glaucoma

Los cientficos creen que demasiado glutamato puede lesionar

las neuronas motoras e inhibir la sealizacin nerviosa.
Los inhibidores del glutamato o del N-metil-D-aspartato retardan
la apoptosis. La elevacin de los niveles de glutamato en el
vtreo de humanos con glaucoma no se sabe an si es un
fenmeno primario (causal) o secundario (debido a la muerte
celular liberndose glutamato en el rea del nervio ptico).
Aunque se han ofrecido una amplia variedad de hiptesis
explicando la neuropata ptica glaucomatosa, incluyendo el
bloqueo del transporte axonal retrgrado, isquemia de la cabeza
del nervio, alteraciones de la glia laminar, efecto directo de la
presin de las clulas ganglionares retinianas y ms
recientemente, la muerte excitotxica mediada por un receptor
especfico para el neurotransmisor glutamato, en todos estos
mecanismos, la muerte de las clulas ganglionares retinianas es
el resultado final. Por lo que se ha hecho evidente que la
proteccin de las clulas ganglionares retinianas
(neuroproteccin) es una alternativa para prevenir la progresin
del glaucoma.

Parkinson
Debido a la escasez de dopamina existente en el Parkinson, tambin se crea un desequilibrio
en favor de otras hormonas como la acetilcolina y el glutamato. As, los sntomas como
el temblor y la rigidez muscular se deben a la preponderancia de acetilcolina, algo tambin
tpico de laenfermedad de Parkinson.

Antagonistas de los receptores glutamatrgicos AMPA

El glutamato es un neurotransmisor excitatorio que ha sido implicado

en la patogenia del parkinsonismo y en las disquinesias inducidas por
levodopa. La hiperactividad del ncleo subtalmico resulta en el
aumento de la estimulacin excitatoria glutamatrgica al globo plido

interno y pars reticulata de la sustancia nigra, lo que sera

contrarrestado con antagonistas de glutamato. Adems, las
complicaciones motoras asociadas al tratamiento en parte podran
deberse a cambios en la funcin de los receptores de glutamato de las
neuronas del estriado medio. Los ganglios basales, el ncleo
subtalmico, el globo plido interno, la pars reticulata de la
sustancia nigra y el estriado medio contendran altas concentraciones
de receptores AMPA. Sin embargo, en el estriado, los receptores
glutamatrgicos ms densamente representados comprenden el
subtipo NMDA. Los antagonistas del receptor AMPA tendran
propiedades antidisquinticas similares a las de los antagonistas NMDA.
En modelos primates de EP, se observ que talampanel -un antagonista
AMPA- presenta efectos antiparkinsonianos cuando se administra como
monoterapia en altas dosis y efectos antidisquinticos sobre las
disquinesias inducidas por levodopa.

Terapia gnica con glutamato decarboxilasa

La glutamato decarboxilasa (GD) es la enzima que convierte glutamato

en GABA, el principal neurotransmisor inhibitorio. La transferencia del
gen GD en el ncleo subtalmico podra modificar la naturaleza de sus
neuronas eferentes de excitatorias a inhibitorias. Los resultados
prometedores en animales condujeron a estudios clnicos de fase I. El
criterio principal de valoracin del primer estudio de fase I de terapia
gnica con GD es la seguridad y, hasta la fecha, no se han presentado
eventos adversos relacionados con el tratamiento.

El sistema glutamatrgico

La activacin de receptores NMDA en diferentes vas puede conducir a

potenciacin a largo plazo (PLP) o depresin a largo plazo de la

sinapsis. Estas formas de plasticidad sinptica pueden representar

formas de codificar la memoria en el cerebro. La sinapsis puede
alterarse de varias maneras. El resultado final puede verse afectado por
la probabilidad de liberacin del neurotransmisor de un terminal
presinptico, una modificacin en el nmero de receptores, un cambio
en el tamao de la corriente, en la excitabilidad de la membrana
dendrtica o cambios en el citoesqueleto.
La EA se considera una falla sinptica. El grado de deterioro cognitivo
se ha correlacionado con la prdida sinptica. En biopsias de la corteza
temporal y frontal luego de 2 a 4 aos del inicio de la EA se observ
25% a 35% de reduccin en la densidad numrica de las sinapsis y
15% a 35% de reduccin en el nmero de sinapsis por neurona
cortical.
En trastornos neurodegenerativos como la EA se ha postulado la
posible contribucin de la activacin de los receptores de glutamato a
la muerte celular. La liberacin de glutamato a corto plazo se relaciona
con procesos como el aprendizaje y la memoria pero la liberacin
anormalmente prolongada causa excitotoxicidad y muerte celular.
No existen enzimas en el espacio sinptico para degradar glutamato,
sino que es captado por transportadores presinpticos y gliales. Se han
identificado 5 tipos de transportadores de glutamato: GLAST (EAAT1),
GLT-1(EAAT2), EAAC-1 (EEAT3), EEAT4 y EEAT5. GLAST (expresin en
estadios tempranos del desarrollo y en mayor proporcin en el
cerebelo) y GLT-1 (expresin en la madurez y predominante en el
cerebro anterior) estn restringidos a la astroglia.
El glutamato puede ser neurotxico mediante un efecto estimulatorio
sobre NMDA, AMPA, kainato o receptores metabotrpicos del grupo 1,
pero la muerte neuronal selectiva en la EA parece depender
primariamente de la activacin de NMDA, la que estimula el
procesamiento de PPA para producir Abeta. El exceso de Abeta (1-42)

deriva en neurotoxicidad por estrs oxidativo. La depresin sinptica

por excesivo Abeta podra contribuir al deterioro cognitivo durante la
EA temprana.
La neurotransmisin glutamatrgica (NG) en regiones neocorticales y
en el hipocampo est gravemente afectada en la EA, junto con
reduccin del nmero de receptores NMDA. Una vez transportado a la
glia el glutamato es convertido a glutamina, que es recaptada por las
neuronas para formar glutamato. La reduccin de glutamato +
glutamina en la corteza cingulada de pacientes con EA se correlaciona
con su estado cognitivo y funcional.
La glutamina sintetasa es oxidada en mayor medida en el cerebro de
individuos con EA en comparacin con controles. Se ha informado una
reduccin significativa de la actividad de glutamina sintetasa glial en el
hipocampo y neocrtex en dicha enfermedad. Una reduccin de esta
enzima puede resultar en incremento de glutamato, activacin
prolongada del receptor NMDA y lesin neuronal en reas cerebrales
susceptibles a toxicidad por glutamato. El sistema transportador de
glutamato del cerebro GLT-1 est alterado en la EA. Los pptidos de
Abeta conducen a peroxidacin lipdica y aumentan la unin de HNE
(un producto de la peroxidacin) a GLT-1 en la zona parietal inferior,
con una reduccin de la actividad de dicho transportador.
En resumen, en la EA la inhibicin del transporte de glutamato junto
con la reduccin de la actividad de la glutamato sintetasa conducen al
incremento del glutamato extraneuronal con estimulacin de receptores
NMDA y procesos excitotxicos que comprenden acumulacin excesiva
de calcio intracelular y muerte celular.
El glutamato tambin es convertido en GABA, un neurotransmisor
inhibitorio, por la glutamato descarboxilasa. En la EA, la
neurotransmisin gabargica podra estar incrementada en el estriado

dorsal pero no en el ventral, por el aumento de la enzima que sintetiza

GABA, con la resultante degeneracin de los sistemas neuronales.
Las neuronas piramidales de la circunvolucin dentada del hipocampo
con glutamato y glutaminasa estn reducidas en nmero en la EA.
Estas mismas neuronas contienen ovillos neurofibrilares. Esta
diferencia regional en las neuronas glutamatrgicas podra reflejar el
papel del hipocampo en el procesamiento de la memoria, funcin
gravemente comprometida en la EA.
Terapias potenciales dirigidas al sistema glutamatrgico

Existen dos tendencias principales que involucran al sistema

glutamatrgico para la terapia de la EA. Una de ellas aborda los
receptores NMDA en un estado hiperactivo y sugiere el bloqueo de los
receptores y de la excitotoxicidad. La segunda, sostiene que en una
fase tarda de la enfermedad, el receptor NMDA es hipoactivo y
necesita ser estimulado para evitar el deterioro cognitivo.
Olney y col. han propuesto un mecanismo en 2 etapas que incluye a
ambas hiptesis y que considera terapias farmacolgicas para cada
una. La primera etapa comprende el exceso de produccin y agregacin
de Abeta en el cerebro y la interaccin de Abeta (1-42) con receptores
NMDA con hiperestimulacin y degeneracin neuronal. La segunda
ocurre cuando la prdida de receptores NMDA es suficiente para
producir hipoactividad.
La etapa 1 probablemente ocurra en pacientes asintomticos pero no
existen mtodos en la actualidad para identificar la EA en esta fase. Las
terapias podran incluir la prevencin del exceso de formacin de Abeta
y del estrs oxidativo, junto con el incremento de la captacin de
glutamato y el bloqueo de los receptores NMDA.

Las terapias que apuntan al estrs oxidativo incluyen la suplementacin

con estrgenos y antioxidantes como vitamina E, N-acetilcistena y
cido tictico.
La inhibicin de los canales de calcio dependientes de voltaje puede
lograrse con antagonistas del receptor NMDA como nimodipina,
dizocilpina, AP-5, AP-7, CHF 3381 e ifenprodil.
La memantina, un antagonista NMDA no competitivo de moderada
afinidad, parece tener potencial teraputico sin los efectos adversos
indeseables de otros antagonistas a dosis teraputicas. La droga
previene la neurodegeneracin y dficit de aprendizaje en modelos
animales de demencia -suprime la formacin de Abeta (1-42)- y en
estudios en seres humanos se observ mejora funcional. Actualmente
la memantina est aprobada en EE.UU. para el tratamiento de la EA
moderada a grave. Esta droga puede tambin combinarse con
inhibidores de la acetilcolinesterasa, que constituyen el tratamiento
estndar para la EA. La hipofuncin colinrgica parece correlacionarse
con la gravedad de la demencia.
Respecto de la etapa 2, la terapia para la hipoactividad de los
receptores de glutamato est dirigida a la induccin del receptor NMDA
(con glicina y cicloserina). Adems, los pacientes con EA presentan
incremento de la enzima que sintetiza GABA. Por ello, la administracin
de agonistas glutamatrgicos y colinrgicos junto con antagonistas
serotoninrgicos y gabargicos podra ser beneficiosa.
Conclusin

El Abeta (1-42), que induce estrs oxidativo y podra ser clave en la

patogenia de la EA, modifica oxidativamente a la glutamina sintetasa y
GLT-1. En consecuencia, los antagonistas glutamatrgicos selectivos
que tambin poseen propiedades antioxidantes podran constituir un
novedoso abordaje para proteger contra la excitotoxicidad y el estrs
oxidativo asociados con el exceso de Abeta (1-42) en la EA. La

memantina, un antagonista glutamatrgico, es utilizado en la

actualidad para el tratamiento de la enfermedad.

Receptores de glutamato.- Implicaciones teraputicas

C Fouillioux1, F Contreras2, M Rivera2, A Tern3 y M Velasco4.
1

Prof. Bioqumica, EEE - UCV.

Prof. Fisiopatologa, EEE - UCV.

Residente Posgrado, Hospital Victorino Santaella, Los Teques, Edo. Miranda

4

Unidad de Farmacologa, Escuela de Medicina JM Vargas, UCV.

E-mail: sicontreras@cantv.net

Resumen
El glutamato, uno de los neurotransmisores ms abundantes en el sistema nervioso, realiza
su accin excitadora actuando sobre receptores especficos localizados en la membrana
neuronal. Los receptores de glutamato se han clasificado en dos grupos principales:
receptores ionotrpicos y metabotrpicos. El receptor NMDA es una protena muy
compleja y tremendamente regulada. Su conductancia al Ca2+ es notablemente alta y es
quiz su caracterstica ms destacable y la responsable de muchas de sus funciones.
Distintas combinaciones de la subunidad fundamental NR1 con las otras subunidades dan
lugar a receptores NMDA con propiedades funcionales diferentes, que pueden estar
distribuidas en reas enceflicas especficas y/o que pueden definir respuestas fisiolgicas o
patolgicas distintas en respuesta al glutamato. Se han localizado receptores de glutamato
en SNC, pncreas, hipfisis, glndulas adrenales y gnadas. Particularmente en pncreas, se
demostr que GluR1 y GluR4 se hallan limitadas a clulas secretoras de insulina en la masa
central de los islotes pancreticos. Se conoce que hay receptores de NMDA en osteoclastos
y osteoblastos, postulndose que puedan participar en el desarrollo de enfermedades como
la osteoporosis. En vista de la amplia participacin del glutamato en la neurotransmisin as
como en el desarrollo de varias patologas, se han intentado ensayos clnicos con varias
drogas bloqueantes de los receptores NMDA, principalmente antagonistas ionotrpicos,
con resultados prometedores en cuanto a dolor, depresin y Parkinson.
Palabras Clave: Receptores, Glutamato, Receptores ionotrpicos y metabotrpicos,
Neurodegeneracin, Dolor, ACV.
ABSTRACT

Glutamate, one of the most prevailing neurotransmitters on the nervous system, acts on
specific receptors on the neuronal membrane where exerts an excitatory action. The
glutamate receptors had been classified in two main groups: ionotropic and metabotropic
receptors. The NMDA receptor is a highly regulated and very complex protein. Its high
Ca2+ conductance is maybe the most meaningful characteristic and also responsible for
many functions. Different combinations of the fundamental subunit NR1 with others
subunits give place for others NMDA receptors with different attributes, with possible
distinct localizations and that may define different physiological responses. Glutamate
receptors have been found in the Central Nervous System, pancreas, pituitary, adrenal
glands and gonads. In pancreas, it was shown that GluR1 and GluR4 are distributed on
insulin secretor cells on the central mass of pancreatic islets. There are glutamate receptors
also in osteoclasts and osteoblasts, which may play a role in the development of
osteoporosis. Given the main participation of glutamate on neurotransmission and several
pathologies, many clinical studies had evaluated drugs mainly glutamate ionotropic
antagonists with promising results in pain, depression and Parkinsons disease.
Key Words: Glutamate receptors, Ionotropic and metabotropic, Neurodegeneration, Pain,
Stroke.
Introduccin
En estos momentos se toma como un hecho irrebatible que las neuronas se comunican a
travs de sinapsis. Pero hace aproximadamente 100 aos cuando Ramn y Cajal en Espaa
describi que las neuronas se comunican unas con otras a travs de contactos
especializados, nunca se imagin las consecuencias de su descubrimiento, menos an del
camino que a partir de ese momento tomara el estudio del cerebro. En la actualidad,
tcnicas de patch clamp(1) que nos permiten el estudio aislado de canales inicos,
conjugadas con el inmenso desarrollo de la biologa molecular, nos han permitido
comprender de forma cada da ms transparente las sinapsis y sus vehculos principales: los
neurotransmisores y sus receptores.
El aminocido glutamato, es el neurotransmisor excitatorio principal del cerebro, siendo
usado en aproximadamente dos tercios de las sinapsis(2,3). Est involucrado en la plasticidad
sinptica en el adulto, la neurognesis y neurodegeneracin(4,5). Pero adems, muchos otros
estudios han demostrado que el repertorio funcional del glutamato va ms all de su
funcin dentro del sistema nervioso central, comprobndose la existencia de receptores de
glutamato en una gran variedad de clulas no excitables, como por ejemplo tejido
pancretico, osteoclastos y osteoblastos(6). El mecanismo por el cual estos receptores se
activan o cul papel ejercen dentro del metabolismo celular en otros tejidos es en la
mayora de los casos un misterio y tema de intenso estudio.
Metabolismo
En el cerebro, el glutamato proviene de dos fuentes principales: desde glucosa a travs del
ciclo de Krebs y transaminacin de -cetoglutarato y desde glutamato que es tomado desde
el espacio sinptico tanto por neuronas como astrocitos(7).

cido glutmico o glutamato, es un aminocido dicarboxlico que desempea un papel

central en relacin con los procesos de transaminacin y en la sntesis de distintos
aminocidos que necesitan la formacin previa de este cido, como es el caso de la prolina,
oxiprolina, ornitina y arginina. Se acumula en proporciones considerables en el cerebro
(100-150 mg por 100 gr de tejido fresco). De todos los posibles precursores, la glutamina es
la ms importante en la sntesis de este neurotransmisor y, por consiguiente, la glutaminasa
mitocondrial de los terminales nerviosos sera la enzima responsable de su formacin. De
hecho, la regulacin de esta enzima est estrechamente ligada a la actividad del terminal
nervioso. Debido a que se inhibe por glutamato, el producto de la reaccin, en condiciones
de reposo o inactividad de los altos niveles de glutamato intraterminales (3-10 mM)
mantienen la enzima inactiva. Tras la llegada de un potencial de accin se produce
liberacin de glutamato desapareciendo, por tanto, la inhibicin existente sobre la enzima
(ver Figura 1), lo que equivale a una activacin de la formacin de glutamato que restaura
los niveles del neurotransmisor en el terminal sinptico.
Figura 1
Secuencia de liberacin y recaptacin de cido glutmico y asprtico en las
hendiduras sinpticas

Clasificacin de los receptores glutaminrgicos

Los receptores de glutamato se han clasificado en dos grupos principales: receptores
ionotrpicos y metabotrpicos. En los primeros la unin del glutamato a su receptor resulta
en un cambio conformacional que permite el paso de cationes de calcio y sodio a travs de
un poro. Los receptores metabotrpicos, por otro lado, no son permeables a iones, al
contrario, estos receptores estn acoplados por medio de protenas G a segundos
mensajeros intracelulares, los cuales pueden regular actividades celulares como trascripcin
de genes, pero tambin fosforilacin de canales inicos dependientes de voltaje o
dependientes de ligandos(5). Cada uno de estos grupos tiene an ms diversidad molecular,
lo cual resulta en la existencia de diferentes subunidades o subtipos, (ver Tabla 1)(4,8).

Receptores ionotrpicos de glutamato

Tpicamente los canales inicos se encuentran cerrados en el estado de reposo, pero se
abren en respuesta a la unin del agonista, permitiendo que iones especficos fluyan a
travs de sus gradientes electroqumicos a travs de un poro interno(9). Tras la activacin,
los canales pasan por una desensibilizacin espontnea, cerrndose incluso en la presencia
continua del agonista. En la sinapsis la funcin de estos canales inicos es la
despolarizacin o hiperpolarizacin de la membrana plasmtica, dependiendo de la
selectividad inica del canal y la naturaleza de los gradientes transmembrana
correspondiente.
Las tres familias de receptores ionotrpicos fueron definidas en principio por su
farmacologa y posteriormente por su biologa molecular, esto ltimo a finales de los aos
80s(10). Posterior a la caracterizacin de las subunidades, y al hallazgo de su papel
primordial en cuanto a las sinapsis excitatorias del cerebro, se le comenz a dar mayor
importancia a la investigacin de antagonistas y agonistas.
Es as entonces que se definieron tres subtipos de receptores en razn de su afinidad por
agonistas sintticos: NMDA, AMPA y Kainato.

El receptor de NMDA tiene como caracterstica especial ser voltaje - bloqueado por el
Mg2+, y debido a este mismo aspecto se le resta importancia dentro de las
neurotransmisiones del SNC. Otra caracterstica especfica de este receptor es su necesidad
de Glicina como coagonista(2,11). Estos receptores estn compuestos de un ensamble
hetermero de subunidades NR1 y NR2. Son permeables al influjo de Ca2+ y al flujo
retrgrado de K+. El sitio de unin del glutamato est localizado en la subunidad NR2,
mientras que el sitio de unin de su coagonista obligatorio glicina est situado en la
subunidad NR1, (ver Figura 2)(5,7).
Figura 2
Estructura de un receptor NMDA

El receptor AMPA est compuesto de cuatro subunidades, cada subunidad est compuesta a
la vez de 3 dominios transmembrana y una solo dominio intra citoplasmtico (ver Figura
3). Cada receptor puede existir como un receptor homomrico, es decir con cada subunidad
del mismo tipo (ya sea GluR1, GluR2, GluR3 o GluR4), o como un hetermero
conformado por 4 subunidades distintas.
Figura 3
Estructura de un receptor AMDA

Los receptores de Kainato, comparten la misma topologa y estoiquiometra que los

receptores AMPA, por lo que estn compuestos de tetrmeros, con cada monmero
conteniendo cuatro segmentos transmembrana (M1-M4). El segmento M2 ayuda a formar
el poro como en los otros receptores.
Receptores metabotrpicos de glutamato
Los receptores metabotrpicos comprenden una familia heterognea de receptores que
estn vinculados a varias vas de seales de transduccin va protenas G. A diferencia de
los receptores ionotrpicos, la unin de glutamato a receptores metabotrpicos, no activa la
apertura de un canal intrnseco sino que regula la transmisin sinptica y excitabilidad
neuronal a travs de la activacin o inhibicin de varios sistemas efectores acoplados a
protenas G. Por esta razn, los efectos de la activacin de esta clase de receptores son
considerablemente ms lentos al inicio y su duracin de accin es mayor, por lo cual
pueden modular actividad neuronal a travs de un mayor perodo de tiempo(5). La estructura
de estos receptores es la tpica estructura de los receptores acoplados a protena G, y consta
de siete dominios transmembrana, separados por pequeas asas intra y extracelulares
(ver Figura 4).
Figura 4
Estructura de un receptor metabotrpico

Se denominan mGluR, y hasta la fecha se han descrito 8 subtipos, divididos en tres grupos.
El grupo I, lleva a la activacin de la Fosfolipasa C, resultando en la generacin de dos
segundos mensajeros: el DAG (diacilglicerol) que activa a la Protena Cinasa C, y el
inositol 3 fosfato, que media la liberacin de iones de Calcio de los depsitos intracelulares.
Este mecanismo lleva a la excitacin neuronal, y a su vez, esto produce un feedback
positivo que puede llevar a sobreexcitacin causando posible muerte celular por apoptosis.
Esto se ha denominado "excitotoxicidad" (ver ms adelante). En contraste, la activacin de
los grupos II y III, cuya activacin a su vez inhibe a la adenilciclasa, resulta en una menor
produccin de AMPc y en una menor liberacin de glutamato, siendo entonces
neuroprotectivos(4,8).
Transporte de glutamato
Los trasportadores de glutamato son primordialmente dependientes de sodio. Se han
identificado hasta la fecha cinco isoformas en el humano; EAAT1-5(12). Los transportadores
de glutamato exhiben un patrn nico de acoplamiento de iones inorgnicos que les permite
bombear glutamato eficientemente hacia el interior de las clulas. El transporte es
electrognico y la captacin de una molcula de glutamato est acoplada al cotransporte de
tres iones de sodio y un protn y al contra transporte de un in de potasio. Esto ocasiona
que resulte en una translocacin neta de dos cargas positivas por ciclo de transporte,
produciendo finalmente acidificacin intracelular. El transporte de glutamato es un factor
clave en la reutilizacin y acumulacin del mismo en el espacio sinptico, influyendo por
ende en la generacin de excitotoxicidad por defectos en los mecanismos an no
esclarecidos(2,3,13,14), (ver Tabla 2).

Localizacin en otros tejidos

En 1987, ocurri una epidemia letal en Canad debido al consumo de mariscos
contaminados con fitoplancton que contena cido domoico(15). Las personas que en ese
entonces sufrieron la intoxicacin presentaron severas convulsiones, pero adems trastornos
gastrointestinales y arritmias cardacas. Siendo el cido domoico un anlogo del glutamato,
se comenz a estudiar la existencia de receptores glutamatrgicos en otras localizaciones
adems del SNC. Actualmente, se ha demostrado su existencia en mltiples tejidos y que la
activacin de estos obedece a los mismos parmetros que en SNC(6).
Corazn
La localizacin preferencial de receptores glutamatrgicos est demostrada en el tejido de
conduccin y clulas ganglionares intramurales. La presencia de GluRs en el corazn
sugiere su participacin en el control del ritmo cardaco(15-17), y esto explicara la aparicin
de arritmias en los pacientes intoxicados por el cido domoico.
Rin y homeostasis hidroelectroltica
Se han encontrado receptores glutamatrgicos en el aparato juxtaglomerular y en los
tbulos proximales(15). No es de extraar su existencia, dado que otros neurotransmisores
como la Dopamina se han demostrado ampliamente en dicho sistema(18), as como se ha
comprobado su participacin en los procesos de regulacin de la presin arterial y control
hidroelectroltico. Se puede predecir entonces que el glutamato juega tambin un papel en
la regulacin de la presin arterial, y esto qued claro en un estudio reciente publicado en
Clinical Science(19), donde se estudi el efecto de la infusin de glutamato en pacientes a ser
sometidos a bypass coronario rutinario. Ellos plantean este trabajo debido a observaciones
previas que datan de principios de los aos 80 donde se observaba que tras la infusin de
glutamato, disminua la demanda energtica del mismo y mejoraba el ritmo. En el estudio
antes mencionado, no se apreciaron cambios en el consumo energtico del miocardio, pero

s se observ una mejora significativa en el performance hemodinmico. Ellos atribuyen

esto ltimo gracias a una disminucin de la postcarga constatndose vasodilatacin
perifrica. Esto concuerda muy bien con la hiptesis de receptores perifricos funcionales
de glutamato.
Tejidos neuroendocrinos y secrecin hormonal
Se han localizado receptores de glutamato en pncreas, hipfisis, glndulas adrenales y
gnadas(15). Particularmente en pncreas, se demostr que GluR1 y GluR4 se hallan
limitadas a clulas secretoras de insulina en la masa central de los islotes pancreticos,
mientras que GluR 2 y 3, se restringan perifricamente a stas(20). Mediciones de
electrofisiolgicas de Ca2+ intracelular han mostrado que kainato, AMPA y NMDA
ocasionan incrementos de Ca2+en clulas , y las despolarizan. Estas observaciones aaden
evidencia que el glutamato y sus receptores estn involucrados en la regulacin de la
secrecin hormonal.
Otros tejidos
Se conoce que hay receptores de NMDA en osteoclastos y osteoblastos, postulndose que
puedan participar en el desarrollo de enfermedades como la osteoporosis(21,22). Ms an, se
han encontrado receptores en los pequeos terminales nerviosos no mielinados de la piel(21).
Neurodegeneracin
El glutamato posee un especial inters para la investigacin neurolgica, dado que puede
formar parte del desarrollo de procesos de neurodegeneracin crnica y aguda. Se plantean
tres posibles mecanismos para este punto(2):
a.La posibilidad de que el glutamato exgeno consumido en la dieta actuando sobre
receptores de glutamato dae el cerebro u otros tejidos.
b.La posibilidad de que glutamato endgeno liberado por las neuronas contribuya a la
neurodegeneracin aguda relacionado con isquemia cerebral o traumatismos.
c.La posibilidad de que la activacin de los receptores de glutamato contribuya al proceso
de muerte celular en enfermedades neurodegenerativas crnicas como la enfermedad de
Parkinson, Alzheimer o Huntington.
Glutamato como toxinas en la dieta
Con respecto al consumo en la dieta, desde los aos 70 se describi que el GMS
(Glutamato monosdico) imparta un sabor nico por s solo y se denomin "umami"
(sabor delicioso)(8,21). Tambin se descubri que potenciaba el sabor de otras comidas, como
el dulce y lo salado, por lo cual se inici su utilizacin masiva en la industria alimentara,
particularmente en la cocina oriental.

En humanos se conoce solo un ejemplo de intoxicacin por el consumo de glutamato o sus

anlogos y es el caso del cido domoico antes mencionado. En animales como las ratas, hay
ms casos descritos como los trabajos iniciados por Lucas y Newhouse en 1957(23) quienes
observaron que las inyecciones subcutneas de glutamato en ratones infantes causaba
degeneracin de las neuronas de las capas ms internas de la retina. Ms tarde se determin
que esas lesiones ocurran tambin en el cerebro, particularmente en el hipotlamo. Se
inici entonces una investigacin extensa en cuanto a la seguridad del consumo del GMS,
hasta que una revisin por la FDA en 1987 lo catalogara como uno de los ingredientes
consumibles ms seguros en el mundo. En el ao 2002 recay nuevamente inters sobre el
GMS al ser publicado el trabajo de Ohguro(24), quien al administrar una dieta estndar, una
dieta con un exceso moderado de GMS y una dieta conteniendo un gran exceso de GMS
durante 6 meses a ratas, encontr que las que consumieron GMS tenan capas retinales
neuronales ms delgadas comparadas con las ratas cuya dieta fue estndar. La extrapolacin
de estos resultados a los humanos son aparentemente exagerados(25), dado que para tener la
proporcin de consumo que tuvieron las ratas, la comida debera contener tal cantidad de
GMS que sera imposible consumir por su sabor.
De todos modos, en vista de la evidencia parcial en humanos, queda planteada la incgnita
si la ingesta lenta y progresiva de glutamato causa daos a largo plazo.
Glutamato endgeno y neurotoxicidad aguda
El mecanismo principal que parece mediar la neurotoxicidad aguda es el desequilibrio
inico relacionado con la entrada excesiva de Na+ y Ca2+, a travs de canales inicos. Para
los receptores de glutamato esto se ha llamadoexcitotoxicidad; y se ha demostrado como un
mecanismo fisiopatolgico en el desarrollo de neurodegeneracin tras traumatismos,
isquemia y otras enfermedades neurolgicas(26).
Debido a que los GluRs son canales inicos selectivos a Na+, K+ y Ca2+, cualquier
estimulacin sostenida resulta en dao osmtico debido a la entrada excesiva de iones y
agua. Los receptores NMDA tienen una participacin particularmente importante al
conducir iones de Ca2+, que son cruciales determinantes del dao(4). Es esta alta
concentracin de Ca2+ que activa a varias cascadas enzimticas que incluyen a las
fosfolilapasas, protenas cinasa C (PKC), proteasas, sintetasas de cido ntrico y la
generacin de radicales libres. Tras la activacin de la fosfolipasa A2, se genera cido
araquidnico, en conjunto con sus metabolitos y factores activadores de plaquetas. Los
factores activadores de plaquetas incrementan los niveles de calcio neuronal, debido a que
estimulan la liberacin de glutamato. El cido araquidnico potencia las corrientes
evocadas por NMDA e inhibe la reabsorcin de glutamato por astrocitos y neuronas. Esto
exacerba an ms la situacin, creando un feedback positivo donde se forman radicales
libres (durante el metabolismo del cido araquidnico), que lleva a mayor activacin de
fosfolipasa A2. La consecuencia es mayor glutamato extracelular, que contribuye a una
activacin sostenida de los GluRs(15).
La concentracin elevada de Ca2+, eleva el xido ntrico por la va de la activacin de
sintetasas de xido ntrico por calmodulinas, lo cual genera radicales de oxgeno. En vista
de que los receptores AMPA son permeables al Ca2+, y el mecanismo de activacin del

xido ntrico es Ca2+ dependiente, se ha postulado que la activacin del mismo puede
formar parte de mecanismos de lesin en todos los tejidos(15,20).
Se ha planteado que la enzima GPT (transaminasa glutamato-piruvato, tambin conocida
como alanino aminotransferasa) es capaz de degradar bajo condiciones fisiolgicas,
concentraciones neurotxicas de glutamato(27)con lo cual evitara el desarrollo de
excitotoxicidad en algunos tejidos.
Neurodegeneracin crnica
En cultivos organolpticos de mdula espinal, los inhibidores del transporte de glutamato
causan degeneracin de motoneuronas, por acumulacin del mismo en el espacio sinptico.
Esto puede ser revertido por antagonistas de AMPA como GYKI 52466(2). Este experimento
es una seal de la toxicidad crnica del glutamato. Una de las patologas mayormente
estudiadas es la enfermedad de Alzheimer, donde existe muerte neuronal ya sea por
apoptosis o por necrosis sobre un perodo prolongado de aos y en regiones muy
especficas de la corteza cerebral. Existe muerte celular en neuronas glutamatrgicas de la
corteza frontal, temporal y parietal y se ha propuesto que un exceso en el glutamato
endgeno es la causa. Esto podra ocurrir si los transportadores dependientes de energa
carecieran de suficiente ATP o si la protena es daada por el estrs oxidativo. En ambos
casos se llegara a una hiperestimulacin por la acumulacin de glutamato en el espacio
sinptico, con la consiguiente excitotoxicidad descrita antes(3).
Los receptores de glutamato estn implicados adems en la llamada sinaptognesis durante
las fases de crecimiento. Se ha demostrado que los conos de la mdula espinal
de Xenopus cambian de direccin y se mueven hacia un gradiente de mayor concentracin
de glutamato. Esto formara parte de la fisiopatologa de la epilepsia, donde un trastorno en
la organizacin durante el crecimiento, con la formacin de sinapsis anormales propicia la
aparicin de focos epilpticos(7,28).
Implicaciones teraputicas
En vista de la amplia participacin del glutamato en la neurotransmisin as como en el
desarrollo de varias patologas, se han intentado varias drogas, principalmente antagonistas
ionotrpicos, con un xito relativo. Esto se debe a que el antagonismo de los receptores
ionotrpicos de glutamato, concretamente el NMDA, tiene un nmero de efectos adversos
sobre el SNC, incluyendo alucinaciones, incremento en la presin arterial, y a altas dosis,
catatonia y anestesia. Estos efectos colaterales basados en el mecanismo de accin de los
receptores han limitado las dosis de estos agentes utilizados en clnica. Adems de esto, la
dificultad de conducir estudios clnicos en enfermedades con resultados tan variables como
los accidentes cerebro vasculares o enfermedades crnicas como el Alzheimer es
considerable(26). An as, durante los ltimos aos se han visto resultados prometedores en
cuanto a dolor, depresin y Parkinson, que se describen a continuacin, (ver Tabla 3).
Tabla 3
Agonistas y antagonistas de los receptores ionotrpicos de glutamato

NMDA

AMPA

KAINATO

Agonistas

Glutamato,
L-Aspartate,
L-glutamato,
Glicina.

Glutamato,
Kainato,
Derivados
carboxilos: (RS)2-amino-3-(3carboxy-5-metil4-isoxazolyl)cido propinico,
Derivados
feniles: (S)2amino-3-hidroxi5 fenil-4
isoxazolyl- cido
propinico, 5fluwillardiine a
nivel del
hipocampo,
cido domoico1,
N-methylaminoL-alanino2, (S) 5iodowillardiine3

cido kanico, 2carboxi-4isopropenil-3pirrolidina acetato

Glutamato,
AMPA (GluR5,
GluR6, GluR7,
KA1, Ka2), Nmethylamino-Lalanino2 (GluR5,
GluR6), (2S4R)-4
metilglutamato
(SYM 2081), (S)
5iodowillardiine3,
DZKA, tert-butilAMPA (GluR5),
(ATPO) fosforoisoxazol(GluR5)4

Antagonista
s
competitivo
s

Quinoxalinedionas
halogenadas, Derivados
del cido
quinurenico4(NR1),
Derivados del fsforo:
aa AP5 y AP72(NR1),
Derivados de
ftalazinadiona.3(NR1),
Derivados de
benzazepinadiona.7(NR
1), (CGP61594)
Derivado del cido:
diclorotetrahidroquinolona-2carboxlico (NR2B).

Quinoxalinediona
s, Quinoxalinas,
LY294486
(GluR5), ATPO
fosforo-isoxazol
(GluR1).

Quinoxalinediona
s, Quinoxalinas,
LY293558
(GluR5),
LY294486
(GluR5)

Antagonista
s
no
competitivo
s

Ifenprodilo (NR2B)
(feniletanolamida),
Protones (Zn2+, Mg2+),
Eliprodil9, haloperidol9,
CP101,606.10, Ro25698110, Ro8-4304210,
Altas dosis de Etanol
(NR2A, NR2B),
Tricloroetanol
(concentraciones
anestsicas), Pptido de
dinorfina Dyn A (1-13),
Dyn A (1-17), DynA (132) (NR2A), Toxinas
del caracol marino

2,3
GIKI 53655
benzodiacepinas, (LY300168)
1,4
Ciclotiazida
benzodiacepinas,
GIKI 53655
(LY300168).

Bloqueantes *Mg+2, Poliaminas:

no
ketamina,

competitivo dextrometorfan,
s
dextrorfan, amantadina,
memantina, metabolito
derivado de la
desglicina, Fenciclidina
(MK-801), 9aminoacrididina.
Agonista potentes en los flagelados.
Agonista potente en los cycad seeds.
3
Ms potente para Kainato que para AMPA.
4
Agonista parcial.
5,6,7,8
Antagonista competitivo de la glicina.
9
Bloqueo no selectivo. Bloquea receptores de serotonina y canales de calcio.
10
Derivados del Ifenprodil.
1
2

Dolor
El dolor crnico no es una versin prolongada del dolor agudo. Ante seales que se generan
repetidamente las vas nerviosas presentan cambios fsico-qumicos que las hacen
hipersensibles a las seales de dolor y resistentes al impulso antinociceptivo. En un sentido
real las seales se fijan en la mdula espinal como una memoria de dolor. Se produce
hipersensibilidad en la mdula espinal. La activacin sostenida de los receptores AMPA
siempre expuestos en terminales nerviosas aferentes agota los iones Mg2+, los cuales actan
como frenos en los canales transmembrana de Na+ y Ca2+ en el complejo receptorial
NMDA. Se produce como consecuencia una activacin de las neuronas espinales con
menor estmulo perifrico (menos glutamato produce mayor estimulacin). El mecanismo
encefalinrgico antinociceptivo no es capaz de contrarrestar este efecto. Asimismo, las
endorfinas y otros neurotransmisores inhibitorios tampoco pueden mantenerse con la
demanda y pierden efectividad. En el dolor crnico se establecen los siguientes cambios:
1. La constante actividad de los receptores NMDA ocasiona que las clulas nerviosas
generen nuevas terminaciones conectivas. Ocurre una remodelacin neuronal que da
nuevas dimensiones a nuevas sensaciones; conse-cuentemente el componente emocional
del dolor aumenta.
2. Existen evidencias de que los receptores NMDA activados pueden estimular mecanismos
apoptticos normales, lo que sugiere que el dolor crnico es un proceso destructivo que
requiere tratamiento a tiempo para limitar los daos que produce, tanto en la mdula espinal
como en la periferia (para una revisin detallada, ref. 29 y 30).
En experimentos con voluntarios sanos, los antagonistas de NMDA, ketamina y
dextrometorfan, disminuyen la intensidad del dolor tras estimulacin elctrica o qumica.
En un reciente estudio publicado en Cephalalgia(31), se demostr en humanos, la
implicacin de eventos mediados por el GMPc y el xido ntrico en el desarrollo de cefalea
crnica diaria a travs del estudio del LCR de estos pacientes. Actualmente, se utilizan
antagonistas de NMDA (como memantine, amantadine y ketamina) para tratar dolor en

pacientes, que no responden al tratamiento convencional, como los opioides con resultados
variables.
El in metlico Mg2+, que tambin bloquea al canal NMDA ha sido examinado
clnicamente con pobres resultados. Por ejemplo la anestesia suplementada con
Mg2+ durante histerectoma abdominal o Mg2+ previo a la ciruga, no tuvo efectos
beneficiosos. De hecho, se observ que algunos de los pacientes experimentaron
hiperalgesia(29).
Convulsiones y epilepsia
Durante la pasada dcada, se aprobaron ocho nuevas drogas para el tratamiento de la
epilepsia en los Estados Unidos(32), de las cuales dos son antagonistas de receptores
glutamatrgicos, ellas son el felbamate y el topimarato. El primero, adems de ser un
antagonista NMDA, bloquea canales de Na+ y Ca2+. Este ha demostrado tener una eficacia
del 30% en disminuir las crisis convulsivas. Posee como efectos adversos comnmente
documentados, trastornos gastrointestinales, anorexia e insomnio, pero lo ms grave es el
desarrollo de anemia aplsica en 1 de cada 8000 exposiciones(33).
Por otra parte el topimarato, se ha aprobado por la FDA como tratamiento adyuvante en
adultos y nios de ms de 2 aos con convulsiones parciales, primarias generalizadas y
convulsiones asociadas con el sndrome de Lennox-Gastaut. Las tasas de respuesta al
medicamento varan entre 35 a 48% con dosis diarias entre 300 a 800 mg. Las reacciones
adversas ms frecuentes incluyen: ataxia, disminucin en la concentracin, mareos y fatiga
ms frecuentemente en aquellos pacientes con dosis superiores a 600 mg/da o aquellos que
sufrieron una titulacin rpida a dosis de mantenimiento en 3 a 4 semanas(32).
Enfermedad de Parkinson
Estudios experimentales con animales han sugerido que la neurotransmisin mediada por
los receptores NMDA pueda ofrecer una estrategia alterna para el tratamiento de
parkinsonismo(34). Entre ellos se encuentra la budipina, dextrometorfan, memantine y
amantadine, que son antagonistas no competitivos de los receptores NMDA y tienen efectos
antiparkinsonianos en humanos, en especial cuando se administran con medicacin
dopaminrgica convencional. El problema principal es la aparicin de efectos adversos,
siendo la ms comn ataxia, sedacin y limitacin cognitiva(34).
Enfermedad de Alzheimer
En un estudio realizado recientemente (2004)(35), con la utilizacin de memantine 20 mg/da
en 404 pacientes con enfermedad de Alzheimer se demostr la mejora de 55% en la
sintomatologa de los mismos, siendo esta dosis segura y bien tolerada, con slo 7,4% de
interrupcin del tratamiento por efectos adversos. Esta misma dosis ha sido revisada
extensamente en otros trabajos(36) y se ha comprobado una mejora notable en la reduccin
del deterioro cognitivo a las 28 semanas de tratamiento.

Depresin
Riluzole, afecta el sistema glutamatrgico reduciendo la liberacin de glutamato, y ha
probado ser de utilidad en el tratamiento de depresin refractaria al tratamiento
convencional, con una tasa del 31% de mejora(37).
Alcoholismo adiccin
Existen mecanismos glutamatrgicos que actan paralelos a los de la dopamina en lo que
significa el desarrollo de adiccin, por drogas o alcohol, a travs de mecanismos de
recompensa(38,39). El acamprosato, un antagonista de los receptores NMDA, puede reducir
las tasas de reincidencia en alcohlicos(40).
Accidente cerebro vascular (ACV)
Se ha descrito desde el desarrollo de la tomografa axial computarizada, que en los ACV
hemorrgicos se forma un rea de hiperperfusin alrededor del hematoma que continua
causando muerte celular. Se ha sugerido que la aparicin de esta rea es debido a la
presencia de acidosis metablica. En un trabajo muy reciente(41) se plante que este hecho
tena relacin directa con el glutamato, puesto que se incrementa debido al dao celular y al
no haber recantacin por los astrocitos, lo cual podra producir excitotoxicidad.
Conclusin
Existe amplia evidencia que el glutamato tiene un rol ms importante an del que se le
implica, con innumerables aplicaciones teraputicas posibles, en patologas comunes y en
otras que son de tratamiento muy complejo. Queda por ver si se podrn desarrollar agentes
que no presenten reacciones adversas tan severas o que por lo menos sean tolerables. An
hay mucho que esperar del glutamato.
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