro-
ducción). Puede equipararse a un determinante antigénico
aislado. Pueden hacerse inmunógenas uniéndose covalente-
mente a una proteína transportadora (carrier) (MIR). Aunque
se parece, no es sinónimo de antígeno Tindependiente (MIR),
ya que como veremos, estos últimos son capaces por sí solos
de estimular la producción de anticuerpos (IgM e IgG2) mien-
IgG tras que los haptenos no (salvo que sean conjugados con el
carrier) (MIR).
Adyuvantes
Son sustancias que provocan una estimulación general e ines-
pecífica de la respuesta inmunitaria. Se añaden a antígenos que
también son inmunógenos. Potencian la respuesta a antígenos
específicos cuando se administran junto a ellos. A diferencia de
IgG los carrier, no forman uniones estables con el antígeno.
3.2. Antígenos
Antígenos T-dependientes y T-independientes
Ambos producen una respuesta humoral dependiente de los
linfocitos B (al contrario que los superantígenos, que provocan
una respuesta celular dependiente de linfocitos T).
26
 Tema 3 · Inmunidad humoral
Antígenos T-dependientes
La mayoría de los antígenos naturales (MIR) precisan, para
poder desencadenar una adecuada respuesta de anticuerpos,
antígenos T-dependientes (o timo-dependientes). Son siempre
de naturaleza proteica. Generan respuestas de tipo secundario
que ahora estudiaremos (memoria, cambio de clase de inmuno-
globulinas, maduración de la afinidad). Recuerda que la célula
B, además de necesitar reconocer este antígeno, tendrá que
recibir una segunda señal por el LTh2.
Antígenos T-independientes
Pueden activar directamente las células B y no precisan de la co-
laboración T. En estos casos, la respuesta es predominantemente
IgM y no se genera memoria inmune (respuesta de tipo primario)
(MIR). Se diferencian 2 tipos de antígenos Tindependientes:
• TI-1.
Capacidad intrínseca de activar la célula B. A altas concen-
traciones se comportan como mitógenos consiguiendo una
activación policlonal de linfocitos B; el ejemplo clásico es el
lipopolisacárido (LPS) de las bacterias Gram negativas. A
bajas concentraciones, activan la célula B de forma específica.
Recuerda que el LPS es un PMAP, que es reconocido por un
RRP presenta en la superficie de los macrófagos; está for-
mado por la unión de LBP (proteína de unión a LPS) + CD14
Concentración de anticuerpo
+ TLR-4.
• TI-2.
Su estructura consiste en polímeros de unidades repetiti-
vas (determinantes antigénicos repetidos que provocan el
entrecruzamiento masivo de Ig de superficie activándolo).
Ejemplos son los polisacáridos de las cápsulas bacterianas
(neumococo, Haemophilus), ficoll, polivinilpirrolidona, dextra-
nos, etc. Tras ser reconocidos por la célula B, estos antígenos
no son presentados a la célula T (MIR).
En la respuesta a estos polisacáridos están implicados los linfo-
citos B-1 (CD5+). CD5 es un marcador también de células T. En
la vida postnatal ya no se producen en la médula ósea sino que
se autorrenuevan de forma continua en los tejidos linfoides se-
cundarios. Se distribuyen predominantemente en las cavidades
(peritoneal y pleural). Consiguen una respuesta rápida por
medio de IgM pero de de baja afinidad y sin generar memo-
ria. Además, son anticuerpos multirreactivos (capaces de unirse
a numerosos ligandos diferentes). Se elevan con frecuencia en
procesos autoinmunes. La LLC-B suelen ser CD5+.
Como hemos dicho, un ejemplo de este tipo de antígenos son
las bacterias encapsuladas. La respuesta inmune frente a ellas
no genera memoria; sin embargo, podemos fabricar vacunas.
Es posible generar respuesta secundaria y memoria por medio
de su conjugación a un carrier (se estudia en el tema 6.
Inmunoterapia).
Existen mitógenos policlonales capaces de activar células B,
como el ya mencionado LPS de las bacterias gram negativas y
el Fitolaca (PKW), que también activa a los linfocitos T.
Respuesta primaria y respuesta secundaria
Cuando se responde frente a un antígeno por primera vez
(respuesta primaria), los anticuerpos específicos tardan más
tiempo en detectarse en el suero (fase de latencia 7-10 días o
más) y son de menor afinidad. Los títulos de anticuerpos as-
cienden ligeramente durante varias semanas, para finalmente
declinar y casi desaparecer. El primer isotipo en aparecer es IgM
(MIR), que predomina relativamente sobre los otros isotipos
(IgG, IgA…).
27
A partir del segundo encuentro con el mismo antígeno (res-
puesta secundaria) hay una respuesta de anticuerpos más
rápida (fase de latencia 3-5 días) y se alcanzan títulos mucho
más elevados que en la respuesta primaria. La cantidad de
IgM producida es similar a la de la respuesta primaria, pero se
producen cantidades mucho mayores de IgG (y otros isotipos
-IgA, y a veces IgE-), (por switching) que alcanzan títulos muy
elevados y persisten durante mucho más tiempo. Además son
anticuerpos de mayor afinidad (por el fenómeno de hipermu-
tación somática). Esto se debe a la persistencia de células B
de memoria, que aparecieron durante la respuesta primaria y
que se activan y multiplican rápidamente al entrar de nuevo en
contacto con el mismo antígeno (memoria inmunológica). Las
respuestas de tipo secundario sólo ocurren frente a antígenos
T-dependientes (MIR).
Nota: las molécula CD40 en las células B y el CD40 ligando
en las células T forman un par ligando-receptor crítico para es-
timular el cambio de isotipo, junto con la acción de citokinas
derivadas de las células T como IL-4 y TGF-β. Las IL-1, -2, -4, -5
y -6 actúan sinérgicamente para dirigir la proliferación y dife-
renciación de las células B maduras hacia células secretoras de
anticuerpos (células plasmáticas).
IgG
IgG
IgM
IgM
Días
0 7 14 21 28 35 0 7 14 21 28 35
Primera exposición al antígeno Segunda exposición al antígeno
Figura 3. Respuesta inmune primaria y secundaria (MIR).
Afinidad y avidez
La afinidad mide la fuerza de unión entre un único sitio de
unión al antígeno y su epítopo. La avidez mide la fuerza global
de interacción entre un antígeno y un anticuerpo cuando se
producen interacciones multivalentes entre los mismos. Esto
implica que moléculas de anticuerpo de baja afinidad, pueden,
a pesar de todo, unirse fuertemente al antígeno ya que muchas
interacciones de baja afinidad pueden dar lugar a una interac-
ción de gran avidez.
Reacción antigénica cruzada
Un Ac desarrollado contra un epítopo A es capaz de reaccionar
con otro epítopo B que, casualmente, presenta similitudes en
su estructura conformacional.
La superfamilia de las inmunoglobulinas
Conjunto de proteínas que tienen un dominio de inmunoglobu-
linas en su composición (son repeticiones en tándem de un do-
minio globular de unos 110 aminoácidos). Incluye, entre otros,
los receptores antigénicos de las células T y B (TCR/CD3 e Ig),
las moléculas CD4, CD8, CD19, MHC-I y -II, B7, CD28 y muchas
moléculas de adhesión celular (ICAM-1, -2 y -3; LFA-1 y -3).
A continuación estudiaremos las distintas clases (isotipos) de
inmunoglobulinas (MIR 09, 245):
 Manual AMIR · Inmunología

IgG IgM
IgG
Es la inmunoglobulina más abundante (MIR). Constituye el
75% del total de las Igs séricas. Su nivel medio es de 800 a
1500 mg/dl. Un 45% se distribuye intravascularmente. Su vida
media es de 21 días (la mayor de todas las Igs). Tiene estruc-
tura monomérica y un peso molecular 150.000. Presenta cuatro
dominios en la cadena pesada. Activa el complemento por vía
clásica (IgG1++, IgG2+, IgG3++, pero no la IgG4) (MIR). Di-
funde muy bien por las membranas al interior de los espacios
extracelulares y de hecho es la única Ig capaz de atravesar IgD IgA IgE
la placenta (MIR 13, 212; MIR) (sobre todo IgG1 e IgG3).
Es la Ig más abundante en secreciones internas (MIR). Es la
inmunoglobulina de mayor concentración en el recién nacido
(por trasferencia a través de placenta, gracias a una proteína
trasportadora placentaria llamada FcRn) y le van a proteger du-
rante 6-12 meses tras el nacimiento (MIR). Se une por su Fc a la
proteína A de S. aureus (IgG 1, 2, 4). Neutralización de toxinas
bacterianas (antitoxina) (MIR).
Opsonización y citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC)
(MIR) debido a que varias células tienen Rc Fc IgG (monocito- Cadena J
macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, NK, B). Es marcador de
respuesta humoral secundaria. Es la forma más frecuente de
mieloma múltiple (paraproteína IgG); recuerda que una frac-
ción de los mielomas múltiples secretan sólo cadenas ligeras
(kappa o lambda) de inmunoglobulinas (MIR). La IgG3 también
se llama factor C3 nefrítico.

IgA
Figura 4. IgA dimérica.
Nivel sérico 220 mg/dl (predomina IgA1, en forma monomérica
−90% del total). Vida media 6 días.
Peso molecular 160.000 (385.000 el dímero), coeficiente de se- 1 2 3 4
Unión de la IgA Transporte hasta Liberación de IgA
dimentación 7s, cuatro dominios en la cadena pesada. Gracias al receptor celular Endocitosis la zona apical de la en la parte apical
al MALT, es la Ig más abundante en las superficies mucosas y de la célula epitelial célula epitelial de la célula epitelial
secreciones externas (bronquios, tubo digestivo, lágrimas, etc.) Zona vascular
(MIR) predominando IgA2, en forma dimérica con cadena J
(sintetizada por la célula plasmática) y componente S (derivado
del receptor poli-Ig de la membrana basal de la célula epitelial, Célula
que acompaña al dímero de IgA durante el transporte a través epitelial
del epitelio). Acción local antibacteriana y antivírica en las mu-
cosas (MIR 17, 50). Bloqueo de potenciales alergenos a nivel de
las mucosas (protección frente alergias). La mayoría de la IgA de
la leche materna queda en la luz del tubo digestivo del lactante
(no se absorbe) (MIR). Protege la superficie del intestino del
recién nacido. Aumenta su producción en la respuesta humoral Membrana
basal
secundaria (MIR).
(Ver figuras 4 y 5) Cadena J Lámina propia
de la mucosa
IgA
IgM Célula secretora
Nivel medio 130 mg/dl (10% de las Ig séricas) (MIR). Distribu- de IgA
ción intravascular en el 80% debido a que es la inmunoglobu-
lina de mayor peso molecular 190.000 (970.000 el pentámero) Figura 5. Proceso de transporte de la IgA a través del epitelio, formación de la
(MIR). Vida media 5 días. Pentámero con cadena J con cinco IgA secretora.
dominios en la cadena pesada. Activa el complemento (++++)
(MIR) por la vía clásica (IgM-unida a Ag formando inmunocom-
plejo) y además con gran eficacia ya que lo hace por 5 sitios a la inmunoglobulinas IgM anti-IgG) (MIR), isohemaglutininas, y
vez (5 Fc). Es el primer isotipo producido en la respuesta inmune aglutininas frías (crioaglutininas). Pierde su actividad aglutinante
humoral (MIR). Es el predominante en la respuesta primaria de después de ser tratada con 2-mercaptoetanol (MIR).
anticuerpos, es útil como marcador de infección aguda (MIR). (Ver figura 6 en la página siguiente)
Puede utilizarse como indicador de infección intrauterina (ya
que es la primera Ig de producción fetal) (MIR). Menor afinidad,
pero mayor avidez que IgG. Ejemplos de Acs IgM de relevancia
clínica son el factor reumatoide (anticuerpo contras las propias

28
 Tema 3 · Inmunidad humoral

IgE
También se llama Reargina. Nivel sérico <5 μg/dl. Peso mole-
cular 190.000 D. Cinco dominios en la cadena pesada. Coefi-
ciente de sedimentación 8s. Contenido en hidratos de carbono
12%. Vida media en suero 2 días. Hipersensibilidad tipo I
(Unión mediante receptores FceR de alta afinidad a mastocitos
y basófilos) (MIR). Protege frente a infestaciones helmínti-
cas, ya que los mismos son tapizados por anticuerpos IgE, a
los que se adhieron los eosófilos que poseen Rc Fc IgE, lo que
Cadena J desencadena CCDA. La IgE esta aumentada en enfermedades
alérgicas, helmintiasis y algunas inmunodeficiencias (síndrome
de Job, síndrome de Wiskot Aldrich).

(Ver tabla 1)

Recuerda...
GAMDE
Orden de las cinco clases de Igs de mayor a menor atendiendo a:
- Su concentración en suero
- Su vida media
Figura 6. IgM pentamérica.
- Proteínas monoclonales más frecuentes en el mieloma múltiple

IgD
Nivel sérico 3 mg/dl. Peso molecular 180.000 D. Cuatro domi-
nios en la cadena pesada. Presente como Ig de superficie, junto
a IgM, en linfocito B naive. Intravascular. En ella predomina
lambda sobre kappa (al contrario que las demás). Funciones
desconocidas.
3.3. Linfocitos B
Constituyen el 15% de los linfocitos circulantes (recuerda: T>B).
Es la célula protagonista de la inmunidad humoral. Sus 2 princi-
pales moléculas de superficie son la Ig de superficie (BCR, para
reconocer antígenos) (MIR) y el HLA-2 (para presentar antíge-
nos) (MIR). Producen inmunoglobulinas que pueden secretar
(anticuerpos).

G A M D E

% EN SANGRE 75% 15% 10% <1% <1%

(MG/DL) (800-1500) (100-400) (15-250) (1-5) (1-5)

VIDA MEDIA 21 días 6 días 5 días <5 días <5 días

Dimérica (20%,
ESTRUCTURA Monomérica Pentamérica Monomérica Monomérica
en secreciones)

Secreciones externas y No atraviesa activamen-

OTRAS Secreciones internas mucosas te las membranas bioló-
LOCALIZACIONES (leche materna) gicas (intravascular)

SUBCLASES 4 2 1 1 1

• Único que atraviesa • Antivírica. • Respuesta primaria. • BCR. • Defensa contra

la placenta. • Bloqueo de alérge- • Fija complemento • Única en la que helmintos.
• Opsonización y nos en mucosas. (máxima eficacia). predomina lambda • Reacciones
FUNCIONES CCDA (Mo-MO, • BCR. sobre kappa. alérgicas (RHS 1).
ESPECIALES Neu, Bas, NK, B).
• Respuesta secundaria.
• Fija complemento.

Tabla 1. Características de los distintos isotipos de Inmunoglobulinas.

29
 Manual AMIR · Inmunología
La inmunoglobulina como receptor de membrana en la
célula B
Al igual que ocurre con el TCR para las células T, para poder dar
lugar a tanta variedad de receptores diferentes (Ig de superficie)
se produce el reordenamiento genético. Las Igs de todos los iso-
tipos pueden ser fabricadas bien como producto de secreción
(anticuerpos) o como receptor de membrana (proteína trans-
membrana). Pueden reconocer antígenos en su forma nativa
(sin necesidad de ser procesados previamente ni asociados a
HLA por una CPA) (MIR). Como ya se ha descrito, están for-
madas por 2 cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras iguales entre
sí, que a su vez poseen regiónes constantes y regiones varia-
bles (MIR). Presentan 2 regiones para unir antígeno (MIR). Las
formas transmembrana (receptores) de todos los isotipos son
monoméricas, y poseen en su cadena pesada un dominio hi-
drofóbico responsable del anclaje a la membrana del linfocito B.
Este dominio no existe en la formas secretadas (anticuerpos). De
las 5 clases de inmunoglobulinas, sólo la IgM y la IgD se com-
portan como Rc de superficie en células B vírgenes. Tras el estí-
mulo antigénico, algunas de las células del clon que se expande
se diferencian a células plasmáticas produciendo la forma se-
cretada de la IgM, mientras que otras experimentan cambio de
isotipo (switching) y pasan a expresar formas transmembrana
de isotipo diferente (IgG, IgA, IgE), antes de, eventualmente, di-
ferenciarse a célula plasmática para producir anticuerpo secre-
tado de ese mismo idiotipo. En células B circulantes la mayoría
(75%) son IgM de S+/IgD de S+, aunque también encontramos
IgG de S (24%) e IgA de S (1%). En cambio en MALT, la ma-
yoría son Ig A de S+. La producción de las dos formas de Ig se
consigue mediante procesamiento alternativo del ARN. La Ig
de membrana (receptor antigénico de la célula B) se encuentra
asociada con dos cadenas polipeptídicas adicionales (cadena Igα
(CD79a)y cadena Igβ (CD 79b), importantes en la transmisión
de la señal intracelular que sigue al reconocimiento antigénico.
Reconocimiento
Cadena ligera
Cadena pesada
Igβ Igα
Figura 7. Ig como receptor de membrana.
30
Moléculas de superficie de la célula B
El marcador fundamental de la célula B es la sIg (inmunoglo-
bulina de superficie) (MIR). Lleva asociados a sus flancos la
Ig-alfa (CD79a) y la Ig-beta (CD79b).
Otras moléculas importantes son:
• Receptor II para la Fc de la IgG (CD32) (MIR).
• Receptores para el Complemento:
- CR1 (C3bR, CD35) (MIR).
- CR2 (C3dR, VEB-R, CD21).
Esto conlleva la afectación de los linfocitos B en la mononu-
cleosis infecciosa y en el linfoma de Burkitt.
• Moléculas MHC-I y MHC-II (recuerda que también sirve como
CPA).
• Otros (CD19, CD20, CD22, CD40, CD45).
• CD5.
La mayoría de los linfocitos son B2 (CD5-) pero existe una sub-
población llamada B1 (CD5+) encargada de dar respuesta a los
Ag T-independientes (comentado previamente).
La célula plasmática pierde los marcadores de célula B (sIg,
CR1, MHC-II, etc.) (MIR) y es CD38+.
Generación de la diversidad en el repertorio de Igs. Pro-
ceso de reordenamiento genético.
Se calcula que el sistema inmunitario puede generar del orden
de, al menos, 1011 moléculas diferentes de Ac (“repertorio de
anticuerpos”). Esta gran diversidad se puede explicar por los
mecanismos genéticos que vamos a describir.
(Ver tabla 2 en la página siguiente)
Número y localización cromosómica de los genes de Igs:
• Cadenas ligeras κ (Cr 2).
40 genes V, 5 genes J, 1 gen C.
• Cadenas ligeras λ (Cr 22).
30 genes V, 4 genes J, 4 genes C (subtipos).
• Cadenas pesadas (Cr 14).
65 genes V, 27 genes D, 6 genes J, 9 genes C (subclases).
Los genes que codifican los dominios variables y constantes de
las cadenas de Igs están separados por grandes distancias en
el ADN de las células germinales y de todas las células del or-
ganismo exceptuando las pertenecientes a la línea celular B.
Como requisito previo para permitir su expresión, los genes
de Igs deben experimentar un proceso de reordenamiento por
recombinación somática (MIR 13, 212). En general, el reor-
denamiento de las cadenas pesadas precede al de las cadenas
ligeras.
Aunque cada célula B posee dos copias de los genes de cade-
nas ligeras y pesadas de inmunoglobulinas (una paterna y otra
materna), sólo un juego de estos genes es reordenado de forma
productiva y expresado en cada célula B, proceso denominado
exclusión alélica.
La gran variabilidad de las Igs se explica por el enorme nú-
mero de combinaciones posibles de genes VDJ. Obtenemos
alrededor de 3x106 especificidades diferentes de anticuerpos.
Además, las uniones entre los genes son imprecisas y se añaden
unos pocos nucleótidos al azar a ese nivel (enzima desoxinu-
cleotidil transferasa terminal, TdT).
 Tema 3 · Inmunidad humoral

CÉLULA CÉLULA CÉLULA CÉLULA

CÉLULA CÉLULA B CÉLULA B
PRO-B PRO-B PRE-B PRE-B
MADRE INMADURA MADURA
TEMPRANA TARDÍA GRANDE PEQUEÑA
IgD IgM
pre-B receptor IgM

TIPO CELULAR

Reordenamiento Reordenamiento VDJ VDJ VDJ VDJ

GENES CAD. H Línea germinal
D-J V-DJ Reordenados Reordenados Reordenados Reordenados
Reordenamiento VJ VJ
GENES CAD. L Línea germinal Línea germinal Línea germinal Línea germinal
V-J Reordenados Reordenados

Cadena μ
transitoriamente
IgD e IgM
en superficie Cadena μ IgM en
IG DE SUPERFICIE Ausente Ausente Ausente
(R pre-B) en citoplasma superficie celular
(procesamiento
alternativo)
Principalmente
intracelular

CD10
CD34 CD19 CD19 CD19
CD19 CD19
CD10 CD20 CD20 CD20
MARCADOR CD34
CD19
CD20
CD38 CD38
CD20
CD21
CD38 CD40
CD38 CD40 CD40 CD40
CD40

Tabla 2. Desarrollo de las células B.

Adicionalmente, durante la fase Ag-dependiente de la proli-
feración linfocitaria ocurre la hipermutación somática (mu-
taciones puntuales afectando las regiones hipervariables). Este
último fenómeno explica la maduración de la afinidad, ob-
servada en el curso de la respuesta inmune humoral (MIR 16,
49) (recuerda el papel clave de la celulas dendríticas foliculares)
y es un fenómeno exclusivo de la inmunoglobulina de los linfo-
citos B, que no se da en los TCR de los linfocitos T).
Cambio de isotipo o clase (“switching”)
La misma región variable de la cadena pesada puede asociarse
con distintas regiones constantes. Ello se debe a un proceso de
recombinación genética que coloca la secuencia VDJ junto a
otro gen C, eliminando el ADN sobrante. Ocurre normalmente
durante la fase Ag específica de la respuesta humoral. Recuerda
que en esta fase es muy importante la interacción entre CD40
y CD40L.
Concepto de receptores clonotípicos
Tras el proceso de generación del receptor de célula B, el lin-
focito resultante tendrá una inmunoglobulina propia, distinta
a la de los otros linfocitos y su descendencia mantendrá ese
mismo reordenamiento, generando el mismo receptor con la
misma especificidad hacia un antígeno en concreto (concepto
de receptores clonotípicos) (MIR 18, 57).
inmunidad adaptativa. El sistema del complemento fue descu-
bierto hace ya muchos años, como un componente termolábil
del plasma (MIR) que “complementaba” la acción bactericida
de ciertos anticuerpos. Está constituido por numerosas proteí-
nas plasmáticas diferentes que se activan unas a otras según
una secuencia establecida (en cascada) (MIR). Los pasos tem-
pranos de la activación consisten en el clivaje proteolítico de
precursores inactivos que dan lugar a un fragmento grande (b),
que se fija a la superficie del microorganismo y contribuye al
clivaje del siguiente precursor inactivo, y un fragmento pequeño
(a), que se libera al medio y suele tener propiedades proinfla-
matorias. Esta fase temprana de la activación finaliza con la for-
mación de un complejo con actividad proteasa denominado C3
convertasa. C3 es el principal componente del complemento.
La iniciación de esta fase temprana puede seguir tres vías dife-
rentes: la vía clásica (cuando se desencadena por la unión de
moléculas de anticuerpo a sus antígenos, es decir, por medio
de inmunocomplejos) que activan C1q; la vía de la lectina fi-
jadora de manano (MBL) (iniciada por la unión de la proteína
plasmática MBL a carbohidratos que contienen manosa en la
superficie de los microorganismos); y la vía alternativa (unión
a la superficie del microorganismo de C3b generado espontá-
neamente).
(Ver figura 8 en la página siguiente)

Al final de la fase temprana, independientemente de la vía de

3.4. El sistema del complemento
Se encuadra dentro de la inmunidad innata (su respuesta
siempre es la misma, no se incrementa con la inmunización o
exposiciones previas) (MIR), aunque entra en contacto con la
inicio, se produce el clivaje de muchas moléculas de C3 en la
superficie del microorganismo. Aquí confluyen las tres vías y se
inicia la fase tardía de la activación, con la opsonización efectiva
del microorganismo por el propio C3, la liberación de diversos
mediadores proinflamatorios (C3a, C4a, C5a), y la formación
del complejo de ataque a la membrana (C5b a C9).

31
 Manual AMIR · Inmunología

Receptores celulares para el complemento

Vía clásica Vía lectina Vía alternativa
La acción más importante del sistema del complemento es fa-
Complejos Unión lectina a Superficies cilitar la captación y destrucción de microorganismos por las
Iniciador Ag-Ac microorganismo activadoras
células fagocíticas (opsonización), mediada por receptores para
Componentes C1, C4, C2 MBL, MASP-1 C3, B, D, P complemento (CR) en la superficie de estas células. El frag-
tempranos y2, C4, C2
mento C3b es la principal molécula responsable de esta fun-
ción. C4b tiene un poder opsonizante sensiblemente menor.
Además de la opsonización de microorganismos, los CR tienen
otra importante función: el aclaramiento de inmunocomplejos
C3 convertasas C4b2a C3bBb
circulantes. Los fragmentos activos C4b y C3b se unen a los
inmunocomplejos. Posteriormente, los inmunocomplejos que
Componentes contienen C4b y C3b pueden unirse al CR1 en la superficie de
terminales
los eritrocitos, que los transportan por la sangre hasta el hígado
C4a, C3a, C5a C3b, C4b C5b, C6, C7, o el bazo, donde los macrófagos captan los inmunocomplejos
C8, C9 y los degradan, sin dañar la membrana de los eritrocitos. La im-
portancia de esta función se pone de manifiesto en los pacien-
Mediadores
pépticos de Se une a Complejo de tes con deficiencias congénitas de los componentes tempranos
la inflamación receptores ataque a la del sistema del complemento, que tienen disminuida la capaci-
(anafilotoxinas) para membrana
(CAM), lisis de dad de aclarar inmunocomplejos circulantes y son susceptibles
Reclutamiento complemento
de fagocitos en los fagocitos patógenos y de padecer enfermedades mediadas por inmunocomplejos (vas-
(quimiotaxinas) células culitis, glomerulonefritis...).

Opsonización
de patógenos Proteínas reguladoras del complemento
Eliminación de
inmunocomplejos Se trata de factores que inhiben o frenan la activación del sis-
tema del complemento. Entre ellas encontramos CD59 (protec-
MBL: lectina fijadora de manano MASP: serinproteasa asociada a MBL.
tina), DAF (factor acelerador de la degeneración), MCP (proteína
Los isotipos capaces de activar la vía clásica del complemento son IgG e IgM cofactor de membrana), inhibidor de C1 (C1-inhibidor, ver más
(MIR). adelante su relación con el angioedema hereditario) y otras.

Figura 8. Sistema del complemento.

Mediadores peptídicos de la inflamación

Funciones de complemento C3a, C4a y C5a (también denominadas anafilotoxinas) pueden

• Defensa frente a microorganismos.
Histolisis por rotura de membranas celulares (CAM) (MIR).
• Opsonización-fagocitosis (C3b/C4b y sus Rc en macrófagos).
La opsonización es el “marcaje” de un microorganismo por
moléculas para las cuales las células citotóxicas o fagocíticas
tiene receptores, y servirá de señal para atacarlo o fagocitarlo
(MIR 17, 49).
• Anafilotoxinas (C5a>C3a, C4a con Rc en Mas/bas).
• Quimiotaxinas (C5a que atrae Neu).
• Eliminación de IC (gracias a vía clásica y a C3B) (MIR).
adicionalmente activar la degranulación de mastocitos y basó-
filos por un mecanismo independiente de la IgE produciendo
una reacción inflamatoria local similar a la desencadenada en
las reacciones de tipo anafiláctico con contracción del músculo
liso bronquial y aumento de la permeabilidad vascular (se deno-
minan reacciones anafilactoides pero no anafilácticas). (MIR).
C5a es el fragmento más estable y de mayor potencia biológica.
C5a también actúa directamente sobre neutrófilos y monocitos,
con efectos quimiotácticos.

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