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1. Fisiologa de la secrecin de
insulina y glucagn
Dr. lvaro Jos Fortich Revollo
Mdico Internista. Endocrinlogo. Miembro
de Nmero de la Asociacin Colombiana de
Endocrinologa. Cartagena.

El control y la regulacin de la glucosa en el organismo dependen

sustancialmente de la interaccin entre las hormonas pancreticas
glucagn e insulina secretadas por las clulas y , respectivamente;
sus acciones son antagnicas a nivel del metabolismo energtico y son
claves para mantener un equilibrio de oferta y demanda, en especial
de la glucosa. El glucagn aumenta sus niveles sanguneos y la insuli-
na los disminuye al ayudar a ingresar esta molcula al interior de las
clulas. La insulina tiene como tejidos efectores principales al msculo
estriado, el hgado y el tejido graso, ejerciendo acciones anabolizantes
de almacenamiento de glucosa en forma de glucgeno o utilizacin
de la misma en la fosforilacin oxidativa. El glucagn, por el contrario,
acta activando principalmente la glucogenlisis y la gluconeognesis
en asocio con el cortisol, una alteracin en la produccin de estas dos
hormonas (exceso de glucagn y dficit de insulina) puede generar dia-
betes mellitus(1).

Secrecin de insulina
Los islotes de Langerhans fueron descritos por primera vez en 1869
por Paul Langerhans, sin embargo, no se les asign una funcin endo-
crina hasta 1889, cuando los clsicos experimentos de Minkowsky y
Von Mering establecieron la relacin entre stos y el metabolismo de
los hidratos de carbono y la diabetes. En el pncreas existen alrede-
dor de un milln de islotes que representan slo el 2% de la masa de
clulas pancreticas. Dentro de los islotes se distinguen cuatro tipos
celulares: clulas A o , clulas B o , clulas D o y clulas PP o F,
que presentan una organizacin tridimensional con un ncleo central
de clulas rodeado por el resto de las clulas endocrinas. En ellos hay
alrededor de 1.000 a 3.000 clulas, siendo las alrededor del 60%, las
un 20-25% y menos de 10 % restante corresponden a clulas gene-
radoras de somatostatina y polipptido pancretico (delta y PP)(1,2);
hay contacto directo entre clulas y las dems clulas de los islotes,
generndose una interaccin autocrina entre ellas(3). Cada una de las
hormonas insulares es capaz de influir en la secrecin de las restan-
tes. As, la somatostatina (SS) suprime la secrecin de las otras tres.
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La insulina suprime la secrecin de glucagn. El glucagn estimula la

secrecin de insulina y SS y, cada una de ellas, es capaz de suprimir su
propia secrecin (accin autocrina). La actividad celular se controla y
regula por la accin de nutrientes, otros pptidos y seales paracrinas,
igualmente una inervacin simptica y parasimptica tambin ejerce
acciones sobre el islote(4).

Insulina
Biosntesis, acciones y mecanismos
La insulina es una hormona polipeptdica que es secretada por las
clulas de los islotes pancreticos. Se sintetiza como una sola cade-
na polipeptdica en el retculo endoplsmico rugoso: la preproinsulina.
Esta protena se encierra en microvesculas en las cisternas del retculo
endoplsmico, donde sufre algunas modificaciones en su estructura,
con el plegamiento de la cadena y la formacin de puentes disulfuro(5,6).
Se forma as la molcula de proinsulina que se transporta al aparato de
Golgi, donde se empaqueta en grnulos de secrecin(7).
Durante la maduracin de estos grnulos, la proinsulina es atacada
por enzimas proteolticas que liberan la molcula de insulina y el pp-
tido C. Estos grnulos que contienen cantidades equimolares de insuli-
na y pptido C, adems de una pequea proporcin de proinsulina sin
modificar, son expulsados por un complejo sistema de microtbulos y
microfilamentos hacia la periferia de las clulas . Cuando se fusiona la
membrana del grnulo con la membrana celular se disuelven ambas en el
punto de contacto y se produce la exocitosis del contenido del grnulo(7,8).
Las clulas de los islotes pancreticos funcionan como un sensor
energtico en general y de la glucemia en particular, lo que les permite
integrar simultneamente seales de nutrientes y moduladores.
La llegada del alimento al tubo digestivo y su posterior absorcin se
acompaa de numerosas seales que son: aumento de los niveles de
glucosa y de otros metabolitos en plasma, secrecin de algunas hormo-
nas gastrointestinales, activacin de nervios parasimpticos, etc. Todas
estas seales controlan la secrecin de insulina(9,10).
Acciones de la insulina
La insulina acta a nivel celular, unindose a su receptor de membra-
na, una multisubunidad transmembrana de tipo glicoprotena que con-
tiene actividad de tirosina cinasa estimulada por la insulina(11) (figura 1).
El contenido de receptores de insulina es variable, su nmero au-
menta en clulas de respuesta al metabolismo energtico: msculo, h-
gado y tejido adiposo. El receptor fue identificado y su ADN clonado en
1985, y su estructura protenica determinada en 1994(10,11).
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Figura 1. Visin general de las vas de traduccin

intracelular de la insulina.
Insulina

Receptor de la insulina

PIP2 PIP3
P
P P IRS
SHC P PI3-K
GRB2 P
P
SOS
PDK P P
RAS aPKC
P
Akt P
RAF P
eNOS
P FOXO1
MEK P
Captacin de
NO P Glucosa
MAPK P GSK3 Gluconeognesis
Sntesis glicgeno
Transcripcin de genes ET - 1
Musculoesquelco
Sntesis de protenas Tejido adiposo
Hgado
Constriccin vascular Relajacin vascular
Crecimiento celular,
diferenciacin Endotelio vascular

Adaptado de: Muniyappa. Endocr Rev. 2007.

Resumen de las acciones de la insulina:

En el hgado:
Incrementa la actividad y estimula la sntesis de la glucocinasa, favo-
reciendo la utilizacin de la glucosa.
Aumenta la va de las pentosas que aporta NADPH al estimular a la
Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Aumenta la gluclisis por estimulacin de la glucocinasa, fosfofruc-
tocinasa I y de la piruvatocinasa.
Favorece la sntesis de glucgeno, estimulando la actividad de la glu-
cgeno sintetasa (GS).
Reduce la gluconeognesis, al disminuir principalmente la sntesis
de la fosfo-enol-piruvato-carboxi-cinasa (PEPCK).
Estimula la sntesis de protenas.
Aumenta la sntesis de lpidos, al estimular la actividad de la ATP
citrato liasa, acetil-CoA-carboxilasa, enzima mlica y de la hidroxi-
metil-glutaril-CoA reductasa.
Inhibe la formacin de cuerpos cetnicos.
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En el tejido muscular:
Estimula la entrada de glucosa (por translocacin de los GLUT 4 ha-
cia la membrana).
Aumenta la gluclisis por estimulacin de la fosfofructocinasa I y de
la piruvatocinasa.
Estimula la sntesis de glucgeno al estimular la actividad de la GS.
Favorece la entrada de aminocidos a la clula y su incorporacin a
las protenas, estimula la sntesis e inhibe el catabolismo de prote-
nas.
Estimula la captacin y utilizacin de los cuerpos cetnicos.
La insulina estimula la bomba Na+/K+, lo que favorece la entrada de
K+ a las clulas.
En el tejido adiposo:
Estimula la captacin (GLUT 4) y utilizacin de glucosa por el adipo-
cito.
Aumenta la va de las pentosas que aporta NADPH al estimular a la
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Favorece la captacin de cidos grasos al estimular a la enzima li-
poprotenalipasa 1, que degrada los triglicridos contenidos en las
lipoprotenas.
Estimula la sntesis de triglicridos (al promover la gluclisis y la va
de las pentosas) e inhibe los procesos de liplisis, por lo que se favo-
rece la acumulacin de stos en los adipocitos.

Pptido tipo 1 similar al glucagn (GLP-1)

El pptido tipo 1 similar al glucagn (GLP-1, por sus siglas en ingls)
hace parte de las molculas denominadas incretinas, es un pptido que
consta de una cadena de 30 aminocidos, producido por las clulas L
del intestino a travs de un proceso de diferenciacin del proglucagn y
liberado a partir de la ingestin de alimentos. El actual conocimiento de
la regulacin de la expresin del gen de proglucagn, el cual es expre-
sado en estas clulas, y el impacto a nivel intestinal y cerebral ha sido
objetivo de exhaustiva revisin(12-18).
El GLP-1 es metabolizado de forma extraordinariamente rpida e
inactivado por la enzima dipeptidil peptidasa IV aun antes de que la
hormona sea liberada completamente al tracto digestivo(19,20); lo cual
hace evaluar la posibilidad de que la accin de GLP-1 est mediada a
travs de neuronas sensitivas en el intestino y receptores hepticos
para GLP-1.
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Se han observado efectos diferenciales in vivo, en comparacin con

los efectos en clulas aisladas en laboratorio. De este modo, en clulas
mridas aisladas, la accin de GLP-1 llev a producir un efecto estimu-
lante en la secrecin de glucagn, producto de la interaccin del ppti-
do con los receptores acoplados a protena G que activan la adenilato
ciclasa, con un consecuente incremento en los niveles de AMPc(21), de
tal forma que el mecanismo responsable del efecto supresor de GLP-1
es un mecanismo paracrino al parecer(22). Sin embargo, el GLP-1 tam-
bin puede actuar a travs de una interaccin con el sistema nervioso
autnomo modificando la funcin celular.
El GLP-1 tambin ha sido implicado como regulador fisiolgico del
apetito y de la ingesta, ya que una disminucin en la secrecin de GLP-1
puede contribuir con el desarrollo de obesidad y una secrecin exa-
gerada puede ser responsable de episodios de hipoglucemia reactiva
postprandial(23).
A partir del GLP-1 se incrementa la produccin de insulina y se in-
hibe, de igual manera, la liberacin de glucagn. Debido a estas carac-
tersticas de accin dual, el GLP-1 es un potencial blanco teraputico
en el manejo de los pacientes diabticos que cursan con deficiencia de
insulina en presencia de estados de hiperglucagonemia(18).

El efecto incretina
Una de las funciones ms importantes de GLP-1 es su efecto en-
docrino. El efecto incretina reside en la amplificacin final de la se-
crecin de insulina, producto del efecto de las hormonas del tracto
gastrointestinal: GLP-1 y GIP. El GLP-1, adems de inducir la liberacin
de insulina, produce un efecto supresor de la liberacin de glucagn,
adicionalmente enlentece el vaciamiento gstrico, aumenta la sensibili-
dad a la insulina y disminuye el consumo total de alimentos.

Otros mensajeros extracelulares

Otro regulador celular es la amilina o polipptido amiloide del islote
pancretico (IAPP, por sus iniciales en ingls). Esta hormona es un po-
lipptido de 37 aminocidos, principalmente sintetizado en la clula .
Es cosecretado por exocitosis con la insulina y tiene un efecto inhibito-
rio tanto de las concentraciones basales de glucagn como de aquellos
niveles que se incrementan tras el estmulo de la arginina. Este efecto
glucagonosttico ha sido evidenciado a nivel plasmtico en mridos,
clulas pancreticas e islotes intactos. Igualmente disminuye la secre-
cin de insulina y somatostatina, generndose una regulacin negativa
importante sobre las clulas (24).