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Introduccion A La Farmacologia PDF
Introduccion A La Farmacologia PDF
FACULTAD DE MEDICINA
CUELA DE MEDICINA
CTEDRA DE FARMACOLOGA
INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGIA
NOCIONES GENERALES
INTRODUCCIN
La Farmacologa representa el estudio del efecto de las sustancias exgenas, bien sea de
origen vegetal o animal sobre el organismo humano. En el caso de las ciencias mdicas en un
sentido amplio, abarca dentro de su esfera de estudio, la toxicologa, la que ha logrado
desarrollarse extensamente para convertirse en una rama de estudio aparte, y la teraputica que
es la aplicacin al paciente con el objeto de lograr el alivio de enfermedades.
La presente gua se realiza con el objeto de introducir al alumno en los procesos bsicos
que rigen a los frmacos, para as poder entender el estudio de cada uno de ellos por separado.
OBJETIVOS:
Al terminar esta unidad, el alumno podr:
a. Predecir mediante el conocimiento de la difusin pasiva de las drogas, y los otros
mecanismos de transporte de las drogas la absorcin de un cido o base dbil.
b. Enumerar y describir las diferentes formas de liberacin de las drogas en el organismo.
c. Deducir la importancia de las diferentes formas de administracin de los frmacos en el
organismo.
d. Describir el proceso de desarrollo de los medicamentos desde la sntesis del principio
activo, hasta los estudios de fase IV en farmacologa clnica.
e. Calcular la vida media de un frmaco basndose en su depuracin y volumen de
distribucin.
f. Calcular los regmenes de dosificacin de drogas que se administran en forma de dosis
de carga y dosis de mantenimiento.
g. Enumerar las principales reacciones metablicas en Fase I y Fase II.
h. Describir el mecanismo de induccin de enzimas hepticas en el sistema microsomal y
dar ejemplos de ellas.
i. Nombrar por lo menos cinco frmacos que inhiben el metabolismo de otros
medicamentos.
j. Definir los diferentes subtipos de agonistas.
k. Dibujar una curva dosis respuesta gradual, siendo capaz de identificar el Emax y DE50
en esta.
l. Diferenciar la curva dosis respuesta gradual de la curva dosis respuesta cuntica.
m. Enumerar los diferentes receptores fisiolgicos.
n. Definir los mecanismos por los cuales actan los diferentes tipos de receptores.
o. Comparar los conceptos de eficacia y potencia.
i
p. Predecir el efecto de un agonista parcial en un sistema, en presencia y ausencia de un
agonista completo.
q. Diferenciar los antagonistas competitivos y no competitivos.
r. Determinar el concepto de reversibilidad y no reversibilidad de un antagonista en lcurva
dosis respuesta gradual.
ii
FARMACOCINTICA
FARMACOCINTICA
(Estudio cuantitativo de las modificaciones de la droga en el cuerpo)
CONCENTRACION PLASMTICA
ADECUADA
FARMACODINAMIA
(Acciones bioqumicas y fisiolgicas de las drogas en el cuerpo)
Fig. 1 Importancia de la concentracin plasmtica de la droga.
Cada una de estas etapas ser analizada para as poder comprender como estos procesos
afectan la accin de los frmacos en el organismo.
Cuando un principio activo es descubierto ste tiene que pasar a travs de varios
pasos de investigacin para que pueda llenar las condiciones mnimas de confiabilidad al
momento de administrarlo al paciente. Para esto el proceso que comienza con la sntesis del
medicamento, pasa a estudios de investigacin preclnica en animales de laboratorio
donde se estudian los procesos farmacocinticos y farmacodinmicos bsicos, se hacen los
estudios de toxicidad aguda, subaguda, crnica y de ser satisfactorios comienzan los estudios en
farmacologa clnica en seres humanos a travs de varias fases, como son:
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FASE I: Representa la primera administracin a seres humanos, administrndose a
individuos voluntarios sanos, en dosis nicas con incrementos graduales y luego en dosis
mltiples hasta cubrir el rango de posibles dosis teraputicas. Se realizan para obtener datos
sobre seguridad y farmacocintica, no se estudia eficacia de la droga debido a que son
voluntarios sanos. La dosis inicial es difcil de estimar, una regla comnmente utilizada es
utilizar una dosis que corresponda entre 1/10 y 1/5 de la dosis mxima tolerada por la especie
animal estudiada ms sensible (en mg/Kg.) asumiendo 70 Kg. como peso promedio del adulto.
FASE III: Esta fase corresponde a los ensayos doble-ciego, controlados con distribucin
al azar, ejecutados en un nmero suficiente de pacientes con el objeto de proveer informacin
que permita el anlisis estadstico de la eficacia y la seguridad del medicamento.
Si los estudios en seres humanos indican que el compuesto puede ser un agente
teraputico eficaz y seguro, el fabricante puede presentar una solicitud al organismo regulador
para obtener una licencia para comercializar el nuevo medicamento.
FASE IV: Estos estudios se hacen luego que el medicamento ha recibido una licencia
para su comercializacin. Luego del inicio de la venta se evala el medicamento, ya que durante
el uso extenso de este resulte en descubrimiento de nuevos efectos colaterales relativamente
raros, interacciones con otros medicamentos antes desconocidas (Ver figura 2.).
1.- LIBERACION
FORMAS MEDICAMENTOSAS
Se da el nombre de forma farmacutica de dosificacin al estado final bajo el cual
se presenta un medicamento para su uso en la prctica. El mdico debe familiarizarse con todas
estas formas para que al momento de prescribir pueda escoger la presentacin que produzca en
el paciente el mximo beneficio teraputico, con mnimos efectos secundarios indeseables.
Estas pueden ser divididas desde el punto de vista de sus caractersticas fisicoqumicas
en: lquidas, semislidas y slidas, administrndose por diferentes vas (oral, rectal, parenteral
etc.).
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Formas lquidas:
Aerosol: Forma lquida con medicamentos activos en solucin diseada para ser
convertida en nube por aire a presin, introducida al organismo con el aire de la respiracin y
absorbida a travs de los alvolos pulmonares.
Colirio: Solucin estril, isotnica y amortiguada, para aplicar a los ojos. Este preparado
siempre se administra en gotas.
Colutorio: Solucin para uso local en encas y pared interna de la cavidad bucal. Suele
contener una solucin de picrato de sodio, alumbre y clorato de potasio, con un vehculo que
puede ser miel, jarabe o glicerina.
Elixir: Son soluciones hidroalcohlicas, claras, endulzadas para uso por va oral que
contienen cantidades variables de alcohol. Debido a su carcter hidroalcohlico los elixires son
mejores que los jarabes para mantener solutos tanto hidrosolubles como liposolubles en
solucin. Debido a sus caractersticas de estabilidad y la facilidad de preparacin son preferidos
sobre los jarabes. Aquellos elixires que poseen ms de 12 % de alcohol preservan los solutos,
sin necesidad de excipientes o agentes preservantes como antibiticos.
Emulsin: Es un lquido de aspecto lechoso en el cual se mantiene en suspensin una
sustancia insoluble en agua, como aceite, grasa o serina; finalmente dividida para ser
suspendida en el vehculo conteniendo correctivos conservadores y un estabilizador que puede
ser gelatina, goma arbiga, agar, etc.
Enema: Forma lquida para ser administrada por va rectal, se utiliza para favorecer la
evacuacin del intestino Ejemplo: antes del parto; o para la administracin de medicamentos de
accin local o sistmica, Ejemplo: administracin de esteroides en enema en la Colitis ulcerosa.
Gargarismos: Solucin de astringentes y desinfectantes locales para el lavado de la boca
y la parte superior de la faringe.
Gotas: Preparacin lquida concentrada diseada para ser dosificada con goteros
calibrados. Generalmente no incluye correctivos.
Jarabe: Preparacin acuosa concentrada de azcar (sucrosa) o sustitutos del azcar con o
sin agentes que le dan sabor. Esta diseada para dosificacin en nios con medidas caseras;
cucharadas, cucharaditas.
Suspensin: Preparaciones que contienen la droga finamente dividida en partculas
distribuidas uniformemente en todo el vehculo exhibiendo un grado mnimo de solubilidad.
Pueden ser presentadas en forma lquida o como polvo para ser reconstituida en vehculos
lquidos.
Solucin tpica o locin: La mayora de las sustancias para aplicar sobre la piel, pueden
usarse en forma de soluciones simples. Estas suelen ser soluciones acuosas que incorporan,
adems un solvente en grasa, como alcohol, acetona para hacer ms eficiente el
humedecimiento de la piel.
Solucin estril: Forma lquida para la administracin parenteral de sustancias solubles,
requiere esterilidad y en ocasiones isotonicidad, adems de atencin al pH de la solucin. Se
dosifica en ampollas o blisters.
Tintura: Preparacin lquida que resulta de la extraccin de productos naturales con
soluciones que contienen alcohol o de la disolucin de sustancias qumicas en medio
hidroalcohlico. Por convencin arbitraria, las tinturas de productos naturales corresponden a
un 10% de la droga original.
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Formas slidas y semislidas:
Cpsula: Forma slida de medicacin compuesta por un polvo o lquido que incluye la
sustancia activa dentro de una cpsula doble de gelatina. Suele usarse para dosificar polvos que
necesiten ser protegidos de la humedad o del oxigeno del aire, puede tambin dosificar
granulados formados por pequeas partculas con cubiertas de solubilidad variable que
garanticen la absorcin gradual de las sustancias activas.
Gragea: Este trmino se usa para calificar tabletas con cubiertas especialmente diseadas
para hacer ms agradable la ingestin, o para evitar la disgregacin en el estmago de una
sustancia capaz de producir irritacin gstrica o que puede ser destruida por el jugo gstrico.
Granulado: Preparado seco en que las sustancias activas se mezclan en hmedo con
diluyentes para formar una pasta que despus se pasa por una malla. El producto final se seca y
se ofrece para ser dosificado con medidas caseras. Ofrece sobre los polvos la ventaja de
uniformidad estable de la mezcla.
Inhalante: Sustancia aromtica destinada a producir vapores, encontrndose en
recipientes especiales adaptables a las fosas nasales.
Polvo: Mezcla de sustancias activas con azcar y otro diluyente seco para que el
medicamento sea dosificado con medidas caseras. Es un sistema pobre de dosificacin y no
permite mezclas uniformes.
Polvo estril para solucin: Preparacin constituida por sustancias solubles que son
estables en seco. Esta se ofrece en ampollas estriles o en frasco-ampollas donde se agrega el
lquido. El polvo est en forma de partculas mezclado con agentes humedecedores para
acelerar la solucin.
Tabletas: Puede recibir tambin el nombre de COMPRIMIDO, es una forma slida de
forma variable, obtenida por compresin mediante equipos especiales y constituidos por polvos
medicamentosos y un excipiente que facilita la preparacin.
vulo: Forma slida que incorpora sustancias para aplicacin en la mucosa vaginal en
una base de gelatina solidificada, que se derrite al ser introducida al organismo.
Perla: Forma de gelatina, esfrica que contiene en su interior un lquido o una
suspensin. Se utiliza para dosificar mezclas de sustancias heterogneas, especialmente de
vitaminas o lquidos de sabor desagradable que pueden administrarse en un volumen pequeo,
como las vitaminas A y D.
Supositorio: Forma farmacutica que incorpora medicamentos en una base de grasa,
slida a la temperatura ambiente, pero lquida a la temperatura corporal. Es de utilizacin en la
mucosa rectal.
Todas estas formas medicamentosas entran al organismo por diferentes rutas o vas de
administracin, a saber:
Podemos dividir las vas de administracin en ENTERALES: oral, sublingual y rectal,
o sea, aquellas que utilizan el tracto digestivo como va de entrada al organismo y las
PARENTERALES, literalmente paralelas al tracto digestivo, o que no utilizan este sistema
como lo son: va intravenosa, intramuscular y subcutnea. Existen algunas que no se pueden
clasificar en los grupos anteriores como lo son: la va inhalatoria (a travs del rbol
traqueobronquial), intratecal (mediante puncin lumbar directamente al SNC) y tpica (piel).
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A continuacin se presentan las principales ventajas y desventajas de las vas de
administracin ms comunes:
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2.- ABSORCION:
A
B
C D
E F G
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barrera, el gradiente de concentracin, el coeficiente de permeabilidad de la droga, el rea y
grosor para determinar la magnitud de la absorcin del frmaco:
Coeficiente de permeablidad
Tasa de absorcin (C1 C 2 ) * * rea
Grosor
Esta ley predice varias consideraciones acerca de la absorcin de las drogas:
1.- Mientras mayor es el rea de absorcin de un rgano mayor ser la cantidad de droga
que se absorba: El intestino delgado, pulmones y piel representan los rganos que ocupan una
mayor proporcin de rea o superficie corporal, por lo tanto mayor cantidad de medicamento
puede entrar en contacto con estos para su absorcin.
2.- A mayor gradiente de concentracin (C1 C2) que alcance la droga en el sitio de
absorcin, mayor ser la magnitud del paso de la droga a la sangre. Tambin influye la forma de
presentacin de la droga en los sitios de absorcin Ej: Las formas de presentaciones lquidas se
absorben ms rpidos que las formas de presentaciones slidas o semislidas.
3.- El flujo sanguneo al rgano u rganos donde la droga es absorbida es de importancia
capital: Aquellos rganos que tienen un mayor porcentaje del flujo sanguneo pueden absorber
la droga ms rpido que otros rganos.
4.- Una de las caractersticas de las drogas de suma importancia en la absorcin de los
frmacos vienen dadas por las caractersticas fisicoqumicas del medio donde se encuentra el
frmaco y del frmaco por s mismos: pH del medio donde se encuentra la droga y el pK del
frmaco que se absorbe.
Estos dos elementos estn relacionados por la Ley de Accin de Masas:
HA H A
Esta establece que en una reaccin donde acten cidos o bases dbiles el producto de
las sustancias producidas dividido entre las sustancias reaccionantes es igual a una constante
llamada Constante de la velocidad de reaccin de las sustancias, o:
K
H * A
HA
De donde se puede deducir la ecuacin de Henderson-Hasselbach para un cido dbil:
pH pK log
A
HA
Para una base dbil sera de la siguiente forma:
pH pk log
B
BH
Esta ecuacin nos permite deducir el porcentaje de la forma no ionizada de la droga; HA
para un cido dbil y B para una base dbil que es capaz de atravesar la membrana celular ya
que tienen propiedades liposolubles semejantes a la membrana celular y pueden disolverse con
facilidad en los lpidos de sta y penetrar al interior celular.
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Estomago pH=1,5
Aspirina pk= 3,5 Plasma pH=7,4
HA HA
H+ H+
+ +
A- A-
BH+ BH+
3.- DISTRIBUCIN
3.1.- Volumen de Distribucin:
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3.2. - Como se mide el Vd
Volumen de Distribucin
Concentracin de la droga (mg/L)
10
1 2 3 4 5 6
Tiem po(hr)
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200 mg 20 L *10mg / L
Ejemplo de clculo de la dosis de carga: El Vd de la teofilina es de 0,5 L/Kg. (35 L en una
persona de 70 Kg.). Cal ser la dosis de carga necesaria para obtener una concentracin
plasmtica de 10 mg/L.
Dosis de carga = 35 L * 10 mg/L dosis de carga = 350 mg
Consideremos dos tipos de frmacos para reconocer mejor la importancia del Vd.
Diacepam administrado por va intravenosa en el estado epilptico: el sitio de accin es el
cerebro, que es muy perfundido, de tal manera que la concentracin cerebral y el efecto
anticonvulsivante provienen de las concentraciones de diacepam conseguidas velozmente en
el cerebro. La concentracin y el efecto caen rpidamente inicialmente debido a
redistribucin a otros tejidos y las crisis pueden recurrir en 2 a 4 horas si no se administra
dosis adicionales, aun siendo la vida media de estas drogas muy larga.
Si el sitio de accin para los efectos txicos es un compartimiento fcilmente accesible, la
concentracin inicial elevada luego de un bolo intravenoso puede producir efectos txicos
serios. En este caso, la velocidad de administracin intravenosa debe ser enlentecida, para
permitir que la distribucin ocurra, mientras que la droga este siendo administrada. Este es
el caso de la lidocaina y teofilina.
Digoxina por va endovenosa: esta droga se distribuye lentamente a su sitio de accin en el
msculo cardiaco. El efecto se incrementa a medida que disminuye la concentracin
plasmtica, debido a redistribucin de la digoxina en tejidos menos accesibles. Esto tiene
dos consecuencias:
An si la digoxina es administrada por va intravenosa, le tomar alrededor de 6
horas para ejercer su efecto completo, sin ventaja de la va intravenosa sobre la oral
en este contexto. Por lo que, una dosis de carga para la digoxina es mejor llevada a
cabo con dosis orales divididas con intervalos de 6 horas, para que el efecto
completo de cada dosis pueda ser evaluado antes de dar ms dosis.
En las primeras 6 a 8 horas luego de la administracin, las concentraciones de
digoxina plasmtica, no tienen relacin con el efecto. Las muestras para monitoreo
plasmtico deben ser tomadas por lo menos 6 horas luego de una dosis y
preferiblemente al final del intervalo, justo antes de la prxima dosis.
En resumen, podemos decir que el Vd, es una constante que relaciona la cantidad de
droga en el organismo a la concentracin plasmtica de la droga. Su principal determinante
fisiolgico es la proporcin entre la fuerza de unin de la droga a las protenas plasmticas
versus la fuerza de unin de la droga a los componentes tisulares. Representa el parmetro
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farmacocintico usado para calcular la dosis de carga de una droga. La tasa de distribucin
desde o hacia el sitio de accin puede ser determinante del comienzo o desaparicin del efecto
farmacolgico.
Modelos compartamentales: Un modelo es usado para describir e interpretar un
grupo de datos obtenidos por experimentacin. Un MODELO en Farmacocintica es una
estructura hipottica que puede ser usada para caracterizar con carcter de reproducibilidad el
comportamiento y el destino de una droga en sistemas biolgicos al ser dada por cualquier ruta
de administracin y en una forma de dosificacin particular.
Un COMPARTIMIENTO es una entidad que puede ser descrita por un volumen
definido y una concentracin (Una droga contenida en el volumen). Usualmente el
comportamiento de una droga en un sistema biolgico puede ser descrito en un modelo de un
solo compartimiento o dos compartimentos, aunque algunas veces es necesario emplear
modelos con varios compartimentos.
Se debe comenzar por determinar si los datos experimentales se adecuan a un modelo
mono compartamental, antes de tratar de usar modelos ms sofisticados. En realidad, el cuerpo
humano es un modelo formado por millones de compartimentos, si consideramos la
concentracin de la droga en los diferentes organelos, clulas o tejidos. Sin embargo, en el
cuerpo humano solo tenemos acceso a dos tipos de tejidos: sangre y orina.
Hablamos de un modelo de un solo compartimiento si la droga que entra al cuerpo, se
equilibra en forma instantnea entre la sangre y los otros lquidos corporales o tejidos; la droga
no est necesariamente confinada al sistema circulatorio. Esta puede ocupar el lquido
extracelular, los tejidos blandos o el cuerpo entero, pero la distribucin ocurre en forma
instantnea y no es agrupada en un rea especfica; Ej: con drogas muy liposolubles.
Hablamos de un modelo de dos compartimentos, si la droga que entra al cuerpo no se
distribuye instantneamente entre la sangre y los otros lquidos corporales o tejidos a los cuales
llega finalmente. Finalmente un estado de equilibrio se alcanzar donde termina la fase de
distribucin. Los lquidos corporales o tejidos los cuales estn en equilibrio con el sistema
circulatorio comprenden el compartimiento central el cual es accesible por muestras sanguneas.
Aquellos lquidos corporales o tejidos en los cuales la droga se distribuye lentamente
comprenden el compartimiento perifrico, que no es accesible por toma de muestras sanguneas.
4.- ELIMINACIN
4.1.- Biotransformacin de las Drogas:
Las propiedades lipoflicas que promueven el pasaje de las drogas a travs de las
membranas biolgicas y su subsiguiente accin en su sitio de accin trastornan la eliminacin
de estas del cuerpo. La droga para poder excretarse a travs del rin o la bilis tiene que ser
modificada del tal manera que se haga menos liposoluble y se convierta en una droga polar o
con carga que pueda ser rechazada por las membranas celulares, ya que la droga que es ingerida
y se excreta sin cambios es reabsorbida de nuevo debido a su propiedad liposoluble la cual le
capacita para atravesar las membranas celulares. O sea, con la EXCRECION, se pretende
conseguir la caracterstica contraria a la ABSORCION de la droga.
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eliminacin del cuerpo. Sin embargo, en un pequeo porcentaje de los casos, la
biotransformacin de las drogas origina metabolitos con mayor eficacia o potencia que el
compuesto original considerndose entonces al medicamento original como una PRODROGA.
Reacciones de Fase I:
Este tipo de reacciones introducen o exponen un grupo funcional en el compuesto
original, su producto generalmente resulta en la prdida de la actividad farmacolgica, aunque
existen excepciones en algunas drogas. Las prodrogas farmacologicamente inactivas son
convertidas rpidamente a metabolitos rpidamente activos, generalmente por hidrlisis de un
enlace ster o amida. Si no son excretados rpidamente los metabolitos resultantes de las
reacciones de Fase I, reaccionan con compuestos endgenos para formar conjugados muy
hidrosoluble.
La conversin metablica de la droga es enzimtica en naturaleza. Las enzimas
implicadas en el metabolismo de las drogas se encuentran en el hgado, aunque todos los tejidos
tienen cierta actividad metablica como el rin, intestino, piel y pulmn ayudan en el
metabolismo de las drogas. Por estudios bioqumicos de clulas hepticas mediante
homogeneizacin y ultracentrifugacin diferencial del tejido se logra romper y fragmentar el
retculo endoplsmico liso con formacin de microvesiculas, las cuales se conocen como
fraccin microsomal donde se encuentran las principales enzimas encargadas del metabolismo
de las drogas en la fase I de este proceso.
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Reacciones de Fase II: Tambin llamadas reacciones de conjugacin, conducen a la
formacin de un anillo covalente entre un grupo funcional en el compuesto padre con cido
glucurnico, sulfato, glutatin, aminocidos o acetato. Estos compuestos polares son
generalmente inactivos y se excretan rpidamente en la orina y heces.
Induccin enzimtica: Ciertas drogas son capaces de aumentar la sntesis de las enzimas
microsomales adems de agentes ambientales. Esta induccin enzimtica conduce a un aumento
de la tasa de biotransformacin y disminucin subsiguiente en la disponibilidad de la droga
madre y su efecto. En algunos casos ciertas drogas pueden inducir el metabolismo de otros
compuestos y su propio metabolismo; un ejemplo clsico es la Carbamazepina.
Inhibicin enzimtica: La inhibicin del metabolismo de las drogas puede resultar en
niveles elevados de la droga madre y aumento de sus efectos con posible desarrollo de
toxicidad. Ejemplos de drogas que pueden inhibir el sistema microsomal son: cimetidina,
ketoconazol, eritromicina, Esteroides.
Polimorfismo gentico: Las diferencias genticas en la habilidad de los individuos en
metabolizar una droga por una va dada es reconocida como un factor importante que origina
diferencias individuales en el metabolismo en una poblacin. Debido a estas diferencias
muchos individuos pueden metabolizar una droga ms rpidamente (Metabolizadores
rpidos) en relacin a otros individuos (Metabolizadores lentos) en una poblacin. El
ejemplo ms caracterstico fue descrito 30 aos atrs para la N-acetilacin de la Isoniacida en el
tratamiento de la tuberculosis; otras drogas que muestran diferencias en el metabolismo son:
procainamida, hidralazina, Dapsona y cafena.
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Cero orden
Velocidad del
metabolismo Primer orden
Concentracin plasmtica
Fig. 6. Cintica del Metabolismo.
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Otra definicin de clearance es la constante que relaciona la concentracin de la droga
en el plasma con la velocidad o tasa de eliminacin.
Se puede deducir que para un clearance dado, el cual es una caracterstica constante para
cada droga en particular y paciente en particular, la velocidad de eliminacin varia en
proporcin directa con la concentracin plasmtica.
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Concentracin de
la droga (mg/L)
Droga A: Cl = 5 L/hr
Droga B: Cl = 10 L/hr
0
Tiempo (hr)
Dosis
Cl
C ee
En forma alternativa podemos tomar varias muestras de sangre, medir la concentracin
de la droga en cada muestra y calcular el rea bajo la concentracin versus curva de tiempo.
Entonces tenemos:
dosis
clearance
ABC
mg
L / hr
mg * hr / L
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Vida Media:
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FARMACODINAMIA
RECEPTORES FARMACOLOGICOS
RECEPTORES FISIOLGICOS:
Las drogas actan sobre receptores fisiolgicos para los cuales existen ligandos
endgenos (sintetizados por el organismo) tales como hormonas, neurotransmisores, factores
de crecimiento etc. Aunque existe un gigantesco nmero de receptores, ellos pueden ser
agrupados en pocas familias:
1) Receptores para hormonas esteroideas, tiroideas, vitamina D y retinoides: Son
protenas que estn localizadas en el citoplasma celular. La hormona o droga necesita entrar
dentro de la clula para unirse a este tipo de receptor. Luego el complejo droga-receptor se
dirige al ncleo y se une a receptores especficos del ADN para modular la transcripcin de
genes especficos. Poseen tres dominios funcionales: 1) Dominio de fijacin de la hormona o
droga cerca del terminal carboxlico (-COOH); 2) Regin central que se fija al ADN nuclear;
3) Regin del terminal amnico (-NH2) necesaria para la actividad del receptor.
2) Receptores de hormonas peptdicas que regulan crecimiento, diferenciacin y
desarrollo: Son protenas integrales de la membrana plasmtica. Poseen tres dominios
funcionales: 1) La porcin extracelular donde se fija la hormona o la droga; 2) La porcin
intracelular, con actividad de tirosina cinasa, que fosforila protenas especficas en sus residuos
de tirosina. 3) una porcin ultracorta intramembranosa compuestas por aminocidos
hidrofbicos. Ejemplo de este receptor: receptor de insulina.
3) Receptores con actividad de guanililciclasa: Al igual que el grupo anterior son
protenas integrales de la membrana plasmtica y poseen los mismos dominios funcionales
excepto que la porcin intracelular acta como una guanililciclasa que genera como segundo
mensajero GMP cclico (GMPc). Ejemplo: receptor para pptido natriurtico auricular.
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4) Receptores que forman canales inicos en la membrana plasmtica: Estos
receptores permiten la salida de iones como: calcio, potasio, sodio o cloro. Por lo tanto cuando
son activados modifican el potencial de membrana y/o la composicin inica de las clulas.
Ejemplos: Los receptores para acetilcolina (nicotnicos), GABA (tipo A) glutamato, aspartato
y glicina.
5) Receptores que activan protenas G: Son protenas hidrofbicas que cruzan en
zigzag siete veces la membrana plasmtica. La droga se une a su porcin extracelular fija.
Luego el complejo droga-receptor por su porcin intracelular estimula las protenas G las
cuales activan una serie de enzimas, canales y transportadores. Entre estos tenemos:
a) La adenilciclasa que produce AMP cclico (AMPc) activando la protena kinasa A.
b) La fosfolipasa C que induce la formacin de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol
(DAG) que directamente o a travs del incremento del calcio intracelular activa la protena
kinasa C y calmodulina.
c) La fosfolipasa A2 que libera de la membrana cido araquidnico, un precursor de los
leucotrienos, prostranglandinas y tromboxanos
d) Canales de calcio, potasio y sodio, as como transportadores de glucosa (GLUT).
Ejemplo de este tipo de receptor: Receptores para aminas biognicas (norepinefrina,
dopamina, epinefrina, serotonina), pptidos, eicosanoides, etc.
Receptor de Receptor de
crecimiento, protena G
desarrollo y Receptor de
Canal inico diferenciacin guanililciclasa
Tirosina cinasa
+ ++
Na , Ca etc.
GTP
GMPc - Adenilciclasa: AMPc activando la protena kinasa A.
Receptor
citoplasmtico - Fosfolipasa C: inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG)
Traduccin de la
aumenta calcio intracelular, activando la protena kinasa C y
informacin gentica
calmodulina.
- Fosfolipasa A2: libera cido araquidnico: leucotrienos,
prostranglandinas y tromboxanos
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2) Las drogas se fijan preferentemente a un tipo de receptor, es decir tienen
selectividad. La selectividad de una droga depende de dos factores fundamentales: 1) Su
estructura qumica 2) Del rango de dosis o concentracin. Existe una ventana de
selectividad en la cual cuando la droga es administrada en dosis muy altas, sta pierde su
selectividad para su receptor y comienza a estimular otros receptores. Mientras ms selectiva
sea una droga existir menos probabilidad que produzca efectos txicos importantes a dosis
teraputicas.
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No selectivo Selectivo
Isoproterenol Isoproterenol
Efectos
Taquicardia Broncodilatacin
Taquicardia Broncodilatacin
En algunos casos, los efectos de los frmacos no estn mediados por receptores. Estas
drogas carecen de relaciones estructura-actividad. Ejemplos son:
1. Agentes Quelantes (EDTA, deferoxamina).
2. Anticidos.
3. Diurticos Osmticos (Manitol).
4. Gases Anestsicos (potencia correlacionada con coeficientes de particin agua: aceite).
RELACIONES DOSIS-RESPUESTA
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la dosis en la abscisa (eje de las X) y el efecto de la droga en la ordenada (eje de las Y),
estando ambos ejes en escala aritmtica. Sin embargo, las curvas dosis-respuestas son
preferentemente representadas con escalas logartmicas colocando de la dosis en la abscisa
(eje de las X) y el efecto de la droga en la ordenada (eje de las Y) generndose una curva
sigmoidal
Efecto
Efecto Emax
Emax
DE50
DE50
Cp Cp
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Segn las curvas anteriores, podemos deducir que:
A cierta dosis, el efecto de una droga alcanzar su magnitud mxima (EFECTO
MAXIMO).Emax que una medida de la EFICACIA RELATIVA del frmaco.
1.- La eficacia es independiente de la pendiente o la posicin de la curva dosis-
respuesta.
2.- Drogas con efectos farmacolgicos similares pueden tener diferentes niveles de
eficacia
3.- La eficacia de una droga es crucial para tomar decisiones teraputicas.
4.- La eficacia de una droga est limitada desde el punto de vista teraputico por la
tendencia a producir efectos txicos a altas dosis. De esta manera, en un sistema in vitro la
eficacia se refiere a la respuesta mxima que las drogas pueden lograr. En teraputica, la
eficacia se refiere al efecto teraputico mximo que es posible lograr en el paciente sin efectos
txicos serios.
Isoproterenol
Isoproterenol
Pirbuterol Pirbuterol
Prenalterol
Prenalterol
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otras palabras la afinidad es la capacidad de unirse al receptor mientras que la
eficacia es la capacidad de excitar el receptor.
4.- En teraputica, la potencia de una droga administrada a un paciente tambin
depende de su capacidad para alcanzar receptores apropiados, y por lo tanto, tambin
depender de la va de administracin, absorcin, distribucin y eliminacin, as como de su
sitio de accin
.
Fig. 12 Potencia: Angiotensina > Norepinefrina > Serotonina
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CURVAS DOSIS-RESPUESTAS CUNTICAS
1.- Son respuestas todo-o-nada y se relacionan con la frecuencia con la cual una droga
produce una respuesta especfica en una poblacin (Por ejemplo: la dosis a la cual un
barbitrico produce la muerte en ratones o la dosis a la cual un antihipertensivo normaliza la
presin arterial en pacientes hipertensos).
2.- La ms pequea cantidad de una droga que producir una respuesta cuntica no es
la misma para todos los individuos de una poblacin. Si la frecuencia de la respuesta es
trazada en funcin de una dosis mnima necesaria para producir una respuesta, el resultado es
una curva de distribucin de frecuencias parecida a una distribucin Gaussiana.
3.- La curva dosis-respuesta cuntica es un grfico acumulativo de una curva de
distribucin de frecuencias.
4.- En las curvas dosis-respuesta cunticas la DE50, es la dosis o la concentracin de la
droga que produce el efecto deseado en el 50 % de los individuos.
80
100
Efecto
60
50
20 40
15 12
10
10 5
5 5 20
2
0
Dosis DE50
0 30 40 80
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AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
Agonista: Es una droga que produce un efecto combinndose y estimulando al receptor, estos
pueden ser clasificados como
Antagonista: Es una droga que produce efecto farmacolgico bloqueando al receptor y por
lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.
Los antagonistas pueden ser clasificados como:
1.1.- Antagonistas reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis
crecientes del agonista (antagonismo superable). Los antagonistas competitivos reversibles
desplazan la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha (es decir aumentan la DE50
y reducen la afinidad) sin afectar la Emax y eficacia del agonista.
1.2. Antagonistas irreversibles: que no pueden ser desplazados del receptor por
dosis crecientes del agonista (antagonismo insuperable). Los antagonistas competitivos
irreversibles reducen la Emax y la eficacia del agonista.
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Agonista completo
Agonista parcial
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Presin
Arterial
140 Norepinefrina
Concentracin de NE
Isoproterenol Norepinefrina
Norepinefrina + Fentolamina
Isoproterenol + Propranolol
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TIPOS DE ANTAGONISMO
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PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA
Hipnosis Muerte
Frecuencias
acumuladas
Curva de Distribucin
de frecuencias
Dosis Dosis
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La DOSIS EFICAZ MEDIA50 (DE50) es la dosis a la cual el 50 % de los individuos muestran
un efecto teraputico especfico.
La DOSIS TOXICA MEDIA50 (DT50) es la dosis a la cual el 50 % de los individuos
muestran un efecto txico especfico.
La DOSIS LETAL MEDIA50 (DL50) es la dosis a la cual se produce la muerte en la mitad de
los animales estudiados.
El INDICE TERAPEUTICO es el cociente entre DL50 DT50 y DE50:
DL50
Indice Teraputico
DE 50
Una droga con un ndice teraputico de 3 significa que se necesitan una dosis 3 veces
mayor que la dosis teraputica para producir efectos txicos o letales. Si deseamos obtener un
efecto teraputico sin el riesgo de producir efectos txicos o letales, es mejor usar el cociente
de la dosis que produce efecto txicos o letales en el 1 % de los individuos ( DL1 ) y la dosis
que produce efecto teraputicos en el 99 % de los individuos ( DE50 ). A esto se le llama
Factor de Seguridad Certero:
DL1
Factor de Seguridad Certero
DE 99
EFECTOS INDESEABLES O SECUNDARIOS DE LAS DROGAS
Los efectos colaterales o indeseables de las drogas pueden agruparse en tres tipos de
reacciones: Txicas, Alrgicas e idiosincrticas.
I. REACCIONES TOXICAS
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b. Efectos Genotxicos: Tumores provocados por la mostaza nitrogenada.
c. Efectos Patolgicos: Dao heptico del acetaminofen.
Reacciones Fototxicas y Fotoalrgicas: Algunos drogas no son txicos pero son convertidas
en la piel por las radiaciones de luz visible y ultravioleta en productos txicos y alrgicos. Las
drogas pueden ser aplicadas tpicamente sobre la piel o alcanzan la piel por la circulacin
sistmica.
R. Fotoalrgicas: La luz solar convierte a la droga en un potente alrgeno en la piel
Ejemplo: sulfonamida. Se produce una reaccin urticarial aguda pocos minutos despus de la
exposicin al sol y seguidas de lesiones papulares y eczematosos despus de 24 horas o ms.
R. Fototxicas: No existe un componente alrgico como en el caso anterior. Las
tetraciclinas, sulfonamidas, clorpromazina, y cido nalidixico pueden producir estas
reacciones.
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II. REACCIONES ALERGICAS
La mayora de las drogas son compuestos qumicos de bajo peso molecular. Por lo
tanto para que una droga y/o su(s) producto(s) o metabolito(s) produzcan una reaccin
alrgica, ellos deben unirse como haptenos a una protena endgena para formar un complejo
antignico capaz de desencadenar una respuesta inmune. Estos complejos desencadenan
inicialmente la produccin de anticuerpos usualmente despus de un perodo de latencia de 2 o
3 semanas. La exposicin subsecuente a la droga, an a dosis subteraputicas, resulta en una
interaccin antgeno-anticuerpo inmediata que provoca las manifestaciones tpicas de la
alergia. La aparicin de reacciones alrgicas parece no estar relacionada en una forma evidente
con la dosis de la droga.
* rganos blancos:
Clulas Sanguneas
Anemia Hemoltica (penicilina, metildopa)
Prpura Trombocitopnica (quinidina)
Granulocitopenia (sulfonamida)
Lupus Sistmico Eritematoso (procanamida, hidralazina)
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3. Tipo III o de Arthur:
* Son mediados por los anticuerpos IgG los cuales forman complejos droga-IgG-
complemento que se depositan sobre el endotelio vascular para una reaccin destructiva
inflamatoria llamada Enfermedad del Suero (urticaria, artralgias o artritis, linfadenopatas y
fiebre). Dura por 6 a 12 das.
* Las sulfonamidas, penicilinas, ciertos anticonvulsivantes y yoduros.
* El sndrome de Stevens-Johnson es una forma ms severa de vasculitis inmune e
incluye eritema multiforme, artritis, nefritis, anormalidades del SNC y miocarditis.
El tratamiento especfico depende del cuadro clnico provocado por la droga, pero en
general consiste en suspender la administracin del medicamento, acelerar su eliminacin, y en
muchas reacciones graves esta indicada la terapia intensiva con esteroides.
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2. Lavado Gstrico:
3. Absorcin Qumica: Carbn activado, agua albuminosa.
4. Laxantes: Catrticos osmticos como sulfato de magnesio, sulfato de sodio y
sorbitol.
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INTERACCIONES ENTRE DROGAS:
INTERACCIONES FARMACOCINTICAS:
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INTERACCIONES FARMACODINMICAS
Hay muchas drogas que interactan a nivel del mismo receptor o que tienen acciones
aditivas o antagonisticas a nivel de diferentes receptores. Ejemplo, muchos antihistamnicos
(antagonistas de los receptores para histamina) y antidepresivos tricclicos (inhibidores de la
recaptacin de catecolaminas) son tambin potentes antagonistas de los receptores colinrgicos
muscarnicos. Por lo tanto, estas drogas actuaran aditiva o sinergsticamente con drogas
anticolinrgicas.
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PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIN
Todas las siguientes preguntas tienen una sola respuesta y son un modelo a seguir de
los exmenes de cada unidad en Farmacologa.
1.- Todos los siguientes son mecanismos de penetracin de los frmacos EXCEPTO:
a. Difusin lipdica
b. Transporte activo
c. Gradiente electroqumico
d. Difusin facilitada
e. Hidrlisis acuosa
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2.- La aspirina es un cido dbil con pK de 3,5. Que porcentaje de una dosis dada estar en
forma liposoluble en el contenido gstrico con pH de 2,5? (Utilizar ecuacin de Henderson-
Hasselbach.
a. 1%
b. 10%
c. 50%
d. 90%
e. 99%
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3.- La Biodisponibilidad de una droga representa:
a. El porcentaje de droga que se absorbe
b. La cantidad de la droga que llega al sistema.
c. La vida media de la droga
d. Una fraccin de la droga metabolizada.
e. El porcentaje de eliminacin de la droga.
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d. Su vida media vara con la concentracin plasmtica.
e. El frmaco no se metaboliza.
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6.- A que se llama Cintica de orden Cero ?
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7.- Las curvas dosis respuestas cunticas se utilizan:
a. Para determinar el ndice teraputico de la droga.
b. Para determinar la eficacia del frmaco.
c. Para determinar la potencia farmacolgica de una droga.
d. No vlida para estudios toxicolgicos.
e. Se usa en farmacologa para determinar variables farmacodinmicas.
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8.- Si la Morfina alivia el dolor mejor que la Aspirina, ENTONCES:
a. Morfina es ms potente que aspirina
b. Aspirina es menos eficaz que morfina.
c. Aspirina es menos potente que morfina.
d. Aspirina es ms potente y eficaz que morfina.
e. Morfina es inferior a la aspirina.
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9.- Defina que son receptores de reserva ?
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10.- El estudio de variables farmacocinticas en individuos sanos se realiza en:
a. Fase I
b. Fase IV
c. Fase III
d. Fase II
e. Estudios toxicolgicos.
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11.- Los receptores que activan protenas G:
a. Atraviesan la membrana celular siete veces.
b. Activan la formacin de AMPc.
c. Activan la entrada de iones en la clula.
d. Aumentan la formacin de DAG y IP3.
e. Todas las anteriores.
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12.- La va de administracin que es ms segura para el paciente es:
a. Endovenosa.
b. Oral
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c. Rectal.
d. Subcutnea.
e. Intramuscular.
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13.- Que son reacciones adversas de tipo idiosincrticas ?
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14.- El volumen de distribucin es:
a. El volumen total del organismo.
b. El volumen del lquido extracelular.
c. Igual al volumen que ocupa el agua corporal total.
d. La constante que relaciona la cantidad de droga en el organismo a la concentracin
plasmtica.
e. El volumen corporal menos el volumen sanguneo.
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15.- La dosis de carga de una droga es determinada por:
a. La depuracin.
b. La velocidad de eliminacin.
c. La concentracin plasmtica de la droga deseada.
d. El volumen de distribucin.
e. El peso molecular de la droga.
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16.- El volumen de distribucin puede ser medido usando:
a. La concentracin plasmtica del frmaco extrapolada a cero luego de la administracin
del este.
b. La velocidad de eliminacin en un momento particular luego de una dosis.
c. La depuracin.
d. La velocidad de comienzo del efecto de la droga.
e. La duracin del efecto del frmaco.
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Gua elaborada por:
Dr. Juan Carlos Ferrer-Crdova.
Resada por.
Dr. Javier De La Hera
Septiembre 2009
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