ISBN DE LA OBRA ISBN-13: 978-84-611-2176-2 HEMATOLOGA (3 edicin) ISBN-13: 978-84-612-6343-1 DEPSITO LEGAL M- 39959-2006 ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L.

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A U T O R E S
HEMATOLOGA Direccin editorial
BORJA RUIZ MATEOS JAIME CAMPOS PAVN JAVIER ALONSO GARCA-POZUELO AIDA SUAREZ BARRIENTOS SCAR CANO VALDERRAMA
Hospital Universitario Clnico San Carlos. Madrid Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Hospital Universitario de La Princesa. Madrid Hospital Universitario Clnico San Carlos. Madrid Hospital Universitario Clnico San Carlos. Madrid

Autores principales
MARTA MORADO ARIAS JORGE ADEVA ALFONSO LUIS MANUEL MANSO SNCHEZ BORJA RUIZ MATEOS FERNANDO CARCELLER LECHN SCAR CANO VALDERRAMA Relacin de autores
AIDA SUREZ BARRIENTOS ALBERTO TOUZA FERNNDEZ ALFONSO JURADO ROMN ALICIA JULVE SAN MARTN ALONSO BAU GONZLEZ LVARO GONZLEZ ROCAFORT ANA DELGADO LAGUNA ANA GMEZ ZAMORA ANA MARA VALVERDE VILLAR BORJA VARGAS ROJO CARMEN VERA BELLA CLARA MARCUELLO FONCILLAS CRISTIAN IBORRA CUEVAS CRISTINA IGUALADA BLZQUEZ CRISTINA VIRGINIA TORRES DAZ DAVID BERNAL BELLO DAVID BUENO SNCHEZ EDUARDO FORCADA MELERO ELISEO VA GALVN ENRIQUE JOS BALBACID DOMINGO ESTELA LORENZO HERNANDO FERNANDO MORA MNGUEZ FRANCISCO ARNALICH MONTIEL GONZALO BARTOLOM GARCA GUILLERMO SCHOENDORFF RODRGUEZ INMACULADA GARCA CANO JAIME CAMPOS PAVN JAVIER ALONSO GARCA-POZUELO JORGE ASO VIZN JOS MANUEL GONZLEZ LEITE JOS MANUEL MARTNEZ DIEZ JUAN JOS GONZLEZ FERRER JUAN MIGUEL ANTN SANTOS JUAN PEDRO ABAD MONTES KAZUHIRO TAJIMA POZO
(11) (14) (10) (10) (14) (11) (10) (19) (19) (5) (19) (11) (19) (18) (2) (15) (19) (10) (11) (11) (10) (6) (22) (18) (1) (10) (10) (16) (10) (18) (19) (11) (14) (18) (11)

Hospital Universitario La Paz. Madrid Hospital Universitario Gregorio Maran. Madrid Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Hospital Universitario Clnico San Carlos. Madrid Hospital Nio Jess. Madrid Hospital Universitario Clnico San Carlos. Madrid

LAIA CANAL DE LA IGLESIA LUIS BUZN MARTN MANUEL GMEZ SERRANO MANUEL GONZLEZ LEYTE MANUEL LEOPOLDO RODADO MARCO SALES SANZ MARA ASENJO MARTNEZ MARA DE LAS MERCEDES SIGENZA SANZ MARA DEL PILAR ANTN MARTIN MARA LUISA GANDA GONZLEZ MARA MOLINA VILLAR MARA TERESA RIVES FERREIRO MARA TERESA TRUCHUELO DEZ MERCEDES SERRANO GUMIMARE MIRIAM ESTBANEZ MUOZ MONCEF BELAOUCHI OLGA NIETO VELASCO PABLO DVILA GONZLEZ PABLO SOLS MUOZ PALOMA IGLESIAS BOLAOS PATRICIO GONZLEZ PIZARRO PAULA MARTNEZ SANTOS RICARDO SALGADO ARANDA ROBERTO MOLINA ESCUDERO ROCO CASADO PICN RODRIGO FERNNDEZ JIMNEZ RUTH LPEZ GONZLEZ SARA BORDES GALVN SARA ELENA GARCA VIDAL SILVIA PREZ TRIGO SUSANA GARCA MUOZGUREN SUSANA PERUCHO MARTNEZ TERESA BASTANTE VALIENTE VERNICA SANZ SANTIAGO

(12) (5) (11) (18) (23) (22) (2) (21) (14) (19) (9) (19) (22) (8) (19) (4) (10) (11) (10) (14) (19) (17) (10) (18) (10) (11) (11) (11) (11) (11) (3) (13) (10) (7)

Clnica Universitaria de Navarra. Navarra Fundacin Jimnez Daz. Madrid Hospital de Ciudad Real Hospital de la Santa Creu i San Pau. Barcelona Hospital General de Mstoles. Madrid Hospital Infanta Leonor. Madrid Hospital Nio Jess. Madrid Hospital Sant Joan de Du. Barcelona Hospital Severo Ochoa de Legans. Madrid Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Hospital Universitario Clnico San Carlos. Madrid Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona

(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12)

Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid Hospital Universitario de Getafe. Madrid Hospital Universitario de Guadalajara Hospital Universitario de La Princesa. Madrid Hospital Universitario Fundacin de Alcorcn Hospital Universitario Gregorio Maran. Madrid Hospital Universitario La Paz. Madrid Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Madrid Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla

(13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23)

] AUTORES [

] ORIENTACIN MIR [

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N D I C E
SERIE ROJA..................................................................................................11 TEMA 1
1.1.

ANEMIAS. GENERALIDADES ......................................................................11

TIPOS DE ANEMIAS ....................................................................................................11

TEMA 2
2.1.

ANEMIA FERROPNICA ..............................................................................12

METABOLISMO FRRICO............................................................................................12

TEMA 3 TEMA 4 TEMA 5 TEMA 6 TEMA 7

7.1. 7.2. 7.3.

ANEMIA SIDEROBLSTICA.........................................................................14 ANEMIA DE TIPO INFLAMATORIO.............................................................14 ANEMIA MIELOPTSICA..............................................................................15 APLASIA MEDULAR ....................................................................................15 ANEMIAS MEGALOBLSTICAS ..................................................................17
CARACTERSTICAS GENERALES..................................................................................17 ANEMIA POR DFICIT DE VITAMINA B12....................................................................17 ANEMIA POR DFICIT DE FOLATO ..............................................................................18

TEMA 8
8.1. 8.2. 8.3. 8.4.

ANEMIAS HEMOLTICAS ............................................................................19

CARACTERSTICAS GENERALES..................................................................................19 CLASIFICACIN .........................................................................................................19 ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS .....................................................................20 ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS .......................................................................23

SERIE BLANCA.............................................................................................27 TEMA 9 TEMA 10 TEMA 11

11.1. 11.2. 11.3. 11.4.

LEUCEMIAS AGUDAS .................................................................................27 SNDROMES MIELODISPLSICOS ..............................................................29 SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS.....................................31

POLICITEMIA VERA ....................................................................................................31 LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA .................................................................................33 TROMBOCITEMIA ESENCIAL ......................................................................................33 MIELOFIBROSIS IDIOPTICA O METAPLASIA MIELOIDE AGNOGNICA .......................34

TEMA 12
12.1. 12.2. 12.3. 12.4. 12.5. 12.6. 12.7. 12.8. 12.9. 12.10. 12.11. 12.12. 12.13. 12.14. 12.15.

SNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRNICOS. LINFOMAS NO HODGKIN...........................................................................35

LEUCEMIA LINFTICA CRNICA ................................................................................36 TRICOLEUCEMIA........................................................................................................38 LINFOMA MARGINAL ESPLNICO...............................................................................38 LINFOMA FOLICULAR.................................................................................................39 LINFOMA DE CLULAS GRANDES...............................................................................39 LINFOMA DEL MANTO ...............................................................................................40 LINFOMA DE BURKITT ................................................................................................40 LINFOMA DEL TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS O MALT .............................40 LINFOMA LINFOPLASMOCITOIDE. MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRM .........40 LEUCEMIA DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES ..................................................41 SNDROME DE SEZARY...............................................................................................41 LINFOMA ANAPLSICO DE CLULA GRANDE SISTMICO...........................................41 LINFOMA ANGIOINMUNOBLSTICO ..........................................................................41 LNH T PERIFRICOS SIN CLASIFICAR ...........................................................................41 LEUCEMIA-LINFOMA DE CLULAS T DEL ADULTO......................................................41

TEMA 13
13.1.

MIELOMA MLTIPLE Y OTRAS GAMMAPATAS MONOCLONALES ........42

OTROS SNDROMES CON PARAPROTENAS MONOCLONALES ...................................43

TEMA 14

LINFOMA DE HODGKIN..............................................................................44 HEMOSTASIA Y COAGULACIN................................................................47

TEMA 15
15.1. 15.2. 15.3. 15.4.

GENERALIDADES ........................................................................................47
HEMOSTASIA PRIMARIA ............................................................................................47 HEMOSTASIA SECUNDARIA .......................................................................................47 FIBRINOLISIS...............................................................................................................48 PRUEBAS BSICAS PARA EL ESTUDIO DE LA HEMOSTASIA ........................................48

TEMA 16
16.1. 16.2.

TROMBOCITOPENIAS .................................................................................49
PRPURA TROMBOCITOPNICA IDIOPTICA (PTI) ......................................................49 PRPURA TROMBTICA TROMBOCITOPNICA (PTT) O SDR DE MOSCHCOWITZ ......50

TEMA 17
17.1. 17.2.

TROMBOCITOPATAS .................................................................................50
TROMBOCITOPATAS CONGNITAS ...........................................................................50 TROMBOCITOPATAS ADQUIRIDAS ............................................................................50
] NDICE [

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TEMA 18

www.academiamir.com

ALTERACIONES DE LA COAGULACIN .....................................................50

ALTERACIONES CONGNITAS DE LA COAGULACIN ................................................50 ALTERACIONES ADQUIRIDAS DE LA COAGULACIN .................................................51

18.1. 18.2.

TEMA 19
19.1. 19.2.

ANTICOAGULANTES...................................................................................52
HEPARINAS ................................................................................................................52 ANTICOAGULANTES ORALES .....................................................................................53

TEMA 20 TEMA 21

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYTICOS (TPH).................53 TRASFUSIN ...............................................................................................54

] NDICE [

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SERIE ROJA TEMA 1 ANEMIAS GENERALIDADES

ENFOQUE MIR Es importante que tengas claros ciertos conceptos como macrocitosis-microcitosis, reticulocitos... Memoriza aquellos valores normales que te vayan a servir en las preguntas tipo caso clnico (VCM, hemoglobina,...).
Eosinfilos

Neutrfilos

Concepto
Las anemias son la patologa ms frecuente de la serie roja y se caracterizan por una disminucin de la masa eritrocitaria habitual, que resulta insuficiente para aportar el oxgeno necesario a los tejidos. Para evaluar una anemia hay que tener en cuenta: - Historia clnica y exploracin fsica del paciente. - Hemograma: Nmero de hemates (que puede ser normal). Hemoglobina (Hb). Hematocrito (Hto.) ndices reticulocitarios: VCM, HCM,... Determinacin de reticulocitos. - Estudio completo del metabolismo frrico. - Morfologa eritrocitaria (frotis de sangre perifrica): opcional.

Basfilos

Hemates

VALORES NORMALES Hemates: varn: 4,5-5 mill/mm3 mujer: 4-4,5 mill/mm3 Hemoglobina: varn: 13-18 g/dl (130-180 g/l) mujer: 12-16 g/dl Hematocrito: 40-50% VCM: 80-100 fl HCM: 28-32 pg CCMH: 32-36 g/dl ADE: 11,5-14,5% A. MICROCTICAS (VCM ) - A. Ferropnica (la ms frecuente) - Talasemias - Hemoglobinopatas - A. de tipo inflamatorio - A. Sideroblsticas hereditarias - Uremia - Intoxicacin por plomo A. NORMOCTICAS (VCM N) - A. de tipo inflamatorio (la ms frecuente) - A. Hemolticas - Anemia aplsica (la mayora) - Mixedema (MIR 97F, 129) - Prdidas agudas - Invasin medular - Hepatopata (a veces) - A. Sideroblsticas adquiridas A. MACROCTICAS (VCM ) - A. Megaloblsticas - Hepatopata cr. - Alcoholismo - Sndromes mielodisplsicos - Reticulocitosis - Hipotiroidismo - A.Sideroblsticas adquiridas - Anemia aplsica - Administracin de citostticos

Figura 1. Clulas sanguneas.

Contenido de hemoglobina (color) Hipercromas (HCM >32 pg), normocromas e hipocromas (HCM <28 pg).

- VCM: volumen corpuscular medio. - HCM: hemoglobina corpuscular media. - CCMH: concentracin corpuscular media de Hb. - ADE: ancho de distribucin eritrocitaria. Mide la variacin del tamao de los hemates o anisocitosis. Tabla 1. Valores normales en la serie roja.

1.1.- Tipos de anemias

Las anemias se pueden clasificar siguiendo distintos criterios.

Tabla 2. Clasificacin de las anemias segn los ndices eritrocitarios.

Criterio morfolgico
Volumen (tamao) Se dividen en macrocticas (VCM >100 fentolitros o micras cbicas), normocticas y microcticas (<80 fl). Todas las anemias megaloblsticas son macrocticas pero algunas de las anemias macrocticas no son megaloblsticas. Las anemias secundarias a hipotiroidismo, hepatopata crnica, junto con alcoholismo y reticulocitos aumentados son causas de macrocitosis sin megaloblastosis (MIR 04, 64). Adems, podemos encontrar una falsa macrocitosis en caso de sangrado agudo o hemlisis porque los reticulocitos son considerados errneamente, por el contador como hemates grandes.

Criterio etiopatognico - Anemias regenerativas (ej. anemias hemolticas, hemorragias agudas o crnicas): aquellas en las que se produce un aumento de reticulocitos por destruccin aumentada de hemates o prdidas sanguneas. - Anemias hipo o arregenerativas (ej. el resto): aquellas con un nmero normal o disminuido de reticulocitos porque la capacidad regenerativa de la mdula sea est disminuida por: Lesin de clulas progenitoras pluripotenciales: a. aplsica, sndromes mielodisplsicos. Lesin de clulas progenitoras comprometidas: eritroblastopenia. Trastorno en la maduracin de precursores eritropoyticos:
] ANEMIAS. GENERALIDADES [ 11

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defecto de sntesis de hemoglobina (a. ferropnica) o del DNA (a. megaloblsticas). Los reticulocitos son los precursores ms inmediatos de los eritrocitos y suelen representar el 1-2% del total de hemates en sangre perifrica. El recuento de los mismos informa sobre la capacidad de respuesta de la mdula sea a la anemia.

ANEMIAS REGENERATIVAS PRDIDAS AGUDA CRNICA Corpusculares (anomalas intrnsecas) - Alteraciones en la membrana - enzimticos (enzimopatas) - Alteraciones en la Hb - Hemoglobinuria paroxstica nocturna* - Anticuerpos (inmunohemoltica) - Mecnicas - Secuestro (hiperesplenismo) - Infecciones: paludismo, clostridium

almacena en los macrfagos (bazo, hgado) y en los eritroblastos de la mdula sea en forma de ferritina y de hemosiderina. La biopsia de mdula sea y, en segundo lugar, la ferritina son los mejores parmetros para detectar una ferropenia (depsitos vacos). El hierro orgnico est presente en los alimentos de origen animal y se absorbe rpidamente. El hierro no orgnico, que es el ms abundante, slo puede absorberse de forma reducida y su absorcin es ms lenta. El hierro se encuentra en el organismo formando parte de la hemoglobina, mioglobina y citocromos (es el llamado hierro hemnico) (MIR 01F, 110) o unido a diversas protenas (ferritina, hemosiderina, transferrina), es el hierro no hemnico.

DESTRUCCIN DE HEMATES Extracorpusculares (anomalas extrnsecas)

Etiologa
El dficit de hierro es la causa ms frecuente de anemia. - Prdida excesiva: en los pases desarrollados la prdida de pequeas cantidades de sangre es la causa ms frecuente de anemia ferropnica. Las prdidas por la menstruacin son la causa ms frecuente en mujeres. En varones y en mujeres no menstruantes las prdidas digestivas son las ms importantes. Hemorroides. Esofagitis. lcera pptica. Neoplasias. Parsitos intestinales (Tercer Mundo). Otros: AINEs, divertculos, hemodonacin excesiva, anlisis durante hospitalizaciones, autolesiones (sndrome de Lasthnie de Ferjol). En la Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna se produce anemia ferropnica por prdidas de hemosiderina en la orina. - Aporte insuficiente: poco frecuente en pases desarrollados, excepto en nios hasta los 2 aos. - Disminucin de la absorcin: Gastrectomas. Aclorhidria (anemia perniciosa). Sndromes de malabsorcin: enfermedad celaca (anticuerpos antiendomisio y antigliadina -IgG e IgA- (MIR 00, 18)). Se debe sospechar en pacientes que no responden al tratamiento con hierro oral. Infeccin por Helicobacter pylori sin erosin, por disminucin de la acidez gstrica. - Aumento del consumo: nios hasta los 2 aos, adolescencia y embarazo.

ANEMIAS ARREGENERATIVAS Alteracin de sntesis del hemate (MICROCTICAS) Alteracin de sntesis de DNA Dao/defecto medular (clulas madre) Dficit de eritropoyetina (EPO) - Dficit de hierro (anemia ferropnica) - porfirinas (anemia sideroblstica) - Alteracin de globina (talasemias) - Dficit vitamina B12 y cido flico - A. megaloblsticas (MIR 05, 109) - Dficit metabolismo de purinas o pirimidinas - Agentes fsicos, infecc.,: anemia aplsica - Infiltracin tumoral: anemia mieloptsica - Hereditario: anemia de Fanconi - Nefropata - Respuesta a EPO alterada: anemia tipo inflamatorio - requerimiento de O2: endocrinopatas

PRODUCCIN DE HEMATES

*HPN: predomina el componente hemoltico pero tambin hay un defecto a nivel de la clula madre (mecanismo mixto). Tabla 3. Clasificacin etiopatognica de las anemias.

TEMA 2

ANEMIA FERROPNICA
ENFOQUE MIR

Clnica
- Sndrome anmico: palidez cutneo-mucosa, disnea, cefalea, mareo, acfenos, oligoanuria, anorexia. - Sntomas especficos de la ferropenia: cada del cabello, fragilidad ungueal, glositis con atrofia lingual, estomatitis angular (rgades), ocena (atrofia de la mucosa nasal), gastritis atrfica, sndrome de Plummer-Vinson (ferropenia, glositis y disfagia por presencia de membranas hipofarngeas y esofgicas) (MIR), escleras azules (por alteracin del colgeno), hepatomegalia,... - Infecciones: poco frecuentes. Se producen por alteracin de la capacidad bactericida de los granulocitos por dficit de lactoferrina.

Preguntan mucho en forma de caso clnico, as que estdiate bien las caractersticas de laboratorio (diferencias con la de tipo inflamatorio, ver tabla 2) y el tratamiento.

2.1.- Metabolismo frrico

El hierro se absorbe en forma de hierro ferroso o reducido (Fe++) en el duodeno (principalmente) y en el yeyuno proximal y medio. La presencia de cido gstrico, citrato y cido ascrbico favorecen la absorcin del hierro y la disminuyen los cereales y fitatos (verduras). El hierro absorbido es transportado por la transferrina en forma frrica (Fe+++) hasta el sistema mononuclear fagoctico y la mdula sea, donde se une al receptor de la transferrina y penetra en la clula. Una vez en el interior, el hierro se une a la protoporfirina IX en las mitocondrias para formar el grupo hem, que se unir a las cadenas de globina, sintetizadas en el ncleo, para formar la hemoglobina. El hierro que no es utilizado para la sntesis de hemoglobina se

Diagnstico
- Hemograma: Nmero de hemates normal o (en la talasemia su nmero es normal) con microcitosis e hipocroma. La amplitud de distribucin eritrocitaria (ADE) est aumentada, indicativo de anisocitosis (en las otras microcitosis -talasemia minor y enfermedades crnicas- suele ser normal). En caso de anemia mixta (ferropnica y megaloblstica) el VCM suele ser normal (MIR 99F, 126).

12 ] ANEMIA FERROPNICA [

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Morfologa sangre perifrica: poiquilocitos (hemates de formas variadas) y dianocitos, si la anemia es importante. Reticulocitos normales o : aumentan rpidamente con el tratamiento. Trombocitosis moderada reactiva y/o leucopenia/leucocitosis.
ANEMIA SIDEROBLSTICA N, N N N N ANEMIA DE TIPO INFLAMATORIO N N N N N N N N

ANEMIA FERROPNICA N HEMATES HEMOGLOBINA VCM HCM CHCM ADE HIERRO SRICO HIERRO M. SEA FERRITINA TRANSFERRINA SAT. TRANSFERRINA PROTOPORFIRINA LIBRE

TALASEMIA MENOR N N N N N N N N N (- talasemia) (- talasemia)

Figura 1. Anemia ferropnica con microcitosis.

HEMOGLOBINA A2

- Metabolismo del hierro (MIR 07, 107): Ferritina disminuida (1 alteracin de laboratorio que se observa (MIR 98, 90)). Sideremia (o hierro srico) bajo. Transferrina aumentada. Capacidad total de saturacin de la transferrina -CTST- aumentada. ndice de saturacin de la transferrina -IST- disminuido (<16%). Receptor soluble de la transferrina muy elevado Protoporfirina libre: aumentado (aumento relativo porque no puede unirse al hierro y hay ms protoporfirina libre). Hemoglobina A2 disminuida. Bilirrubina disminuida (debido al descenso del catabolismo de la Hb). - Mdula sea: ausencia o descenso de los depsitos de hierro en los macrfagos y en los sideroblastos (MIR 00, 24).
Hierro srico: 50-150 mg/dl Transferrina: 170-290 mg/dl CTST: 212-362 mg/dl IST: 20-50% Ferritina: 20-300 ng/ml

Tabla 2. Diagnstico diferencial de la microcitosis (MIR 08, 109).

Tratamiento
Tratamiento etiolgico Es lo ms importante porque si no se elimina la causa, la anemia persistir a pesar del tratamiento. Hierro oral En forma de sal ferrosa -Fe++-, 100-200 mg/da (MIR 98, 98) hasta la normalizacin de los depsitos -ferritina- (MIR 97, 31) (durante unos 3-6 meses). A los 7-10 das se observa un incremento de los reticulocitos, que es mximo a los 10 das. Es mejor tomarlo en ayunas porque los alimentos interfieren en su absorcin (MIR 04, 159) y asociar vitamina C (zumo de naranja), que tambin mejora la absorcin (MIR 02, 117). Hierro parenteral (intramuscular o intravenoso) Se utiliza en caso de intolerancia oral al hierro, malabsorcin (procesos inflamatorios del tubo digestivo -Crohn, colitis ulcerosa-, gastritis aguda, lcera), prdidas superiores a la absorcin o falta de colaboracin.

Tabla 1. Valores normales del metabolismo del hierro.

CASOS CLNICOS (MIR 03, 70; MIR 98, 97) Diagnstico diferencial con anemia inflamatoria: ferritina LAB: ferritina (1 alteracin analtica) e IST Tratamiento: hierro oral hasta normalizar niveles sricos de ferritina

Diagnstico etiolgico
- Mujeres en edad frtil: buscar historia de sangrado ginecolgico. Determinacin de sangre oculta en heces al menos en 2 ocasiones si no existe historia ginecolgica clara. - Varones menores de 40 aos: hay que realizar test de sangre oculta en heces en al menos 2 ocasiones si no existen datos de sangrado digestivo. Si existiesen datos de sangrado digestivo se realizarn estudios dirigidos (endoscopia, trnsito esofagogastroduodenal o enema opaco). - Varones mayores de 40 aos o mujeres no menstruantes: hay que descartar sangrado digestivo con sangre oculta en heces y descartar lesiones neoplsicas, sobre todo en colon.

Diagnstico diferencial
- Se debe plantear con otras causas de microcitosis, como la talasemia minor y la anemia asociada a enfermedades crnicas.

] ANEMIA FERROPNICA [ 13

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TEMA 3

ANEMIA SIDEROBLSTICA
ENFOQUE MIR

haptoglobina. - Mdula sea: aumento de sideroblastos (sobre todo en anillo) y tambin del hierro macrofgico.

Tratamiento
- Si anemia: vitamina B6 (piridoxina) asociada o no a cido flico (por de consumo por la hiperplasia de la serie roja), transfusiones (en anemias graves que no responden a piridoxina). - Si hemosiderosis establecida: quelantes del hierro (desferroxamina) o flebotomas. - Opcin curativa (existen pocos casos): trasplante alognico de progenitores hematopoyticos.

Suele ser la opcin que no hay que sealar en las preguntas tipo caso clnico. Estudia nicamente los datos en comn con otras anemias, los diferenciales y las principales enfermedades a las que se asocia (en especial el saturnismo).

Concepto
Alteracin de la sntesis del grupo hem con depsito de hierro (por sobrecarga) en el interior de las mitocondrias formando los llamados sideroblastos en anillo (eritroblastos con depsito de hierro alrededor del ncleo). Se caracterizan por: - Eritropoyesis ineficaz (destruccin intramedular de precursores eritropoyticos). - Aumento de sideroblastos en anillo en mdula sea. - Aumento del hierro en los depsitos tisulares.

Etiologa
- Hereditaria: excepcionales: Ligada al cromosoma X: por mutacin del gen ALAS2, siendo la ms frecuente de las hereditarias. Autosmica. - Adquiridas (las ms frecuentes): Primarias: Anemia Refractaria con sideroblastos en anillo (tambin llamada Anemia Sideroblstica), subtipo de sndrome mielodisplsico, es las ms frecuente y a la que se refieren generalmente en el MIR. Secundarias: qumicos (plomo, alcohol), frmacos (isoniacida, piracinamida, cloranfenicol), dficit de cobre En estos casos aparecen tpicamente sideroblastos anillados, con o sin anemia acompaante.

Figura 2. Punteado basfilo en la intoxicacin por plomo.

Clnica
- Sndrome anmico (desde moderado a grave). - Depsito de hierro en tejidos o hemosiderosis: puede producir diabetes, insuficiencia cardaca, hepatopata. - Hepatoesplenomegalia (no siempre presente).

TEMA 4

ANEMIA DE TIPO INFLAMATORIO

ENFOQUE MIR

Suelen preguntar en forma de casos clnicos (son muy importantes los datos del metabolismo del hierro) y cul es la mejor prueba diagnstica para el diagnstico diferencial con la anemia ferropnica (la puncin de mdula sea).

Concepto
Es la 2 causa ms frecuente de anemia (recuerda que la 1 es la ferropnica) y la ms frecuente en pacientes hospitalizados. Suele acompaar a enfermedades crnicas como: - Infecciones (de, al menos, un mes de duracin). - Enfermedades inflamatorias (AR, LES, sarcoidosis,...). - Neoplasias: son anemias multifactoriales, por dficit nutricional, citostticos, infiltracin, hemorragia,... - Lesiones tisulares (quemaduras, lceras cutneas, grandes fracturas,...). Tambin se incluyen la anemia secundaria a insuficiencia renal crnica, por dficit de produccin de eritropoyetina (MIR), a endocrinopatas y a hepatopatas (en las preguntas de casos clnicos te aparecern algunas de estas enfermedades). CASOS CLNICOS (MIR 98F, 222; MIR 97, 37) 2 causa ms frecuente de anemia Hierro , ferritina N/ y IST N/ Tratamiento: de la enfermedad de base

Figura 1. Sideroblasto en anillo.

Diagnstico
- Hemograma: anemia microctica en el caso de las anemias sideroblsticas hereditarias y anemias sideroblsticas adquiridas secundarias a saturnismo (intoxicacin por plomo); las anemias sideroblsticas adquiridas primarias pueden ser macro o normocticas. - Metabolismo frrico: hierro, saturacin de la transferrina y ferritina aumentados. - Eritropoyesis ineficaz: discreto de bilirrubina y LDH,

14 ] ANEMIA SIDEROBLSTICA / ANEMIA DE TIPO INFLAMATORIO [

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Etiopatogenia
- Bloqueo del hierro: defecto de paso del hierro almacenado en los macrfagos al hemate en desarrollo por un mecanismo desconocido, con lo que se produce una eritropoyesis deficitaria en hierro. - Eritropoyesis disminuida por la produccin insuficiente de eritropoyetina (EPO) o de otros factores (andrgenos, hormonas tiroideas, factor de necrosis tumoral, interfern,...), o bien, por alteracin de la respuesta a los mismos. - Acortamiento de la vida media del hemate por aumento de la actividad eritrofagocitaria. - Recientemente se ha implicado en la patogenia a la protena Hepcidina, que puede ser considerada la hormona reguladora del metabolismo del hierro. Su efecto es negativo sobre la absorcin del hierro a nivel intestinal (por lo que producira descenso de los niveles sricos de Fe) e impide la liberacin del hierro desde los macrfagos a los precursores eritroides (acmulo de Fe en depsitos con ferritina alta). Se estimula su produccin en procesos inflamatorios, lo que explica las alteraciones frricas detectadas en la anemia de trastornos crnicos (MIR 07, 110). (MO) por un proceso patolgico que desplaza las clulas inmaduras a sangre perifrica (reaccin leucoeritroblstica). Se caracteriza por: - Anemia normoctica-normocroma con clulas en lgrima o dacriocitos. - Reaccin leucoeritroblstica (MIR): aparicin de formas inmaduras (mielocitos, metamielocitos, cayados, plaquetas gigantes) en sangre perifrica. Esta reaccin tambin puede ocurrir en caso de hemorragias agudas, hemlisis intensa, recuperacin de la mdula sea tras supresin severa o hipoxemia brusca (MIR).

Clnica
Es la de la enfermedad de base junto con un sndrome anmico.

Figura 1. Dacriocito en la anemia mieloptsica.

Diagnstico
- Hemograma y morfologa de sangre perifrica: normoctica-normocrmica siendo la causa ms frecuente. A veces, microctica e hipocroma. - Eritropoyetina: aumentada, pero no lo esperable para el grado de anemia. - Metabolismo frrico (MIR 08, 110): Ferritina normal o ( ferropnica). Hierro , porque es captado por la lactoferrina Transferrina normal o ( ferropnica) e ndice saturacin de transferrina N o . Receptor soluble de la transferrina normal o ( ferropnica). - Aspirado de mdula sea: prueba clave para diferenciar de la anemia ferropnica. Muestra aumento del depsito de hierro (tincin de Perls) en macrfagos y disminucin de sideroblastos. - El aspirado de mdula sea no se suele realizar como prueba diagnstica de esta anemia pero se har en caso de duda. Los depsitos de hierro de la mdula sea nos distinguen anemia ferropnica (depsitos disminuidos) de la anemia de tipo inflamatorio (aumentados) (MIR 00F, 132).

Etiologa
- Neoplasias: Micrometstasis de carcinoma en mdula sea (MIR): lo ms frecuente. Metstasis de neoplasias hematolgicas en MO: linfomas, leucemias,... - Mielofibrosis primaria o secundaria. - Enfermedades inflamatorias: vasculitis, granulomatosis,... - Alteraciones metablicas: osteopetrosis, enfermedades de almacenamiento,...

TEMA 6

APLASIA MEDULAR
ENFOQUE MIR

Estdiate bien las causas de aplasia medular secundaria (descartar timoma si aplasia pura de la serie roja), el tratamiento y la anemia de Fanconi.

Tratamiento
Tratamiento del trastorno subyacente (no existe un tratamiento especfico). No hay que administrar hierro porque el problema est en su utilizacin.

Concepto
La aplasia medular es una insuficiencia medular cuantitativa, es decir, por gran disminucin o desaparicin de las clulas hematopoyticas, sin evidencia de infiltracin neoplsica ni de sndrome mieloproliferativo. Puede afectar a toda la hemopoyesis (insuficiencia medular global) o a una sola lnea celular (insuficiencia medular selectiva).

TEMA 5

ANEMIA MIELOPTSICA
ENFOQUE MIR

Etiologa
1. Aplasias adquiridas - Idiopticas: lo ms frecuente (hasta el 50-70%). - Secundarias a (MIR): Radiaciones ionizantes. Agentes qumicos: benceno y derivados, insecticidas (DDT),... Frmacos: agentes alquilantes (busulfan) y otros quimioterpicos, indometacina, sales de oro, cloranfenicol, antitiroideos.
] ANEMIA MIELOPTSICA / APLASIA MEDULAR [ 15

Suelen preguntar las causas de reaccin leucoeritroblstica y la etiologa de la anemia mieloptsica en forma de caso clnico (lo ms frecuente, metstasis de carcinomas en mdula sea).

Concepto
Es una anemia secundaria a la ocupacin de la mdula sea

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CONGNITAS O CONSTITUCIONALES

ADQUIRIDAS

Serie roja Sndrome de Aplasia (eritroblastopenias) Blackfan-Diamond pura de la s. roja Sndrome de Kostman (agranulocitosis congnita) Disgenesia reticular Sndrome de SchwachmanDiamond

Eritoblasto

Proreticulocito

Reticulocito

INSUFICIENCIAS MEDULARES SELECTIVAS

Serie blanca (neutropenias)

Idioptica Secundaria (frmacos)

Trombopenia con Trombocitopenias ausencia de radio (sndrome TAR) INSUFICIENCIAS MEDULARES GLOBALES Anemia de Fanconi Disqueratosis congnita

Idioptica Secundaria (fcos.,txicos) Idioptica Secundaria

Metareticulocito Figura 1. Eritropoyesis normal.

Eritrocito basfilo

Eritrocito

Tabla 1. Clasificacin etiolgica de la aplasia.

Infecciones: VIH, VHB, VHC, VEB, CMV, VHH6, parvovirus B19 (crisis aplsicas en enfermos con anemias hemolticas crnicas). Tumores: timoma (en ms del 50% de aplasias puras de la serie roja). Enfermedades autoinmunes (Lupus Eritematoso Sistmico, Artritis Reumatoide). Gestacin. Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna. 2. Aplasias congnitas - Anemia de Fanconi (MIR): es la aplasia medular congnita ms frecuente y se suele manifestar a los 5-10 aos. Su transmisin gentica es autosmica recesiva. Existe un defecto en la reparacin del DNA y una mayor sensibilidad a los radicales de oxgeno. Se caracteriza por: Citopenias, que pueden afectar a una, dos o tres series. Siendo la trombocitopenia la primera alteracin. Malformaciones: baja estatura, pulgares anormales, manchas cutneas caf con leche, microcefalia, alteraciones renales, oculares, auditivas, retraso del desarrollo. En un 10% no se aprecian estas anomalas. Mayor susceptibilidad a neoplasias (leucemias agudas, sndromes mielodisplsicos o tumores slidos). El Trasplante de Mdula sea con HLA-idntico emparentado proporciona un 80% de supervivencia. - Disqueratosis congnita: ligada al cromosoma X, asocia alteraciones cutneas. - Aplasias selectivas congnitas: Sndrome de Blackfan-Diamond o Eritoblastopenia Congnita: aplasia selectiva de serie roja y anomalas faciales, esquelticas y enanismo. Sndrome de Schwachman: neutropenia que asocia insuficiencia pancretica exocrina y displasia metafisaria. Trombocitopenia Amegacarioctica Congnita o TAR (trombopenia en ausencia de radio).

nia (anemia normoctica-normocrmica, neutropenia, trombopenia), reticulocitos en sangre (MIR 08, 107). - Biopsia de mdula sea (MO) (MIR 00F, 127): hipocelular con prdida del tejido hematopoytico y sustitucin por grasa. Sirve para el diagnstico definitivo y para el diagnstico diferencial con otras entidades. Criterios de aplasia medular grave: Existencia de <25-30% de celularidad hematopoytica normal en MO ms al menos 2 de los siguientes criterios: - Neutrfilos <500/mm3. - Plaquetas <20000/mm3. - Reticulocitos <1%.

Tratamiento
- Trasplante alognico de progenitores hematopoyticos de donante emparentado en caso de aplasia severa: curacin del 80%. - Inmunosupresores: globulina antilinfoctica/antitimoctica (ALG/ATG), ciclosporina A, corticoides, andrgenos,... - Tratamiento de soporte (sobre todo en pacientes de edad avanzada): transfusiones de hemates y plaquetas, profilaxis de infecciones (factores de crecimiento como G-CSF).

Aplasia medular grave?

No

Inmunosupresores

Donante familiar?

No

Inmunosupresores

Clnica
Inespecfica. - Anemia. - Infecciones (neumonas, sepsis,...). - Hemorragias mucocutneas. - Ausencia de adenopatas, esplenomegalia o hepatomegalia (a diferencia de las pancitopenias de origen perifrico).

Edad del paciente?

<20 aos: alo-TPH 21-40 aos: alo-TPH o inmunosupresin >40 aos: inmunosupresin

Diagnstico
- Hemograma y frotis sangre perifrica (SP): pancitope-

Figura 2. Tratamiento de la aplasia medular grave.

16 ] APLASIA MEDULAR [

H e m a t o l o g a
RECUERDA En la aplasia de mdula sea: No hay esplenomegalia No hay fibrosis en mdula sea Diagnstico por biopsia (la PAAF no suele ser suficiente)

TEMA 7

ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
ENFOQUE MIR
Figura 1. Aspecto de la mdula sea en la anemia megaloblstica.

Suelen preguntar en forma de caso clnico o verdadero/falso. Lo ms importante es la etiologa, las manifestaciones neurolgicas y el diagnstico. Repasa bien la anemia perniciosa.

7.1.- Caractersticas generales

Las anemias megaloblsticas se producen como consecuencia del defecto en la sntesis de DNA de los eritroblastos por dficit de vitamina B12, de folato o por interferencia en su metabolismo. Estos dficits producen un enlentecimiento de la divisin celular de los precursores hematopoyticos sin alterarse el desarrollo citoplasmtico, por lo que las clulas son grandes (megaloblastosis). El mecanismo etiopatolgico de estas anemias es doble: - Eritropoyesis ineficaz: es el mecanismo principal de la anemia. Obedece al aborto intramedular (destruccin celular) de los precursores eritroides alterados, que desaparecen antes de madurar. - Hemlisis perifrica: se produce la destruccin de los eritrocitos que han conseguido madurar y salir a sangre perifrica pero que presentan alteraciones morfolgicas y metablicas que limitan su viabilidad. Las caractersticas en sangre perifrica y mdula sea de estas anemias son: - Sangre perifrica (no necesarias para el diagnstico (MIR 02, 116)): Macrocitosis ( VCM y normal o HCM) con forma ovalada (macroovalocitos), neutrfilos hipersegmentados (desaparecen tras el tratamiento), reticulocitos normales o disminuidos (MIR 08, 108; MIR 07, 108; MIR 05, 109). Aumento de bilirrubina, LDH (se correlaciona con el grado de anemia), hierro y ferritina debido al aborto intramedular. Puede haber una pancitopenia por trastorno de los precursores de otras lneas celulares (hacer diagnstico diferencial con la aplasia medular). - Mdula sea: hipercelular con aumento de la serie eritroide y mieloide por el retardo de la divisin celular. Depsitos de hierro aumentados por la eritropoyesis ineficaz.

En sangre, la vitamina B12 circula unida a dos tipos de protenas: - Cobalofilinas (transcobalamina I y III) sintetizadas en los neutrfilos, se encargan de fijar la mayor parte de la vitamina B12 circulante debido a su vida media larga pero no la transportan. - Transcobalamina II: sintetizada por clulas del hgado y macrfagos, tiene una vida media menor y transporta la mayor parte de la vitamina absorbida de novo al hgado y a la mdula sea. CASOS CLNICOS (MIR 07, 108; MIR 99, 117; MIR 97F, 218) VCM , pancitopenia Alteracin absorcin (ej. gastrectomizado) Bilirrubina , LDH con Coombs negativo Sangre perifrica: neutrfilos hipersegmentados Etiologa - Dficit alimenticio: dietas vegetarianas estrictas. - Aumento de necesidades: embarazo, hipertiroidismo, neoplasias,... - Alteraciones de la absorcin (las ms frecuentes): Dficit de factor intrnseco: anemia perniciosa (es la ms frecuente), gastrectoma total (MIR 98F, 126) o parcial. Malabsorcin intestinal: reseccin ileal, enfermedad de Crohn, esteatorrea. Enfermedad de Immerslund-Grsbeck (dficit congnito de receptores ileales para el factor intrnseco). Infestacin por bacterias (H. pylori) o parsitos (botriocfalo -Diphyllobothrium latum-). Frmacos: inhibidores de la bomba de protones, neomicina, colchicina, colestiramina, anticonceptivos, metotrexato, trimetroprim,... Alcohol. Insuficiencia pancretica exocrina. - Alteracin de la utilizacin: inactivacin por el xido nitroso de la anestesia. Clnica La mdula sea y el sistema nervioso compiten por la escasa vitamina que hay, por lo que nos podemos encontrar trastornos neurolgicos graves con anemia leve (MIR 01F, 109; MIR 00, 25). - Hematolgicas: anemia, pancitopenia (si larga evolucin). - Digestivas (cambios megaloblsticos en las clulas de las mucosas): glositis atrfica de Hunter (inflamacin de la mucosa lingual, depapilacin y sensibilidad dolorosa), malabsorcin. - Neurolgicas (por trastorno de la mielinizacin en la que interviene la vitamina): Polineuropatas: lo ms frecuente.
] ANEMIAS MEGALOBLSTICAS [ 17

7.2.- Anemia por dficit de vitamina B12 Metabolismo de la vitamina B12

La vitamina B12 (cobalamina) de las protenas de los alimentos (carne, pescado, huevos,...) es liberada por accin de los jugos gstricos. Una vez libre, se une al factor intrnseco que es sintetizado por las clulas parietales gstricas y que va a transportarla hasta el leon terminal, donde se produce la absorcin de la vitamina en presencia de calcio y de pH alcalino. Se almacena en el hgado (las reservas se agotan a los 3 6 aos si cesa el aporte).

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Degeneracin combinada subaguda medular (la ms caracterstica) (MIR): cursa como un sndrome medular posterolateral (clnica de afectacin de primera motoneurona junto con alteracin de la sensibilidad vibratoria y propioceptiva). Demencia reversible: puede aparecer en fases avanzadas (descartar siempre dficit de vitamina B12 en personas con demencia). Diagnstico 1.Determinacin de vitamina B12 srica (aunque los niveles pueden ser normales (MIR 01, 112)). Niveles normales de vitamina B12 srica: 200-1200 pg/mL. 2. Test de Schilling. 1. Administracin de vitamina B12 marcada con radioistopo (va oral). 2 A las 2 horas: administracin de vitamina B12 (va intramuscular), para saturar la transcobalamina II (transporta la vit. absorbida de novo): - Si eliminacin urinaria de vitamina B12 marcada <5%: alteracin de absorcin. - Si >5%: dficit alimenticio. En un segundo tiempo, a los 5 das, administracin de Vitamina B12 marcada junto con factor intrnseco: - Eliminacin B12 normal: anemia perniciosa (dficit de factor intrnseco). - Eliminacin B12 reducida o negativa: investigar malabsorcin secundaria a alteraciones ileales, sobrecrecimiento bacteriano o insuficiencia pancretica exocrina. 3. Aumento de los niveles de cido metilmalnico y homocistena plasmtica (se acumulan en caso de dficit de vitamina B12) (MIR 06, 115; MIR 00F, 111). Tratamiento - De la enfermedad de base. - Vitamina B12 (intramuscular): se observa un aumento de reticulocitos en 3-5 das y la hemoglobina se suele normalizar en 4-6 semanas. La vitamina B12 no suele pautarse por va oral porque lo ms frecuente es que la causa del dficit sea la alteracin de la absorcin de la misma.

- Nivel srico de B12 (con cido flico normal) - Prueba de Schilling (patrn tpico): absorcin disminuida de B12 que se corrige al aadir factor intrnseco. - Mediante el test de Schilling podemos diferenciar entre anemia por malabsorcin a nivel del leon o por ausencia de factor intrnseco (FI). Algunos autores aceptan el diagnstico de anemia perniciosa sin necesidad de prueba de Schilling si se demuestra la positividad de los anticuerpos anticlulas parietales (en el 80% de pacientes) y/o antifactor intrnseco (60%). Tratamiento Vitamina B12 intramuscular, con independencia del grado de anemia (MIR). Las alteraciones neurolgicas y la gastritis atrfica no revierten a pesar del tratamiento. El tratamiento se debe realizar de por vida. Es aconsejable asociar cido flico. Evolucin La anemia perniciosa se considera una lesin preneoplsica (aumenta el riesgo de adenocarcinoma gstrico) por lo que se debe realizar una vigilancia peridica de la mucosa gstrica (gastroscopia anual o bianual).

7.3.- Anemia por dficit de folato

Es la causa ms frecuente de anemia megaloblstica.

Metabolismo del cido flico

El cido flico se obtiene a partir de vegetales, animales (hgado, riones) y frutos secos. Se absorbe en duodeno y, principalmente, en el yeyuno. El cido flico o folato (forma inactiva) se activa en el interior de la clula intestinal gracias a la accin de las enzimas folato reductasas, transformndose en cido folnico o tetrahidroflico (forma activa), que pasa a la circulacin. Se almacena en el hgado (reservas durante 3 4 meses si cesa el aporte -por eso es ms frecuente que el dficit de B12-) y en los eritroblastos. Etiologa - Disminucin del aporte: dieta inadecuada, alcoholismo (causa ms frecuente de macrocitosis en nuestro medio, con/sin anemia (MIR)),... - Aumento de necesidades: embarazo (sobre todo en el 3er trimestre) y enfermedades con recambio celular excesivo: psoriasis (enfermedad cutnea exfoliativa), anemias hemolticas crnicas (hipereritropoyesis), hipertiroidismo, neoplasias,... - Malabsorcin: enteropatas (esteatorrea, neoplasias), frmacos (anticonvulsivantes, barbitricos, anticonceptivos),... - Alteraciones metablicas: inhibicin de la enzima dihidrofolato reductasa (metotrexato, cotrimoxazol,...), antagonistas de las purinas y pirimidinas (6-mercaptopurina,..). - Aumento de las prdidas: hepatopata crnica, hemodilisis, enteropata pierde protenas,... Clnica Clnica similar al dficit de vitamina B12 pero generalmente sin manifestaciones neurolgicas.

Anemia perniciosa o enfermedad de Addison-Biermer

Concepto Causa ms frecuente de dficit de vitamina B12 en la prctica clnica. Se relaciona con una gastritis atrfica de origen autoinmune que produce un dficit de factor intrnseco que da lugar a una ausencia de absorcin de la vitamina (MIR 98F, 226). Epidemiologa Adultos, >60 aos y de razas nrdicas. Puede asociarse a enfermedades autoinmunes, sobre todo tiroideas. Patogenia Produccin de autoanticuerpos contra las clulas parietales (los ms frecuentes, dan lugar a una gastritis atrfica y aclorhidria) y contra el factor intrnseco (los ms especficos, producen un dficit de absorcin de vitamina B12). La gastritis atrfica puede llegar a producir una anemia ferropnica (MIR 00F, 125). Clnica Sndrome anmico (lento y larvado), clnica neurolgica (degeneracin combinada subaguda de la mdula) y glositis. Diagnstico - Megaloblastosis en la mdula sea. Normalmente no se suele realizar un aspirado de mdula sea para el diagnstico pero, en caso de hacerlo, hay que realizarlo antes de la prueba de Schilling.

RECUERDA Folato intraeritrocitario: 150-700 ng/ml Folato srico: 6-20 ng/ml Diagnstico - Megaloblastosis (mediante aspirado de MO). Normalmente no se suele realizar un aspirado de mdula sea. - folato intraeritrocitario (<100 ng/mL) folato srico (<3 ng/mL).

18 ] ANEMIAS MEGALOBLSTICAS [

H e m a t o l o g a
El cido flico srico est influido por las fluctuaciones diarias de la dieta. El folato intraeritrocitario es un indicador real de los depsitos celulares de folato porque no atraviesa la membrana eritrocitaria. - Aumento de homocistena plasmtica (MIR 06, 115; MIR 01F, 111). Tratamiento - Acido flico v.o.: 1 mg/da (aunque se dan 5 mg/d, que es lo que contienen los comprimidos). - Si malabsorcin: dar cido flico oral y, si no hay respuesta, dar cido folnico parenteral (que es la forma activa, 1 mg/d). - Si ingesta de frmacos que alteran las enzimas folato reductasas: dar cido folnico oral o parenteral. Se administra cido flico de forma profilctica a embarazadas, prematuros y enfermos con anemias hemolticas crnicas (situaciones con hiperconsumo de cido flico que puede producir una crisis megaloblstica). - Un agotamiento de las reservas de folato secundario al aumento de la eritropoyesis (crisis megaloblstica). Los signos biolgicos de hemlisis son: - Aumento de la destruccin celular: bilirrubina indirecta, ictericia acolrica (no se elimina por la orina) y litiasis biliar. urobilingeno. LDH. Si es hemlisis intravascular: - Hemoglobinemia ( hemoglobina libre en suero). - Hemoglobinuria ( hemoglobina en orina). - haptoglobina (al formarse complejos haptoglobina-Hb, que son eliminados por el sistema monofagoctico). Esplenomegalia. hemopexina, a la que se une el grupo hem. Si es hemlisis extravascular: esplenomegalia (por hiperestimulacin del sistema macrofgico). Si es hemlisis crnica: folato srico (por hiperconsumo). - Aumento de la eritropoyesis: reticulocitos (= hemorragias) (MIR 01, 107). Frotis de SP: macrocitosis, policromasia, poiquilocitosis, leucocitosis, trombocitosis. Hiperplasia de la serie roja en mdula sea (= hemorragias).

TEMA 8

ANEMIAS HEMOLTICAS
ENFOQUE MIR

8.2.- Clasificacin
Por el mecanismo: - Corpusculares o intrnsecas: defecto del hemate. Ej.: a. hemolticas hereditarias (ej., talasemias (MIR)). - Extracorpusculares o extrnsecas: defecto externo al hemate. Ej., a. hemolticas adquiridas (excepto la hemoglobinuria paroxstica nocturna, que es intracorpuscular). Con la excepcin de la Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna todas las anemias corpusculares son hereditarias y las extracorpusculares son adquiridas, ya que nunca obedecen a un defecto intrnseco del mismo. Por el lugar: - Intravascular. - Extravascular: principalmente en el bazo. Ej., anemia hemoltica autoinmune por IgG (MIR 98, 95). Por la duracin: - Agudas: suelen ser intravasculares y cursan con he-

Es importante que tengas claro el mecanismo de hemlisis de cada anemia y las alteraciones de laboratorio tpicas. Las anemias hemolticas ms preguntadas son, por orden, las talasemias, la hemoglobinuria paroxstica nocturna, las hemolticas inmunes y el dficit G-6-P DH.

8.1.- Caractersticas generales

El trmino de anemias hemolticas agrupa a un conjunto de trastornos en los que se produce una destruccin acelerada de los hemates, con disminucin de su supervivencia (<120 das). Como mecanismo compensatorio para garantizar el adecuado transporte de oxgeno a los tejidos se produce un aumento de la eritropoyesis. Este aumento puede ser de hasta ocho veces el nivel basal, de modo que puede haber una hemlisis importante sin que llegue a haber una anemia (estado hemoltico compensado). Si el nivel de destruccin es mayor que la capacidad de la mdula sea para regenerar, aparecer una anemia. Los pacientes con estados hemolticos compensados crnicos pueden desarrollar una anemia severa si se produce: - Una infeccin por parvovirus B19 (crisis aplsica o de eritroblastopenia aguda): la ms frecuente de las tres. - Un aumento brusco de la destruccin de hemates en el bazo por estimulacin del sistema mononuclear fagoctico por infecciones,... (crisis hemoltica).

Alt. membrana

Esferocitosis hereditaria: colelitiasis, CCMH Eliptocitosis hereditaria Trastornos de la permeabilidad Dficit de G6P-DH: favismo (alto poder oxidante) Dficit de piruvato-kinasa Trastornos del metabolismo de los nucletidos sntesis cadenas: Talasemias (n hematies: normal) Cadenas defectuosas: Anemia de clulas falciformes Factores intrnsecos: Hiperesplenismo Anticuerpos: hemlisis inmunes Mecnicos: microangiopticos (PTT, SHU, CID): esquistocitos Efecto txico (infecciones, qumicos, trastornos metablicos...) Anomalas de la membrana: Acantocitosis

ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS

Enzimopatas

Alt. hemoglobina

ANEMIAS Extracorpusculares HEMOLTICAS ADQUIRIDAS

Intracorpusculares

Hemoglobunuria paroxstica nocturna

Figura 1. Esquitocitos en la anemia traumtica.

Tabla 1. Clasificacin de las anemias hemolticas.

] ANEMIAS HEMOLTICAS [ 19

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moglobinuria (orinas oscuras), anemia e ictericia. - Crnicas: suelen ser extravasculares y cursar con ictericia, esplenomegalia y colelitiasis por el aumento de la destruccin de hemoglobina.

8.3.- Anemias hemolticas congnitas 1. Alteraciones de la membrana eritrocitaria

Esferocitosis hereditaria (enfermedad de MinkowskiChauffard)

- VCM normal o (microesferocitosis), CCMH (MIR) (porque al existir una disminucin de la superficie del hemate hay, relativamente, mayor concentracin de hemoglobina en cada uno). - Prueba de la fragilidad osmtica: aumento de la fragilidad de la membrana con hemlisis en soluciones hipotnicas. Se previene aadiendo al medio glucosa. Tratamiento - Esplenectoma: se realiza en caso de que la intensidad de la anemia, el curso clnico de la enfermedad o la gravedad de las complicaciones lo hagan necesario. Es mejor esperar a que el paciente tenga 5 6 aos y hay que realizar previamente una vacunacin correcta (antineumoccica y antihaemophilus) debido al riesgo de infecciones graves. Suelen tener muy buena respuesta. - cido flico: para prevenir crisis megaloblsticas por agotamiento de las reservas de folato por la hemlisis crnica. Eliptocitosis hereditaria Es una enfermedad autosmica dominante en la que existe una alteracin de la espectrina que determina la morfologa elptica u ovalada caracterstica. La expresividad clnica es variable, pero en un alto porcentaje es asintomtica. El test de fragilidad osmtica es normal. Estomatocitosis congnitas

Figura 2. Esferocitosis hereditaria.

Es la causa ms frecuente de hemlisis crnica congnita en la raza blanca y la anemia hemoltica congnita por alteracin de la membrana eritrocitaria ms frecuente (MIR 00F, 126). Patogenia Se produce por un defecto en las protenas del citoesqueleto del hemate (espectrina, anquirina, banda 3 y protena 4.2) lo que debilita la unin del citoesqueleto a la doble capa lipdica y disminuye su estabilidad, con prdida del material lipdico. Como consecuencia de ello, disminuye la relacin superficie/volumen del hemate y ste adquiere forma esfrica (esferocito). Adems existe una alteracin de la permeabilidad para el sodio y el potasio y se produce una activacin en los sistemas de transporte inico, produciendo una prdida del contenido de potasio y agua intraeritrocitarios. La prdida de la membrana lipdica y la deshidratacin aumentan de forma tpica la CCHM. Los hemates deshidratados, con prdida de membrana y alteracin de la forma quedan atrapados en los sinusoides esplnicos y se rompen (hemlisis). Clnica Es un cuadro caracterizado por signos de hemlisis con o sin anemia. Los sntomas suelen aparecer desde los primeros aos de vida. Podemos encontrar ictericia conjuntival, colelitiasis, esplenomegalia, alteraciones del desarrollo seo (crneo en cepillo, polidactilia,...), lceras maleolares por alteracin del retorno venoso,... La anemia suele tolerarse bien. Puede complicarse con crisis hemolticas, crisis aplsicas o crisis megaloblsticas.

Figura 3. Estomatocitos.

Tres formas clnicas: - Sndrome Rh nulo: sndrome hemoltico crnico, generalmente intenso. - Hidrocitosis congnita: es superponible a la esferocitosis congnita moderada pero mucho ms rara. Presentan alteracin de la permeabilidad de la membrana (entra agua y sodio) con aumento de la fragilidad osmtica eritrocitaria. Existe una CCMH baja por dilucin de la hemoglobina. - Xerocitosis congnita: se produce por exceso de permeabilidad al sodio y al potasio, que genera una prdida del contenido acuoso del hemate. Los hemates estn deshidratados con una CCMH alta.

2. Alteraciones del metabolismo del hemate o enzimopatas

A. Trastornos de la va de la gluclisis aerobia Dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Concepto Es la enzimopata ms frecuente (MIR 00F, 126) y su prevalencia est relacionada con reas de paludismo endmico. Tiene una herencia ligada al cromosoma X. Fisiopatologa El dficit de esta enzima produce una prdida del poder reductor del hemate frente a la accin de sustancias oxidantes del interior eritrocitario o del exterior. Como consecuencia, la hemoglobina se desnaturaliza y precipita en forma de cuerpos de Heinz, aumenta la rigidez y disminuye la deformabilidad eritrocitaria (MIR).

CASOS CLNICOS (MIR 98F, 221) Esplenomegalia Anemia con CCMH Ictericia, litiasis biliar Diagnstico - Anemia hemoltica con esferocitos (no son patognomnicos de la enfermedad). Los esferocitos tambin pueden verse en algunas anemias inmunohemolticas por IgG.

20 ] ANEMIAS HEMOLTICAS [

H e m a t o l o g a
Clnica Este dficit suele ser asintomtico hasta que el organismo entra en contacto con algn agente con alto poder oxidante y se produce una crisis hemoltica intensa, brusca, con fiebre, ictericia y hemoglobinuria. Algunos de estos agentes oxidantes son: favismo -ingesta o inhalacin de polen de habas, alcachofas o guisantes-, infecciones (sobre todo, neumona bacteriana), fiebre, cetoacidosis o frmacos (MIR) - sulfamidas, cloranfenicol, antipaldicos, nitrofurantona,...-. Las crisis son menos frecuentes en mujeres (MIR 01F, 118). Con menor frecuencia puede cursar como un sndrome hemoltico crnico. Diagnstico Determinacin de la actividad de la enzima (no realizar durante las crisis hemolticas porque existe un aumento de reticulocitos que poseen ms cantidad de enzima, dando una cifra ms alta que la real), hemates con inclusiones o cuerpos de Heinz. Los antecedentes de ingesta de frmacos o de habas son de gran ayuda para el diagnstico (fjate bien para las preguntas en forma de caso clnico). Tratamiento Evitar la exposicin a desencadenantes y administrar cido flico en la anemias crnicas para evitar su dficit. Se realizarn transfusiones cuando la situacin lo requiera. La esplenectoma slo es beneficiosa en un nmero limitado de casos. B. Trastornos de la va de la gluclisis anaerobia Dficit de piruvato-quinasa Concepto Es la ms frecuente de este grupo. Se transmite de forma autosmica recesiva. El dficit de esta enzima produce una alteracin de la capacidad energtica del eritrocito, dificultando la formacin o la utilizacin de ATP. Diagnstico Determinacin de la actividad enzimtica. Tratamiento Sintomtico y administracin de cido flico para prevenir la aparicin de crisis megaloblsticas. En caso de anemia moderada o intensa se han observado respuestas parciales a la esplenectoma. C. Trastornos del metabolismo de los nucletidos Dficit de pirimidina-5-nucleotidasa Se produce una degradacin incompleta del ARN intraeritrocitario degenerado, que precipita y da lugar a un punteado basfilo. *El punteado basfilo tambin lo podemos encontrar en las talasemias y en la intoxicacin por plomo. Exceso de adenosindesaminasa Disminuye la sntesis de ATP en el hemate.

Figura 4. Molcula de hemoglobina.

por dos cadenas alfa y dos beta: 2, 2), 2% de hemoglobina A2 (2, 2) y 1% de hemoglobina F -fetal- (2, 2). A. Disminucin de la sntesis de cadenas de globina: Talasemias Beta-talasemias Se producen por sustitucin de una o varias bases nitrogenadas con defectos en la transcripcin, maduracin o traduccin de ARNm. Dentro de sta, podemos distinguir la talasemia menor y la mayor.

Figura 5. Cadena Beta de la globina.

3. Alteraciones en las cadenas de globina

Las alteraciones de la hemoglobina (Hb) se producen por mutaciones genticas que dan lugar a: - Disminucin de la sntesis de las cadenas de la globina: talasemias. Herencia autosmica recesiva. - Defectos estructurales de la globina: hemoglobinopatas estructurales. En el hemate adulto existen, en condiciones normales, varios tipos de hemoglobina: un 97% de hemoglobina A1 (formada
ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA Globina (parte proteica): cadenas , , , Hemo: protoporfirina + Fe++ (ferroso)

- Talasemia menor, heterocigota o rasgo talasmico: es la ms frecuente en el rea mediterrnea (MIR 00F, 126) y suele ser asintomtica. Se debe a una disminucin de la sntesis de cadenas . En el laboratorio existir un nmero de hemates normal o aumentado, anemia (Hb 10,5-12 g/dl) microctica (VCM ) e hipocroma (HCM ). Electroforesis de Hb: Hb A1 - Hb A2 leve (MIR) - Hb F normal en el 50%. No precisa tratamiento (MIR 02, 144). El 25% de los hijos de una pareja de talasmicos sern sanos, el 50% tendrn una talasemia menor y el 25% una talasemia mayor (MIR).
CCHM TALASEMIA MENOR ANEMIA FERROPNICA No ADE N HbA2

Tabla 3. Diagnstico diferencial de la talasemia minor y la ferropenia. Tabla 2. Estructura de la hemoglobina.

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RECUERDA Se debe sospechar rasgo talasmico ante anemias muy microcticas (VCM habitualmente entre 60-80). Son las ms microcticas de las anemias. - Talasemia Mayor, homocigota o anemia de Cooley: ausencia de sntesis de cadenas y por lo tanto descenso severo de Hb A1 con aumento de la sntesis de cadenas (Hb A2 y Hb F). Estas cadenas son insolubles y precipitan en el interior de los hemates (cuerpos de Heinz, como en el dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa), por lo que se produce una eritropoyesis ineficaz con hemlisis intramedular. No se manifiesta hasta los 6-8 meses, que es cuando la Hb F debe ser sustituida por la adulta (Hb A1). Presentan esplenomegalia (a veces gigante), hepatomegalia variable y alteraciones seas (sobre todo en crneo -en cepillo- y cara -implantacin anmala de los dientes-). El diagnstico debe sospecharse ante una anemia hemoltica crnica severa con microcitosis e hipocroma, reticulocitos (pero no tanto como correspondera por el grado de anemia). Morfologa de sangre perifrica: anisopoiquilocitosis (alteracin de forma y tamao) con eliptocitos, dacriocitos y punteado basfilo (MIR 97, 32), eritroblastos. Electroforesis de Hb: Hb A1 - Hb A2 , N - Hb F (60-98% de toda la Hb). El tratamiento es fundamentalmente paliativo con la prctica de transfusiones (conviene dar quelantes de hierro para evitar la sobrecarga frrica), esplenectoma si compresin o hiperesplenismo. Frmacos antidrepanocticos (inducen la sntesis de cadenas con Hb F): hidroxiurea, butirato, 5-azacitidina. Los hemates con gran cantidad de Hb F tienen una vida media mayor y la anemia mejora. Trasplante de mdula sea y manipulacin gentica (en fase de experimentacin). Conviene realizar estudios poblacionales para detectar heterocigotos (sobre todo mujeres) y prevenir la talasemia mayor

(MIR 97, 32). El mejor mtodo de screening del estado heterocigoto es el estudio de los ndices corpusculares (VCM, HCM,...) (MIR 98F, 219). Alfa-talasemias Es la alteracin gentica ms frecuente en la poblacin mundial pero es rara en nuestro medio. Se producen como consecuencia de la disminucin o ausencia de la sntesis de una o varias cadenas de la globina ( Hb A y Hb F). La gravedad clnica vara. - Rasgo silente (MIR 97F, 126): asintomtico, ausencia (deleccin) de un solo gen. Slo detectable a travs de estudios familiares. - -talasemia menor o rasgo -talasmico: ausencia de 2 de los 4 genes de las cadenas . El patrn electrofortico es normal aunque puede detectarse disminucin de Hb A2. - Hemoglobinopata H: ausencia de 3 de los 4 genes de las cadenas . Se forman tetrmeros de cadena beta que precipitan en el hemate en forma de cuerpos de inclusin de hemoglobina H (4) dando al hemate una imagen multipunteada similar a "pelotas de golf". Asocian hemlisis crnica y esplenomegalia. - Hemoglobina de Bart (hidropesa fetal): es incompatible con la vida (muerte intratero o poco despus del nacimiento). Existe ausencia absoluta de cadenas , con formacin de tetrmeros de cadena gamma (4).

Cadena

Cadena

Exceso cadenas

Cadena Falta de produccin

Hb F (22)

Precipitacin Aborto intramedular eritroblastos

Alta afinidad por el O2

Hemlisis hemates s.p.

Figura 7. Cadena Alfa de la globina.

Ictericia

Esplenomegalia Hiperesplenismo Hipoxia tisular Anemia

Eritropoyesis ineficaz

EPO

Hiperplasia eritroide m.o.

Absorcin Fe

Transfusin hemates

Figura 8. Cuerpos de inclusion de Hb H. Alfa-talasemia.

Deformidad sea, fracturas Hipermetabolismo Gota Necesidades cido flico Hemocromatosis Endocrinopata Hepatopata Cardiopata

Figura 6. Etiopatogenia de la talasemia mayor.

B. Sntesis de cadenas defectuosas Hemoglobinopatas estructurales Se pueden clasificar en hemoglobinopatas con: - Inestabilidad molecular con precipitacin intraeritrocitaria de

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la Hb (Hb inestables). - Aumento o disminucin de la afinidad por el oxgeno o de la capacidad de transporte de oxgeno a los tejidos (Hb estables). - Alteracin de la solubilidad de la Hb: hemoglobinopatas S, C,... Las ms frecuentes. RECUERDA Cuerpos de Heinz (grnulos de Hb precipitada): Dficit glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Talasemias Drepanocitosis Tratamiento - Transfusin de concentrados de hemates. - Crisis vasooclusivas: hidratacin (para evitar la falciformacin), analgesia, frmacos antidrepanocticos que aumentan la sntesis de Hb F y disminuyen la polimerizacin de la Hb S (hidroxiurea, butirato, azacitidina, citarabina). - Prevencin y tratamiento precoz de las infecciones: vacunacin contra grmenes encapsulados. - La esplenectoma no tiene valor, a diferencia de otras anemias hemolticas congnitas. Otras hemoblobinopatas con alteracin de la solubilidad y carga electrofortica Las HbC, HbD y HbE se producen por mutacin en las cadenas de la hemoglobina y dan movilidades electroforticas anormales. No suelen falciformar. La clnica es variable pero en general menos grave que la drepanocitosis (HbS) incluso asintomticas.

Hemoglobinopata S, drepanocitosis o anemia de clulas falciformes

Mecanismo La sustitucin del cido glutmico por valina en la posicin 6 de la cadena de la hemoglobina, lleva a la formacin de la llamada hemoglobina S, que es inestable. El acmulo de polmeros de Hb S en el interior del hemate (falciformacin) y su posterior precipitacin hacen que ste pierda elasticidad y adquiera forma de hoz. Clnica La clnica es muy variable y va desde formas asintomticas (rasgo falciforme) hasta casos severos (homocigotos). El inicio de las manifestaciones clnicas se produce una vez pasados los 4-6 meses de vida por el efecto protector de la hemoglobina fetal durante el perodo neonatal. Se caracteriza por: - Sndrome anmico. - Fenmenos de oclusin vascular: Crisis vasooclusivas (agudas): pueden ocurrir en hueso, mesenterio, cerebro,... y ser espontneas o secundarias (a infecciones, fro, fiebre,...). Producen mucho dolor y su frecuencia de aparicin se relaciona con la concentracin de Hb S y Hb F. Microinfartos (crnicos): suelen ser ms frecuentes los infartos subclnicos, sobre todo en rin (hipostenuria), huesos, piel (lceras maleolares), cerebro, pulmn, corazn,... Puede llegar a producirse un hipoesplenismo por infartos esplnicos repetidos, favoreciendo las infecciones por grmenes encapsulados (S. pneumoniae, H. influenzae). - Infecciones de repeticin: la principal causa es el hipoesplenismo. La sepsis neumoccica es la causa ms frecuente de muerte en estos nios y tambin pueden tener osteomielitis, casi siempre por bacterias del gnero Salmonella (MIR). Los eritrocitos portadores de Hb S son resistentes a la infeccin por P. falciparum, que causa malaria. Diagnstico Electroforesis de hemoglobinas con presencia de HbS (40%) y HbA (60%) en los casos heterocigotos o solo HbS, sin HbA en los homocigotos. La hemoglobina fetal suele estar aumentada en ambos casos. La prueba de induccin a la falciformacin es positiva. - Frotis sanguneo: clulas falciformes, cuerpos de Howell-Jolly (tambin pueden estar presentes en la asplenia (MIR 03, 71) y en las anemias megaloblsticas), cuerpos de Heinz.

Alteracin de la afinidad por el oxgeno

- Hemoglobinas con alta afinidad por el oxgeno: se produce una hipoxia tisular crnica que se manifiesta como una poliglobulia familiar (por aumento de la eritropoyesis). En la metahemoglobinemia la unin al oxgeno no es reversible y si la concentracin de metahemoglobina es >50-60% de la Hb total, puede ser mortal. Suele ser secundaria a la exposicin a nitratos, aunque existen formas congnitas. El tratamiento consiste en la administracin de azul de metileno intravenoso. - Hemoglobinas con baja afinidad por el oxgeno: se produce anemia y cianosis, son menos frecuentes.

Hemoblobinas inestables
Mutacin en las cadenas de globinas que precitipan dentro del hemate dando cuerpos de Heinz y cuadros hemolticos muy severos.

8.4.- Anemias hemolticas adquiridas Hiperesplenismo

El bazo es el encargado de eliminar las clulas circulantes de la sangre cuando finalizan su ciclo vital. Adems limpia las clulas de determinados defectos para que conserven su permanencia en la circulacin. Cuando aumenta de tamao (esplenomegalia), tambin aumentan sus funciones (hiperesplenismo), por lo que aumenta la retencin de clulas sanguneas. Hay que buscar siempre la causa responsable: hipertensin portal, infecciones, sndrome linfoproliferativo, enfermedades de depsito, colagenosis,... La principal manifestacin de este fenmeno es la anemia, pero puede asociar otras citopenias. El tratamiento es el de la causa que lo produce. La esplenectoma raramente est indicada como tratamiento de primera lnea.

Anemias hemolticas inmunes

Patogenia La anemias hemolticas inmunes se producen por la accin de anticuerpos (Ac) dirigidos contra diferentes antgenos (Ag) eritrocitarios. Diagnstico El principal mtodo diagnstico es la prueba de la antiglobulina
Figura 9. Cuerpos de Heinz.
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(o test de Coombs) (MIR 07, 109; MIR): - Prueba de la antiglobulina directa (PAD): demuestra la presencia de autoanticuerpos adheridos a la superficie eritrocitaria mediante una antiglobulina polivalente -antianticuerpos humanos- (suero de Coombs). Para realizarla basta con mezclar los hemates del paciente con la antiglobulina polivalente (suero de Coombs): si existe autoanticuerpo y/o complemento adheridos a la superficie de los eritrocitos se producir una aglutinacin visible (prueba positiva). - Prueba de la antiglobulina indirecta (PAI): primero se incuba el plasma o suero del paciente con eritrocitos lavados para conseguir su sensibilizacin y luego se realiza una PAD convencional. En definitiva, se detectan los anticuerpos libres en el suero o plasma.

Anticuerpos calientes AUTOINMUNE Anticuerpos fros (intravascular)

Lo ms frecuente Extravascular (bazo) IgG (sistema Rh) Enfermedad por aglutininas fras (crioaglutininas) Hemoglobinuria paroxstica a frigore: IgG (sistema P), asociada sfilis o antecedentes de infeccin vrica

ALOINMUNE

Reaccin hemoltica postransfusin Enfermedad hemoltica del recin nacido Hapteno (absorcin) Penicilina y otros antibiticos Hemlisis extravascular Hemlisis intravascular (C3d) -metildopa Hemlisis extravascular (IgG)

FRMACOS

Inmunocomplejos (la menos frecuente) Autoinmune

Tabla 4. Clasificacin de las anemias hemolticas inmunes. Hemates sensibilizados

Antiglobulina humana (reactivo de Coombs)

Aglutinacin

Figura 10. Test de Coombs.

Clasificacin Los anticuerpos antieritrocitarios pueden ser de varios tipos: - Autoinmunes (los ms frecuentes): el anticuerpo va dirigido contra antgenos de los hemates del paciente por: Trastorno en la regulacin del sistema inmune. Reaccin cruzada por similitud con otros antgenos. Accin de agentes externos que modifican los antgenos del hemate. - Aloinmunes: anticuerpos desarrollados por embarazos o transfusiones sanguneas y dirigidos contra antgenos presentes en los hemates fetales o en los transfundidos, respectivamente. Ej., reacciones hemolticas postransfusionales, enfermedad hemoltica del recin nacido. Anemia hemoltica autoinmune 1. Por anticuerpos calientes Es el tipo de anemia hemoltica autoinmune ms frecuente (70-80%) y predomina en mujeres. Etiologa - Idioptica (50-60%). - Secundaria a: sndromes linfoproliferativos (sobre todo, leu-

cemia linftica crnica -LLC-, enfermedad de Hodgkin), mieloma mltiple, colagenopatas (LES), adenocarcinomas, frmacos, colitis ulcerosa,... Patogenia Los autoanticuerpos, de clase IgG, actan a la temperatura corporal (37C) y suelen adherirse al sistema Rh del hemate a travs del complemento. Clnica Hemlisis extravascular (en el bazo) de intensidad variable (desde hemlisis crnica a crisis hemolticas). Sndrome de Evans: anemia hemoltica autoinmune Coombs positiva ms trombopenia inmune. Diagnstico Prueba de la antiglobulina directa positiva (por IgG o IgG-C3b). En el suero del paciente tambin se encuentran mediante antiglobulina indirecta un anticuerpo que reacciona con todos los hemates del panel eritrocitario (MIR 04, 68). Tratamiento - Etiolgico: Si idioptica prednisona. En casos refractarios o intolerancia a corticoides: esplenectoma y, si fracasan ambos, dar otros inmunosupresores (azatioprina, ciclofosfamida). Si secundaria tratamiento de la enfermedad de base ( corticoides, esplenectoma o inmunosupresores). - Sintomtico: Si anemia muy grave transfusiones (son menos rentables de lo habitual por la accin de los anticuerpos). 2. Por anticuerpos fros Los anticuerpos fros se unen al hemate a temperaturas bajas (0-20C) y producen hemlisis intravascular. Se distinguen dos cuadros clnicos diferentes: - Enfermedad por crioaglutininas. - Hemoglobinuria paroxstica a frigore. A. Enfermedad por crioaglutininas (o de las aglutininas fras): 20-30% Hemlisis es intravascular y est mediada por IgM policlonal o monoclonal (en las crnicas) que acta contra antgenos del sistema Ii (Ag de la membrana) anticuerpos con capacidad aglutinante y hemolizante a temperaturas entre 0 a 20C. Se puede presentar de dos maneras: - Aguda: en nios y adultos jvenes, casi siempre tras un proceso viral. Se manifiesta como fiebre, cefalea, vmitos, diarrea, hemoglobinuria,... Suele ser autolimitado con resolucin espontnea. Ej: infecciones por Mycoplasma pneumoniae -contra el antgeno I-, mononucleosis infecciosa -contra el antgeno i-, sfilis, listeriosis, endocarditis. - Crnica: la ms frecuente. Principalmente se da en mayores

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de 70 aos. Se manifiesta como una anemia moderada con ictericia y esplenomegalia. Si se exponen al fro pueden hacer crisis hemolticas (acrocianosis, hemoglobinuria). Puede ser: Idioptica: en personas de edad avanzada. Secundaria a neoplasia: - Sistema linfoide: LLC, mieloma mltiple, enfermedad de Waldenstrm,... - Carcinomas metastsicos (pulmn, colon,...). El diagnstico se basa en la aparicin de la antiglobulina directa positiva (debida al complemento: C3d), ttulo de crioglobulinas elevado en suero, hemates en rouleaux por aglutinacin (desaparece a temperatura ambiente). Slo se tratan los pacientes sintomticos (corticoides u otros inmunosupresores). Es muy importante la profilaxis evitando la exposicin al fro. Si es secundaria, adems, hay que tratar la enfermedad de base. Los inmunosupresores y los recambios plasmticos (para eliminar los anticuerpos) tienen una eficacia transitoria. Si se realizan transfusiones (poco frecuente), los concentrados de hemates tienen que estar lavados para eliminar anticuerpos y hay que transfundirlos lentamente a temperatura corporal (37C). B. Hemoglobinuria paroxstica a frigore (enfermedad de Donath-Landsteiner): <1% Produce una hemlisis intravascular mediada por IgG que acta contra el sistema P (Ag de membrana) del hemate. La IgG se fija a los hemates a baja temperatura (0-20C) y los lisa a temperatura corporal (37C), por eso se le llama hemolisina bifsica. Se asocia a la sfilis terciaria (MIR 98, 92) y a viriasis (gripe, rubola, virus de Epstein-Barr). La clnica se caracteriza por escalofros, fiebre, dolor lumbar, cefalea, orinas oscuras (hemoglobinuria) tras exposicin al fro en pacientes con antecedentes de infeccin vrica. El diagnstico se realiza mediante una prueba de la antiglobulina directa positiva (debida a IgG). Suele ser un proceso autolimitado que regresa con slo calentar al paciente, por lo tanto es importante evitar la exposicin al fro. Si precisa, se dar soporte transfusional. Anemia hemoltica aloinmune Reaccin hemoltica postranfusional Se produce por incompatibilidad ABO, Rh o de otros sistemas, de modo que el receptor produce anticuerpos (IgM si ABO, IgG si Rh u otros) dirigidos contra antgenos de los hemates transfundidos. Enfermedad hemoltica del recin nacido Se produce por accin de anticuerpos maternos (IgG) dirigidos contra antgenos eritrocitarios fetales (ABO y/o Rh). Puede ser precoz (a partir del 4 mes de gestacin) y producirse intratero (eritoblastosis fetal e hydrops fetalis) o tarda (prxima al parto), que cursa con ictericia y anemia. Anemia hemoltica por frmacos Suponen el 13-18% de las anemias hemolticas inmunes. Muchos frmacos pueden dar una PAD positiva sin que haya una reaccin hemoltica acompaante (ver tabla 5).
INMUNOCOMPLEJOS (ESPECTADOR AUTOINNMUNE INOCENTE) Cefalosporinas, estreptomicina, isoniacida, sulfamidas, + (C3d) Reacciona con el frmaco (que est unido a protenas membrana y el complejo acta como neoAg) Hemlisis intravascular Puede asociar IRA o CID -metildopa, interfern-, fludarabina,... + (IgG) Es un autoAc (Ac contra Ag del hemate, normalmente el grupo Rh) Hemlisis extravascular (en el bazo)

MECANISMO

HAPTENO (ADSORCIN) Penicilina, cefalosporinas, eritromicina + (IgG/C3b) Reacciona con el frmaco (que est unido a la membrana eritrocitaria y acta como hapteno) Hemlisis extravascular (en el bazo)

FRMACOS PAD

ANTICUERPO

CLNICA

TRATAMIENTO

Retirar el frmaco A veces: Retirar el frmaco Retirar el frmaco corticoides

PAD: Prueba de la Antiglobulina Directa. IRA: Insuficiencia Renal Aguda. CID: Coagulacin Intravascular Diseminada. Tabla 5. Anemias hemolticas por frmacos.

soporte con suplementos de hierro y cido flico. C. Hemlisis microangioptica (MIR 05, 112): prpura trombtica trombocitopnica, sndrome hemoltico-urmico, coagulacin intravascular diseminada, hipertensin maligna,prtesis valvulares mecnicas, carcinomas diseminados. Es caracterstica la presencia de esquistocitos en el frotis de sangre perifrica. La prpura trombtica trombocitopnica o PTT o enfermedad de Moschcowitz, cursa con la pentada de anemia hemoltica microangioptica con esquistocitos (tpicos pero no patognomnicos), trombopenia con coagulacin normal, fiebre, afectacin de SNC (obnubilacin, confusin, parlisis...) e insuficiencia renal aguda por obstruccin de las arteriolas y capilares. La enfermedad se origina por una acumulacin del Factor von Willebrand de alto peso molecular, que obstruye arteriolas y capilares, atrapa a plaquetas y rompe los hemates. Estos acmulos de FvW de alto peso molecular normalmente son escindidos por la protena ADAMTS 13, que en estos casos est ausente (PTT familiar) o bien no funcionante (por autoanticuerpos en las PTT espordicas, en embarazo.). El tratamiento es realizacin de plasmafresis URGENTE. El SHU tiene una patogenia bastante similar pero se autolimita al rin, produciendo insuficiencia renal, anemia hemoltica con esquistocitos y trombopenia. En los nios se asocia frecuentemente a infeccin por E. Coli 0157:H7. El tratamiento es dilisis y plasmafresis urgente. Anemias hemolticas por grmenes y parsitos Las infecciones pueden producir anemia hemoltica por distintos mecanismos: - Parasitacin directa del hemate: malaria, babesiosis,... - Induccin de hiperesplenismo: malaria, esquistosomiasis,... - Inmune: mononucleosis infecciosa, M. pneumoniae, babesiosis... - Liberacin de toxinas: infeccin por Clostridium. - Alteracin de la superficie celular: Haemophilus influenzae. Anemias hemolticas por agentes qumicos Plomo, arsnico, cobre (enfermedad de Wilson), frmacos (anfotericina B), venenos de serpientes...

Anemias hemolticas no inmunes

Anemias hemolticas mecnicas Existen varias formas clnicas: A. Hemoglobinuria de la marcha: hemlisis intravascular por traumatismos mecnicos asociados al ejercicio fsico intenso (krate, carreras prolongadas). Suele ser leve y no requiere tratamiento. B. Hemlisis por valvulopatas: hemlisis intravascular por estenosis o insuficiencia artica, fstulas arteriovenosas o vlvulas artificiales (sobre todo, articas). En el frotis aparecen esquistocitos (hemates fragmentados). Se da tratamiento de

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Anemias hemolticas por trastornos metablicos Ciertos trastornos metablicos congnitos o adquiridos hacen que determinadas sustancias del organismo se depositen en la membrana del hemate, alterando su deformidad. Algunos ejemplos son: hepatopatas, insuficiencia renal, hiperlipoproteinemias. En la hepatopata alcohlica se puede producir una hemlisis aguda con ictericia y dolor abdominal tras el abuso de alcohol o de grasas, es el llamado sndrome de Zieve.

RECUERDA El sndrome de Zieve es tambin conocido como el sndrome de las 3Hs: Hemlisis, Hepatopata e Hiperlipemia

en los hemates. - Citometra de flujo (de eleccin): es la prueba ms fiable y de eleccin para el diagnstico (MIR 99, 119). Confirma la ausencia de protenas CD55 y CD59 (se utilizan anticuerpos antiCD55 y anti-CD59). Permite distinguir tres poblaciones celulares segn tengan dficit total, parcial o expresin normal de dichas protenas (clulas HPN tipo III, tipo II y tipo I, respectivamente). - Otras: Fosfatasas alcalinas granulocitarias (FAG): muy disminuidas o ausentes (MIR) (= LMC). Reticulocitos aumentados (recuerda que es tpico de las anemias hemolticas).

CASOS CLNICOS (MIR 06, 118; MIR 04,63) Pancitopenia Hemlisis intravascular FAG disminuida o ausente, ausencia de CD55-CD59 Tratamiento - Del sndrome anmico: sales de hierro (recuerda que pueden producir una crisis hemoltica) y transfusiones (siempre transfundir hemates lavados). - De la hemlisis: se puede tratar con corticoides y/o andrgenos. Es muy importante la prevencin y el tratamiento de los factores desencadenantes de los brotes. En caso de crisis, hiperhidratar para evitar el fracaso renal. - De la pancitopenia: globulina antitimoctica (ATG). - De las trombosis: tratamiento con anticoagulantes orales con trombolisis previa, si no hay contraindicacin. Hay que tomar medidas preventivas en caso de situaciones de riesgo (encamamiento,...). El nico tratamiento curativo es el trasplante de progenitores hematopoyticos, ya que es la nica forma de erradicar el clon patolgico. Se est ensayando, con bastante buen resultado, el tratamiento con una molcula anticomplemento (Anti-C5). Evolucin La supervivencia media es de 10-15 aos y la principal causa de mortalidad (50%) es la trombosis junto con la pancitopenia progresiva. Pueden evolucionar a una anemia aplsica (15%), sndrome mielodisplsico (3-5%) o leucemia aguda (1-5%).

Hemoglobinuria paroxstica nocturna

Concepto Es una enfermedad adquirida clonal causada por una mutacin de las clulas hematopoyticas. Se caracteriza por: - Hemlisis crnica intravascular: debida a un aumento de la sensibilidad de los hemates al complemento (MIR 01, 113) (al estar disminuido o ausente un anclaje de la membrana de los hemates, no se pueden fijar ciertas protenas -CD55, CD59- que, en condiciones normales, inhiben la accin del complemento sobre la membrana). - Pancitopenia (por destruccin de la membrana de hemates, leucocitos y plaquetas). - Episodios recurrentes de trombosis (por liberacin de factores procoagulantes al destruirse las plaquetas). El nombre de nocturna viene de que, en un principio, se crea que las crisis slo se producan por la noche (porque existe una tendencia a la acidosis, que activa al complemento). Clnica Suele manifestarse en adultos (30-50 aos) y es de curso crnico con brotes. Podemos encontrar manifestaciones muy variables: - Por la hemlisis intravascular: Anemia, leve ictericia, hemoglobinuria, hemosiderinuria. Ferropenia (por prdidas urinarias). Insuficiencia renal: se produce en caso de hemoglobinuria persistente o, en episodios agudos e intensos, por necrosis tubular aguda. Esplenomegalia moderada. Existen multitud de factores que pueden desencadenar crisis hemolticas: infecciones, transfusiones, vacunas, ciruga, estrs, menstruacin, tratamiento con hierro (porque aumenta la formacin de hemates y, con ellos, la hemlisis), gestacin,... - Por las citopenias: pueden llevar a infecciones y hemorragias. - Por las trombosis o embolias: pueden aparecer en lugares poco usuales como las venas hepticas, porta, cerebrales o mesentrica (sospechar ante dolor abdominal sin causa aparente). Es comn y caracterstica la trombosis de las venas suprahepticas o sndrome de Budd-Chiari (MIR) (tiene muy mal pronstico). Diagnstico - Demostracin de una sensibilidad aumentada de los hemates al complemento: Prueba de la sacarosa: es muy sensible pero poco especfica. Prueba de Ham o del suero acidificado (se incuban los hemates a 37C durante 30 minutos en suero acidificado). Es una prueba ms especfica que la anterior. - Determinacin de acetilcolinesterasa: ausencia o disminucin

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SERIE BLANCA TEMA 9 LEUCEMIAS AGUDAS

ENFOQUE MIR Aprndete las caractersticas ms importantes de cada tipo de leucemia. El tratamiento de la LAM-M3 (promieloctica) con ATRA lo preguntan mucho y tambin la neuroprofilaxis en las LAL. Estdiate bien los factores pronsticos.

- Factores qumicos: alquilantes (melfaln, clorambucil), benceno (Ej. industria del calzado), cloranfenicol, inmunosupresores (post-trasplantados renales).

Clasificacin
Leucemias Agudas Mieloblsticas -LAM80% en adultos y 20% en nios. Clasificacin FAB: - M0: leucemia aguda mieloblstica con mnima diferenciacin mieloide. - M1: leucemia aguda mieloblstica sin maduracin. - M2: leucemia aguda mieloblstica con maduracin. - M3: leucemia aguda promieloctica. - M4: leucemia aguda mielomonoctica. - M5: M5a: leucemia aguda monoblstica. M5b: leucemia aguda monoctica. - M6: eritroleucemia. - M7: leucemia aguda megacarioblstica.

Concepto
Proliferacin neoplsica clonal de clulas precursoras incapaces de madurar (blastos) en mdula sea que produce un descenso de las clulas normales de las tres series hematopoyticas (pancitopenia), con posterior invasin de sangre perifrica y otros tejidos. Las leucemias agudas suponen un 3% de las neoplasias y el 50% de todas las leucemias.

A
VALORES NORMALES (X 10 /L)
9

Leucocitos: 4,5-11,5 Neutrfilos: 2,5-7,5 Linfocitos: 1,3-4 Monocitos: 0,15-0,9 Basfilos: 0,01-0,15 Eosinfilos: 0,05-0,5

Tabla 1. Valores normales de la serie blanca.

Figura 2. A. Leucemia aguda promielocitica (LAM M3). Bastones de Auer. B. Leucemia aguda linfoblastica L3 (B-Madura o tipo Burkitt).

Clula precursora (stem cell) Precursores linfoides

Clula primordial mieloide

Linfocito B Linfocito T Clula NK

Plaquetas Basfilo

Eosinfilo Monocito Neutrfilo Eritrocito Plasmocito

Leucemias Agudas Linfoblsticas -LAL20% en adultos y 80% en nios. - Clasificacin FAB: L1: leucemia aguda de blastos pequeos. L2: leucemia aguda de blastos grandes. L3: leucemia aguda tipo Burkitt (citoplasma vacuolado y muy basfilo). Relacionada con el VEB. - Clasificacin segn marcadores inmunolgicos (por citometra de flujo): Linfoblsticas de origen B: se dividen en Pro-B, Comn, PreB y Madura. Las ms importantes son la LAL-B Comn, que se caracteriza por expresar tpicamente el marcador CD10 (CALLA), y la LAL-B Madura, que expresa inmunoglobulinas Kappa o Lambda y que se corresponde con la L3 (LAL o LNH BURKITT) con blastos hipervacuolados PAS negativos con positividad para la tincin de rojo al aceite y con translocacin tpica t(8;14) con sobreexpresin de c-myc . Las linfoblsticas de origen T, que se dividen en Pro-T, preT, Cortical y Madura; son menos frecuentes que las LAL-B.

Clnica
Macrfago

Figura 1. Serie blanca normal.

Etiologa
- Factores genticos: enfermedades hereditarias que cursan con alteraciones cromosmicas (fragilidad o inestabilidad) como la anemia de Fanconi, sndrome de Down (aumento del riesgo 10-20 veces de leucemias linfoblsticas), ataxia-telangiectasia, sndrome de Klinefelter o sndrome de Bloom. - Factores infecciosos: el virus de Epstein-Barr (VEB) est relacionado con LAL-L3, el HTLV-1 est relacionado con la leucemia T del adulto. - Factores fsicos: radiaciones ionizantes.

- Sndrome anmico. - Infecciones de repeticin: sobre todo bacterianas, por disminucin de los granulocitos. - Trombopenia (MIR). - Infiltracin de tejidos por clulas leucmicas: Hepatoesplenomegalia. Adenopatas. Sistema nervioso central: LAL-T, M4 y M5. Timo (masa mediastnica): LAL-T. Piel y encas: variantes M4 y M5. Hueso (dolor seo) y partes blandas: es tpico a nivel de la rbita, son los llamados sarcomas granulocticos o cloromas (tienen un color verdoso porque las clulas contienen mucha mieloperoxidasa). Testculos (ms frecuente en nios).
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TIPO M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 % 2-3 20 25 10 20 20 5 5

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PEROXIDASA

C. AUER

ESTERASA

PAS

CITOMETRA DE FLUJO CD13,33

CITOGENTICA CLNICA

+ +++ +++ + +++ +++ +++ +++ ++

CD13,33,34,HLA-DR CD13,15,33,34, HLA-DR CD13,15,33 t(8,21) (MIR) t(15,17) CID

CD11b,13,14,15,33, HLA-DR M4Eo*: inv(16) Infiltracin de piel y CD11b,13,14,15,33, HLA-DR 11q23 (MLL) encas CD33, HLA-DR CD33,41 Fibrosis m.o.

*M4Eo: variante eosinfila de la M4 (aumento de eosinfilos). Tabla 2. Clasificacin de las leucemias mieloblsticas.

TIPO L1 L2 L3

% 75 20 5

PEROXIDASA

C. AUER

ESTERASA

PAS +++ +++

CITOMETRA DE FLUJO LAL pre-B:CD10+ (CALLA+), TdT+ LAL T:FA+, TdT+, CALLA-

CITOGENTICA t(9,22) t(9,22) t(8,14)

CLNICA Adenopatas, hepatoesplenomegalia, infiltracin SNC y testculos

t(9,22): cromosoma Filadelfia. TdT: deoxinucletido transferasa terminal. FA: fosfatasas alcalinas. Tabla 3. Clasificacin de las leucemias linfoblsticas.

- Coagulacin intravascular diseminada (CID): es caracterstica de la M3, sobre todo tras iniciar el tratamiento (es menos frecuente si se utilizan derivados del cido retinoico y desaparece en 48 horas). Se produce como consecuencia de la liberacin de material tromboplastnico de las clulas leucmicas. Tambin se observa en la M4.

CASOS CLNICOS (MIR 99F, 132) Clnica: sangrado (encas,...) LAB: Leucocitosis con blastos Dx definitivo: mdula sea (aspirado/biopsia)

CD33 y mieloperoxidasa, CD41 o CD61 para megacariocitos y Glicoforina para serie eritroide. Marcadores de clulas inmaduras (clulas progenitoras y blastos tumorales): CD34, TdT (en linfocitos). Otros: CD10 (CALLA) se detecta en las LAL-B comn entre otras entidades. - Citogentica y biologa molecular: existen alteraciones cromosmicas hasta en el 80% de los casos (MIR 04, 71). Son de buen pronstico: la traslocacin t(8,21) en la M2 (MIR 99, 125), la inversin -inv(16)- en la variante eosinfila (Eo) de la M4 y la traslocacin t(15,17) en la M3, que da lugar al gen hbrido PML-RAR (MIR 06, 109).

Tratamiento Diagnstico
- Sangre perifrica: Leucocitosis ( blastos) con presencia de hiato leucmico (es decir, no existen clulas en estadios madurativos intermedios). El hemograma puede ser normal al inicio (10%) o no objetivarse blastos (leucemia aleucmica). Anemia, neutropenia y trombopenia. lisozima en sangre y orina en la M4 y M5: puede producir dao tubular renal. Cuerpos o bastones de Auer (grnulos primarios anormales con forma de palillo), tpicos de la M3. - Mdula sea: hipercelular con >20% blastos y disminucin de los elementos celulares normales. A veces no se obtiene muestra porque la mdula est empaquetada (frecuente en la M3) o porque existe fibrosis (M7). - Citoquimia: las LAM suelen ser mieloperoxidasa positiva. - Inmunofenotipo (por citometra de flujo): como norma orientativa, los CD ms comunes que hay que saberse son: Marcadores de linfocitos T: CD3, CD4, CD5, CD8, CD2, CD7, TCR. Marcadores de linfocitos B: CD19, CD20, CD22, FMC7, Ig. Marcadores de linfocitos NK: CD56+ con CD3-. Marcadores mieloides: CD13, CD14 (monoctico), CD15, El objetivo es destruir las clulas neoplsicas, alcanzar la remisin completa (ausencia de manifestaciones clnicas, normalizacin de las tres series rojas en sangre perifrica y presencia de <5% de blastos en mdula sea), y evitar la recidiva. Tratamiento de las leucemias agudas mieloblsticas - Tratamiento de induccin: arabinsido de citosina ms daunorrubicina o idarrubicina (antraciclinas). - Tratamiento de postinduccin (consolidacin + intensificacin): una vez alcanzada la remisin completa existen varias modalidades de tratamiento para prevenir la recidiva: Quimioterapia. Auto-trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH). Alo-TPH. - Tratamiento de soporte: transfusiones de hemates y plaquetas, antibioterapia para profilaxis o tratamiento, factores de crecimiento de colonias granulocticas (G-CSF). - La variante promieloctica (M3) es el nico subtipo que tiene un tratamiento especfico, con cido todo-transretinoico (ATRA=all-transretinoic acid) (MIR 05, 119; MIR 01F, 114; MIR 01, 106; MIR 98, 94), un derivado del cido retinoico, asociado a quimioterapia convencional (MIR 02, 110). Las recidivas tienen mal pronstico (la mayora asientan en la mdula sea). La localizacin ms frecuente de las recidivas ex-

28 ] LEUCEMIAS AGUDAS [

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tramedulares es el sistema nervioso central (meningitis leucmica). Tratamiento de las leucemias agudas linfoblsticas - Tratamiento de induccin: vincristina, prednisona, L-asparaginasa y daunorrubicina. - Tratamiento de postinduccin (consolidacin, intensificacin y mantenimiento): se persigue reducir la leucemia residual en pacientes en remisin completa. Modalidades: Quimioterapia: durante 2-3 aos. Auto-TPH. Alo-TPH. - Profilaxis intratecal con metotrexate, Ara-C y esteroides (MIR): para prevenir las recidivas menngeas. A veces asocia radioterapia. Se inicia en la induccin y se realiza en cada ciclo (MIR 04, 69). Con la profilaxis se ha conseguido que el porcentaje de recidivas menngeas disminuya del 50 al 5% actual. - Presencia de adenopatas, masas o visceromegalias. - Infiltracin del sistema nervioso central. - Leucocitos >50000/mm3. - Inmunofenotipo: LAL-B no comn o CALLA negativa (CD10-), LAL-T no cortical. - Alteraciones citogenticas: t(9,22) -cromosoma Filadelfia- o reordenamiento bcr-abl, 11q23, t(4,11), hipodiploida (<46 cromosomas). - Respuesta lenta al tratamiento: >10% de blastos en mdula sea tras 2 semanas de tratamiento o ausencia de respuesta tras 4-5 semanas de tratamiento.
FAVORABLE EDAD SEXO LEUCOCITOS Nios 1-9 aos Adultos 16-30 aos Femenino (LAL infantil) <50.000 nios <25.000 adultos PreB CALLA + Hiperdiploidia (>50 cromosomas) ndice DNA>1,15 t(12;21) DESFAVORABLE Nios <1 ao o >10 aos Adultos >30 aos Masculino >100.000 nios >25.000 adultos ProT ProB CALLA Hipodiploidia (<46 cromosomas) t(9;22) (BCR/ABL) t(4;11) (ALL1/AF4) o reordenamientos MLL Cariotipo complejo Lenta Alta o persistente

Pronstico
El factor pronstico que tiene mayor importancia en relacin con el aumento de la supervivencia es la obtencin de una remisin completa. Leucemias agudas mieloblsticas El pronstico suele ser peor que en las LAL. Se consideran factores de mal pronstico (MIR 00, 17): - Edad >60 aos. - Variantes M0, M5, M6 y M7. - Leucocitosis intensa (>50.000). - Alteraciones citogenticas distintas de la t(8,21), t(15,17) e inv(16). - Respuesta completa con ms de 2 ciclos de quimioterapia. - >20% de blastos en mdula sea tras 1 ciclo de quimioterapia. - Persistencia de Enfermedad Mnima Residual por inmunofenotipo tras induccin o consolidacin. - Leucemias secundarias (a un sndrome mielodisplsico,...).
FAVORABLE LAM primaria Nios y adultos jvenes Leucocitos normales LMA promieloctica (M3) y eosinfila (M4Eo) DESFAVORABLE LAM secundaria Adultos >60 aos Leucocitosis intensa (>50.000) LMA indiferenciada (M0); monoctica (M5b); eritroide (M6); megacarioblstica (M7) Anomalas 3q Anomalas 5 o 7 Anomalas 11q Cariotipo complejo Reordenamientos MLL Duplicacin gen FLT3 CD7+ CD34+ Respuesta con 2 o ms ciclos de quimioterapia >20% de blastos en MO tras 1 ciclo de quimioterapia Persistencia de Enfermedad Mnima Residual por inmunofenotipo tras la induccin o consolidacin

FENOTIPO

CITOGENTICA

RESPUESTA AL TRATAMIENTO ENFERMEDAD RESIDUAL

Rpida Baja

Tabla 5. Factores pronsticos en la leucemia linfoblstica aguda.

TEMA 10

t(8;21) t(15,17) inv(16) CD2+ CD19+ Respuesta completa con 1 ciclo de quimioterapia

SNDROMES MIELODISPLSICOS
ENFOQUE MIR

Son muy frecuentes los casos clnicos. Fjate en los rasgos tpicos de cada tipo para diferenciarlos bien.

Concepto
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) son un grupo heterogneo de enfermedades clonales de la clula madre pluripotencial o stem cell (MIR 06, 113), caracterizadas por: - Alteraciones morfolgicas de las clulas (dishemopoyesis). - Citopenias. - Edades avanzadas (>50 aos), ligero predominio en varones. - Es frecuente que evolucionen a una LA mieloblstica.

Tabla 4. Factores pronsticos en la leucemia mieloide aguda.

Leucemias agudas linfoblsticas (MIR 06, 119; MIR 99, 120) Son factores de buen pronstico la LAL pre-B o B comn, la presencia de <5% de blastos en mdula sea tras 2 semanas de tratamiento y la hiperdiploida (>50 cromosomas). Se consideran factores de mal pronstico: - Edad: nios <1 y >10 aos, adultos >30 aos. - Sexo masculino.

Etiologa
- Idioptico (90%). - Secundario (10%): Genticos: anemia de Fanconi, sndrome de Bloom,... Adquiridos: frmacos (citostticos (MIR 04, 70), isoniacida -altera el metabolismo de la piridoxina-), radiaciones, SIDA, enfermedades inflamatorias, neoplasias (frecuente tras el tra] SNDROMES MIELODISPLSICOS [ 29

Manual A Mir

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tamiento de un mieloma mltiple). Muchos de estos SMD asocian trastornos en la sntesis del hem y de las porfirinas que producen una eritropoyesis ineficaz, un aumento del depsito de hierro celular (exceso relativo) y precursores eritroides anormales en mdula sea (aumento de sideroblastos en anillo). CASOS CLNICOS (MIR 00, 21; MIR 99F, 131; MIR 99, 118) Edad avanzada Alt. morfolgicas sangre perifrica Anemia macroctica / Vitamina B12 y flico normales Dx: aspirado de mdula sea

3. La LMMC deja de ser un SMD y pasa a formar parte de una nueva entidad intermedia llamada Sndromes Mieloproliferativos/Mielodisplsicos.
SUBTIPO MORFOLGICO AR SIMPLE AR SIDEROBLSTICA CITOPENIA REFRACTARIA CON DISPLASIA MULTILINEAL AREB TIPO 1 TIPO 2 SNDROME 5QSMD INCLASIFICABLE BLASTOS SP <1% <1% BLASTOS MO <5% <5% SIDEROBLASTOS EN ANILLO 15% >15%

DISPLASIA Slo eritroide Slo eritroide Al menos de 2 lneas hematopoyticas Indiferente Indiferente Slo 1 lnea

<1%

<5%

Indiferente

Clasificaciones
Clasificacin FAB - Anemia refractaria simple (ARS). - Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA): depsito de hierro de forma anular alrededor del ncleo (tincin de Perls (MIR 01F, 115)). Es el sndrome mielodisplsico ms benigno (MIR 02, 113). - Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB). - Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin (AREB-t): la variedad de peor pronstico. - Leucemia mielomonoctica crnica (LMMC): monocitosis en sangre perifrica. RECUERDA Sideroblastos en anillo (MIR): Tratamiento isoniacida Intoxicacin alcohlica aguda Saturnismo Sndrome mielodisplsico

1-10% 11-20% <5% <1%

5-10% 11-20% <5% <5%

Indiferente Indiferente Indiferente

Tabla 2. Clasificacin de los SMD por la OMS.

Clnica
El curso de estas enfermedades suele ser indolente y progresivo. - Sndrome anmico. - Infecciones. - Trastornos hemorrgicos (por la trombopenia). - Otros: sndrome constitucional, hemosiderosis (por depsito de hierro, sobre todo en la ARSA).

Diagnstico
Se sospecha ante una anemia que no responde a los tratamientos habituales. Si, adems, se acompaa de un aumento de ferritina en sangre y de la saturacin de la transferrina, pensar en una ARSA. - Sangre perifrica: Anemia normoctica o macroctica, diseritropoyesis con alteraciones funcionales (Ej., trastornos enzimticos). Leucopenia (excepto en la LMMC, que existe leucocitosis y monocitosis) con alteraciones morfolgicas (disgranulopoyesis) como hipogranulacin (o pseudo-pelger) y dficits enzimticos (fosfatasa alcalina,..). Trombopenia con distrombopoyesis (micro-megacariocitos) y alteraciones funcionales. El sndrome 5q- cursa con trombocitosis. - Mdula sea: normo o hipercelular (a veces, hipocelular). Diseritropoyesis, disgranulopoyesis y distrombopoyesis. Ante la sospecha de un SMD hay que realizar un aspirado para descartarlo (MIR 00, 21). - Citogentica (50% de casos): algunas se relacionan con un curso clnico agresivo (trisoma 7, trisoma 8).

ARS SANGRE PERIFRICA ANEMIA MONOCITOS (X 109/L) BLASTOS BLASTOS MDULA SEA BASTONES DE AUER DISMIELOPOYESIS SIDEROBLASTOS EN ANILLO + <1 <1% <5% No S 15%

ARSA + <1 <1% <5% No S >15%

AREB + <1 <5% 5-20% No S

AREB-t + Indiferente 5% 21-30% S/No S

LMMC + 1 <5% <20% No S

Indiferente Indiferente Indiferente

Tabla 1. Clasificacin de los SMD por la FAB (MIR).

Tratamiento
SMD de bajo riesgo - Soporte transfusional (hemates, plaquetas): se realiza quelacin de hierro con desferroxamina para evitar la sobrecarga debido al gran nmero de transfusiones. - Factores estimulantes del crecimiento de colonias granulocticas (G-CSF), granulomonocticas (GM-CSF) y eritropoyetina (EPO). - Inmunosupresores: globulina antitimoctica (ATG), ciclosporina A (CsA). - Vitamina B6: en casos excepcionales se produce respuesta (en la ARSA).

Clasificacin OMS En la clasificacin actual de la OMS se introducen una serie de cambios importantes: 1. La entidad AREB-t DESAPARECE al considerarse como LEUCEMIA AGUDA toda aquella entidad con mas de un 20% de blastos (realmente la AREB-t tiene el mismo pronstico y se trata igual que una LAM). 2. Se introduce una entidad nueva llamada sndrome 5q- que corresponde a un sndrome mielodisplsico de buen pronstico tpico de mujeres que cursa con trombocitosis y megacariocitos unilobulados.

30 ] SNDROMES MIELODISPLSICOS [

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cin clonal de una o varias series hematopoyticas debido a la mutacin de la clula madre pluripotencial. Las entidades reconocidas dentro de este grupo son: - Policitemia vera (PV): predomina la proliferacin de la serie roja. - Leucemia mieloide crnica (LMC): predomina la serie blanca. La ms frecuente. - Trombocitemia esencial (TE): predomina la serie megacarioctica. - Mielofibrosis con metaplasia mieloide o idioptica: predomina la formacin de tejido fibroso. En general, se producen en edades medias de la vida, sin causa conocida y el nico tratamiento curativo es el trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH).

11.1.- Policitemia vera

Figura 1. Mdula mielodisplsica.

Definicin
La policitemia vera (enfermedad de Vzquez-Osler) es un SMPC resultado de la proliferacin anmala de una clula madre pluripotencial que da lugar a: Hemopoyesis clonal de hemates, leucocitos y plaquetas, predominando con mucho la hiperplasia eritroide: aumento de la masa eritocitaria, de la hemoglobina (Hb) y del hematocrito. Disminucin secundaria de la eritropoyetina (MIR) (lo que permite diferenciarla de las poliglobulias secundarias).

SMD de alto riesgo o secundario Trasplante de progenitores hematopoyticos (en <60 aos): es el nico tratamiento curativo junto con la QT intensiva pero no est indicado en la mayora de los pacientes debido a su edad avanzada y/o mal estado general. Quimioterapia tipo LMA en >60 aos y si lo permite el estado general.

Pronstico
Los principales factores pronsticos son el porcentaje de blastos en mdula sea, el cariotipo y el grado de citopenia. La AREBt es la de peor pronstico (es una leucemia aguda con >20% blastos) (MIR 00, 27). Un tercio de los casos evolucionan a una leucemia aguda, que suele ser mieloblstica (recuerda que las leucemias agudas secundarias tienen peor pronstico que las de novo). RECUERDA Debemos sospechar un SMD en todo anciano con anemia y VCM elevado. Ni en el SMD ni en la talasemia mayor se debe dar hierro. En ocasiones incluso, es aconsejable el uso de quelantes como la desferroxamina para evitar su acmulo por las transfusiones repetidas.

Clnica
En muchos casos es asintomtica (hallazgo casual en una analtica de control). - Sntomas inespecficos: prurito generalizado (por de niveles de histamina), sudoracin nocturna, prdida de peso (hipermetabolismo), gota, epigastralgias. - Trombosis arteriales y venosas por la hiperviscosidad sangunea. Ej.: trombosis de las venas suprahepticas (hepatomegalia dolorosa con ascitis) (MIR). - Hemorragias: consecuencia de la alteracin de la funcin plaquetaria. - Insuficiencia vascular perifrica: enrojecimiento, cianosis, eritromelalgia (sensacin de quemazn, dolor intenso y enrojecimiento de los dedos o de la planta del pie que mejora con el fro), dolor de reposo en piernas y pies que empeora por la noche. - Sntomas neurolgicos: por disminucin del flujo sanguneo por hiperviscosidad, trombosis y hemorragias. Presentan cefalea, acfenos, vrtigo, hipertensin arterial,... En la exploracin fsica pueden presentar eritrosis (coloracin rojiza de la cara), esplenomegalia (30-60%) -a diferencia de las poliglobulias secundarias- (MIR 98, 93) y hepatomegalia (25%). CASOS CLNICOS (MIR 98, 89; MIR 97F, 124) Hb, hto. y masa eritrocitaria EPO SatO2 92%

TEMA 11

SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS

ENFOQUE MIR

Pruebas complementarias
- Laboratorio: Serie roja: n hemates, Hb y Hto con VCM (ferropenia por de eritropoyesis). Serie blanca: leucocitos (80% de casos), sobre todo de los neutrfilos. Serie megacarioctica: plaquetas con alteracin de la funcin plaquetaria. Aumento de cido rico, vitamina B12 y LDH. Niveles de eritropoyetina bajos o normales. - Mdula sea: hiperplasia de las tres series, con predominio de
] SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS [ 31

Los SMPC ms preguntados son la policitemia vera, sobre todo, y la leucemia mieloide crnica. Debes tener claro los rasgos comunes y las diferencias entre cada uno de ellos. Tambin preguntan el diagnstico diferencial entre PV y poliglobulias secundarias. Los sndromes mieloproliferativos crnicos (SMPC) son un grupo heterogneo de enfermedades caracterizadas por la prolifera-

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la eritroide. - Mutacin de JAK-2: recientemente se ha descrito una mutacin en esta protena que permite el crecimiento de las colonias eritroides en ausencia de EPO. Esta mutacin se detecta en mas del 95% de las P. Veras y en ninguna de las eritrocitosis secundarias, siendo un arma diagnstica esencial y una futura diana teraputica.

Poliglobulias
Se denomina poliglobulia o eritrocitosis al exceso de masa eritrocitaria total del organismo: varn>36 ml/kg y mujer>32 ml/kg. El aumento de glbulos rojos de tamao normal produce un aumento de la masa o volumen eritrocitario, que ocasiona hiperviscosidad sangunea, dificultad de flujo intravascular y disminucin del aporte de oxgeno a los tejidos.
VALORES DE SERIE ROJA INDICATIVOS DE ERITROCITOSIS PARMETRO HEMATES (X 1012/L) HEMATOCRITO (L/L) HEMOGLOBINA (g/dL) HOMBRE >5,90 >0,50 >17,5 MUJER >5,10 >0,45 >15,3

Criterios diagnsticos
(Polycythemia Vera Study Group, modificados por Pearson y Messinezy) - Diagnstico de sospecha: hematocrito >50 % (hombres) >45 % (mujeres). - Diagnstico definitivo: cuando se cumplen A1 + A2 + (A3 A4), A1 + A2 + (2 criterios B), A1 + A3 + SatO2: 88-92% + B4. A (criterios mayores): - A1 Volumen eritrocitario: >25% del valor normal (varn >36 ml/kg, mujer >32 ml/kg) (MIR). - A2 Ausencia de causa conocida de poliglobulia. - A3 Esplenomegalia palpable. - A4 Existencia de un marcador de clonalidad (alteracin citogentica en MO). B (criterios menores): - B1 Trombocitosis >400 x 109/L. - B2 Leucocitosis >10 x 109/L (en ausencia de fiebre o infeccin). - B3 Esplenomegalia demostrable por tcnicas de imagen. - B4 Niveles bajos de eritropoyetina srica o crecimiento de colonias eritroides en el cultivo de progenitores de sangre perifrica (MIR 00, 23; MIR 99, 121).

Normal 45%

Eritrocitosis 55%

Tratamiento
En casos leves: sangras (flebotomas) para mantener un hematocrito alrededor del 42-45% (MIR 97, 38). Las sangras permiten, al principio, disminuir la viscosidad y normalizar la masa eritrocitaria. Posteriormente, adems de reducir la masa eritrocitaria, producen un dficit de hierro que impide el aumento rpido de la masa de los hemates. Tanto las flebotomas como el dficit de hierro asociado, producen una trombocitosis reactiva, que no se correlaciona con las trombosis. En casos graves (si gran sintomatologa): quimioterapia para citorreducir (hidroxiurea, anagrelide).

Tabla 2. Eritrocitosis.
de la concentracin de hemates debido a una POLIGLOBULIA disminucin del volumen plasmtico: microcitosis ( talaseRELATIVA mia minor), sndrome Gaisbck o pseudoeritrocitosis de esO FALSA trs o policitemia esprea (MIR), hemoconcentracin (deshidratacin), insuficiencia feocromosuprarrenal, HTA,... Poliglobulia primaria P. Vera Otras apropiado de EPO: hipoxia sistmica: - Enf. cardiovascular, respiratoria (EPOC) - Altura - Hemoglobinopatas con afinidad O2 - Tabaco - Hipoxia renal: hidronefrosis, poliquistosis

Evolucin
La principal causa de muerte es la trombosis (1/3 de casos), sobre todo venosas (al igual que en la HPN) y tambin las hemorragias.

POLIGLOBULIA VERDADERA

CARACTERSTICAS FASE ASINTOMTICA FASE SINTOMTICA FASE INACTIVA FASE DE AGOTAMIENTO (METAPLASIA MIELOIDE POSTPOLICITMICA) LMA* Esplenomegalia, eritrosis aislada, trombocitosis aislada Manifestaciones clnicas Menor necesidad de sangras o quimioterapia El 10-20% de pacientes a los meses o aos del diagnstico presentan de la masa eritrocitaria por fibrosis medular progresiva Supervivencia mediana de 3 aos El 50% sin fase de agotamiento previa

Poliglobulia secundaria (MIR 03, 68; inapropiado de EPO: neoplasias: - Carcinoma renal (el ms frecuente) (MIR MIR 00, 22) 04, 256), hemangioblastoma cerebeloso, (2 al de eritropoyetina) hepatocarcinoma, carcinoma de ovario, mioma uterino, feocromocitoma - Postransplante renal Otras: - Exceso de corticoides o andrgenos - EPO exgena (MIR)

Tabla 3. Diagnstico diferencial de las policitemias.

RECUERDA apropiado de EPO: ocurre en situaciones de hipoxemia arterial (saturacin <92%). El tabaco es la causa ms frecuente de poliglobulia y produce un aumento de la concentracin de carboxihemoglobina, ineficaz para transportar O2. Por lo tanto los sujetos que fuman ms de 20 cigarrillos al da tienen cifras de hemoglobina ms altas (MIR 00, 22).

Supervivencia mediana sin tratamiento: 2 aos Supervivencia mediana con tratamiento: 10-15 aos

*Excepcionalmente evoluciona a una leucemia aguda linfoblstica. Es ms frecuente si ha llevado tratamiento con citostticos (busulfn, clorambucil,...). Tabla 1. Fases evolutivas de la policitemia vera.

32 ] SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS [

H e m a t o l o g a
Una de las diferencias fundamentales entre la policitemia vera y las poligobulias secundarias es que, en la primera, existe leucocitosis, trombocitosis y esplenomegalia. Para diferenciar la PV de una poligobluia secundaria a insuficiencia respiratoria, la prueba ms importante es la saturacin arterial de oxgeno (MIR). El tratamiento de las poliglobulias secundarias son las sangras cuando el hematocrito es superior a 60% en varones y 55% en mujeres.

Evolucin
- Fase crnica (95% al diagnstico): el curso habitual de la LMC suele ser una fase crnica de 3-4 aos seguida de una fase ms agresiva o de transformacin. - Fase de aceleracin (40-45% de LMC), que se caracteriza por la aparicin de fiebre y/o sudoracin nocturna inexplicables, dolores seos persistentes, aumento de la hepatoesplenomegalia, basofilia, aumento del porcentaje de blastos en mdula sea y sangre perifrica (pero <15-20%) o aparicin de nuevas anomalas cromosmicas (trisoma 8, 19...). - Fase blstica o de leucemia aguda -LA- (en el 60% de pacientes): 80% evolucionan a LA mieloblstica y el 20% a LA linfoblstica. Esta leucemia, al ser secundaria a otro proceso, es ms agresiva que las de aparicin de novo y, a diferencia de stas, la LA mieloblstica no presenta cuerpos de Auer.

11.2.- Leucemia mieloide crnica (importante)

CASOS CLNICOS (MIR 04, 67; MIR) Leucocitosis con clulas inmaduras/maduras Esplenomegalia t(9,22) / reordenamiento bcr-abl

Tratamiento
- TPH (alo-transplante): es el nico tratamiento curativo (elimina el clon Filadelfia positivo) y se obtienen mejores resultados si se realiza en los dos primeros aos de la enfermedad, en jvenes (40 aos) y en fase crnica (MIR 03, 74). - Mesilato imatinib (inhibidor de la protena tirosin-kinasa p210) (MIR 05, 116): actualmente es el tratamiento de primera lnea y se administra de forma indefinida. Pueden alcanzar una remisin citogentica completa. - Interfern alfa ( Arabinsido de Citosina o Ara-C): se utiliza cuando no se puede realizar el trasplante o se recae tras el mismo. Puede producir una remisin citogentica completa (desaparicin del cromosoma Filadelfia) y el efecto secundario ms importante es el letargo. - Terapia de soporte: citostticos (hidroxiurea, busulfn, ciclofosfamida), transfusiones, leucofresis (si hay muchos leucocitos), irradiacin esplnica, alopurinol (para la hiperuricemia),... La supervivencia media desde el diagnstico es de 5-7 aos. La fase BLSTICA tiene mal pronstico (supervivencia media de 46 meses), sobre todo si se transforma en una LA mieloblstica.
FACTORES DE MAL PRONSTICO Edad avanzada Esplenomegalia gigante Anemia severa clulas blancas en sg. perifrica Trombocitosis severa (700 x 109/l) blastos en sg. perifrica y m.o Aparicin de nuevas alteraciones citogenticas

Definicin
La leucemia mieloide crnica es un SMPC clonal caracterizado por un aumento exagerado de la serie mieloide con marcada leucocitosis. Es el sndrome mieloproliferativo crnico ms frecuente (15% de todas las leucemias) y es caracterstica la presencia del cromosoma Filadelfia y/o el reordenamiento bcr/abl.

Clnica (MIR 08, 113)

Puede ser un hallazgo casual en una analtica (asintomtico en el 50% de los pacientes) o tener manifestaciones clnicas: - Constitucionales: debidos al hipermetabolismo secundario a la mieloproliferacin (disnea de esfuerzo, astenia, fiebre, sudoracin,...). - Hepatoesplenomegalia por infiltracin (en >90% de casos) que produce molestias abdominales. Suele guardar relacin con el nmero de leucocitos. Adems puede acompaarse de un sndrome anmico y ditesis hemorrgica, dolores seos, hiperuricemia con clicos renales o gota,...

Diagnstico
- Laboratorio: Disminucin de enzimas como la fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG ) (MIR) -igual que en la HPN-, mieloperoxidasa, lactoferrina,... Aumento de cido rico, vitamina B12 y LDH (igual que en el resto de SMPC). - Sangre perifrica: Serie blanca: leucocitosis con neutrofilia y con ausencia de hiato (es decir, presencia de clulas en todos los estadios madurativos: promielocitos, mielocitos, metamielocitos, a diferencia de las leucemias agudas, donde hay blastos). Adems: basfilos, eosinfilos, blastos y monocitos. Serie roja: anemia normoctica-normocrmica. Serie megacarioctica: trombopenia - normal - trombocitosis. - Mdula sea: hipercelular con una relacin mieloide/eritroide 10:1 (normal 2-3:1). Blastos <5%. - Citogentica de medula sea: presencia del cromosoma Filadelfia (95% de casos), reflejo de la translocacin 9:22 (MIR 07, 112), que produce la unin del oncogn bcr del cromosoma 22 con el oncogn abl del cromosoma 9. Como consecuencia se obtiene un hbrido anormal: bcr/abl, que da lugar a la sntesis de una protena (p210) con actividad tirosin-kinasa aumentada (MIR 06, 117). El cromosoma Filadelfia en la LMC est presente en las clulas de la serie mieloide, en los precursores de las otras dos series y en los linfocitos (20% de casos), sobre todo B (MIR 99F, 127). - Biologa molecular: reordenamiento bcr/abl positivo (MIR 03, 73) (puede ser positivo en aquellos con el cromosoma Filadelfia negativo).

Tabla 4. Factores desfavorables en la leucemia mieloide crnica.

11.3.- Trombocitemia esencial Definicin

Es un SMPC caracterizado por una hiperplasia megacarioctica en mdula sea con aumento de plaquetas en sangre perifrica. Los criterios diagnsticos son: - Trombocitosis >600000/mm3. - Presencia de hierro en la mdula sea o ferritina srica normal o VCM normal, puesto que la ferropenia es causa de trombocitosis reactiva. - Ausencia de: Hematocrito >40% o masa eritrocitaria (si no, sera una PV). Cromosoma Filadelfia o de reordenamiento bcr/abl (si no, sera una LMC). Mielofibrosis (si no, sera una mielofibrosis agnognica). Evidencia morfolgica o citogentica de SMD (AR sideroblstica, sndrome 5q-).
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Causa conocida de trombocitosis reactiva: infeccin -TBC, inflamacin crnica, neoplasia, ferropenia o esplenectoma (MIR 04, 72). Para el diagnstico de la trombocitemia esencial es fundamental descartar el resto de sndromes mieloproliferativos crnicos (MIR 00F, 124).

inmaduros eritroides y mieloides.

Fisiopatologa
Inicialmente se produce una proliferacin de megacariocitos en mdula sea que, con su muerte, hacen que se liberen factores estimuladores de fibroblastos responsables de la mielofibrosis. Adems se liberan sustancias, como el factor 4 plaquetario, que impiden la degradacin del tejido conjuntivo. El tejido fibroso desplaza las clulas germinales pluripotenciales a otros rganos como el hgado y el bazo, con hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide).

Clnica
Las manifestaciones clnicas ms frecuentes son las trombosis, sobre todo, y las hemorragias (por alteracin de la funcin plaquetaria). No existe relacin entre la cifra de plaquetas y la gravedad de las complicaciones trombticas. - Trombosis: SNC: infarto cerebral, accidente isqumico transitorio (AIT),... Corazn: infarto agudo de miocardio (IAM), angina,... Sistema vascular perifrico: - Grandes vasos: claudicacin intermitente, trombosis. - Pequeos vasos: Eritromelalgia (dolor en manos, pies, dedos). Isquemia digital. - Abortos. - Hemorragias: sobre todo en tubo digestivo (mucosas). - Esplenomegalia secundaria a infiltracin o hemopoyesis extramedular. Excepcionalmente puede evolucionar a una leucemia aguda (<1% de casos).

Proliferacin de megacariocitos en mdula sea

Con su muerte: liberacin de factores estimuladores de fibroblastos

Liberacin de sustancias que impiden degradacin del tejido conjuntivo

Mielofribrosis

Hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide): hgado, bazo Reaccin leucoeritroblstica

Diagnstico
- Laboratorio: trombocitosis. Adems: de cido rico, B12, LDH y potasio (igual que todos SMPC). Agregacin plaquetar anormal. - Sangre perifrica y mdula sea: el tamao y el volumen de las plaquetas pueden estar alterados (hipogranulacin, atpias). - Mutacin JAK-2: se detecta en casi la mitad de los casos de TE y parece diferenciar a un subgrupo de TE con una evolucin desfavorable, parecida a los casos de P.Vera, con mayor clnica de trombo-hemorragia y mayor tendencia a la fibrosis o leucemizacin.

Figura 1. Etiopatogenia de la metaplasia mieloide.

Clnica
Una tercera parte de los pacientes estn asintomticos al diagnstico. - Sndrome anmico. - Sndrome constitucional (por el hipermetabolismo secundario a la mieloproliferacin). - Esplenomegalia importante por metaplasia mieloide (>90%) (MIR 03, 257): produce molestias abdominales. - Hepatomegalia (50%): produce hipertensin portal y de la esplenomegalia. - Lesiones seas esclerosas por la fibrosis medular (25-50%), sobre todo en regiones proximales de huesos largos y en esqueleto axial.

Tratamiento
- Hidroxiurea: citosttico que inhibe la sntesis de DNA. Se suele administrar a pacientes >60 aos porque se cree que tiene cierto riesgo leucemgeno (3,5-10% de casos). - Anagrelide (disminuye la proliferacin de megacariocitos): se utiliza en pacientes jvenes. - Interfern alfa (ausencia de efecto leucemgeno, por lo que tambin se usa en jvenes). - Antiagregantes plaquetarios (AAS): para reducir la incidencia de trombosis.

Diagnstico
- Sangre perifrica (SP): Anemia, dacriocitos o hemates en lgrima. Sndrome leucoeritroblstico. Leucopenia-leucocitosis; trombopenia-trombocitosis. de cido rico, B12 y LDH (igual que todos los SMPC). - Mdula sea: el aspirado suele ser seco (sin grumo) debido a la intensa fibrosis. Con la biopsia se observan fibras colgenas y reticulnicas. - Alteraciones citogenticas (las ms frecuentes: 13q-, 20q, +8).

RECUERDA No se realiza esplenectoma porque aumentara la trombocitosis (recuerda que la esplenectoma es una causa de trombocitosis reactiva).

Diagnstico diferencial 11.4.- Mielofibrosis idioptica o metaplasia mieloide agnognica Definicin

Es un SMPC clonal caracterizado por una intensa fibrosis de la mdula sea, hematopoyesis extramedular y leucoeritroblastosis en sangre perifrica, no atribuibles a ninguna causa conocida. Aparece en personas de edad media y su etiologa es desconocida. Es el ms raro de todos los sndromes mieloproliferativos. Existe presencia simultnea en sangre de elementos Es muy importante descartar otras causas de mielofibrosis: - Otros sndromes mieloproliferativos (PV, LMC, TE). - Sndromes mielodisplsicos. - Mielofibrosis aguda: leucemia aguda megacarioblstica (M7). - Infiltracin medular por neoplasia hematolgica (linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, mastocitosis, tricoleucemia) o slida (cncer de mama, prstata). - Otras entidades con fibrosis reactiva: TBC diseminadas, LES, Paget seo,...

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dominantemente ganglionar son lo que tradicionalmente se han llamado Linfomas no Hodgkin. Sin embargo esta diferenciacin es ms "terminolgica" que real ya que hay LNH que tiene expresin perifrica de forma tpica (L. Manto, L. Esplnico) por eso la clasificacin actual los incluye a todos como Neoplasias B maduras, independientemente de su forma de manifestacin. Este grupo de enfermedades suponen el 90% de las neoplasias linfoides, un 4% de todas las neoplasias y son 4 veces ms frecuentes que el Linfoma de Hodgkin. - Neoplasias maduras de origen T y NK: son entidades que derivan de linfocitos T maduros (Tabla 1), mucho ms infrecuentes que los LNH-B, suponiendo el 12% de todos los LNH. Incluye entidades de clara manifestacin en sangre perifrica (Sndromes Linfoproliferativos T: Leucemia de linfocitos grandes granulares, Leucemia/linfoma T del adulto, sndrome de Szary) as como otros de afectacin ganglionar primaria.
Figura 2. Aspecto de la mdula en la mielofibrosis.

Etiologa
- Inmunodeficiencias: Congnitas Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia, Adquiridas SIDA, trasplantes, tratamiento de enfermedades autoinmunes (LES, AR,..). - Virus: VEB (linfoma de Burkitt, EH, linfomas en inmunodeficiencias), HTLV-I (leucemia-linfoma de clulas T del adulto). - Tratamiento con radioterapia o quimioterapia. - Helicobacter pylori (linfoma gstrico asociado a mucosas MALT-).

Tratamiento
- Pacientes asintomticos: abstencin teraputica. - Pacientes sintomticos: Hidroxiurea: permite controlar la proliferacin (leucocitosis, trombocitosis,...). Trasplante de mdula sea: es el nico tratamiento definitivo. Tratamiento de soporte: transfusiones, esplenectoma (si gran esplenomegalia).

Pronstico
Se consideran factores de mal pronstico: sndrome constitucional, hemoglobina <10 g/dL, leucopenia o leucocitosis intensa, blastos en SP 1% y anomalas genticas. Las causas ms frecuentes de muerte son las infecciones, las hemorragias y los accidentes vasculares.

Clasificacin
NEOPLASIAS DE CLULAS B Neoplasias de precursores de clulas B - Leucemia / Linfoma linfoblstico B - LLC-B / Linfoma linfoctico de clula pequea - Leucemia prolinfoctica - Linfoma de clulas del manto - Linfoma linfoplasmocitoide (E. Waldenstrm) - Linfoma marginal esplnico - Leucemia de clulas peludas o Tricoleucemia - Linfomas tipo MALT - Linfoma marginal nodal - Linfoma folicular - Linfoma difuso de clula grande - Linfoma de Burkitt - Linfoma mediastnico - Linfoma primario de cavidades - Linfoma intravascular - Granulomatosis linfomatoide

TEMA 12

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ENFOQUE MIR

Neoplasias de clulas B maduras (perifricas)

Se pregunta menos que la EH. Estudia bien las diferencias entre la EH y los linfomas no Hodgkin (ver tabla 3), y los factores pronsticos de los LNH (IPI). ltimamente est de moda preguntar alteraciones genticas tpicas de cada linfoma.

NEOPLASIAS DE CLULAS T Neoplasias de precursores de clulas T - Leucemia / Linfoma linfoblstico T - Leucemia de linfocitos grandes granulares - Leucemia Linfoma T del adulto - Sndrome de Szary - Leucemia prolinfoctica T - Leucemia agresiva NK - Linfoma anaplsico de clulas grandes cutneo - Linfoma anaplsico de clulas grandes sistmico - Linfoma angioinmunoblstico - Linfoma T perifrico sin clasificar - Linfoma extranodal t/NK tipo nasal - Linfoma tipo enteropata - Linfoma hepatoesplnico - Linfoma tipo paniculitis - Linfoma blstico NK

Definicin y clasificacin
La actual clasificacin de la OMS organiza las neoplasias de origen linfoide de la siguiente forma: - Neoplasias de precursores B o T: son las leucemias linfoblsticas o sus variantes de presentacin linfomatosa llamados Linfomas no Hodgkin Linfoblsticos (B o T), frecuentes en gente joven y que suelen debutar como masa mediastnica. - Neoplasias maduras de origen B: son un grupo de entidades que presentan unas caractersticas clnico-biolgicas especficas que estn reflejadas en la tabla 1. Aquellas que se presentan con expresin perifrica de forma predominante se les suele llamar Sndromes Linfoproliferativos Crnicos (LLC, Tricoleucemia, L. Prolinfoctica). Aquellas de manifestacin preNeoplasias de clulas T perifricas y clulas NK

Tabla 1. Clasificacin de la OMS.

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De forma sencilla, podemos dividirlos segn el grado de malignidad en: - Linfomas de bajo grado (poco agresivos): suelen estar diseminados en el momento del diagnstico, tienen un crecimiento lento y son poco sintomticos. La supervivencia media suele ser larga pero es difcil que alcancen la remisin completa porque tienen una baja sensibilidad a la QT (por la baja proliferacin celular). Pueden transformarse a una forma histolgica ms agresiva (MIR 01F, 108). - Linfomas de alto grado (muy agresivos): son de rpido crecimiento y con mucha sintomatologa. Aparecen metstasis en diversos rganos. El pronstico es malo pero la remisin completa tras tratamiento se produce hasta en 80% de casos.

translocaciones especficas. La laparotoma no se utiliza como mtodo de estadiaje, pero se realiza en el caso de adenopatas no accesibles o para disminuir la masa tumoral.

Tratamiento
El tratamiento es muy variable dependiendo del subtipo histolgico, el estadio, la edad, el estado general del paciente,... En lneas generales: - Linfomas de bajo grado: abstencin teraputica (linfomas indolentes), radioterapia, quimioterapia trasplante de progenitores hematopoyticos, otros (quimioterapia convencional asociada a anti-CD20 -Rituximab-, fludarabina, interfern alfa, cladribina) (MIR 07, 114). - Linfomas de alto grado: quimioterapia (CHOP, MACOPB,...) trasplante de progenitores hematopoyticos. - Linfomas gstricos (asociados a infeccin por Helicobacter pylori): tratamiento erradicador del germen.

Factores pronsticos
ndice Pronstico Internacional -IPI- (MIR 03, 64; MIR 01, 114)

IPI Edad: <60 aos vs >60 aos LDH: normal vs elevada Estadio Ann Arbor: I-II vs III-IV N de reas extraganglionares: 0-1 vs 2 Estado general (PS): 0-1 vs >2

Figura 1. Linfoma de alto grado.

PS: Performance Status (= estado general del paciente). Tabla 2. Indice pronstico internacional para linfomas.

Clnica
Las manifestaciones clnicas son muy variables y dependen de cada tipo especfico de linfoma. Las adenopatas son el signo ms frecuente. Adems pueden presentar esplenomegalia, afectacin de mdula sea, tracto digestivo,... Algunas de estas neoplasias afectan de forma tpica la sangre perifrica, son los llamados sndromes linfoproliferativos e incluyen a la LLC como la ms frecuente, seguida de la Tricoleucemia, L. Esplnico, L. del Manto y L. Prolinfoctica (MIR 01F, 117).

E. HODGKIN SNTOMAS B AL DIAGNSTICO INFILTRACIN DE MDULA SEA ENFERMEDAD LOCALIZADA DISEMINACIN LINFTICA FACTOR PRONSTICO ++ + Contigua Estadio

L. NO HODGKIN + + A distancia Histologa

Tabla 3. Diferencias entre Linfoma de Hodgkin y No Hodgkin.

12.1.- Leucemia linftica crnica (importante) Definicin

La leucemia linftica crnica (LLC) es una neoplasia caracterizada por la proliferacin y acumulacin de linfocitos, normalmente de estirpe B, inmunoincompetentes. Se caracteriza por una invasin de sangre perifrica y medular por linfocitos, y es de baja agresividad. Es la forma de leucemia ms frecuente en los pases occidentales, se presenta en edad adulta (mediana: 65 aos) con ligero predominio en varones.
Figura 2. Afeccin mediastnica por linfoma.

Clnica
En el 70% de los casos se presenta de forma asintomtica (hallazgo casual de una linfocitosis) (MIR 00, 20). Las manifestaciones clnicas de esta enfermedad son debidas a la infiltracin progresiva de la mdula sea, ganglios linfticos y otros tejidos por linfocitos, y a las alteraciones inmunolgicas. - Sntomas B (fiebre, prdida de peso, sudoracin nocturna). - Sndrome anmico: de origen infiltrativo (aplasia pura de la serie roja) y por anemia hemoltica autoinmune. - Infecciones (sobre todo bacterianas y de foco pulmonar, aunque tambin por herpes virus y grmenes oportunistas): debi-

Diagnstico
El diagnstico debe basarse siempre en una biopsia tisular, si es posible, de un ganglio linftico. Pueden presentar una paraprotena, sobre todo el linfoma linfoplasmocitoide o inmunocitoma (Ig M en el 30% de los casos). Los sndromes linfoproliferativos con expresin perifrica pueden ser estudiados en muestras de sangre. El diagnstico debe incluir morfologa de las clulas proliferantes, marcadores inmunolgicos y

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Linfocitos B neoplsicos

Acumulacin progresiva

Ganglios

Bazo

Mdula sea

Adenopatas

Esplenomegalia

Insuficiencia medular

Hiperesplenismo

Anemia

Trombopenia

Linfocitosis absoluta Disregulacin inmune

Neutropenia

Fenmenos autoinmunes

Infecciones

Hipogammaglobulinemia

Figura 3. Etiopatogenia de la leucemia linftica crnica.

das a alteraciones de la inmunidad (hipogammaglobulinemia) (MIR 98, 260) y son la principal causa de muerte. - Trombopenia (MIR 97F, 122): origen infiltrativo o autoinmune. - Adenopatas bilaterales y simtricas. - Esplenomegalia y hepatomegalia. - Infiltracin de otros tejidos (piel, rin, pulmn, SNC) (MIR 03, 67): excepcional. - Mayor riesgo de segundas neoplasias (carcinoma de piel, tracto digestivo y pulmn) y de fenmenos autoinmunes (MIR 01, 108). CASOS CLNICOS (MIR 99F, 133) Edad avanzada Linfocitosis, sombras Gmprecht Tratamiento: abstencin si asintomtico

Estadiaje (MIR 05, 117)

Estadios de BINET
Hb 10 g/dL, plaquetas 100 x 109/L 2 reas ganglionares* afectas Hb10 g/dL, plaquetas 100 x 109/L 3 reas ganglionares* afectas Hb <10 g/dL o plaquetas <100 x 109/L

BINET A BINET B BINET C

*reas ganglionares: cabeza y cuello, axilar, inguinal, esplenomegalia y/o hepatomegalia palpable. Tabla 4. Estadios de BINET de la leucemia linftica crnica.

Estadios de RAI

RAI 0

Linfocitosis en SP y MO Linfocitosis + adenopatas Linfocitosis + espleno y/o hepatomegalia Linfocitosis + Hb <11 g/dL

Bajo riesgo Riesgo intermedio Alto riesgo

Datos analticos
- Hemograma y frotis de sangre perifrica: leucocitosis, linfocitosis (>85%, son linfocitos de pequeo tamao y aspecto maduro con sombras de Gmprecht -linfocitos rotos por excesiva fragilidad-), anemia, trombopenia. - Mdula sea: >30% de linfocitos. - Citogentica (alteraciones en el 80% de los casos): del (13q), trisoma 12,... - Inmunofenotipo: de linfocitos B (CD19+, CD22+) con coexpresin de CD5, CD23, CD20 (dbil). Otros: hipogammaglobulinemia (por la inmunodeficiencia humoral), LDH, test de Coombs directo positivo (MIR 05, 110), 2microglobulina. No suele aparecer banda monoclonal en sangre porque las clulas son bastante inmaduras como para secretar inmunoglobulinas (MIR 99F, 125).

RAI 1 RAI 2 RAI 3 RAI 4

Linfocitosis + plaquetas <100 x 109/L

Tabla 5. Estadios de RAI de la leucemia linftica crnica.

Tratamiento
La mayora de los pacientes asintomticos no se tratan (abstencin teraputica y realizar controles peridicos) (MIR). El tratamiento slo est justificado si existen signos o sntomas relacionados con la enfermedad (sntomas B, adenopatas progresivas, Binet B C,.. etc): - Clorambucil: pacientes con edad avanzada. - Quimioterapia: CHOP, COP, clorambucil + prednisona. - Anlogos de las purinas: fludarabina, cladribina (o 2-CdA). - Bioterapia: rituximab (anti-CD20), alemtuzumab (anti-CD52) (MIR 07, 114). - Otros: trasplante, radioterapia, esplenectoma,..

Diagnstico
- Linfocitosis mantenida (>10 x 109/L). - Morfologa tpica (con <10% de clulas de aspecto inmaduro). - Inmunofenotipo compatible (CD5, CD19, CD20 -dbil- y CD23). - Infiltracin de mdula sea >30% y/o biopsia medular compatible con LLC.

Evolucin
La LLC puede transformarse en una leucemia prolinfoctica

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(>55% de prolinfocitos en sangre perifrica, mal pronstico) o en el sndrome de Richter (MIR) (transformacin a un linfoma de clulas grandes de alto grado). Excepcionalmente puede derivar en una leucemia aguda linfoblstica o en un mieloma mltiple. La mayora de los pacientes fallecen por la propia neoplasia y por la situacin de inmunodeficiencia humoral (infecciones).

RECUERDA Debemos sospechar LLC en todo anciano con linfocitosis absoluta. Las leucemias crnicas (LLC, LMC y LMMC) cursan siempre con leucocitosis a diferencia de las leucemias agudas que no siempre lo hacen (leucemias aleucmicas). La anemia inmunohemoltica que frecuentemente asocia la LLC no constituye un criterio para el estadiaje. S lo es la anemia mieloptsica que obedece a crecimiento tumoral a nivel de mdula sea. En esta fase mieloptsica es frecuente la trombopenia por el mismo mecanismo. Sin embargo, nunca tendremos leucopenia al tratarse de una leucemia crnica.
Figura 4. Clulas peludas.

Diagnstico
- Sospecha: varn de mediana edad con esplenomegalia y citopenias (monocitopenia). - Definitivo: morfologa linfocitos en SP + biopsia mdula sea + marcadores inmunolgicos.

12.2.- Tricoleucemia Definicin

La tricoleucemia es un sndrome linfoproliferativo B con unos rasgos clnicos y biolgicos caractersticos. Es una enfermedad poco frecuente y entre los factores etiolgicos se han descrito el benceno y las radiaciones. Es ms frecuente en varones de edad media. CASOS CLNICOS (MIR) - Edad media - Pancitopenia - Linfocitos fosfatasa cida resistente al tartrato - Gran esplenomegalia - Mielofibrosis (aspiado seco de MO)

Tratamiento
- Anlogos de las purinas (cladribina o 2-CdA, desoxicoformicina -DCF- o pentostatina): consiguen remisiones completas en >95% de casos. - Esplenectoma: si esplenomegalia (>10 cm) e infiltracin moderada de la mdula sea (MIR 02, 121). - Interfern : se utiliza previo a los anlogos de las purinas en casos de citopenias severas.

Evolucin
El curso suele ser crnico (supervivencia similar a la poblacin general) pero una minora (5%) pueden evolucionar a una forma agresiva, que es de difcil control con quimioterapia.

RECUERDA La tricoleucemia se asocia a la PAN y a la infeccin por Legionella. Las adenopatas no son un dato habitual en esta enfermedad.

Clnica
- Sndrome anmico, infecciones -Legionella y micobacteriasy hemorragias: derivados de la pancitopenia (a diferencia de la mayora de las leucemias que cursan con leucocitosis). - Esplenomegalia (90%): se encuentra la mayor parte de la masa tumoral. - Otras: vasculitis (PAN), lesiones osteolticas, fenmenos autoinmunes.

12.3.- Linfoma marginal esplnico

Es un LNH raro pero de los que con ms frecuencia presentan leucemizacin. Dada la morfologa de los linfocitos proliferantes (con prolongaciones a modo de "pelos") este linfoma anteriormente se conoca como Linfoma de linfocitos vellosos y exige el diagnstico diferencial con el otro sndrome linfoproliferativo de afectacin perifrica con clulas peludas, la Tricoleucemia, ya que ambos tienen clnica y tratamiento completamente distintos.

Datos analticos
- Hemograma y frotis SP: es caracterstica la existencia de una pancitopenia con anemia, neutropenia, monocitopenia y trombocitopenia (MIR). Los linfocitos son atpicos (con vellosidades citoplasmticas en forma de pelos), y la linfocitosis suele ser moderada y no siempre est presente. - Mdula sea: se realiza biopsia porque el aspirado suele ser seco debido a la intensa fibrosis reticulnica medular. - Citoquimia: fosfatasa cida resistente al tartrato positiva. - Marcadores inmunolgicos: la Tricoleucemia es de origen B as que expresa los marcadores pan-B de forma normal (CD19+, CD20+, CD22+, FMC7+) destacando la alta intensidad de CD22 y la positividad para CD25 (activacin). No expresa CD5 ni CD23 (tpicos de LLC-B). Lo ms tpico, y casi exclusivo de esta entidad, es la expresin de CD103+.

Clnica
Se presenta como esplenomegalia con escasas o ninguna adenopata. Se leucemiza con gran frecuencia en forma de linfocitos con prolongaciones vellosas.

Diagnstico
Los linfocitos son pan-B positivos (CD19+, CD20+, CD22+) sin expresin de CD103 (a diferencia de la Tricoleucemia) ni CD5 (a diferencia de LLC). La medula sea NO presenta fibrosis (a diferencia de la Tricoleucemia) pero s infiltracin nodular e intrasi-

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nusoidal. El bazo presenta infiltracin de la pulpa blanca (a diferencia de la Tricoleucemia, pulpa roja).

12.5.- Linfoma de clulas grandes

Linfoma que deriva de clulas B y que representa un tercio de los linfomas no hodgkin. Se caracteriza por su curso agresivo.

Tratamiento
En la mayora de los casos es suficiente la realizacin de esplenectoma sin necesidad de administracin de quimioterapia (a diferencia de la Tricoleucemia, que precisa QT sin ciruga).

Etiopatogenia
Aunque no se conoce de manera exacta se vincula con la presencia de inmunodeficiencias congnitas (sndrome de WiskottAldrich) y adquiridas (trasplante de rganos, tratamiento con inmunosupresores, agentes alquilantes). Tambin se relaciona con enfermedades autoinmunes (LES, Artritis reumatoide). Otras causas relacionadas son el tratamiento con radioterapia o quimioterapia, o la infeccin por el VEB.

12.4.- Linfoma folicular Definicin

Neoplasia de clulas B que derivan de clulas del centro del folculo linfoide del ganglio linftico. Son los linfomas ms prevalentes en el mundo occidental. Es un linfoma de curso clnico indolente, frecuentemente con adenopatas de meses o aos de evolucin.

Histologa
Se observa una invasin difusa del ganglio linftico por clulas grandes, similares al centroblasto o inmunoblasto, con origen en la clula B (CD20+, CD19+, CD79+). Se han decrito alteraciones moleculares del gen bcl-6 en un 30% de estos linfomas y del bcl-2 en otro 20-30%.

Etiopatogenia
En el 85-90% de estos linfomas se encuentra la traslocacin t(14;18) que implica al oncogen bcl-2 (MIR 05, 114), presente en el cromosoma 18q, sobreexpresando la protena bcl-2, potente inhibidor de la apoptosis. Histolgicamente se caracteriza por: - Clulas pequeas o hendidas. - Origen B: CD19+, CD20+, CD5-, CD43-, CD10+.

Clnica
Las adenopatias constituyen el modo de presentacin ms frecuente. En un 30-50% existen manifestaciones extraganglionares con afectacin del anillo de Waldeyer, tubo digestivo, piel, SNC, esqueleto, pulmn. Aparecen hemorragias digestivas, dolores abdominales, obstrucciones intestinales, disfona, disnea. La sintomatologa B est presente hasta en el 30% de los pacientes.

Figura 5. Linfoma folicular.

Clnica
Normalmente tiene un curso indolente, con aparicin de adenopatas como alteracin ms frecuente, que suelen ser indoloras, mviles y simtricas. Un 25% de los pacientes puede presentar esplenomegalia. Los sntomas generales tipo B (sudoracin, fiebre, astenia, prdida de peso) ocurren en menos de un 20% de los pacientes.
Figura 6. Afectacin cutnea por linfoma de clulas grandes.

Tratamiento
El tratamiento se basa en la utilizacin de quimioterapia tipo CHOP. En todos los linfomas cuyas clulas expresan CD20, se utiliza un anticuerpo monoclonal (AcMo) conocido como Rituximab (MIR 07, 114). Este anticuerpo tiene actividad frente CD20 (antgeno presente en la mayoria de los linfomas B). Su utilidad es mayor en combinacin con quimioterapia, CHOP-Rituximab, aumentando tanto la tasa de respuestas como la supervivencia de estos pacientes.

Tratamiento
No existe un tratamiento estndar, sino mltiples opciones terapeticas (abstencin, radioterapia, quimioterapia,..). Este tipo de linfomas, as como otros indolentes o la LLC presentan buena respuesta a la Fludarabina.

Evolucin
La historia natural tpica es un patrn de recadas continuas con una sensibilidad a la quimioterapia que disminuye con las sucesivas recadas. Puede regresar de forma espontnea pero de forma parcial y transitoria. Puede transformarse en un linfoma de alto grado (ms agresivo) con mal pronstico en un 20% de los pacientes (MIR 06, 114). En ocasiones se han descrito remisiones espontneas.

Evolucin y pronstico
Aproximadamente con el tratamiento se obtiene un 70% de respuestas completas. De estos un 30% presentarn recadas, sobre todo durante los 2 primeros aos. La supervivencia es de aproximadamente un 40%

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12.6.- Linfoma del Manto Definicin

Es un linfoma agresivo y tiene su origen en clulas de la zona del manto del folculo linfoide. Corresponde a un 5-10% de los linfomas.

Histologa
Tienen un patrn caracterstico de clulas medianas con crecimiento difuso, con intensa sobreexpresin de inmunoglobulinas de superficie de tipo B (CD19 y CD20) junto a un antgeno de clula T (CD5). La positividad simultnea para CD19 y CD5+ hace que este linfoma se pueda confundir con la LLC-B, gran error ya que la LLC tiene un curso indolente y este linfoma es muy agresivo. La diferencia est en que el L. Manto no suele expresar CD23. En todos los casos de observa la expresin de la protena Ciclina D1 por traslocacin t(11;14).

Figura 7. Linfoma de Burkitt: en cielo estrellado.

Clnica
Adems de la presencia de adenopatas, existe con frecuencia afectacin medular y de sangre perifrica, as como de otras localizaciones extraganglionares (gastrointestinal, SNC).

12.8.- Linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas o MALT

Proliferacin neoplsica del tejido linftico que aparece en las mucosas como resultado de los estmulos antignicos. El ms conocido es el linfoma gstrico.

Tratamiento
El tratamiento ms comn es el esquema CHOP pero se pueden utilizar otros esquemas (como el Hyper-CVAD) e incluso el trasplante de progenitories hematopoyticos en primera lnea.

12.7.- Linfoma de Burkitt Definicin

Es un linfoma de linfocitos B maduros. Tiene un inicio brusco y un comportamiento muy agresivo. Es ms frecuente en la infancia que en adultos.

Histologa
Imagen en cielo estrellado (no es patognomnica) con clulas pequeas no hendidas. Las manifestaciones en sangre perifrica y mdula sea corresponden a la leucemia linfoblstica aguda L3 (FAB).
Figura 8. Linfoma gstrico.

Etiopatogenia Citogentica
t(8;14) que implica al oncogen c-myc (MIR 08, 114). La infeccin por Helicobacter pylori produce en el tejido gstrico una inflamacin folicular, y a partir de sta, por alteraciones moleculares, puede aparecer un linfoma.

Variedades
- Africana o endmica: relacionada con el virus de EpsteinBarr (VEB), es ms frecuente en nios. Aparecen tumores extranodales (mandbula, abdomen -rin, ovarios, retroperitoneo-, meninges). - Occidental o no endmica: masa abdominal (70%). Poca relacin con el VEB y no suele afectar en mandbula. - Epidmica asociada al SIDA: similar a la anterior.

Clnica
Es un linfoma de bajo grado, y que, por tanto, produce sntomas inespecficos (pirosis, epigastralgia). Es de curso indolente, aunque puede llegar a afectar a rganos cercanos (pulmn, intestino). En ocasiones puede transformarse en tipos agresivos (clula grande). En el diagnstico debe buscarse H. pylori, que est presente en un 90% de los casos.

Diagnstico
Biopsia ganglionar: Patrn de cielo estrellado.

Tratamiento
La erradicacin del H. pylori consigue una remisin del 90% de los casos localizados. Los linfomas de alto grado y los que no responden al tratamiento erradicador deben tratarse con quimioterapia tipo CHOP, Rituximab o Radioterapia junto con la erradicacin del H. pylori, por el riesgo de recidiva. La ciruga actualmente tiene un papel limitado dado el carcter multicntrico de esta enfermedad.

Tratamiento
Es muy agresivo pero responde bien al tratamiento. Siempre hay que realizar puncin lumbar y profilaxis de infiltracin menngea (SNC). - Quimioterapia (QT): produce gran destruccin celular con el consiguiente sndrome de lisis tumoral que puede producir nefropata por cido rico (profilaxis con hidratacin y alopurinol). - Valorar transplante de progenitores hematopoyticos tras la QT en <65 aos.

12.9.- Linfoma linfoplasmocitoide. Macroglobulinemia de Waldenstrm

Es una proliferacin monoclonal de linfocitos B que secretan IgM (3 g/dl) e infiltran la mdula sea (20% de clulas linfoi-

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Sndrome linfoproliferativo T (raramente NK) que cursa con linfocitosis a expensas de linfocitos grandes y con grnulos citotxicos, CD8+, neutropenia con infecciones y fenmenos autoinmunes. El tratamiento, cuando se precisa, es inmunosupresor.

12.11.- Sndrome de Szary

LNH-T fase final (leucemizacin) de la Micosis Fungoide. Proliferacin de clulas de aspecto cerebriforme T CD4+. Muy mal pronstico, necesita tratamiento con quimioterapia sistmica.

12.12.- Linfoma anaplsico de clula grande sistmico

De origen T o Nulo (NK) es tpico de adultos jvenes y con excelente buen pronstico en aquellos casos que presenta la translocacin tpica t(2;5) (80% casos) con sobreexpresin de la protena ALK+ (es de los pocos LNH-T con buen pronstico).
Figura 9. Helicobacter pylori.

12.13.- Linfoma angioinmunoblstico

Muy agresivo, asociado frecuentemente a fenmenos autoinmunes.

des polimorfas). Es un linfoma linfoplasmocitoide. Se caracteriza por: - Cuadro constitucional (por el crecimiento tumoral): astenia, anorexia, prdida de peso,... - Manifestaciones hemorrgicas. - Sndrome aglutininas fras (crioaglutininas): producen anemia inmunohemoltica, Raynaud (MIR 00F, 133) y necrosis acra. - Sndrome de hiperviscosidad: alteraciones neurolgicas y visuales. En la extensin de sangre perifrica son tpicos los hemates formando pilas de monedas (rouleaux). El tratamiento (slo si existe enfermedad activa) se realiza con quimioterapia (clorambucilo, fludarabina o 2-cloro-deoxi-adenosina tambin llamado cladribina) y tratamiento de soporte (plasmafresis en caso de hiperviscosidad).

12.14.- LNH T perifricos sin clasificar

Son el grupo de LNH-T ms frecuentes (5% de los LNH-T), de mal pronstico y ms agresivos que los LNH-B.

12.15.- Leucemia-linfoma de clulas T del adulto

Linfoma derivado de linfocitos T maduros cuyo agente etiolgico es el retrovirus humano HTLV-I. Es endmico en Japn, islas del Caribe, frica y Amrica del Sur. Es ms frecuente en adultos jvenes (>25 aos) con ligero predominio en varones. Se presenta como gran masa mediastnica con adenopatas perifricas y puede asociar hipercalcemia y lesiones seas (MIR). Es comn la infestacin por el parsito Strongyloides stercolaris.

12.10.- Leucemia de linfocitos grandes granulares

Mdula sea Ganglios linfticos Bazo

Infiltracin

Proliferacin neoplsica

Proliferacin IgM monoclonal

IgM circulante Hiperviscosidad Crioglobulina Anemia por crioaglutinas

Depsito en los tejidos Neuropata Nefropata Amiloidosis

Figura 10. Etiopatogenia de la macroglobulinemia de Waldestrm.

Figura 11. Infeccin de linfocito T por HLTV1.

RECUERDA Las adenopatas no son un dato frecuente en el mieloma ni en las leucemias agudas. Son datos prominentes sin embargo en los linfomas. As que ante un cuadro clnico con adenopatas prominentes y paraprotena se debe sospechar macroglobulinemia de Waldenstrm (recuerda que es un linfoma linfoplasmocitoide y por tanto se trata como los linfomas).
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TEMA 13

MIELOMA MLTIPLE Y OTRAS GAMMAPATAS MONOCLONALES

ENFOQUE MIR

Preguntan mucho en forma de caso clnico, as que tienes que saber diferenciar el mieloma mltiple del resto de sndromes con paraprotenas. Es muy importante el diagnstico, estadiaje y el tratamiento.

Definicin
Es una proliferacin maligna clonal caracterizada por la infiltracin de mdula sea por clulas plasmticas que producen una protena homognea (componente M o paraprotena). Representa el 1% de todas las neoplasias y el 10% de las hemopatas malignas. Su etiologa es desconocida y es ms frecuente en varones de edad media o avanzada.

- Afectacin renal: Insuficiencia renal (50% de casos): secundaria a la excrecin de cadenas ligeras (Bence-Jones), a la hipercalcemia, a la hiperuricemia,... Es la segunda causa ms frecuente de muerte tras las infecciones. La excrecin de cadenas ligeras en la orina se denomina proteinuria de Bence-Jones. Rin de mieloma: se caracteriza por la presencia de cilindros eosinfilos en los tbulos contorneados distales y colectores debido al depsito de protenas (cadenas ligeras). Puede producir un sndrome de Fanconi (defecto de transporte en el tbulo proximal). - Infecciones: como consecuencia de la alteracin de la inmunidad humoral, de la produccin de inmunoglobulinas anormales y/o del tratamiento. Las infecciones bacterianas son la principal causa de muerte en estos pacientes (MIR 04, 62). Predominan las infecciones bacterianas pulmonares (neumonas por S. pneumoniae, S. aureus, Klebsiella) y las renales (pielonefritis por E. coli y por gramnegativos, cada vez ms frecuentes).

Exploraciones complementarias (MIR 05, 118; MIR 99, 124)

- Laboratorio: Anemia normoctica normocrmica con de VSG. En fases avanzadas aparece leucopenia y trombopenia por la insuficiencia medular. Morfologa: hemates en rouleaux. En fases avanzadas se pueden observar clulas plasmticas (si >20%: leucemia de clulas plasmticas).

Clnica
El mieloma es asintomtico en un 20-30% de los casos y se descubre de forma casual ante el hallazgo de una paraprotena monoclonal en sangre, una velocidad de sedimentacin globular -VSG- alta,... - Anemia (normoctica-normocrmica): por ocupacin de la mdula sea por las clulas plasmticas. - Hipercalcemia (30% de casos): produce estreimiento, poliuria, polidipsia, vmitos, sndrome constitucional y encefalopata (irritabilidad, somnolencia,...). Suele aparecer cuando hay una gran masa tumoral. - Lesiones seas: se producen lesiones osteolticas como consecuencia de la accin de factores estimulantes de los osteoclastos segregados por las clulas neoplsicas. El sntoma ms frecuente del mieloma es el dolor seo (MIR 07, 116) sobre todo en costillas, vrtebras, crneo, pelvis y epfisis de huesos largos. A diferencia de las metstasis seas, en el mieloma duele ms al moverse y no molesta por las noches. Como consecuencia de las lesiones pueden aparecer aplastamientos vertebrales con compromiso medular o radicular. A veces se produce osteoporosis difusa y esclerosis (sndrome de POEMS: Polineuropata, Organomegalias, Endocrinopata, componente M -IgA o -, Skin -alteraciones cutneas-).

Figura 2. Pilas en monedas o rouleaux.

Figura 1. Lesin ltica en un paciente con mieloma.

- Hiperviscosidad: produce alteraciones neurolgicas, hemorrgicas, visuales (venas tortuosas y dilatadas), insuficiencia cardaca y circulatoria.

Alteracin de la coagulacin por incapacidad de las plaquetas para actuar al estar recubiertas de paraprotena. Protena monoclonal (componente M -CM-) en sangre: el proteinograma (MIR 01, 255) detecta una banda densa y homognea (es el pico monoclonal) y la inmunofijacin identifica el tipo de CM (IgG,M,...). Los CM ms frecuentes son: - IgG (55% de los mielomas). - IgA (30%). - Cadenas ligeras (mieloma de Bence-Jones) (15%). - IgD (1%): casi el 100% tiene proteinuria de Bence-Jones. - IgE: el menos frecuente (MIR). Protena monoclonal (componente monoclonal) en orina (de 24 horas): determinacin mediante una electroforesis. 2microglobulina: su aumento es proporcional a la masa tumoral. Hipercalcemia, hiperuricemia. *La fosfatasa alcalina es normal porque no hay actividad osteoblstica. - Mdula sea (MIR 00, 29): >10% de clulas plasmticas. - Radiografas simples (serie sea): para el estudio de las lesiones seas. - Gammagrafa sea: poco til porque la captacin es baja al

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disminuir la actividad de los osteblastos (MIR).

Tratamiento
- Mieloma asintomtico o mieloma quiescente: en estos casos la actitud es la abstencin teraputica y la observacin porque el tratamiento no prolonga la supervivencia (MIR 08, 115; MIR 06, 112). - Mieloma sintomtico: <70 aos: quimioterapia trasplante autlogo progenitores hematopoyticos. >70 aos: quimioterapia (melfaln - prednisona, bortezomib). - No est indicada la profilaxis antibitica.

Diagnstico
Criterios diagnsticos del SWOG Criterios mayores - Plasmocitoma en una biopsia tisular. - Mdula sea con >30% de clulas plasmticas. - Pico monoclonal en sangre: >3,5g/dl si IgG, >2g/dl si es IgA o proteinuria de cad. ligeras >1g/da. Criterios menores - Mdula sea con 10-30% de clulas plasmticas. - Pico monoclonal inferior al considerado como criterio mayor. - Disminucin de inmunoglobulinas normales. - Lesiones radiolgicas osteolticas.

Pronstico
Los factores pronsticos ms importantes son: - Clsicos: respuesta al tratamiento (MIR 00, 19), funcin renal, edad,... - Nuevos: nivel de 2 microglobulina y albmina (ndice de estadificacin internacional), citogentica (alteracin del cromosoma 14 y monosoma del cromosoma 13) y proliferacin de clulas plasmticas (peor si fase de sntesis mayor de 3).
FACTORES DESFAVORABLES

Clasificacin
ESTADIO CRITERIO Todos los siguientes: Hemoglobina >10 g/dl Calcemia normal (<12 mg/dl) Rx sea normal o 1 sola lesin Paraprotena poco elevada: IgG <5 g/dl IgA <3 g/dl Cadenas ligeras en orina <4 g/24h No clasificable en estadios I y III Uno o ms de los siguientes: Hemoglobina <8,5 g/dl Calcemia corregida (>12 mg/dl) Lesiones seas intensas (osteolticas) Paraprotena muy elevada: IgG >7 g/dl IgA >5 g/dl Cadenas ligeras en orina >12g/24h MASA TUMORAL*

Baja (<0,6)

II

Intermedia (0,6-1,2)

III

Elevada (>1,2)

Insuficiencia renal (Cr>2) Anemia (Hb<8,5) Hipercalcemia (Ca>11,5) Hipoalbuminemia (Alb<4) Morfologa plasmoblstica Tipo Bence-Jones lambda o IgD Destruccin esqueltica extensa Beta2-microglobulina elevada (>6) ndice proliferativo elevado Ausencia de respuesta al tratamiento Alteraciones citogenticas (monosoma 13, 11q)

Tabla 2. Factores pronsticos desfavorables en el mieloma.

SUBCLASIFICACIN

Creatinina srica <2 mg/100 ml Creatinina srica 2 mg/100 ml

RECUERDA En los casos clnicos del MIR es muy tpico que se hable de elevacin de la VSG en la arteritis de la temporal y en el mieloma (habitualmente VSG mayor de 100). Regla mnemotcnica: Mieloma Melfaln

*x1012 cel/m2 Tabla 1. Clasificacin de Durie-Salmon (MIR 00F, 129).

CASOS CLNICOS (MIR 03, 72; MIR 97, 103) Edad avanzada Anemia normo-normo, VSG Ca++ srico y protenas totales Dolores seos - lesiones en Rx

13.1.- Otros sndromes con paraprotenas monoclonales Macroglobulinemia de Waldenstrm

Se trata de un LNH (ver Sndromes Linfoproliferativos Crnicos. Linfomas No Hodgkin).

Formas especiales de mieloma

- Mieloma no secretor (1% de casos): ausencia de paraprotena en sangre y orina. - Mieloma quiescente o indolente (MIR 99F, 134): son mielomas que no progresan (larga supervivencia) y suelen ser asintomticos. La actitud es abstencin teraputica y observacin (MIR 99, 116). - Mieloma osteosclertico: forma parte del sndrome POEMS. - Plasmocitomas localizados: Plasmocitomas extramedulares: son masas tumorales que aparecen en distintos rganos, especialmente en el tejido linfoide ORL (nasofaringe y senos paranasales). Plasmocitoma solitario: suele afectar a tracto digestivo-respiratorio superior o hueso (columna torcica). Es raro. - Leucemia de clulas plasmticas (2%): definida por 20% de clulas plasmticas en la frmula leucocitaria de sangre perifrica. Tiene un curso clnico agresivo.

Gammapata monoclonal de significado incierto (MIR)

Es asintomtica y afecta al 1% de la poblacin >50 aos. Los criterios diagnsticos son: - Componente M en suero <3 g/dl - Clulas plasmticas en mdula sea <10%. - Proteinuria de Bence-Jones negativa o mnima. - Ausencia de anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal o lesiones lticas. Valores presentes o mayores en el mieloma mltiple. Un 25% de los casos desarrollan otras enfermedades asociadas a paraprotenas como mieloma mltiple, enfermedad de Waldenstrm o amiloidosis primaria AL. La actitud teraputica es la observacin peridica (MIR 02, 112) (control de las cifras de componente M en suero).
] MIELOMA MLTIPLE Y OTRAS GAMMAPATAS MONOCLONALES [ 43

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Enfermedades de las cadenas pesadas

Son sndromes linfoproliferativos caracterizados por la proliferacin de una poblacin linfoide B con capacidad para liberar al suero grandes cantidades de cadenas pesadas de inmunoglobulinas. - Cadenas gamma (H) o enfermedad de Franklin: linfoma en el anillo linftico de Waldeyer. Tienen infecciones de repeticin. Evolucin agresiva. - Cadenas alfa (H) o enfermedad de Seligman o linfoma mediterrneo: se da en jvenes, produce malabsorcin y la paraprotena est en la pared intestinal, por lo que no suele haber pico monoclonal en sangre. Evolucin agresiva. - Cadenas mu (H) o enfermedad de Forte: generalmente en el contexto de una LLC. Presenta proteinuria de BenceJones. - Cadenas delta (H) o enfermedad de Vilpo.

Se observan clulas de Hodgkin (variante mononuclear de la clula de Reed-Sternberg) y escasa celularidad inflamatoria acompaante. Es la variante de peor pronstico (MIR 04, 65), suele diseminarse y se acompaa de sntomas B. Est asociada a inmunosupresin (VIH, VEB).

Amiloidosis primaria
Se produce por depsito de una fraccin de la cadena ligera de la inmunoglobulina, que es rojo Congo positiva (amiloide AL). Se forman depsitos en piel, hgado, bazo, lengua (macroglosia), sistema nervioso (neuropata perifrica, sndrome del tnel del carpo), rin (sndrome nefrtico) y corazn (miocardiopata restrictiva) (MIR). Tambin lesiona el factor X de la coagulacin.

Esclerosis nodular

Celularidad mixta

TEMA 14

LINFOMA DE HODGKIN
ENFOQUE MIR

Deplecin linfoide

Predominio linfoctico

Figura 1. Tipos histolgicos en la enfermedad de Hodgkin.

Tienes que distinguir bien las cuatro variantes histolgicas (la esclerosis nodular es la ms preguntada) y saber bien el estadiaje y el tratamiento. Suelen preguntar en forma de caso clnico o de verdadero/falso.

Definicin
La enfermedad de Hodgkin es un sndrome linfoproliferativo de origen B (MIR 00, 9) asociado en un 20-50% de los casos al virus de Epstein Barr (VEB). Representa el 20-30% de todos los linfomas. Predomina en varones y tiene dos picos de incidencia, uno en adultos jvenes (20-30 aos) y otro hacia los 60 aos. La variedad de esclerosis nodular slo presenta el primer pico y predomina en mujeres. Su etiologa es desconocida y es ms frecuente en primognitos, en clases sociales elevadas y en familias pequeas.

Las clulas de Reed-Sternberg son imprescindibles para el diagnstico pero no son patognomnicas de la EH, pudiendo aparecer en linfomas no Hodgkin, infecciones por virus herpes zoster, mononucleosis infecciosa, adenitis post-vacunal,... La clula de Reed-Sternberg es una clula grande con ncleo doble en espejo y marcadores: CD15 (LueM1) + y CD30 (Ki1) +, CD45-. Se considera un linfocito activado (normalmente de estirpe B).

Clasificacin histolgica de RYE

- Predominio linfoctico (29%): suele afectar a personas jvenes y de forma localizada. Se observa un infiltrado linfoctico difuso. Es la de mejor pronstico. - Esclerosis nodular (54%) (MIR 07, 113; MIR 01, 230; MIR; MIR 01F, 217): es la ms frecuente. Aparece en mujeres jvenes, puede afectar el mediastino y cursa con prurito. Se caracteriza por: clulas de Reed-Sternberg, clulas lacunares y bandas de fibrosis rodeando los ndulos tumorales. Es la segunda de mejor pronstico y recidiva siempre con la misma histologa. - Celularidad mixta (16%) (MIR 03, 145): aparecen clulas tumorales (clulas Reed-Sternberg) y reactivas (histiocitos, eosinfilos,...). Es ms frecuente en varones y con presentacin abdominal. Tiene pronstico intermedio. Se relaciona con el VEB. - Deplecin linfocitaria (1%): aparece en edades avanzadas.

Figura 2. Clula de Reed-Sternberg.

Existe una variedad NO incluida en la clasificacin clsica de Linfoma de Hodgkin, recogida en la clasificacin de la OMS, muy poco frecuente (menos de un 5% de los casos) pero es el nico caso en que la clula de Reed-Sternberg presenta los marcadores de un linfocito normal (CD20+, CD15- y CD30-). Es el llamado L. Hodgkin linfoide predominantemente nodular.

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Clnica
- Asintomtico (60-70%): a la exploracin presentan adenopata perifrica o masa mediastnica en Rx trax. - Sntomas B (prdida inexplicable de >10% de peso en los ltimos 6 meses, fiebre tumoral y sudoracin nocturna): frecuentes, sobre todo, en edades avanzadas. - Adenopatas indoloras y elsticas (1 manifestacin en el 8090% de casos): cervicales y supraclaviculares (60-80%), axilares (10-20%), inguinales (6-12%). Puede aparecer dolor en zonas de adenopatas con la ingesta de alcohol (signo de Hoster) (MIR 08, 112). - Prurito: suele preceder al diagnstico en varios meses. - Sintomatologa compresiva (afectacin extraganglionar): dolor retroesternal, lumbar. Lesiones lticas seas en el subtipo esclerosis nodular. - Infecciones de repeticin (por inmunodeficiencia celular): herpes zoster, P. carinii, toxoplasma,.. - III1: limitado a abdomen superior (ganglios celacos, portales, esplnicos y bazo). - III2: afectacin de abdomen inferior (ganglios mesentricos, para-articos, iliacos e inguinales), con o sin afectacin de abdomen superior. D. Estadio IV: localizaciones extranodales (hgado, mdula sea, hueso), con o sin afectacin ganglionar. *Para los estadios I a III: E afectacin de una nica localizacin extralinftica contigua o prxima a una afeccin linftica conocida. **Para todos los estadios: A (ausencia de sntomas) y B (presencia de sntomas B: prdida inexplicable de >10% de peso en los ltimos 6 meses, fiebre tumoral y sudoracin nocturna). El prurito NO se considera sntoma B. ***Masa Bulky: masa 10 cm de dimetro mayor o masa mediastnica de dimetro mayor superior a un tercio del dimetro transverso del trax a nivel D5-D6. La diseminacin linftica de la enfermedad de Hodgkin se produce de forma caracterstica y, a diferencia del resto de linfomas, por contigidad a otros territorios linfoides (MIR 01, 115). Adems puede diseminarse por contigidad a otras zonas y por va sangunea.

Exploraciones complementarias
- Laboratorio: anemia normoctica normocrmica, leucocitosis con eosinofilia (en fases avanzadas: linfopenia), VSG. - Tcnicas de imagen: Rx de trax, TAC cervicotoracoabdominoplvico, gammagrafa con Galio 67 es altamente especfica, que debe utilizarse sobre todo ante la persistencia de imgenes sospechosas una vez finalizado el tratamiento (diferencia fibrosis de enfermedad residual). La tomografia por emisin de positrones (PET) cada vez est siendo ms utilizada por su gran sensibilidad y especificidad.

II

III

Figura 3. Valoracin de la enfermedad de Hogdkin mediante PET.

- Biopsia de adenopata (MIR): necesaria para el diagnstico. Destaca la presencia de clulas de Reed-Sternberg. - Biopsia de mdula sea: si est afectada, se considera estadio IV. - Laparotoma de estadiaje (laparotoma tipo Kaplan) (MIR 00F, 123; MIR 00, 26; MIR 97F, 123): se realizaba slo en enfermedades localizadas (estadios I y II) y susceptibles de tratamiento con radioterapia, para saber qu zonas estaban afectadas. La ciruga consista en realizar biopsias ganglionares mltiples abdominales, biopsia de ambos lbulos hepticos, esplenectoma, ooforopexia y biopsia de cresta iliaca bilateral. Actualmente en desuso.

IV

Figura 4. Clasificacin de Ann-Arbor.

Tratamiento
El tratamiento de la enfermedad de Hodgkin se basa en 2 procedimientos: la quimioterapia y la radioterapia. - Radioterapia (RT): se utiliza en monoterapia slo en estadios muy favorables con masas localizadas (IA), ej, adenopata cervical localizada. Habitualmente se usa a dosis bajas y slo en los territorios afectos. - Quimioterapia (QT): Los esquemas de poliquimioterapia ms usados son MOPP y ABVD. ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina). Cardiotxico por las antraciclinas. MOPP (mostaza nitrogenada, vincristina, procarbacina, prednisona): produce esterilidad permanente (azoospermia en el 100% de los varones) y aparicin de segundas neoplasias. Otros: ABVD/MOPP (ciclos alternantes), BEACOPP.

Estadiaje de la enfermedad
Clasificacin de Ann Arbor (MIR 01, 105) A. Estadio I: afectacin de una nica regin ganglionar o de un rgano linfoide. B. Estadio II: afectacin de dos o ms regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma. C. Estadio III: afectacin de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma, puede acompaarse de afectacin esplnica (IIIS). El tipo III se subdivide en:

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Tratamiento del estadio IA muy limitado. Se incluyen los pacientes con adenopatias cervicales altas unilaterales como nica presentacin. Se tratar nicamente con radioterapia. Tratamiento de estadio IA-IIA. Se aplica 4 ciclos de ABVD y radioterapia sobre zonas ganglionares afectas. Tratamiento de la enfermedad avanzada (IIIA-IV y estadios B). Se aplicarn de 6 a 8 ciclos de ABVD. Se debe asociar radioterapia en el caso de focos voluminosos (>10 cm) u ocupacin en la radiografa de trax de un tercio o ms del dimetro torcico. Las complicaciones de estos tratamientos son: hipotiroidismo (RT), esterilidad, lesin pulmonar y cardaca (RT, QT) Tambin pueden aparecer con el tiempo segundas neoplasias (1% de probabilidad de desarrollar una leucemia aguda mieloblstica tras QT o RT (MIR 07, 111); 3% si combinacin de radio y quimioterapia, desarrollo de linfomas no Hodgkin, tumores slidos o sndromes mielodisplsicos). Tratamiento de la enfermedad resistente y de las recidivas: se considera que una enfermedad es resistente o refractaria cuando no se ha alcanzado una respuesta completa tras el tratamiento inicial. En estos casos se aconseja el Trasplante de Progenitores Hematopoyticos (TPH) autlogo, que consigue un 20-40% de remisiones. Las recidivas se dividen en dos grupos: - Recidivas precoces (<1 ao de finalizacin del tratamiento): Local: se utilizar radioterapia si existe un rea ganglionar aislada si previamente no se haba radiado. En caso contrario se recurrir a quimioterapia. Diseminada: al tener mal pronstico se considera que el tratamiento ms adecuado es el TPH autlogo, que obtiene unas remisiones de entre un 45-65%. - Recidivas tardas (>1 ao de terminado el tratamiento): si el paciente recibi MOPP se indicar ABVD, y a la inversa. En casos de mal pronstico se puede considerar un TPH autlogo.

Pronstico
El estadio es el factor pronstico ms importante, a diferencia del resto de linfomas, donde es el tipo histolgico.

FACTORES DE MAL PRONSTICO - ENFERMEDAD DE HODGKIN Edad 60 aos Sexo masculino Sntomas B Estadio IIIB o IV (Ann-Arbor) Anemia - Leucocitosis - Linfopenia Masa Bulky Celularidad mixta o deplecin linfocitaria

Tabla 1. Factores pronsticos desfavorables en la enfermedad de Hodgkin.

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HEMOSTASIA Y COAGULACIN TEMA 15 GENERALIDADES

ENFOQUE MIR Vale la pena que te detengas un poco en aprender la fisiologa de la hemostasia porque te ayudar a comprender mejor cada patologa y adems en los ltimos aos ha aparecido en el examen.

(unin plaquetas-colgeno) y es transportador del FVIII. - Agregacin plaquetaria mediante la protena IIb/IIIa y que permite formar puentes entre las plaquetas activadas.
Vasoconstriccin

Adhesin plaquetaria

Agregacin plaquetaria

15.1.- Hemostasia primaria

La hemostasia primaria se inicia ante una lesin vascular, que produce una contraccin del endotelio y adhesin de las plaquetas (a travs de la protena Ib-IX de la membrana plaquetaria -GP Ib-) al colgeno gracias al factor von Willebrand (FvW) (MIR 06, 247). Como consecuencia, las plaquetas producen: - Liberacin de sustancias de los grnulos plaquetarios: ADP, serotonina, calcio,... con capacidad para atraer a ms plaquetas (agregacin plaquetaria). - Sntesis de tromboxano A2 que produce todava mayor agregacin plaquetaria y vasoconstriccin (MIR). - Reordenamiento de fosfolpoprotena de la membrana plaquetaria con capacidad para ligar factor X y activar el sistema de la coagulacin. El FvW participa en la adhesin plaquetaria

Figura 1. Fases de la hemostasia primaria.

15.2.- Hemostasia secundaria

El objetivo es la formacin de un cogulo estable de fibrina y para ello intervienen: - Factores de la coagulacin (protenas plasmticas): Factores vitamina K-dependientes (requieren vitamina K y calcio para desarrollar su actividad biolgica) (MIR) son: II, VII, IX y X, la protena C y la protena S. Factores sensibles a la trombina (factor IIa): fibringeno o factor I, factor V, VIII y XIII. Adems activa la protena C. Factores del sistema de contacto: constituyen los primeros pasos de la coagulacin. Son el factor XII, XI, quiningeno de alto peso molecular y la precalicrena.

Va extrnseca

Va intrnseca

Factor tisular VII VIIa XII XI

Superficie. Calicrena XIIa XIa

IX Ca TP
++

IXa

VIII

VIIIa Ca++ Fosfolpidos V APTT

Xa Ca Fosfolpidos V II IIa
++

Va comn

Fibringeno

Fibrina

Productos de degradacin

Plasmina

Disfuncin plaquetas

Plamingeno

Figura 2. Cascada de la coagulacin.

] GENERALIDADES [ 47

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Dficit: sndrome de Bernard-Soulier Dficit: trombastenia de Glanzmann Complejo GpIIb-IIIa Plaqueta Fibringeno

15.3.- Fibrinlisis
El sistema de fibrinlisis se activa al mismo tiempo que se forma el cogulo. El activador tisular del plasmingeno (t-PA) (MIR 97, 50), el FXIIa y el sistema quinina-calicrena hacen que el plasmingeno active a la plasmina, que destruye la fibrina formada (como consecuencia se liberan productos solubles de degradacin de la fibrina). De este modo se autolimita el proceso.

GpIb

Endotelio

15.4.- Pruebas bsicas para el estudio de la hemostasia

- Para el estudio de la hemostasia primaria utilizamos: Nmero de plaquetas, tiempo de hemorragia y PFA-100 (que estarn alterados). Agregacin plaquetaria con diferentes agentes agonistas (ADP, colgeno, trombina, adrenalina,...). Tambin se determina la agregacin inducida por ristocetina. Determinacin de niveles de factor de von Willebrand (FvW). - Para el estudio de la hemostasia secundaria utilizamos: TP, TTPa y TT (que pueden estar alterados). Fibringeno (por el mtodo de Clauss). Cuantificacin de factores de la coagulacin. Deteccin de la presencia de anticoagulante circulante (Ej., sndrome antifosfolpido) o inhibidores especficos (Ej., inhibidor de FVIII en pacientes hemoflicos).

Factor de Von Willebrand

Subendotelio Figura 3. Adhesin y agregacin plaquetarias.

Dficit: enfermedad de Von Willebrand

Otros: fosfolpidos plaquetarios y tisulares, calcio. - Va de la coagulacin: Va intrnseca: activacin secuencial de XII XI IX VIII. Va extrnseca: activacin secuencial de factor tisular (TF) VII. Va comn (MIR 05, 249): activacin de X V II I (fibringeno) Ia (fibrina). Hay una serie de sustancias inhibidoras de la coagulacin que limitan el proceso. La ms importante es la antitrombina III (ATIII) que inhibe a la trombina y al factor X activado (FXa). Otros inhibidores son la protena C y la protena S, que se unen para inactivar al FV y al FVIII.
MECANISMO HEMOSTASIA PRIMARIA ETAPA DE INICIO Interaccin plaquetas, endotelio y protenas plasmticas (FvW) Se inicia tras la interaccin factor tisular-FVII RESULTADO Tapn hemosttico

RECUENTO DE PLAQUETAS TIEMPO DE HEMORRAGIA O DE IVY (TH) TIEMPO DE PROTROMBINA (TP) TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ACTIVADO (TTPA) O DE CEFALINA TIEMPO DE TROMBINA (TT) PFA-100

Distingue trombopenia vs trombocitosis Hay que realizar un frotis para estudiar la morfologa VN: 150-400 x 109/L Valora la adhesin de las plaquetas al endotelio VN: <8 minutos Mide el tiempo de coagulacin en presencia de factor tisular (tromboplastina) Valora la va extrnseca. VN: 11-15 seg Mide el tiempo de coagulacin tras activar los factores de contacto. Valora la va intrnseca VN: 25-35 seg Depende de la concentracin de fibringeno VN: 18-25 seg Mide el tiempo que tardan las plaquetas en formar un tapn que ocluya una membrana recubierta de colgeno o adrenalina

HEMOSTASIA SECUNDARIA

Formacin de trombina (cantidades limitadas) Formacin de fibrina Formacin de productos de degradacin de la fibrina (PDF)

Activacin de trombina ETAPA DE AMPLIFICACIN a partir de FVa FIBRINLISIS Paso de plasmingeno a plasmina, que destruye la fibrina

Tabla 2. Pruebas bsicas en coagulacin.

Tabla 1. Etapas de la coagulacin.

Activador tisular (t-Pa) Activador tipo urocinasa (u-Pa)

Activadores del plasmingeno

Inhibidores de la activacin del plasmingeno

PAI-1 PAI-2 PAI-3 Proteasa nexina 2-Antiplasmina 2-Macroglobulina

Plasmingeno

Plasmina

Inhibidores plasmina

Fibrina

Productos de degradacin de la fibrina

Figura 4. Fibrinlisis.

48 ] GENERALIDADES [

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TEMA 16

TROMBOCITOPENIAS
ENFOQUE MIR

TROMBOPENIAS CENTRALES (DISMINUCIN DE LA PRODUCCIN PLAQUETARIA) Supresin o hipoplasia - Anemia aplsica - Hemopatas malignas - Otras lesiones medulares - Sndromes mielodisplsicos - Hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) - Anemias megaloblsticas - Hereditarias: sndrome de Wiskott-Aldrich, TAR

Tienes que distinguir bien las trombocitopenias centrales de las perifricas. La ms preguntada es la PTI, sobre todo las opciones de tratamiento (ten claro cundo utilizar cada una).

POR AFECTACIN GLOBAL DE LA HEMOPOYESIS Hematopoyesis ineficaz POR DISMINUCIN DEL NMERO DE MEGACARIOCITOS

Concepto
Una trombopenia se define como la disminucin del nmero de plaquetas por debajo del lmite inferior normal (150 x 109/L). Clnicamente, la trombocitopenia se considera relevante cuando el recuento es inferior a 100 x 109/L.
RIESGO DE SANGRADO <50 x 109/L: Mayor riesgo de sangrado postraumtico <20 x 109/L: Frecuentes hemorragias espontneas

- Prpura trombocitopnica amegacarioctica adquirida - Trombopenia cclica central - Otras (infeccin, enolismo)

TROMBOPENIAS PERIFRICAS (DISMINUCIN DE LA SUPERVIVENCIA PLAQUETARIA*) Autoinmunes - Prpura trombocitopnica idioptica (PTI) - Trombocitopenia por frmacos - Prpura trombocitopnica asociada (VIH, VHC, LES, linfomas,...) - Trombocitopenia neonatal aloinmune - Trombocitopenia postransfusional - Refractariedad a las transfusiones de plaquetas - Pseudotrombocitopenias inmunes - Trombocitopenia cclica perifrica - Sndrome antifosfolpido - EICH - EVOH - Microangiopatas trombticas: PTT y SHU - Coagulacin intravascular diseminada (CID) - Circuitos extracorpreos, infecciones - Hemorragias, hemodilisis - Hiperesplenismo, hipotermia

Tabla 1. Riesgo de sangrado segn la cifra de plaquetas.

INMUNES

Aloinmunes

Clasificacin
- Trombocitopenias centrales. - Trombocitopenias perifricas: se produce una gran destruccin de plaquetas a nivel perifrico. En la mdula sea aumenta el nmero de megacariocitos para poder incrementar la produccin plaquetaria (MIR 04, 61; MIR 99F, 130). Trombocitopenia por frmacos Los frmacos implicados son diurticos tiacdicos (MIR 97, 39) (los ms frecuentes), heparina, quinidina, fenitona, sales de oro, etanol. Los mecanismos por los que puede producirse son: - Inhibicin directa de la produccin plaquetaria. - Autoinmune. La actitud teraputica ser suspender el frmaco y, en casos graves, administrar esteroides.
Otras

Por consumo Por destruccin Por prdida al exterior Por distribucin anormal

NO INMUNES

16.1.- Prpura Trombocitopnica Idioptica (PTI) Concepto

Es una enfermedad autoinmune mediada por autoanticuerpos de tipo IgG que se unen a antgenos de la membrana plaquetaria (glucoprotenas Ib y IIb/IIIa) y acortan su supervivencia por destruccin extravascular (fundamentalmente esplnica). La destruccin en el bazo se produce debido a la existencia de receptores para la fraccin constante de la IgG en los macrfagos esplnicos. Es la causa ms frecuente de trombocitopenia en la prctica clnica y se puede producir a cualquier edad.

MO: mdula sea. EICH: enfermedad del injerto contra el husped. EVOH: enfermedad venosa oclusiva heptica. PTT: prpura trombtica trombocitopnica. SHU: sndrome hemoltico urmico. *En condiciones normales la vida media de las plaquetas es de unos 12 das. Tabla 2. Clasificacin de las trombopenias.

- Deteccin de autoanticuerpos especficos en plasma (negativa en ms del 20%).

Tratamiento (MIR 08, 111; MIR 97F, 125)

- Esteroides (prednisona: 1-2 mg/kg/da): es el tratamiento inicial. Produce una disminucin de la fagocitosis mediada por los macrfagos y de la sntesis de autoanticuerpos. Un 70-90% de los pacientes presentan una buena respuesta aunque la mayora recidiva en cuanto se suspende la corticoterapia. - Esplenectoma (mejor por va laparoscpica): tratamiento de eleccin en casos refractarios a esteroides o que precisan dosis tan elevadas de esteroides y durante tanto tiempo, que producen efectos secundarios importantes. Con la extirpacin del bazo se elimina el lugar principal de destruccin plaquetaria y de sntesis de anticuerpos. El 80% de los pacientes presentan una buena respuesta y, si reaparece la trombopenia, se pueden volver a administrar esteroides. Se debe vacunar para prevenir las infecciones por grmenes encapsulados (MIR 97, 8). - Gammaglobulina intravenosa a altas dosis: indicada en situaciones urgentes (Ej., hemorragia activa) (MIR 00F, 240) y durante el embarazo (MIR 05, 113). Bloquea los receptores para la fraccin constante de la IgG situados en los macrfagos esplnicos, con lo cual no se unen las plaquetas con la IgG y no son destruidas, elevando rpidamente su nmero. La gam] TROMBOCITOPENIAS [ 49

Clnica
En la mayora de los casos se observan lesiones purpricas (petequias, equimosis), pero puede haber hemorragias mucosas e, incluso, cerebrales (muy raro). Podemos distinguir dos formas clnicas: - PTI aguda (MIR 00F, 130): ms frecuente en nios, hasta un 80% aparece tras infecciones vricas en vas respiratorias altas y asocian con frecuencia linfocitosis y eosinofilia. La recuperacin suele ser espontnea y no recidivan. - PTI crnica o enfermedad de Werlhof: en adultos jvenes, sobre todo mujeres y recuperacin no espontnea en la mayora (90%). Suelen existir recurrencias de la enfermedad.

Diagnstico
- Clnico y de exclusin (hay que descartar otras causas de trombocitopenia inmune como lupus eritematoso sistmico, infeccin por VIH o linfoma).

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maglobulina tiene una vida media muy corta, por lo que su efecto es poco duradero. - Otros: Andrgenos: disminuyen la expresin de los receptores para la fraccin constante de la IgG situados en los macrfagos esplnicos, disminuyendo la destruccin plaquetaria. Inmunosupresores: ciclofosfamida, azatioprina, vincristina,... Plasmafresis: para eliminar los autoanticuerpos. Rituximab (anti-CD20).

sencia de agregacin con ristocetina (que no se corrige al aadir plasma porque la que est alterada es la plaqueta, distinto en la enfermedad de von Willebrand).

Enfermedad de Glanzmann
Herencia Autosmica recesiva. Patogenia Existe un dficit de glicoprotena IIb-IIIa, imprescindible para la interaccin plaqueta-plaqueta (agregacin) mediante protenas adhesivas del plasma (fibringeno, factor de von Willebrand). Como consecuencia, no se puede formar el tapn hemosttico y los sangrados pueden ser importantes. Diagnstico Estudios en el agregmetro: agregacin con ristocetina normal y alterada ( o ausente) con ADP, colgeno, adrenalina o tromboxano A2 (agentes que requieren la presencia de GP IIbIIIa).

16.2.- Prpura Trombtica Trombocitopnica (PTT) o sndrome de Moschcowitz

(Ver Anemias Hemolticas) (MIR 06, 120).

TEMA 17

TROMBOCITOPATAS
ENFOQUE MIR

17.2.- Trombocitopatas adquiridas

Destacan en este grupo: - Uremia: es muy frecuente y suele asociarse con hemorragias. - Hepatopatas: altamente compleja y secundaria a deficiencias en los factores de la coagulacin, trombopenia y aumento de la fibrinlisis. - Sndromes mieloproliferativos crnicos: sobre todo por disminucin de la adhesin plaquetaria y dficit del factor III. - Frmacos: el AAS puede producir hemorragias graves, debido a la alteracin que produce en la agregacin plaquetaria. El efecto de una sola dosis dura 4-5 das (MIR).

No se suele preguntar. Memoriza el defecto de cada tipo y su test de agregacin.

Concepto y clasificacin
Las trombocitopatas son un conjunto de enfermedades caracterizadas por anomalas plaquetarias que afectan a su funcin. Se pueden distinguir: - Trombocitopatas congnitas: pueden cursar con hemorragias graves pero son poco frecuentes debido a que la herencia suele ser recesiva. La incidencia de las formas heterocigotas debe ser muy superior pero suelen pasar clnicamente desapercibidas. - Trombocitopatas adquiridas: son ms frecuentes y secundarias a patologas o a frmacos.

TEMA 18

Clnica
La manifestacin clnica tpica es la ditesis hemorrgica (o predisposicin al sangrado) en ausencia de trombocitopenia o, si la hay, la ditesis es mayor de la que correspondera por la cifra de plaquetas. Ante un paciente con ditesis hemorrgica hay que tener presente que las trombocitopenias son ms frecuentes que las trombocitopatas.

ALTERACIONES DE LA COAGULACIN
ENFOQUE MIR

17.1.- Trombocitopatas congnitas Sndrome de Bernard-Soulier o enfermedad de las plaquetas gigantes

Herencia Autosmica recesiva. Patogenia Las plaquetas son gigantes y deficientes en glicoprotenas del complejo GPIb-IX, por lo que disminuye la adhesin de las mismas al factor de von Willebrand (que est unido al colgeno del subendotelio). Diagnstico Estudios en el agregmetro (el agregmetro nos permite saber dnde se encuentra el defecto funcional: dficit de glicoprotenas, alteracin del almacenamiento o la secrecin de grnulos. Se utilizan diferentes agentes agregantes: ristocetina, ADP, colgeno, adrenalina, cido araquidnico, tromboxano A2) o au-

El tema estrella es la trombofilia, que ltimamente sale en todos los exmenes. Estdiate las mutaciones ms importantes. La enfermedad de von Willebrand la preguntan en forma de caso clnico, as que aprndete los tipos y el tratamiento. De la hemofilia preguntan su herencia.

18.1.- Alteraciones congnitas de la coagulacin Enfermedad de Von Willebrand (EVW)

Concepto Es una enfermedad congnita producida por una anomala cualitativa y/o cuantitativa del factor de von Willebrand (FvW), generalmente de transmisin autosmica dominante. Es la ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente. Clasificacin - Tipo 1 dficit cuantitativo parcial del FvW. - Tipo 2 dficit cualitativo del FvW. 2A: de la funcin del FvW plaqueta-dependiente, con ausencia de multmeros de alto peso molecular. 2B: de la afinidad del FvW por la glicoprotena Ib plaquetaria.

50 ] TROMBOCITOPATAS / ALTERACIONES DE LA COAGULACIN [

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2M: de la funcin del FvW plaqueta-dependiente, con presencia de multmeros de alto peso molecular. 2N (variante Normanda): de la afinidad del FvW por el factor VIII de la coagulacin (FVIII). Herencia autosmica recesiva. - Tipo 3 (MIR 97F, 128) dficit cuantitativo total del FvW. Es la forma ms grave y de herencia recesiva. Tambin existe una EvW adquirida por presencia de anticuerpos anti-FvW en determinadas patologas (LES, sndromes linfoproliferativos, gammapatas monoclonales, hipernefroma,...). Clnica La clnica vara segn la severidad del dficit, pero predominan las formas leves (el sangrado aparece tras procedimientos invasivos o traumatismos). Las hemorragias suelen ser cutneo-mucosas (post-extraccin dental, epistaxis, equimosis) pero tambin pueden ser intramusculares e intraarticulares (hemartros). Clnica - Hemartros (90%): sobre todo en rodillas, seguida de codos, tobillos, hombros y muecas. - Hemorragias intramusculares. - Otras: hematuria, hemorragia intracraneal, orofaringe, digestivas,... Diagnstico - Laboratorio: TTPa con TP normal (el TTPa se normaliza tras incubar el plasma del paciente con otro normal porque contiene el factor deficitario; si no se corrige, sugiere la presencia de inhibidores anti-factor, ej. sndrome antifosfolpido). Niveles del factor deficitario. - Genotipo: estudio de la mutacin responsable del dficit. Importante para el diagnstico de posibles portadoras y para el diagnstico prenatal. Tratamiento En general, se desaconseja el uso de aspirinas y la puncin de los hemartros. - Frmacos: hemostticos locales, antifibrinolticos (cido tranexmico), DDAVP (de 1 eleccin en la hemofilia A leve). - Sustitutivo: concentrados de factor VIII, IX y XI. Si no se dispone de stos, se puede administrar concentrado de complejo protrombnico activado (CCPA). Pueden aparecer inhibidores (alo-anticuerpos anti-FVIII o FIX) durante el tratamiento, que harn que disminuya el rendimiento de los concentrados. En estos casos se aumentar la dosis de concentrados de factor y, si no es suficiente, se puede dar factor VII recombinante activo (rFVII) o CCPA. Las hemofilias van por orden: - VIII A - IX B - XI C

CASOS CLNICOS (MIR 99, 123) Sangrado tras extraccin dental, Antecedentes familiares Tiempo de sangra Diagnstico Se utilizan pruebas especiales de laboratorio (tiempo de hemorragia o sangra , PFA-100 , niveles de FvW , FVIII,...) y estudios del fenotipo (recuerda que la historia familiar es muy importante). Tratamiento En caso de hemorragia: - Lo primero es realizar una buena hemostasia local (en caso de extraccin dentaria o ciruga) con medidas locales de compresin. - Frmacos (en orden de utilizacin): Hemostticos locales (goma de fibrina, trombina local,...). Si no es suficiente: Antifibrinolticos (cido tranexmico). Si no es suficiente: Acetato de desmopresina (DDAVP): aumenta la liberacin de FvW (slo til en los tipos 1 (MIR) y 2; en el 2B puede producir fenmenos trombticos). - Concentrados plasmticos de FvW: pueden ser humanos o recombinantes.

Trombofilias
Son alteraciones genticas que predisponen a la patologa tromboemblica venosa. La mayora se transmite de forma autosmica dominante. Debe sospecharse en caso de (MIR 99F, 129): - Jvenes (<45 aos) con trombosis venosa profunda y/o tromboembolismo pulmonar, en ausencia de factor de riesgo (obesidad, inmovilidad, tratamiento hormonal, anticonceptivos orales, embarazo,...). - Trombosis recurrentes o en lugares inusuales. - Historia familiar de enfermedad tromboemblica venosa. - Suelen ser resistentes a los tratamientos habituales (Ej. suelen necesitar mayores dosis de anticoagulantes orales). Se han descrito las siguientes patologas (MIR 02, 119): - Mutacin factor V Leiden: produce una resistencia del factor V a la accin de la protena C activada, que en condiciones normales inhibe la cascada de la coagulacin. Es la trombofilia ms frecuente en la poblacin occidental (MIR 05, 120; MIR 03, 65; MIR 01F, 116; MIR 01, 111). - Mutacin 20210A del gen de la protrombina (MIR 04, 66). - Disfibrinogenemias (molculas de fibringeno anormales): pueden predisponer a padecer trombosis, abortos, hemorragias o ambos, aunque es raro que produzcan manifestaciones clnicas. - Displasminogenemias: dficit / exceso de t-PA. - Otros: dficit de antitrombina III (ATIII), dficit de protena C y S, hiperhomocisteinemia,...

Hemofilia
Concepto y clasificacin Es una enfermedad hereditaria producida por el dficit congnito de una de las protenas que participan en la coagulacin. - Hemofilia A dficit del factor VIII (FVIII). Herencia recesiva ligada al cromosoma X. Es la ms frecuente. - Hemofilia B dficit del factor IX (FIX). Herencia recesiva ligada al cromosoma X - Hemofilia C dficit del factor XI (FXI). Herencia autosmica recesiva. Segn la severidad del dficit se pueden clasificar en: - Hemofilia severa: <1% del nivel de factor. Hemorragias espontneas o ante mnimos traumatismos. - Hemofilia moderada: 1-5% de nivel del factor. Hemorragia en ciruga o pequeos traumatismos. - Hemofilia leve: >5% de nivel del factor. Hemorragias en ciruga mayor o grandes traumatismos. Es la ms frecuente. Las portadoras suelen tener menor nivel del factor de lo habitual (alrededor del 50%), puesto que slo tienen un cromosoma X afecto. Lo ms frecuente es que no presenten sintomatologa. Todas las hijas de un varn hemoflico A sern portadoras y todos los hijos sanos (MIR).

18.2.- Alteraciones adquiridas de la coagulacin Coagulacin intravascular diseminada

Concepto Trastorno en el que se produce una produccin excesiva de
] ALTERACIONES DE LA COAGULACIN [ 51

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trombina que ocasiona trombosis y consumo de plaquetas y factores de la coagulacin, que conducen a la aparicin de hemorragias. Etiologa - Infecciones (sobre todo bacterianas, por Gram negativos -E. coli-) (MIR). - Traumatismos severos (sobre todo enceflicos, por liberacin de fosfolpidos). - Cncer (recuerda que poda aparecer en la LAM-M3). - Trastornos obsttricos: abruptio placentae (MIR), preeclampsia,... - Alteraciones vasculares: aneurisma artico, sndrome de Kasabach-Merritt,... - Anemia hemoltica microangioptica: como complicacin de la PTT, SHU o HELLP (recuerda, presencia de esquistocitos en sangre perifrica). Clnica Hemorragias y, en ocasiones, trombosis de grandes vasos. Diagnstico No hay ninguna prueba que asegure al diagnstico. - plaquetas / TP y TTPa. - dmero D / fibringeno / productos de degradacin de fibrina (PDF). - Otras: FV y FVIII, antitrombina III,... Tratamiento - Tratar la causa desencadenante. - Segn predomine: Hemorragia tratamiento sustitutivo con plaquetas y factores de la coagulacin (plasma fresco congelado, crioprecipitados). Trombosis tratamiento anticoagulante con heparina a dosis bajas.

TEMA 19

ANTICOAGULANTES
ENFOQUE MIR

Suelen preguntar en forma de caso clnico o verdadero-falso, estdiate bien los test que monitorizan el tratamiento con anticoagulantes, el INR adecuado segn la patologa y los efectos secundarios de las heparinas.

19.1.- Heparinas
TIPOS DE HEPARINAS - Heparinas no fraccionadas: Heparina clcica (en desuso): va subcutnea (sc) Heparina sdica: va intravenosa - Heparinas de bajo peso molecular: va sc

Tabla 1. Heparinas habituales.

Mecanismo de accin
La heparina es un anticoagulante que acta sobre la va intrnseca de la coagulacin: - Las heparinas no fraccionadas (HNF): potencian la actividad anticoagulante de la antitrombina III (ATIII), que inhibe a la trombina y a los factores X, XI, IX y XII activados. Para el control del tratamiento con HNF se utiliza el TTPa (MIR) (ratio TTPa 1,7-2). - Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen actividad anti-FXa (menor riesgo de sangrado). Las HBPM no necesitan control del tiempo de coagulacin (MIR 08, 116; MIR 02, 120; MIR 01, 110). Se usan ms, tienen mayor biodisponibilidad que las HNF y su eliminacin es renal (en horas). Producen menos frecuentemente trombopenia que las HNF.

Sndrome antifosfolpido
El sndrome antifosfolpido es una afeccin autoinmune que se caracteriza por el desarrollo de trombosis recurrentes (venosas y arteriales), complicaciones obsttricas (abortos o prdidas fetales recurrentes) y alteraciones hematolgicas (trombocitopenia o anemia hemoltica) asociados a la presencia de anticuerpos antifosfolpidos (AAF) (MIR). Los AAF inhiben a los fosfolpidos, por lo que son las plaquetas las que se encargan de activar la coagulacin, produciendo fenmenos trombticos (y no hemorragias). Los AAF mejor conocidos son los Ac anticardiolipina, la b2glicoprotena y el anticoagulante lpico. El SAF puede ser primario o asociarse a otras patologas inmunes, en especial al lupus eritematoso sistmico.

Contraindicaciones
- Hemorragia activa (post-operatoria, espontnea) o antecedentes de hemorragia (cerebral, subaracnoidea). - Hipertensin arterial no controlada (crisis hipertensiva). - Ciruga ocular o del sistema nervioso central reciente. - Trombocitopenia inducida por heparina. - Insuficiencia renal: las HBPM estn contraindicadas en estos casos porque su eliminacin es renal.

Efectos secundarios
- Sangrado por exceso de dosis (es el ms frecuente): puede aparecer en cualquier localizacin (en el retroperitoneo produce un cuadro de dolor lumbar con sudoracin, palidez, hipotensin y taquicardia). - Trombopenia: la trombopenia inducida por heparina (TIH) es un efecto secundario raro (1-5% de los pacientes tratados con heparina) que aparece a la semana (5-7das) de iniciar el tratamiento. Se produce una trombopenia severa debido a la formacin de anticuerpos Anti-Heparina-FP4, que producen sangrado asociado a trombosis arterial o venosa. El tratamiento consiste en retirar la heparina y cambiarla por otro inhibidor de la trombina del grupo de los heparinoides: la Huridina (MIR 07, 117). - Trombosis y trombopenia: se producen cuando hay una trombopenia por agregacin plaquetaria inducida por la heparina. Las plaquetas liberan factor plaquetario 4, que inhibe a la heparina, producindose la trombosis. - Otros: osteoporosis, necrosis cutnea (en el lugar de inyeccin), alopecia, hipersensibilidad, hipoaldosteronismo,... El antdoto de la heparina sdica es el sulfato de protamina. En el caso de que un paciente que lleve heparina y deba some-

52 ] ANTICOAGULANTES [

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terse a una intervencin: - Intervencin programada: suspender la heparina al menos 6 horas antes de la intervencin (MIR 02, 118). - Intervencin urgente: suspender heparina y administrar sulfato de protamina (en caso de heparina sdica).

TEMA 20

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYTICOS (TPH)

ENFOQUE MIR

19.2.- Anticoagulantes orales Generalidades

Los anticoagulantes orales (ACO) producen una inhibicin de la vitamina K, que acta sobre determinados factores de la coagulacin vitamina K-dependientes: II, VII, IX, X, protenas C y S. El control de la anticoagulacin oral se realiza a travs del tiempo de protrombina (TP) (MIR), que debe mantenerse entre 1,5 a 2 veces el valor control (para monitorizarlo se utiliza el INR -ndice normalizado internacional del TP-). Para simplificar, el INR tiene que estar entre 2-3 veces (MIR 98, 96; MIR 97, 34) excepto en caso de prtesis cardacas mecnicas, anticoagulante lpico o trombosis de repeticin que estarn entre 2,5-3,5 3-4. En pacientes en tratamiento con ACO que estn excesivamente anticoagulados podemos encontrar un alargamiento tanto del TP como del TTPa (MIR).

En los ltimos aos estn preguntando cada vez ms sobre este tema. Ya vers como es un tema sencillo.

Concepto
El trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) puede tener dos objetivos diferentes: - Sustituir la hemopoyesis del paciente por ser total o parcialmente defectuosa, insuficiente o neoplsica. - Permitir un tratamiento antineoplsico a dosis muy elevadas, que producira una mielodepresin prolongada o definitiva.

Clasificacin
- Segn el tipo de donante se pueden distinguir varios tipos de trasplantes: Autognico o autlogo: los progenitores hematopoyticos son del propio paciente. stos se obtienen tras movilizacin con G-CSF, cuando el paciente est en remisin de su enfermedad. Singnico: el donante y el receptor son genticamente idnticos (ej., gemelos univitelinos). Alognico: - Donante emparentado: el donante y el receptor son genticamente diferentes pero sus antgenos del sistema HLA son compatibles (ej., padre-hijo, hermano-hermana). Primero se analiza el sistema HLA de los familiares para ver si hay alguno histocompatible y, si no se encuentra ninguno, se recurre a: - Donante no emparentado: se localiza un donante no emparentado en el registro internacional de donantes de progenitores hematopoyticos que sea HLA compatible. Sistema HLA (en el cromosoma 6): pueden existir 4 haplotipos diferentes (dos del padre y dos de la madre). - Actualmente existe una modalidad de transplante alognico -emparentado o no- en el que se utiliza acondicionamiento reducido, buscando ms un efecto inmunomodulador que un efecto quimiotxico. Son los "transplantes de intensidad reducida" o "Mini-alognicos" que permiten aumentar la edad del receptor ya que producen menos toxicidad sistmica. Actualmente estn siendo muy utilizados para realizar transplante alognico a pacientes mayores de 50 aos.

Tratamiento
Los ACO tardan unos das en alcanzar la anticoagulacin y, tras su suspensin, son necesarios unos das hasta alcanzar un tiempo de coagulacin normal. Cuando se inicia un tratamiento anticoagulante oral se administran conjuntamente durante unos das heparina y ACO, puesto que las heparinas actan en horas. Cuando el ACO alcanza el nivel de anticoagulacin esperado (INR ptimo) se retira la heparina (MIR). En el caso de que un paciente anticoagulado deba someterse a una intervencin con riesgo de sangrado: - Intervencin programada: suspender el ACO 3-4 das antes y sustituirlo por heparina (MIR 00F, 128). - Intervencin urgente: suspender ACO, administrar vitamina K y, si no se puede esperar las 6-8 horas, que tarda en hacer efecto sta, administrar adems plasma fresco congelado (aporta los factores de la coagulacin vitamina K-dependientes que estaban inhibidos). Hay muchos frmacos que pueden inhibir o potenciar el efecto de los anticoagulantes orales (AINEs, metronidazol, cotrimoxazol,...). Por ejemplo, la rifampicina y los anti-conceptivos orales inhiben la accin de los ACO (MIR).

Efectos secundarios
- Sangrado por exceso de actividad (es el ms frecuente). - Necrosis cutnea: como consecuencia de la trombosis de capilares en el tejido celular subcutneo. Se observa con mayor frecuencia en individuos con dficit de protena C y/o S (MIR). El antdoto es la vitamina K y, si existe sangrado activo o es una urgencia, se administra plasma fresco congelado.

Figura 1. Clulas madre de cordn umbilical.

] TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYTICOS (TPH) [ 53

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- Segn la procedencia de los PH: Mdula sea. Sangre perifrica. Cordn umbilical (MIR 02, 111; MIR 01, 104): presenta menor incidencia de enfermedad injerto contra husped (EICH).

Indicaciones
- Enfermedades genticas: talasemia mayor, drepanocitosis, inmunodeficiencias, sndrome de Blackfan-Diamond,... Slo se podrn realizar trasplantes alognicos. - Enfermedades adquiridas: Neoplsicas: - Hematolgicas: leucemias, linfomas, mieloma mltiple, sndromes mielodisplsicos,... - Slidas: tumores de clulas germinales, sarcoma Ewing. No neoplsicas: aplasia medular grave, hemoglobinuria paroxstica nocturna. El tipo de trasplante (autlogo o alognico) viene determinado por mltiples factores (edad, estado general, tipo enfermedad,...). La edad mxima para el TPH suele ser 60-65 aos, debido a la gran morbimortalidad que conlleva, pero siempre hay que individualizar cada caso.

Crnica: afectacin de mltiples rganos con lesiones similares a las observadas en las colagenopatas. En los pacientes trasplantados que presentan EICH son ms frecuentes las curaciones por el efecto injerto contra leucemia, sobre todo en aquellos con leucemia mieloide crnica (MIR 97, 35). Se producen ms recidivas de la enfermedad de base en el trasplante autlogo por ausencia de efecto inmunolgico sobre la leucemia (MIR 07, 115; MIR 05, 111). - Infecciones: sobre todo durante el perodo de neutropenia. - Sndrome de obstruccin sinusoidal del hgado (antes llamada enfermedad venooclusiva heptica): consecuencia de la toxicidad heptica del tratamiento de acondicionamiento y del propio trasplante. - Neumonitis intersticial (sobre todo en pacientes con EICH crnica).

TEMA 21

TRANSFUSIN

Etapas del TPH

- Acondicionamiento: administracin de altas dosis de quimioterapia, radioterapia o ambas, para eliminar las clulas neoplsicas del receptor, crear un espacio medular para los PH que se trasplantan e inmunodeprimir al paciente para que no presente un rechazo del injerto (en caso de alotrasplante). - Obtencin de los PH: Autlogos: se obtienen previamente y conservan congelados hasta el da del trasplante (infusin). Alognicos: se suelen obtener del donante el mismo da de la infusin. - Infusin de los PH (a travs de un catter endovenoso, previa descongelacin de los PH). - Fase aplsica: se da tratamiento de soporte con transfusiones de hemates y plaquetas. Se administran antibiticos y factores de crecimiento granulocticos -G-CSF- (MIR 97, 33) o granulomonocticos -GM-CSF-, con muy buenos resultados en cuanto a la prevencin de infecciones. - Fase de recuperacin hematolgica: a los 10-14 das de la infusin pueden evidenciarse clulas hematopoyticas en la mdula sea y comienza el ascenso de las cifras de leucocitos y plaquetas en sangre perifrica.

La transfusin de hemoderivados es habitual en los pacientes hematolgicos. La transfusin de componentes sanguneos est indicada nicamente para corregir dficits transitorios del transporte de oxgeno (concentrados de hemates) o una reduccin de los componentes celulares o plasmticos (factores de la coagulacin).

Indicaciones
- Anemia aguda: est indicada la transfusin de concentrados de hemates cuando la concentracin de hemoglobina sea <7-8 g/dl, aunque en pacientes con peor tolerancia a la anemia hay que mantener cifras superiores de hemoglobina (Ej. >65 aos, enfermedad respiratoria o cardiovascular,...). - Anemia crnica: la transfusin est indicada cuando la anemia sea sintomtica o refractaria al tratamiento etiolgico (MIR 03, 69). En pacientes asintomticos y sin factores de riesgo no est indicada la transfusin si Hb >7-9 g/dl. En estos casos hay que dar tratamiento para corregir la anemia (ej. hierro oral) (MIR 07, 118).

Efectos secundarios
- Inmediatos: Reaccin hemoltica aguda: esta es la complicacin ms grave ya que puede causar la muerte del paciente. Ocurre al trasfundir hemates frente a los que el receptor tiene anticuerpos, generalmente frente al grupo ABO o Rh (Ejemplo: paciente grupo A que recibe sangre B). Se produce una hemlisis inmediata y masiva que produce insuficiencia renal aguda y coagulacin intravascular diseminada. Clnicamente cursa con dolor lumbar, fiebre, escalofros y hematuria, posteriormente oligoanuria y CID, shock y muerte (MIR 08, 118). El tratamiento se ha de realizar en UVI y precisa dilisis. Reaccin febril no hemoltica: es el efecto secundario ms frecuente. No es grave. Tratamiento: antitrmico. Reaccin alrgica: es la segunda ms frecuente, especialmente tras plasma o plaquetas. Cursa con eritema pruriginoso que cede con antihistamnicos. En algunos casos raros se produce un shock anafilctico, y en estos casos hay que descartar un dficit de IgA con anticuerpos anti-IgA en el receptor. Otras: sepsis, lesin pulmonar aguda (muy rara pero muy grave, letal) - Tardos: Infeccin: viral por VHC, VHB, VIH y transmisin de CMV.

Complicaciones
- Rechazo del injerto (sobre todo en las aplasias medulares). - Enfermedad injerto contra husped (EICH): principal complicacin del trasplante alognico (MIR 03, 63), la celularidad inmunocompetente derivada del injerto produce un efecto antitumoral (accin de los linfocitos T del injerto contra el receptor). Se trata con esteroides, ciclosporina y otros inmunosupresores. Ya que la EICH se debe a la accin de los linfocitos T del donante sobre el receptor, una forma de prevenirlo es eliminar los linfocitos T del producto a transplantar (Deplecin de clulas T del injerto). Dado que los linfocitos T del donante tambin destruyen a las clulas tumorales (efecto injerto contra tumor), en aquellos casos en los que no se consigue controlar la enfermedad tras el transplante alognico, se pueden administrar linfocitos T del donante al receptor postransplante (Infusin de Linfocitos del Donante), buscando aumentar el efecto injerto contra tumor (tambin suele aumentar la EICH). Puede ser de dos tipos: Aguda: afectacin cutnea (la ms frecuente, presentan eritema en palmas), digestiva (diarrea, dolor abdominal) y heptica (elevacin de enzimas hepticas) (MIR 06, 111).

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H e m a t o l o g a
Hemlisis retardadas. Hemosiderosis postransfusional. EICH postransfusional en grandes inmunosuprimidos (de ah la necesidad de radiar los componentes sanguneos en algunos casos).
INDICACIONES DE TRATAMIENTO CON ERITROPOYETINA RECOMBINANTE HUMANA (MIR 02, 115; MIR 01, 103) Pacientes con cncer y anemia secundaria Pacientes con insuficiencia renal crnica en dilisis Sndromes mielodisplsicos En algunos pacientes que van a ser sometidos a ciruga, para facilitar la recuperacin posterior o como alternativa a la transfusin

Tabla 1. Indicaciones de tratamiento con EPO.

] TRANSFUSIN [ 55

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NOTAS

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