Puesto Al D C3 ADa en Medicina Interna S C3 ADndrome Metab C3 B3lico - A. Cabrera 2C C. Pliego - 1 C2 BA (2015) 5BLibrosmedicospdf - Net 5D

SNDROME METABLICO
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Puesta al da en medicina interna
Sndrome metablico
Alfredo Cabrera Rayo
Mdico Internista. Subespecialista en Medicina Crtica y Terapia Intensiva.
Jefe de Medicina Interna, Hospital General de Zona N 48, IMSS.
Adscrito al Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional 1 de Octubre,
ISSSTE. Exsecretario de Actividades Cientficas del Colegio de Medicina
Interna de Mxico. Extitular del Comit de Educacin del Colegio de
Medicina Interna de Mxico. Recertificado por el Consejo Mexicano de
Medicina Interna, A. C.
Carlos Lenin Pliego Reyes

Mdico Internista. Subespecialista en Inmunologa y Alergia.
Coordinador de Medicina Interna del Hospital Regional Lic. Adolfo Lpez
Mateos, ISSSTE. Secretario General del Colegio de Medicina Interna de
Mxico, A. C. Miembro del Comit de Recertificacin del Consejo Mexicano
de Medicina Interna, A. C. Profesor Titular del Curso de Especializacin en
Medicina Interna, UNAM.
Editor invitado:
Jaime Carranza Madrigal

Mdico Internista. Farmaclogo Clnico. Clnica Cardiometablica de la
Facultad de Ciencias Mdicas, Facultad de Medicina, UNAM. Expresidente
del Colegio de Medicina Interna de Mxico, filial Michoacn. Miembro de la
NAASO. Recertificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C.
Editorial
Alfil
Sndrome metablico
Todos los derechos reservados por:
E 2015 Editorial Alfil, S. A. de C. V.
Insurgentes Centro 51A, Col. San Rafael
06470 Mxico, D. F.
Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57
email: alfil@editalfil.com
www.editalfil.com
ISBN 9786077411314
Direccin editorial:
Jos Paiz Tejada
Revisin editorial:
Irene Paiz, Berenice Flores
Ilustracin:
Alejandro Rentera
Diseo de portada:
Arturo Delgado
Impreso por:
Solar, Servicios Editoriales, S. A. de C. V.
Calle 2 No. 21, Col. San Pedro de los Pinos
03800 Mxico, D. F.
Noviembre de 2014
Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorizacin por escrito de los editores.
Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas
teraputicos sean correctos y compatibles con los estndares de aceptacin general de la fecha de
la publicacin. Sin embargo, es difcil estar por completo seguros de que toda la informacin proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e informacin incluido en el inserto del empaque de cada
agente o frmaco teraputico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan
medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteracin, prdida o dao que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicacin de cualquier parte del contenido de la presente obra.
Colaboradores
Dra. Ariadna Aguiiga Rodrguez

Mdico Internista. Adscrita al Hospital General de Zona N 48, IMSS. Miembro
del Colegio de Medicina Interna de Mxico, A. C. Recertificada por el Consejo
Mexicano de Medicina Interna, A. C.
Captulo 9
Dr. Jorge Aldrete Velasco
Mdico Internista Colegiado. Investigador Clnico. Director General de Paracelsus, S. A. de C. V.
Captulos 1, 2
Dr. Luis lvarez Torrecilla
Mdico Internista. Subespecialista en Cardiologa. Adscrito al Hospital General
de Zona N 48, IMSS. Miembro del Colegio de Medicina Interna de Mxico, A. C.
Recertificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C.
Captulos 5, 6
Jess Antonio Alveano Hernndez
Miembro de la Academia Michoacana de Ciencias. Profesor Investigador de la
Divisin de Estudios de Posgrado de la Facultad de Medicina Dr. Ignacio Chvez, Universidad Michoacana.
Captulo 12
VI
Sndrome metablico
(Colaboradores)
Dr. Ramn Jess Barrera Cruz

Mdico Internista. Presidente del Colegio de Medicina Interna de Mxico, Filial
Yucatn. Recertificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C.
Departamento de Medicina Interna, Hospital Regional Mrida, ISSSTE.
Captulo 13
Dr. Alfredo Cabrera Rayo
Mdico Internista. Subespecialista en Medicina Crtica y Terapia Intensiva. Jefe
de Medicina Interna, Hospital General de Zona N 48, IMSS. Adscrito al Servicio
de Medicina Interna, Hospital Regional 1 de Octubre, ISSSTE. Exsecretario
de Actividades Cientficas del Colegio de Medicina Interna de Mxico. Extitular
del Comit de Educacin del Colegio de Medicina Interna de Mxico. Recertificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C.
Captulos 5, 6, 9
Dr. Jos Enrique Campillo
Doctor en Medicina por la Universidad de Granada, Espaa. Complet su formacin en las universidades de Lieja (Blgica) y Oxford (Gran Bretaa). Catedrtico de Fisiologa en la Facultad de Medicina de la Universidad de Extremadura.
Premio Nacional de Investigacin de la Sociedad Espaola de Diabetes.
Captulos 1, 2
Dra. Ana Teresa Cant Ruiz
Mdica egresada de la Universidad Panamericana. Mster de Especialista en
Neurociencias en el Instituto de Altos Estudios Universitarios, Barcelona, Espaa.
Captulos 1, 2
Dr. Jaime Carranza Madrigal
Mdico Internista. Farmaclogo Clnico. Clnica Cardiometablica de la Facultad de Ciencias Mdicas, Facultad de Medicina, UNAM. Expresidente del Colegio de Medicina Interna de Mxico, A. C., Filial Michoacn. Miembro de la
NAASO. Recertificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C.
Captulos 7, 10
Dr. Eusebio Castro Martnez
Facultad de Medicina, Universidad Veracruzana, Campus Minatitln.
Captulo 3
Dr. Jos Antonio Cetina Canto
Mdico Internista. Subespecialista en Endocrinologa. Departamento de Medicina Interna, Hospital Regional de Mrida, ISSSTE.
Captulo 13
Colaboradores
VII
Dr. Ulises Hernndez Dvalos

Mdico del Hospital General Quertaro, ISSSTE.
Captulo 4
Dra. Guadalupe Laguna Hernndez
Mdico Internista adscrita al Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional 1
de Octubre, ISSSTE. Profesor Titular de Fisiopatologa, Escuela Superior de
Medicina, Instituto Politcnico Nacional. Miembro del Colegio de Medicina Interna de Mxico, A. C. Recertificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C.
Captulos 5, 6, 9
Dra. Sonia Mara Lpez Correa
Mdico Cirujano. Maestra en Ciencias de la Salud. Escuela de Enfermera y Salud Pblica de la Universidad Michoacana de San Nicols de Hidalgo.
Captulo 8
Dr. Eduardo Lpez Velzquez
Facultad de Medicina, Universidad Veracruzana, Campus Minatitln.
Captulo 3
Dr. Faustino Morales Gmez
Mdico Internista. Expresidente del Colegio de Medicina Interna, Filial Tabasco.
Captulo 10
Dr. Carlos Lenin Pliego Reyes
Mdico Internista. Subespecialista en Inmunologa y Alergia. Coordinador de
Medicina Interna del Hospital Regional Lic. Adolfo Lpez Mateos, ISSSTE.
Secretario General del Colegio de Medicina Interna de Mxico, A. C. Miembro
del Comit de Recertificacin del Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C.
Profesor Titular del Curso de Especializacin en Medicina Interna, UNAM.
Captulo 9
Dr. Ulices Quintana Rodrguez
Mdico Internista. Adscrito al Servicio de Medicina Interna del Hospital General
Quertaro, ISSSTE. Catedrtico de la Facultad de Medicina, Universidad Anhuac, Campus Quertaro. Excoordinador de Enseanza e Investigacin del
ISSSTE, Quertaro. Excoordinador del Servicio de Medicina Interna del
ISSSTE, Quertaro.
Captulo 4
VIII
Sndrome metablico
(Colaboradores)
Dra. Alejandra Ruiz Fuentes

Mdico Internista. Adscrita al Hospital General de Zona N 48, IMSS. Miembro
del Colegio de Medicina Interna de Mxico, A. C. Recertificada por el Consejo
Mexicano de Medicina Interna, A. C.
Captulo5 5, 6
Dr. Nikos Christo Secchi Nicols
Presidente del Colegio de Medicina Interna, Filial Coatzacoalcos, Veracruz. Recertificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Jefe de Medicina
Interna, Hospital General Minatitln, SSA. Profesor Titular de Endocrinologa,
Cardiologa y Neumologa, Facultad de Medicina UV, Campus Minatitln. Mdico Adscrito de Medicina Interna, HGZ N 36, IMSS, Coatzacoalcos, Ver.
Captulo 3
Dr. Marco Antonio Villagrana Rodrguez
Medicina Interna, Hospital Regional 1 de Octubre, ISSSTE. Certificado por
el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Miembro Titular del Colegio de
Medicina Interna de Mxico, A. C.
Captulos 5, 6, 9
Dra. Martha Eva Viveros Sandoval
Doctorado en Ciencias. Laboratorio de Hemostasia y Biologa Vascular, Divisin
de Posgrado e Investigacin, Facultad de Ciencias Mdicas y Biolgicas Dr.
Ignacio Chvez, UMSNH.
Captulo 11
Contenido
1.
2.
3.
4.
5.
Prlogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Fundamentos evolucionistas del sndrome metablico.
Los primeros 40 millones de aos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Jorge Aldrete Velasco, Jos Enrique Campillo,
Ana Teresa Cant Ruiz
Aparece el hombre y con l... la obesidad . . . . . . . . . . . . . . . .
Genomia del sndrome metablico: predisposicin gentica
del mexicano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Nikos Christo Secchi Nicols, Eusebio Castro Martnez,
Eduardo Lpez Velzquez
Sndrome metablico. Evolucin histrica y conceptos actuales
desde la visin del internista . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ulices Quintana Rodrguez, Ulises Hernndez Dvalos
El papel de la resistencia a la insulina en la patogenia del
sndrome metablico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Marco Antonio Villagrana Rodrguez, Alfredo Cabrera Rayo,
Luis lvarez Torrecilla, Alejandra Ruiz Fuentes,
Guadalupe Laguna Hernndez
IX
XI
27
45
57
69
Sndrome metablico
(Contenido)
6. Hipertensin en la fisiopatologa del sndrome metablico . .

Alfredo Cabrera Rayo, Guadalupe Laguna Hernndez,
Marco Antonio Villagrana Rodrguez
7. Dislipidemia del sndrome metablico: ms all del CLDL
y el CHDL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8. Tratamiento de la dislipidemia del sndrome metablico . . .
Sonia Mara Lpez Correa
9. Estrs oxidativo, inflamacin y sndrome metablico . . . . . .
Alfredo Cabrera Rayo, Ariadna Aguiiga Rodrguez,
Guadalupe Laguna Hernndez, Carlos Lenin Pliego Reyes,
10. Disfuncin endotelial y sndrome metablico . . . . . . . . . . . . .
Faustino Morales Gmez, Jaime Carranza Madrigal
11. El sndrome metablico como estado hipercoagulable . . . . .
Martha Eva Viveros Sandoval
12. Depresin en el sndrome metablico: el componente
olvidado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
13. Manejo integral del sndrome metablico . . . . . . . . . . . . . . . .
Ramn Jess Barrera Cruz, Jos Antonio Cetina Canto
ndice alfabtico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
77
81
89
95
105
115
127
137
151
Prlogo
Con gran placer, y sobre todo con orgullo, presento ante la comunidad mdica
este ejemplar de la serie Puesta al Da en Medicina Interna, en esta oportunidad
con el tema Sndrome metablico, producto del esfuerzo de destacados y reconocidos mdicos mexicanos y extranjeros que ponen a disposicin de los profesionales de la salud una herramienta ms de aprendizaje y actualizacin.
Este libro no tiene la pretensin de ser una exhaustiva revisin del tema, ya
que existen muchos y muy buenos textos que cumplen con ese objetivo. Ms bien
trata de mostrar los conocimientos, la experiencia y las aportaciones de investigacin original de mdicos internistas y subespecialistas de la medicina interna, as
como investigadores expertos en reas relacionadas con el sndrome metablico
de nuestro pas y especialmente la colaboracin de dos prestigiados investigadores espaoles, con lo cual se abordan los aspectos principales acerca del origen
filogentico del sndrome metablico, su definicin, criterios diagnsticos e impacto como factor de riesgo a nivel poblacional, la fisiopatologa ms aceptada
del sndrome y su relacin con estados protrombticos, inflamatorios y de estrs
oxidativo, as como tambin con alteraciones tan importantes como la depresin
y el cncer, sin dejar de mencionar aspectos tan poco abordados, incluso por las
guas internacionales recientes, como la dislipidemia del sndrome metablico
tanto en su identificacin como en su tratamiento.
Con la certeza de que este libro ser de inters para todos los mdicos que requieren informacin acerca del tema, y de que despertar inquietudes de investigacin y sana controversia, deseo que lo disfruten y les sea de utilidad en el desarrollo de sus deberes en el quehacer mdico. Bienvenidos a la lectura.
XI
XII
Sndrome metablico
(Prlogo)
1
Fundamentos evolucionistas del
sndrome metablico. Los primeros
40 millones de aos
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
DE QU MORIMOS HOY?
Los seres humanos siempre hemos intentado evitar el sufrimiento, la enfermedad
y la muerte. En toda nuestra historia nunca se haba logrado disponer de medios
tan eficaces como los que hoy estn a nuestro alcance para combatir la enfermedad, mitigar el dolor y retrasar el final inevitable. Hasta hace apenas un siglo la
elevada tasa de mortandad que nos afliga era consecuencia, sobre todo, de las
deficientes condiciones higinicas, de la desnutricin y de las infecciones: el consumo de agua sin potabilizar, las infecciones gastrointestinales y respiratorias, las
grandes pandemias, la precaria alimentacin de la mayor parte de la poblacin,
la mortalidad perinatal, etc. Estas carencias sanitarias y sociales ocasionaron que
la esperanza de vida, hasta hace un siglo, no superara los 35 aos de edad.
Esta situacin de precariedad sanitaria comenz a cambiar en la primera mitad
del siglo XX. Fue entonces cuando se produjeron una serie de descubrimientos
cientficos que permitieron mejorar la esperanza de vida y combatir con eficacia
las causas principales de tantas enfermedades. Se inventaron los antibiticos, se
ampliaron la gama y la cobertura de vacunas a la poblacin, se hizo llegar agua
potable a una mayor cantidad de habitantes y se produjo una revolucin en las
tcnicas de produccin y distribucin de alimentos mediante la mecanizacin y
la planificacin cientfica de la agricultura y de la ganadera. Con ello, al menos
en una parte del mundo, se vencieron otros de los problemas histricos de la humanidad: el hambre y la desnutricin. El desarrollo de la industria agroalimentaria y de la tecnologa de los alimentos permiti que llegara hasta nosotros una
1
Sndrome metablico
(Captulo 1)
gran abundancia y variedad de alimentos, algunos muy calricos y extremadamente apetecibles. La desnutricin estaba vencida y, en su lugar, comenz una
poca de excesos en el aporte de nutrientes y de energa a nuestro organismo; este
derroche an contina y se acrecienta ao con ao tanto en los pases desarrollados como en aquellos en vas de desarrollo, como India, China y pases de Amrica Latina, entre otros.
Actualmente, al inicio de la segunda dcada del siglo XXI, con la higiene bien
establecida entre la poblacin, la mayor parte de las infecciones bien controladas
y una alimentacin variada e ilimitada, la esperanza de vida ha aumentado y muchas personas llegan al ltimo tercio de su vida con buen estado de salud. Esto
ocasiona que gran parte de la poblacin comience a preocuparse por las enfermedades que se desarrollan preferentemente en la edad adulta avanzada, que son las
que pueden acortar la vida o reducir su calidad, fundamentalmente el cncer y las
enfermedades metablicas (diabetes, obesidad, hipertensin y dislipidemia), y
sobre todo sus consecuencias, que implican las enfermedades cardiovasculares.
Podemos asegurar que casi la mitad de la poblacin de los pases desarrollados
y de muchos en vas de desarrollo se muere a causa de problemas cardiovasculares.3
Numerosos estudios epidemiolgicos han demostrado la relacin directa que
existe entre estas enfermedades metablicas y cardiovasculares y el bienestar
econmico y social.4 Algunos opinan que las enfermedades de la hiperalimentacin, de la falta de comunicacin entre las personas, de la soledad, del sedentarismo, del estrs laboral y del aburrimiento son enfermedades de la civilizacin.
LOS PROBLEMAS DEL DISEO

Por qu hay tantas personas que padecen estas enfermedades?, cul es la razn
de que resulte tan difcil perder el sobrepeso?, a qu se debe esta epidemia de
diabetes que en el ao 2025 afectar a ms de 300 millones de habitantes?,5 cul
es la razn de que tantas personas mayores de 45 aos de edad padezcan hipertensin, diabetes o dislipidemia?
Para poder responder a estas preguntas recurriremos a los mtodos de la llamada medicina darwiniana o medicina evolucionista, que considera que muchas de
las enfermedades que hoy nos afligen son el resultado de la incompatibilidad entre el diseo evolutivo de nuestros organismos y el uso que les damos.
Nuestro organismo es el resultado de millones de aos de evolucin biolgica.
Nuestros genes han evolucionado adaptando el organismo a las diferentes formas
de alimentacin que los cambios en el ambiente impusieron a nuestros ancestros.
En consecuencia, nuestro diseo metablico es el resultado del ajuste continuo
Fundamentos evolucionistas del sndrome metablico
a esos cambios, y ese diseo fue tan eficaz que permiti que nuestra especie evolucionara hasta el estado actual, superando todas las dificultades medioambientales que encontr en su camino a lo largo de millones de aos y desarrollando un
cerebro que es una construccin nica en el mundo biolgico. Desafortunadamente, las circunstancias ambientales y la alimentacin actual someten nuestro
diseo evolutivo a un uso inadecuado, por lo que el organismo responde a esa presin con el desarrollo de diversas enfermedades.
SNDROME METABLICO: EL ENEMIGO

PBLICO NMERO UNO
El sndrome metablico (SM), segn la definicin de la Organizacin Mundial
de la Salud, es la presencia de intolerancia a la glucosa (IGT) o diabetes mellitus
o resistencia a la insulina (RI), o ambas, con dos o ms de los siguientes componentes: presin arterial alta (w 140/90 mmHg); triglicridos plasmticos elevados (w 150 mg/dL) o bajo colesterol HDL (< 35 mg/dL en hombres y < 39 mg/dL
en mujeres), o ambos; obesidad central (hombres: rango cinturacadera < 0.9;
mujeres > 0.85) o ndice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2, y microalbuminuria.6 En el caso de la Federacin Internacional de Diabetes, el SM es la presencia
conjunta de obesidad central (permetro abdominal w 90 cm para hombres y w
80 cm para mujeres, siendo el IMC > 30 kg/m2, aunado a dos o ms de los siguientes factores: hipertrigliceridemia, colesterol HDL disminuido, hipertensin arterial, glucosa plasmtica en ayuno elevada [w 100 mg/dL] o diagnstico de diabetes mellitus tipo 2).7 Entre sus componentes mencionaremos que el incremento
en la prevalencia y la incidencia de la diabetes mellitus (DM) hace que se le considere como un fenmeno epidmico, una de las pandemias del siglo XXI. La cifra
mundial de personas con diabetes crecer de los 150 millones que se estiman en
la actualidad hasta ms de 300 millones en 2025.8 La obesidad no slo afecta a
los adultos, sino que tambin ya tiene una gran prevalencia en los nios y los adolescentes. Actualmente se presenta en 26.8% de los hombres y 37.5% de las mujeres en Mxico,9 pero desde hace varias dcadas afecta de manera importante
a las poblaciones de nios y adolescentes, desencadenando una epidemia creciente de obesidad infantil. En relacin con la dislipidemia, en la poblacin mexicana se refiere una prevalencia de 13%.9 La hipertensin afecta a una elevada
proporcin de las personas mayores de 50 aos de edad, con una prevalencia de
33.3% en los hombres y de 30.8% en las mujeres,9 adems de que es uno de los
principales factores para que se desencadene la enfermedad cardiovascular.
La mayora de los mdicos aceptan que las alteraciones que componen al SM
tienen una fuerte carga hereditaria, pero es un hecho que no todos los miembros
Sndrome metablico
(Captulo 1)
de una misma familia llegan a padecerlo o slo desarrollan algunas de las enfermedades que componen el sndrome. Esto indica que adems de los genes hay
algo ms que tambin es importante para que aparezca la RI y se desarrolle el SM.
Numerosos estudios han demostrado que sobre la base de una susceptibilidad gentica deben actuar una serie de factores ambientales y del estilo de vida. El sedentarismo, el exceso de alimentos calricos, el abuso en el consumo de carbohidratos y grasas y el estrs crnico son algunas de las circunstancias capaces de
desencadenar todo el proceso.
LA CLAVE ES LA EPIGENTICA
Hoy se sabe que el funcionamiento de los genes puede estar regulado por diferentes factores externos y ambientales, como pueden ser los alimentos, la actividad
fsica, los txicos, etc. ste es el objetivo de estudio de la epigentica. Las influencias ambientales, aunque no pueden modificar la estructura de los genes, s
pueden afectar al entramado molecular que los sustenta (histonas) y modificar
alguna de sus caractersticas qumicas (metilaciones). Estos cambios condicionan la expresin de la informacin que alberga un gen determinado y, por supuesto, la estructura de la protena que las clulas fabrican con esa informacin, adems de que se altera la funcin que controla esa protena. Por ejemplo, si esa
protena alterada es parte del transportador celular de glucosa sobre el que acta
la insulina, su efecto ser la RI.
En la actualidad se considera que una parte de la poblacin porta un genotipo
que desencadena la RI.10 Si en una persona se dan una serie de circunstancias ambientales, como el sedentarismo, una alimentacin abundante en caloras y grasas, un exceso de estrs y otras circunstancias, seguramente desarrollar SM. Entre las numerosas interrogantes que suscitan la RI y sus consecuencias, una de las
ms intrigantes se refiere a cmo esta caracterstica gentica tan perjudicial para
la salud del portador est tan difundida entre la poblacin. Para poder despejar
un poco esta interrogante es fundamental mirar al pasado para comprender mejor
el presente.
La medicina darwiniana o evolucionista es una rama de la ciencia mdica que
pretende el estudio de la enfermedad en el contexto de la evolucin biolgica.
Evala la enfermedad desde una perspectiva diferente, inusual entre los mdicos,
lo cual repercute en la novedad con la que se enfocan las causas de la propia enfermedad, su prevencin y su tratamiento. En esta revisin se tratarn de aplicar los
principios de la medicina darwiniana para intentar comprender por qu los genes
que predisponen a la RI estn tan difundidos en la especie humana y cmo esta
circunstancia es capaz de ocasionar tantos problemas de salud en la actualidad.
La medicina evolucionista considera que muchas de las enfermedades que hoy

afligen al ser humano son consecuencia de la incompatibilidad entre el diseo
evolutivo de nuestro organismo y el uso que hoy le damos.
Para introducirse en los principios en los que se basa la medicina darwiniana
hay que considerar que el diseo actual del organismo humano (codificado en sus
genes) es el resultado de millones de aos de evolucin. Este diseo tuvo que evolucionar para responder a los cambios en el medio, a los que el ser humano y sus
antecesores se enfrentaron en cada etapa de su evolucin, por lo que si los genes
de la RI estn en nuestro genoma es porque en algn momento de la evolucin
algunos individuos se beneficiaron de tal caracterstica. Para ello cabra la pena
preguntarse: si la RI fue una mejora en nuestro diseo para afrontar determinadas
condiciones ambientales que nos toc soportar en nuestra evolucin, sera posible que hace miles de aos, en algn periodo lejano de nuestra evolucin, cierto
grado de RI fue imprescindible para sobrevivir?
Hay que tener en cuenta que, desde el punto de vista de la teora de la evolucin, cualquier agrupacin de seres vivos que consideremos, aunque sea tan heterognea como una planta, un escarabajo, un ave y un ser humano, compartieron
un antepasado comn hace millones de aos, y actualmente comparten muchos
genes. Por eso nuestro genoma contiene algn gen que no ha cambiado desde que
lo albergaron las primeras criaturas unicelulares que poblaban el lodo primitivo,
hace miles de millones de aos. Se sabe que 99% de nuestros genes son idnticos
a los que posee cualquier chimpanc, del que nos separamos evolutivamente hace
apenas 10 millones de aos.
Si todas nuestras caractersticas morfolgicas, fisiolgicas y bioqumicas fueron adquiridas a lo largo de millones de aos de evolucin, cmo podemos interpretar que hoy tantas personas posean un genotipo de RI? La RI es una caracterstica gentica que tiene que estar sustentada en una o varias protenas, incluidos
los propios receptores de la insulina.
Los dos mecanismos que permiten la variacin gentica necesaria para que
ocurra la evolucin son la mutacin y la recombinacin gentica. En estos delicados procesos se intercambian porciones variables de los genes procedentes de
uno y otro progenitor. As, en la reproduccin sexual se pueden combinar (procedentes de cada progenitor) mutaciones favorables, que pueden ser seleccionadas
porque confieren una ventaja adaptativa, y mutaciones desfavorables, que pueden ser eliminadas si el ambiente no es propicio. Es decir, una mutacin gentica,
por s sola, no significa nada; las mutaciones slo son importantes cuando permiten la supervivencia y la reproduccin del individuo en determinadas condiciones
ambientales.
En este contexto, la seleccin natural es el proceso que explica la adaptacin
de los organismos a un ambiente en cambio continuo y la correspondiente evolucin de su estructura y de su funcin. La seleccin natural acta a travs de las
Sndrome metablico
(Captulo 1)
modificaciones en el xito reproductor: los individuos que poseen caractersticas

hereditarias ms ventajosas dejan ms descendientes que los que carecen de ellas.
Las variaciones ms favorables, desde el punto de vista del organismo, son las
que incrementan la probabilidad de supervivencia y de reproduccin; tales variaciones sern entonces preservadas y multiplicadas de generacin en generacin,
acumulndose gracias a que sus portadores estn mejor adaptados al ambiente y
sobreviven y se reproducen con ms eficacia. Sobre estas bases parece lgico suponer que una condicin como la RI, causante de enfermedad, incapacidad y
muerte, no debi de ser seleccionada por la evolucin, o acaso es posible engaar a la seleccin natural? Un ejemplo particularmente significativo del alcance
del mecanismo de la seleccin natural y que explica cmo un rasgo, aparentemente perjudicial como la RI, podra llegar a ser benfico en determinadas condiciones, lo encontramos en una enfermedad como la anemia falciforme; as, los
individuos que portan esta mutacin tienen menos probabilidades de padecer paludismo, sobreviven con ms frecuencia y en mejores condiciones y, en consecuencia, se reproducen ms y transmiten sus genes, incluidos los de la hemoglobina anormal, a sus descendientes.
La seleccin natural siempre favorece la caracterstica que proporciona mayor
xito reproductor; por eso cabra plantearse si la RI fue seleccionada porque confera alguna ventaja para la supervivencia y la reproduccin de la especie humana
durante alguna etapa de su evolucin. Adems, la RI y sus consecuencias suelen
aparecen en edades avanzadas, posreproductivas, por lo que debemos preguntarnos: cmo es posible esta contradiccin?, enga la RI a la seleccin natural?,
se equivoc la evolucin?
Compensacin gentica
Al ser la seleccin natural la clave fundamental que determina la evolucin de
las especies, en este sentido surge una paradoja: cmo es posible que se hayan
seleccionado genotipos que albergan condiciones metablicas como la RI?
Para poder explicar lo anterior, utilizaremos como ejemplo la aterosclerosis,
que aunque comienza en edades tempranas no ejerce sus efectos perniciosos hasta pasados los 40 aos de edad, en promedio. En estas condiciones es un desorden
posreproductivo, que por tanto ha escapado a la fuerza de la seleccin natural.
Pero, por qu hemos heredado esta gran tendencia a desarrollar aterosclerosis
y padecer sus funestas consecuencias?
El mecanismo que opera en estos casos se basa en los llamados genes pleiotrpicos. que operan a travs de diversos mecanismos. Uno de estos mecanismos es
las llamadas mutaciones compensatorias o de intercambio (tradeoff mutations),
que son aquellas caractersticas genticas que producen alguna ventaja de super-
vivencia y reproduccin en edades tempranas de la vida a cambio o en compensacin (tradeoff) de ocasionar desventajas en las etapas posreproductivas de la
vida.
Como ejemplo de esto podemos mencionar que hay una cepa de ratones que
manifiestan una alteracin en la funcin de sus macrfagos. En consecuencia, estos ratones muestran una gran susceptibilidad a padecer infecciones, pero no desarrollan aterosclerosis. Por el contrario, hay otros animales que muestran una
hiperactividad de sus macrfagos; en este caso apenas tienen infecciones en su
etapa reproductora, pero desarrollan una aterosclerosis precoz. Qu relacin
puede guardar el hecho de padecer o no infecciones de joven y desarrollar aterosclerosis en la adultez? De esta forma, una deficiencia de macrfagos retrasa la
formacin de ateromas, pero hace ms susceptible al individuo portador de padecer infecciones; por el contrario, una gran actividad de los macrfagos favorece
la aterosclerosis, pero previene de padecer numerosas infecciones durante la
edad reproductora. Es decir, en este caso la aterosclerosis tarda es una compensacin (tradeoff) por una buena defensa antimicrobiana precoz.
Un mecanismo similar de compensacin opera en la RI, la cual lleva aparejada
una serie de caractersticas metablicas que confieren ventajas de supervivencia
y reproduccin en edades jvenes, reproductivas. Por eso a lo largo de la evolucin de nuestra especie se fueron seleccionando genes que favorecan a la RI, a
pesar de que sus efectos compensadores podran ocasionar problemas de salud
(obesidad, diabetes, hipertensin, dislipidemia, aterosclerosis) en la edad posreproductiva. Muchos de estos cambios genticos exigan un precio, una compensacin: proporcionaban la supervivencia y la eficacia reproductora en la juventud
a cambio de una mayor predisposicin a la enfermedad en la vejez.
EVOLUCIN DE LA ESPECIE HUMANA

Un elemento esencial en la evolucin biolgica es el factor tiempo. Las modificaciones infinitesimales que se producen en el material gentico a veces proporcionan a sus portadores pequesimas ventajas que slo llegan a imponerse tras
miles de generaciones. La evolucin biolgica sucede a lo largo del tiempo geolgico, que se mide en millones de aos.
El Paraso terrenal
Hace unos 20 millones de aos, durante el Mioceno, la Tierra vivi unas condiciones climticas paradisiacas. El clima era especialmente clido y hmedo, con
Sndrome metablico
(Captulo 1)
lluvias abundantes, lo que condicion la expansin de interminables selvas ecuatoriales y tropicales que rodeaban al mundo como una franja verde slo interrumpida por las aguas de los ocanos. Desde las costas del Atlntico en frica hasta
los confines de Asia se extenda un bosque impenetrable, prcticamente sin interrupcin. Estas interminables selvas hmedas estaban pobladas por una vegetacin exuberante, con plantas y rboles gigantescos. Bullan en ellas miles de insectos diferentes y las habitaban reptiles diversos, desde pequeas lagartijas
hasta gigantescas serpientes. Los dinosaurios haban desaparecido unos 40 millones de aos antes y, en su lugar, numerosas aves y mamferos vegetarianos se alimentaban de los inagotables recursos que ofrecan los bosques. Una muchedumbre de depredadores prosperaba alimentndose de los herbvoros, bien cebados
y abundantes. En aquellas selvas los simios se encontraban en su paraso. En este
escenario, en el que haba poco riesgo, alimentos abundantes y las condiciones
ms favorables para la reproduccin, surgieron nuestros antepasados.
Hace unos cinco millones de aos, a comienzos del Pleistoceno, el periodo que
sigui al Mioceno, en los bosques que entonces ocupaba frica Oriental, ms
concretamente en la zona correspondiente a lo que hoy es Kenia y Etiopa, habitaba una estirpe muy especial de monos homnidos: los Ardipithecus ramidus.
stos, como el resto de los primates, estaban adaptados a vivir en zonas geogrficas en las que no existan variaciones estacionales porque los monos, en general,
no pueden soportar largos periodos en los que no haya frutas, hojas verdes, tallos,
brotes tiernos o insectos de los que alimentarse. El Ardipithecus ramidus no abandonaba nunca sus selvas. Como los monos antropomorfos de hoy, deba de tratarse de una especie muy poco tolerante a los cambios en el ambiente. Todo le incitaba a buscar la comodidad fresca y hmeda y la fcil subsistencia que le
proporcionaban sus bosques, y nunca traspasaba los lmites: en la linde se encontraba, para l el fin del mundo, la muerte.
Presentaban una constitucin fsica muy adecuada para trepar a los rboles,
por los que braceaban con soltura con unas manos prensiles muy eficientes. No
podan correr velozmente por el suelo, ya que sus caderas y los huesos de sus piernas slo les permitan una torpe marcha bamboleante.
Su cerebro era como el de un chimpanc actual; con una capacidad de unos 400
cm3. En ellos predominara el sentido de la vista ms que el del olfato: en el bosque el hecho de ver bien es mucho ms importante que el de tener una gran capacidad olfativa.
Con una amplia variedad de alimentos a su alcance, el Ardipithecus ramidus
poda obtener todos los nutrientes necesarios. Los alimentos vegetales, que constituan la dieta diaria de nuestro ancestro de los bosques hmedos, estaban compuestos en su mayor parte de hidratos de carbono, con una pequea proporcin
de protenas y apenas algo de grasa, con sus excepciones (p. ej., el cacahuate, el
coco o el aguacate).
Metabolismo basal y gasto energtico

Hay dos conceptos fundamentales a los que se destina el gasto energtico en los
animales. Uno es el metabolismo basal y el otro es el gasto energtico, que es el
consumo energtico por ejercicio, es decir, la energa que un animal gasta al moverse.
Para poder vivir y moverse cualquier animal necesita ingerir el combustible
suficiente en forma de alimentos. Los hidratos de carbono y las protenas proporcionan menos energa (4 kcal/g) que las grasas (9 kcal/g). Los alimentos que el
Ardipithecus ramidus poda encontrar hace cinco millones de aos, como los que
se pueden conseguir hoy en da, poseen muy diversa densidad calrica. Este trmino alude a la proporcin entre la calidad de alimento y el nmero de caloras
que proporciona. Por ejemplo, para ingerir 1 000 kcal, nuestro antepasado necesitara comer 200 g de miel o 5 000 g de hojas tiernas. La densidad calrica de
los alimentos determina el volumen que hay que ingerir para conseguir las caloras necesarias para mantener las necesidades energticas. Por esta razn, el volumen de alimentos ingeridos diariamente es mayor en los herbvoros que en los
carnvoros.
Asimilacin de la glucosa
Hace cinco millones de aos el Ardipithecus ramidus, como los chimpancs en
la actualidad, procesaba los alimentos. Dada la alimentacin herbvora de nuestro
ancestro, la glucosa representara casi la totalidad del material nutritivo absorbido. Cmo se asimilaba esa glucosa que llegaba abundante y de forma continuada?
Nuestros ancestros, como los primates hoy da, seguramente tenan una elevada sensibilidad a la insulina. As la insulina, al actuar sobre el hgado, permita
una rpida asimilacin de la glucosa, que se transforma en glucgeno. La insulina, al actuar sobre los receptores de las clulas musculares, permita el metabolismo de la glucosa a nivel muscular.
La insulina se una tambin a sus receptores en las clulas del tejido adiposo
y estimulaba la entrada de glucosa y su transformacin en grasa. La pequea cantidad de reserva grasa que acumulaban nuestros ancestros proceda fundamentalmente de la glucosa. Ya hemos adelantado que nuestros ancestros, como los primates que habitan las selvas actuales, no necesitaban acumular grandes reservas
de grasas, ya que disponan de alimentos abundantes en todas las pocas del ao.
Los grandes depsitos adiposos slo son indispensables en las especies que habitan entornos donde se prevn largos periodos sin alimentos y, por tanto, su diseo
les permite sobrevivir a prolongados periodos de ayuno; en caso contrario, la acumulacin de grandes cantidades de grasa es un desperdicio de peso y de energa
que no aporta ninguna ventaja a la supervivencia.
10
Sndrome metablico
(Captulo 1)
Es posible apreciar que en nuestros ancestros la asimilacin de la glucosa ingerida se realizaba por influencia de la insulina y bajo una situacin de la elevada
sensibilidad de los receptores y sistemas enzimticos a la accin de la misma, lo
que ocasionaba que en pocos minutos los valores de glucosa en sangre retornaran
a sus cifras basales, antes de las comidas.
En estos periodos de finales del Mioceno se debieron producir las mutaciones
que favorecan la transformacin heptica de la fructosa, uno de los nutrientes
ms abundantes del bosque, en grasa de reserva. En aquella poca este mecanismo favoreci la supervivencia durante las cada vez ms frecuentes sequas y
hambrunas. Hoy el abuso de dulces y de fructosa ocasiona que esta circunstancia
sea la principal causa de obesidad en las sociedades desarrolladas.11
Adems de ese sistema de control de hambre a corto plazo (horas), los animales disponen de varios mecanismos que controlan el balance corporal de la energa a largo plazo (das). Uno de los principales est representado por la leptina,
hormona producida por el adipocito. La disponibilidad de alimentos en abundancia hace que el exceso de energa se acumule, por influencia de la insulina, en forma de grasa dentro de los adipocitos. Cuando stos aumentan de tamao secretan
leptina, que llega a receptores especficos cerebrales en los plexos coroideos
(ObRa y ObRc) y en el ncleo arcuato y los ncleos ventromediales (ObRb),
y pone en marcha dos tipos de acciones: por una parte, inhibe el hambre, y por
otra activa el sistema nervioso simptico, que estimula el metabolismo y hace que
se utilicen cidos grasos. Los niveles bajos de esta hormona activan los mecanismos del hambre e inhiben el sistema nervioso simptico, por lo que se reduce el
gasto metablico.
Desafortunadamente el cambio ambiental que tuvieron que superar nuestros
antepasados, los Ardipithecus ramidus, fue el progresivo deterioro del clima y la
desaparicin de los rboles frutales. Con el paso de los milenios lleg la sequa,
los rboles empezaron a desaparecer y los bosques a clarearse. Escaseaban las
frutas maduras y los brotes tiernos. Estos simios se vieron obligados a buscar
otros alimentos sustitutivos de peor calidad alimenticia, ms duros y con menos
caloras: tallos, cortezas y races.
Expulsin del Paraso1

Ahora ha transcurrido un milln y medio de aos. En los cientos de miles de aos
que ya han pasado desde que uno de nuestros antepasados ms remotos, el Ardipithecus ramidus, prosper en las densas selvas lluviosas, continu el lento y progresivo enfriamiento global del planeta a causa de los cambios astronmicos y
de los movimientos de la corteza terrestre. Avanz la sequa en el este africano
y las grandes selvas se fueron reduciendo en esa zona. La selva estaba siendo sus-
11
tituida por la sabana, poco a poco, imperceptiblemente, milenio a milenio. Por

ello nuestros antecesores se vean obligados a aventurarse en espacios abiertos,
ya que las fuentes de aprovisionamiento estaban ms dispersas. Para alimentarse
precisaban recorrer territorios muy amplios: descender de los rboles para buscar
races y frutos, y caminar por el suelo largas distancias hasta encontrar otro bosque con alimentos.
Todos los datos sealan que hace tres millones y medio de aos habitaban las
zonas boscosas y las sabanas del este de frica unos homnidos que tenan el aspecto y el cerebro de un chimpanc de hoy. Caminaban sobre dos pies con soltura,
aunque sus brazos largos sugieren que no despreciaban la vida arbrea. Su crneo
tena una capacidad similar a la de los actuales chimpancs, de unos 450 cm3. Su
cadera estaba adaptada a la bipedestacin y sus largos brazos indican que alternaban la braquiacin en las ramas de los rboles con la marcha por el suelo sobre
dos pies.
Los cambios ecolgicos y climticos progresivos, como los que ocurrieron en
el este de frica, junto con la aparicin casual de unas afortunadas mutaciones,
permitieron que unos simios como los Ardipithecus ramidus se transformaran a
lo largo de miles de aos en los homnidos Australopithecus afarensis. El segundo peldao en la escalera de la evolucin del hombre se haba superado: la
bipedestacin. Esta ventaja evolutiva les permiti adaptarse a sus nuevas condiciones ambientales, no slo proporcionndoles una mayor movilidad por el suelo, sino liberando sus manos para poder acarrear alimentos y consumirlos en un
lugar seguro. Hay que tener en cuenta que, al desplazarse erguidos, esos homnidos regulaban mejor su temperatura corporal en las sabanas ardientes porque exponan menos superficie corporal al sol abrasador. Tambin podan percibir con
mayor antelacin algn peligro.
Ya que las plantas de elevada calidad nutritiva, en especial las frutas y los brotes tiernos, se hicieron ms dispersas, estos homnidos tenan que moverse mucho
para encontrar alimento, lo que implicaba un aumento del gasto energtico. Ningn animal puede consumir ms energa en lograr alimento que la energa que le
proporciona ese alimento, ya que en ese caso el balance energtico resultante sera tan desfavorable que pronto morira de desnutricin. Hay dos estrategias evolutivas para solucionar este problema. Una de las posibilidades de sobrevivir es
evolucionar para que se pueda comer ms cantidad de esos alimentos poco nutritivos, que es la estrategia de los herbvoros, la cual trata de obtener los nutrientes
necesarios a base de procesar un volumen mayor de alimentos poco energticos.
La otra, la estrategia de los carnvoros, es consumir ocasionalmente un volumen
pequeo de alimentos muy energticos (grasa y protenas).
Aqu es importante mencionar un asunto de gran inters, el cual hace referencia a la importancia de los cereales y las legumbres en la alimentacin de nuestros
ancestros. Las legumbres no pudieron formar parte de la dieta de nuestros prime-
12
Sndrome metablico
(Captulo 1)
ros ancestros, ya que son poco digestivas en crudo, incluso contienen autnticos
txicos que slo pueden neutralizarse mediante la coccin. Lo mismo ocurre respecto a los cereales, que son poco digestivos en crudo y contienen antinutrientes
que pueden ocasionar enfermedades si se consumen de este modo, por lo que es
muy probable que los mismos no formaran parte de la dieta de nuestros ancestros.
Se supone que los Australopithecus coman huevos, reptiles, termitas e insectos diversos. Nosotros hemos heredado esta capacidad insectvora de nuestros
antepasados, como lo testifica la gran actividad del enzima trehalasa, que poseemos en el intestino. La funcin exclusiva de este enzima es digerir el azcar trehalosa, que abunda en los caparazones de los insectos. Por todo lo anterior, podemos
afirmar que el Australopithecus afarensis se convirti en un oportunista, satisfaciendo su hambre permanente con cualquier cosa comestible que pudiese encontrar o capturar.
EL SIMIO OBESO
Los Australopithecus se enfrentaron tambin a una situacin novedosa en toda
la evolucin procedente y que ya nunca abandonara a los homnidos: el pasar
hambre, ya que se enfrentaban con frecuencia a tener que sobrevivir durante varios das slo con cuatro races e incluso a soportar largos periodos de hambruna.
Para ello slo existe una forma de resolver el problema de sobrevivir a largos
periodos de escasez de alimentos: almacenando reservas de energa.
La grasa corporal es la forma ms eficiente y econmica de almacenar energa.
La grasa contiene dos veces ms energa por unidad de peso que los carbohidratos
o las protenas. Adems, se almacena sin agua con un costo de slo 3% de la energa almacenada. Por lo tanto, una primera condicin necesaria para que un animal
acumule grasa es que disponga de una buena dotacin de clulas para almacenarla: los adipocitos.
Todos los mamferos poseen la capacidad para acumular algo de grasa en su
organismo, pero este proceso est acelerado en algunas especies en las que una
abundante provisin de grasa es esencial para su supervivencia. El ser humano
es uno de los mamferos que ms grasa tienen; su masa grasa es tan abundante
que nos asemeja ms a un delfn que a un primate. Los seres humanos, junto con
los cerdos, son los animales que poseen un mayor nmero de adipocitos en relacin con su masa corporal. Adems, esta caracterstica de acumular grasa quiz
fue potencindose evolutivamente cada vez que nuestros antecesores se enfrentaban a periodos prolongados de escasez de alimentos, cuando para la supervivencia en esas condiciones de precariedad energtica la seleccin natural nos dot
de la capacidad de cargar con una abundante reserva de combustible; as, el simio obeso apareci sobre el planeta. Pero, cmo fue posible esta adaptacin?
13
El genotipo ahorrador
Nuestros antepasados que habitaron la sabana, las diferentes especies de Australopithecus y las primeras especies del gnero Homo, cada vez que encontraban
comida abundante su metabolismo deba de permitir reservar una porcin de esa
abundancia para los momentos de escasez, lo cual slo se puede hacer guardando
el exceso de nutrientes en el tejido adiposo. Por otro lado, el almacenamiento de
esta energa sobrante seguramente se haca lo ms rpido posible, pues la comida
abundante no espera y en cualquier momento poda llegar el ataque de los depredadores. El truco que utiliz la seleccin natural, apoyada en una serie de ventajosas mutaciones genticas, fue el desarrollo de una peculiaridad metablica, que
ha sido denominada sensibilidad diferencial a la accin de la insulina.
Lo anterior significa que no todos los tejidos del organismo tienen la misma
sensibilidad ante la accin de la insulina. Algunos tejidos, y fundamentalmente
el msculo, desarrollaron una resistencia a la accin de la insulina, mientras que
el resto de las clulas mantenan la sensibilidad elevada a la accin de la hormona.
Como la insulina tena dificultades para incorporar la glucosa dentro de las clulas musculares, la glucosa sobrante poda ser utilizada por el resto de clulas. Todas las clulas del organismo, en especial las del hgado y el cerebro, tienen una
capacidad fija de utilizar glucosa, as que la glucosa sobrante slo podra ir a parar
a los adipocitos, que poseen una capacidad ilimitada de acumular glucosa transformada en grasa, como demuestra el hecho de cunto puede engordar una persona slo a base de comer pasteles.
Este proceso se vera favorecido por la insulina, que especficamente estimula
la conversin de glucosa en triglicridos dentro de los adipocitos, muy sensibles
a la accin de la insulina.
Una vez cubiertas las necesidades del cerebro, y dado que la asimilacin de
glucosa estara reducida en el msculo, ese exceso de glucosa penetrara rpidamente en los adipocitos y all permanecera hasta que, transcurridos varios das
sin hallar alimento, se necesitara recurrir a esa reserva de energa.
Segn esta hiptesis del genotipo ahorrador, o thrifty genotype, formulada
por primera vez por Neel en 1962,12,13 los ciclos de hambre y abundancia que padecieron nuestros ancestros durante millones de aos de evolucin en aquel entorno de escasa disponibilidad de alimentos, seleccionaron un genotipo que, mediante mutaciones en los receptores a la insulina o en determinadas enzimas,
permita una ganancia rpida de grasa durante las pocas de abundancia de alimentos, y as estos depsitos de energa de reserva proporcionaban ventajas de
supervivencia y reproduccin.
Los que desarrollaban estas caractersticas genticas se reproducan ms y
transmitan a sus descendientes esta sensibilidad diferencial a la insulina, ese genotipo ahorrador de energa.
14
Sndrome metablico
(Captulo 1)
Control de almacn de grasa corporal

Los estudios realizados en diversas especies animales, incluida la nuestra, sugieren que existe algn tipo de mecanismo que permite que el organismo sepa el nivel de llenado que tienen sus depsitos grasos. A este hipottico mecanismo
de regulacin de las reservas de energa se le denomina termostato. Un mecanismo parecido deba poseer el Australopithecus afarensis cuando llevaba vagando varios das por las llanuras sin nada que llevarse a la boca y sus depsitos
de grasa se vaciaban. Esto sera detectado por el termostato, que informara al hipotlamo y as se activaran los ncleos del hambre, lo que lo forzara a buscar
alimento con desesperacin.
Durante muchos aos se busc afanosamente el mecanismo responsable de
esta regulacin fina de la cantidad de grasa corporal. En 1994 se realiz un descubrimiento en una protena de una cepa de ratones genticamente obesos, denominados ob/ob. A esta protena adelgazante que producan los adipocitos de los ratones delgados, y de la que carecan los ratones obesos, se le llam leptina (de
leptos, delgado en griego). Cuando los adipocitos acumulan mucha grasa expresan el gen ob, que promueve la sntesis de la leptina, la cual llega a determinados ncleos cerebrales (ncleo arcuato y los ncleos ventromediales en el hipotlamo), en los que existen receptores especficos para la misma a los que se une
e inhibe la sensacin de hambre. Si los adipocitos pierden grasa disminuyen de
tamao y dejan de secretar leptina. Si sta no se produce en los centros cerebrales
del ncleo arcuato y ventromediales se desencadena la sensacin de hambre.
Los estudios recientes sugieren que en determinadas personas podra existir
una resistencia a la accin de la leptina sobre sus receptores cerebrales, como un
componente ms del llamado genotipo ahorrador (leptinorresistencia).14 Ello les
proporcionara una ventaja de supervivencia, ya que les permitira comer una mayor cantidad de alimentos y repletar ms sus depsitos de grasa antes de que actuara la seal supresora del apetito de la leptina y, en consecuencia, tendran ms
probabilidades de supervivencia, de reproduccin y de transmitir esa caracterstica metablica a sus descendientes.
La leptinorresistencia es, junto con la RI, uno de los elementos fundamentales
del conjunto de mutaciones genticas que constituyen lo que se ha denominado
el genotipo ahorrador. Estas mutaciones ventajosas se fueron acumulando a lo
largo de milenios en el organismo de nuestros ancestros, como mecanismos eficaces para sobrevivir a los largos periodos de hambruna que tuvieron que superar
durante su evolucin.
Esta capacidad de acumular reservas de grasa dio lugar a otra ventaja, como
es la adaptacin metablica al estrs de larga duracin y al esfuerzo fsico continuado durante horas o das, una caracterstica que posee la especie humana. Ante
cualquier situacin de peligro el cerebro activa la produccin de las hormonas:
15
la adrenalina, el cortisol y el glucagn. Estas hormonas, que hoy denominamos

hormonas del estrs, tienen muchas funciones, pero, en relacin con el aspecto
metablico, actan sobre el tejido adiposo y estimulan especficamente el vaciamiento de la grasa que contiene. Estas hormonas tambin actan sobre el hgado
y vacan su pequeo almacn de glucosa, la cual se reserva para el cerebro.
El diseo evolutivo del Australopithecus

Adems, los Australopithecus se enfrentaron a un nuevo reto: adaptarse para sobrevivir a periodos prolongados de hambruna cuando las condiciones climticas
les impedan encontrar alimento. Una de las estrategias de adaptacin fue el desarrollo de la locomocin bpeda, que redujo drsticamente el gasto energtico empleado en buscar unos alimentos cada vez ms dispersos y ms escasos en caloras. Este genotipo ahorrador reduca el consumo de glucosa por parte del
msculo y favoreca la acumulacin de glucosa en forma de grasa en los periodos
de abundancia de alimentos para disponer de una reserva energtica durante los
periodos de escasez.
En la actualidad nos alejamos de este diseo porque vivimos en una permanente abundancia, as que aquellas personas que han heredado el genotipo ahorrador
tienen una gran tendencia a acumular en forma de grasa cualquier alimento que
ingieran en exceso, sea con lpidos o carbohidratos.
Otro elemento que favoreca la supervivencia en estas poblaciones sometidas
a una dramtica alternancia entre abundancia y hambruna era la resistencia a la
leptina, que permita cargar al tope sus depsitos de grasa antes de que se estimulara la seal de saciedad. En estas condiciones de resistencia a la leptina es tentador hacer un mal uso de nuestro diseo, dejarse atrapar por la hiperfagia, lo que
conduce a la obesidad y favorece, junto con la hiperinsulinemia, el desarrollo de
los componentes del sndrome metablico.
En este caso, el sistema de defensa deba permitir mantener esfuerzos prolongados en el tiempo, como correr por las sabanas durante horas y huir de algn
peligro. Para ello se potenci la movilizacin de las reservas de grasa mediante
la accin de las hormonas del estrs. Los cidos grasos liberados se consuman
en el msculo para producir el trabajo necesario para sobrevivir. Aqu encontramos tambin un buen ejemplo de falla en el uso del diseo. Baste imaginar a un
hombre actual, gordo, con una gran cantidad de grasa acumulada, sometido a estrs, que libera continuamente una gran cantidad de cidos grasos de sus depsitos destinados a abastecer una contraccin muscular eficiente. Pero en este individuo los msculos no se mueven, ni huye ni lucha, y permanece sentado
estudiando cmo evitar que los bancos le cierren el negocio, as que no puede utilizar tanta grasa movilizada, por lo que esa grasa acaba depositndose en las arterias y acelerando la aterosclerosis.
16
Sndrome metablico
(Captulo 1)
EL GNERO HOMO
Ahora nos encontramos en el ao 1 500 000 antes de nuestra era, en el mismo escenario de siempre: en el este de frica. Al iniciarse el Pleistoceno el mundo
entr en un periodo an ms fro que los anteriores, en el que comenzaban a sucederse una serie de periodos glaciales. En las latitudes ms bajas, como en el este
africano, la mayor aridez del clima favoreci que prosperara un tipo de vegetacin hasta entonces desconocido, ms propio de las zonas desrticas. Tambin se
incrementaron las sabanas de pastos, casi desprovistas de rboles, semejantes a
las praderas, las estepas o las pampas actuales.
Por aquellos tiempos habitaba la zona del frica Oriental el primer representante del gnero Homo: el Homo habilis, un antecesor mucho ms prximo a nosotros que cualquiera de las anteriores especies, con una capacidad craneal de entre 600 y 800 cm3, que ya era capaz de fabricar utensilios de piedra, aunque muy
toscos. Es conveniente tener en cuenta que la aparicin de una nueva especie no
necesariamente coincide con la extincin de la precedente. En realidad, muchas
de estas especies llegaron a convivir durante miles de aos y la mayor parte de
ellas acabaron extinguindose porque las mutaciones acumuladas no fueron las
adecuadas para sobrevivir en un hbitat cambiante y cada vez ms hostil. Uno de
estos homnidos era el Homo ergaster, cuya capacidad craneana era de unos 800
cm3, tena una estatura de 162 cm y presentaba unas proporciones casi completamente humanas.
Carnvoros a la fuerza
Ahora el Homo ergaster se enfrentaba a un ambiente mucho ms duro que el que
soportaron sus predecesores. En el entorno de las praderas herbceas en las que
le toc evolucionar slo se le ofrecan dos posibilidades de evolucin: o se converta en cazador y carroero, como los carnvoros, o aprenda a pastar hierba en
grandes cantidades, como los herbvoros. El resultado fue que a partir del Homo
ergaster los alimentos de origen animal (insectos, reptiles, moluscos, pescado y
carne) constituyeron por primera vez una parte importante de la dieta de los homnidos; esta forma de alimentacin, muy escasa en alimentos de origen vegetal y
rica en alimentos de origen animal, persisti casi un milln y medio de aos, hasta
hace apenas 10 000 aos (nacimiento de la agricultura).
La opcin de incrementar el consumo de los alimentos de origen animal (animales acuticos o terrestres) fue consecuencia directa de la reduccin de los alimentos nutritivos de origen vegetal. El Homo ergaster necesitaba energa para
sobrevivir en un ambiente tan duro para reproducirse y evolucionar, y no poda
obtener esta energa de unos pocos vegetales fibrosos, pues se requera mucho
17
esfuerzo para buscarlos o desenterrarlos si eran races. La carne y la grasa de los

animales terrestres o de los peces le proporcionaban los aminocidos y las vitaminas necesarios y aportaban una elevada densidad energtica en un pequeo volumen de alimentos. Por ejemplo, el tutano de un fmur de antlope contiene ms
energa que varios kilos de vegetales fibrosos y es mucho ms fcil de digerir.
Esta alimentacin tambin permiti un aporte abundante de grasas omega 3, en
especial del cido graso docosahexaenoico (DHA), que es un componente esencial de nuestro cerebro, sin el cual su evolucin no hubiera sido posible.15,16 Estas
grasas abundan en las carnes de los animales salvajes, sobre todo en los peces y
el resto de los animales acuticos.
La evolucin transform a un simio herbvoro en un homnido carnvoro. Para
ello, adems de la reduccin del tamao del aparato digestivo, se produjeron algunas adaptaciones metablicas. Ya en el esqueleto del Homo ergaster (el nio
de Turkana) se adivina la reduccin del tamao del aparato digestivo, observando
cmo la parrilla costal se cierra por abajo formando un inicio de cintura, adoptando un patrn ms semejante al de los carnvoros que al de los herbvoros.
Esta acertada estrategia diettica proporcion la energa y los ladrillos necesarios para el desarrollo del cerebro y permiti aumentar el tamao corporal sin
perder capacidad de movimiento ni de sociabilidad. Sin embargo, atrapar alimentos de origen animal es mucho ms difcil que recolectar alimentos de origen vegetal, y nuestro antecesor, el Homo ergaster, estaba indefenso, sin garras ni colmillos, corra a menos velocidad que muchos animales y an no tena la suficiente
inteligencia para fabricar autnticas armas eficaces. En estas condiciones, obtener alimento de origen animal era una tarea sumamente complicada.
El mito del cazador

Esta hiptesis asume que el Homo ergaster encontraba caza abundante siempre
que sala en su bsqueda. Pero hoy sabemos que no era as. La bsqueda de carroa era mucho ms frecuente que la caza hace un milln de aos. Para aquellos
seres indefensos resultaba una proeza extraordinaria cazar una pieza incluso de
mediano tamao. Podemos suponer, sobre los datos disponibles, que los machos,
en pequeos grupos de tres o cuatro individuos, recorran largas distancias en las
llanuras ardientes buscando cualquier seal que les permitiera encontrar carroa
an comestible, no enteramente devorada, lo anterior sugerido por las limitaciones fsicas del Homo ergaster, que dependa de la carroa para alimentarse de animales grandes y cazaba slo los de menor tamao, incluidos roedores y reptiles.
La bsqueda de carroa revesta especial importancia durante la estacin seca,
cuando ms escaseaban los alimentos vegetales. Por eso este hbito podra haber
convertido la estacin seca en la poca de la abundancia. Era entonces cuando,
a causa de hambre, la caza de los felinos produca una mayor mortandad de ani-
18
Sndrome metablico
(Captulo 1)
males y hasta el ms marginal de los despojos que los leones abandonaran poda
constituir una valiosa fuente de alimentos, con tal que conservase el tutano y la
masa enceflica. Adems, dicha actividad consuma menos energa que la caza
y comportaba menos riesgos; sin embargo, tampoco era una actividad fcil para
un primate lento, de poca talla y dientes romos.
Los homnidos recogan los huesos para extraer la mdula y el encfalo y para
aprovechar algo de la carne que an quedara pegada al hueso. La mdula sea y
el encfalo son muy ricos en protenas y grasas, alimentos de elevada densidad
energtica y abundancia en minerales y en algunas vitaminas. Lo anterior se puede constatar mediante los utensilios lticos que se han encontrado de ese periodo,
los cuales se puede apreciar que estuvieron ms al servicio de hurgar en la carroa
que de la caza; ms que armas eran cubiertos. Se sabe que estas actividades requeran gran capacidad de organizacin y de previsin, de paciente seguimiento
mental de los detalles y de una gran cooperacin social. Otro mito que se debe
eliminar en relacin con esa etapa de la evolucin es que, ms que el macho cazador, lo importante para la supervivencia era la hembra recolectora. Es un hecho
que en los ltimos millones de aos han sido las hembras de las diferentes especies de homnidos las que han tenido la responsabilidad de la alimentacin de la
familia, sea rebuscando entre los matorrales de la orilla de un ro, hace un milln
de aos, o entre los anaqueles de un supermercado, en la poca actual.
Ventajas de comer alimentos animales
A nuestros ancestros de hace un milln de aos las protenas de origen animal,
en las proporciones adecuadas, les otorgaban todos los aminocidos que requeran, y tambin eran digeridas con mayor eficacia que las protenas vegetales. Los
tejidos de origen animal tambin aportaban muchos de los minerales y de las vitaminas que requeran nuestros ancestros, y sobre todo los cidos grasos omega 3,
en especial el docosahexaenoico esencial para construir y hacer funcionar el tejido cerebral.15,16 La alimentacin basada en alimentos de origen animal tambin
tuvo su importancia en relacin con la nutricin de las cras del Homo ergaster.
Est demostrado que un recin nacido necesita ingerir 37% de las caloras en forma
de protenas de elevado valor biolgico (los adultos slo 10%).17 La calidad de
las protenas es de gran importancia para el crecimiento de los animales jvenes.
Adaptaciones metablicas al carnivorismo
La dieta rica en alimentos de origen animal que siguieron nuestros ancestros a lo
largo de un milln y medio de aos de evolucin ha producido numerosas adaptaciones bioqumicas en nuestro metabolismo, alejndonos de los herbvoros y
aproximndonos a los carnvoros. Mencionaremos algunos ejemplos.
19
S Vitamina B12. A lo largo de la evolucin el ser humano ha perdido la capacidad de sintetizar o absorber la vitamina B12 producida por las bacterias
intestinales; no tenemos el intestino grueso suficientemente largo, y la poca
vitamina B12 que producen las bacterias en el intestino grueso no pueden ser
absorbida, por lo que necesitamos ingerirla de alimentos de origen animal.
S Taurina. Es un aminocido muy abundante en los alimentos de origen animal y un nutriente esencial para las clulas de todos los mamferos. Todos
los alimentos de origen animal, excepto la leche de vaca, son muy ricos en
taurina. Los seres humanos mantienen cierta capacidad para sintetizar taurina en el hgado, pero sta es insuficiente para cubrir las necesidades metablicas, como consecuencia de una reduccin parcial de la capacidad de sintetizar este aminocido en la especie humana a causa del consumo de carne
en nuestro ltimo milln de aos de evolucin.
S Vitamina A. Los carnvoros estrictos han perdido la capacidad de sintetizarla, ya que nunca ingieren los precursores vegetales que la contienen y
porque comen el hgado o las vsceras de sus presas, muy ricos en vitamina
A ya sintetizada. Los seres humanos tenemos una capacidad muy limitada
para sintetizar vitamina A, a partir de los carotenos vegetales, y por eso necesitamos ingerirla de alimentos de origen animal.
S cidos grasos poliinsaturados. Otro aspecto interesante de nuestra adaptacin a la dieta carnvora lo proporciona el metabolismo de los cidos grasos
poliinsaturados, los cuales son molculas de gran importancia porque forman
parte de la estructura de las membranas celulares y son precursores de biomolculas muy activas, como las prostaglandinas o los tromboxanos, entre
otras. Los cidos grasos poliinsaturados de la familia omega6, que abundan
en los animales, son el cido araquidnico y el cido docosapentaenoico; los
grasos poliinsaturados de la familia omega3 que abundan en los tejidos
animales son el eicosapentaenoico y el docosahexaenoico. Los carnvoros,
como los gatos, carecen de estas enzimas; no las necesitan, ya que obtienen
los cidos grasos poliinsaturados de larga cadena que precisan directamente
de la carne de sus presas. Los humanos somos ms similares a los gatos que
a las vacas. Adems, tenemos una necesidad aumentada de estos compuestos a causa de la necesidad de los mismos para el desarrollo cerebral. Este
plus lo obtuvimos durante cientos de miles de aos de alimentacin a base
de los productos inagotables y fciles de pescar en los inmensos lagos africanos (teora del simio acutico: The acuatic ape, de Elaine Morgan).18
Asimilacin de una dieta rica en protenas
Por lo que se ha comentado, estos homnidos se alimentaban sobre todo de pescados, moluscos, reptiles e insectos que conseguan por los alrededores de su refu-
20
Sndrome metablico
(Captulo 1)
gio, y ocasionalmente de carroa. Todos estos alimentos son muy ricos en protenas y en grasas y muy pobres en carbohidratos.
Cmo se produce la asimilacin de un alimento de estas caractersticas?
Cuando se digieren las protenas de la carne en el intestino aparecen aminocidos,
muy poca glucosa y algo de grasa. La absorcin de estos nutrientes desencadena
un pequeo aumento de la secrecin de insulina, por lo que se corre el riesgo de
que esta insulina introduzca dentro de las clulas la escasa glucosa absorbida y
desencadene una hipoglucemia. Adems, parte de la glucosa que penetraba en el
organismo del Homo ergaster deba reservarse para los tejidos que, como el cerebro, la utilizan en exclusiva.
La solucin de la seleccin natural para resolver esta situacin fue potenciar
la RI. Realmente, esta dificultad de la insulina para actuar sobre sus receptores,
que ocasiona que la glucosa no penetre con facilidad en las clulas del msculo
y del hgado, es el mecanismo que permite sobrevivir a una dieta escasa en hidratos de carbono y rica en protenas. Los carnvoros verdaderos, como los felinos,
son animales genticamente insulinorresistentes.
Supervivencia en los periodos de hambruna1
La RI tambin era la clave para sobrevivir en los periodos de hambruna. La respuesta al ayuno prolongado es un complejo entramado de reacciones metablicas
controladas por las tres hormonas del estrs (el ayuno es una emergencia), el glucagn, el cortisol y las catecolaminas, que ponen en marcha acciones metablicas
fundamentales para la supervivencia en tres tejidos: el hgado, el tejido adiposo
y el msculo.
A las pocas horas del inicio del ayuno comienzan a vaciarse los depsitos de
glucgeno del hgado, que dan lugar a la produccin de glucosa para que el cerebro tenga combustible suficiente. Estos depsitos slo duran unas pocas horas.
En seguida comienzan a consumirse las grasas acumuladas en el tejido adiposo.
Bajo la influencia de las hormonas catablicas los triglicridos se escinden en cidos grasos y en glicerol.
Los cidos grasos pueden ser utilizados por los msculos y el corazn para
producir energa. Cuando se agotan las reservas de glucgeno heptico una parte
de los cidos grasos se transforma en el hgado en cuerpos cetnicos, que constituyen un sucedneo metablico para el cerebro en situaciones de carencia extrema de glucosa.
Un elemento fundamental para sobrevivir a una hambruna es la capacidad de
conservar la mayor cantidad posible de las protenas musculares. En situaciones
de ayuno prolongado la glucosa que precisa el cerebro debe fabricarse a partir de
los aminocidos (gluconeognesis). Pero siempre se intenta ahorrar las protenas;
slo en circunstancias muy excepcionales stas se utilizan para obtener energa.
21
Cmo seleccionar una dieta variada?

No todos los nutrientes tienen el mismo efecto sobre el apetito. Los carbohidratos
(HC) son ms potentes para inhibir el hambre que las grasas. Esta dbil accin
de las grasas sobre el apetito puede reflejar el hecho de que nuestros ancestros
realmente no consuman una gran cantidad de grasa en su dieta. La mayora de
esta grasa la fabricaban a partir de glucosa y gracias a la hiperinsulinemia, consecuencia del estado de RI. El Homo ergaster no consuma mucha grasa; los vegetales, salvo unos pocos (aguacate, coco, palma, aceituna, frutos secos), carecen de
grasa y los animales que consuma deban de ser muy magros, con menos de 4%
de contenido graso, como los animales silvestres hoy en da. Nada que ver con
20% de contenido graso de una res de ganadera actual, seleccionada y cebada
con tal finalidad.
Hoy se sabe de qu ingenioso mecanismo se vale nuestro cerebro para controlar el hambre y el deseo de comer un determinado tipo de alimento. Imaginemos
una tribu de Homo ergaster que encuentra unos rboles cargados de frutas muy
maduras: como contienen HC de absorcin rpida aumenta la glucosa en sangre
y se estimula la secrecin de insulina. La insulina, entre sus mltiples acciones,
favorece la entrada de los aminocidos en las clulas para formar las protenas;
pero hay una excepcin: el triptfano. El resultado es que tras la accin de la insulina los niveles de triptfano en sangre son mucho ms elevados que los del resto
de aminocidos. Pero, esto qu implica? Para penetrar en el cerebro los aminocidos compiten por utilizar el mismo sistema de transporte. Al tener una mayor
disponibilidad de triptfano es mayor la posibilidad de pasar la barrera hematoenceflica y sintetizar serotonina (al ser el triptfano un precursor de la misma),
la cual provoca saciedad.
Si, por el contrario, esta tribu encontraba una carroa intacta y se atracaba de
carne, se produca un gran aumento de todos (20) los aminocidos en la sangre,
que competan en igualdad de condiciones con el triptfano para penetrar en el
cerebro. El resultado es que disminua la entrada de triptfano al cerebro y, por
lo tanto, se reduca la sntesis de serotonina. En estas condiciones se acrecentaba
el apetito por los HC. Tenemos, entonces, que niveles disminuidos de triptfano
en sangre aumentan el apetito gracias a la consecuente deficiencia de serotonina
en el cerebro.
Patrones de adiposidad1
La RI que permita que circulasen por la sangre cantidades elevadas de insulina
estimulaba la acumulacin rpida de grasa en el tejido adiposo; de esta forma se
potenci la tendencia a la obesidad; se afianz el simio obeso. En cada especie
22
Sndrome metablico
(Captulo 1)
animal existe una estrategia para acumular la grasa donde menos estorbe. Los
bfalos la acumulan detrs del cuello, los camellos sobre la espalda, las focas debajo de la piel de todo el cuerpo. Y los seres humanos?, dnde dispuso la evolucin este necesario almacn de energa?
La seleccin natural eligi el abdomen para el depsito de grasa en una posicin fcil de transportar por un homnido trotador. El problema es que esta grasa
abdominal es una ventaja en el macho, pero es una molestia en las hembras, en
las que a lo largo del embarazo crece el tero con la cra en el interior del abdomen, por lo que para ellas resolvi que el depsito adicional de grasa estuviera
en la parte alta de las piernas (cadera). Por lo tanto, el ser humano acumula grasa
en dos localizaciones fundamentales: una es la grasa subcutnea que forma el panculo adiposo debajo de la piel, y la otra es la grasa visceral que se acumula en
torno a los principales rganos internos. Se ha propuesto que el exceso de grasa
subcutnea servira de aislante trmico para compensar la falta de pelo.
EL DISEO METABLICO DEL GNERO HOMO

En el Homo ergaster la evolucin adapt el diseo de su organismo para enfrentarse a unas nuevas condiciones climticas y alimenticias. Seleccion una especie capaz de superar dos circunstancias: comer una dieta en la que los alimentos
de origen animal adquiran cada vez mayor importancia y soportar largos periodos de ayuno. La clave de la adaptacin fue la potenciacin de la RI en las clulas
musculares y en el hgado. Esto permita la acumulacin rpida de reservas de
energa en forma de grasa en los periodos de bonanza y el ahorro de protenas en
los periodos de hambruna.
Cabe mencionar que el tejido adiposo desempea un papel esencial para sobrevivir a las hambrunas, ya que almacena mucha energa en poco volumen y los cidos grasos que se liberan de estos depsitos son una fuente de energa para el msculo y el corazn. Por otra parte, la RI favoreca la conservacin de la glucosa
para que pudiera ser utilizada por el cerebro y otras clulas que tambin la utilizaban como nico combustible. De esta forma se ahorraban protenas musculares.
La clave para entender estas adaptaciones es que entre los escasos periodos de
abundancia se intercalaban grandes periodos de escasez o de hambruna; adems,
cualquier circunstancia se acompaaba de una gran actividad fsica.
Regulacin de la temperatura corporal

En nuestro organismo una parte de la energa consumida se disipa en forma de
calor. Al Homo el pelaje grueso ya no le era de utilidad y por eso se fueron selec-
23
cionando aquellos individuos en los que el pelo era ms fino y ms ralo. La seleccin natural llen la piel de estos homnidos, colonizadores de la sabana, de millones de glndulas que producan sudor, el cual, al evaporarse sobre la piel,
permita que perdieran temperatura.
La bipedestacin permita a nuestros antepasados trotar a lo largo de grandes
distancias sobre la ardiente sabana, lo cual fue posible porque fueron capaces de
mantener fresco el cuerpo mediante el sudor. La piel humana y la sudoracin evolucionaron a la par.
La seleccin natural favoreci a los individuos que tenan desarrollados estos
mecanismos y que por ello estaban capacitados para recorrer largas distancias
para cazar o para buscar carroa, manteniendo un trotecillo lento durante largo
tiempo sin sucumbir a la hipertermia.
Cunto cuesta un cerebro?
En dos millones de aos de evolucin se duplic el volumen cerebral desde los
450 cm3 del Australopithecus afarensis, hace cuatro millones de aos, hasta 900
cm3 del Homo ergaster. Es un misterio cmo se lleg a desarrollar el cerebro hasta
tener una capacidad de 1 300 cm3 y una complejidad estructural tan sorprendente.
Pero tambin resulta intrigante cmo fue posible que el cerebro evolucionara a
la velocidad a la que lo hizo: en apenas tres millones de aos su volumen pas
de 450 a 1 300 cm3. Esto representa un crecimiento de casi 30 mm3 por siglo de
evolucin.
El rgano costoso y caprichoso

El cerebro es un rgano que consume mucha energa y posee una elevada actividad metablica. El cerebro humano tiene una actividad metablica varias veces
mayor de lo esperado para un primate de nuestro mismo peso corporal: consume
entre 20 y 25% del gasto energtico en reposo (metabolismo basal). El cerebro
de un recin nacido representa 12% del peso corporal y consume alrededor de
60% de la energa del lactante.
Una gran parte de la leche que mama un nio se utiliza para mantener y desarrollar su cerebro. As, segn estas teoras, la expansin cerebral que se produjo
durante la evolucin desde nuestros antecesores hasta el hombre slo fue energticamente posible mediante una reduccin paralela del tamao del aparato digestivo, lo cual fue consecuencia del cambio de dieta.
Para la seleccin natural la expansin cerebral del Homo slo fue posible mediante un cambio en la alimentacin: reduccin en el consumo de vegetales y aumento del consumo de animales.
24
Sndrome metablico
(Captulo 1)
Los ladrillos del cerebro

Resulta evidente que el estmulo para la expansin evolutiva del cerebro obedeci a diversas necesidades de adaptacin, como el incremento de la complejidad
social de los grupos de homnidos y de sus relaciones interpersonales.
Ya se ha indicado que la evolucin rpida del cerebro no slo requiri alimentos de una elevada densidad energtica y abundantes protenas, vitaminas y minerales. El crecimiento del cerebro necesit de otro elemento fundamental: un aporte
adecuado de cidos grasos poliinsaturados de cadena larga, que son componentes
fundamentales de las neuronas. Nuestro organismo, como ya se ha sealado, es
incapaz de sintetizar en el hgado suficiente cantidad de estos cidos grasos; tiene
que conseguirlos mediante la alimentacin. Los cidos grasos son abundantes en
los animales, en especial en los de origen acutico (peces, moluscos, crustceos).
Por ello algunos autores consideran que la evolucin del cerebro no pudo ocurrir
en cualquier parte del mundo y, por lo tanto, requiri un entorno donde existiera
una abundancia de estos cidos grasos en la dieta: un entorno acutico.
El cerebro humano contiene 600 g de estos lpidos tan especiales imprescindibles para su funcin. Entre esos lpidos destacan los cidos grasos araquidnico
y docosahexaenoico; entre los dos constituyen 90% de todos los cidos grasos
poliinsaturados de cadena larga en el cerebro humano.
El rea geogrfica formada por el Mar Rojo, el Golfo de Adn y los grandes
lagos del Rift forman lo que en geologa se conoce como ocano fallido. Son
grandes lagos que se llenaban del agua de los numerosos ros que desembocan
en ellos; por eso sus niveles variaban segn las condiciones climatolgicas regionales y estacionales. Muchos de estos lagos eran alcalinos debido al intenso vulcanismo de la zona. Eran abundantes en peces, moluscos y crustceos, que tienen
proporciones de lpidos poliinsaturados de cadena larga muy similares a los que
componen el cerebro humano. Este entorno, en el que la especie Homo evolucion durante al menos dos millones de aos, proporcion a nuestros ancestros una
excelente fuente de protenas de elevada calidad biolgica y de cidos grasos poliinsaturados de cadena larga.
Tamao cerebral y grasa del nio

Las cras de Homo ergaster nacan con un elevado grado de inmadurez y desvalimiento. Ello se deduce de la consideracin del tamao del crneo y de la pelvis
de los restos fsiles de estos homnidos. Durante casi un ao la cra no tena ninguna posibilidad de valerse por s misma y necesitaba cuidados continuos tras el
nacimiento. El acto de amamantar a una cra tan desvalida como la humana crea
grandes problemas: la madre tiene que ocuparse de su hijo de forma continua y
25
sujetar al nio contra su pecho, guiando sus acciones a cada paso. A los pocos
meses de edad la lactancia, que supone una carga energtica a la madre, debe ser
complementada con otros alimentos.
El xodo del Homo ergaster
El Homo ergaster, dotado de un cerebro de casi 1 000 cm3, capaz de fabricar utensilios para aprovechar las presas que lograba encontrar o capturar, comenz a partir de frica para colonizar Asia y Europa. No eran exploradores o aventureros,
eran simples nmadas que caminaban al azar siguiendo a sus presas, en busca de
alimento. Considerando una movilidad mnima, de 20 kilmetros por generacin
en slo 20 000 aos, que es un instante en trminos evolutivos, algunos individuos Homo ergaster podran haber cubierto la distancia entre Kenia y China. En
mucho menos tiempo ya habran aparecido en Europa.
As, con la ayuda del tiempo ilimitado, nuestros antepasados se desplazaron
ms all del desierto a lugares desconocidos, al fro de los inviernos que nunca
haban previsto en una existencia ecuatorial, a nevadas, a vientos terribles, a peligros de todo tipo. Pero el Homo ergaster continu su peregrinacin de cientos de
miles de aos. Durante esos cientos de miles de aos de emigracin se fueron acumulando diferencias genticas entre sus descendientes, lo que fue dando lugar a
la aparicin de nuevas especies.
Desafortunadamente, de todas las numerosas especies descendientes de aquellos Homo ergaster que abandonaron el continente africano y poblaron el resto
del mundo no existe ningn descendiente vivo sobre la superficie de la Tierra; su
destino fue la extincin. Sin embargo, algunos descendientes de los Homo ergaster permanecieron en frica y all se desarrollaron de forma independiente. Su
cerebro evolucion en tamao y en complejidad y dieron logar a la nica especie
que puebla hoy la Tierra, los Homo sapiens sapiens, es decir, nosotros.
Agradecimientos: gran parte del presente captulo fue desarrollado con material tomado
de los libros El mono obeso1 y El mono estresado2, del Dr. Jos Enrique Campillo.
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26
Sndrome metablico
(Captulo 1)
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2
Aparece el hombre
y con l... la obesidad
LOS HOMO SAPIENS SAPIENS

Los seres humanos, como especie, procedemos de un grupo pequeo de antepasados que vivan en frica hace unos 200 000 aos. Numerosos estudios genticos en las poblaciones actuales, en especial sobre el DNA mitocondrial y sobre
el gen de la hemoglobina, ratifican que todas las poblaciones humanas modernas
derivan de una poblacin ancestral africana de hace unos 200 000 aos, compuesta por unos 600 individuos.3 Los hallazgos paleoantropolgicos ratifican el
origen nico y africano de nuestra especie.
Hace unos 40 000 aos aparecieron en Europa unos inmigrantes de origen africano, que eran los primeros representantes de la especie Homo sapiens sapiens
que alcanzaban esos territorios. Llegaron con unas armas terribles e innovadoras,
conocan el modo de dominar el fuego y posean una compleja organizacin social; por lo que se refiere a las otras especies de homnidos que habitaban en aquel
entonces Europa, concretamente los Homo sapiens neanderthalensis, al aparecer
los eliminaron por completo.
Cmo sobrevivir en plena glaciacin1

Nuestros ms modernos antecesores salieron de frica hace 200 000 aos o menos, ya perfectamente equipados con las caractersticas necesarias para resistir
cualquier circunstancia adversa. Estaban dotados de unas caractersticas metab27
28
Sndrome metablico
(Captulo 2)
licas que les permitiran enfrentarse con xito a la ltima gran prueba en nuestra
evolucin: sobrevivir a los miles de aos del periodo glacial, de fro extremo. La
mayor parte de los ltimos 100 000 aos de nuestra evolucin transcurrieron bajo
el imperio de la glaciacin, donde las temperaturas incluso en el sur de Europa
apenas superaban en el verano los 0 _C. En estas condiciones climticas desaparecieron la mayor parte de los vegetales comestibles, o en ciertos valles slo crecan en los cortos meses de primavera y verano. Durante esos miles de aos la
nica fuente de alimentacin fue la carne y la grasa de los herbvoros que pastaban en grandes manadas por las tundras heladas de Europa. La alimentacin de
nuestros ancestros en esa poca quiz era muy similar a la que soportaban hasta
hace pocos aos algunas poblaciones esquimales.
La clave para sobrevivir en el fro

Nuestros antepasados pudieron superar esta ltima etapa de la evolucin, posiblemente la ms dura de todas las precedentes, porque su organismo ya estaba
equipado con las ventajas mentales, fisiolgicas y bioqumicas necesarias para
lograrlo. Uno de los elementos fundamentales que permitieron esta supervivencia fue el genotipo ahorrador y su componente fundamental, la resistencia a la
insulina (RI).
Durante los miles de aos de glaciacin extrema, cuando los alimentos posibles eran slo carne y la grasa de los animales, la alimentacin era muy escasa
en HC. Los nicos HC que ingeran procedan del glucgeno del hgado de sus
presas, de algunas bayas, de races y de los vegetales a medio digerir que extraan
de los intestinos de los herbvoros que cazaban (esto lo hacen los esquimales hoy
en da como nica forma de proporcionarse algo de fibra y vegetales). La dieta
era hiperproteica, y se ha calculado que ingeran ms del doble de las recomendaciones mnimas actuales. Es probable que la cantidad de lpidos ingeridos no fuera muy elevada, debido a la escasez de grasa en los animales salvajes.
El nico mecanismo que permite sobrevivir a una dieta hiperproteica con algo
de grasa y carente de HC es la RI. Esta situacin permite ahorrar la poca glucosa
disponible y reservarla para su consumo cerebral y, por otra parte, el exceso de
insulina circulante favorece la acumulacin rpida de la grasa ingerida en el tejido adiposo. La acumulacin de grasa se vera potenciada por la leptinorresistencia.
Nuestros antepasados se beneficiaron de poseer estas caractersticas metablicas, y la presin de la seleccin natural para este genotipo se intensific durante
los milenios de glaciacin, de tal forma que cuando hace 15 000 aos termin la
pesadilla helada gran parte de los individuos supervivientes quiz eran portadores del genotipo ahorrador, de la RI y de la leptinorresistencia.
Aparece el hombre y con el... la obesidad
29
La importancia de la maternidad1
El cerebro de los seres humanos, debido a su enorme complejidad estructural y
funcional, exige unos requerimientos energticos cuantiosos para su crecimiento
y desarrollo desde que comienza a formarse el embrin. Los nutrientes precisos
para el desarrollo cerebral siempre los proporciona la madre, sea a travs de la
placenta, durante el desarrollo intrauterino o mediante la lactancia, en la etapa de
la infancia. A lo largo de la evolucin fueron apareciendo diversas soluciones
para garantizar ese aporte energtico y permitir un desarrollo ptimo del cerebro
en el nuevo individuo, aun en las situaciones ambientales ms comprometidas
(hambrunas).
Numerosos estudios posteriores, y los que an continan, han permitido confirmar una de las observaciones clnicas ms intrigantes realizadas en los ltimos
aos: la estrecha asociacin que existe entre el bajo peso al nacer y el desarrollo
de RI en la edad adulta y de su mortal acompaamiento con el sndrome metablico (SM).4 Es decir, el hecho de nacer con bajo peso, y sobre todo si se mantiene
esta circunstancia durante el primer ao de vida, es una garanta para padecer SM
y todas las enfermedades que lo conforman en la edad adulta.5
Qu relacin tiene con nuestra evolucin

este interesante hallazgo clnico?
La capacidad de reproduccin se compromete mucho con una dieta carente en
hidratos de carbono. Durante el embarazo se produce una demanda extra de glucosa porque el feto y la placenta utilizan slo glucosa para su metabolismo y glucolpidos, molculas necesarias para el desarrollo fetal. La unidad maternofetal
utiliza ms hidratos de carbono que lpidos como combustible. Puesto que los ltimos dos millones de aos de nuestra evolucin han transcurrido en condiciones
de una dieta muy baja en hidratos de carbono y muy rica en protenas, se tuvieron
que establecer las adaptaciones metablicas necesarias para permitir el desarrollo normal de la preez en nuestras antepasadas.
El truco por la seleccin natural fue potenciar la insulinorresistencia durante
el embarazo. Todas las mujeres embarazadas incrementan fisiolgica y transitoriamente su resistencia a la accin de la insulina a lo largo del embarazo. Incluso
algunas mujeres pueden llegar a padecer un tipo especial de diabetes transitoria,
que se denomina diabetes gestacional. Con esta insulinorresistencia fisiolgica
se reduce el consumo de glucosa en el msculo y en el hgado de la madre y se
reserva para los tejidos del feto, incluido el cerebro en crecimiento, y para la placenta.
La reproduccin humana estara muy comprometida en las mujeres con una
gran sensibilidad a la accin de la insulina, ya que se desperdiciara una elevada
30
Sndrome metablico
(Captulo 2)
proporcin de la preciada glucosa en tejidos, como el msculo, que puede recurrir

a otros combustibles, como son los cidos grasos. Una gran sensibilidad a la insulina ocasionara una incapacidad de adaptacin del organismo de la madre a las
demandas extra de glucosa durante la reproduccin. Y, por supuesto, en esas condiciones de gran sensibilidad a la insulina, la reproduccin sera imposible con
una dieta escasa en hidratos de carbono. Por ello las dietas bajas en hidratos de
carbono que tuvieron que soportar nuestros antecesores durante los ltimos millones de aos de evolucin habran seleccionado a las mujeres capaces de desarrollar la insulinorresistencia, es decir, orientar su metabolismo para conservar
la glucosa necesaria para la supervivencia y el desarrollo adecuado del feto y para
la produccin de leche.
Debemos recordar que lo mismo sucede respecto a la demanda de glucosa durante la lactancia. La leche materna contiene lactosa, entre otros nutrientes, que
tiene que fabricar la mujer lactante en sus propias glndulas mamarias a partir de
glucosa. As, aquellas hembras de homnidos que presentaban tambin insulinorresistencia durante el periodo de lactancia ahorraran mucha glucosa para utilizarla en la formacin de la leche.
El protagonismo del feto

La secrecin de insulina del pncreas del propio feto es una clave determinante
del crecimiento fetal, sobre todo durante el tercer trimestre del embarazo, que es
cuando aumenta mucho su tamao. El feto obtiene su aporte de combustible exclusivamente a partir de la glucosa que le proporciona la madre a travs de la placenta. Debe transformar toda esta glucosa que le llega por el cordn umbilical en
componentes de su organismo en crecimiento y, sobre todo, dotarse de una abundante capa de grasa. En este proceso se pueden dar dos circunstancias que se analizarn.
Si el aporte de glucosa y dems nutrientes al feto es suficiente el feto secreta
su insulina, que acta normalmente a travs de los receptores para fomentar el uso
de esa glucosa para el metabolismo de las clulas y para convertirla en grasa y
crear esos depsitos de grasa que son tan importantes para su desarrollo. Nacer
un nio con un peso normal en torno a 3.5 kg y una buena provisin de grasa.
Pero si ocurre una deficiencia en el aporte de glucosa y otros nutrientes desde
la madre el feto debe preservar esa poca glucosa que le llega, no puede malgastarla en quemarla en clulas que pueden utilizar otro tipo de combustible. El mecanismo que utiliza el feto para desarrollarse en esas condiciones de penuria de
glucosa es la insulinorresistencia.
El feto desnutrido crea resistencia a la insulina, sobre todo en el msculo; en
cierta forma se sacrifica el crecimiento muscular en aras de permitir el desarrollo
31
normal del cerebro. Al final de la gestacin de este feto desnutrido gran parte de
la sangre oxigenada sale del tronco para mantener bien oxigenado al cerebro. Esta
adaptacin perjudica el crecimiento del hgado y de otros rganos abdominales;
por ello estos neonatos presentan un reducido permetro abdominal al nacer y una
alteracin de la funcin heptica. Los nios muy desnutridos nacen con bajo peso
porque no han tenido suficiente glucosa para formar la necesaria reserva grasa
y nacen, adems, con insulinorresistencia.
No se conoce el mecanismo mediante el cual el feto desnutrido desarrolla esta
RI, que permite su supervivencia pero que tan funestas consecuencias tiene en
la edad adulta. Una teora, denominada hiptesis del fenotipo ahorrador, propone
que la RI se deriva de los cambios ocurridos en el metabolismo del feto a causa
de las influencias ambientales.
En este caso, la desnutricin que padecera la madre influira en la expresin
de los genes del feto y se pondran en marcha los mecanismos precisos para superar las dificultades metablicas con un mnimo dao cerebral. Estos cambios
en la expresin gentica seran permanentes, por lo que persistiran a lo largo de
toda la vida del individuo.
Otra hiptesis adjudica el protagonismo a los genes del feto que se activan por
las malas condiciones nutricionales. Es decir, slo los fetos dotados de los genes
de RI sobreviviran a las condiciones de dficit de hidratos de carbono de un entorno intrauterino de malnutricin; los fetos carentes de estos genes no sobreviviran. Quiz, como sucede casi siempre, es posible una combinacin de ambos mecanismos.
En estas circunstancias sobreviviran, se reproduciran de adultos y transmitiran a sus descendientes esas caractersticas genticas. El hecho de que estos cambios fetales persistan en la vida adulta se debe a que en la naturaleza las hambrunas suelen durar ciclos de varios aos; posteriormente esta misma RI
proporcionara una ventaja de supervivencia en el resto de aos de hambruna extrauterina que seguramente tendran que soportar. El problema surge, como siempre, cuando un nio que nace con un diseo para sobrevivir a la escasez vive en
la abundancia. El resultado es el SM y la enfermedad cardiovascular. La consecuencia prctica es: si usted naci con un bajo peso al nacer debe extremar su cuidado en llevar una vida saludable, con una alimentacin sana, evitando la obesidad y el sedentarismo, ya que le han correspondido ms nmeros en la lotera de
la enfermedad cardiovascular.
La hambruna como anticonceptivo
La reproduccin es una funcin que slo tiene trascendencia para la supervivencia de la especie. Los procesos de reproduccin son energticamente costosos e
innecesarios para la supervivencia inmediata del propio individuo.
32
Sndrome metablico
(Captulo 2)
Cuando la disponibilidad energtica est limita por la deficiencia de ingestin

de alimentos o por un exceso del gasto los mecanismos que distribuyen el uso de
la energa favorecen slo los procesos que aseguran la supervivencia del individuo, y la reproduccin no est entre ellos. Hay por ello una norma casi general
entre los mamferos, que es la estrategia de reducir la tasa de reproduccin en condiciones de escasez de alimentos. As se evita malgastar energa en una empresa
de futuro, con muy pocas posibilidades de xito.
La seleccin natural dot a nuestra especie de los mecanismos necesarios para
controlar la reproduccin cuando se producen penurias alimenticias o se dan situaciones de peligro o de catstrofe.
Y por qu el mecanismo de ajuste de la tasa reproductora en relacin con la
disponibilidad de alimentos se encuentra en el organismo de la hembra de la especie? Es una cuestin de gasto energtico. En la reproduccin de los homnidos,
aunque el macho y la hembra aportan cada uno la mitad del material gentico, no
invierten la misma cantidad de energa en el proceso reproductor.
La hembra invierte una gran cantidad de energa en desarrollar a la cra en su
tero a lo largo de varios meses, luego lactarlo durante ms de un ao y adems
cuidarlo durante una larga infancia muy dependiente de la madre. La hembra precisa la garanta de una alimentacin de buena calidad, durante muchos meses despus de la fecundacin, para lograr el xito reproductor.
Es un hecho bien conocido que cuando una mujer disminuye el porcentaje de
grasa corporal por debajo de cierto lmite (por debajo de 120% de su peso), es
decir, que presenta un adelgazamiento extremo, se produce una inhibicin de la
ovulacin y amenorrea. Una de las prioridades es inhibir la reproduccin en esa
hembra que se encuentra en una situacin metablica comprometida.
Desde hace unos pocos aos se conoce el mecanismo mediante el cual sucede
esta adaptacin. Una de las claves, adems de la propia insulina y de otros factores, es la hormona que se produce en las clulas del tejido adiposo: la leptina.
Cuando las clulas adiposas pierden grasa dejan de liberar leptina. La disminucin de la leptina es captada por el cerebro; asimismo, activa el hipotlamo, que
desencadena la sensacin de hambre, y reduce el gasto metablico.
Si la situacin de hambruna persiste, adems de estimular an ms el hambre,
el hipotlamo, a travs de mecanismos bien conocidos hoy, reduce la secrecin
de las hormonas gonadotrofinas LH y FSH, que son las encargadas de controlar
la funcin de las gnadas. El descenso de estas hormonas provoca un freno de la
actividad del ovario y se producen amenorrea y anovulacin, lo que ocasiona la
esterilidad de esa hembra. Una vez que mejoraron las condiciones ambientales
y que esa hembra famlica comenz a rellenar rpidamente sus depsitos de grasa
(a lo que contribuy la RI) y creci el tamao de sus clulas grasas se estimul
la secrecin de leptina que llegaba al hipotlamo y all, normalmente, debera inhibir el hambre. En el caso de leptinorresistencia, el hambre no se aplaca tan fcil-
33
mente, y ello permita que los homnidos siguieran comiendo hasta abarrotar sus
adipocitos con la grasa acumulada. Bajo la influencia de la leptina el hipotlamo
volvera a activar la secrecin hipofisaria de gonadotrofinas LH y FSH, estas hormonas activaran de nuevo el ciclo ovrico y la hembra volvera a ser frtil.
La importancia del arte culinario

La existencia de hogares permanentes y el dominio del fuego parece ser una conquista del Homo sapiens sapiens, hace como mucho 400 000 aos.
Puede que un principio se usara el fuego casual, producido por un rayo, y lo
conservaran encendido aunque no supieran producirlo. Posiblemente slo se usaba como proteccin contra el fro de las noches de invierno y para defenderse de
las fieras. Puede ser que el cocinado de los primeros alimentos fuera casual; por
ejemplo, durante el recorrido de los campos abrasados por un incendio reciente
y el hallazgo entre las cenizas de los cadveres chamuscados de animales diversos.
La cocina se circunscriba en sus inicios al asado de los alimentos, ya que la
tcnica del hervido en agua o en aceite (fritura) requera recipientes elaborados
especialmente para resistir el fuego, y stos no llegaran sino hasta mucho tiempo
despus, hace apenas unos 7 000 aos. Posiblemente los cromaones utilizaron
el humo de sus fogatas en sus refugios para ahumar los restos de carne y permitir
que duraran ms tiempo sin corromperse.
El dominio del fuego y su utilizacin para el cocinado de los alimentos pudo
contribuir a una mayor encefalizacin, ya que permiti reducir an ms el tamao
del aparato digestivo. El cocinado de los alimentos produca importantes modificaciones en la alimentacin. El cocinado neutraliza muchas toxinas, como sucede
con las legumbres o con algunas fculas y farinceos, como la mandioca y la
yuca, lo que permite disponer de nuevas fuentes de nutrientes.
Los alimentos cocinados aumentan su digestibilidad y hacen que la alimentacin sea de mayor calidad nutricional, ya que se requiere menos trabajo digestivo
para extraer los nutrientes y la energa de los alimentos cocinados. El cocinado
de los alimentos es realmente una forma tecnolgica que permite que parte del
proceso digestivo se realice fuera del cuerpo; hace que la digestin sea metablicamente ms barata y que se precise un aparato digestivo de menor tamao.
EL DISEO DEL HOMO SAPIENS

De esta forma nuestros antepasados llegaron a una poca muy reciente, el final
de la ltima glaciacin, hace apenas 15 000 aos. Nuestros antepasados acumula-
34
Sndrome metablico
(Captulo 2)
ban en su organismo los logros de millones de aos evolucin. Haban conseguido superar todas las enormes dificultades a las que tuvieron que enfrentarse.
Pero unos homnidos que permanecieron en frica lo lograron a base de adaptar su metabolismo para soportarlo casi todo; el calor abrasador, la alimentacin
escasa en hidratos de carbono, el problema de parir una cra con un crneo enorme
y muy desvalida que necesitaba cuidados continuos, el hecho de soportar fros
terribles durante miles de aos y desarrollar un cerebro, una estructura nica, de
gran complejidad y eficacia.
El retorno al Edn
El regreso al paraso alimentario
Tras el pico de fro intenso de la glaciacin que ocurri hace unos 20 000 aos
la temperatura del planeta comenz a ascender lentamente. Hace unos 15 000
aos se fundieron definitivamente los hielos que haban sepultado Europa durante milenios y termin la glaciacin. Los supervivientes a esos miles de aos de
fro y penalidades exhiban ya todas las cualidades cerebrales y fisiolgicas que
poseemos nosotros hoy en da.
Segn los genetistas, slo 0.005% de nuestro genoma ha cambiado en ese corto periodo de tiempo. Esos antepasados ya disponan de fuego permanente, confeccionaban vestidos de pieles para abrigarse y fabricaban toscas vasijas y recipientes para cocinar y para almacenar el agua. Esta cultura incipiente, junto a la
bonanza climtica, les permiti dedicarse a su inters favorito: la procuracin de
alimento.
Durante los primeros milenios de bonanza climtica, tras el fin de la glaciacin, nuestros antepasados se repartieron por todo el mundo constituyendo clanes
de pequeo tamao de cazadores recolectores, con mucha movilidad. Es decir,
a pesar de la bonanza climtica que sigui a la glaciacin, nuestros antecesores
quiz seguan prefiriendo los alimentos animales y en mucha menor proporcin
consuman alimentos vegetales.
La ganadera y la agricultura
Con la bonanza climtica quiz aument la densidad de la poblacin, lo que ocasion una mayor dificultad para la caza y el nomadismo, ya que se agotaban en
seguida los recursos en los alrededores de los emplazamientos de los clanes.
Ms tarde, poco a poco, mediante hallazgos casuales y observaciones meticulosas, comenzaron a sembrar algunas semillas al lado de su refugio para luego
recolectarlas y, de esta manera, siglo a siglo, se fueron desarrollando los rudimen-
35
tos de esos grandes logros de la creatividad del Homo sapiens sapiens que fueron
la agricultura y la ganadera.
Los datos paleobotnicos y arqueolgicos sealan que la agricultura se desarroll hace unos 10 000 aos en varias regiones del mundo, pero en especial sealan algunas zonas de Cercano Oriente como los lugares donde surgi la agricultura ya de una forma sistemtica y regulada. Desde all se extendi por el resto
de Europa y Asia, lo que al parecer ocurri en un avance radial, a un ritmo de un
kilmetro por ao. La adopcin de la agricultura y la ganadera permitira una
mayor diversidad de alimentos y la garanta de tenerlos a mano casi siempre.
Requiri slo unos pocos miles de aos para generalizarse en Europa y Asia.
El ritmo de desarrollo de la agricultura no fue similar en todos los lugares a causa
del aislamiento de las poblaciones o debido a las particulares condiciones climatolgicas. Por ejemplo, la agricultura se retras mucho en Amrica, donde algunas comunidades apenas la practicaban antes de que el continente fuera descubierto por los espaoles. Por ejemplo, los aborgenes australianos, algunas tribus
de frica y Amrica y ciertos isleos de Oceana nunca desarrollaron la agricultura.
Los cambios en la alimentacin

Las sociedades agrcolas y ganaderas tuvieron acceso a nuevos alimentos, muchos de ellos compuestos de molculas desconocidas para el genoma Paleoltico.
Los habitantes del Paleoltico podan recolectar una gran variedad de plantas silvestres y cazaban una gran cantidad de especies de animales, insectos y peces.
Su dieta estaba formada por cientos de alimentos diferentes.
En contraste, cuando los hombres del Neoltico desarrollaron la agricultura y
la ganadera restringieron enormemente la variedad de alimentos a unos pocos
animales y unas cuantas plantas. Esta tendencia de embudo alimentario ha continuado hasta nuestros das; la mayor parte de la gente que vivimos hoy en sociedades industrializadas nos alimentamos de un rango sumamente estrecho de alimentos: unos pocos vegetales (trigo, arroz, maz, papas, legumbres y algunas
pocas verduras y hortalizas) constituyen 90% de los alimentos vegetales que consumimos.
Respecto a los animales terrestres, el vacuno y el porcino representan ms de
80% del consumo, y mucha gente apenas como pescado; incluso cuando lo hacen
se circunscriben a unas pocas variedades, las disponibles en el mercado de cualquier ciudad. Cuando se hace una encuesta y se le pide a un grupo de gente que
escriba en un papel qu alimentos diferentes consumieron durante la semana anterior, casi nadie llega a escribir 50 nombres. Y si esta prueba se realiza entre adolescentes, apenas escribirn 20 nombres de alimentos diferentes. El embudo alimentario es hoy uno de los defectos graves de la alimentacin en las sociedades
36
Sndrome metablico
(Captulo 2)
desarrolladas que nos obliga a comer cada vez ms cantidad de un menor nmero
de alimentos diferentes.
La agricultura y el uso culinario del fuego produjeron una innovacin en la alimentacin de gran trascendencia: permitieron el consumo de los cereales y las
legumbres, que, como ya hemos indicado, no se pueden consumir en crudo. En
relacin con los cereales principales, ocho son los que ms consumimos hoy los
seres humanos (trigo, cebada, centeno, avena, maz, arroz, sorgo y mijo). Todos
se derivan de unos precursores silvestres, que fueron domesticados a lo largo de
miles de aos tras el final de la glaciacin. Adems, estos cereales eran endmicos de unas localizaciones geogrficas precisas, por lo que su aislamiento geogrfico los hara inalcanzables para la mayora de los homnidos. Los granos de estas
versiones silvestres de los cereales eran muy pequeos y muy difciles de recolectar.
Nuestro intestino no est equipado con los sistemas enzimticos requeridos
para obtener los nutrientes y la energa de las gramneas crudas. Se precisa que
el grano de cereal se muela para romper la cubierta que lo protege y permitir que
las protenas y los carbohidratos que alberga sean accesibles a la digestin y, adems, cocinarlos para cristalizar el almidn y hacerlo ms digestible. Es imposible, por todas estas razones, que los cereales tuvieran alguna relevancia en la alimentacin de los homnidos antes de hace 40 000 aos, y es casi seguro que no
fueron importantes hasta el desarrollo de la agricultura.
Las primeras transformaciones de los alimentos
Con la agricultura se fren el nomadismo, se crearon las aldeas, se desarroll la
fabricacin de recipientes de cermica y pronto se generaron las primeras rudimentarias industrias de transformacin de alimentos, por ejemplo, la fabricacin
de pan o la fermentacin de frutas o cereales que proporcionaron las bebidas alcohlicas.
Tambin se procesaron los alimentos de origen animal para su conservacin.
El secado de trozos de carne mediante el aire fro quiz era una prctica que se
vena haciendo desde miles de aos atrs, as como el ahumado de la carne y del
pescado.
La leche se comenz a utilizar como alimento en cuanto se tuvo ganado accesible y lo suficientemente domesticado como para que se dejara ordear; es impensable que se llevara a cabo la ordea sistemtica de animales salvajes. Dado que
la leche es un alimento muy perecedero en ausencia de refrigeracin, quiz se desarrollaron muy pronto las diversas tcnicas de conservacin de la leche, en especial el queso o el yogur.
Las pruebas genticas demuestran que la leche quiz fue un alimento de importancia slo en la alimentacin de nuestros antepasados ms recientes. Anali-
37
cemos este asunto: un gen localizado en el cromosoma 1 codifica la sntesis de

la lactasa, que es la enzima capaz de digerir la lactosa, el azcar de la leche. Al
nacer este gen se encuentra activado en las clulas del aparato digestivo para permitir la lactancia, pero en la mayora de los mamferos y, por lo tanto, en nosotros,
esta enzima se desactiva cuando cesa la lactancia y desaparece la actividad de la
lactasa del intestino, ya que el organismo adulto, en condiciones naturales, no va
a consumir leche nunca ms y se ahorra el esfuerzo de fabricar un enzima de manera innecesaria.
Pero en algunos de nuestros antecesores se produjo una mutacin del gen de
la lactasa, de tal forma que no se inactivaba tras la lactancia y persista siempre,
lo que permita poder digerir la lactosa de la leche a lo largo de toda la vida. La
persistencia de la lactasa es una manifestacin de un fenmeno general que se denomina neotenia, caracterstico de la especie humana, que consiste en la persistencia en el adulto de algunas caractersticas propias de la infancia. Esta mutacin
se afianz en las poblaciones que dependan ms de la leche como alimento; tal
es el caso de Europa y el norte de Asia, donde las condiciones climatolgicas y
la mayor cantidad de hierba verde favorecan el desarrollo del ganado, adems
de que algunos de los componentes de la leche, como el calcio y la vitamina D,
eran ms necesarios. En las poblaciones del norte de Europa, de baja insolacin,
el consumo de leche era fundamental para la adecuada osificacin de los huesos.
El resultado es que ms de 70% de las poblaciones europeas y del norte de Asia
portan esta mutacin y sus descendientes pueden digerir la leche.
Quiz algo parecido sucedi con el consumo de alcohol. La capacidad para digerir grandes cantidades de etanol depende en cierta medida de que el hgado produzca una enzima denominada alcohol deshidrogenasa, codificada por un gen del
cromosoma 4. A los individuos capaces de fabricar esta enzima esto les permita
consumir ciertos lquidos fermentados que posean virtudes nutricionales de gran
importancia para la poca: eran limpios y estriles, no llevaban grmenes dainos
y proporcionaban caloras. Los estragos causados por diversas formas de disentera en tiempos de sequa seguramente fueron terribles. La nica forma de beber
agua no contaminada era hervida o en forma de bebidas fermentadas, como la
cerveza o el vino, lo que proporcionaba una bebida que no produca diarreas,
cuyo efecto secundario result ser muy agradable. En cualquier caso, el alcohol
es tambin un producto de la domesticacin de frutas (uvas) o de cereales.
La agricultura y la ganadera, junto con el comienzo de los intercambios comerciales, permitieron la difusin y comercializacin de la sal (salario significa pago en forma de una dosis de sal), lo que increment su consumo asociado
a la conservacin de carne y pescado. Nuestros antecesores consuman al da menos de 1 g de sodio y ms de 7 g de potasio, pero en la sociedad actual se han cambiado las proporciones, por lo que un individuo de cualquier ciudad moderna occidental consume diariamente 5 g de sodio y menos de 3 g de potasio.
38
Sndrome metablico
(Captulo 2)
La asimilacin de los nuevos alimentos

Por lo tanto, el desarrollo de la agricultura y la ganadera transform los patrones
de alimentacin de nuestros antecesores. Por primera vez en millones de aos
volvieron a predominar los hidratos de carbono en la dieta. En el Neoltico la alimentacin sufri un cambio drstico. Por una parte, la agricultura permiti volver
a incrementar los carbohidratos en la dieta y que stos estuvieran siempre disponibles, salvo en casos de catstrofe o sequas, aunque desafortunadamente limit
el consumo a unas pocas especies vegetales. Por otra parte, a pesar de la ganadera, el consumo de carne comenz a descender respecto a pocas precedentes.
La reduccin de la diversidad de alimentos (embudo alimentario) disminuy
el aporte de vitaminas y minerales, mientras que el incremento del consumo de
vegetales sobre productos animales increment la ingestin de cidos grasos poliinsaturados de tipo omega 6 con respecto a los omega 3 y tambin redujo la ingestin de cidos grasos poliinsaturados de larga cadena. Durante cientos de miles de aos nuestros ancestros consumieron una dieta con una proporcin de
grasas omega 3 superior a la de grasas omega 6. Pero este cociente comenz a
invertirse con la ganadera y la agricultura, y con el consumo de aceites de semilla
y de cereales. Esta desproporcin entre las grasas saturadas alcanza hoy niveles
dramticos en las sociedades opulentas, siendo en parte la causa del aumento de
la prevalencia de muchas de las llamadas enfermedades de la opulencia.6
En individuos con insulinorresistencia la hiperinsulinemia que se produca
cuando consuman alimentos ricos en hidratos de carbono era muy transitoria y
ocasional; no era algo de todos los das, por lo que era imposible que ese exceso
de insulina circulando en su sangre produjera los perniciosos efectos que sabemos que ocasiona hoy. La hiperinsulinemia slo es peligrosa cuando se mantiene
da a da, semana tras semana.
La dilucin del genotipo ahorrador

La supervivencia y la evolucin de nuestra especie tuvieron como protagonista
el desarrollo de una especial caracterstica metablica que se denomina genotipo
ahorrador, el cual era portado por todos nuestros ancestros primitivos. Hace
200 000 aos quiz la prevalencia del genotipo ahorrador era cercana a 100% de
la poblacin de nuestros ancestros.
El aumento de los hidratos de carbono en la dieta y la mayor disponibilidad
de alimentos que se produjo tras el final de la glaciacin permitieron que sobrevivieran y se reprodujeran con el mismo xito los individuos insulinorresistentes
que los insulinosensibles. Si en pleno Neoltico en un poblado de agricultores y
ganaderos naca algn nio sin genotipo ahorrador, tendra muchas probabilida-
39
des de sobrevivir hasta la edad adulta y reproducirse. De esta manera se fue diluyendo el genotipo ahorrador entre la poblacin hasta nuestros das.
La revolucin industrial y la revolucin tecnolgica

La sociedad agrcola y ganadera continu hasta hace tres siglos sin apenas cambios sustanciales en las tcnicas de cultivo ni en los tipos de alimentos cultivados,
excepto por los pocos que se incorporaron a causa de los intercambios intercontinentales. El primer cambio importante en nuestra alimentacin tras el desarrollo
de la agricultura y la ganadera ocurri a causa de la llamada revolucin industrial. El segundo y ms reciente est sucediendo a causa de la llamada revolucin tecnolgica.
A modo de resumen, comentaremos de manera somera cul ha sido nuestra
relacin con los hidratos de carbono a lo largo de la evolucin. En primer lugar,
hace cinco millones de aos, nuestro antecesor el Ardipithecus ramidus dispona de hidratos de carbono abundantes a base de una alimentacin rica en vegetales siempre disponibles; de ah pasamos hace 3.5 millones de aos a la dieta escasa de hidratos de carbono del Australopithecus afarensis, a causa de que los
vegetales eran poco abundantes y poco nutritivos; continu nuestra evolucin
hace dos millones de aos con el Homo ergaster, con una mayor reduccin de los
hidratos de carbono de la dieta y su sustitucin por alimentos de origen animal.
Esta misma situacin la padeci el Homo sapiens sapiens, acrecentada durante
las glaciaciones. Hace 15 000 aos se cerr un ciclo y los hidratos de carbono volvieron a ser abundantes, y siempre disponibles en nuestra alimentacin, a causa
del desarrollo de la agricultura.
Se aprecia que durante estos millones de aos de evolucin slo se modific
la cantidad de hidratos de carbono consumidos, pero no su calidad. Siempre se
trataba de hidratos de carbono de absorcin lenta, alimentos que se denominan
de bajo ndice glucmico. Adems, en esos seis millones de aos de evolucin
siempre cost trabajo conseguir el alimento, cumpliendo con la ley general en el
mundo animal que establece que hay que consumir energa para lograr alimentos:
moverse para comer y comer para moverse.
La revolucin industrial, que comenz en el siglo XVII, desarroll la artesana
y la industria, y entre sus mltiples consecuencias produjo un cambio en la calidad de los hidratos de carbono consumidos en nuestra alimentacin. La molienda fina de los cereales y el retiro del salvado y todas las partes de fibra no digestibles aument la velocidad de digestin y absorcin de la glucosa de los alimentos
compuestos de cereales. Adems, de manera ms reciente, el almidn que contienen las papas fue utilizado en numerosos preparados que permitan una digestin
fcil y, en consecuencia, el aumento rpido de la glucosa en la sangre. Se desarro-
40
Sndrome metablico
(Captulo 2)
llaron todo tipo de dulces elaborados con miel y con azcar extrado de la caa
o de la remolacha.
Recientemente la revolucin tecnolgica ha potenciado estas tendencias y ha
puesto a nuestro alcance una enorme variedad de nuevos alimentos muy apetecibles, de atractivos colores e irresistibles sonidos crujientes al masticarlos. Algunos de estos productos son muy ricos en carbohidratos de absorcin rpida y en
grasas: pastelera y derivados, mltiples antojitos y dulces, etc. Estas circunstancias, junto con el sedentarismo de nuestro estilo de vida, han potenciado las consecuencias negativas del genotipo ahorrador y de la insulinorresistencia en los
ltimos 50 aos. En estas condiciones, gran parte de la poblacin que porta el genotipo ahorrador vive en permanente hiperinsulinemia, lo cual favorece el exceso
de insulina y el desencadenamiento del sndrome metablico.
La hiptesis fundamental que se ha postulado es que la seleccin natural favoreci el desarrollo en nuestros ancestros de una peculiar condicin metablica,
que se denomina genotipo ahorrador. Este diseo le permiti evolucionar en difciles condiciones a lo largo de millones de aos. Pero cuando un genotipo ahorrador se enfrenta a las condiciones alejadas de su diseo evolutivo (abundancia permanente de caloras, de azcares de absorcin rpida y de sedentarismo) se
transforma en algo muy perjudicial.
CULES SON LOS COMPONENTES

DEL GENOTIPO AHORRADOR?
El fundamento de esta condicin gentica, que se ha denominado genotipo ahorrador, se debe a un conjunto de pequeas mutaciones que tcnicamente se denominan SNP (single nucleotide polymorphisms).
La mayor parte de las SNP que forman el genotipo ahorrador afectan los genes
que fabrican protenas que controlan el metabolismo energtico. Entre ellos se
han identificado mutaciones del gen de la protena que favorece la absorcin intestinal de las grasas (FABP2: protein binding fatty acids) y su transporte por la
sangre (APOA5), y varios genes que controlan el gasto energtico, como son las
protenas desacoplantes mitocondriales (UCP: uncoupling proteins) o los receptores adrenrgicos (B3: adrenergic receptor). Dos genes tienen que ver con la
insulinorresistencia, que es elemento fundamental en el desarrollo de la mayor
parte de las enfermedades de la opulencia y del sndrome metablico (IRS1 y
PPARg2).7 Finalmente, hay mutaciones que afectan el apetito, como las mutaciones de los receptores de la leptina que inducen leptinorresistencia (LEPR) y de
otros neurotransmisores relacionados con el ciclo hambre/saciedad (MCYR y
POMC).8
41
Las personas que porten en su genoma alguna o varias de estas mutaciones tienen una gran facilidad para desarrollar obesidad y el resto de las enfermedades
de la opulencia si no siguen una dieta natural y saludable. Recientemente se public en la revista Nature un estudio corporativo realizado en ms de 200 000 individuos en el que se han catalogado ms de 25 nuevos genes ahorradores en la poblacin.9
Cmo reajustar el diseo de nuestra alimentacin

Los genes que hoy controlan cada una de las funciones de nuestro organismo son
esencialmente los mismos que posean nuestros ancestros, pero nuestra alimentacin es muy diferente (recordemos que somos genticamente los mismos que
hace 40 000 aos). Por eso, cuanto ms se aleje nuestra alimentacin de aquella
a la que se acomodaron nuestros antecesores, ms susceptibles seremos a las enfermedades cardiovasculares y a otros males. En especial hay seis circunstancias
de la alimentacin de los pases desarrollados que inciden sobremanera sobre una
expresin incorrecta de los genes ahorradores paleolticos: el exceso de caloras,
el abuso de hidratos de carbono de absorcin rpida, la carencia de fibra vegetal,
el exceso de grasas saturadas y de grasas trans, la presencia de txicos y contaminantes qumicos en los alimentos, y el embudo alimentario.
Esto quiere decir que la mayor parte de nuestra alimentacin debe estar compuesta de alimentos vegetales que puedan ser digeridos por nuestro pequeo intestino. Se trata de frutas de cualquier tipo; verduras de hoja, como la lechuga,
las espinacas, las coles o las acelgas; verduras de yema y de fruto, como el tomate,
el pimiento, la calabaza o el pepino; e infloraciones, como la coliflor o el brcoli.
Tambin podemos comer alimentos similares a los que el Ardipithecus ramidus
rebuscaba por el suelo del bosque, como races (zanahorias, rbano y nabo) o bulbos (ajos y cebolla). Estos alimentos nos proporcionan fibra, vitaminas, minerales y antioxidantes.
En relacin con los cereales refinados, las legumbres, la leche y sus derivados
(queso, yogur, mantequilla), las bebidas fermentadas (vino, cerveza o destilados), los dulces y pasteles en general, los aceites, la mantequilla, la margarina y
la sal han estado presentes en menos de 2% de nuestra evolucin, as que deben
repercutir en ese mismo porcentaje en nuestra alimentacin.
El efecto perjudicial del sedentarismo se produce, segn la medicina darwiniana, por la discrepancia entre nuestro diseo evolutivo y la forma de vida que
llevamos en las sociedades desarrolladas. Existe una ley universal en biologa
que establece que todo animal ha de pagar un precio de trabajo muscular para
conseguir las kilocaloras de los alimentos, y que la supervivencia de cualquier
animal depende, fundamentalmente, de la llamada eficiencia de subsistencia,
42
Sndrome metablico
(Captulo 2)
que expresa la cantidad de energa, en forma de alimentos, que puede adquirir

para una cantidad dada de actividad fsica. Realmente todos seguimos una regla
un poco absurda si la miramos bien: gastar energa (movimiento) para conseguir
energa (alimento) y conseguir energa (alimento) para gastar energa (movimiento). Nuestros cuerpos fueron diseados por la evolucin para obtener el alimento con esfuerzo fsico.
La especie humana en la actualidad rompe esa regla general, ya que desde el
comienzo de la civilizacin la tendencia general del ser humano es a que la obtencin de energa en forma de alimentos dependiera lo menos posible del trabajo
muscular. Esto ha tenido sus consecuencias. Hoy el ser humano que habita en los
pases desarrollados se ha convertido en el nico animal capaz de ingerir enormes
cantidades de kilocaloras en forma de alimentos sin gastar ni una sola kilocalora
muscular para conseguirlas. Vivimos en una sociedad sedentaria. Cualquier persona puede pasar su jornada desde que se levanta hasta que se acuesta prcticamente sin haber ejercitado sus msculos.
Las cras de cualquier animal, incluida la humana, estn diseadas para estar
en continuo movimiento, en juegos interminables de simulacros de lucha y de
persecuciones. Esta reduccin de la actividad fsica, que va en contra de nuestro
diseo, est alcanzando tintes dramticos en los nios. Hoy en da cualquier nio
citadino pasa 40 h a la semana viendo la televisin, 25 h sentado en clases y otras
10 h ms entre computadoras y videojuegos. Si sumamos a esto el periodo que
pasa sentado durante las comidas y las horas dedicadas al sueo, realmente apenas le queda tiempo para moverse. Este fenmeno que afecta a los nios de todo
el mundo y que les impide una de las cosas ms saludables para su desarrollo,
como es el ejercicio fsico mediante el juego, se ha definido como Nintendonizacin de la infancia.10
El genotipo motor y el sedentarismo

Si tenemos en cuenta las propuestas de la medicina darwiniana, la condicin basal natural de la especie humana sera la actividad fsica continua y de una cierta
intensidad; en estas condiciones, los sistemas enzimticos y transportadores que
hemos adquirido a lo largo de la evolucin de nuestra especie (genotipo motor)
funcionaran a pleno rendimiento. En este sentido, el sedentarismo sera un proceso carencial, de deficiencia, promotor de enfermedad. La evolucin tambin
ha favorecido la aparicin de determinadas mutaciones (SNP) que afectan la eficacia de la contraccin muscular. Un msculo capaz de trabajar en condiciones
de penuria energtica era ms eficaz para encontrar el alimento necesario. Por eso
nuestros ancestros tuvieron que acumular una serie de mutaciones que promovan estas proezas y que permitan una forma de vida con un elevado y constante
43
nivel de actividad fsica. Algunos de estos alelos favorecen el tamao muscular

controlando el nmero de miofibrillas (gen de la actina oc) o son promotores de
hipertrofia (calcineurina).11 Otros favorecen el aporte de sustratos energticos
para permitir una contraccin eficiente, favoreciendo la entrada de glucosa al
msculo (GLUT 4) o su metabolismo (hexocinasa).12 Finalmente, tambin hay
genes que adaptan la contraccin muscular en periodo de escasez de combustibles, como los reguladores (AMP cinasa y P70s6K).13
Ante esta circunstancia, los periodos de inactividad fsica crnicos impediran
la expresin de determinados genes e inactivaran algunos elementos del balance
homeosttico de la energa, lo que primero ocasionara una disfuncin fisiolgica, que a la larga podra conducir a la enfermedad.
Relacin entre sedentarismo y alimentacin

El hecho de que se redujera nuestra masa muscular y disminuyera nuestra capacidad fsica agrav los efectos de la alimentacin hipercalrica rica en grasas saturadas y azcares. Los requerimientos de ingestin de energa en el habitante de
una sociedad industrial estn en torno a las 32 kcal/kg de peso/da, mientras que
en los cazadores recolectores actuales (y probablemente tambin en los cromaones) es de 50 kcal/kg de peso/da. En el hombre moderno el gasto por actividad
fsica se ha reducido sustancialmente; esto favorece que se incremente la cantidad de energa almacenada como grasa y se potencie la obesidad.
Adems, hay que tener en cuenta los cambios fenotpicos resultantes del sedentarismo, como son la disminucin del tamao y la fuerza muscular (sarcopenia), la mayor resistencia a la insulina a nivel muscular, la menor capacidad de
respuesta cardiovascular y la aceleracin de la prdida de masa sea (osteoporosis).
La solucin es la realizacin de algn ejercicio diario, aunque sea a destiempo.
Uno de los mecanismos sugeridos es que el ejercicio realizado mediante una adecuada programacin (entrenamiento) produce un aumento de la masa muscular
que contrarresta la resistencia que pueda existir a la accin de la insulina sobre
esas clulas musculares.
Hoy, por primera vez en millones de aos de evolucin, la preocupacin del
ser humano es perder peso, lo que constituye un enorme contrasentido evolutivo.
Agradecimientos: gran parte del presente captulo fue desarrollado con material tomado
de los libros El mono obeso1 y El mono estresado2, del Dr. Jos Enrique Campillo.
REFERENCIAS
1. Campillo JE: El mono obeso. Barcelona, Crtica, 2010.
44
Sndrome metablico
(Captulo 2)
2. Campillo JE: El mono estresado. Barcelona, Crtica, 2012.

3. Tattersall I: Human origins: out of Africa. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106(38):1821.
4. Horkov D, Janoutov G, Janout V: Insulin resistance and birth weight. Biomed Papers
2005;149(1):173176.
5. Ramadhani MK et al.: Lower birth weight predicts metabolic syndrome in young adults:
the Atherosclerosis Risk in Young Adults (ARYA) study. Atherosclerosis 2006;184(1):21
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3
Genomia del sndrome metablico:
predisposicin gentica del mexicano
Nikos Christo Secchi Nicols, Eusebio Castro Martnez,

Eduardo Lpez Velzquez
El sndrome metablico (SM), previamente llamado sndrome de resistencia a la

insulina o sndrome X, se caracteriza por su relacin con factores de riesgo de
enfermedad de las arterias coronarias.
Segn el criterio del National Cholesterol Education Program (NCEP)/Adult
Treatment Panel III (ATPIII), es un padecimiento frecuente en Mxico. Los elementos que lo constituyen son obesidad abdominal, alteraciones en el metabolismo de la glucosa y los lpidos y tensin arterial elevada. Se ha tratado de explicar
una base fisiopatolgica comn en resistencia a la insulina y disfuncin endotelial.
En Mxico 42.3% de los adultos mayores de 20 aos de edad presentan el sndrome metablico o sus caractersticas principales si ste no ha sido diagnosticado, lo cual lleva a pensar en la predisposicin gentica relacionada con este sndrome.
Los factores determinantes de mayor prevalencia en el SM son la edad y la etnia; es mayor en los mexicanoamericanos y va disminuyendo en los blancos, los
afroamericanos y otros grupos raciales.
Las personas con SM aumentan al menos dos veces el riesgo de enfermedad
cardiovascular (ECV) y cinco veces el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2).
Una vez diabticos su riesgo relativo para enfermedad arterial coronaria (EAC)
se eleva de dos a tres veces, dando como resultado una disminucin en la expectativa de vida.
45
46
Sndrome metablico
(Captulo 3)
FACTORES DE RIESGO GENTICOS

EN EL SNDROME METABLICO
Los factores genticos podran influir en cada uno de los pacientes con sndrome
metablico y sus patologas agregadas. Se incluyen la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 y la resistencia a la insulina, las cuales pueden desencadenar el inicio
del sndrome metablico, ya que se asocian a factores heredofamiliares.
Se han encontrado alteraciones en el cromosoma 3q27 que se han vinculado
fuertemente con algunos rasgos del sndrome metablico, como el peso, el permetro abdominal, la leptina, la resistencia a la insulina, la relacin insulina/glucosa y otro cromosoma (17p12) relacionado con niveles plasmticos de leptina.
La obesidad por s misma es un factor de riesgo para otros trastornos metablicos.
Se ha propuesto que el ABCA1 (ATPbinding cassette transporter A1) es un
gen candidato para el sndrome metablico por evidencias previas que sugieren
que se asocia a resistencia a la insulina adems de su relacin con los niveles sricos de lipoprotenas de alta densidadcolesterol (HDLC) y riesgo cardiovascular. Con base en esta evidencia y en las asociaciones encontradas con niveles bajos de HDLC y obesidad (dos criterios del sndrome metablico) se identifica
una asociacin estadsticamente significativa de la variante R230C con el sndrome metablico.
GENTICA INDIVIDUAL DE LOS COMPONENTES

DEL SNDROME METABLICO
La mayora de los padecimientos que engloban el sndrome metablico tienen relacin con alguna alteracin gentica o estn fuertemente ligados a un aspecto
gentico, tal como la obesidad y la resistencia a la insulina.
Gentica de la obesidad
En Mxico la Encuesta Nacional de Salud y Nutricin 2006 report que la prevalencia de la obesidad en todos los grupos etarios ha aumentado de manera alarmante. En la poblacin adulta 67.7% de los hombres mayores de 20 aos de edad
y 71.9% de las mujeres tienen sobrepeso y obesidad.
El aumento en la prevalencia de obesidad en Mxico se encuentra entre los ms
rpidos documentados en el plano mundial. De 1988 a 2012 el sobrepeso en las
mujeres de 20 a 49 aos de edad se increment de 25 a 35.3%, mientras que la
Genomia del sndrome metablico: predisposicin gentica del mexicano
47
obesidad aument de 9.5 a 35.2%. Afortunadamente, en el ltimo periodo de evaluacin (de 2006 a 2012) la prevalencia agregada de sobrepeso y obesidad en
adultos ha mostrado una reduccin en la velocidad de aumento, que era cercana
a 2% anual (en el periodo de 2000 a 2006), para ubicarse en un nivel inferior a
0.35% anual.
En 1962 Neel propuso la hiptesis del genotipo ahorrador, la cual sugiere que
los genes que actualmente predisponen a la obesidad podran haber tenido una
ventaja selectiva en algunas poblaciones que experimentaron hambrunas frecuentes. Esta hiptesis podra aplicarse a grupos tnicos en los cuales se ha observado un riesgo alto de presentar obesidad y comorbilidades asociadas, como es
el caso de los habitantes de las islas de Pacfico, y en especial a los mexicanoamericanos.
Los hallazgos genticos de la obesidad en las ltimas dcadas se han basado
principalmente en la investigacin de las formas monognicas o en los sndromes
pleiotrpicos que cursan con obesidad como una manifestacin clnica. Con la
identificacin de gen ob en el ratn y su homlogo, la leptina, en el humano se
descifr parte del muy complejo sistema neuroqumico que regula el apetito y el
gasto energtico. Sin embargo, las variantes de estos genes son causa de slo 5%
de la obesidad en los humanos, llamadas tambin formas puras de obesidad.
El mapa gentico de la obesidad humana resume los principales hallazgos obtenidos para la obesidad polignica comn, en la cual, se reporta la existencia de
253 QTLs (rasgos cuantitativos de locus), identificados en 61 escrutinios del genoma completo, y de 52 regiones genmicas, en las que se ubican QTLs asociados a la obesidad en al menos dos estudios.
La bsqueda de genes para la obesidad a travs del anlisis completo del genoma humano ha sido exitosa, permitiendo la identificacin de genes nuevos que
contribuyen a la regulacin del balance energtico; tal es el caso del gen glutamato descarboxilasa 1 (GAD2), el miembro 14 de la familia 6 de transportadores de
solutos (SLC6A14), el gen inducido por insulina 2 (INSIG2) y el gen ABCA1.
El GAD2 fue el primer gen identificado para la obesidad; se ubica en el cromosoma 10p12 y codifica para la enzima carboxilasa cido glutmico, la cual puede
ser relacionada con la obesidad por va de la regulacin hipotlamoingestin de
alimentos. Recientemente han sido asociados a la obesidad en familias inglesas
con diabetes tipo 2 dos de los principales componentes del sndrome metablico.
El SLC6A14 se ubica en el cromosoma Xq24 y codifica para un transportador
de aminocidos neutrales catinicos dependientes del sodio y el cloro, el cual presenta alta afinidad por los aminocidos no polares, como el triptfano. Este aminocido es un precursor de la serotonina, un neurotransmisor importante para la
saciedad, mostrando aqu la relacin con la obesidad.
Existe una asociacin del gen ABCA1 con el ndice de masa corporal y la obesidad. Llama la atencin que esta asociacin de la variante R230C con mayor n-
48
Sndrome metablico
(Captulo 3)
dice de masa corporal en mestizos mexicanos fue ms significativa que la encontrada con niveles bajos de HDLC.
A pesar de que esto nunca se haba observado, un estudio de ligamento en individuos mexicanoamericanos para obesidad apoya este resultado, ya que se encontr tambin un pico de ligamento positivo en el cromosoma 9p con el mismo
marcador (D9S299) previamente asociado a niveles de HDLC, muy cercano al
locus del gen ABCA1.
Se sabe muy poco sobre la funcin de ABCA1 en el adipocito. En 2003 Le Lay
analiz la expresin y la regulacin del gen ABCA1 en adipocitos 3T3L1 y encontr que el gen es inducido de manera muy importante durante la diferenciacin de los preadipocitos. Se encontraron tambin evidencias de que existen mecanismos de regulacin de ABCA1 a nivel postranscripcional que parecen ser
especficos para el adipocito.
Otra observacin importante fue que al aumentar la expresin de ABCA1 el
contenido total de colesterol celular no cambi, aunque s hubo un cambio en su
distribucin intracelular, por lo que los autores sugieren que el colesterol podra
ser una molcula de sealizacin en el adipocito. Aunque hay evidencia de que
el adipocito puede formar partculas de HDL in vitro, no se sabe qu tanto contribuye a los niveles de HDLC plasmticos, y es probable que la formacin de partculas de HDLC no sea su principal funcin.
A pesar de que la poblacin mexicana representa uno de los grupos de estudio
ms interesantes (debido a su mestizaje tnico y a la prevalencia elevada de obesidad) para la identificacin de los genes que participan en la obesidad polignica,
pocos son los estudios realizados en este campo, siendo la mayora de ellos en
poblacin mexicanoamericana. En conclusin, la epidemia de la obesidad representa un serio problema de salud pblica en la mayora de los pases, incluido Mxico. Aunado a esto, la obesidad es el principal factor de riesgo para el desarrollo
de distintas enfermedades, como la diabetes tipo 2, la hipertensin arterial, las
dislipidemias, la cardiopata isqumica y algunos tipos de cncer, entre otras.
Es por ello que el conocimiento de las bases genticas y moleculares que predisponen al desarrollo de esta patologa podra contribuir al impulso de acciones
preventivas y teraputicas aplicables en los programas de salud pblica.
Gentica de la dislipidemia
Desde hace tiempo se conoce el papel de la protena ABCA en el transporte reverso del colesterol y la formacin de partculas de HDLC en macrfagos y enterocitos. Sin embargo, se sabe muy poco sobre su funcin en otros tipos celulares.
Se sabe que esta funcin es crucial en la homeostasis del colesterol, especficamente al transportar colesterol intracelular hacia aceptores lipdicos en el plasma.
49
El exceso de colesterol libre en la membrana o dentro de la clula es causa de

citotoxicidad, hecho que ha sido ampliamente estudiado en macrfagos.
Los mecanismos involucrados en dicha citotoxicidad incluyen la prdida de
fluidez de la membrana celular que puede causar disfuncin de las protenas integrales, la alteracin de dominios membranales la cual podra alterar diferentes
cascadas de sealizacin, la induccin de apoptosis, la cristalizacin de colesterol intracelular, el dao oxidativo por formacin de oxiesteroides txicos y la
alteracin de la expresin de diversos genes.
Aunque esta citotoxicidad inducida por un exceso de colesterol libre ha sido
ampliamente estudiada en macrgrafos, se sabe poco sobre las consecuencias de
la acumulacin de colesterol libre en otros tipos celulares. Puesto que la disfuncin de ABCA1 puede causar acumulacin intracelular de colesterol en diversos
tipos celulares, como el adipocito, podra afectar otras funciones metablicas del
organismo, adems de la formacin de partculas de HDLC.
El efecto de diversas mutaciones del gen ABCA1 en los niveles sricos de
HDLC ha sido ampliamente estudiado; la variante R230C se asoci con una disminucin clara, aunque modesta, de los niveles de colesterol HDL y apoAI. Se
puede inferir, por lo tanto, que el cambio de R230C disminuye el flujo de colesterol en las clulas formadoras de HDLC, independientemente de la presencia de
posibles factores confundidores, como la edad, el sexo, el tabaquismo, el ndice
de masa corporal, los niveles de triglicridos y el nivel educativo de los individuos.
Aunque en un inicio se describi la variante R230 como una mutacin causal
de hipoalfalipoproteinemia, los resultados de este anlisis sugieren que la variante no suprime completamente la funcin de ABCA1, aunque s parece disminuirla. Al existir alrededor de 50 diferentes genes involucrados en la regulacin de
los niveles de HDLC, la presencia de variantes funcionales de algunos de estos
genes (p. ej., la protena trasferidora de steres de colesterol o la lipasa heptica)
podra incrementar los niveles de HDL y compensar el efecto negativo de la variante R230C.
Este fenmeno ya se haba observado en algunas mutaciones del gen ABCA1
que afectan los niveles de HDLC en humanos, sugirindose que podran causar
solamente fenotipos dominantesnegativos sin efecto de dosis gnica por la estructura cuaternaria de la protena ABCA1, en donde la alteracin de un solo alelo
afecta la unidad mnima funcional.
La obesidad por s misma es un factor de riesgo para otros trastornos metablicos. Se ha propuesto que ABCA1 es un gen candidato para el sndrome metablico, por evidencias previas que sugieren que se asocia a resistencia a la insulina,
adems de su relacin con los niveles sricos de HDLC y riesgo cardiovascular.
Basados en esta evidencia y en las asociaciones encontradas con niveles bajos
de HDLC y obesidad (dos criterios del sndrome metablico), se identifica una
50
Sndrome metablico
(Captulo 3)
asociacin estadsticamente significativa de la variante R230C con el sndrome

metablico.
Gentica de la resistencia a la hiperglucemia

La resistencia a la insulina se define como la incapacidad gentica o adquirida
de los tejidos blanco para responder normalmente a la accin de la hormona circulante. Las alteraciones que produce explican la aparicin de complicaciones
tardas en el momento del diagnstico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2
(DM2).
Los estudios demostraron que el mecanismo principal de resistencia a la insulina en pacientes diabticos es la alteracin del transporte de glucosa, que se caracteriza por defectos de la expresin de enzimas intracelulares y de la translocacin de GLUT4 por alteraciones en la actividad del receptor de insulina (RI), los
sustratos del RI (SRI)1 y SRI2, y la cinasa de fosfoinositol trifosfato (PI3K,
por sus siglas en ingls).
El RI es una protena de membrana citoplasmtica que se expresa en clulas
del msculo esqueltico, el hgado, los riones, el cerebro y el tejido adiposo.
El factor ms importante es la obesidad, la cual es causada por una combinacin poligentica y ambiental. El tejido adiposo abdominal es fuente libre de cidos grasos y varias hormonas que estn implicadas en el desarrollo de esta patologa. Los mecanismos moleculares de la resistencia a la insulina constituyen una
variedad de complejas alteraciones en la sealizacin de la insulina y en la regulacin normal de la expresin y sntesis de adipocinas. Las principales involucradas
son el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y los cidos grasos libres. Hasta
el momento la disminucin de la fosforilacin tirosina cinasa del receptor y sus
sustratos, junto con el aumento de la fosforilacin serina cinasa, son los principales candidatos iniciadores. Esta forma de activacin no conduce la seal por la
va de PI3K, pero produce la activacin de fosfatasas de fosfotirosina con retroalimentacin negativa sobre el receptor. La cinasa inhibidora del NKkB (factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las clulas B activadas)
es el mediador de TNFa para esta activacin. El NKkB disminuye la expresin
de PPARg (peroxisome proliferatoractivated receptor gamma) y adiponectina, con reduccin de sus efectos protectores. La leptina posee efectos protectores;
sin embargo, se cree que existe una forma de resistencia a sus efectos en la obesidad.
La resistencia a la accin antilipoltica de la insulina en el tejido adiposo produce una liberacin excesiva de cidos grasos libres y glicerol. El TNFa aumenta la liplisis en adipocitos in vitro y la actividad de la lipasa sensible a hormonas.
Los cidos grasos libres (AGL) aumentan la produccin endgena de glucosa
51
porque activan su formacin y, como el glicerol, son sustrato de la gluconeognesis. Adems, producen resistencia heptica a la insulina con aumento de la glucogenlisis. Los mecanismos exactos por los que se produce el aumento en la expresin local de TNFa no se han descrito con exactitud, pero representan el pilar
de la hiptesis actual por la que se explica la resistencia a la insulina.
Gentica de la hipertensin arterial

La hipertensin arterial (HTA) se define como una presin igual a o mayor de
140/90 mmHg. De acuerdo con esta definicin, 25% de la poblacin adulta de
las sociedades industrializadas est afectada por esta enfermedad. La hipertensin arterial es considerada uno de los desrdenes humanos ms comunes y una
de las principales causas de enfermedad cardiovascular y renal.
Solamente en 10% de los casos de hipertensin se reconoce la causa, que principalmente es secundaria a padecimientos renales o alteraciones vasculares,
mientras que el 90% restante se clasifican como hipertensin primaria o esencial.
Dada la ntima relacin clnica de la HTA primaria con otras patologas, como
diabetes, aterosclerosis e hiperlipidemia todas ellas componentes del sndrome metablico, no llama la atencin que los mismos genes que intervienen en
estos fenotipos estn tambin implicados en la HTA. Hasta el momento se han
identificado unos 150 loci (lugares) cromosmicos que alojan genes directa o indirectamente relacionados con la HTA. Estos genes codifican protenas que influyen en cualquiera de los factores fisiopatolgicos determinantes de HTA: contractilidad miocrdica, volemia y resistencia vascular. Los genes candidatos ms
importantes son probablemente los relacionados con el sistema reninaangiotensinaaldosterona (SRAA), pero tambin se consideran los relacionados a la sntesis y metabolizacin de los esteroides adrenales y los que afectan el tono vascular,
el transporte inico y el manejo renal del sodio, entre otros. Ciertas variantes (polimorfismos) de estos genes se encuentran con mayor frecuencia en la poblacin
hipertensa que en la normotensa, por eso son considerados alelos de riesgo.
Aqu se mencionarn slo algunos ejemplos. El gen del angiotensingeno se
ubica en el cromosoma 1 y es activo especialmente en las clulas del hgado, encargadas de la sntesis de angiotensingeno, la cual est en cierta medida influida
por hormonas, como los estrgenos, los glucocorticoides y las hormonas tiroideas, entre otras.
El gen tiene una determinada secuencia de nucletidos, pero existen algunas
variantes (polimorfismos) de esta secuencia presentes en un porcentaje variable
de la poblacin que resultan en un polipptido levemente distinto del ms comn;
las variantes ms comunes son M235T y T174M, lo cual significa que en el caso
del M235T en el aminocido 235 una metionina ha sido reemplazada por treonina
52
Sndrome metablico
(Captulo 3)
y en el segundo caso, T174M, que en el aminocido 174 se encuentra metionina

en vez de treonina.
Ambas variantes se hallan en diferente proporcin en diversas poblaciones y
se relacionan con mayor frecuencia de HTA en quienes las portan, especialmente
en quienes son homocigotas para alguno de estos polimorfismos o portan uno o
dos alelos que combinan ambas variantes. El gen que codifica renina est tambin
en el cromosoma 1, en un locus diferente al del angiotensingeno, y ejerce su accin en las clulas yuxtaglomerulares del rin, encargadas de secretar esta enzima, la cual, al clivar el angiotensingeno para formar angiotensina I, inicia la cascada de eventos del SRAA, que culmina en la formacin de aldosterona, con la
consecuente vasoconstriccin y elevacin de la presin arterial (PA). En este sistema interviene tambin el gen del receptor de renina, llamado ATP6AP2 descubierto en 2002, que se ubica en el cromosoma X.
La renina unida a su receptor induce un ritmo de formacin de angiotensina
I cuatro veces mayor que el que induce la renina soluble. Al mismo tiempo, la
estimulacin de la renina activa los genes ERK1 (MAPK3) y ERK2 (MAPK1),
que se relacionan con obesidad y con hipertrofia cardiaca, entre otras cosas. Otras
mutaciones del gen receptor de renina ocasionan fenotipos diversos no relacionados con HTA. Luego de la renina, la siguiente enzima que participa en el sistema
es la convertidora de angiotensina (ECA), que convierte la angiotensina I en el
pptido activo angiotensina II; el gen ECA tiene dos posibles variantes: I
(insercin) o D (delecin), referidos a la presencia o ausencia de un fragmento
de 287 pares de bases en el intrn 16 del gen.
La presencia del alelo D se relaciona con mayor actividad plasmtica de la
ECA, especialmente en homocigotos DD, y tambin con menor respuesta hipertensiva al metoprolol, en comparacin con los homocigotos para el alelo con insercin (genotipo II), al menos en ciertas poblaciones.
No se sabe bien cmo acta este polimorfismo, ya que por estar situado en un
intrn no se transcribe y, por lo tanto, el polipptido resultante no debe ser diferente en uno y otro caso. Se especula que el polimorfismo I/D podra ser slo un
marcador ligado a la verdadera variante del gen responsable de los mencionados
efectos fenotpicos; los estudios posteriores contribuirn a aclarar este punto, as
como el hecho de que estas variantes no estn directamente asociadas a HTA,
aunque el genotipo DD s representa un factor de riesgo para enfermedad coronaria y evento cerebrovascular.
La angiotensina II interacta con dos tipos de receptores de la superficie celular, el tipo 1 y el tipo 2, codificados por los genes AGTR1 y AGTR2, de los cuales
el primero es el ms importante, ya que su expresin aumentada induce hipertrofia del miocardio e HTA. Desde el punto de vista farmacolgico, los antagonistas
del receptor 1, como el losartn, son efectivos en el tratamiento de la HTA dependiente de angiotensina II. Tambin interviene el gen de la aldosterona sintasa
53
(CYP11B2), que cuando presenta el polimorfismo 344C/T confiere aumento de

riesgo para infarto cerebral e hipertensin, y los genes HSD3B1 y HSD3B2, que
codifican enzimas necesarias para la sntesis de esteroides hormonales, incluida
la aldosterona, y cuyos polimorfismos influyen en el riesgo de HTA.
El ejemplo ilustra la compleja relacin entre los genes y nos recuerda que para
la correcta interpretacin de hallazgos genmicos es importante tomar en cuenta
que ninguno de los genes involucrados en la regulacin de la PA tiene un valor
determinante ni acta aisladamente; cada uno de ellos tiene un efecto poco importante, pero es la suma de alelos de riesgo, o la manera como stos se combinan,
lo que influye en el fenotipo final. Por ejemplo, la presencia del alelo M235T del
angiotensingeno, que se encuentra en 40% de la poblacin, confiere un riesgo
relativo de sufrir infarto agudo del miocardio de aproximadamente 2 y el alelo
D de la ECA de 1.8. Sin embargo, la presencia de ambos alelos no es aditiva, sino
que su combinacin ejerce un efecto multiplicador, ya que si alguien presenta ambos alelos de riesgo su riesgo de infarto es de 11.
El gen ADD1, situado en el cromosoma 4p, codifica una protena llamada aducina 1, que se encuentra en el citoesqueleto de la membrana y favorece la unin
entre la espectrina y la actina. Debido a su interaccin entre los filamentos de actina y de espectrina, tiene una importante funcin en la arquitectura de la membrana y potencialmente sobre la actividad de ciertos canales, en particular el cotransporte de NaKCl y la NaK ATPasa. El polimorfismo G460W del gen de
la aducina 1 es ms frecuente en los hipertensos que en los normotensos y parece
predisponer a una sensibilidad particular a la sal y a la hipertensin. La influencia
de otros genes relacionados, la aducina 2 y 3 (genes ADD2 y ADD3), no es an
clara.
Debemos recordar que los genes que contribuyen a la HTA primaria son loci
cuantitativos (QTL), identificados a travs de estudios de asociacin y estudios
en modelos animales, cuyos resultados pueden diferir en diferentes poblaciones.
CONCLUSIN
El sndrome metablico se ha convertido en una afeccin de alto impacto en la
poblacin mundial y en Mxico en los ltimos aos. Engloba a diversas enfermedades, como diabetes, hipertensin y dislipidemia, entre otras, y se ha descubierto en la actualidad que tiene influencia o predisposicin gentica muy importante
en nuestra poblacin. Por ello hay que tomar en cuenta estas caractersticas y ser
ms cuidadosos con las medidas profilcticas; asimismo, en caso de hacer el
diagnstico brindar tratamientos intensivos para lograr controles adecuados y
evitar complicaciones propias de la enfermedad.
54
Sndrome metablico
(Captulo 3)
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56
Sndrome metablico
(Captulo 3)
4
Sndrome metablico. Evolucin
histrica y conceptos actuales desde
la visin del internista
Ulices Quintana Rodrguez, Ulises Hernndez Dvalos
En medicina se ha descrito de manera clsica que un sndrome es un conjunto de

sntomas y signos que ocurren de manera ms frecuente de lo que se podra esperar por el azar. El hecho de describir un sndrome, es decir, qu factores lo componen, depende en gran parte del propsito que se busca al diagnosticarlo. Hay dos
caminos: el primero es que al establecer un sndrome podamos predecir el riesgo
de presentar eventos adversos futuros. Segundo, que con dicha descripcin se establezca un mecanismo fisiopatolgico comn entre los diferentes componentes
del mismo. En el caso del sndrome metablico se han pretendido las dos cosas:
estimar el riesgo cardiometablico y atribuir fisiopatolgicamente a una va comn probablemente la resistencia a la insulina.
HISTORIA DEL SNDROME METABLICO

Los factores de riesgo cardiometablico se han estudiado especialmente desde
principios del siglo pasado. En 1761 Morgani describi en De sedibus et causis
morborum per anatomen indagatis la asociacin entre obesidad, metabolismo
anormal y aterosclerosis extensa. Dos siglos despus Haller y Singer, en 1977,
fueron los primeros en usar el concepto de sndrome metablico; Haller incluy
como componentes del sndrome los siguientes: obesidad, diabetes, hiperlipoproteinemia, gota e hgado graso, mientras que Singer incluy los primeros cuatro y adems agreg la hipertensin como componente del sndrome. A pesar de
57
58
Sndrome metablico
(Captulo 4)
los esfuerzos previos por establecer un fondo comn en este conjunto de datos
clnicos, fue hasta 1963 que Reaven y col. describieron una relacin estrecha en
un grupo de pacientes no diabticos, con infarto del miocardio previo: mayores
glucemias basales, tolerancia a la glucosa alterada e hipertrigliceridemia, comparada con pacientes controles. En 1988 este mismo grupo de mdicos propusieron
el concepto de sndrome X, en el que se trata de poner en el centro del debate la
resistencia a la insulina, la cual se considera como parte principal de la fisiopatologa de este sndrome; entre los componentes que consider estn:
1.
2.
3.
4.
Resistencia a la insulina.
Intolerancia a la glucosa.
Hiperinsulinemia.
Incremento en los triglicridos de las lipoprotenas de muy baja densidad
(VLDL).
5. Disminucin en el colesterol de las lipoprotenas de alta densidad (HDL).
6. Hipertensin.
Es importante sealar que en la definicin propuesta por Reaven no se incluye
a la obesidad como un componente del sndrome.
DEFINICIONES
La primera definicin formal de sndrome metablico la realiz la Organizacin
Mundial de la Salud (OMS) en 1998. Uno de los objetivos de la OMS era unificar
los reportes de prevalencia que se hacan en los estudios epidemiolgicos e identificar pacientes con riesgo elevado para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Los criterios propuestos hacan nfasis en que deba existir una medicin que evidenciara la presencia de resistencia a la insulina para poder realizar
el diagnstico, lo cual se lograba mediante la evidencia de hiperinsulinemia por
medio de la pinza metablica euglucmica, la alteracin de la glucosa plasmtica
en ayuno, la intolerancia a la glucosa o la presencia de diabetes mellitus.
Deba estar presente uno de los cuatro anteriores de manera obligatoria y dos
o ms de los siguientes: obesidad, hipertensin, dislipidemia y microalbuminuria
(cuadro 41).
En 1999 el Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la Insulina (EGIR,
por sus siglas en ingls) propuso la segunda definicin. Ellos lo llamaron sndrome de resistencia a la insulina y postularon que era un sndrome de anomalas leves, las cuales en conjunto incrementaban el riesgo cardiovascular. La evidencia
de resistencia a la insulina permaneci como un criterio obligatorio para poder rea-
59
lizar el diagnstico, definida como un nivel de insulina en ayuno por encima del
percentil 75 para la poblacin. Adems, excluyeron a los pacientes con diabetes,
debido a la complejidad de medir la resistencia a la insulina en ellos.
Se consider que deban existir dos o ms de los siguientes factores: obesidad,
hipertensin, alteracin de la glucosa en ayuno y dislipidemia (cuadro 41). Tambin excluyeron la microalbuminuria como criterio para el diagnstico.
En 2001 el Programa Nacional sobre ColesterolTercer Panel de Tratamiento
en Adultos (NCEPATPIII, por sus siglas en ingls) public sus criterios diagnsticos. Ellos nuevamente le dieron el nombre de sndrome metablico y adems no incluyeron la resistencia a la insulina como criterio obligatorio, lo que
implic un giro y adems hizo ms accesible y prctica la integracin del diagnstico.
Los pacientes deban cumplir tres o ms de los siguientes criterios: obesidad
central (correlacionada histricamente con la resistencia a la insulina), dislipidemia, hipertensin y alteracin de la glucosa en ayuno.
En 2003 la Asociacin Americana de Endocrinlogos Clnicos (AACE, por
sus siglas en ingls) public sus criterios. Ellos lo llamaron sndrome de resistencia a la insulina. Se enfocaron en la resistencia a la insulina y los factores de riesgo
asociados con ella, y adems excluyeron a los pacientes que ya padecan diabetes
mellitus tipo 2. Un punto interesante que definieron fue la deteccin de pacientes
que en el futuro pudieran desarrollar el sndrome de resistencia a la insulina de
acuerdo a la presencia de alguno de los siguientes criterios: ndice de masa corporal (IMC) > 25 kg/m2, presencia de enfermedad cardiovascular, hipertensin, sndrome de ovarios poliqusticos, esteatosis heptica no alcohlica, acantosis, historia familiar de enfermedad cardiovascular, hipertensin, diabetes mellitus tipo
2, historia de diabetes gestacional o intolerancia a la glucosa, vida sedentaria y
edad mayor de 40 aos.
Para 2004 la Asociacin Americana del Corazn y el Instituto Nacional del
Corazn, Pulmn y Circulacin (AHA/NHLBI, por sus siglas en ingls) publicaron y propusieron para su definicin la presencia de tres o ms de los siguientes
criterios: circunferencia abdominal elevada, dislipidemia, alteracin de la glucosa en ayuno, diabetes mellitus tipo 2 e hipertensin.
La Federacin Internacional de Diabetes (IDF, por sus siglas en ingls) public su definicin en 2005. En ella se incluyeron como criterios la obesidad central
(determinada por el IMC o la medida de la cintura, de acuerdo a la etnia u origen
racial del paciente), que deba estar presente de manera obligatoria, ya que proponan que la obesidad central era un factor etiolgico fundamental en el sndrome,
y adems dos o ms de los siguientes factores: dislipidemia, hipertensin, intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus tipo 2. Si el paciente estaba en tratamiento
para alguna de las afecciones mencionadas tambin se poda incluir en el diagnstico.
60
Sndrome metablico
(Captulo 4)
61
Abreviaturas del cuadro 41: OMS: Organizacin Mundial de la salud; EGIR: Grupo Europeo para
el estudio de la Resistencia a la Insulina; NCEPATPIII: Programa Nacional Sobre ColesterolTercer
Panel de Tratamiento en Adultos; AACE: Asociacin Americana de Endocrinlogos Clnicos: AHA/
NHLBI: Asociacin Americana del Corazn/Instituto Nacional del Corazn, Pulmn y Circulacin;
IDF: Federacin Internacional de Diabetes; IFG: glucosa anormal en ayuno; IGT: intolerancia a la glucosa; DM2: diabetes mellitus tipo 2; TG: triglicridos; HDLC: colesterol de alta densidad; FPG: glucosa plasmtica en ayuno; OGT: tolerancia a la glucosa; PAS: presin arterial sistlica; PAD: presin
arterial diastlica.
La ltima definicin conjunta fue propuesta en 2009 por la IFD, la NHLBI,

la AHA, la Federacin Mundial del Corazn, la Sociedad Internacional de Aterosclerosis y la Asociacin Internacional para el Estudio de la Obesidad. Ellos
la llamaron definicin armnica del sndrome metablico.
No se considera en ella a la obesidad como un componente obligatorio para
la definicin; adems, propusieron que fuera definida de acuerdo a la circunferencia abdominal con especificidad geogrfica y etnicidad.
Se deben presentar tres o ms de los siguientes factores: obesidad central (determinada por la circunferencia abdominal), triglicridos elevados o en tratamiento farmacolgico, colesterol de alta densidad disminuido o en tratamiento
farmacolgico, presin sangunea elevada o en tratamiento farmacolgico, y elevacin de la glucosa en ayuno o en tratamiento farmacolgico. Esta definicin
no excluye a la hiperglucemia en el rango diagnstico de diabetes mellitus, lo que
da por resultado que la mayora de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tambin sean diagnosticados con sndrome metablico.
Como se aprecia, la definicin ha evolucionado con el paso del tiempo. Al
principio se haca nfasis en demostrar la resistencia a la insulina; sin embargo,
debido a lo difcil de realizar y aplicar estas pruebas en la prctica clnica, adems
de la falta de estandarizacin y determinacin de los niveles normales de las mismas, se opt por no considerarla como criterio obligatorio en las definiciones ms
recientes.
En lugar de esto se observa que hubo un giro y la tendencia se ha inclinado hacia la medida de la obesidad abdominal, la cual histricamente se correlaciona
muy bien con la resistencia a la insulina.
Otro factor muy importante en la definicin es que, si bien han variado los
componentes que la integran, hay cinco que se han mantenido de forma constante
(aunque con diferentes umbrales de corte):
1.
2.
3.
4.
5.
Obesidad.
Triglicridos elevados.
Colesterol de alta densidad disminuido.
Presin sangunea elevada.
Alteraciones en el metabolismo de la glucosa.
62
Sndrome metablico
(Captulo 4)
OBESIDAD Y SNDROME METABLICO

La prevalencia de la obesidad ha aumentado de forma alarmante a nivel mundial.
En Mxico, de acuerdo con los resultados de la Encuesta Nacional en Salud y Nutricin (ENSANUT) de 2012, la prevalencia de sobrepeso y obesidad en adultos
w 20 aos de edad fue de 38.8 y 32.4%, respectivamente. La prevalencia de obesidad abdominal fue de 74%.
Durante mucho tiempo el tejido adiposo haba sido considerado nicamente
como un tejido cuya nica funcin era el almacenamiento de energa y que no
tena efectos funcionales sobre otros rganos. Sin embargo, recientemente se ha
demostrado que el tejido adiposo se comporta como un rgano endocrino y, por
ello, como una potente fuente de hormonas, pptidos y citocinas que estn relacionados con la regulacin del consumo de alimentos, el metabolismo de la glucosa, el metabolismo de los lpidos, la inflamacin, la coagulacin y el control
de la presin arterial.
Se ha propuesto que el sndrome metablico podra ser la manifestacin sistmica de un tejido adiposo enfermo. Esta enfermedad del tejido adiposo se caracteriza histolgicamente por un incremento del nmero de macrfagos activados
rodeando adipocitos muertos agrandados, que se dice que forman estructuras en
forma de corona, lo cual es inducido por la sobrecarga crnica de energa y el
estrs celular que sta genera. Adems, este concepto de tejido adiposo como un
rgano endocrino ha permitido observar que es productor de diferentes adipocinas, de manera que cuando enferma se modifica su perfil de expresin gnica y
se origina un estado de inflamacin crnica con repercusiones a nivel sistmico.
Como se mencion, la tendencia se enfoca en la medicin de la obesidad abdominal, lo cual se realiza clnicamente midiendo la circunferencia de la cintura.
De acuerdo con estos criterios, el umbral diagnstico de obesidad abdominal se
debe determinar segn las caractersticas geogrficas y tnicas de cada poblacin. En el caso de Mxico, la ENSANUT 2012 seala como criterio diagnstico
una circunferencia de cintura w 80 cm en las mujeres y w 90 cm en los hombres;
este documento apunta que estos umbrales son acordes a una recomendacin
emitida en 2005 por la Secretara de Salud (SS), que adems tiene correspondencia con los umbrales recomendados para Mxico por la IDF.
Mediante la prueba de supresin de insulina se ha comparado la relacin entre
el IMC, la circunferencia abdominal (CA) y la resistencia a la insulina. En estos
estudios se ha demostrado que hay una relacin muy estrecha entre los dos ndices de obesidad y que, por lo tanto, sin importar qu ndice de adiposidad sea usado (IMC o CA) los dos se relacionan con resistencia a la insulina. As como hay
pacientes que tienen elevados estos ndices, pero no manifiestan resistencia a la
insulina, a la inversa, hay individuos que tienen estos ndices en rangos normales
y presentan resistencia a la insulina.
63
INFLAMACIN Y SNDROME METABLICO

Se ha documentado muy bien que la obesidad est relacionada con una respuesta
inflamatoria crnica que se caracteriza por una produccin anormal de adipocinas y la activacin de varias va moleculares proinflamatorias, lo que da como
resultado la produccin de varios marcadores biolgicos de inflamacin. En este
marco, se considera que el tejido adiposo por medio de la modificacin de su perfil de expresin de las diferentes adipocinas es capaz de incrementar la produccin y liberacin de citocinas proinflamatorias, principalmente a travs de clulas no grasas.
Se ha demostrado una correlacin positiva entre concentraciones elevadas de
molculas proinflamatorias y el incremento de la masa de tejido adiposo caracterstica del sndrome metablico. Entre estas molculas se encuentran la protena
C reactiva (PCR), el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), la resistina plasmtica, la interleucina 6 (IL6), la interleucina 18 (IL18) y el inhibidor del activador del plasmingeno 1 (PAI1). Adicionalmente, conforme se incrementa el
nmero de componentes del sndrome metablico que un individuo expresa tambin aumentan las concentraciones de dichos marcadores.
La PCR es un marcador general de inflamacin de los ms estudiados en su
relacin con el sndrome metablico. Los niveles elevados de PCR se asocian con
la circunferencia de la cintura aumentada, la resistencia a la insulina, el IMC y
la hiperglucemia, aunque tambin aumentan conforme un individuo manifiesta
ms componentes del sndrome.
Los niveles plasmticos de TNFa se correlacionan positivamente con la insulina en ayuno, la resistencia a la insulina, el peso corporal, la circunferencia de
la cintura y los triglicridos. Adems, existe una asociacin negativa entre el
TNFa y el colesterol de las lipoprotenas de alta densidad (HDL).
La resistina es expresada por los adipocitos y de manera ms notable por las
clulas inflamatorias. Se han observado niveles elevados de resistina en pacientes con sndrome metablico. Los niveles de resistina se correlacionan positivamente con la circunferencia de la cintura, la presin sangunea sistlica y los triglicridos. Adicionalmente, tiene una asociacin negativa con los niveles de
colesterol HDL.
Los niveles elevados de IL6 se correlacionan positivamente con el IMC, la
insulina en ayuno y el desarrollo de diabetes mellitus, y se asocian negativamente
con el colesterol HDL. La IL18 se vincula positivamente con el IMC, la circunferencia de la cintura, los triglicridos, las presiones sanguneas sistlica y diastlica, la glucosa y la insulina en ayuno, y se asocia negativamente con el colesterol
HDL. Tambin se ha demostrado una correlacin inversa entre la IL18 y la adiponectina en los pacientes con sndrome metablico, diabetes mellitus tipo 2 y
enfermedad cardiovascular.
64
Sndrome metablico
(Captulo 4)
Por ltimo, la adiponectina, una molcula antiinflamatoria, se asocia negativamente con el peso corporal, la circunferencia abdominal, los triglicridos, el
IMC, la insulina en ayuno, la resistencia a la insulina y las presiones sanguneas
sistlica y diastlica, mientras que tiene una asociacin positiva con el colesterol
HDL.
HIPERTENSIN Y SNDROME METABLICO

La presin sangunea elevada ha sido un componente constante de los criterios
diagnsticos, ya que la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia, la inflamacin crnica y otros factores han sido asociados a la hipertensin; asimismo, se
han propuesto diferentes mecanismos fisiopatolgicos que explican esta asociacin.
Lo que ha variado con el paso del tiempo son las cifras consideradas como umbral diagnstico (siempre estn muy relacionadas con las recomendaciones propuestas por las diferentes guas de hipertensin en todo el mundo), si se incluye
o no a los pacientes hipertensos en tratamiento farmacolgico que tienen cifras
de presin sangunea por debajo de los umbrales diagnsticos, y por ltimo el hecho de si es necesario que se eleven tanto la presin sistlica como la diastlica
o slo una de ellas.
La definicin armnica propone que se incluyan los pacientes que cumplan
con uno de los siguientes factores: presin arterial sistlica w 130 mmHg, presin arterial diastlica w 85 mmHg o a los pacientes con tratamiento farmacolgico para la hipertensin.
Las guas publicadas recientemente para la prevencin, el diagnstico y el tratamiento de la hipertensin por parte del Octavo Comit Nacional Conjunto
(JNC8: Eight Joint National Committee) recomiendan lo siguiente:
S En la poblacin general w 60 aos de edad se debe iniciar el tratamiento
farmacolgico cuando:
S La presin sangunea sistlica sea w 150 mmHg (nivel de evidencia A), o
S La presin sangunea sistlica sea w 90 mmHg (nivel de evidencia A).
S En la poblacin general < 60 aos de edad se debe iniciar el tratamiento farmacolgico cuando:
S La presin sangunea sistlica sea w 140 mmHg (nivel de evidencia E), o
S La presin sangunea sistlica sea w 90 mmHg (nivel de evidencia A).
En la gua mencionada no se hace referencia a los umbrales que podran considerarse como diagnsticos para pacientes con sndrome metablico. Tambin se
65
puede observar que estas cifras estn por encima de las recomendadas en la definicin armnica y del Sptimo Comit Nacional Conjunto. Es probable que en
el futuro se modifiquen los valores de hipertensin como criterio diagnstico.
GLUCOSA Y SNDROME METABLICO

La presencia de alteraciones en el metabolismo de la glucosa y la molcula que
regula gran parte de l, es decir, la insulina, es fundamental para poder comprender el concepto de sndrome metablico, tanto en su evolucin como en su fisiopatologa. Reaven hizo notar esto de manera ms clara en 1988, ya que propuso
dos conceptos fundamentales como el origen fisiopatolgico del sndrome X; estos conceptos son la resistencia a la insulina y su respuesta compensatoria, la hiperinsulinemia. Aunado a lo mencionado, la definicin propuesta por la OMS en
1998 surgi como parte de un documento que tena como objetivos principales
el diagnstico y la clasificacin de la diabetes mellitus tipo 2. Es as como se comprende mejor y se logra dimensionar la importancia del binomio glucosainsulina y sus alteraciones en la enfermedad como un criterio constante en la definicin
del sndrome.
Todas estas alteraciones forman parte de la evolucin fisiopatolgica de la diabetes mellitus tipo 2, que en orden cronolgico seran la resistencia a la insulina,
la hiperinsulinemia (las siguientes tres forman parte de un concepto muy interesante, la llamada insuficiencia de la clula b pancretica), la intolerancia la glucosa, la alteracin de la glucosa en ayuno y la presencia de diabetes mellitus tipo
2 y todas sus consecuencias.
La definicin armnica propone como criterio la alteracin de la glucosa en
ayuno (glucosa plasmtica en ayuno w 100 mg/dL) o en tratamiento farmacolgico. Podemos hacer varias observaciones en cuanto a la definicin ms actual.
Primero, no excluye a los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y, si uno de
los objetivos de diagnosticar el sndrome es detectar a pacientes con riesgo cardiometablico incrementado, esta aseveracin ya slo sera vlida para el riesgo
cardiovascular, lo cual no quiere decir que se le reste importancia de ninguna manera, sino todo lo contrario, si recordamos que la primera causa de mortalidad en
los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 son las enfermedades cardiovasculares.
Segundo, estrictamente hablando de la evolucin fisiopatolgica de la diabetes
mellitus tipo 2, la alteracin de la glucosa en ayuno se sita slo previa a la presencia de sta, es decir, con este criterio se estaran detectando pacientes en estadios ms avanzados. Tercero, medir el nivel de glucosa plasmtica es ms barato
y prctico en la clnica, a diferencia de la determinacin de la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia o la intolerancia a la glucosa, por lo cual tal vez persista
66
Sndrome metablico
(Captulo 4)
como el criterio ms aceptado actualmente. Por ltimo, la resistencia a la insulina

se mide indirectamente por la presencia de obesidad central, lo cual de alguna
manera contrarrestara el sesgo que se tiene al medir la glucosa plasmtica en
ayuno.
Tal vez en este punto es en donde encontrara su lugar como criterio de inclusin alguno de los marcadores de inflamacin descritos, ya que, por lo expuesto
previamente, antes de que se presente resistencia a la insulina se debe presentar
una respuesta inflamatoria crnica. En teora, esto nos permitira detectar un grupo de pacientes en estadios ms tempranos.
SNDROME METABLICO Y DISLIPIDEMIA

El punto de la dislipidemia en el sndrome metablico es similar en cierta forma
al de la hipertensin en lo que se refiere a los umbrales diagnsticos. En este caso,
lo que los determina son las recomendaciones de las guas de prctica clnica para
el manejo del colesterol de lipoprotenas de baja densidad (LDL) elevado; la de
mayor preponderancia es la del NCEP: ATPIII.
Si observamos la evolucin temporal de los umbrales diagnsticos nos daremos cuenta de que, para fines prcticos, stos se han mantenido constantes: el colesterol HDL es > 50 mg/dL en mujeres y > 40 mg/dL en hombres, mientras que
los valores de los triglicridos deben ser v 150 mg/dL. Adems, en las ltimas
tres definiciones se agrega que los pacientes que estn en tratamiento farmacolgico para colesterol HDL reducido y triglicridos elevados tambin cumplen con
el criterio diagnstico de dislipidemia.
Aqu tambin es posible hacer varias observaciones al respecto. Primero, la
publicacin de la American Diabetes Association de 2005 cuestionaba que el hecho de establecer puntos de corte implicaba que, una vez rebasados estos umbrales, comenzaba a incrementarse el riesgo cardiovascular; sin embargo, argumentaban que la base lgica de estos puntos de corte no haba sido determinada por
medio de ensayos prospectivos; por ltimo, mencionaron que estos puntos de
corte estn influidos por la raza y los grupos tnicos, por lo que se deberan ajustar
a las caractersticas de cada poblacin.
Los estudios prospectivos ya se realizaron y se muestra claramente que el riesgo de mortalidad global y cardiovascular incrementa cuando se rebasan dichos
puntos de corte. Lo que queda an pendiente esto tambin aplica para la poblacin mexicana es establecer los diferentes umbrales de acuerdo con la poblacin en estudio. Creemos que conforme se comprenda mejor el sndrome y se realicen ms estudios las nuevas definiciones tomarn en cuenta estos aspectos, tal
como sucedi con la determinacin de la circunferencia de la cintura para medir
la obesidad central.
67
Tambin se ha cuestionado el hecho de no incluir los niveles de colesterol LDL

como criterio diagnstico, siendo un factor de riesgo independiente para desarrollar enfermedades cardiovasculares. Con respecto a este punto, se puede mencionar que probablemente los niveles elevados de esta lipoprotena no se incluyen
por el hecho de que su elevacin no se puede explicar con los mecanismos fisiopatolgicos hasta ahora propuestos en cuanto al sndrome metablico.
Por ltimo, si analizamos el patrn de dislipidemia que se considera en los criterios de diagnstico del sndrome metablico, se apreciar que es muy similar
al patrn que presentan los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de manera ms
prevalente: hipertrigliceridemia, colesterol de las HDL disminuido y elevacin
de los niveles de partculas de LDL pequeas y densas; las ltimas no se consideran dentro de los criterios de diagnstico; sin embargo, tambin se encuentran
elevadas en los pacientes con sndrome metablico. A esta trada de alteraciones
en el metabolismo de los lpidos se le llama fenotipo dislipidmico aterognico.
CONCLUSIN
Con el paso del tiempo el sndrome metablico ha modificado su definicin y criterios, permaneciendo vigentes slo algunos de ellos: obesidad, dislipidemia, hipertensin arterial y trastornos en la glucosa. La resistencia a la insulina parece
ser el aspecto fisiopatolgico comn entre ellos.
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5
El papel de la resistencia a la
insulina en la patogenia del
sndrome metablico
Marco Antonio Villagrana Rodrguez, Alfredo Cabrera Rayo,

Guadalupe Laguna Hernndez
La unidad anatomofuncional del pncreas son los islotes de Langerhans, cuya
masa corresponde a 1% del peso total del rgano. En ellos se sintetizan la insulina, el glucagn y la somatostatina.
La insulina es una hormona peptdica de 51 aminocidos codificada en el brazo corto del cromosoma 11 y sintetizada en los islotes de Langerhans de la clula
beta pancretica. La secrecin de insulina en respuesta a la ingestin de alimentos
se lleva a cabo de forma pulstil y bifsica: una fase precoz y otra tarda.
La primera fase se inicia en el primer minuto posterior al consumo y es debida
a la secrecin de grnulos preformados de insulina. Presenta un pico mximo de
secrecin entre 3 y 5 min posteriores y tiene una duracin de aproximadamente
10 min. La segunda fase, menos intensa pero sostenida, se hace aparente a los 10
min posteriores a la ingesta. La duracin de esta segunda fase es proporcional al
tiempo en el que los niveles de glucosa circulante permanecen elevados, lo cual
en condiciones habituales tiene una duracin aproximada de 120 a 180 min.
Las funciones de la insulina incluyen, pero no se limitan a:
1. La captacin de glucosa en el msculo y el tejido adiposo al favorecer la
translocacin del transportador de glucosa GLUT4 a la membrana celular.
2. Sntesis de glucgeno heptico y muscular.
3. Supresin en la sntesis heptica de la glucosa.
4. Activacin de la bomba Na/K ATPasa en el tejido adiposo y muscular.
5. Sntesis de protenas.
6. Captacin de aminocidos.
69
70
Sndrome metablico
(Captulo 5)
Cuando por alguna razn se interfiere en la accin de la insulina se presenta un

estado de resistencia que consecuentemente afectar las funciones asociadas a
sta.
FACTORES DE RIESGO
La resistencia a la insulina es un estado de origen multifactorial en el que intervienen factores genticos, culturales y ambientales que en determinados pacientes
predisponen a su aparicin.
La American Diabetes Association incluye los siguientes factores de riesgo:
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
Edad mayor de 45 aos.

Obesidad y sobrepeso.
Limitada actividad fsica.
Hipertensin arterial sistmica.
Sndrome de ovarios poliqusticos.
Niveles de colesterol HDL (cHDL) menores de 35 mg/dL.
Niveles de triglicridos mayores de 250 mg/dL.
Carga gentica para desarrollar diabetes tipo 2.
Mujeres con circunferencia de cintura mayor de 90 cm.
Hombres con circunferencia de cintura de ms de 100 cm.
EVALUACIN DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA

La insulinorresistencia se define como la incapacidad de la insulina (endgena
o exgena) para incrementar el ingreso y la utilizacin de glucosa por parte de
los tejidos perifricos.
Puede ser determinada mediante un clamp euglucmicohiperinsulinmico.
Esta tcnica constituye la regla de oro para el diagnstico de resistencia a la insulina. Consiste en infundir insulina en una tasa fija mientras se administra glucosa
en una tasa variable, con el objeto de fijar (clamp) la glucemia a un nivel dado,
el cual usualmente es de 90 mg/dL. Sin embargo, la aplicacin de este mtodo
es compleja, laboriosa y costosa, por lo que se han desarrollado otras tcnicas
para evaluar la resistencia a la insulina basadas en estimaciones de la glucemia
y la insulinemia en ayuno o en respuesta a una dosis oral estndar de glucosa.
El mtodo ms utilizado es el clculo del ndice HOMAIR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance):
El papel de la resistencia a la insulina en la patogenia del sndrome...
71
HOMAIR = glucemia de ayuno (mg/dL) x insulinemia basal (uU/mL) / 405
Este modelo matemtico est basado en que cuando existe un dficit de insulina
la insulinemia se mantiene cercana a lo normal a expensas de una glucemia basal
elevada, y viceversa; cuando existe resistencia a la insulina la glucemia basal
tiende a mantenerse cerca de lo normal gracias a una hiperinsulinemia compensadora.
El punto de corte para definir la resistencia insulnica de acuerdo con este ndice fue definido por Bonora y col. como el lmite inferior del mayor quintil de
HOMAIR en un grupo de 225 adultos con tolerancia normal a la glucosa y un
ndice de masa corporal (IMC) < 25 kg/m2. Dicho valor correspondi a 2.77.
Los valores w 3 se correlacionan con 90% de posibilidades de tener resistencia a la insulina.
EL PAPEL DE LA INFLAMACIN
La inflamacin crnica es causa de resistencia a la insulina. Es importante sealar
que el tejido adiposo es responsable de producir y mantener un estado de inflamacin crnica al secretar molculas biolgicamente activas, como interleucina 6
(IL6), factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), resistina e hiperleptinemia, los
cuales contribuyen a la aterosclerosis y a la resistencia a la insulina.
Se ha demostrado que existe una correlacin significativa entre los niveles circulantes de IL6 y el incremento en la resistencia a la insulina. Se sugiere que
participa en la resistencia a la insulina alterando la sealizacin en los hepatocitos
al inhibir la autofosforilacin del receptor de insulina. Por otro lado, la IL6 disminuye la activacin del sustrato del receptor de insulina y del fosfatidilinositol
3cinasa, condicin que contribuye a la resistencia a la insulina en los msculos
y favorece la apoptosis de las clulas beta del pncreas.
EFECTOS CARDIOVASCULARES DE
LA RESISTENCIA A LA INSULINA
El diagnstico temprano del sndrome metablico permite la identificacin de
pacientes con mayor riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Por
ejemplo, cuando en los pacientes considerados de bajo riesgo en la escala de pronstico de Framingham se agrega el diagnstico de sndrome metablico a menudo muestran una carga sustancial de aterosclerosis subclnica y pueden tener tasas
72
Sndrome metablico
(Captulo 5)
de eventos cardiovasculares similares a las observadas en los pacientes que son

clasificados de alto riesgo.
Por tanto, el sndrome metablico representa un factor de riesgo no explicado
por los modelos tradicionales y conlleva una oportunidad para modificar el estilo
de vida e iniciar el manejo mdico oportuno. El diagnstico clnico del sndrome
metablico se puede utilizar como una herramienta complementaria para corregir el riesgo calculado por instrumentos, como la escala de riesgo de Framingham. De igual forma, su uso conjunto con el sistema de clasificacin de riesgo
de la ACCBethesda (American College of Cardiology), que toma en cuenta la
medicin del calcio coronario aunado a la presencia de sndrome metablico,
permite estimar de forma ms precisa el riesgo para el desarrollo de enfermedad
cardiovascular.
Una propuesta prctica sera:
1. Estadificar a los pacientes con riesgo cardiovascular de acuerdo con la escala de Framingham.
2. Hacer un subgrupo con los pacientes que adems tengan criterios de sndrome metablico.
3. Los pacientes clasificados con riesgo intermedio (riesgo de 6 a 10% a 10
aos de presentar una enfermedad cardiovascular) y que adems se les agregue el diagnstico de sndrome metablico deben ser reclasificados como
pacientes de riesgo alto segn la escala de Framingham (posibilidad mayor
de 20% a 10 aos de presentar una enfermedad cardiovascular).
Los resultados del National Health and Nutrition Examination Survey II (NHANES II), que combinan una enfermedad cardiovascular preexistente con diabetes, confirman que esta unin representa el mayor riesgo de desarrollo de mortalidad por enfermedad coronaria (riesgo relativo de 6.25) y de enfermedad
cardiovascular (riesgo relativo de 5.26).
TRATAMIENTO
En un metaanlisis de 16 estudios que incluyeron 3 907 pacientes con sndrome
metablico Dunkley y col. demostraron que la posibilidad de revertir el sndrome
cuando se aplican estrategias modificadoras de estilo de vida es cuatro veces mayor que en los pacientes sin dichas estrategias (razn de momios = 3.8; IC 95%
2.5 a 5.9).
Por lo anterior, se plantean las siguientes estrategias:
1. Tratamiento no farmacolgico (dieta y ejercicio).
2. Farmacoterapia
73
ESTRATEGIA NO FARMACOLGICA
Se ha observado que realizar ejercicio aerbico de manera constante disminuye
el riesgo de progresin a diabetes mellitus tipo 2 (IC 95% 0.48 a 0.66).
El ejercicio de tipo cardiorrespiratorio se asocia con disminucin de los factores de riesgo cardiovascular, aumento de la sensibilidad a la insulina, reduccin
del desarrollo y la incidencia del sndrome metablico y de la mortalidad cardiovascular, independientemente de las otras medidas que se toman contra la obesidad, como la dieta y las terapias farmacolgicas.
Se propone una meta especfica: caminar diariamente al menos 10 000 pasos,
lo que se asocia con una disminucin del ndice de masa corporal y de la presin
arterial sistlica.
La prdida de peso lleva a la disminucin del estrs oxidativo y mejora todos
los elementos integrantes que definen al sndrome metablico.
El consumo de cidos omega 3 y una dieta rica en verduras o una dieta de tipo
mediterrneo han demostrado una reduccin de los eventos cardiovasculares y
el desarrollo de sndrome metablico.
FRMACOS
En segundo lugar se ha probado el uso de medicamentos que sensibilicen la
accin de la insulina en los tejidos perifricos.
En las recientes recomendaciones de la ADA, de 2014, se recomienda iniciar
con metformina siempre y cuando no existan contraindicaciones para su uso,
como falla renal o heptica avanzada.
En el estudio Diabetes Prevention Program Randomized Trial (DPP) Ochardt
y col. demostraron que la administracin de metformina en dosis de 850 mg dos
veces al da redujo 31% el riesgo de diabetes.
La recomendacin de la ADA establece que se debe considerar la administracin de metformina para la prevencin de diabetes tipo 2 en pacientes con mltiples factores de riesgo, especialmente si muestran progresin de la hiperglucemia
(p. ej., HbA1c w 6%) a pesar de las intervenciones en el estilo de vida.
Con el uso de tiazolidinedionas se observa una disminucin de los niveles de
glucosa, triglicridos y LDL, as como una elevacin de los niveles de HDL; sin
embargo, la rosiglitazona conlleva en algunos casos al desarrollo de falla cardiaca y eventos de isquemia coronaria. Esto y su alto costo limitan abiertamente su
recomendacin.
74
Sndrome metablico
(Captulo 5)
CONCLUSIN
La resistencia a la insulina constituye la piedra angular en la etiopatogenia del
sndrome metablico; su diagnstico se puede efectuar mediante un clamp euglucmicohiperinsulinmico o el clculo del ndice HOMAIR, que es el mtodo
ms econmico y accesible para el clnico.
El tratamiento incluye cambios en el estilo de vida (modificaciones en la dieta,
aumento de la actividad fsica y reduccin del peso y la grasa corporal) ms terapia farmacolgica orientada a mejorar la sensibilidad a la insulina.
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76
Sndrome metablico
(Captulo 5)
6
Hipertensin en la fisiopatologa
del sndrome metablico
Alfredo Cabrera Rayo, Guadalupe Laguna Hernndez,
Sin duda alguna, el sndrome metablico (SM) tiene repercusin directa sobre la
morbimortalidad cardiovascular debido a la relacin estrecha entre sus componentes. Cada uno de ellos constituye per se un factor de riesgo independiente que
condiciona alteraciones microvasculares y macrovasculares serias que en caso de
no detectarse y tratarse culminarn invariablemente en disfuncin cardiovascular
y muerte.
Es la condicin patolgica ms frecuentemente observada en el primer nivel
de atencin de salud incluida como criterio diagnstico en todas las definiciones
del SM.
FISIOPATOLOGA
En la fisiopatologa del sndrome metablico la hipertensin se relaciona con diferentes mecanismos como consecuencia de alteraciones en la va de la insulina
y en la regulacin del sistema nervioso vegetativo.
La relacin del SM con el riesgo cardiovascular ha sido bien establecida en
estudios prospectivos. En un metaanlisis de 12 estudios prospectivos poblacionales publicado en Circulation, en 1998, Ruige y col. encontraron que la insulina
era un indicador dbil pero positivo de riesgo cardiovascular, especialmente en
las personas de mediana edad. En el Framingham Offspring Study, rnlv y col.
investigaron la relacin entre insulinosensibilidad e incidencia de hipertensin
77
78
Sndrome metablico
(Captulo 6)
durante cuatro aos en 1 933 personas sin hipertensin arterial (HAT), mediante
el ndice de sensibilidad a la insulina (HOMA). Los resultados mostraron que los
quintiles mayores de insulinosensibilidad se asociaron con menor incidencia progresiva de hipertensin luego del ajuste para el sexo y la edad. Esta asociacin
persisti luego del ajuste para el ndice de masa corporal. La insulinosensibilidad
no present una relacin significativa con la hipertensin en pacientes de mayor
edad o con sobrepeso ni en aquellos con una presin arterial > 130/85 mmHg.
Existen varias razones biolgicas por las que la insulinorresistencia (IR) y la
hiperinsulinemia compensadora preceden la aparicin de hipertensin. En un estudio la infusin de insulina en seres humanos condujo a la elevacin de los niveles de norepinefrina, de la presin sistlica y de la presin de pulso independientemente de la glucemia. Otro dato importante es que 60% de los pacientes que
han tenido un infarto agudo del miocardio tienen resistencia a la insulina, es decir,
presentan una glucemia de ayuno elevada, intolerancia a la glucosa o diabetes.
MECANISMOS DE HIPERTENSIN
EN LA INSULINORRESISTENCIA
La figura 61 muestra los mecanismos que generan hipertensin en pacientes con
sndrome de resistencia a la insulina; se pueda resumir de la siguiente manera:
1. Hiperactividad del sistema nervioso simptico.
2. Alteracin del sistema reninaangiotensina.
3. Desequilibrio entre los efectos vasodilatadores y el efecto retenedor de sal
de la insulina.
4. Obesidad intraabdominal asociada a inflamacin y a disminucin de la adiponectina.
Otros mecanismos propuestos son modificaciones del transporte inico de la
membrana celular, hiperplasia de las clulas del msculo liso vascular, aumento
de la respuesta a la angiotensina II y acumulacin de calcio (Ca) intracelular.
La insulina tiene efectos presores a travs de una estimulacin del sistema nervioso simptico y la facilitacin de la absorcin renal de sodio, provocando un
incremento en la reabsorcin renal de sodio en el tbulo contorneado proximal;
asimismo, la insulina es capaz de desencadenar una cascada de activacin simptica debido a hiperactividad del eje hipotlamohipfisisadrenal. La insulina
tambin provoca una alteracin de los cationes intracelulares; son numerosos los
mecanismos de transporte inico a travs de la membrana que estn regulados por
la insulina: estimula la bomba de NAK ATPasa y tambin regula la bomba Ca++
Hipertensin en la fisiopatologa del sndrome metablico
79
Figura 61. Mecanismos generadores de hipertensin en la resistencia a la insulina.
ATPasa; si esta bomba es resistente a la accin de la insulina aumentar el Ca++

intracelular y se desencadenar hiperreactividad vascular e hipertensin arterial.
Por otro lado, tiene efecto directo sobre la resistencia vascular perifrica, con una
respuesta exagerada a los antagonistas de la angiotensina II y la noradrenalina,
con alteracin de los mecanismos que controlan el Ca++ libre, lo que conlleva a
un aumento de la contraccin de la fibra vascular lisa.
Otra de las consideraciones a tomar en cuenta es el papel mitognico de la insulina (a travs del protooncogn cmyc) por medio de receptores del factor de crecimiento 1 similar a la insulina, induciendo proliferacin de las clulas vasculares
del msculo liso y modificacin del transporte de iones a travs de las membranas
celulares que incrementan el valor citoslico de calcio. La insulina parece causar
vasodilatacin, al menos en parte, mediante la estimulacin de la produccin endotelial de xido ntrico; de hecho, en ratas insulinorresistentes se demuestra una
vasoconstriccin mediada por endotelina que contrarresta la respuesta vasodilatadora normal a la insulina.
Existe tambin una relacin entre la IR y las concentraciones plasmticas de
dimetilarginina asimtrica (DMAA), que es un inhibidor endgeno de la xido
ntrico sintetasa. Ambos parmetros se modifican favorablemente con la administracin de un frmaco sensibilizante a la insulina. La DMAA puede contribuir
a la disfuncin endotelial presente en la insulinorresistencia.
El incremento global de la obesidad, que tambin contribuye a enfermar a la
poblacin joven, condiciona un incremento progresivo de los niveles de presin
arterial. El posible mecanismo disparador de la HTA en la poblacin con sobre-
80
Sndrome metablico
(Captulo 6)
peso est fuertemente relacionado con la grasa visceral, lo que resulta en resistencia a la insulina. Los estudios experimentales han indicado recientemente que la
leptina pudiera contribuir como otro detonador en la gnesis de HTA (figura
61).
CONCLUSIN
En el sndrome metablico los mecanismos implicados para el desarrollo de hipertensin incluyen activacin del sistema nervioso simptico, incremento de la
reabsorcin tubular de sodio, hipertrofia del msculo liso vascular secundaria a
la accin mitgena de la insulina y modificacin del transporte de iones a travs
de las membranas celulares que aumenta los niveles citoslicos de calcio.
El mejor entendimiento de la fisiopatologa permite establecer estrategias de
tratamiento que incluyan la reduccin de causas subyacentes y el manejo de riesgos lipdicos y no lipdicos.
REFERENCIAS
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7
Dislipidemia del sndrome metablico:
ms all del CLDL y el CHDL
Decir que el colesterol causa la aterosclerosis equivale a afirmar

que la gasolina es la responsable de los accidentes automovilsticos.
DEFINICIN DE LAS DISLIPIDEMIAS
Las dislipidemias son alteraciones del metabolismo de las lipoprotenas, partculas cuya funcin es la distribucin tisular del colesterol y los cidos grasos. Desafortunadamente, los laboratorios clnicos no miden ninguna de las lipoprotenas
de manera habitual, por lo que a travs del llamado perfil de lpidos nos permite
clasificar estas dislipidemias (cuadro 71).
Cuadro 71. Clasificacin pragmtica de las dislipidemias

Nombre
Hipercolesterolemia
Hipertrigliceridemia
Hipoalfalipoproteinemia
Alteracin encontrada
Aumento del CLDL
Aumento de triglicridos
Disminucin del CHDL
Lipoprotenas alteradas
LDL
QM, VLDL o IDL
HDL
LDL: lipoprotenas de baja densidad; QM: quilomicrones; VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad; IDL: lipoprotenas de densidad intermedia; HDL: lipoprotenas de alta densidad; CLDL:
colesterol de las LDL; CHDL: colesterol de las HDL.
81
82
Sndrome metablico
(Captulo 7)
80
70
70
60
50
40
38
37.7
Hipertrigliceridemia
Hipoalfalipoproteinemia
Hipercolesterolemia
30
20
Figura 71. Porcentaje de dislipidemias presentes en el sndrome metablico.
EPIDEMIOLOGA DE LA DISLIPIDEMIA
Aunque no se cuenta con muchos datos acerca de la frecuencia de dislipidemias
en los pacientes mexicanos adultos con sndrome metablico (SM), a nivel nacional son la hipoalfalipoproteinemia y la hipertrigliceridemia ambas criterios del
SM los factores de riesgo cardiovascular ms comunes, superados slo por la
obesidad. El autor de este captulo y su grupo han reportado una prevalencia de
70% de hipertrigliceridemia y de 38% de hipoalfalipoproteinemia en adultos mexicanos con SM, mientras que la hipercolesterolemia, definida como colesterol de
las lipoprotenas de baja densidad (CLDL) w 100 mg/dL, tiene una frecuencia
de 37.7% (figura 71). Aunque dichas prevalencias varan de acuerdo con la gravedad del SM, definida por el nmero de criterios encontrados segn el National
Cholesterol Education Program (NCEP), es claro que en el SM predomina la hipertrigliceridemia sobre la hipoalfalipoproteinemia, contrario a lo que ocurre en
la poblacin general; adems, el porcentaje de hipercolesterolemia por encima
del nivel recomendado de 100 mg/dL es muy alto, a pesar de que en esta dislipidemia las lipoprotenas de baja densidad (LDL) son densas y con poco colesterol.
FISIOPATOGENIA DE LA DISLIPIDEMIA
Aunque un paciente con SM puede tener cualquier tipo de dislipidemia, desde el
punto de vista fisiopatognico la dislipidemia propia del SM est asociada a obe-
Dislipidemia del sndrome metablico: ms all del CLDL...
83
AGL
TG
CETP
VLDL
TG
CETP
CE
CHDL
CE
LDL
Lipasa
heptica
Pequeas
Menos eficientes
Facilmente eliminables
LDL
Lipasa heptica
TG
Pequeas y densas
Figura 72. Fisiopatologa de la dislipidemia del sndrome metablico (para la explicacin vea el texto). AGL: cidos grasos libres; CE: colesterol esterificado; CETP: protena
transportadora de steres de colesterol.
sidad abdominal y a resistencia a la insulina. La obesidad, definida desde el punto

de vista metablico como el depsito ectpico y disfuncional de grasa, es decir,
a nivel visceral, es la fuente de liberacin de cidos grasos libres (AGL) que llegan al hgado por la vena porta (figura 72); una vez all el hepatocito los utiliza
para la sntesis de triglicridos (TG).
Los triglicridos de origen heptico se exportan al plasma como lipoprotenas
de muy baja densidad (VLDL), responsables de la hipertrigliceridemia propia del
SM, que intercambian TG por colesterol esterificado con las lipoprotenas de alta
densidad (HDL), funcin que realiza la protena transportadora de steres del colesterol (PTEC), provocando que las HDL pierdan colesterol y ganen TG, pero
por accin de la lipasa heptica son sometidas a extraccin de TG, lo cual resulta
en la transformacin fenotpica de las HDL en pequeas y escasas en colesterol.
Lo anterior tiene dos consecuencias, una en el perfil de lpidos, que consiste en
el descenso del colesterol de las HDL (CHDL), y otra en la prdida de la capacidad de estas lipoprotenas para la extraccin tisular de colesterol y lpidos y su
ms fcil eliminacin por el rin.
Por otra parte, la PTEC tambin realiza el intercambio de TG por colesterol
esterificado entre las grandes VLDL y las lipoprotenas de baja densidad (LDL),
que posteriormente pierden los TG al ser sustrato de la lipasa heptica; esto lleva
a la formacin de LDL pequeas, densas y escasas en colesterol, que son las ms
aterognicas y causan que en el perfil de lpidos de estos pacientes frecuentemente el clculo del colesterol de las LDL (CLDL) sea falsamente normal o
en meta.
84
Sndrome metablico
(Captulo 7)
El colesterol, cuanto ms bajo, mejor

Este concepto, que parece indubitable, est apoyado por los grandes estudios de
intervencin con estatinas en prevencin primaria y secundaria, que demuestran
que la reduccin del CLDL tiene una relacin continua y directa con la reduccin del riesgo de eventos cardiovasculares, especialmente de tipo coronario. Sin
embargo, lo anterior es muy claro en pacientes con hipercolesterolemia, bsicamente escandinavos y anglosajones incluidos en esos grandes estudios, pero no
es tan exacto en los pacientes con la dislipidemia del SM, debido a que en ellos
el nivel de CLDL calculado no refleja exactamente el nmero de las LDL circulantes. Por este motivo, los pacientes con hipertrigliceridemia y CHDL bajo y
CLDL normal o en meta, sea bajo tratamiento o no, tienen alteraciones cualitativas y funcionales tanto de las HDL como de las LDL, lo cual los mantiene con
alto riesgo de complicaciones cardiovasculares. Es por esto que el concepto de que
el colesterol cuanto ms bajo mejor es cierto siempre y cuando se trate del CLDL
y tanto la TG como el CHDL tambin estn dentro de las metas recomendadas.
Las estatinas incrementan el CHDL?

Tradicionalmente se considera que las estatinas incrementan en promedio de 8
a 10% las HDL circulantes; sin embargo, como los laboratorios clnicos habituales lo que reportan es el CHDL, con frecuencia se encuentra un descenso en las
concentraciones de CHDL en pacientes que tienen grandes reducciones de LDL
por el efecto de estatinas potentes o combinadas con ezetimiba. Esto se explica
si recordamos que la funcin biolgica de las LDL es el transporte de colesterol
a los tejidos, por lo que la reduccin de estas lipoprotenas, cuando es de gran
magnitud, producir un descenso del colesterol tisular y, como la funcin de las
HDL es la recoleccin de los excesos de colesterol tisular, estas lipoprotenas recolectarn una menor cantidad de colesterol, lo cual se ver reflejado en la medicin en el laboratorio del CHDL, que resultar bajo. Una manera indirecta de
medir la concentracin srica de HDL es la medicin de apoprotena A (Apo A),
ya que aproximadamente hay una Apo A por cada HDL; lo mismo se puede decir
de la apoprotena B, que de forma indirecta puede evaluar la concentracin sangunea de LDL.
El incremento del CLDL inducido

por fibratos tiene un efecto perjudicial?
La elevacin paradjica del CLDL de los fibratos, conocida desde hace muchos
aos, ha sido considerada como un efecto indeseable de estos hipolipemiantes;
sin embargo, si recordamos los efectos de los fibratos sobre las lipoprotenas, sabemos que su principal accin es reducir la sntesis heptica de las grandes VLDL
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
85
Redujeron CLDL
n=8
Aumentaron CLDL
n=4
Figura 73. Porcentaje de cambio en la vasodilatacin dependiente de flujo en los pacientes con dislipidemia del sndrome metablico despus de ocho semanas de tratamiento con fenofibrato, divididos en los que aumentaron y los que redujeron el CLDL.
ricas en TG, por lo que disminuyen de manera importante la concentracin srica

de TG; adems, estas VLDL intercambian menos TG por colesterol con las HDL,
lo que resulta en un incremento del CHDL, otro de los efectos clsicos de los
fibratos, pero como tambin el intercambio de TG y colesterol se reduce entre las
VLDL y las LDL, la consecuencia es la transformacin de las LDL de pequeas
y densas con poco colesterol a LDL grandes y fofas con mayor concentracin de
colesterol, lo cual se refleja en un incremento del clculo del CLDL reportado
en el perfil de lpidos. Este incremento, aunque debe ser tratado si sobrepasa las
metas recomendadas, no necesariamente refleja un empeoramiento de las condiciones vasculares de los pacientes, ya que en un estudio reciente del grupo del
autor se evalu la funcin endotelial de pacientes con SM tras tratamiento con
fenofibrato y se encontr que los pacientes con dicho incremento paradjico del
CLDL eran los que tenan mejoras ms notables en la funcin endotelial evaluada mediante vasodilatacin dependiente de flujo posterior al tratamiento, en
comparacin con aquellos que mostraron reducciones del CLDL (figura 73).
ESTUDIOS AIMHIGH Y HPS2,

DESAFORTUNADAS INTERVENCIONES
El reciente reporte de los estudios AIMHIGH y HPS2 ha sido la causa de que
la industria farmacutica prcticamente retirara del mercado la niacina, un excelente hipolipemiante y nico con efectos favorables sobre todas las clases de lipo-
86
Sndrome metablico
(Captulo 7)
protenas. El objetivo de estos ensayos consista en saber si al agregar niacina con

el fin de incrementar el CHDL en pacientes que tenan el CLDL en meta se reduca el riesgo de eventos cardiovasculares; sin embargo, ms de 90% de los pacientes incluidos estaban tratados con estatinas, por lo que los niveles supuestamente bajos de CHDL que tenan eran debidos, con toda seguridad, al efecto de
estos frmacos. El resultado final es que no hubo diferencia entre el nmero de
eventos cardiovasculares que se presentaron en los grupos comparados (niacina
vs. placebo), por lo que se concluy que el incremento del CHDL en ese tipo de
pacientes no ofrece beneficio adicional. Como se ha explicado, el descenso de
CHDL por efecto de las estatinas no es una dislipidemia, sino una consecuencia
lgica del mecanismo de accin de ellas, por lo que la mayora de los pacientes
incluidos en estos estudios no requeran intervencin hipolipemiante adicional
y no era de esperarse una mejora en los desenlaces finales. Estos ensayos son un
ejemplo de lo poco estudiada que est la dislipidemia del SM en los pases donde
no predomina, a diferencia de Mxico, donde es la ms frecuente y se la conoce
mejor. Haciendo una analoga, estos estudios equivalen al hecho de tratar de probar la eficacia de un analgsico en pacientes sin dolor.
CONCLUSIONES
1. En el SM la dislipidemia consiste en elevaciones de TG, reduccin de
CHDL y aumento de las LDL pequeas y densas con poco colesterol, por
lo que el clculo de CLDL normal no indica que no haya serias alteraciones en estas lipoprotenas.
2. El perfil de lpidos habitual de los laboratorios clnicos no mide el HDL ni
el LDL, sino el CHDL y calcula el CLDL, por lo que el HDL y el LDL no
deben ser usados como sinnimos de CHDL y CLDL, respectivamente.
3. No siempre un CHDL menor de 40 mg/dL representa una dislipidemia,
sino que puede ser consecuencia del uso de estatinas potentes o combinadas
con ezetimiba.
4. El incremento de CLDL inducido por el uso de fibratos no necesariamente
representa un efecto indeseable o perjudicial, sino la transformacin fenotpica de las LDL a las grandes, fofas, ricas en colesterol y menos aterognicas que las pequeas y densas LDL, caractersticas de la dislipidemia del
SM.
5. Es importante siempre lograr las metas de control de CLDL, TG y
CHDL, sin dejar de entender la fisiopatogenia de la dislipidemia del SM
y el mecanismo de accin de los hipolipemiantes para entender sus efectos.
87
REFERENCIAS
1. Aguilar SCA, Gmez PFJ, Rull J, Villalpando S, Barquera S et al.: Prevalencia de las
dislipidemias en la Encuesta Nacional de Salud y Nutricin 2006. Salud Pub Mex 2010;52
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Rev 2013;93:359404.
4. Posadas RC, Posadas SR, Jurez RJG et al.: Alteraciones de las lipoprotenas de alta y
baja densidad en pacientes coronarios con CLDL en meta pero CHDL y triglicridos
anormales. Arch Cardiol Mex 2008;78:3039.
5. Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, Schoonjans K, Leitersdorf E et al.: Mechanism of
action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation 1998;98:20882093.
6. Lpez SM, Robinson VA, Alonso EE, Rojas PS, Carranza MJ: Mejora del perfil de lpidos y la funcin endotelial con fenofibrato en pacientes con sndrome metablico y nivel
de CLDL dentro del objetivo teraputico. Hipertensin Riesgo Vascular 2012;29:713.
7. The AIMHIGH Investigators: Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011;365:22552267.
8. American College of Cardiology: Niacin therapy shows no benefits, has some harmful
effects. Science Daily 2013. http://www.sciencedaily.com/releases/2013/03/130311101827.
htm.
88
Sndrome metablico
(Captulo 7)
8
Tratamiento de la dislipidemia
Sonia Mara Lpez Correa
Los enfoques teraputicos que se le dan a la dislipidemia del sndrome metablico (SM) estn primordialmente destinados a la prevencin de eventos cardiovasculares mediante el logro de metas en los niveles de colesterol de las lipoprotenas
de baja densidad (CLDL), las cuales dependen de la categora de riesgo cardiovascular global del paciente y no propiamente de la dislipidemia del sndrome
metablico, en la que predomina la disminucin del colesterol de las lipoprotenas de alta densidad (CHDL), llamada tambin hipoalfalipoproteinemia, y la hipertrigliceridemia. Por tanto, para poder abordar la teraputica de este importante
tema de salud pblica hay que partir de los valores normales de los lpidos.
VALORES NORMALES DE LOS LPIDOS

De acuerdo con las guas del National Cholesterol Education Program (NCEP),
los valores recomendados para triglicridos deben ser menores de 150 mg/dL en
los pacientes de alto riesgo y menores de 200 mg/dL en todo tipo de pacientes;
en el caso de las concentraciones de CHDL se recomienda mantenerlas por arriba de 40 mg/dL para todos los riesgos; para el CLDL en caso de riesgo muy alto
se recomiendan niveles menores de 70 mg/dL, para riesgo alto menores de 100
mg/dL, para riesgo intermedio menores de 130 mg/dL y para riesgo bajo menores
de 160 mg/dL. Por definicin, los pacientes con SM son de riesgo alto, por lo que
la meta general debe ser de menos de 100 mg/dL de CLDL.
89
90
Sndrome metablico
(Captulo 8)
CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA

Como la dislipidemia del SM en general es debida a obesidad, a resistencia a la
insulina o a ambas, el tratamiento se debe enfocar en conseguir mediante modificaciones en la alimentacin y la actividad fsica la prevencin o correccin del
sobrepeso y la mencionada resistencia a la insulina. El manejo cuantitativo del
consumo y el gasto energticos destinados al tratamiento del sobrepeso no entra
en los objetivos de este libro; sin embargo, haremos notar algunos aspectos cualitativos tiles para afrontar el problema.
Prevencin del sndrome metablico

En un anlisis reciente de los Institutos Nacionales de Salud de EUA se report
que los sujetos que consumen el aguacate Hass como parte importante de su dieta
tienen no slo una mejor calidad global en su alimentacin, una ingestin mayor
de verduras, frutas, grasas monoinsaturadas y poliinsaturadas, fibra, vitaminas
E y K, magnesio y potasio, y un menor consumo de azcares simples, sino tambin una reduccin de 50% del riesgo de desarrollar SM.
Qu deben comer los pacientes con sndrome metablico?

Es de vital importancia la reduccin de caloras ingeridas en carbohidratos simples, presentes en el azcar, la miel y el piloncillo, y en las cantidades excesivas
de frutas y de algunas verduras, como el betabel; tambin es importante disminuir
el consumo de fuentes de almidn, especialmente almidones refinados, presentes
en el pan, la tortilla, los frijoles, el arroz, las pastas, las papas, los cereales comerciales, las habas, los garbanzos y otros alimentos hechos a base de maz, como
el pozole, los tamales, etc. Asimismo, se debe reducir el consumo de grasas saturadas, sobre todo de origen vegetal, presentes en los alimentos industrializados
del tipo de los panes, las galletas y las tortillas de harina, as como los alimentos
preparados con aceite de coco y de palma, los lcteos enteros y las carnes grasosas, dado que producen disfuncin endotelial e inflamacin sistmica.
Se debe preferir el consumo de verduras, hortalizas especialmente las ricas
en fibra soluble, lcteos descremados, carnes magras y alimentos ricos en grasas monoinsaturadas, como el aguacate, el aceite de oliva, los pistaches, el aceite
de canola y algunas variedades de aceite de girasol.
ABORDAJE TERAPUTICO FARMACOLGICO

Para el tratamiento farmacolgico de la dislipidemia del SM se cuenta con diversos frmacos: estatinas, fibratos, ezetimiba, cidos grasos omega 3 y los nuevos
Tratamiento de la dislipidemia del sndrome metablico
91
frmacos en investigacin; antes se empleaba la niacina, pero desafortunadamente ya est en desuso.
Estatinas
Los frmacos que inhiben la sntesis heptica de colesterol6 propician una mayor
expresin de receptores de LDL en el hepatocito, los cuales depuran las LDL de
la circulacin; esto se refleja en una reduccin del CLDL srico. Adems, tienen
una serie de acciones de carcter antiinflamatorio y antioxidante, llamadas pleiotrpicas, que probablemente incrementen sus beneficios. Su indicacin en el SM
es el incremento del CLDL por encima de las metas recomendadas.
Fibratos
Tambin se conocen como derivados del cido fbrico. Su mecanismo de accin7
consiste en que son agonistas de los receptores activados para la proliferacin de
peroxisomas tipo alfa (PPARa), accin mediante la cual modulan la expresin
de diversos genes que participan en el metabolismo de las lipoprotenas. De esta
manera, los fibratos reducen la sntesis de apoprotena C, que es la estructura bsica para que el hgado produzca las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL)
ricas en triglicridos (TG), aumentan la actividad de la lipoproteinlipasa, que
favorece la degradacin de las VLDL en las LDL, inhiben el intercambio de TG
por colesterol esterificado entre las VLDL y las HDL (lo que aumenta el
CHDL), aumentan la expresin de receptores a LDL hepticos y reducen la salida de cidos grasos libres del tejido adiposo. Sus efectos son una reduccin de
TG sricos, un aumento del CHDL y una modificacin de las LDL de pequeas,
densas y con poco colesterol a las grandes, fofas y ricas en colesterol. En el SM
se indican TG sricos w 200 mg/dL con o sin CHDL < 40 mg/dL.
Ezetimiba
Es un frmaco inhibidor selectivo de la absorcin intestinal de colesterol, tanto
el que llega como parte de los alimentos como el que se encuentra en las sales
biliares y se absorbe en la circulacin enteroheptica. Su efecto es reducir la cantidad de colesterol que llega al hepatocito desde la fuente entrica y, por lo tanto,
incrementar la expresin de receptores a las LDL hepticas. Se utiliza combinado8 con las estatinas para potenciar el efecto reductor de CLDL en los pacientes
con SM que no alcancen la meta a pesar de utilizar dichos frmacos.
92
Sndrome metablico
(Captulo 8)
cidos grasos omega 3

Son bsicamente dos: el cido docosahexaenoico y el eicosapentaenoico; abundan en el aceite de peces de aguas fras, como el bacalao y el salmn, y son tiles
para reducir los niveles de TG sricos; sin embargo, la porcin til desde el punto
de vista teraputico tiene el inconveniente de producir aliento con olor a pescado,
por lo que en el SM se recomienda como coadyuvante de los fibratos cuando no
se alcanzan las metas de los TG.
Niacina o cido nicotnico

Es el llamado hipolipemiante de amplio espectro, nico con efectos benficos
en todas las lipoprotenas,9 entre los que se incluyen reduccin de VLDL con
la consecuente disminucin de TG sricos, aumento del CHDL especialmente las de fenotipo grande y ms eficientes en el transporte reverso del colesterol y reduccin de las LDL pequeas y densas, de la lipoprotena a y de los quilomicrones. La limitacin principal de su uso son los efectos adversos,
especialmente la vasodilatacin con sensacin de calor muy molesto, por lo que
su uso generalmente es como coadyuvante de cualquiera de los otros frmacos
cuando las metas no son alcanzadas. Desafortunadamente, la industria farmacutica casi lo ha desaparecido del mercado en forma errnea, con base en los resultados de dos estudios multicntricos que, como ya se ha explicado, fueron mal planeados.10,11
Cundo y cmo usar los hipolipemiantes en el sndrome metablico:
1. Si el paciente tiene TG w 150 mg/dL pero < 200 mg/dL y el CLDL es <
100 mg/dL, hay que intentar corregir la dislipidemia con cambios en el estilo de vida, ya que al bajar de peso con actividad fsica y corregir el patrn
de alimentacin la mayora de estos pacientes alcanzan las metas de lpidos.
2. Si el paciente tiene TG > 200 mg/dL y CLDL < 100 mg/dL la eleccin son
los fibratos, con una reevaluacin del perfil de lpidos entre 8 y 12 semanas
posteriores; en caso de que el CLDL aumente por encima de 100 mg/dL
se debe considerar la adicin de una estatina. Hay que recordar que el mejor
fibrato para combinar con una estatina es el fenofibrato; nunca se debe combinar gemfibrozil con estatinas.
3. Si el paciente tiene TG w 150 mg/dL pero < 200 mg/dL y CLDL > 100
mg/dL se debe iniciar con una estatina, sea sola o combinada con ezetimiba,
de acuerdo con el nivel de CLDL por encima de la meta. Como las estatinas tienen un efecto discreto pero de reduccin de los TG, muchos de los
pacientes alcanzarn las metas con este esquema.
Tratamiento de la dislipidemia del sndrome metablico
93
4. Si el paciente tiene TG w 400 mg/dL debe ser tratado con urgencia, debido
al riesgo inminente de pancreatitis, por lo que se deber iniciar con un fibrato y medir el colesterol no HDL mediante la frmula: colesterol total
CHDL; si ste es > 130 mg/dL se debe considerar el uso de una estatina
o bien esperar ocho semanas y valorar el nivel de CLDL una vez que se
hayan reducido los TG; si el nivel es w 100 mg/dL se debe agregar una estatina.
No hay que olvidar que siempre se deben lograr las metas de TG, CLDL y
CHDL, para lo cual se pueden utilizar combinaciones de los diversos frmacos
hipolipemiantes, pero siempre implementar los cambios en el estilo de vida.
REFERENCIAS
1. Aguilar SCA, Gmez PFJ, Rull J, Villalpando S, Barquera S et al.: Prevalencia de las
dislipidemias en la Encuesta Nacional de Salud y Nutricin 2006. Salud Pb Mex 2010;52
(Supl 1):S44S53.
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and Blood Institute scientific statement. Circulation 2005;112:27352752.
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diet quality and nutrient intake, and lower metabolic syndrome risk in US adults: results
from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 20012008. Nutrition J 2013;12:16.
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industrializadas en sujetos jvenes. Med Int Mex 2011;27(6):539545.
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6. Endres M, MD, Laufs U: Effects of statins on endothelium and signaling mechanisms.
Stroke 2004;35(Suppl 1):27082711.
7. Gonzlez CA, Rubio GAF, Pava A, Redding FJ, Cervantes JL et al., Asociacin Mexicana para la Prevencin de la Aterosclerosis y sus Complicaciones (AMPAC): Effectiveness and safety of ezetimibe added to statin therapy in patients with primary dyslipidaemia
not achieving the LDLC treatment goal on statin monotherapy. Clin Drug Invest 2007;27
(5):333337.
8. The AIMHIGH Investigators: Niacin in patients with Low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011;365:22552267.
9. American College of Cardiology: Niacin therapy shows no benefits, has some harmful
effects. Science Daily 2013. http://www.sciencedaily.com/ releases/2013/03/1303111018
27.htm.
10. Lpez CSM, Robinson FVA, Alonso MEE, Rojas PS, Carranza MJ: Mejora del perfil
de lpidos y la funcin endotelial con fenofibrato en pacientes con sndrome metablico y
nivel de CLDL dentro del objetivo teraputico. Hipertens Riesgo Vasc 2012;29(1):713.
94
Sndrome metablico
(Captulo 8)
9
Estrs oxidativo, inflamacin
y sndrome metablico
Alfredo Cabrera Rayo, Ariadna Aguiiga Rodrguez,
Guadalupe Laguna Hernndez, Carlos Lenin Pliego Reyes,
El sndrome metablico se caracteriza por obesidad abdominal, dislipidemia, hipertensin y sensibilidad alterada a la insulina. Tambin est relacionado con un
riesgo elevado de desarrollar diabetes mellitus tipo 2, enfermedades cardiovasculares y algunos tipos de tumores.
Se considera que el incremento en la adiposidad abdominal se relaciona con
la produccin de estrs oxidativo, la inflamacin crnica de bajo grado, las alteraciones en el metabolismo de la glucosa y la dislipidemia, lo cual conlleva a la
constitucin del sndrome metablico.
El presente trabajo es una revisin de los principales mecanismos celulares
que llevan al desarrollo del sndrome metablico a partir del estrs oxidativo.
QU ES EL ESTRS OXIDATIVO?
Las especies reactivas oxidantes son molculas que debido a su configuracin
electrnica es decir, a la forma en la cual los electrones se estructuran en un
determinado tomo son estructuras altamente reactivas, lo cual significa que
son capaces de generar enlaces.
Para comprender mejor lo anterior es importante recordar que los radicales tienen una configuracin de capas abiertas, por lo que al menos poseen un electrn
de valencia no pareada o libre, lo cual los hace susceptibles de crear un enlace con
tomos de otra molcula. Este enlace o reaccin suele ser con protenas, lpidos,
carbohidratos o DNA.
95
96
Sndrome metablico
(Captulo 9)
Los radicales se generan en las mitocondrias y los microsomas a partir del metabolismo basal, la respiracin celular, los ciclos de oxidacin microsomales y
durante los procesos inflamatorios con la participacin de las enzimas xantina
oxidasa, monoaminooxidasa P450, ciclooxigenasa y monoaminooxidasa.
Biomecanismos de formacin de radicales libres

Los radicales libres se producen generalmente en la clula a travs de reacciones
de transferencia de electrones mediada por iones metlicos de transicin; tal es
el caso del radical hidroxilo (SOH), que es generado siempre que el H2O2 entra
en contacto con iones de cobre (Cu2+) o iones de hierro (Fe2+).
Una vez que se forma el radical libre en la reaccin de iniciacin tiene la capacidad de ceder el electrn a cualquier otro compuesto, originndose nuevos radicales.
Los mecanismos de formacin de los radicales libres son tres:
1. Transferencia electrnica, en la que se produce la cesin de un electrn a
una molcula.
2. Prdida de un protn de una molcula.
3. Ruptura homoltica de un enlace covalente de cualquier molcula, de manera que cada fragmento obtenido conserva uno de los electrones apareados
del enlace.
Formacin de radicales libres de oxgeno

El oxgeno tiene una gran biodisponibilidad para participar en reacciones o enlaces con aceptacin de electrones, originando diversas formas de oxgeno activo:
S
S
S
S
Anin superxido.
Perxido de hidrgeno.
Radical hidroxilo.
Radical hidroperxido.
1. Anin superxido (O2). Es un ion de carga elctrica negativa que se
forma a partir de la captacin de un electrn (e) por una molcula de oxgeno.
O 2 + e
O 2
2. Perxido de hidrgeno (H2O2). Se forma cuando el radical superxido

capta dos protones.
Estrs oxidativo, inflamacin y sndrome metablico
97
Cuadro 91. Procesos celulares asociados

a la liberacin de radicales libres de oxgeno
Envejecimiento: peroxidacin de los cidos grasos de la membrana celular y dao del DNA
Aterosclerosis: peroxidacin de lpidos en las partculas de LDL con dao de otros componentes
Cncer: dao del DNA
Cataratas: modificaciones irreversibles en las protenas
Cuadros inflamatorios crnicos: activacin de genes relacionados con la respuesta inflamatoria
DNA: cido desoxirribonucleico; LDL: lipoprotenas de baja densidad.
2O2 + 2H+
O2 + H2O2
3. Radical hidroperxido (HO2). Se constituyen cuando el O2 se une a un

protn (H).
O2 + H+
HO2
4. Radical hidroxilo (OH). Se constituye cuando el perxido de hidrgeno

se une al superxido.
O 2 + e
OH + OH
Existen enfermedades o procesos especficos que estn asociados al dao oxidativo en las molculas biolgicas; en el cuadro 91 se sealan las principales.
ESTRS OXIDATIVO, DISFUNCIN ENDOTELIAL

Y DISLIPIDEMIA EN EL DESARROLLO DE
LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Alrededor de 95% del oxgeno consumido por las clulas del organismo es reducido a H2O durante la respiracin mitocondrial, y un pequeo porcentaje (< 5%)
es convertido a radicales libres que pueden daar las estructuras celulares.
El dao generado por el estrs oxidativo propicia una disfuncin endotelial y
activa diversas rutas proinflamatorias, que son los mecanismos clave en el desarrollo de la aterosclerosis, principalmente debido a que el endotelio vascular es
generador de especies reactivas de oxgeno y al mismo tiempo sufre los efectos
de stas.
Es importante recordar que el endotelio regula el tono vascular mediante la liberacin de sustancias vasoactivas, quimiocinas, citocinas, factores de crecimiento y hormonas, controlando as la respuesta biolgica del microambiente;
98
Sndrome metablico
(Captulo 9)
adems, la naturaleza del endotelio es altamente heterognea debido a que cada

clula endotelial, de acuerdo con el estmulo especfico al que est sometida, traduce individualmente esta informacin en su transcripcin gentica. Cuando las
clulas endoteliales pierden esta capacidad reguladora ante un estmulo agresor
persistente se denomina disfuncin endotelial.
El estrs oxidativo est presente en situaciones fisiopatolgicas que afectan la
integridad funcional del endotelio, como el tabaquismo, la dislipidemia, la diabetes mellitus y la hipertensin arterial. El hallazgo de actividades antioxidantes
disminuidas y el aumento de productos de peroxidacin lipdica en este grupo de
factores de riesgo apuntan a que el desequilibrio entre la sobreproduccin de especies reactivas y la reduccin de especies antioxidantes favorecen la disfuncin
endotelial.
Los tres componentes de la dislipidemia aterognica incluyen el incremento
de las concentraciones de triglicridos, el descenso de las lipoprotenas de alta
densidad (HDL) y el aumento de las lipoprotenas de baja densidad (LDL). Se
ha postulado que el trastorno inicial en la resistencia a la insulina ocurre en el adipocito y que consiste en una incapacidad para almacenar cidos grasos debido a
una alteracin gentica. Esto genera un flujo aumentado de cidos grasos hacia
el hgado, con el subsecuente incremento en la formacin de lipoprotenas de
muy baja densidad (VLDL). Esta sobreproduccin de VLDL puede explicar el
resto de las alteraciones lipdicas caractersticas de este sndrome.
El intercambio de triglicridos y steres de colesterol entre las VLDL con las
HDL y las LDL puede enriquecer de triglicridos a estas dos ltimas lipoprotenas. La consecuente hidrlisis mediada por la lipoproteinlipasa y la lipasa heptica genera partculas de LDL, junto con una menor cantidad de HDL.
La disfuncin endotelial, producto de la presencia de alguno de los factores
de riesgo cardiovascular, desencadena un aumento excesivo en la produccin de
radicales libres de oxgeno, los cuales inician un evento aterosclertico cuando
un radical libre sustrae en la luz vascular un electrn a la grasa poliinsaturada del
colesterol LDL (LDLc). La interaccin del LDLc con las especies reactivas de
oxgeno propicia su oxidacin a LDLox.
Por otra parte, las clulas endoteliales presentan el receptor LOX1 (receptor
tipo lectina), que al unirse a las LDLox genera diversos cambios en la clula:
1. Expresin de protenas de adhesin celular y de los receptores inflamatorios CD40/CD40L.
2. Produccin de metaloproteinasas (MMP).
3. Disminucin de la produccin de xido ntrico (NO).
4. Induccin de apoptosis.
La expresin de LOX1 se induce por el factor nuclear kB (NFkB) y por el activador de protena 1 (AP1), los cuales a su vez se activan por estmulos proinfla-
99
matorios, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), la angiotensina II, los
eritrocitos viejos, la activacin plaquetaria y las fuerzas de rozamiento.
Cuando los macrfagos fagocitan las LDLox en la ntima se transforman en
clulas espumosas y secretan factores quimiotcticos para el reclutamiento de un
mayor nmero de leucocitos, incluyendo ms monocitos, los cuales se transformarn hasta ser clulas espumosas; su acumulacin comienza bajo la ntima, que
junto con otros componentes celulares y endoteliales forman la placa ateromatosa. Acto seguido las clulas del msculo liso migran desde la media hasta la ntima, donde forman la envoltura fibrosa de la placa mediante la secrecin de colgeno y elementos fibrosos de la matriz extracelular.
La placa de ateroma es una estructura dinmica en la que existe un equilibrio
entre la influencia destructiva de clulas inflamatorias y el efecto estabilizante
de las clulas musculares lisas (CML). Las placas ms vulnerables son las que
poseen un mayor ncleo lipdico, una capa fibrosa ms fina y una mayor proporcin de clulas inflamatorias.
Los linfocitos T activados elaboran interfern, el cual inhibe la proliferacin
de las CML y su capacidad de sntesis de colgeno. Los macrfagos producen
metaloproteinasas que degradan las protenas de la matriz extracelular, sintetizan
factor tisular e inducen apoptosis de las CML. Estos efectos celulares producen
el adelgazamiento de la placa fibrosa, lo que predispone a un mayor riesgo de rotura. Cuando se produce la rotura o erosin de la placa de ateroma se exponen a
la sangre el ncleo lipdico con el factor tisular y la matriz colgena, que son altamente trombognicos.
Este acontecimiento induce la activacin y agregacin plaquetarias, el depsito de fibrina y la formacin del trombo que en el caso de la circulacin cardiaca
condiciona un sndrome coronario agudo.
RESISTENCIA A LA INSULINA, INFLAMACIN

CRNICA DE BAJO NIVEL E HIPERTENSIN ARTERIAL
La hipertensin arterial es un factor independiente de riesgo cardiovascular que
mantiene una relacin estrecha con la resistencia a la insulina. Los mecanismos
relacionados incluyen:
1. Aumento de la actividad del sistema nervioso simptico demostrado en
obesos y pacientes con resistencia a la insulina.
2. Incremento en la reabsorcin renal de sodio y agua estimulado por la insulina.
3. Disfuncin endotelial dependiente de endotelio.
100
Sndrome metablico
(Captulo 9)
Considerando que la hipertensin arterial est asociada a disfuncin endotelial

y que sta a su vez se relaciona con el proceso de inflamacin crnica, se puede
sealar que la hipertensin arterial es, en parte, una enfermedad inflamatoria crnica, tal y como se ha indicado para la aterosclerosis y la obesidad.
En estudios experimentales se ha observado un incremento srico de marcadores proinflamatorios en animales hipertensos, en comparacin con los normotensos. De hecho, se demostr una correlacin positiva entre los niveles circulantes
de IL 1b e IL6 con las cifras de presin arterial sistmica.
El proceso de inflamacin se inicia con un gradiente de factores quimiotcticos expresados en forma de molculas de adhesin intercelular (ICAM1) y vascular (VCAM1) que adhieren monocitos al endotelio vascular y permiten la formacin de un conjunto celular de macrfagos, neutrfilos y clulas cebadas. El
endotelio vascular activado disfuncionalmente causa adhesin plaquetaria y activacin del sistema de coagulacin con formacin de redes de fibrina, que figuran
un estado protrombtico.
Asociada a esta respuesta inflamatoria, producto de disfuncin endotelial, se
agrega la activacin de angiotensina, que causa remodelacin y engrosamiento
de las paredes vasculares con aumento de la resistencia sistmica.
Estos datos apoyan que la hipertensin se asocia a un proceso inflamatorio crnico.
OBESIDAD, INFLAMACIN Y SNDROME METABLICO

La obesidad se reconoce como un estado inflamatorio crnico de bajo grado y se
define como un exceso de adiposidad corporal. Si bien el peso corporal se ha utilizado como medida indirecta del grado de adiposidad, desde hace algunas dcadas
se introdujo el concepto de ndice de masa corporal y se delimitaron los puntos
de corte para definir el sobrepeso y la obesidad en mujeres y hombres adultos.
Hasta hace poco tiempo el tejido adiposo se consideraba como un tejido inerte
cuya funcin consista en ser slo reserva de energa; sin embargo, ahora se reconoce como un rgano endocrino/paracrino capaz de regular muchos procesos fisiolgicos.
Se han descrito ms de 50 adipocinas secretadas a partir del tejido adiposo, entre las que se incluyen las hormonas, las citocinas, las quimiocinas y otras protenas con funciones biolgicas especficas. De las adipocinas slo la leptina, las
protenas fijadoras de cidos grasos, la enzima glutatin peroxidasa y la adiponectina son expresadas en los adipocitos; el resto son liberadas a partir de clulas
no grasas.
Las adipocitocinas o adipocinas son protenas sintetizadas por el adipocito y
liberadas a la circulacin sangunea, que influyen sobre la homeostasis de la ener-
101
Cuadro 92. Seales moleculares producidas por el tejido adiposo

Seal
TNFa
IL6
Adipsina
Factor de crecimiento del endotelio vascular
Lipoproteinlipasa
ApoE
Factor de crecimiento de los hepatocitos
RBP4
Factor de crecimiento de accin parecida a la
insulina del tipo 1
Efecto biolgico
Accin lipoltica: incrementa el consumo de
energa y reduce la sensibilidad celular a la
accin de la insulina
Actividad proinflamatoria y lipoltica
Reduce la sensibilidad a la accin de la insulina
Activador de la va alterna del complemento
Estimula la angiognesis en el tejido adiposo
Estimulante de la hidrlisis de los triglicridos
contenidos en los quilomicrones y las
VLDLcolesterol
Apoprotena componente de lipoprotenas,
como las VLDL
Estimula la diferenciacin y el desarrollo de
los adipocitos
Causa resistencia perifrica a la insulina
Estimula la proliferacin y la diferenciacin de
los adipocitos
TNFa: factor de necrosis tumoral alfa; IL6 Interleucina 6; VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad; RBP4: protena transportadora de retinol tipo 4. Modificado de la referencia 14.
ga metablica y la respuesta de las clulastejidosrganos a la accin de la insulina.

Se han propuesto diversas clasificaciones de las adipocitocinas; una de ellas
se relaciona con un papel fisiolgico especfico. As, existen adipocinas que actan como factores inductores de resistencia a la insulina (resistina) y otras que
sensibilizan las clulas y los tejidos perifricos a la accin de la insulina (leptina,
adiponectina, visfatina y omentina). El cuadro 92 presenta algunas de las seales producidas por el tejido adiposo.
La leptina es la adipocitocina mejor estudiada. Es sintetizada y secretada casi
exclusivamente por el tejido adiposo; la cantidad liberada es directamente proporcional a la masa del tejido adiposo. Acta en el sistema nervioso central regulando parte de la conducta alimenticia y el balance de energa. Es secretada como
respuesta a la alimentacin para suprimir el apetito.
Se ha observado que una dieta rica en grasa produce un estado de hiperleptinemia por resistencia a la leptina, mayor consumo de alimento y obesidad, aumentando el riesgo de otras enfermedades metablicas.
En individuos obesos la leptina est anormalmente elevada; tanto su expresin
como su secrecin estn altamente correlacionadas con la grasa corporal y el tamao del adipocito. De hecho, el estudio de los niveles sricos de leptina en relacin con la adiposidad demuestra que la obesidad no es causada por una deficien-
102
Sndrome metablico
(Captulo 9)
cia de leptina, sino que se relaciona con hiperleptinemia. La resistencia a la

leptina incluye desregulacin en la sntesis o secrecin de leptina, alteraciones
del transporte hacia el cerebro y anormalidades en el receptor o sealizacin posreceptor.
El tratamiento de la obesidad y las formas clnicas del sndrome metablico
tiene como piedra angular la disminucin y redistribucin del tejido adiposo mediante la reduccin de peso corporal en el paciente obeso. Lo anterior ha demostrado una disminucin de los niveles sricos de adipocinas proinflamatorias, una
atenuacin de la inflamacin crnica y una mejora de la funcin endotelial y la
sensibilidad perifrica a la insulina.
INFLAMACIN E HIPERINSULINEMIA
El factor de necrosis tumoral alfa es una citocina inflamatoria que se produce
principalmente en los macrfagos; fue la primera molcula proinflamatoria relacionada con la obesidad. sta y la IL1 son las citocinas ms estudiadas en la obesidad; sus acciones incluyen cambios regulados a nivel de la transcripcin de genes y sobre la sntesis de mediadores qumicos, entre los que destaca la resistencia
a la insulina inducida principalmente por la IL1.
La resistencia a la insulina se correlaciona mejor con la enfermedad coronaria
que la hiperinsulinemia. En el Insulin Resistance Atherosclerosis Study se demostr una asociacin significativa entre el grado de aterosclerosis carotdea y
la resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina se relaciona con hiperglucemia y diabetes mellitus.
Una caracterstica que comparten la diabetes y la aterosclerosis es la existencia
de un ambiente inflamatorio de bajo grado, que constituye un fenmeno temprano de enfermedad arterial.
Como se ha explicado, este fenmeno se inicia con la expresin de molculas
de adhesin en la superficie de las clulas endoteliales que permiten una agregacin leucocitaria especfica y la migracin de estos elementos al interior de la pared arterial, desde donde una vez que son activados inician la respuesta inflamatoria.
Es importante sealar que en los estudios experimentales la sola elevacin de
la glucosa srica no favorece la adhesin leucocitaria; es decir, la hiperglucemia
per se no parece iniciar una respuesta inflamatoria, pero s es capaz de potenciar
la respuesta producida por la IL1 cuando se administra en forma conjunta.
Estos datos sugieren que no basta con reducir el nivel de glucosa en sangre en
los pacientes diabticos, sino que debe ser tratada la disfuncin endotelial para
reducir la liberacin de mediadores proinflamatorios.
103
CONCLUSIN
El sndrome metablico es una entidad clnica que conjuga diferentes alteraciones metablicas, como obesidad, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo
2, dislipidemia, hipertensin y otras enfermedades cardiovasculares.
Su origen se considera como el resultado de la interaccin de factores genticos, ambientales, hormonales e inmunitarios, siendo la respuesta inflamatoria un
factor clave en la aparicin de este grave problema de salud pblica mundial.
La mejor comprensin de los mecanismos de estrs oxidativo y la cascada inflamatoria permitirn proporcionar mejores marcadores bioqumicos de inflamacin vascular y su respuesta ante nuevos tratamientos.
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10
Disfuncin endotelial
y sndrome metablico
Faustino Morales Gmez, Jaime Carranza Madrigal
Desde las primeras descripciones del sndrome metablico por parte de Kylin en
el decenio de 1920 su evolucin hasta su actual connotacin ha intrigado a
la comunidad mdica. Un grupo de alteraciones en los trastornos celulares de funcin, transporte, accin, etc., concluyen con mltiples patologas, pero de forma
especial en el impacto en la diabetes mellitus.
El sndrome metablico ha causado controversias. Las primeras referencias a
la asociacin de hipertensin, hiperglucemia y gota fueron realizadas en la dcada de 1920 por el Dr. E. Kylin, pero posteriormente en 1948 el Dr. Vague public un artculo donde le llamaba la atencin el fenotipo de obesidad de la parte
superior del cuerpo y los trastornos metablicos que se observaban en la diabetes
mellitus y las enfermedades vasculares cerebrales (EVC). La descripcin ms conocida fue la realizada por Raven en el decenio de 1980, en la que indic la presencia de trastornos metablicos cuyo rasgo fisiopatolgico era la resistencia a
la insulina; Raven denomin este cuadro como sndrome X. Lo sorprendente
de esta descripcin es que no incluy la obesidad, la cual ha sido considerada en
las descripciones actuales.
La primera definicin oficial de esta patologa la realiz la Organizacin Mundial de la Salud en 1999, centrndose en la biologa y la fisiopatologa de la resistencia a la insulina. Posteriormente hubo una definicin por parte del panel de
expertos del Programa Nacional de Educacin en Colesterol (NCEPATP III),
la Asociacin Americana de Endocrinlogos Clnicos (AACE), el Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la Insulina (EGIR), la Federacin Internacional de Diabetes (IDF, por sus siglas en ingls) y la ATP III en conjunto con los
105
106
Sndrome metablico
(Captulo 10)
Institutos del Corazn, Pulmn y Sangre, y la Asociacin Americana del Corazn.

En Mxico la de mayor aplicacin es la de la IDF. Aunque la mayora de las
descripciones incluyen los mismos parmetros, los cambios son sutiles, se presentan en relacin con las cifras de glucosa, los centmetros de la cintura y los
niveles de triglicridos; la IDF incluye los siguientes parmetros: circunferencia
abdominal > 90 cm en los hombres y > 80 cm en las mujeres, triglicridos > 150
mg/dL, colesterol HDL > 40 hombres y > 50 en mujeres, presin arterial > 130/80
o tratamiento con frmacos antihipertensivos, glucosa > 100 mg en ayuno o diabetes mellitus tipo 2. El diagnstico se establece ante la presencia de obesidad
central y dos de los parmetros previamente establecidos.
En Mxico la presentacin del sndrome metablico es distinta a la de otras
partes del mundo; los principales componentes del sndrome metablico en Mxico son la obesidad abdominal, la hipoalfalipoproteinemia y la elevacin de la
tensin arterial, con diferencias segn el sexo, ya que en los hombres es ms comn encontrar obesidad abdominal, hipertensin arterial e hipertrigliceridemia
y en las mujeres son ms frecuentes la obesidad abdominal, la disglucemia y la
hipoalfalipoproteinemia. En la poblacin mexicana se ha encontrado en los hombres una asociacin con hipertensin y dao vascular, y en las mujeres con depresin.
El conocimiento y la aplicacin de esta herramienta nos ha llevado a saber qu
pacientes son los ms susceptibles a presentar complicaciones, como diabetes y
enfermedades cardiovasculares, a mediano y largo plazos, pero conocer en dnde
se inicia todo esto es un verdadero reto.
La diabetes mellitus tipo 2 cursa inicialmente con grados variables de resistencia a la insulina, pero conocer cules son las causas que generan esta resistencia
es motivo de estudios; lo que s se conoce son las principales disfunciones que
presenta el organismo ante el sndrome metablico, por lo que abordaremos de
forma didctica cada uno de sus principales componentes ms frecuentes en la
poblacin mexicana, con la finalidad de entender dnde puede estar el o los orgenes de la disfuncin endotelial que aos ms tarde pueden concluir en diabetes
mellitus, enfermedad cardiovascular o ambas.
EXPRESIN GENTICA
La expresin gentica permite el equilibrio perfecto entre expresin y supresin
de genes. La ruptura de este equilibrio se manifiesta con supresin y/o expresin
de genes en forma anormal. El que mayor atencin ha recibido es el NFkb, un
factor que se encuentra en forma inactiva en el citoplasma, unido a protenas de-
Disfuncin endotelial y sndrome metablico
107
nominadas genricamente I kb, que al fosforilarse impulsan la expresin gentica

de mediadores inflamatorios como el factor de necrosis tumoral (TNF), las interleucinas 1, 6 y 8, los factores de estimulacin de colonias (GCSF, MCSF y
GMCSF) y varias molculas de adhesin vascular e intercelular (VCAM1,
ICAM1), implicadas en descontinuar la sealizacin de insulina y favorecer su
resistencia.
En estudios en pacientes mexicanos con diabetes mellitus de inicio entre los
20 y 30 aos de edad, con un promedio de 28 aos, se encontraron genticamente
35% de pacientes con resistencia a la insulina. El patrn dominante fue la insuficiencia insulnica, en sus variantes de anticuerpos anticido glutmico descarboxilasa (antiGAD), mutaciones para el gen HNF1 alfa y HNF4 alfa, y anormalidades en las lipoprotenas (altos niveles de triglicridos y de lipoprotenas de
baja densidad, o LDL). La diferencia en la sensibilidad a la insulina de estos pacientes para la hipertensin fue de cero para los sensibles a insulina y de 30% para
los resistentes a la insulina.
TRASTORNOS DE LA INSULINA
La insulina es la pieza clave del sndrome metablico, pues presenta alteraciones
en sus mltiples funciones, desde su contacto con la pared celular a travs de receptores especficos, su accin dentro de la clula al activar o suprimir diversas
reacciones, la activacin de mecanismos para la eliminacin de sustancias txicas para la clula y la alteracin en la funcin de los lpidos. Todo esto concluye
con insensibilidad o resistencia a la accin de esta hormona.
La insulina, hormona peptdica, hetermero de 51 aminocidos, consta de dos
cadenas: la cadena alfa de 21 aminocidos y la cadena beta de 30 aminocidos,
con dos puentes de disulfuro intercelular y uno intracelular; la formacin de estos
puentes de disulfuro, que sirven para darle estabilidad a la hormona, se procesa
en el retculo endoplsmico rugoso, en su transicin de la proinsulina hacia el
aparato de Golgi y en el proceso de maduracin hacia la secrecin. Todo este proceso de sntesis puede ser influido por la glucosa, que en niveles de 2 a 4 mmol
activa la biosntesis y en niveles de 4 a 6 mmol activa la secrecin.
Las principales funciones de la insulina son suprimir la gluconeognesis y promover la lipognesis en el hepatocito, pieza clave en el almacenamiento de glucosa en forma de glucgeno en el msculo; para realizar sus acciones amerita la utilizacin de receptores en la pared intercelular e intracelular, en la que se realizan
numerosas funciones que desencadenan una cascada de efectos, llamada sealizacin, que implica efectos sobre la expresin de genes en diferentes tejidos del
cuerpo.
108
Sndrome metablico
(Captulo 10)
Parte vital de la energa que llega a la clula a travs de la glucosa es mediada

por los transportadores GLUT 4 situados en la pared celular, mismos que inician
con la activacin del receptor de tirosinasa de fosfatidilinositol3cinasa
(PI3k), que al fosforilarse activa los receptores de insulina (ISR); de estos receptores en la actualidad se han descritos dos tipos: los ISR1 y los ISR2; los que
ms se asocian a la resistencia a la insulina son los ISR2.
Cuando se presenta algn trastorno que lleva a resistencia a la accin de la insulina se inician una serie de reacciones en cascada que incrementan o suprimen
la accin del ON, lo cual aumenta el estrs oxidativo, estimula la produccin de
endotelinas, promueve la resistencia a la insulina y estimula los estados protrombtico y proinflamatorio.
Al existir disminucin de ON se pierde el efecto supresor de otro promotor de
clulas inflamatorias el factor NFkb, el cual estimula las molculas de
adhesin vascular celular 1 (VCAM1), las molculas de adhesin intercelular
1 (ICAM1), la selectina, el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), la interleucina 6 (IL6) y la interleucina 1B, que en conjunto favorecen la disfuncin endotelial.
DISLIPIDEMIA
Se caracteriza por la llamada trada aterognica: hipertrigliceridemia, hipoalfalipoproteinemia y elevacin de LDL, considerada el eje fundamental de la disfuncin endotelial y la causa de las enfermedades cardiovasculares. Esto implica
trastornos de las diferentes vas y el metabolismo, que confluyen en la resistencia
a la insulina y la presencia de diabetes mellitus.
La dislipidemia del sndrome metablico se encuentra altamente asociada a la
resistencia a la insulina y la aparicin de diabetes. El actor principal es el adipocito, encargado del almacenamiento, la liberacin de energa y las funciones endocrinometablicas; su capacidad de almacenar triglicridos est dada por accin de la lipoproteinlipasa (LPL) y la protena estimulante de acetilacin (ASP),
ambas dependientes de la accin de la insulina; en su actividad endocrinometablica el adipocito produce IL6 y TNFa, relacionados con la resistencia a la insulina.
La falta de accin de la insulina provoca la falta de actividad de la LPL y la
ASP, lo que conlleva a una acumulacin de triglicridos en el adipocito.
La IL6 es el marcador ms estudiado; tiene implicaciones en el tamao del
adipocito, se relaciona con el ndice de masa corporal y es uno de los precursores
de la protena C reactiva de alta sensibilidad y fibringeno, adems de su efecto
deletreo sobre el xido ntrico.
109
Los activadores de los receptores de activacin del PPAR comparten una va

fisiopatolgica con la accin de la insulina y son parte fundamental del metabolismo de los lpidos, adems de que son factores de transcripcin que estimulan
la sntesis de protenas, el metabolismo energtico, metablico, y la diferenciacin celular. En la va de los lpidos, cuando los PPAR gamma son estimulados
por los linfocitos en respuesta a la acumulacin de tejido adiposo perivascular,
generan resistencia a la accin de la insulina en el endotelio, ocasionando trastornos de la relajacin del endotelio por mltiples vas.
En estudios recientes sobre los PPAR y su respuesta al empleo de cidos grasos
de cadena larga se encontr una mejora en la sensibilidad a la insulina, la leptina,
los lpidos y el tamao del adipocito, lo que es probable que lleve a una mejora
de la respuesta celular.
HIPERTENSIN ARTERIAL Y SNDROME METABLICO

La hipertensin arterial es uno de los componentes ms frecuentes del sndrome
metablico en la poblacin mexicana, que de acuerdo con la Encuesta Nacional
de Salud 2012 se mantiene estable en relacin con la ltima dcada, con una prevalencia de 19.6% para la poblacin general, mostrando un equilibrio en relacin
con el sexo, pues es de 32.4% en los hombres y de 32.3% en las mujeres.
Aunque la fisiopatologa de la hipertensin an no se conoce con certeza, s
se sabe que la disfuncin endotelial es parte de la fisiopatologa de la hipertensin, en la que la prdida de equilibrio de los factores relajantes y presores de los
vasos, as como al aumento del volumen circulante, dado por la retencin de agua
y sodio y un estado inflamatorio permanente, perpetan el ciclo vicioso de la hipertensin. El conocimiento de los mecanismos por los cuales se presentan y las
interacciones que se generan con la resistencia a la insulina permitir conocer
ms acerca de la fisiopatologa de la hipertensin y su asociacin con la obesidad
y la diabetes mellitus.
Uno de los principales componentes de la fisiopatologa de la hipertensin es
la disminucin de la accin del ON, la activacin de las endotelinas potentes
vasopresores, la activacin del sistema reninaangiotensinaaldosterona, activador del plasmingeno 1 (PAI1), aumento de la expresin de sustancias protrombticas y citocinas proinflamatorias.
La activacin de la supresin del ON y las sustancias proinflamatorias y protrombticas comparte la va comn de activacin de receptores de insulina, los
sustratos de receptores de insulina, su activacin, autofosforilizacin y la activacin de cinasas intracelulares, todo esto dependiente de la accin de la insulina, por
va de sealizacin ISR/PI3k/Akt/ON, principalmente en el msculo y el hgado.
110
Sndrome metablico
(Captulo 10)
Estos eventos se generan despus de la autofosforilacin de los ISR; activan

la protena de homologa del colgeno (SHC) y la SH2, que sirven de anclaje para
la interaccin de los ISR1 y la PI3k, y la proteincinasa B (akt), que es parte fundamental de la accin de la insulina para la translocacin del GLUT4, el transporte de glucosa y la activacin de la xido ntrico sintetasa.
Al existir resistencia a la insulina se trastornan todas estas vas de sealizacin,
se presenta una insulinemia compensadora, que activa las citocinas proinflamatorias, las endotelinas y las molculas de adhesin PAI1, y disminuye la xido
ntrico sintetasa. Todos estos fenmenos causan trastornos de la relajacin del
msculo liso.
La angiotensina II, otro de los pptidos integrantes de la fisiopatologa de la
hipertensin, que se encuentra elevada durante la hipertensin, causa trastornos
sobre la PI3k y libera la va MAPK, encargada de las actividades de crecimiento
y mitognesis de la insulina, y mediadoras de las acciones vasoconstrictoras proinflamatorias y aterognicas de la hormona.
La va PI3k pierde la supresin que normalmente ejerce sobre el factor nuclear
kappa B, que es promotor de molculas inflamatorias VCAM1, ICAM1, selectina, TNF, IL6 e IL1b, todas con propiedades proinflamatorias.
Todos estos eventos secuenciales que se presentan de forma gradual, pero que
van involucrando una o ms vas de sealizacin de la insulina y que concluyen
con la produccin descontrolada de sustancias proinflamatorias y la supresin de
mltiples funciones de proteccin, llevarn a la presentacin de hipertensin, segn los conocimientos actuales de las funciones de la insulina en diferentes niveles. Todos estos productos de la inflamacin llevan al trastorno de la funcin del
adipocito con la activacin de otro tipo de reacciones inflamatorias, perpetuando
el ciclo vicioso.
AUMENTO DEL PERMETRO ABDOMINAL

El aumento del permetro abdominal conlleva una acumulacin de tejido graso
en el que el componente bsico es el adipocito, un rgano con actividad endocrina, paracrina y autocrina que tiene el potencial de ser activado por macrfagos,
adems de secretar mltiples sustancias proinflamatorias, como las conocidas
adiponectinas leptina, adiponectina, resistina, visfatina y grelina.
La leptina, conocida como la hormona de la saciedad, regula el apetito, el balance de energa y la produccin de la mayora de las adiponectinas; se producen
monocitos, macrfagos y el tejido adiposo, activa las vas de sealizacin del factor de transcripcin kappa y aumenta la expresin de las molculas de adhesin.
La adiponectina es un factor de proteccin tisular que se encuentra disminuido
111
en las personas obesas y con resistencia a la insulina; asimismo, suprime la expresin proinflamatoria en los monocitos y los macrfagos.
La resistina, cuya principal fuente parecen ser los macrfagos, tiene una relacin directa con el tejido adiposo; de igual forma, induce resistencia a la insulina,
disminuye el consumo de glucosa en el adipocito y se relaciona con resistencia
a la insulina en el hgado pero no en el msculo.
La visfastina es una hormona que tiene actividad en la inmunidad y en el metabolismo; aumenta en la obesidad debido a la secrecin por parte del tejido adiposo abdominal.
La grelina se sintetiza en las clulas epiteliales del fondo gstrico y en pequeas cantidades en los riones, el corazn y la pituitaria, en la que tiene un efecto
en el balance de energa, la adiposidad y el apetito.
La actividad endocrina del adipocito es muy amplia, lo que lleva a mltiples
trastornos por vas de sealizacin, por activacin de procesos proinflamatorios
o por supresin de sustancias antiinflamatorias, los cuales estn relacionados con
Obesidad
cidos grasos libres,

citocinas proinflamatorias (p. ej., TNF a )
Reduccin de adiponectina
Resistencia endotelial
a la insulina
Aumento de las RPT
Hipertensin
Activacin del
sistema nervioso simptico
Reduccin de la captacin
de glucosa mediada por insulina
Resistencia metablica a la insulina
Hiperinsulinemia
Diabetes tipo 2
Figura 101. Fisiopatogenia de la hipertensin y la diabetes por disfuncin endotelial.
RPT: resistencias perifricas totales.
112
Sndrome metablico
(Captulo 10)
un mayor acmulo de tejido adiposo y mayor actividad, generando un proceso

inflamatorio crnico de bajo grado, ya comentado en mltiples publicaciones.
Parte de estos procesos generan resistencia a la insulina mediante mltiples mecanismos, hiperinsulinemia y en algunos casos diabetes mellitus. La mayora de
las veces al establecer el diagnstico ya existen lesiones en diferentes rganos,
seguramente causadas por la hiperinsulinemia y el estado inflamatorio crnico.
En la actualidad continan los esfuerzos por entender las interacciones de los
diferentes componentes de las vas metablicas, su implicacin en la resistencia
a la insulina y en la actividad metablica del adipocito, as como los estudios encaminados a conocer la funcin endotelial, sea por medios bioqumicos, con las
mediciones de productos generados por la falta de accin de la insulina o por la
utilizacin de mtodos no invasivos, como la tomografa por emisin de fotn
nico y la medicin de la relacin ntimamedia, entre otros.
DISFUNCIN ENDOTELIAL Y SNDROME

METABLICO. UNA VISIN UNIFICADORA
Tratando de hacer una secuencia lgica de eventos (figura 101), se puede decir
que la obesidad visceral, a travs de la liberacin cidos grasos libres, activacin
de citocinas proinflamatorias y la reduccin en la sntesis de adiponectina, provoca resistencia a la insulina a nivel del endotelio vascular, es decir, una verdadera
disfuncin microvascular.
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Sndrome metablico
(Captulo 10)
11
El sndrome metablico como
estado hipercoagulable
Martha Eva Viveros Sandoval
Los pacientes con sndrome metablico (SM) presentan una mayor incidencia de
enfermedad aterosclertica cardiovascular, cerebrovascular y de las arterias perifricas, adems de que son comorbilidades frecuentes la hipertensin y las alteraciones en el metabolismo de las lipoprotenas. Desde el punto de vista fisiopatolgico, el SM est caracterizado por dislipidemia, disfuncin endotelial,
alteraciones de la coagulacin y fibrinlisis.
En pocas recientes se ha aceptado que una de las caractersticas fundamentales del SM es el estado hipercoagulable, el cual es causado principalmente por
los niveles plasmticos incrementados de diversos factores de la coagulacin, en
particular factor tisular, factor VII y fibringeno, as como por inhibicin de la
va fibrinoltica mediada por un incremento en los niveles del activador del plasmingeno tipo 1 (PAI1) y una actividad disminuida del tPA.
Uno de principales actores involucrados en la elevacin plasmtica de estas
molculas es el endotelio vascular y, de manera ms precisa, la disfuncin endotelial, es decir, la alteracin en la capacidad del endotelio de mantener la homeostasis vascular, considerada como uno de los pasos iniciales en el proceso de aterosclerosis, base fisiopatolgica de las complicaciones antes mencionadas.
Actualmente se ha enfocado gran parte de la investigacin en los denominados
biomarcadores de disfuncin endotelial, sustancias y molculas susceptibles de
ser medidos que indican el estado de alteracin en las principales funciones endoteliales.
En los ltimos aos se ha demostrado que el endotelio vascular no slo cumple
con funciones de revestimiento. A pesar de que haba sido considerado tradicio115
116
Sndrome metablico
(Captulo 11)
nalmente como una capa inerte que nicamente regulaba la difusin entre la sangre y los tejidos, actualmente este punto de vista ha cambiado de manera importante, por lo que el endotelio es considerado como un rgano endocrino y
paracrino activo que cumple funciones de regulacin del tono vascular, de la fisiologa de la inmunidad y de la hemostasia. Es capaz de sintetizar pptidos vasoactivos, factores de crecimiento y citocinas; asimismo, regula el balance entre la
vasoconstriccin y la vasodilatacin, la coagulacin y la fibrinlisis, la adhesin
y la agregacin plaquetaria, la proliferacin y la apoptosis, y la adhesin y la diapdesis leucocitaria.
La relacin entre estos actores tiende a mantener la fluidez de la sangre a travs
del equilibrio homeosttico; sin embargo, al perder su integridad o al afectarse
por inflamacin su actividad protectora se pierde, inicindose la sntesis de molculas que perpetan el dao.
DISFUNCIN ENDOTELIAL
El trmino disfuncin endotelial (DE) se refiere a una alteracin en la capacidad
del endotelio para mantener apropiadamente la homeostasis vascular. A pesar de
que el trmino es usado frecuentemente en referencia a la prdida de biodisponibilidad de xido ntrico (ON), la DE tambin incluye otras alteraciones, como aumento en la produccin de vasoconstrictores, alteraciones en la regulacin de la
inflamacin, aumento de neoangiognesis, mayor adhesin plaquetaria, incremento de la coagulacin, alteracin de las funciones del sistema inmunitario, aumento de la expresin de molculas de adhesin, incremento de la produccin de
ERO y elevacin del nivel plasmtico de otros productos endoteliales.
Todas estas alteraciones desempean un papel muy importante en el desarrollo
de las complicaciones vasculares del SM, ya que se ha identificado a la DE como
una de las etapas iniciales del proceso de aterosclerosis, proceso fisiopatolgico
comn en las enfermedades que presentan un alto riesgo de desarrollar complicaciones cardiocerebrovasculares, como enfermedad arterial coronaria, eventos
vasculares cerebrales o enfermedad arterial perifrica, entre otras.
La DE contribuye de manera importante a la elevacin de las diversas molculas protrombticas que se encuentran elevadas en el sndrome metablico, en particular el factor tisular (FT), el PAI1 y el ligando CD40 soluble (sCD40L).
Papel del tejido adiposo

Otro de los actores importantes relacionados con el incremento de las concentraciones plasmticas de molculas protrombticas es el tejido adiposo. La obesidad
El sndrome metablico como estado hipercoagulable
117
y las condiciones de sobrepeso caractersticas del SM suponen un riesgo importante para las diferentes comorbilidades del sndrome, incluido el estado hipercoagulable. El reconocimiento del papel de la adiposidad abdominal ha atrado
una vez ms la atencin hacia la relacin entre la obesidad, la aterosclerosis, la
aterotrombosis y la enfermedad cardiovascular.
A pesar de que la asociacin entre obesidad y aterosclerosis ha sido ampliamente estudiada, an no se han dilucidado por completo los mecanismos que describan cmo el exceso de grasa puede causar una alteracin en la funcin vascular, la formacin de aterosclerosis y el advenimiento de aterotrombosis. Los
avances recientes en la investigacin relacionada con la obesidad indican que el
tejido adiposo debe ser considerado actualmente como un rgano endocrino capaz de secretar mltiples factores bioactivos, denominados adipocinas, que estn
involucrados en su crecimiento, diferenciacin, metabolismo y vascularizacin.
stos incluyen citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), la interleucina 1 (IL1), la interleucina 6 (IL6); quimiocinas, como la interleucina
8 (IL8), la protena quimiotctica de monocitos (MCP1) y el PAI1; y hormonas, como la adiponectina, la leptina y la resistina. Estas molculas regulan aspectos metablicos de los lpidos y los carbohidratos, as como el endotelio, la
inflamacin, la hemostasia y otros procesos. As, por ejemplo, algunas de estas
molculas incrementan la secrecin de citocinas proaterognicas, como el TNF
a, mientras que otras, como la adiponectina, reducen la sntesis de citocinas protectoras. De acuerdo con lo anterior, el tejido adiposo desempea un papel importante en el desarrollo de la disfuncin endotelial.
Por otra parte, el endotelio es un punto de unin importante entre la enfermedad cardiovascular y las vas metablicas, dado que la hiperinsulinemia favorece
la disfuncin endotelial, con la cual se asocia la aterosclerosis.
Algunas citocinas favorecen la funcin endotelial. El TNF, el cual est incrementado en el SM, inhibe la accin de la lipoprotena lipasa, activa el estrs oxidativo y la sntesis de protenas de fase aguda.
La IL6 inhibe la sealizacin por insulina y activa las clulas endoteliales,
moderando de esta manera la inflamacin. Adems, participa en la respuesta inmunitaria y en la expresin incrementada de FT en la superficie de los monocitos,
la cual presenta una relacin directa con el inicio de los procesos trombticos.
Las molculas de adhesin son secretadas constitutivamente en la superficie
de las clulas endoteliales; de este modo pueden unirse a los leucocitos, los cuales
cruzan la ntima. La molcula de adhesin de clulas vasculares tipo 1
(VCAM1) no se expresa constitutivamente en el endotelio, pero puede ser regulada in vitro en respuesta al TNF, la IL4 y el interfern alfa (IFNa), que son
citocinas sintetizadas tanto por el tejido adiposo como por otros tejidos.
Las personas sanas presentan naturalmente ciertas concentraciones sricas de
la forma soluble de la VCAM1, pero se han encontrado concentraciones eleva-
118
Sndrome metablico
(Captulo 11)
das en algunas patologas, como enfermedades autoinmunitarias, infecciones y

procesos inflamatorios, as como en pacientes con hipertensin no compensada.
La molcula de adhesin intercelular tipo 1 (ICAM1) se expresa en las clulas
endoteliales bajo el estmulo de IL1, TNF e IFNa, mientras que la molcula
Eselectina o selectina endotelial se expresa en la clula endotelial nicamente
si sta ha sido activada por citocinas inflamatorias, tales como IL1b, TNF o endotoxinas.
El ON es una molcula vasodilatadora que se sintetiza en la clula endotelial.
La insulina incrementa la sntesis de la xido ntrico sintetasa, lo cual aumenta
la biodisponibilidad del ON, implicando una accin antiaterognica. El dao endotelial disminuye la sntesis de ON, lo cual es proaterognico.
Otra molcula importante, desde el punto de vista de la disfuncin endotelial,
es la endotelina 1 (ET1), la cual se sintetiza en el endotelio, los monocitos y los
macrfagos, y produce vasoconstriccin. Se encuentra incrementada en la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus, la hipertensin y la enfermedad coronaria asociada a SM.
La sealizacin intracelular desempea un papel importante en la activacin
endotelial. El factor nuclear B es uno de los mecanismos ms importantes de activacin endotelial; puede ser activado mediante el TNF, la IL1, la hiperglucemia,
las fuerzas de cizalladura o rozamiento, la lipoprotena de baja densidad (LDL)
oxidada y el estrs oxidativo, entre otros factores. La va del factor nuclear B
puede regular tambin la expresin de diversos genes que codifican para citocinas, la xido ntrico sintetasa, la ciclooxigenasa 2, las molculas de adhesin celular (CAM), las molculas de respuesta inmunitaria, la IL8, las protenas de
fase aguda y las metaloproteinasas.
ALTERACIONES EN LA HEMOSTASIA Y FIBRINLISIS

Las alteraciones de la hemostasia en el sndrome metablico favorecen un estado
protrombtico que incluye modificaciones en el sistema o cascada de la coagulacin, en el sistema fibrinoltico y en las plaquetas. Los individuos con sndrome
metablico presentan un incremento en diversos factores de la coagulacin, entre
los que se encuentran el factor VII, el factor de von Willebrand (FvW), el fibringeno, el PAI1 y el ligando CD40 soluble (sCD40L). La elevacin en las concentraciones plasmticas de los factores mencionados incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Factor tisular
En la trombosis arterial desempean un papel importante las plaquetas, el factor
tisular el cual se expresa en monocitos y plaquetas activadas y las micropar-
119
tculas, que expresan fosfolpidos aninicos y que han cobrado especial importancia en los ltimos aos. Los monocitos estimulados por el estrs oxidativo
pueden expresar factor tisular, el cual es el principal desencadenante del sistema
de la coagulacin y puede contribuir al proceso trombognico, incrementando el
riesgo de enfermedad cardiovascular. En las lesiones ateromatosas el factor tisular se localiza alrededor del centro necrtico rico en lpidos, lo cual ha dado pie
a asumir que el colesterol LDL (cLDL) y los lpidos oxidados inducen la expresin de factor tisular. En contraste, la PCR asociada a procesos inflamatorios tambin puede inducir la expresin de FT en las superficies celulares. El FT es el activador ms efectivo del sistema de la coagulacin, por lo que desempea un papel
muy importante en aterotrombosis; adems, los niveles incrementados del mismo
se han asociado a un incremento del riesgo cardiovascular.30 Se ha demostrado
un incremento de los niveles plasmticos de FT en pacientes con diabetes mellitus y complicaciones microvasculares; sin embargo, el FT no ha sido lo suficientemente estudiado en el SM.
Micropartculas celulares
Las micropartculas (MP) son pequeas porciones de membrana celular liberadas por las clulas sanguneas o por las clulas endoteliales durante la activacin
celular o los procesos apoptsicos. Estas MP son capaces de expresar en su superficie fosfolpidos aninicos, CD62P, CD42a y factor tisular, con la consiguiente
activacin del sistema de coagulacin.
Las micropartculas se unen a las clulas mediante receptores especficos y
pueden inducir activacin celular y posterior liberacin de factor tisular y citocinas. En aos recientes se han encontrado cantidades incrementadas de dichas MP
en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y complicaciones microvasculares. Sin embargo, an no existen pruebas de que se encuentren incrementadas en
el sndrome metablico.
Inhibidor del activador del plasmingeno 1

La alteracin de la va fibrinoltica en el sndrome metablico se debe principalmente a un incremento en los niveles plasmticos de PAI1. Las citocinas proinflamatorias participan en su sobreexpresin, particularmente las secretadas por
el tejido adiposo.
El inhibidor del activador de plasmingeno (PAI1, serpina 1) es un miembro
de la superfamilia de las serpinas (inhibidores de las serinproteasas). Su funcin
fisiolgica primaria es como regulador de la actividad tanto del activador del
120
Sndrome metablico
(Captulo 11)
plasmingeno tipo urocinasa (uPA) como del activador tisular del plasmingeno
(tPA). A pesar de que la principal funcin del PAI1 es la inhibicin de la fibrinlisis, el PAI1 presenta tambin numerosas funciones pleiotrpicas ms all de
la hemostasia, pues ha sido relacionado con inflamacin, aterosclerosis, fibrosis
tisular e incluso con el cncer.
Es bien conocido que los niveles plasmticos incrementados de PAI1 se correlacionan con el ndice de masa corporal, los niveles de triglicridos en plasma,
los niveles de insulina y la presin arterial sistlica (Juhan Vague, 1991). Los estudios recientes han demostrado que el tejido adiposo tanto humano como murino es capaz de sintetizar grandes cantidades de PAI1 (Sakad, 1996; Shimomura,
1996) y que la expresin de PAI1 se correlaciona de manera similar con el ndice
de masa corporal (Alessi, 2000). Adems, el tejido adiposo visceral humano sintetiza ms PAI1 que el tejido adiposo abdominal subcutneo (Alessi, 1997);
tambin es bien sabido que la masa de tejido adiposo visceral es una de las causas
del SM. Por otro lado, la prdida de peso por restriccin diettica o por modificaciones importantes en el estilo de vida conlleva a una reduccin de los niveles
plasmticos de PAI1.39
Por todo lo anterior, la alteracin en los niveles de PAI1 parece ser un mecanismo promisorio para tratar el sndrome metablico. Sin embargo, se necesita
profundizar en los estudios para aclarar si los niveles plasmticos incrementados
de PAI1 son causa o resultado del sndrome.
Factor de von Willebrand

El FvW es una glucoprotena multimrica con un tamao de 500 a 20 000 kDa
que es sintetizada por las clulas endoteliales y los megacariocitos. Se almacena
en los cuerpos de WeibelPalade de las clulas endoteliales y en los grnulos alfa
plaquetarios; la regulacin de su liberacin de estos sitios no se conoce por completo; se sabe que los inductores de fase aguda, como las citocinas proinflamatorias, promueven su liberacin y que cumple con tres funciones biolgicas principales que intervienen en el proceso trombtico: es el acarreador y protector del
factor VIII, favoreciendo y propiciando su actividad procoagulante, y es un potente mediador de la actividad plaquetaria a travs de su unin con dos glucoprotenas de superficie, ya que acta como puente de unin entre las glucoprotenas
IbVIX mediando la adhesin plaquetaria a la matriz subendotelial de los vasos
sanguneos daados; asimismo, es un mediador de la agregacin plaquetaria a
travs de su unin a la GPIIbIIIa.
Sus niveles plasmticos incrementados se han relacionado positivamente con
DE en diversas alteraciones vasculares, con DM2 y con SM. Existen evidencias
de que las interleucinas involucradas en la inflamacin, tales como la IL6, pu-
121
dieran actuar sobre las clulas endoteliales, estimulando una liberacin incrementada de FvW.
Sistema CD40/sCD40L
El sistema CD40/sCD40L est constituido por glucoprotenas transmembranales
de 39 kD relacionadas estructuralmente con el TNFa. Se expresan principalmente en los monocitos/macrfagos, las clulas endoteliales, las clulas del msculo liso y las plaquetas.
La interaccin de este sistema en dichas clulas provoca una serie de eventos
que ocurren en la pared vascular y en la circulacin durante la respuesta inflamatoria en curso, los cuales se identifican en un fenotipo inflamatorio y protrombtico observado tanto en los estadios tempranos como en los tardos de la aterosclerosis, y se han relacionado concentraciones elevadas de la fraccin soluble del
sistema (sCD40L) con DM2.45 Al unirse el sCD40L sobre las clulas endoteliales y las clulas del msculo liso induce la expresin de molculas de adhesin,
tales como VCAM1, ICAM1 y Pselectina, las cuales promueven el reclutamiento y la extravasacin de monocitos y linfocitos en el sitio de la lesin vascular. Tambin es promovido por la secrecin de citocinas, como la IL1, la IL6
y el TNFa, inducida por sCD40L sobre varias clulas. Finalmente, las seales
de sCD40L inducen la expresin del factor tisular, el cual promueve la coagulacin sangunea. En los pacientes con SM los niveles elevados de sCD40L se han
correlacionado positivamente con niveles de PCR de alta sensibilidad, lo cual indica una correlacin de la activacin plaquetaria con el estado inflamatorio. Tambin se ha reportado que existe una correlacin positiva entre sCD40L y la cuenta
de plaquetas, as como entre el sCD40L y el ndice de masa corporal. Lo anterior
sugiere que el ndice de masa corporal (IMC) es un factor determinante importante de un estado inflamatorio crnico en pacientes con SM que coexiste con un
estado de activacin plaquetaria evidenciado por los niveles elevados de
sCD40L, dado que esta fraccin soluble del CD40L se libera predominantemente
de plaquetas en estado de activacin.
En conjunto, todas estas caractersticas han permitido definir al sCD40L
como un biomarcador de ED y activacin plaquetaria que indica el estado proinflamatorio de las enfermedades de riesgo cardiovascular y que finalmente contribuye al desarrollo de aterosclerosis.
LOX1
En los ltimos aos se han llevado a cabo intentos para integrar los procesos aterognico y trombognico. Las diferentes investigaciones otorgan un papel cen-
122
Sndrome metablico
(Captulo 11)
tral a la LDL, la molcula que inicia en s el proceso ateroscleroso. Las plaquetas

presentan en su superficie numerosos receptores; entre ellos se encuentra el
CD36 y el receptor 1 de LDL oxidada (LOX1), a travs del cual la LDL oxidada
puede producir activacin plaquetaria mediante la fosforilacin de la protena
cinasa p38 (p38MAPK).47,48 La LOX1 se expresa tambin en la clula endotelial, lo que permite la entrada de la LDL a la ntima; este receptor est presente
tambin en los monocitos, dando lugar a la entrada de LDL en estas clulas y la
consiguiente formacin de clulas espumosas.49 Otro mecanismo importante es
que la LDLox se puede unir a la b2 glucoprotena 1 (b2GP1), una protena que
acta como cofactor de diversas protenas protrombticas. Esta unin genera
nuevos eptopos inmunognicos y tambin factor XIII, el factor estabilizador de
la fibrina. Se ha observado una correlacin positiva entre la concentracin del
factor XIII, especficamente la subunidad B y el SM, lo cual representa un factor
de riesgo para enfermedad cerebrovascular.
Alteraciones en los anticoagulantes naturales

El inhibidor del factor tisular (TFPI: tissue factor pathway inhibitor) se sintetiza
en las clulas endoteliales. Su funcin consiste en inhibir la formacin del complejo factor VII/factor tisular, el cual desencadena el sistema de la coagulacin.
Se ha descrito una actividad incrementada del TFPI tanto en SM como en pacientes con un elevado IMC; adems, se han encontrado niveles incrementados de
esta actividad en pacientes con intolerancia a la glucosa y con DM2.
Inhibidor fibrinoltico activado por fibrina (TAFI)

El inhibidor fibrinoltico activado por fibrina (TAFI) ha sido relacionado positivamente con los niveles de insulina; tambin se ha encontrado una correlacin
positiva entre los niveles de TAFI en pacientes diabticos al compararlos con personas sanas; sin embargo, los estudios que demuestran dichas correlaciones son
realmente escasos. En estudios previos se haba descrito que los marcadores fibrinolticos estaban alterados en el SM. No est claro si estas alteraciones reflejan
una disfuncin fibrinoltica o simplemente son un resultado del dao vascular.
La presencia y el grado de la disfuncin fibrinoltica en pacientes con SM, y
si esta disfuncin pudiera explicar el incremento de enfermedad cardiovascular
en este sndrome, son cuestiones que an falta determinar.
Plaquetas y sndrome metablico

Las plaquetas desempean un papel central en el desarrollo de la aterotrombosis,
un contribuyente mayor para los eventos cardiocerebrovasculares. Esta contribu-
123
cin de las plaquetas para eventos cardiovasculares adversos ha sido conocida

desde hace dcadas, y ha habido una gran cantidad de estudios que resaltan la importancia de la activacin plaquetaria en las complicaciones trombticas. A pesar
de que se han utilizado diversos parmetros plaquetarios como predictores de aterotrombosis, muchos de estos ensayos son caros, consumen mucho tiempo y requieren personal y equipo calificado. De manera alternativa, en los ltimos aos
el volumen plaquetario medio (VPM) ha surgido como un marcador del tamao
y el volumen de las plaquetas, que se puede determinar mediante la biometra hemtica automatizada, disponible en la mayor parte de los hospitales y a un costo
relativamente bajo. Las personas con un elevado VPM tienen plaquetas circulantes que son metablicamente ms activas y que poseen un potencial protrombtico mayor que las plaquetas pequeas. De hecho, diversos estudios han demostrado la relacin entre el VPM y la diabetes, el control glucometablico y el SM en
poblaciones grandes, encontrando que el VPM es significativamente mayor en
los pacientes con DM, obesidad abdominal e hipertrigliceridemia. Adems, se ha
observado que los niveles de VPM se incrementan proporcionalmente al nmero
de componentes del SM.
Hiperreactividad plaquetaria
En las personas sanas las plaquetas circulan en un estado predominantemente
inactivo. La hiperactivacin y la hiperreactividad plaquetaria desempean un
papel central en los procesos aterotrombticos y son el resultado de la interaccin
de las caractersticas presentes en la obesidad y el sndrome metablico: resistencia a la insulina, inflamacin, estrs oxidativo y disfuncin endotelial. De manera
muy interesante, los mismos eventos patognicos cuentan para la baja respuesta
que pueden presentar estos pacientes a la accin de diversos agentes antiplaquetarios.
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12
Depresin en el sndrome metablico:
el componente olvidado
Hasta hace poco se hablaba escasamente de la diabetes insulinodependiente y de

la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en crculos sociales; la preocupacin era circunscrita a los internistas, los endocrinlogos y quienes las sufran. Sin embargo,
lo anterior est cambiando, ya que los nuevos hbitos alimentarios afectan a todo
el mundo. As, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) inform recientemente que la obesidad le est ganando la carrera a la salud, como se aprecia en
la figura 121.
Un dato que alarma sobremanera es la elevacin de la cifra de obesidad en todo
el mundo; por ejemplo, la OMS precis que en 1989 la prevalencia de obesidad
era de 10 a 25% en la poblacin de las 48 comunidades de todo el mundo que formaron parte del estudio MONICA, y que dichos porcentajes han seguido aumentando. Los datos disponibles de 1991 indican que en frica la prevalencia era de
44% en las mujeres y de 8% en los hombres. En el continente americano el comportamiento de la obesidad flucta de 5.9% en los hombres a 13.3% en las mujeres en Brasil, mientras que en Canad los porcentajes iban de 9% en los hombres
a 9.2% en las mujeres hacia 1986. En EUA se detectaron 19.9% de hombres con
obesidad y 24% de mujeres con la misma patologa hacia 1994.
Adems, la obesidad se ha empezado a presentar en los nios a edades ms
tempranas. As, durante el Curso Precongreso de Nutricin 2010 se hizo patente
la existencia de innumerables escolares con obesidad y sndrome metablico
(SM) en Mxico.
De hecho, el sobrepeso y la obesidad en los nios afroamericanos y blancos
se han duplicado durante los ltimos 10 aos, abarcando desde los 9 a 10 aos
127
128
Sndrome metablico
Depresin
(Captulo 12)
Inflamacin
Estrs
Inmunoterapia
Infeccin
Aumento de
citocinas
Alteracin de
neurotransmisores
Efecto directo sobre

neuronas (?)
Eje HPA alterado
S Resistencia de receptores
de glucocorticoides
S Aumento CRH
Cambios conductuales y efectivos

Figura 121. Fisiopatologa de la depresin. Adaptada de Sadek, Nemeroff, 2000.
hasta los 18 a 19 aos de edad. Ello entraa problemas psquicos de diversos tipos
que exigen atencin especializada.
De modo similar, un reporte de los Centers for Disease Control (CDC) de
EUA dio cuenta del aumento en el diagnstico de DM de 4.5% en 1995 a 8.2%
en 2010, es decir, un aumento de 82% en 15 aos.
En Mxico la prevalencia de DM2 en la poblacin adulta fue de 14.4% en
2010, lo cual revela un problema de salud pblica. Su dimensin hizo voltear la
cara al conjunto del SM, motivo de este volumen.
El Consenso Mexicano sobre el Tratamiento Integral del SM surgi en 2002,
pero no sugiere manejo psicolgico o psiquitrico para quienes padecen SM.
Probablemente el primer trabajo mexicano publicado sobre el tema de SM y
depresin apareci en 2008; en l se evidenci la comorbilidad entre depresin
y SM mediante estudios de casos de SM, los cuales mostraron una prevalencia
de 46.3% de sntomas depresivos. El estudio fue realizado en la Clnica Cardiometablica de la Facultad de Medicina Dr. Ignacio Chvez, de la Universidad
Michoacana. Se trat de un estudio transversal, descriptivo y observacional de
101 pacientes con SM, 69 mujeres y 32 hombres. Se aplic el inventario de Beck
para diagnosticar la presencia de depresin, as como ultrasonografa de vasodilatacin en la arteria humeral, medicin del espesor de la ntimamedia carotdea,
medicin de la presin arterial mediante esfigmomanmetro electrnico en decbito dorsal, medicin del permetro abdominal, determinacin de trigliceridemia
y colesterol total, y clculo de la resistencia a la insulina. Los resultados estadsticamente significativos no dejaron lugar a dudas: la comorbilidad es una eventualidad frecuente.
Depresin en el sndrome metablico: el componente olvidado
129
A principios de 2009 se public un trabajo de expertos de varios institutos nacionales de salud de Mxico, en el que se present una reflexin sobre la obesidad
y el SM; en l se enfocaban aspectos psicolgicos y psiquitricos de esa comorbilidad. Se apreci que los nios, las mujeres, la poblacin indgena y aquellos en
situacin de pobreza merecen una particular atencin, debido a la acumulacin
de factores de riesgo que pueden multiplicar la prevalencia de dicha asociacin
epidemiolgica.
Los nios, debido a su dependencia del grupo familiar, siguen ciegamente los
estilos de vida y de alimentacin que se tienen en casa, con lo que se siembra el
germen de la obesidad de manera muy temprana. Al mismo tiempo, son susceptibles de sufrir bulling, lo cual puede llevarlos a cuadros depresivos que pasan
inadvertidos para los padres y los maestros, as como para los mdicos, que no
piensan en ese diagnstico en ese grupo etario.
Durante la menarca, el embarazo, la crianza de los hijos y la menopausia las
mujeres son presa de presiones emocionales que pueden llevarlas a comer compulsivamente, con lo que el paso a la obesidad, el sndrome metablico y la depresin es cuestin de tiempo.
La poblacin indgena hoy se habla de pueblos originarios precisa recibir
mayor atencin especfica tanto en el terreno de la nutricin como en el del estado
psicolgico. La falta de recursos econmicos y la accesibilidad a la comida chatarra predisponen, aun desde el embarazo, al desarrollo de obesidad temprana.
Por otra parte, la falta de personal preparado en psicologa y psiquiatra posibilita
que se soslaye el desenvolvimiento de alteraciones depresivas, su diagnstico
oportuno y su tratamiento.
Finalmente, las personas en pobreza no slo tienden a evolucionar a una obesidad diversa, sino a sufrir cuadros depresivos que no son atendidos debido a su
condicin econmica desfavorecida. Las prioridades son otras.
EL COMPONENTE OLVIDADO
Uno se pregunta: qu razones pueden explicar la falta de atencin a los trastornos psicolgicos de quienes padecen SM?
Caben varias hiptesis.
En primer lugar est el estigma de la enfermedad mental, que no ha cejado lo
suficiente, a pesar de los avances en las neurociencias.
Existen prejuicios milenarios que emparentaron a la epilepsia con los trastornos mentales; el pnico que despertaban las crisis convulsivas y los endemoniados ha hecho duradero su temor a lo largo de los siglos, pues la sociedad poco
ilustrada mantiene clichs sobre las alteraciones psiquitricas.
130
Sndrome metablico
(Captulo 12)
En segundo trmino est el estigma de la obesidad, que produce dos consecuencias: baja autoestima y discriminacin social. En otras palabras, la persona
enferma puede llegar a ocultar el problema psicolgico por las dificultades que
ello conlleva. Lo anterior hace necesario recordar el Informe Sobre Salud en el
Mundo de la OMS, 2001, que enfatiza: Salud mental, s a la atencin, no a la
exclusin.
En efecto, a principios del siglo XXI todava es preciso abogar por un trato digno y demostrar de qu manera la unin de la ciencia y la sensibilidad puede derribar las barreras reales o aparentes que nos impiden prestar atencin a los enfermos mentales y curarlos.
Este fenmeno se refleja tambin en la escasa atencin que han dado la medicina y el sistema de salud a la teraputica de los factores concomitantes psicolgicos del sufrimiento orgnico.
El conjunto que ilustra las respuestas sociales hacia la esquizofrenia y que la
poblacin extrapola a todo trastorno psiquitrico conjuga estigma con ignorancia, prejuicio y discriminacin.
En ese sentido, la estigmatizacin no es una caracterstica de la persona o del
paciente, sino una atribucin que lo hace vctima de un grupo social. Se construye
un estereotipo, con base en la ignorancia sobre las verdaderas caractersticas de
la persona enferma o su condicin.
En tercer lugar, muy cerca de la ignorancia, est el prejuicio social hacia la esquizofrenia, que se ha elaborado paradjicamente con la complicidad de los medios de informacin, como el cine; lo aberrante de algunas conductas psicticas
es particularmente atractivo para el celuloide, que amplifica o distorsiona con fines de entretenimiento la conducta de las personas enfermas; baste recordar Los
renglones torcidos de Dios, de Torcuato Luca de Tena, llevada a la pantalla en
1983, o Mr. Jones, de 1993, que trat un caso de trastorno bipolar.
A consecuencia de la ignorancia y el prejuicio, los grupos sociales desarrollan
una discriminacin hacia el paciente psiquitrico.
De todo lo anterior se pueden desprender razones de la falta de atencin de propios y extraos hacia el binomio SM y depresin. Como se indic, este desdn
tiene fuentes en la poblacin abierta tanto como en la profesin mdica y psicolgica, que las arrastran por el mismo sendero.
Un ejemplo de ello se pudo descubrir en Morelia, en una investigacin publicada a finales del decenio de 1990. La pregunta de la investigacin era: para qu
sirven los psiclogos? En aquel trabajo se explor el grado de conocimientos de
la poblacin abierta sobre el papel de dichos profesionales.
Sin embargo, se hizo un hallazgo colateral del protocolo: la escasa contratacin de personal de esa naturaleza; en los tres organismos de salud de Michoacn
slo haba 10 psiclogos. Independientemente de ello, ni la poblacin abierta ni
la de pacientes de medicina general, inclusive los directivos encuestados, saban
131
con precisin en qu consista la actividad profesional del psiclogo. As pues,

una mezcla de falta de informacin, prejuicios, discriminacin y estigma, adems
de carencia de personal, podran construir las respuestas sobre las razones del olvido del uno de los acompaantes del SM, que es la depresin.
EL SNDROME METABLICO,
FACTOR DE RIESGO PARA LA DEPRESIN
Es conocido que la depresin coexiste en varias enfermedades crnicas, como lo
ha mostrado la OMS, por lo que es posible considerar que existe una relacin entre el trastorno orgnico y el sufrimiento mental.
Se estudi la prevalencia de SM en un hospital psiquitrico de Mxico. Los
resultados demostraron que en 36% de los pacientes con sndrome metablico
coexistan trastornos de la personalidad, en 19% trastornos del humor y en 22%
esquizofrenia. Por otro lado, los autores de dicho estudio aadieron que se observ una relacin positiva entre el tratamiento utilizado desde seis meses antes
y la presencia del SM: en especial entre los antipsicticos (AP), los antidepresivos (ISRS) y la presencia de SM.
Ahora bien, la aportacin de ese estudio al conocimiento fisiopatolgico tuvo
relevancia: la funcin heptica se encuentra disminuida en los pacientes con
SM, por la presencia de citocinas inflamatorias que favorecen la esteatosis y la
sntesis de prooxidantes; esto induce apoptosis de los hepatocitos, activacin de
las clulas estelares hepticas y fibrosis, con la consiguiente alteracin funcional
del citocromo P 450; entonces se explica el porqu de la alteracin en el metabolismo de los psicofrmacos, como los antipsicticos, cuyo uso se asocia a una ganancia de peso significativa y a incremento de depsitos grasos corporales.
En un trabajo de revisin realizado en bases de datos (PubMed, EbscoHost y
OvidSP), entre 1995 y 2008, los autores verificaron que la esquizofrenia es un
factor de riesgo para presentar SM.
Uno de los estudios verific estudios en 46 pases, conjuntando un total de
154 140 pacientes susceptibles de exhibir la comorbilidad esquizofreniasndrome metablico (ESM). Entre ellos hubo trabajos que llegaron a reportar la presencia de ESM en ms de 70% de los casos. En un estudio realizado en Tailandia, que consisti en un seguimiento durante un ao de los pacientes con
esquizofrenia, se descubri que 20% de ellos tenan sndrome metablico. Un tercer estudio demostr una prevalencia de 51% de ESM en poblaciones de EUA.
En una cohorte proveniente de Taiwn la ESM se present en 22% de los casos.
Adems de ello, la presencia de otros trastornos psiquitricos (depresin, trastorno bipolar), el consumo de medicamentos antipsicticos y el aumento de peso
fueron determinantes en el desencadenamiento del SM.
132
Sndrome metablico
(Captulo 12)
Lpez, Alveano y Carranza publicaron recientemente un estudio con variables

clnicas de laboratorio y antropomtricas, en el que se identificaron los componentes del SM y su asociacin con los sntomas depresivos.
En suma, se encontraron frecuencias significativamente mayores de disglucemia en ayuno, hipertensin arterial sistlica e hipoalfalipoproteinemia, integrantes del SM, y del sustrato fisiopatognico ms relacionado con el sndrome:
la resistencia a la insulina en relacin con la presencia de depresin. Del mismo
modo, se evidenciaron diferencias en la aterosclerosis carotdea, una alteracin
vascular estructural que es el evento culminante del riesgo cardiovascular representado por el sndrome metablico.
La asociacin demostrada en ese trabajo no deja lugar a dudas: existen por lo
menos tres componentes del SM que constituyen factores de riesgo de depresin.
Por otra parte, en un estudio realizado en un hospital psiquitrico se demostr
que el uso de antidepresivos puede influir sobre las variables susceptibles de
coadyuvar en el desarrollo de SM, en particular el peso (que tiende a aumentar),
el ndice cinturacadera y el ndice de masa corporal.
SNDROME METABLICO, CAUSA

O EFECTO PARA DEPRESIN?
Cuando se estudia la fisiopatologa de la depresin, por un lado, y del SM, por
otro, se encuentran no slo similitudes, sino interacciones que admiten ambas posibilidades: la depresin influye sobre el SM y el SM se asocia a la depresin.
En la figura 121 se aprecian las relaciones fisiopatolgicas de la alteracin
del sistema nervioso central (depresin y estrs) con el sistema nervioso simptico (HPA), que se refleja en un aumento de las citocinas. Se puede apreciar que
stas ocupan el centro del proceso fisiopatolgico. Se sabe que las anormalidades en la actividad del sistema nervioso autnomo son hallazgos consistentes en
la depresin, la resistencia a la insulina y ms recientemente en el sndrome metablico. Por otra parte, la figura 122 muestra cmo en el proceso que lleva de
la obesidad al SM (diabetes, dislipidemia, hipertensin arterial) se atraviesa por
un desequilibrio en las citocinas, las cuales tambin ocupan un lugar central en
el proceso. En conclusin, sea que se inicie en la depresin o que se arranque en
la obesidad, la secuencia eventual puede lleva al SM.
DEPRESIN Y SNDROME METABLICO

EN EL CLIMATERIO Y LA PREMENOPAUSIA
Lpez y Carranza publicaron la relacin entre el estado de nimo de las pacientes
climatricas y premenopusicas con SM. Los resultados exhibieron que en las
Genes
Resistencia a
la insulina
IG/DM2
Dislipidemia
cHDL
AGL
cLDL pequeas
Trigliceridos
HTA
Desequilibrio
de citocinas
Estilo de
vida
Trombosis
Disfuncin
endotelial
Inflamacin
133
A
t
e
r
o
s
c
l
e
r
o
s
i
s
Figura 122. Fuente: revespcardiol.org. https://encryptedtbn3.gstatic.com/images?

q=tbn:ANd9GcT95GJXBPY6j8z7e4JlecnshtrAsMy8M0FRK5oGfzPnGU3hzyA.
pacientes climatricas hubo 21 casos de depresin grave, frente a las premenopusicas, en las cuales se detectaron slo ocho casos; esta diferencia es estadsticamente significativa, relativa a la edad.
Dichos autores sealan que se encontr a la depresin como la comorbilidad
ms frecuente asociada al sndrome metablico en las premenopusicas, lo que
sugiere una relacin fisiopatognica entre estos dos elementos, probablemente
con el cortisol como elemento comn. Esto obliga a identificar y tratar la depresin en las mujeres con sndrome metablico.
El dato del sexo como factor de riesgo se corrobor en dos investigaciones:
una en el medio urbano y otra en el mbito rural. En el primer caso, la prevalencia
de sntomas depresivos en SM fue de 46.3% (correlacin 0.42, IC: 0.2 a 1.5, p =
0.05). Adems se descubri que a un mayor nmero de componentes del SM corresponde un mayor nmero de sntomas depresivos. La presencia de dicha comorbilidad fue ms alta en las mujeres.
En el medio rural se hicieron dos trabajos ms del grupo de Morelia, que analizaron la prevalencia de la comorbilidad depresinsndrome metablico. En el
primero un censo completo, la coexistencia de depresin con algn componente del sndrome metablico fue de 37.8% del total de casos detectados (OR =
17.89, Ji2 = 9.09, p = 0.01).
En el otro estudio, al analizar la presencia de diabetes mellitus y SM se descubri una comorbilidad de 50% en los casos diagnosticados (OR = 7.53, Ji2 = 35.0,
p = 0.001); tambin en este caso se realiz un estudio total de la comunidad.
134
Sndrome metablico
(Captulo 12)
Los estudios citados revelan que la residencia no es un factor de riesgo, pues

se presenta la comorbilidad depresinsndrome metablico tanto en la ciudad
como en el campo.
OTRAS INVESTIGACIONES MEXICANAS

Para verificar otros datos de psicopatologa en el SM se estudi la presencia de
ansiedad en pacientes con SM. En la poblacin estudiada, exclusivamente conformada por pacientes (hombres y mujeres) que fueron diagnosticados con SM,
se aplic la escala de ansiedad clnica, mostrando una prevalencia de ansiedad
de 79.6%. El dato tiene relevancia, ya que en cierta medida la ansiedad puede
evolucionar a depresin.
La aparicin de obesidad en la poblacin infantil ha llevado a que se realice
una propuesta del manejo del nio con SM y obesidad, en la que se destaca la frecuencia de alteraciones psicolgicas, entre las cuales aparece la depresin.
Respecto a las alternativas, se pueden citar varias publicaciones mexicanas.
En una de ellas, Alviso y Ramrez publicaron alternativas teraputicas de la depresin en pacientes con DM, que incluye una revisin de cuatro grupos de antidepresivos.
En otra Len hace una excelente investigacin sobre el tratamiento de la depresin en pacientes con SM. Se trat de un estudio clnico controlado, aleatorizado, doble ciego de 24 pacientes, en el que se demuestra mejora en dos de los
cinco componentes del SM (permetro abdominal y tensin arterial sistlica), con
datos significativos en ambos casos, por arriba de p = 0.01. El periodo experimental fue de ocho semanas.
En la investigacin ms recientemente publicada por el grupo de Morelia se
integr una teraputica que inclua manejo medicamentoso del SM, manejo antidepresivo farmacolgico y un tratamiento ya probado, la terapia cognitiva conductual (TCC). Los resultados resultaron muy prometedores; se lograron las metas teraputicas tanto con el uso del psicofrmaco como con la TCC a los tres
meses.
RETOS Y OPORTUNIDADES: FUTURO

DE LA INVESTIGACIN
Hasta ahora se sabe poco sobre la fisiopatologa del SM y de la depresin en comorbilidad; sin embargo, se ha avanzado en el diagnstico y su teraputica. Se
135
demostr que el SM es un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares,

aunque el diagnstico oportuno an es un desafo.
Por otra parte, aunque el terreno epidemiolgico ha brindado informacin
sobre los factores de riesgo de SM y depresin, hacen falta el diseo y la implementacin de planes y programas de promocin de la salud y de prevencin de
la enfermedad. Los retos estn fincados en la obesidad y el sobrepeso, la carencia
de ejercicio y la amenaza a la infancia. En este mbito, a la fecha no se ha logrado
una definicin unificada que pueda ser empleada en el diagnstico a edades tan
tempranas como los cinco aos o la adolescencia.
El otro campo que puede ofrecer un panorama muy alentador es el de la genmica. La herencia del SM y sus componentes en el adulto han sido ampliamente
estudiados; no obstante, no ha sido examinada tan detenidamente la gentica en
las poblaciones peditricas.
REFERENCIAS
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2012:8.
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Peninsula. S Afr Med J 1991;79:480485.
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of type 2 diabetes mellitus in Mexican adult population: a probabilistic survey. Salud Pb
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13. Mendoza A: Prevalencia de la asociacin entre la depresin y algunos componentes del
sndrome metablico en Tarerio, Michoacn. Tesis de Maestra en Ciencias de la Salud, Facultad de Medicina, Universidad Michoacana, 2011.
136
Sndrome metablico
(Captulo 12)
14. Mancebo E: Prevalencia de la depresin y su asociacin con DM2 en el Centro de Salud

de Cucuchucho, Michoacn. Tesis de Maestra en Ciencias de la Salud, Facultad de Medicina, Universidad Michoacana, 2011.
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16. Del Ro B: Evaluacin clnica y nutricia del nio con sndrome metablico y obesidad. Rev
Gastroenterol Mx 2010;75(Supl 2):220228.
17. Alviso L, Ramrez M: El paciente con diabetes mellitus y depresin. Residente 2009;IV(2):
4750.
18. Len V: Tratamiento de la depresin en el sndrome metablico. Tesis de Mdico Cirujano,
Facultad de Medicina, Universidad Michoacana, 2011.
19. Snchez V: Influencia del tratamiento antidepresivo en sndrome metablico. Tesis de
Maestra en Ciencias de la Salud, Facultad de Medicina, Universidad Michoacana, 2012.
13
Manejo integral
Ramn Jess Barrera Cruz, Jos Antonio Cetina Canto
El sndrome metablico, conocido tambin como sndrome X o sndrome de resistencia a la insulina, es la interrelacin o, mejor dicho, la concurrencia de mltiples factores, tales como hipertensin arterial, obesidad abdominal, alteraciones
glucmicas y dislipidemia, los cuales se han establecido como factores de riesgo
de enfermedad cardiovascular.
La resistencia a la insulina ha sido propuesta como la causa fisiopatolgica
principal en el desarrollo del sndrome metablico.
La prevalencia del sndrome metablico se ha incrementado en tiempos recientes. En Mxico, dependiendo del grupo etario y la regin estudiada, se puede
presentar hasta en 40% de la poblacin. Los datos obtenidos en 2003 en la Encuesta de Enfermedades Crnicas realizada en la Repblica Mexicana mostraban
una prevalencia de 13.6 a 26.6%.
En el transcurso de los aos muchas definiciones del sndrome han sido propuestas y debatidas. En 2009 se estableci un consenso en el que participaron,
entre otras, la Federacin Internacional de Diabetes (IDF, por sus siglas en ingls)
y la American Heart Association (AHA), y definieron el sndrome metablico
con la presencia de al menos tres de los siguientes criterios (cuadro 121):
S Circunferencia abdominal: mayor de 90 cm en los hombres y mayor de 80
cm en las mujeres (la IDF recomienda utilizar las tablas ajustadas segn corresponda al grupo tnico o la regin).
S Hipertrigliceridemia srica mayor de 150 mg/dL o tratamiento farmacolgico para hipertrigliceridemia.
137
138
Sndrome metablico
(Captulo 13)
Cuadro 121. Criterios de diagnstico del sndrome metablico

AHA/NHLBI: tres de los
siguientes criterios
IDF
Circunferencia
abdominal
w 102 cm en hombres o w 88
cm en mujeres (origen no
asitico), y w 90 cm en
hombres y w 80 cm en mujeres (origen asitico)
Triglicridos
HDLC
w 150 mg/dL
< 40 mg/dL en hombres y < 50
mg/dL en mujeres
w 130 TA sistlica y w 85 TA
diastlica
w 100 mg/dL
w 94 cm en hombres o w 80 cm mujeres (europeos, africanos, Medio

Oriente), w 90 cm en hombres y w
80 cm en mujeres (asiticos del este,
Amrica central y Sudamrica), ms
dos de los siguientes:
w 150 mg/dL
< 40 mg/dL en hombres y < 50 mg/dL en
mujeres
w 130 TA sistlica y w 85 TA diastlica
TA
Glucosa en ayuno
w 100 mg/dL
AHA: American Heart Association; NHLBI: National Heart, Lung, and Blood Institute; IDF: Federacin Internacional de Diabetes; TA: tensin arterial.
S Lipoprotenas de alta densidad (HDL) menores de 40 mg/dL en los hombres

o menores de 50 mg/dL en las mujeres, o que estn recibiendo tratamiento
farmacolgico.
S Presin arterial mayor o igual a 130/85 o que tengan tratamiento farmacolgico antihipertensivo.
S Glucosa alterada en ayuno mayor o igual a 100 mg/dL o que estn recibiendo tratamiento para diabetes mellitus, aunque ltimamente se han estado
proponiendo niveles de hemoglobina glucosilada mayores de 5.7% (an en
debate).
Los pacientes con sndrome metablico tienen dos veces ms riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular y cinco veces ms riesgo de desarrollar diabetes
mellitus tipo 2 (DM2), en comparacin con los pacientes sanos. Otras complicaciones incluyen deterioro cognitivo con la edad, hgado graso no alcohlico, sndrome de ovarios poliqusticos, apnea obstructiva del sueo, gota y enfermedad
renal crnica.
ESTRATEGIA INTEGRAL PARA EL TRATAMIENTO

El objetivo principal del manejo clnico es reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclertica clnica, conocido tambin como riesgo coronario. En
Manejo integral del sndrome metablico
139
los pacientes que no han desarrollado DM2 la prevencin de esta ltima es de

suma importancia.
CLCULO DEL RIESGO CORONARIO

El primer paso es estadificar de manera individual el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclertica. Mediante la calculadora de riesgo coronario de Framingham se estadifica a los pacientes segn el riesgo absoluto a 10 aos de desarrollar enfermedad coronaria cardiaca: alto riesgo (riesgo a 10 aos > 20%),
riesgo moderado alto (ms de dos factores coronarios y un riesgo a 10 aos de
entre 10 y 20%), riesgo moderado (ms de dos factores coronarios y un riesgo a
10 aos < 10%) y bajo riesgo (de 0 a 1 factor coronario y un riesgo a 10 aos <
10%).15 Todos los individuos con enfermedad cardiovascular coronaria o con
DM2 estarn estadificados en la categora de alto riesgo.16,17 Los factores de riesgo
de la calculadora de Framingham incluyen la edad, el colesterol total, el colesterol
HDL, la presin arterial sistmica y el tabaquismo. La calculadora de riesgo de
Framingham est disponible en http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/.
El ATP III recomienda un manejo individualizado del sndrome metablico
siguiendo dos vertientes: manejo de las causas subyacentes o inherentes al mismo
(obesidad e inactividad fsica) y el tratamiento de la hipertensin y otros factores
de riesgo cardiometablicos asociados.
La Endocrine Society recomienda que los sujetos que no cumplen con la definicin de sndrome metablico, pero que cuentan con al menos un factor de riesgo, deben ser evaluados al menos cada tres aos; dicha evaluacin debe incluir
por lo menos determinacin de la tensin arterial, medicin de la circunferencia
abdominal y estudios de laboratorio, como perfil lipdico y glucosa srica en
ayuno. En presencia de prediabetes (glucosa anormal de ayuno o intolerancia a
los carbohidratos) se debe hacer la bsqueda intencionada de DM2 cada uno a
dos aos mediante la determinacin de la glucosa srica de ayuno y, en caso de
ser posible, realizar la curva de tolerancia oral a la glucosa con 75 g, siguiendo
los estndares ya establecidos para dicha prueba. Otra prueba opcional sera la
realizacin de hemoglobina glucosilada cada uno o dos aos en los pacientes con
prediabetes.
Los estudios epidemiolgicos sugieren que en EUA 30% de los sujetos con
diabetes mellitus tipo 2 no haban sido diagnosticados. De acuerdo con ENSANUT 2006, en Mxico la prevalencia de casos con DM2 fue de 7.34%, mientras
que se encontraron 7.07% de nuevos casos, de manera que nicamente 50% ya
haban sido diagnosticados. La identificacin de los sujetos con prediabetes permite iniciar tempranamente con cambios en el estilo de vida y realizar actividad
fsica para prevenir el desarrollo de diabetes en el futuro.
140
Sndrome metablico
(Captulo 13)
Es imprescindible la medicin de la circunferencia abdominal (junto con el

peso y la determinacin del ndice de masa corporal, o IMC).
PREVENCIN DE ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR ATEROSCLERTICA
Tratamiento de la dislipidemia
La elevacin de lipoprotenas con apolipoprotena B (LDL y VLDL) se asocia
con aumento del riesgo cardiovascular. En mltiples estudios clnicos aleatorizados se ha demostrado que la disminucin de los mismos se asocia a una reduccin
del riesgo cardiovascular. El colesterol no HDL se correlaciona con los niveles
de apolipoprotena B. El NCEP recomienda que en los pacientes con triglicridos
mayores de 200 mg/dL el colesterol no HDL debe ser el objetivo a seguir despus
del colesterol LDL. La meta del colesterol no HDL es de 30 mg/dL por encima
de la meta de colesterol LDL. En caso de triglicridos por encima de 500 mg/dL
se debe instituir terapia farmacolgica para disminuir los triglicridos, debido al
riesgo de desarrollar pancreatitis.
Los bajos niveles de colesterol HDL se consideran un factor de riesgo para
enfermedad cardiovascular; sin embargo, an no ha sido evidenciado que la elevacin del colesterol HDL mediante medidas farmacolgicas reduzca el riesgo
de presentar enfermedad cardiovascular. El colesterol HDL puede ser elevado
mediante la prdida de peso y la realizacin de actividad fsica. El cido nicotnico y, en menor escala, los fibratos y las estatinas elevan el colesterol HDL.
S Primer paso: realizar un perfil de lpidos posterior al ayuno de 9 a 12 h.
S Segundo paso: identificar a los sujetos con enfermedad aterosclertica que
confiera riesgo de enfermedad cardiovascular o su equivalente
S Enfermedad coronaria clnica.
S Enfermedad carotdea sintomtica.
S Enfermedad arterial perifrica.
S Aneurisma de la aorta abdominal.
S Diabetes mellitus.
S Tercer paso: determinar la presencia de factores de riesgo cardiovascular:
S Tabaquismo.
S Hipertensin arterial.
S Colesterol HDL < 40.
S Historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura (hombres >
55 aos y mujeres < 65 aos de edad).
141
Cuadro 122. Metas de tratamiento de colesterol LDL

Categora de riesgo
Meta de LDL
Iniciar cambios
en el estilo de vida
Enfermedad cardiovascular o equivalente

Dos o ms factores de
riesgo (riesgo a 10
aos
> 20%))
< 100 mg/dL
w 100 mg/dL
< 130 mg/dL
w 130 mg/dL
Ninguno o un factor de
riesgo
< 160 mg/dL
w 160 mg/dL
Iniciar con frmacos

w 130 mg/dL (100 a
129 opcional)
Riesgo a 10 aos: 10 a
20% w 130mg/dL
Riesgo a 10 aos: <
10% w 160 mg/dL
w 190 mg/dL (opcional
160 a 189 mg/dL)
* Enfermedad cerebrovascular en presencia de diabetes mellitus.
S Edad: hombres w 45 y mujeres w 55 aos.

S El colesterol HDL w 60 mg/dL se considera un factor protector.
S Cuarto paso: en caso de dos o ms factores de riesgo se debe evaluar el riesgo a 10 aos (p. ej., mediante el clculo de Framingham).
S Quinto paso: se decide la meta de LDL de acuerdo con los factores ya mencionados (cuadro 122).
La modificacin en el estilo de vida considera la actividad fsica (p. ej., 30 min

de caminata diaria), junto con mejoras en la alimentacin (cuadro 123) y dejar
de fumar.
Con respecto a los frmacos para disminuir el colesterol LDL, los principales
son las estatinas, aunque la ezetimiba, los fibratos, y el cido nicotnico lo descienden en menor grado. En el cuadro 124 se observa el efecto de dichos frmacos en el colesterol LDL.
Cuadro 143. Cambios dietticos para reducir las apolipoprotenas que

contienen apolipoprotena B y disminucin estimada del riesgo cardiovascular
Factor diettico
Cambio
Reduccin
LDL (%)
Reduccin de riesgo
cardiovascular (%)
Grasas saturadas
Grasas trans
Colesterol diettico
Esteroles/estanoles vegetales
Reduccin < 7% de energa total

Reduccin < 1% de energa total
Reduccin < 200 mg/dL
Adicin de 2 g/da
8 a 10
2
3a5
6 a 10
> 8 a 10
2
>3
>6
Fibra diettica
Peso
Total
Adicin de fibra viscosa 510 g/da

Reduccin de 7 a 10%
3a5
5a8
25 a 35
>3
>5
25
142
Sndrome metablico
(Captulo 13)
Cuadro 124. Eficacia de los frmacos reductores de

lipoprotenas que contienen apolipoprotena B
Frmaco
Estatinas
Ezetimiba
Secuestradores de
cidos biliares
Niacina
Fibratos
LDL (%)
(dosis estndar)
Riesgo CV (%)
(dosis estndar)
LDL (%)
(dosis alta)
Riesgo CV
(%) (dosis alta)
30 a 40
18 a 25
15 a 20
30 a 40
18 a 25
15 a 20
45 a 55
45 a 55
20 a 25
20 a 25
10 a 15
5 a 15
10 a 15
10 a 20
15 a 20
15 a 20
CV: cardiovascular.
TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL

La hipertensin arterial es uno de los componentes cardinales del sndrome metablico y un factor de riesgo cardiovascular mayor, tanto para enfermedad coronaria como para enfermedad vascular cerebral. El control de la presin arterial lleva
a una disminucin de la incidencia de dichos padecimientos. De acuerdo con el
Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC7), la meta es mantener la tensin arterial (TA) < 140/90 mmHg en pacientes previamente hipertensos y en
130/80 mmHg en individuos con diabetes mellitus y enfermedad renal crnica.
No existen evidencias que apoyen la disminucin de la TA a menos de 120/80
mmHg.
El primer paso es enfatizar los cambios en el estilo de vida. Las elevaciones
moderadas de la tensin arterial pueden ser controladas efectivamente con dichos
cambios; la prdida de peso entre 7 y 10% del peso inicial han demostrado una
reduccin de la TA entre 5 y 20 mmHg, y la realizacin de ejercicio moderado
durante al menos 30 min al da puede brindar una reduccin de 4 a 9 mmHg. Las
recomendaciones dietticas incluyen una dieta rica en frutas y vegetales, baja en
cidos grasos libres y reducida en grasa total y grasa saturada, las cuales han
demostrado su utilidad en la reduccin de la TA de 8 a 14 mmHg (dieta DASH:
The Dietary Approaches to Stop Hypertension Diet).
Adoptar un estilo de vida saludable es una parte importante del tratamiento de
la hipertensin, ya que ayuda a reducir la presin arterial, retrasar la aparicin de
hipertensin arterial y aumentar el efecto de los medicamentos antihipertensivos.
La prdida de 4.5 kg se traduce en reduccin de la presin arterial y prevencin
de sobrepesoobesidad; asimismo, la dieta DASH es rica en frutas, verduras, lcteos bajos en grasa y potasio y calcio, y restringida en sodio (< 2.4 g). El consumo
de alcohol debe ser limitado al equivalente a dos bebidas (1 onza de etanol) en
143
Cuadro 125. Reduccin de la tensin arterial esperada por las

diferentes conductas asociadas a cambios en el estilo de vida
Conducta
Recomendacin
Prdida de peso
Ejercicio moderado
Reduccin de sal en la dieta
Cambios en la alimentacin
Prdida 7 a 10%
30 min da
< 2 g/da
Aumentar el consumo de frutas
y verduras (5 porciones/da)
Dieta DASH
Consumo moderado de OH
Total
Cambio proyectado en TAS

5 a 20 mmHg
4 a 9 mmHg
2 a 8 mmHg
8 a 14 mmHg
2 a 4 mmHg
> 10 mmHg
TAS: tensin arterial sistlica.
hombres y una bebida (0.5 onza de etanol) en mujeres. En el cuadro 125 se aprecia el impacto de los cambios en el estilo de vida sobre la presin arterial.
El JNC7 recomienda que en los pacientes con tensin arterial sistlica w 140
mmHg o tensin arterial diastlica w 90 mmHg se inicie el tratamiento antihipertensivo.
De acuerdo con los estudios clnicos, la terapia antihipertensiva se asocia a una
reduccin de eventos vasculares cerebrales (35 a 40%), infarto del miocardio (20
a 25%) e insuficiencia cardiaca (> 50%).20 Como se menciona en el JNC7, el tratamiento farmacolgico deber ser un traje hecho a la medida. La meta a lograr
con el tratamiento debe incluir cifras menores de 140/90 en pacientes slo con
hipertensin y menores de 130/80 en pacientes con diabetes o con enfermedad
renal crnica.
Existe controversia en cuanto a cul es el agente de eleccin en los pacientes
con riesgo metablico; algunos autores favorecen el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y de bloqueadores de los receptores de
angiotensina (BRA) sobre el de diurticos y betabloqueadores, lo cual es vlido
sobre todo en los pacientes diabticos.17 Los estudios recientes han puesto especial atencin en el papel que desempea el sistema reninaangiotensina en el sndrome metablico. En mltiples lugares hay una interrelacin entre el sistema
reninaangiotensina y la sealizacin de insulina, y el bloqueo de dicho eje por
IECA o BRA pueden dar lugar a un perfil glucmico favorable.
La terapia antihipertensiva combinada es otra opcin. Se sugiere aprovechar
el beneficio potencial de dosis bajas de diurticos (hidroclorotiazida en dosis de
12.5 mg o su equivalente) combinados con IECA o BRA. Hay que tener en cuenta
que la combinacin de diurtico y betabloqueador puede empeorar el perfil metablico; sin embargo, se pueden usar en caso necesario.
Los resultados del estudio ALLHAT sugieren la posibilidad de que el uso de
diurticos en pacientes con intolerancia a la glucosa o glucosa de ayuno alterada
144
Sndrome metablico
(Captulo 13)
incremente la posibilidad de progresin a diabetes mellitus, aunque hay que tomar en cuenta que disminuyen la incidencia de eventos cardiovasculares.
Sin embargo, en la prctica clnica con frecuencia se requiere el uso de mltiples frmacos antihipertensivos para alcanzar las metas de control. La mayora
de los investigadores en el campo de la hipertensin piensan que el beneficio de
los diurticos en dosis bajas sobrepasa los riesgos.
Al iniciar con frmacos antihipertensivos la mayora de los pacientes deben
tener citas de seguimiento mensuales hasta alcanzar la meta de TA, posterior a
lo cual las visitas de seguimiento deben ser cada tres a seis meses. Se deben realizar mediciones de potasio y creatinina entre una y dos veces por ao.
La meta de presin arterial en los pacientes con sndrome metablico no es conocida, pero sera razonable utilizar una meta igual que en los pacientes diabticos (< 130/80).
Uso de AspirinaR
Las personas con sndrome metablico presentan un incremento de los factores
de coagulacin y los factores antifibrinolticos. Mltiples estudios sugieren que
las personas mayores de 40 aos de edad con una puntuacin de riesgo cardiovascular a 10 aos de 10% o ms se benefician del uso de bajas dosis de AspirinaR
(75 a 162 mg) en prevencin primaria, siempre y cuando no presenten contraindicaciones para el uso de la misma.
Se debe evitar el uso de AspirinaR en las siguientes condiciones: alergia a la
AspirinaR, antecedente reciente de sangrado del tubo digestivo, enfermedad heptica activa y edad menor de 21 aos.
Prevencin de la diabetes mellitus

S Como se mencion, los sujetos con sndrome metablico poseen cinco veces mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2.
S En las personas con prediabetes el riesgo de evolucionar a diabetes mellitus
tipo 2 es entre 10 y 20 veces mayor que en los sujetos sanos, de 5% por ao
en aquellos con glucosa anormal de ayuno o intolerancia a la glucosa y de
10% por ao en quienes presentan glucosa anormal de ayuno (GAA) e intolerancia a la glucosa (IG) vs. 0.5 en los sujetos sanos.
S En los ltimos 20 aos se han desarrollado mltiples estudios que resaltan
el efecto de la actividad fsica y la prdida de peso en el retraso y en la prevencin de la DM2.
S Algunos estudios, como el Da Qing, el estudio de prevencin de diabetes
realizado en Finlandia y el estudio de prevencin de diabetes realizado en
145
Cuadro 126. Agentes orales utilizados para

prevenir el desarrollo de diabetes21,22
Estudio
Poblacin
Intervencin
DPP
Pacientes con IG
Metformina en dosis
de 850 BID o PBO
Troglitazona o PBO
TRIPOD
Mujeres hispnicas con DG
DREAM
Sujetos con GAA

o IG
STOPNIDDM
Sujetos con IG
XENDOS
Sujetos obesos
con o sin IG
Orlistat TID o PBO

ms cambios en el
estilo de vida
ACT NOW
Sujetos con IG
Pioglitazona vs. PBO
Rosiglitazona en dosis
de 8 mg/da o PBO,
ms ramipril v 15
mg/da o PBO
Acarbosa en dosis de
100 mg TID o PBO
Efecto
Reduccin del riesgo de DM2
31% metformina vs. PBO
Reduccin de la incidencia de
DM2 55% troglitazona vs.
PBO
Reduccin del riesgo relativo
de DM2 60% rosiglitazona
9% ramipril
Reduccin del riesgo relativo
de DM2 25% acarbosa vs.
PBO. Reduccin del riesgo
de eventos cerebrovasculares 49% acarbosa vs. PBO
Reduccin del riesgo de DM2
37.3% con orlistat en todos
los pacientes, 45% en pacientes con IG vs. PBO
Reduccin de la DM2 de 72%
vs. PBO
IG: intolerancia a la glucosa; GAA: glucosa anormal de ayuno; PBO: placebo; DG: diabetes gestacional; BID: dos veces al da; TID: tres veces al da; DM2: diabetes mellitus tipo 2.
EUA (DPP), han demostrado que la prdida de peso y el aumento de la actividad fsica reducen de 40 a 58% la progresin a diabetes. En el estudio DPP
las metas fueron perder 7% del peso corporal y realizar actividad fsica aerbica al menos 150 min por semana; los sujetos en el grupo de intervencin
tuvieron 58% menos desarrollo de diabetes, en comparacin con el grupo
control.
S Existen mltiples estudios de prevencin de DM2 mediante intervencin
farmacolgica. Se han utilizado diversos medicamentos, como metformina, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, acarbosa y orlistat, la mayora
de ellos con resultados interesantes en cuanto a reduccin del desarrollo de
DM2. En el estudio DPP se observ una reduccin de 31% en los sujetos
que utilizaban metformina en dosis de 850 mg dos veces al da (cuadro
126).
S Ante los resultados de dichos estudios se desprenden las siguientes recomendaciones emitidas por la Asociacin Americana de Diabetes (ADA, por
sus siglas en ingls) para la prevencin y el retraso de la DM2:
S Los pacientes con IG, GAA o hemoglobina glucosilada entre 5.7 y 6.4%
deben ser referidos a un programa de prdida de peso con una meta de
146
Sndrome metablico
(Captulo 13)
reduccin de 7% de peso y realizar actividad fsica de moderada intensidad al menos 150 min semanales.
S Se recomienda el uso de metformina en sujetos con GAA, IG o hemoglobina glucosilada A1c entre 5.7 y 6.4%, especialmente en sujetos con IMC
> 35 kg/m2, menores de 60 aos de edad y mujeres con antecedente de
diabetes gestacional.
S Se debe monitorear la glucosa al menos una vez al ao en los sujetos con
prediabetes.
S Se deben efectuar el tamizaje y el tratamiento de los factores de riesgo
cardiovascular.
De acuerdo con lo mencionado, el descenso en los valores de glucosa reduce el
riesgo de desarrollar diabetes. Lo anterior se puede lograr mediante los cambios
en el estilo de vida ya mencionados. Adicionalmente, el uso de frmacos puede
reducir tambin dichos valores.
En el estudio DPP se apreci que tanto la metformina como la troglitazona redujeron la conversin de prediabetes en diabetes. Estas reducciones fueron confirmadas en otros estudios clnicos que utilizaron glitazonas: TRIPOD (troglitazona), DREAM (rosiglitazona) y ACT NOW (pioglitazona). Sin embargo, la
troglitazona ya fue sacada del mercado por su hepatotoxicidad; cada da existen
mayores dudas sobre la seguridad cardiovascular de la rosiglitazona y el uso de
pioglitazona no est exento de riesgos (incremento de insuficiencia cardiaca en
sujetos de riesgo, asociacin con fracturas no osteoproticas, cncer de vejiga,
alto costo). Existen datos limitados con respecto a la seguridad a largo plazo en
pacientes con prediabetes que usan dichos frmacos. La relacin costobeneficio
y los riesgos a largo plazo inclinan la balanza hacia las modificaciones en el estilo
de vida.
ESTADOS PROINFLAMATORIOS Y PROTROMBTICOS

Se relacionan ntimamente con el sndrome metablico. Los pacientes con este
sndrome tienen biomarcadores protrombticos elevados, como son el fibringeno y el inhibidor del activador de plasmingeno tipo 1 (PAI1), as como las
citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina 6, y los reactantes de fase aguda, como la protena C reactiva.
Existen evidencias acumuladas de que este estado proinflamatorio es parte
central de la fisiopatologa del sndrome metablico, e incluso se ha propuesto
la medicin de la protena C reactiva de alta sensibilidad para incorporarlo como
criterio definitorio del sndrome metablico. Sin embargo, actualmente no forman parte de los criterios definitorios del sndrome.
147
No hay terapia especfica para los estados protrombticos e inflamatorios. Las

dosis bajas de AspirinaR deben ser consideradas en los pacientes con enfermedad coronaria, diabetes o un riesgo coronario alto basados en la calculadora de
riesgo de Framingham (riesgo a 10 aos mayor de 20%) para prevenir la trombosis arterial.
Algunos medicamentos, como las estatinas, el cido nicotnico, los fibratos,
las glitazonas y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA), pueden disminuir los niveles de la protena C reactiva, pero no se recomienda su uso
slo con el fin de reducir dichos niveles.
Los niveles de protena C reactiva pueden ser utilizados para monitorear el estado proinflamatorio de los pacientes. Un nivel mayor de 3 mg/dL de protena C
reactiva de alta sensibilidad puede ser usado como punto de corte de alto riesgo.
Sin embargo, actualmente la medicin rutinaria de dicho marcador no se recomienda.
El sndrome metablico se caracteriza por resistencia a la insulina, obesidad
central, hipertensin arterial y dislipidemia aterognica; es un estadio protrombtico y proinflamatorio asociado a un riesgo incrementado de desarrollar DM2
y enfermedad cardiovascular aterognica prematura.
Esta condicin es sumamente prevalente en Mxico, con una prevalencia de
13.6 a 26.6%, dependiendo de la definicin utilizada.
Es de suma importancia identificar a los sujetos en riesgo y realizar modificaciones en el estilo de vida, como actividad fsica aerbica, una alimentacin con
un consumo reducido de grasas trans, colesterol, azcares simples y sal, y el consumo moderado de bebidas alcohlicas.
En ciertos casos es vlido el uso de metformina en sujetos con prediabetes,
principalmente en los pacientes con un IMC w 35 y en los menores de 60 aos
de edad. De acuerdo con las categoras de riesgo, en algunos casos se requiere el
uso de frmacos hipolipemiantes, como las estatinas.
Es necesario identificar los factores de riesgo cardiovascular y con base en
ellos determinar las metas de colesterol LDL. Los factores de riesgo son:
1.
2.
3.
4.
Tabaquismo.
Hipertensin o uso de frmacos antihipertensivos.
Colesterol HDL bajo (< 40 mg/dL).
Familiar de primer grado de enfermedad cardiovascular: familiar masculino < 55 aos y familiar femenino < 65 aos de edad.
5. Edad: hombres > 45 aos y mujeres > 55 aos.
El factor protector implica HDL > 60 mg/dL.
El uso de AspirinaR en dosis bajas para prevencin primaria se recomienda
en los sujetos mayores de 40 aos de edad con riesgo cardiovascular de 10% a
10 aos (siempre y cuando no exista contraindicacin para su uso).
148
Sndrome metablico
(Captulo 13)
La hipertensin arterial debe ser tratada agresivamente de acuerdo con los lineamientos del JNC7. Los IECA y los BRA son los frmacos de eleccin en el
sndrome metablico, especialmente en presencia de DM2 y enfermedad renal
crnica. En caso de falta de control como monoterapia se puede recurrir a la combinacin con diurticos en bajas dosis.
Se requiere tratar todos los componentes del sndrome metablico, para lo cual
no existe un tratamiento exclusivo.
RESUMEN DE LOS OBJETIVOS A LOGRAR CON EL

TRATAMIENTO EN SUJETOS CON SNDROME METABLICO
S Obesidad central: prdida de 7 a 10% de peso en los siguientes 6 a 12 meses, intentando llegar a un IMC < 25 kg/m2.
S Sedentarismo: actividad fsica moderada en forma regular de 30 a 60 min.
S Dieta aterognica: reduccin del consumo de grasas saturadas (< 7% de
las caloras totales), grasas trans, colesterol (< 200 mg/da) y azcares simples; incrementar el consumo de frutas, vegetales y alimentos ricos en fibra.
S Hipertensin arterial:
S Cambios en el estilo de vida mediante la dieta DASH, la realizacin de
actividad fsica regular y la prdida de peso.
S Restriccin del consumo de sal.
S Uso de antihipertensivos.
S Contemplar la meta de 140/90 en sujetos con hipertensin aislada y de
130/80 en las personas con DM2 o enfermedad renal crnica, o ambas.
S Alteraciones de la glucosa:
S Insistir en la prdida de 5 a 10% de peso corporal y practicar actividad
fsica aerbica durante 150 min por semana.
S La administracin de metformina en dosis de 850 mg dos veces al da se
recomienda en las personas con las siguientes caractersticas:
S Edad menor de 60 aos.
S IMC w 35 kg/m2.
S Historia de diabetes en familiares en primer grado.
S Hipertrigliceridemia.
S Colesterol HDL bajo.
S Hipertensin arterial.
S Hemoglobina glucosilada A1c > 6%.
S En los pacientes con DM2 se recomienda modificar el estilo de vida y
alcanzar una hemoglobina A1c < 7%.
S Dislipidemia aterognica:
149
S Objetivo primario: colesterol LDL elevado.

S Tratamiento: cambios en el estilo de vida y administracin de frmacos
que disminuyen el colesterol LDL.
S Sujetos de alto riesgo: aquellos con enfermedad cardiovascular aterotrombtica establecida o su equivalente (p. ej., DM; < 100 mg/dL).
S Sujetos de muy alto riesgo: personas con DM y enfermedad cardiovascular aterotrombtica establecida; < 70 mg/dL.
S Sujetos con riesgo moderadamente alto (dos o ms factores de riesgo
y riesgo a 10 aos v 20%): < 130 mg/dL.
S Sujetos con riesgo moderado (dos o ms factores de riesgo y riesgo
a 10 aos < 10%): < 130 mg/dL.
S Sujetos de bajo riesgo: ninguno o un factor de riesgo: < 160 mg/dL.
S Objetivo secundario: colesterol no HDL.
S Tratamiento: intensificar frmacos que disminuyen LDL o agregar fibratos o cido nicotnico.
S Sujetos de alto riesgo: < 130 mg/dL.
S Sujetos de riesgo moderadamente alto: < 160 mg/dL; en algunos casos
< 130 mg/dL.
S Sujetos de riesgo moderado: < 160 mg/dL.
S Sujetos de riesgo bajo: < 190 mg/dL.
S Objetivo terciario: HDL bajo.
S Estado protrombtico y proinflamatorio:
S AspirinaR en bajas dosis en sujetos de alto riesgo.
S Otros: dejar de fumar.
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carotdea, 102
aterotrombosis, 117, 119, 122, 123
acantosis, 59
acarbosa, 145
cido
araquidnico, 19, 24
desoxirribonucleico, 97
docosahexaenoico, 17, 18, 19,
24, 92
docosapentaenoico, 19
eicosapentaenoico, 92
fbrico, 91
nicotnico, 92, 140, 141, 149
alergia a la AspirinaR, 144
anemia falciforme, 6
aneurisma de la aorta abdominal,
140
ansiedad, 134
apnea obstructiva del sueo, 138
apoptosis, 49, 98
AspirinaR, 144, 147, 149
aterosclerosis, 6, 7, 15, 51, 57, 71,
97, 100, 115, 116, 117, 120, 121
C
cncer, 2, 48, 97, 120
de vejiga, 146
cardiopata isqumica, 48
catarata, 97
citotoxicidad, 49
contractilidad miocrdica, 51
D
dao
cerebral, 31
vascular, 106, 122
depresin, 106, 132, 133
desnutricin, 1, 2, 31
diabetes, 2, 7, 48, 51, 53, 57, 70, 72,
78, 106, 108, 123, 139, 145
gestacional, 29, 59, 145, 146
151
152
Sndrome metablico
mellitus, 3, 46, 58, 59, 61, 63, 65,

73, 95, 98, 102, 103, 105, 106,
107, 108, 109, 112, 118, 133,
138, 139, 141, 142, 144
transitoria, 29
disentera, 37
disfuncin
cardiovascular, 77
endotelial, 45, 79, 90, 97, 98, 99,
100, 102, 106, 108, 109, 111,
112, 115, 117, 118, 123, 133
fibrinoltica, 122
microvascular, 112
disglucemia, 106
dislipidemia, 2, 3, 7, 48, 53, 58, 59,
60, 66, 67, 81, 82, 86, 92, 95, 97,
98, 103, 108, 115, 133, 137, 140,
147
aterognica, 98
del sndrome metablico, 83, 89,
108
E
enfermedad
arterial, 102
coronaria, 45, 116
perifrica, 116, 140
aterosclertica, 140
cardiovascular, 115
cerebrovascular, 115
de las arterias perifricas, 115
autoinmunitaria, 118
cardiovascular, 2, 3, 31, 41, 51,
58, 59, 65, 67, 71, 72, 95, 97,
103, 106, 108, 117, 122, 135,
138, 140, 141, 147
aterognica, 147
aterosclertica, 140
(ndice alfabtico)
aterotrombtica, 149
coronaria, 139
carotdea, 140
cerebrovascular, 122, 141
coronaria, 52, 72, 102, 118, 140,
142
cardiaca, 139
heptica, 144
inflamatoria crnica, 100
metablica, 2, 101
renal, 51
crnica, 138, 142, 143, 148
vascular cerebral, 105, 142
esteatosis heptica no alcohlica, 59
estrs oxidativo, 73, 95, 97, 98, 103,
108, 117, 118, 119, 123
evento
cardiocerebrovascular, 122
cardiovascular, 72, 86, 89, 123,
144
cerebrovascular, 52, 145
vascular cerebral, 116, 143
ezetimiba, 84, 86, 90, 142
F
falla
cardiaca, 73
heptica, 73
renal, 73
fenofibrato, 85
fibrosis tisular, 120
fractura, 146
G
gota, 57, 105, 138
H
hgado graso, 57
ndice alfabtico
no alcohlico, 138
hipercolesterolemia, 81, 82
hiperfagia, 15
hiperglucemia, 50, 60, 61, 63, 73,
102, 105, 118
hiperinsulinemia, 15, 21, 38, 40, 58,
64, 65, 71, 102, 112, 117
hiperleptinemia, 71, 102
hiperlipidemia, 51
hiperlipoproteinemia, 57
hiperreactividad vascular, 79
hipertensin, 2, 7, 51, 53, 57, 58,
59, 60, 64, 65, 66, 77, 80, 95,
103, 105, 106, 107, 110, 115,
118, 139, 142, 147
arterial, 3, 48, 51, 67, 78, 79, 98,
99, 100, 106, 109, 137, 140,
142, 147, 148
sistmica, 70
hipertermia, 23
hipertrigliceridemia, 3, 58, 67, 81,
82, 89, 106, 108, 123, 137, 148
hipertrofia cardiaca, 52
hipoalfalipoproteinemia, 49, 81, 82,
89, 106, 108
hipoglucemia, 20
I
infarto
agudo del miocardio, 53, 78
cerebral, 53
del miocardio, 58, 143
infeccin
gastrointestinal, 1
respiratoria, 1
inflamacin, 63, 100, 133
crnica, 64, 71, 95, 99, 100
sistmica, 90
vascular, 103
153
insuficiencia
cardiaca, 143, 146
insulnica, 107
insulinemia, 110
insulinorresistencia, 29, 30, 31, 40,
70, 78, 79
intolerancia
a la glucosa, 3, 58, 59, 61, 65, 78,
144
a los carbohidratos, 139
isquemia coronaria, 73
L
leptinorresistencia, 14, 28, 32, 40
lesin
ateromatosa, 119
vascular, 121
losartn, 52
M
metformina, 73, 145, 147, 148
metoprolol, 52
microalbuminuria, 3, 58, 59
N
niacina, 85, 86, 91, 92, 142
O
obesidad, 2, 3, 7, 10, 15, 21, 31, 41,
46, 47, 48, 50, 52, 57, 58, 59, 60,
61, 62, 63, 67, 70, 73, 79, 82, 90,
100, 101, 102, 103, 105, 106,
109, 116, 117, 118, 132, 134,
135, 139, 142, 147
abdominal, 45, 61, 62, 83, 95,
106, 123, 137
154
Sndrome metablico
infantil, 3
intraabdominal, 78
visceral, 112
orlistat, 145
osteoporosis, 43
xido ntrico, 79, 98, 108, 116
P
paciente
climatrica, 133
con diabetes, 59, 143, 147
mellitus, 50, 61, 63, 65, 67
con dislipidemia del sndrome
metablico, 85
con enfermedad
cardiovascular, 63
coronaria, 147
con hipercolesterolemia, 84
con hipertensin, 118
con hipertrigliceridemia, 84
con intolerancia a la glucosa,
122, 143
con prediabetes, 139, 146
con resistencia a la insulina, 99,
107
con riesgo
cardiometablico, 65
cardiovascular, 72
metablico, 143
con sndrome
de resistencia a la insulina, 78
metablico, 46, 63, 64, 67, 72,
90, 115, 138, 144
diabtico, 50, 102, 122, 143, 144
hipertenso, 64
obeso, 102
paludismo, 6
pancreatitis, 93, 140
pioglitazona, 145
(ndice alfabtico)
prediabetes, 139, 144, 146, 147
R
ramipril, 145
resistencia
a la insulina, 3, 30, 43, 45, 46,
49, 50, 51, 57, 58, 59, 60, 61,
62, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 70,
71, 74, 78, 80, 83, 90, 98, 99,
101, 102, 103, 105, 106, 108,
109, 110, 111, 112, 118, 123,
133, 137, 147
a la leptina, 101, 102
vascular, 51
respuesta inflamatoria crnica, 63
riesgo
cardiometablico, 57, 139
cardiovascular, 46, 49, 58, 65,
66, 73, 77, 82, 89, 98, 119,
121, 141, 142, 144, 146, 147
coronario, 138, 139, 147
de complicacin cardiovascular,
84
de diabetes, 73
mellitus, 45
de enfermedad
cardiovascular, 45, 118, 119,
137, 140
aterosclertica, 138, 139
de las arterias coronarias, 45
de evento cardiovascular, 84, 86
rosiglitazona, 73, 145
S
sangrado del tubo digestivo, 144
sarcopenia, 43
sndrome
de ovarios poliqusticos, 59, 70,
138
ndice alfabtico
de resistencia a la insulina, 45,
58, 59, 137
metablico, 3, 15, 29, 40, 45, 46,
47, 49, 50, 51, 53, 57, 58, 59,
61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 69,
71, 72, 73, 74, 77, 80, 82, 90,
95, 100, 102, 103, 105, 106,
107, 109, 112, 115, 116, 118,
119, 120, 122, 123, 132, 133,
137, 138, 139, 142, 143, 144,
146, 148
X, 45, 58, 65, 105, 137
sobrepeso, 2, 46, 47, 62, 70, 78, 90,
100, 117, 135, 142
tabaquismo, 49, 98, 139, 140, 147
taurina, 19
tiazolidinediona, 73
trastorno
celular, 105
metablico, 46, 49, 105
troglitazona, 145
trombosis, 133
arterial, 118, 147
tumor, 95
V
vitamina
A, 19
B12, 19
D, 37
E, 90
K, 90
155
156
Sndrome metablico
(ndice alfabtico)

Puesto Al D C3 ADa en Medicina Interna S C3 ADndrome Metab C3 B3lico - A. Cabrera 2C C. Pliego - 1 C2 BA (2015) 5BLibrosmedicospdf - Net 5D

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