2001 - Manual de Toxicología - La Ciencia Básica de Los Tóxicos PDF

TOXICOLOGIA
LA CIENCIA BSICA DE LOS TXICOS

CURTIS D. KLAASSEN, Ph.D.
Professor of Pharmacology and Toxicology
Department of Pharmacology, Toxicology,
and Therapeutics
University of Kansas Medical Center
Kansas City, Kansas
JOHN B.WATKINS III, Ph.D.

Professor of Pharmacology and Toxicology
Medical Sciences Program Indiana
University School of Medicine
Bloomington, Indiana
Traduccin:
Dr. Bernardo Rivera Muoz
McGraw-Hill Interamericana
HEALTHCARE GROUP
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MADRID MILN MONTREAL NUEVA DELHI NUEVA YORK
SAN' FRANCISCO SAN JUAN SINGAPUR SIDNEY TORONTO
NOTA
La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan
nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El
(los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros
de dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles
errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra
garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa,
tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a
otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que
consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento,
para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no
se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin
deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre
los valores normales.
TOXICOLOGIA. LA CIENCIA BSICA DE LOS TXICOS

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Mexicana. Reg. nm. 736.
ISBN 970-10-2819-8
Translated from the fifth english edition of

Casarett and Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons
(Companion Handbook) by Curts D. Klaassen, John B. Watkins III
Copyright 1999 by The McGraw-Hill Companies, Inc.
All rights reserved
ISBN 0-07-034963-0
Contenido
Prefacio ........................................................................................
vii
Unidad 1 PRINCIPIOS GENERALES DE TOXICOLOGIA

1 Historia y alcance de la toxicologa .......................................
2 Principios de toxicologa .....................................................
3 Mecanismos de toxicidad .....................................................
4 Valoracin del riesgo ..............................................................
1
3
12
36
74
Unidad 2 DISPOSICIN DE TXICOS ..............................

5 Absorcin, distribucin y excrecin de txicos .................
6 Biotransformacin de xenobiticos .....................................
7 Toxicocintica .......................................................................
87
89
113
150
Unidad 3 TOXICIDAD NO DIRIGIDA A RGANO ............

8 Carcinognesis por sustancias qumicas .............................
9 Toxicologa gentica ..............................................................
10 Toxicologa del desarrollo ...................................................
167
169
215
243
Unidad 4 TOXICIDAD DE RGANO BLANCO ..................

11 Respuestas txicas de la sangre ..........................................
12 Respuestas txicas del sistema inmunitario ..........................
13 Respuestas txicas del hgado .............................................
14 Respuestas txicas de los riones .......................................
15 Respuestas txicas del aparato respiratorio ..........................
16 Respuestas txicas del sistema nervioso .............................
17 Respuestas txicas de los sistemas cardiaco y vascular . . .
18 Respuestas txicas de la piel ...............................................
19 Respuestas txicas del aparato reproductor ..........................
20 Respuestas txicas de los ojos ............................................
21 Respuestas txicas de sistema endocrino ..............................
275
277
305
352
369
394
423
452
501
525
569
592
Unidad 5 AGENTES TXICOS .............................................

22 Efectos txicos de plaguicidas ...............................................
613
615
v
vi
CONTENIDO
23
24
25
26
Efectos txicos de metales ..................................................

Efectos txicos de solventes y vapores ...............................
Efectos txicos de origen animal .........................................
Efectos txicos de plantas.......................................................
659
723
751
792
Unidad 6 TOXICOLOGIA AMBIENTAL ............................ 809

27 Contaminacin del aire ........................................................... 811
28 Ecotoxicologa acutica y terrestre ..................................... 837
Unidad 7 APLICACIONES DE LA TOXICOLOGIA ........
29 Toxicologa de los alimentos ...............................................
30 Toxicologa analtica/forense ................................................
31 Toxicologa clnica ..............................................................
857
859
900
920
ndice alfabtico .........................................................................
945
Prefacio
Esta obra se prepar para satisfacer las necesidades de estudiantes y

especialistas en toxicologa, con referencias concisas y de rpido acceso. El propsito es que se utilice como un libro de texto para cursos de
pregrado y posgrado en toxicologa. Se han incluido importantes conceptos de ciencias bsicas, de anatoma, fisiologa y bioqumica, para
facilitar la comprensin de los principios y los mecanismos de efecto
de txicos sobre sistemas especficos. Se sintetiza vasta informacin de
temas hacia un formato fcilmente condensable. Invitamos a los lectores a que nos enven sus sugerencias para mejorar este libro.
Apreciamos en especial a Ruth A. Sanders, quien ha trabajado incansablemente y proporcionado ayuda inestimable en este proyecto. Sin
el amor y apoyo de nuestras familias, este libro no hubiera sido posible. Tambin agradecemos al personal de McGraw-Hill, en especial
James Morgan y Lester Sheinis, sus recomendaciones, estmulo, conocimiento y paciencia.
vii
UNIDAD 1
PRINCIPIOS GENERALES
DE TOXICOLOGIA
Historia y alcance
de la toxicologa
La toxicologa moderna va ms all del estudio de los efectos adversos de agentes exgenos, al estudio de la biologa molecular, con el
uso de los txicos como recursos. Histricamente, la toxicologa form la base de la teraputica y de la medicina experimental, pero sigue
su desarrollo y expansin al asimilar su conocimiento y las tcnicas
de casi todas las ramas de la biologa, qumica, matemticas y fsica.
Una adicin reciente al campo de la toxicologa es la aplicacin de la
disciplina a la evaluacin de seguridad y la valoracin de riesgo.
En todas las ramas de la toxicologa, los cientficos exploran los
mecanismos por los cuales las sustancias qumicas producen efectos
adversos en sistemas biolgicos.
Mecanismos de accin y exposicin a agentes qumicos como una
causa de enfermedad aguda y crnica.
Fenmenos fisiolgicos.
Exposicin ocupacional a sustancias qumicas.
Aspectos de salud pblica de sustancias qumicas que se encuentran en el ambiente, y los frmacos.
Descubrimiento y creacin de nuevos frmacos y plaguicidas.
Creacin de estndares y reglamentos.
Efectos de sustancias qumicas en la flora y la fauna.
Mecanismos por los cuales los txicos regulan el crecimiento de
las clulas y la diferenciacin de las mismas, y las clulas muestran
respuesta a los txicos al nivel de gen.
Creacin de antdotos y regmenes de tratamiento para aliviar
intoxicaciones y lesiones de origen xenobitico.
A partir de un examen de la evolucin histrica de la disciplina,
puede obtenerse informacin acerca de la toxicologa moderna y las
funciones, puntos de vista y actividades de los toxiclogos.
ANTIGEDAD
La toxicologa se remonta a los primeros seres humanos, quienes utilizaron venenos de animales y extractos de plantas para cazar, para la
3
UNIDAD 1
PRINCIPIOS GENERALES DE TOXICOLOGIA
guerra y para asesinar. Es seguro suponer que los seres humanos prehistricos clasificaron algunas plantas y animales como peligrosos, y
otros como seguros. El papiro Ebers (hacia 1500 a.C.) contiene informacin referente a muchos venenos reconocidos, entre ellos cicuta
(el veneno estatal de los griegos), acnito (un veneno chino que se
colocaba en las flechas), opio (usado como veneno y como antdoto),
y metales como plomo, cobre y antimonio. Tambin hay una indicacin de que se conocan las plantas que contienen sustancias similares a digitlicos y alcaloides de la belladona. Hipcrates (alrededor
de 400 a.C.) agreg varios venenos y principios de toxicologa clnica respecto a la biodisponibilidad en el tratamiento y la dosificacin
excesiva. Discrides, mdico griego en la corte del emperador romano
Nern, intent clasificar los venenos vegetales, animales y minerales.
Su clasificacin no slo persisti como un estndar durante 16 siglos,
sino que todava es una clasificacin conveniente. Discrides
tambin tuvo escarceos en el tratamiento, al reconocer el uso de emticos en el envenenamiento, y el uso de agentes custicos y ventosas
en mordeduras de serpiente. El envenenamiento con toxinas animales
y vegetales era bastante frecuente. Tambin se hizo uso del conocimiento sobre toxicologa en el suicidio expeditivo.
Los romanos hicieron un considerable uso de los venenos en poltica. El rey Mitrdates VI de Ponto tema tanto ser envenenado, que
regularmente ingera una mezcla de 36 ingredientes (Galeno informa
54) como proteccin contra asesinato. En ocasin de su inminente
captura por los enemigos, sus intentos por suicidarse con veneno fracasaron debido a su exitoso brebaje antdoto. De este relato proviene
el trmino "mitridtico" que se refiere a una mezcla antdoto o protectora.
Los envenenamientos en Roma alcanzaron proporciones epidmicas durante el siglo IV a.C, y continuaron hasta que Sulla emiti la
Lex Cornelia (hacia 82 a.C), la primera ley contra el envenenamiento. Ms tarde se convirti en un estatuto regulador dirigido a farmacuticos descuidados que surtan medicamentos.
EDAD MEDIA
Antes del renacimiento, los escritos de Maimnides (Moiss ben
Maimn, 1135-1204 d.C) incluyeron un tratado acerca de envenenamientos por insectos, serpientes y perros rabiosos (venenos y sus antdotos, 1198). Maimnides, al igual que su predecesor Hipcrates,
escribi el tema acerca de la biodisponibilidad. Se rumora que los
alquimistas de este periodo (alrededor de 1200 d.C), al buscar el antdoto universal aprendieron a destilar productos fermentados, y elaboraron una bebida con 60% de etanol que tena muchos poderes interesantes.
CAPITULO 1
HISTORIA Y ALCANCE DE LA TOXICOLOGIA
Al principio del renacimiento, los italianos, con su pragmatismo

caracterstico, llevaron el arte del envenenamiento hacia su poca de
mayor importancia. El envenenador se convirti en una parte integral
de la escena poltica. Una figura infame de la poca fue una mujer
llamada Toffana quien venda cosmticos que contenan arsnico preparados de manera especial (el Agua Toffana). Los cosmticos que
contenan arsnico causaron muertes hasta bien entrado el siglo xx.
Entre las familias prominentes que efectuaban envenenamientos,
los Borgia fueron los ms notorios. La aplicacin diestra de venenos
a hombres de talla en la Iglesia Catlica hizo crecer las posesiones
del papado, que fue su herencia primordial.
Catalina de Mdicis export sus habilidades desde Italia hacia Francia, donde los objetivos primarios de las mujeres eran sus maridos. So
pretexto de repartir alimentos a los enfermos y los pobres, Catalina
prob brebajes txicos, y not con sumo cuidado la rapidez de la
respuesta txica (el inicio de accin), la eficacia del compuesto (potencia), el grado de respuesta de las partes del cuerpo (especificidad,
sitio de accin) y las quejas de la vctima (signos y sntomas clnicos).
SIGLO DE LAS LUCES
Toda sustancia, sin excepcin, es un veneno. La dosis correcta diferencia entre un veneno y un remedio.
Paracelso
Una figura importante en la historia de la ciencia y la medicina al
final de la Edad Media fue el hombre del renacimiento Philippus
Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim: Paracelso (14931541). Mdico-alquimista, e hijo de un mdico, Paracelso promovi
un enfoque en el "toxicon", el agente txico primario, como una entidad qumica, en contraposicin con el concepto griego de la mezcla o
combinacin. Paracelso sostuvo que la experimentacin es esencial
en el examen de las respuestas a sustancias qumicas, que hay una
distincin entre las propiedades teraputicas y txicas de las mismas,
que estas propiedades a veces son indistinguibles salvo por la dosis,
y que es posible averiguar cierto grado de especificidad de las sustancias qumicas y de sus efectos teraputicos o txicos. Esta fue la primera expresin razonable de la relacin entre dosis y respuesta, un
baluarte de la toxicologa.
Los peligros ocupacionales relacionados con la metalistera se reconocieron durante el siglo XV. El principal trabajo sobre el tema,
Acerca de la enfermedad de los mineros y otras enfermedades de los
mineros (1567), publicado por Paracelso, abord la causa de la enfer-
UNIDAD 1
medad de los mineros, junto con estrategias de tratamiento y prevencin. La toxicologa ocupacional avanz ms por el trabajo de
Bernardino Ramazzini. Su clsico, Discurso acerca de las enfermedades de trabajadores (1700), estableci el estndar para la medicina
ocupacional bien entrado el siglo xix. El trabajo de Ramazzini ampli
el campo al discutir ocupaciones que variaron desde minera hasta
obstetricia, e incluy impresin, tejido y alfarera. Adems, el reconocimiento de Percival Pott (1775) de la participacin del holln en el
cncer escrotal entre deshollinadores fue el primer ejemplo informado de carcinogenicidad por hidrocarburos poliaromticos.
El siglo xix albore en un clima de revolucin industrial y poltica. La qumica orgnica estaba en sus inicios en 1800, pero hacia
1880 se haban sintetizado ms de 10 000 compuestos orgnicos. La
determinacin del potencial toxicolgico de estas sustancias qumicas recin creadas se convirti en el sostn de la ciencia de la
toxicologa como se practica hoy. Sin embargo, el impacto de los
descubrimientos de toxicologa industrial no se apreci sino hasta
la promulgacin de leyes de seguro de trabajadores, primero en Alemania (1883), despus en Inglaterra (1897) y ms tarde en Estados
Unidos (1910).
Orfila, mdico espaol en la corte francesa, fue el primer toxiclogo
que utiliz material de necropsia y anlisis qumico de manera sistemtica como una prueba legal de envenenamiento, el fundamento de la
toxicologa forense. Magendie, mdico y fisilogo experimental, estudi la absorcin y la distribucin de los compuestos en el organismo.
El tratado de Claude Bernard, Introduccin al estudio de la medicina
experimental (1865), es un clsico en el desarrollo de la toxicologa.
Muchos cientficos alemanes contribuyen enormemente al crecimiento de la toxicologa a finales del siglo XIX y principios del xX.
Oswald Schmiedeberg hizo muchas contribuciones a la ciencia de la
toxicologa, de las cuales no fue la menor la capacitacin de alrededor de 120 estudiantes. Su investigacin se enfoc en la sntesis del
cido hiprico en el hgado y los mecanismos de destoxicacin del hgado en varias especies de animales. Las contribuciones de Louis
Levvin sobre la toxicidad crnica de los narcticos y otros alcaloides
an son clsicas.
TOXICOLOGA MODERNA
Con el advenimiento de los anestsicos y los desinfectantes, y el avance
de la farmacologa experimental hacia finales del decenio de 1850,
empez la toxicologa como se entiende en la actualidad. La introduccin del ter, cloroformo y cido carbnico dio pie a varias muertes yatrgenas, lo que estimul investigacin acerca de las causas de
la muerte.
CAPITULO 1
Durante este periodo, se utilizaron con frecuencia medicinas "de

patente", y hubo varios incidentes de envenenamientos por estos compuestos. Las reacciones adversas a medicinas de patente, junto con la
respuesta a la revelacin de Upton Sinclair de la industria empacadora
de carne en The Jungle, culminaron con la aprobacin de la Wiley
Bill (1906), la primera de muchas leyes estadounidenses acerca de
alimentos y frmacos puros. En 1911 se fund el National Safety
Council, y en 1914 el U.S. Public Health Service cre la Divisin of
Industrial Hygiene. Los principales fabricantes de sustancias qumicas
establecieron laboratorios de investigacin de toxicologa internos para
ayudar a guiar las decisiones acerca de la salud de los trabajadores y la
seguridad de productos. El descubrimiento de las vitaminas, o "aminas
vitales", condujo al uso de las primeras biovaloraciones a gran escala
(estudios en mltiples animales) para determinar si estas "nuevas"
sustancias qumicas eran beneficiosas o peligrosas para animales de
laboratorio. Estas biovaloraciones tempranas se hicieron posible por
un avance importante en toxicologa: la disponibilidad de cepas creadas y refinadas de roedores de laboratorio endogmicos.
El decenio de 1920 atestigu sucesos que empezaron a moldear el
campo nuevo de la toxicologa. El uso de arsenicales para tratar enfermedades como la sfilis (los arsenicales se haban usado en agricultura desde el siglo xix) dio por resultado toxicidad aguda y crnica. La prohibicin de bebidas alcohlicas en Estados Unidos abri la
puerta para estudios tempranos de neurotoxicologa, con el descubrimiento de que el triortocresil fosfato, metanol y plomo (productos de
la fabricacin de licor "de contrabando") son neurotxicos. El descubrimiento del DDT (diclorodifeniltricloroetano) por Mueller, y de otros
organohalidos, como el hexaclorobenceno y el hexaclorociclohexano,
durante finales del decenio de 1920, llev al uso ms amplio de insecticidas. Las investigaciones acerca de la bioactividad de los compuestos estrgenos dieron por resultado la sntesis del dietilestilbestrol
(DES), hexestrol y otros estilbenos, y el descubrimiento de la potente
actividad estrgena de estilbenos sustituidos. El crecimiento exponencial
de la toxicologa durante este siglo puede rastrearse hasta la era de la
Segunda Guerra Mundial, con su notorio aumento de la produccin de
frmacos, plaguicidas, municiones, fibras sintticas y sustancias qumicas industriales. El descubrimiento de la sulfanilamida se proclam
como un suceso importante en el combate de las enfermedades bacterianas. Con todo, el frmaco se venda en soluciones de glicol, y varios
pacientes fallecieron por insuficiencia renal aguda originada por el
metabolismo del glicol. Esto condujo en 1938 a la aprobacin de
la Copeland Bill, el segundo proyecto de ley importante que dio pie a la
formacin de la U.S. Food and Drug Administration (FDA).
La crisis de la Segunda Guerra Mundial caus el siguiente salto
importante en el desarrollo de la toxicologa. Esta historia comienza
UNIDAD 1
con el uso de uranio para la "bomba" y contina en la actualidad con

la investigacin acerca de la participacin de los metales en sus
interacciones con el DNA, RNA y los factores del crecimiento. La
investigacin de los cientficos en tiempos de guerra proporcion a la
sociedad cientfica datos que contribuyeron a la comprensin temprana del enlace macromolecular de xenobiticos, fenmenos de mutacin celular, mtodos para toxicologa y tratamiento por inhalacin,
y propiedades toxicolgicas de los oligoelementos, junto con una mejor
apreciacin de las complejidades de la curva de dosis-respuesta.
Otro suceso de gran influencia en toxicologa, que ocurri durante
la era de la Segunda Guerra Mundial, fue el descubrimiento de los
inhibidores de la colinesterasa organofosfatados, insecticidas que no
muestran bioacumulacin que se destinaron a reemplazar al DDT y
otros insecticidas organoclorados.
A principios del siglo XX, se haba demostrado experimentalmente
que la quinina tiene un notorio efecto sobre los parsitos que producen el paludismo. Este descubrimiento condujo a la creacin de derivados de la quinina para tratar la enfermedad, y la formulacin de los
principios tempranos de quimioterapia. Sin embargo, puesto que cientficos rusos haban notado que algunos compuestos antipaldicos
causan retinopatas en seres humanos pero al parecer no tenan el mismo efecto adverso en roedores y perros, se efectuaron pruebas de toxicidad en monos Rhesus antes de realizar estudios de eficacia en personas. Esto tambin condujo a la corriente de opinin de que los primates
pueden ser uno de los mejores modelos para seres humanos, y al establecimiento de colonias de primates para el estudio de toxicidad.
La enfermedad experimental se desarroll a partir de biovaloraciones
de estrgenos, y experimentos tempranos en carcinognesis inducida
por sustancias qumicas y por radiacin. Es a partir de estos estudios
tempranos que han emitido hiptesis sobre la promocin de neoplasias
y la progresin de cncer.
Los toxiclogos de hoy deben mucho a quienes investigaron la
carcinognesis inducida por sustancias qumicas durante el decenio
de 1940. Gran parte de la investigacin actual tiene sus races en el
trabajo de Elizabeth y James Miller, en Wisconsin, cuya investigacin fundamental condujo al descubrimiento de la participacin de
intermediarios reactivos en la carcinogenicidad, y a la de oxidasas
de funcin mixta en el retculo endoplsmico. Estos datos, que iniciaron las grandes investigaciones acerca de la familia de protenas de
citocromo P-450, fueron auxiliados por otros dos descubrimientos
importantes: la cromatografa en papel, en 1944, y el uso de
dibenzantraceno radiomarcado, en 1948. La investigacin de gran
influencia efectuada por Bernard Brodie acerca del metabolismo del
anaranjado metilo en 1947, condujo al examen de sangre y orina para
buscar metabolitos de sustancias qumicas y de frmacos. Se convir-
CAPITULO 1
HISTORIA Y ALCANCE DLA TOXICOLOGIA
(i en el instrumento en el cual poda estudiarse la relacin entre las

concentraciones sanguneas y el efecto biolgico. El tratado clsico
de R. T. Williams, Detoxication Mechanisms (1947), describi las
muchas vas y los posibles mecanismos de destoxicacin.
La primera ley estadounidense importante acerca de plaguicidas,
que se promulg en 1947, marc la primera vez en la historia estadounidense en que tuvo que demostrarse que una sustancia que no era
frmaco ni alimento, era segura y eficaz. El artculo clsico de Adrin
Albert Selective Toxicity (1951) present una documentacin concisa
de los principios del efecto de sustancias qumicas especfico para
sitio.
A mediados del decenio de 1950 se observ el fortalecimiento del
compromiso de la U.S. Food and Drug Administration con la
toxicologa, bajo la direccin de Arnold Lehman. Lehman y colaboradores formalizaron el programa experimental para la evaluacin de
la seguridad de alimentos, frmacos y cosmticos en 1955, actualizado
por la U.S. Food and Drug Administration en 1982, y las Gordon
Research Conferences establecieron una conferencia acerca de
toxicologa y valoracin de la seguridad. Estos dos sucesos condujeron a relaciones estrechas entre los toxiclogos de varios grupos. La
clusula Delaney estableci ampliamente que cualquier sustancia qumica que se encontrara carcingena en animales de laboratorio o seres humanos no poda aadirse a los alimentos que se surten en Estados Unidos. Delaney suscit la inclusin de modeladores bioestadsticos y matemticos en el campo de la toxicologa. Eso foment la
expansin de mtodos cuantitativos en dicha ciencia, y sirvi como
un punto de inicio para comprender la complejidad del fenmeno biolgico de la carcinogenicidad, y el desarrollo de modelos de valoracin del riesgo.
Poco despus de la enmienda Delaney, y luego de tres Gordon
Conferences exitosas, Lehman y otros lanzaron la primera revista
estadounidense dedicada a toxicologa. Toxicology and Applied
Pharmacology ha sido la revista insignia de la toxicologa desde entonces. Poco despus se fund la Society of Toxicology, y esta revista
se convirti en su publicacin oficial.
A partir del trgico incidente con la talidomida, en el cual nacieron
varios miles de nios con serios defectos congnitos, y la publicacin
de Silent Spring de Rachel Carson (1962), los intentos por entender
los efectos de las sustancias qumicas sobre el embrin y el feto, y
sobre el ambiente en conjunto cobraron velocidad.
Durante la segunda mitad del decenio de 1960, los recursos analticos usados en toxicologa alcanzaron un grado de complejidad que
permiti la deteccin de sustancias qumicas en tejidos y otros sustratos
como concentraciones de partes por 1 000 millones (en la actualidad
pueden detectar partes por 1 000 billones). El trabajo inicial en el
10
UNIDAD 1
desarrollo de valoraciones de mutacin de punto que fueron

replicables, rpidas y econmicas, dio pie a una mejor comprensin
de los mecanismos genticos de la carcinogenicidad. La toxicologa
celular y molecular se desarroll como una subdisciplina, y la valoracin de riesgo se convirti en un importante producto de las investigaciones toxicolgicas.
El descubrimiento de la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina
(TCDD) como un contaminante en el herbicida agente naranja y el
descubrimiento de una protena de unin celular de alta afinidad, designada el receptor "Ah", forz a los investigadores, reguladores y a
la comunidad legal a considerar de una manera diferente la participacin de los mecanismos de accin txicos.
Durante el decenio de 1970, la revelacin del Love Canal condujo
a preocupaciones importantes respecto a residuos peligrosos, sitios
de vertedero de sustancias qumicas, y revelacin de informacin acerca de esos sitios. Poco despus del incidente del Love Canal, se adjudic a la Environmental Protection Agency (EPA) la responsabilidad
de crear mtodos de valoracin del riesgo para valorar los riesgos
para la salud por la exposicin a aguas residuales, e intentar remediar
estos sitios. Estos esfuerzos combinados condujeron al apoyo amplio
para la investigacin de los mecanismos de accin de sustancias qumicas individuales y mezclas complejas. El Love Canal y temas similares crearon el ambiente legislativo que condujo a la Toxic Substances
Control Act, y con el tiempo al proyecto de ley Superfund.
La magnitud de los programas de toxicologa y el nmero de los
mismos siguen en expansin en todo el mundo. La serie Gordon
Conference original ha cambiado a Mechanisms of Toxicity, y ahora
existen varias otras conferencias relacionadas con reas especiales de
la toxicologa. La American Society of Toxicology ha formado secciones de especialidad y organismos regionales para incluir a los ms
de 4 000 cientficos que practican la toxicologa en la actualidad.
Pocas disciplinas pueden apuntar al mismo tiempo hacia aplicaciones tanto de ciencias bsicas como directas. La toxicologa, el estudio
de los efectos adversos de los xenobiticos, quiz sea singular a este
respecto.
BIBLIOGRAFA
Albert A: Selective Toxicity. London: Methuen, 1951.
Carson R: Silent Spring. Boston: Houghton Mifflin, 1962.
Doll R, Peto R: The Causes of Cancer. New York: Oxford University Press, 1981.
DuBois K, Geiling EMK: Textbook of Toxicology. New York: Oxford University
Press, 1959.
Guthrie DA: A History of Medicine. Philadelphia: Lippincott, 1946. Hutt PB,
Hutt PB II: A history of goverment regulation of adulteration and
misbranding of food. Food Drug Cosmet J 39:2-73, 1984.
CAPITULO 1
11
Levey M: Medieval arabic toxicology: The book on poisons of Ibn Wahshiya and
its relation to early Indian and Greek texts. Trans Am Philos Soc 56(7): 1966.
Loomis TA: Essentials of Toxicology, 3d ed, Philadelphia: Lea & Febiger, 1978.
Pagel W: Paracelsus: An Introduction to Philosophical Medicine in the Era of
the Renaissance. New York: Karger, 1958.
Thompson CJS: Poisons and Poisoners: With Historical Accounts of Some Famous Mysteries in Ancient and Modern Times. London: Shaylor, 1931.
Williams RT: Detoxication Mechanisms, 2d ed. New York: Wiley, 1959.
Principios de toxicologa
INTRODUCCIN A LA TOXICOLOGA
La toxicologa es el estudio de los efectos adversos de sustancias qumicas sobre los organismos vivos. Un toxiclogo est capacitado para
examinar la naturaleza de esos efectos (incluso sus mecanismos de accin celulares, bioqumicos y moleculares) y valorar la probabilidad de
aparicin. Los principios de toxicologa son esenciales para el uso apropiado de la ciencia en el proceso que suele denominarse "valoracin de
riesgo", por el cual se hacen estimados cuantitativos de los efectos potenciales sobre la salud humana y la importancia ambiental de varios
tipos de exposiciones a sustancias qumicas (p. ej., residuos de plaguicidas en alimentos, contaminantes en el agua para bebidas).
Diferentes reas de la toxicologa
Un toxiclogo descriptivo se dedica principalmente a efectuar pruebas de toxicidad, lo que proporciona informacin para la valoracin
de seguridad y los requisitos de regulacin. La preocupacin puede
limitarse a efectos en seres humanos, como es el caso de los frmacos
y los aditivos para alimentos, o a efectos potenciales sobre peces,
aves y plantas, as como otros factores que podran alterar el equilibrio del ecosistema.
Un toxiclogo mecnico se dedica a identificar y entender los mecanismos por los cuales las sustancias qumicas ejercen efectos txicos sobre organismos vivos. En la valoracin de riesgo, los datos
mecnicos pueden ser muy tiles para demostrar que un fenmeno
adverso observado en animales de laboratorio tiene o no importancia
directa para seres humanos. Los datos mecnicos tambin son tiles
en el diseo y la produccin de sustancias qumicas ms seguras y en
el tratamiento racional para intoxicacin por sustancias qumicas y
teraputica de enfermedad. Una comprensin de los mecanismos de
accin tpica contribuye al conocimiento de la fisiologa, farmacologa, biologa celular y bioqumica bsicas.
Un toxiclogo regulador tiene la responsabilidad de decidir, con
base en los datos proporcionados por toxiclogos descriptivos y me-
12
CAPITULO 2
PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA
13
cnicos. si un frmaco u otra sustancia qumica posee un riesgo suficientemente bajo como para comercializarse para un propsito establecido. Los toxiclogos reguladores tambin ayudan a establecer
estndares para la cantidad de sustancias qumicas permitidas en el
aire ambiente, atmsferas industriales y agua para beber; a menudo
integra informacin cientfica proveniente de estudios de toxicologa
mecnica y descriptiva bsica con los principios y mtodos utilizados
para la valoracin de riesgo.
La toxicologa tiene cuatro reas especializadas:
La toxicologa forense estudia principalmente los aspectos mediclegales de los efectos dainos de sustancias qumicas sobre seres humanos y animales, establece las causas de muerte, y determina sus
circunstancias en una investigacin post mortem (cap. 30).
La toxicologa clnica estudia la enfermedad causada por sustancias txicas, o relacionada de manera singular con estas ltimas
(cap. 31). Los esfuerzos se dirigen a atender pacientes intoxicados
con frmacos u otras sustancias qumicas y a la creacin de nuevas
tcnicas para tratar esas intoxicaciones.
La toxicologa ambiental se enfoca en el impacto de contaminantes
qumicos que se encuentran en el ambiente sobre organismos biolgicos, con mayor frecuencia en organismos no humanos, como
peces, aves y animales terrestres.
La ecotoxicologa es un rea especializada dentro de la toxicologa
ambiental que se enfoca de manera ms especfica en el impacto de
las sustancias txicas sobre la dinmica de poblacin en un ecosis
tema.
Espectro de la dosis txica
Un veneno podra definirse como cualquier agente capaz de producir
una respuesta nociva en un sistema biolgico, lo que lesiona gravemente la funcin o produce la muerte. Esta no es una definicin bsica
muy til, por la simple razn de que casi toda sustancia qumica
conocida tiene el potencial de producir lesin o muerte si se encuentra en una cantidad importante.
Entre las sustancias qumicas hay una amplia gama de dosis necesarias para producir efectos nocivos, lesin grave, o muerte. Las medidas
de la letalidad aguda pueden no reflejar con exactitud el espectro completo de toxicidad relacionado con la exposicin a una sustancia qumica. Por ejemplo, algunas sustancias qumicas con toxicidad aguda
baja pueden tener efectos carcingenos o teratgenos en dosis que no
producen datos de toxicidad aguda.
14
UNIDAD 1
CLASIFICACIN DE LOS AGENTES TXICOS

En este texto, los agentes txicos se comentan en trminos de sus
rganos blanco, usos, fuentes y efectos. "Toxina" por lo general se
refiere a sustancias txicas que se producen de manera natural. "Txico" denota sustancias txicas que se producen por actividades antropgenas (realizadas por seres humanos) o son un subproducto de las
mismas.
Los agentes txicos tambin pueden clasificarse en trminos de su
estado fsico (gas, polvo, lquido), sus requisitos de etiquetado (explosivo, inflamable, oxidante), propiedades qumicas o potencial de
intoxicacin. La clasificacin de los agentes txicos con base en sus
mecanismos de accin bioqumicos por lo general proporciona ms
informacin que la clasificacin por trminos generales, como
irritantes y corrosivos. Los sistemas de clasificacin que toman en
consideracin tanto las propiedades qumicas como las biolgicas de
un agente, y las caractersticas de exposicin tienen ms probabilidades de resultar tiles para propsitos legislativos o de control.
CARACTERSTICAS DE LA EXPOSICIN
Los efectos adversos o txicos en un sistema biolgico no se producen por una sustancia qumica, a menos que el agente o sus productos
de desintegracin metablica (biotransformacin) alcancen sitios apropiados en el organismo a una concentracin y durante un tiempo que
basten para producir una manifestacin txica. Para caracterizar por
completo el peligro potencial de un agente qumico especfico, es
necesario conocer no slo qu tipo de efecto produce y la dosis necesaria para producir ese efecto, sino tambin informacin acerca del
agente, la exposicin y su disposicin por el sujeto.
Va y sitio de exposicin
Las principales vas por las cuales los agentes txicos tienen acceso
al organismo son el tubo digestivo, pulmones, piel y otras vas
parenterales. Los agentes txicos regularmente producen el mayor
efecto y la respuesta ms rpida cuando se administran de manera
directa en el torrente sanguneo. Las otras vas, en orden de eficacia
descendente aproximado, seran: por inhalacin, intraperitoneal, subcutnea, intramuscular, intradrmica, oral y drmica. El "vehculo"
(el material en el cual est disuelta la sustancia qumica) y otros factores de la formulacin pueden alterar mucho la absorcin despus de
la ingestin, inhalacin o exposicin tpica. Adems, la va de administracin puede influir sobre la toxicidad de los agentes.
CAPITULO 2
15
La exposicin ocupacional a agentes txicos sobreviene con mayor

frecuencia por respirar aire contaminado o contacto directo y prolongado de la piel con la sustancia, en tanto la intoxicacin accidental o
con fines suicidas ocurre ms a menudo por ingestin. Los efectos
txicos a cualquier va de exposicin tambin pueden estar influidos
por la concentracin del agente en su vehculo, volumen total de este
ltimo y propiedades del vehculo al cual est expuesto el sistema
biolgico, y la tasa a la cual ocurre la exposicin.
Duracin y frecuencia de exposicin
Los toxiclogos por lo general dividen la exposicin de animales a
sustancias qumicas en cuatro categoras: aguda, subaguda, subcrnica
y crnica. La exposicin aguda se define como la exposicin a una
sustancia qumica durante menos de 24 horas. La exposicin aguda se
refiere a exposicin repetida a una sustancia qumica durante un mes
o menos, la subcrnica durante uno a tres meses, y la crnica durante
ms de tres meses.
Para muchos agentes, los efectos txicos que aparecen luego de una
exposicin nica difieren mucho de los que se producen por exposicin
repetida. La exposicin aguda a agentes que se absorben con rapidez
tienen probabilidades de generar efectos txicos inmediatos, pero tambin puede suscitar toxicidad tarda que puede ser similar o no a los efectos txicos de la exposicin crnica. Es evidente que se necesita informacin no slo para los efectos de una dosis nica (agudos) y a largo plazo
(crnicos), sino tambin para exposiciones de duracin intermedia.
El otro factor relacionado con el tiempo que es importante en la
caracterizacin temporal de la exposicin es la frecuencia de administracin. Una sustancia qumica que produce efectos graves con una
dosis nica puede no tener efecto si la misma dosis total se administra
en varios intervalos. Por supuesto, es posible que ocurra dao celular
o hstico residual con cada dosis, aun cuando la sustancia qumica en
s no se est acumulando. La consideracin importante, entonces, es
si el intervalo entre las dosis es suficiente para permitir la reparacin
completa del dao de tejidos.
ESPECTRO DE EFECTOS INDESEABLES
El espectro de efectos indeseables de las sustancias qumicas es amplio. Algunos efectos son nocivos, no as otros. En teraputica, por
ejemplo, cada frmaco produce diversos efectos, pero por lo general
no slo un efecto se relaciona con el objetivo primario de la teraputica; todos los otros efectos se denominan indeseables o secundarios
de ese frmaco, para esa indicacin teraputica. Aun as, algunos de
estos efectos secundarios pueden ser deseables para otra indicacin
16
UNIDAD 1
teraputica. Algunos nunca son deseables y siempre son nocivos para

el bienestar de seres humanos. Estos se denominan efectos adversos,
nocivos o txicos del frmaco.
Reacciones alrgicas
La alergia qumica es una reaccin adversa medida por mecanismos
inmunitarios a una sustancia qumica, que sobreviene por sensibilizacin previa a esa sustancia qumica o a una similar desde el punto de
vista estructural. El trmino "hipersensibilidad" se utiliza con mayor
frecuencia para describir este estado alrgico, pero la "reaccin
alrgica" y la "reaccin de sensibilizacin" tambin describen esta
situacin cuando se requiere exposicin previa de la sustancia qumica
para que se produzca el efecto txico. Una vez que ha ocurrido
sensibilizacin, las reacciones alrgicas pueden sobrevenir por exposicin a dosis muy bajas de sustancias qumicas, y por ende rara vez
se han obtenido curvas de dosis-respuestas basadas en la poblacin
para reacciones alrgicas. Como quiera que sea, para un individuo
alrgico dado, estas ltimas se relacionan con la dosis. Las reacciones
de sensibilizacin a veces son muy graves y pueden ser letales.
El tamao de casi todas las sustancias qumicas y sus productos
metablicos no basta como para que el sistema inmunitario las reconozca como sustancia extraa; de este modo, deben combinarse primero con una protena endgena para formar un antgeno (o inmungeno).
Una molcula que debe combinarse con una protena endgena para
desencadenar una reaccin alrgica se denomina hapteno. El complejo
de hapteno-protena (antgeno) es entonces capaz de desencadenar la
formacin de anticuerpos, y por lo general se requieren al menos una o
dos semanas para la sntesis de cantidades importantes de anticuerpos.
La exposicin subsiguiente a la sustancia qumica da por resultado una
interaccin entre antgeno y anticuerpo, que desencadena las manifestaciones tpicas de alergia. Estas pueden afectar varios sistemas, y la
gravedad vara desde alteracin cutnea menor hasta choque anafilctico
letal. El tipo de respuesta alrgica difiere en diversas especies. En seres
humanos, la afeccin de la piel (p. ej., dermatitis, urticaria y escozor) y
de los ojos (p. ej., conjuntivitis) es ms frecuente.
Reacciones idiosincrsicas
Idiosincrasia a sustancias qumicas se refiere a reactividad anormal,
determinada por factores genticos, a una sustancia qumica. La respuesta que se observa regularmente es similar desde el punto de vista
cualitativo a la que se observa en todos los individuos, pero adopta la
forma de sensibilidad extrema a dosis bajas o insensibilidad extrema
a dosis altas de la sustancia qumica.
CAPITULO 2
17
Toxicidad inmediata en contraposicin con tarda

Los efectos txicos inmediatos pueden definirse como aquellos que
ocurren o aparecen con rapidez despus de una administracin nica
de una sustancia, en tanto los efectos txicos tardos son los que ocurren despus de transcurrido algn tiempo. Los efectos carcingenos
de las sustancias qumicas por lo general tienen un periodo de latencia
prolongado, a menudo de 20 a 30 aos despus de la exposicin inicial, antes que se observen neoplasias en seres humanos.
Efectos txicos reversibles en contraposicin con irreversibles
Algunos efectos txicos de sustancias qumicas son reversibles, y otros
son irreversibles. Si una sustancia qumica produce lesin patolgica
a un tejido, la habilidad de ese tejido para regenerarse determina si el
efecto es reversible o irreversible. Los efectos carcingenos y teratgenos de las sustancias qumicas, una vez que ocurren, regularmente
se consideran efectos txicos irreversibles.
Toxicidad local en contraposicin con sistmica
Los efectos locales se refieren a los que ocurren en el sitio del primer
contacto entre el sistema biolgico y el txico, y se producen por
ingestin de sustancias custicas o por la inhalacin de materiales
irritantes. La alternativa para los efectos locales son los efectos
sistmicos, que requieren absorcin y distribucin de un txico desde
su punto de entrada hasta un sitio a distancia donde se producen efectos nocivos. Casi todas las sustancias, salvo los materiales muy
reactivos, producen efectos sistmicos. Para algunos materiales, es
posible demostrar ambos efectos. Si el efecto local es notorio, tambin puede haber efectos sistmicos indirectos.
Casi todas las sustancias qumicas que producen toxicidad sistmica
no causan un grado similar de toxicidad en todos los rganos. En su
lugar, por lo general desencadenan su principal toxicidad en slo uno
o dos rganos. Estos sitios se denominan rganos blanco de la toxicidad de una sustancia qumica particular. El rgano blanco de toxicidad
a menudo no es el sitio de la concentracin ms alta de la sustancia
qumica. El rgano blanco afectado con mayor frecuencia en la toxicidad sistmica es el sistema nervioso central (SNC). Le sigue en orden de frecuencia de afeccin en toxicidad sistmica el aparato circulatorio; el sistema sanguneo y hematopoytico; rganos viscerales
como el hgado, riones, pulmones y piel. Los msculos y huesos son
con menor frecuencia los tejidos blanco para efectos sistmicos. Con
las sustancias que tienen un efecto predominantemente local, la frecuencia con la cual reaccionan los tejidos depende en gran parte del
lugar de entrada.
18
UNIDAD 1
INTERACCIN DE SUSTANCIAS QUMICAS

Debido al gran nmero de sustancias qumicas diferentes con las cuales un individuo puede entrar en contacto en cualquier momento dado,
es necesario considerar de qu modo las sustancias qumicas diferentes pueden interactuar entre s. Se sabe que las interacciones qumicas
ocurren por diversos mecanismos, como alteraciones de la absorcin,
de la unin a protenas y de la biotransformacin y excrecin de uno
o ambos de los txicos que interactan. Adems de estos modos de
interaccin, la respuesta del organismo a combinaciones de txicos
puede estar aumentada o disminuida debido a respuestas toxicolgicas
en el sitio de accin.
Los efectos de dos sustancias qumicas que se administran de manera simultnea pueden ser:
Aditivos, cuando el efecto combinado de dos sustancias qumicas
es igual a la suma de los efectos de cada agente administrado solo.
Sinrgicos, cuando el efecto combinado de dos sustancias qumicas es mucho mayor que la suma de los efectos de cada agente
administrado solo.
Potenciacin, cuando una sustancia no tiene un efecto txico sobre
un cierto rgano o sistema, pero cuando se agrega a otra sustancia
qumica hace que esa sustancia qumica sea mucho ms txica.
Antagonismo, cuando dos sustancias qumicas administradas jun
tas interfieren mutuamente con sus efectos, o una interfiere con la
accin de la otra.
Antagonismo funcional, cuando dos sustancias qumicas se contra
pesan entre s al producir efectos opuestos sobre la misma funcin
fisiolgica.
Antagonismo qumico o inactivacin, una reaccin qumica entre
dos compuestos que produce un producto menos txico.
Antagonismo de disposicin, cuando la absorcin, biotransformacin, distribucin o excrecin de una sustancia qumica est altera
da de modo que la concentracin o duracin de la sustancia qumica en el rgano blanco est disminuida.
Antagonismo de receptor, cuando dos sustancias qumicas que se unen
al mismo receptor producen un efecto menor cuando se administran
juntas que la adicin de sus efectos separados o cuando una sustancia
qumica antagoniza el efecto de la segunda sustancia qumica; los an
tagonistas de receptor a menudo se denominan bloqueadores.
TOLERANCIA
Es un estado de decremento de la capacidad de respuesta a un efecto

txico de una sustancia qumica originado por exposicin previa a
CAPITULO 2
19
esa sustancia qumica o a una sustancia qumica relacionada desde el

punto de vista estructural. La tolerancia depende de dos mecanismos
principales: cantidad disminuida del txico que llega al sitio donde se
produce el efecto txico {tolerancia de disposicin) y capacidad de
respuesta reducida de un tejido a la sustancia qumica.
RESPUESTA A LA DOSIS
Las caractersticas de la exposicin y la gama de efectos se unen en
una relacin correlativa que se denomina habitual mente relacin entre dosis v respuesta: a la respuesta de un individua a dosis variables
de una sustancia qumica suele llamarse "gradual" porque el efecto
medido es continuo en una gama de dosis. La relacin puede describir la distribucin de respuestas a diferentes dosis en una poblacin
de individuos. Las relaciones entre dosis y respuesta individuales se
caracterizan por un incremento (relacionado con la dosis) de la gravedad de la respuesta. En general, la respuesta observada a dosis variables de una sustancia qumica en el organismo entero suele complicarse por el hecho de que la mayor parte de las sustancias txicas
tienen mltiples sitios o mecanismos de toxicidad, cada uno con su
propia relacin entre "dosis y respuesta" y efecto adverso subsiguiente.
Forma de la curva de dosis-respuesta
La forma de la relacin entre dosis y respuesta tiene muchas repercusiones importantes en la valoracin de la toxicidad. Por ejemplo, para
sustancias que se requieren para funcin fisiolgica normal y la supervivencia (p. ej., vitaminas y oligoelementos esenciales como cromo, cobalto y selenio), la forma de la relacin "gradual" entre dosis y
respuesta en un individuo en todo el lmite de dosis en realidad tiene
forma de U. Es decir, a dosis muy bajas, hay un alto nivel de efecto
adverso, que disminuye con una dosis cada vez mayor. Esta regin de
la relacin entre dosis y respuesta para nutrimentos esenciales suele
denominarse deficiencia. Conforme aumenta la dosis hasta un punto
en el cual ya no hay deficiencia, no se detecta respuesta adversa y el
organismo se encuentra en un estado de homeostasia. Sin embargo,
conforme la dosis se aumenta hasta cifras anormalmente altas, aparece una respuesta adversa (por lo general diferente desde el punto de
vista cualitativo de la que se observa ante dosis eficientes), y aumenta
de intensidad con la dosis cada vez mayor, justo como con otras sustancias txicas.
Otro aspecto importante de la relacin entre dosis y respuesta a
dosis bajas es el concepto del umbral. Desde hace mucho se ha reconocido que las respuestas toxicolgicas agudas se relacionan con
umbrales; o sea, hay alguna dosis por debajo de la cual la probabili-
20
UNIDAD 1
dad de que un individuo mostrar respuesta es de 0. Es obvio que la

identificacin de un umbral depende de la respuesta particular que se
mide, la sensibilidad de la medicin y el nmero de sujetos estudiado. Para la relacin individual entre dosis y respuesta, ciertamente
casi todos los efectos txicos tienen umbrales, aunque la variabilidad
interindividual de la respuesta y los cambios cualitativos del modelo
de respuesta con la dosis dificultan establecer un umbral "sin efectos"
verdadero para cualquier sustancia qumica. Por supuesto, es imposible probar desde el punto de vista cientfico la ausencia de un umbral.
Al valorar la forma de la relacin entre dosis y respuesta en poblaciones, es realista considerar inflexiones en la forma de la curva de la
dosis-respuesta, ms que umbrales absolutos; es decir, la pendiente
de la relacin entre dosis y respuesta a dosis altas puede ser muy distinta de la pendiente a dosis bajas, por lo general debido a diferencias
de disposicin en la sustancia qumica. La saturacin de vas de
biotransformacin, sitios de unin a protena, o receptores, y la disminucin de cofactores intracelulares representan algunas razones por
las cuales pueden ocurrir inflexiones agudas en la relacin entre dosis
y respuesta. Algunas respuestas txicas, ms notablemente la aparicin de cncer luego de la administracin de carcingenos genotxicos,
a menudo se consideran lineales a dosis bajas y, as, no muestran un
umbral. En esas circunstancias, no hay una dosis con riesgo de "cero",
aunque el riesgo disminuye de manera proporcional con una disminucin de la dosis.
Suposiciones al deducir la relacin entre dosis y respuesta
Es necesario considerar diversas suposiciones antes que las relaciones entre dosis y respuesta puedan usarse de manera apropiada.
1. La respuesta se debe a la sustancia qumica que se administra.
2. La magnitud de la respuesta en realidad est relacionada con la
dosis.
Hay uno o varios sitios moleculares o receptores con los cuales
la sustancia qumica interacta para producir la respuesta.
La produccin de una respuesta y el grado de respuestas se relacionan con la concentracin del agente en el sitio receptor.
La concentracin en el sitio se relaciona, a su vez, con la dosis.
3. Hay tanto un mtodo cuantificable de medicin como un medio
preciso de expresar la toxicidad.
En etapas tempranas de la valoracin de toxicidad, por lo general se
dispone de poca informacin mecnica; de este modo, casi siempre re-
CAPITULO 2
21
sulta imposible establecer una relacin entre dosis y respuesta con base
en el mecanismo de accin molecular; en realidad, podra no ser accesible incluso para txicos bien conocidos. En ausencia de un criterio ideal
molecular mecnico de toxicidad, se busca una medida de toxicidad
que sea inequvoca y claramente pertinente para el efecto txico.
La seleccin de un punto terminal txico para la medicin no siempre es tan sencilla. Conforme se recolectan ms datos que sugieren un
mecanismo de toxicidad para cualquier sustancia, pueden seleccionarse
otras medidas de toxicidad. Aunque muchos puntos terminales son cuantitativos y precisos, suelen ser mediciones indirectas de la toxicidad.
Muchas mediciones directas de los efectos tampoco se relacionan
por necesidad con el mecanismo por el cual una sustancia produce
dao a un organismo, pero plantean la ventaja de permitir establecer
una relacin causal entre el agente y su accin. Con una sustancia
nueva, el punto de inicio habitual en la valoracin toxicolgica utiliza la letalidad como un ndice. La valoracin de la letalidad es precisa, cuntica e inequvoca; por ende, es til por derecho propio, aunque slo para sugerir el nivel y la magnitud de la potencia de una
sustancia. La letalidad proporciona una medicin de la comparacin
entre muchas sustancias cuyos mecanismos y sitios de accin pueden
ser muy diferentes. Adems, a partir de estos estudios, se obtienen
indicios para la direccin de estudios adicionales.
Una observacin cuidadosa, disciplinada y detallada del animal in
tacto, desde el momento de la administracin de txico hasta la muerte
del animal, puede generar datos inmensamente informativos.
El examen histolgico de los principales tejidos y rganos para buscar anormalidades puede proporcionar informacin ms especfica
respecto a los fenmenos que dan pie al efecto letal, los rganos
blanco afectados, y a menudo una sugerencia en cuanto al posible
mecanismo de toxicidad a un nivel relativamente fundamental.
Valoracin de la relacin entre dosis y respuesta
Cualquiera que sea la respuesta que se seleccione para medicin, el
vnculo entre el grado de respuesta del sistema biolgico y la cantidad de txico administrado adopta una forma que ocurre de manera
tan constante como para considerarla clsica y fundamental, y se denomina la relacin entre dosis y respuesta.
La determinacin de la dosis letal media (LD50) regularmente es el
primer experimento que se efecta con una nueva sustancia qumica.
La LD50 es la dosis nica (deducida con mtodos estadsticos) de una
sustancia, que puede esperarse que produzca la muerte en 50% de los
animales probados. Si se utiliza un gran nmero de dosis con un gran
nmero de animales por dosis, se observa una curva de dosis respues-
22
UNIDAD 1
ta sigmoidea. La dosis mnimamente eficaz de cualquier sustancia

qumica que desencadena una respuesta de todo o nada sealada se
denomina la dosis umbral aun cuando no puede determinarse con estudios experimentales.
Las respuestas cunticas a dosis, en las cuales el efecto definido
est presente o ausente, como la letalidad, muestran una distribucin
normal o gaussiana. Nmeros ms grandes de animales responden a
dosis intermedias entre esos dos extremos, y la frecuencia mxima de
respuesta ocurre en la porcin media del lmite de dosis. De este modo,
se tiene una curva en forma de campana conocida como una distribucin de frecuencia normal. La razn de esta distribucin normal es
que hay diferencias de la susceptibilidad a sustancias qumicas entre
los individuos. Esto se conoce como variacin biolgica. Los animales que muestran respuesta en el extremo izquierdo de la curva se
denominan hipersusceptibles, y los que estn en el extremo derecho
se llaman resistentes.
La determinacin de la LD50 se ha convertido en un tema pblico
debido a preocupacin cada vez mayor por el bienestar de los animales de laboratorio y la proteccin de los mismos. La LD50 no es una
constante biolgica. Muchos factores influyen sobre la toxicidad y,
as, pueden alterar la estimacin de la LD50 en cualquier estudio particular. Se ha demostrado que los factores como la cepa del animal,
edad y peso, tipo de alimentacin, tipo de alojamiento en jaula, tiempo
de ayuno antes del estudio, mtodo de administracin, volumen y tipo
de medio de suspensin, y duracin de la observacin, influyen sobre
las respuestas adversas a sustancias txicas.
Varios mtodos tradicionales determinan la LD50 y su lmite de confianza de 95%, as como la pendiente de la lnea de probit. Los probit
son unidades de probabilidad, derivadas a partir de una transformacin
matemtica que linealiza la curva de dosis-respuesta. Estos mtodos
tradicionales para determinar la LD50 exigen un nmero relativamente
grande de animales (40 a 50). Se dispone de otras tcnicas estadsticas
que requieren menos animales, como el mtodo de "mover promedios",
pero no proporcionan lmites de confianza para la LD50 y la pendiente
de la lnea de probit. En casi todas las circunstancias, un estimado adecuado de la LD50, y una aproximacin de los intervalos de confianza de
95% pueden obtenerse con apenas seis a nueve animales por medio del
mtodo "incremento-disminucin" (up-and-down method).
Cuando los animales quedan expuestos a sustancias qumicas en el
aire que respiran o el agua en la que viven (peces), por lo general se
desconoce la dosis que reciben. Para estas situaciones, regularmente
se estima la concentracin letal 50 (LC50): es decir, la concentracin
de sustancia qumica en el aire o el agua, que produce la muerte de
50% de los animales. Al informar una LC50, es indispensable indicar el
tiempo de exposicin.
CAPITULO 2
23
Aunque por s mismos los valores de LD50 y LC50 tienen importancia

limitada, los estudios de letalidad aguda son esenciales para caracterizar los efectos txicos de sustancias qumicas y su peligro para
seres humanos. La informacin cientfica ms significativa derivada a
partir de pruebas de letalidad aguda proviene de observaciones clnicas y el examen post mortem de animales, ms que del calor de LD50
especfico.
La respuesta cuntica de todo o nada no se limita a la letalidad.
Pueden construirse curvas de dosis-efecto similares para cncer, lesin heptica y otros tipos de respuestas txicas, as como para respuestas teraputicas beneficiosas como la anestesia. En tanto algunas
respuestas txicas y teraputicas, como la anestesia, son de todo o
nada, otras respuestas graduadas, como la presin arterial, pueden
transformarse en respuestas cunticas. Esto por lo general se efecta
al cuantificar un parmetro particular en un gran nmero de animales
testigo, y determinar su desviacin estndar, que es una medida de su
variabilidad. Mediante una serie de dosis de la sustancia qumica, es
posible construir una curva de dosis-respuesta cuntica similar a la
descrita para letalidad.
Tambin podra considerarse que la dosificacin con base en el
peso corporal es menos apropiada que con base en otros parmetros,
como el rea de superficie, que es aproximadamente proporcional al
(peso corporal)2/3. El rea de superficie no es directamente proporcional al peso. En tanto el peso de un ser humano es 3 500 veces
mayor que el de un ratn, el rea de superficie de seres humanos
slo es de alrededor de 390 veces mayor que la del ratn. Las sustancias qumicas por lo general se administran en estudios toxicolgicos como mg/kg. La misma dosis administrada a seres humanos y
ratones con base en el peso (mg/kg) sera unas 10 veces mayor en
seres humanos que en ratones si esa dosificacin se expresara por
rea de superficie (mg/cm2).
Comparacin de respuestas a dosis
En la figura 2-1 se ilustra la curva de dosis-respuesta cuntica para un
efecto deseable (ED) de una sustancia qumica, como un anestsico;
un efecto txico (TD), como lesin heptica, y la dosis letal (LD).
Como se describe en la figura 2-1, queda de manifiesto un paralelismo entre la curva para la dosis eficaz y la curva que describe la mortalidad. Es tentador considerar a las curvas de dosis-respuestas paralelas como indicativas de identidad de mecanismos, es decir, concluir
que la letalidad es una extensin simple del efecto teraputico. Aunque
esta conclusin por ltimo puede resultar correcta en cualquier caso
particular, no se asegura nicamente con base en las dos lneas paralelas. La misma admonicin se aplica a cualquier par de curvas de
24
UNIDAD 1
Fig. 2-1. Comparacin de las dosis eficaz (ED), txica (TD) y letal (LD).
El grfico es de logaritmo de dosificacin contra el porcentaje de la poblacin que muestra respuesta en unidades probit (probability units).
"efecto" paralelas, o cualquier otro par de curvas de toxicidad o

letalidad.
Indice teraputico
Las curvas hipotticas de la figura 2-1 ilustran otros dos puntos
interrelacionados: la importancia de la seleccin del criterio txico y la
interpretacin del efecto comparativo. El ndice teraputico (TI) en su
sentido ms amplio se define como la proporcin de dosis necesaria para
producir un efecto txico, y la dosis necesaria para desencadenar la respuesta teraputica deseada. De modo similar, un ndice de toxicidad comparativa se obtiene mediante la proporcin de dosis de dos materiales
diferentes para producir una respuesta idntica, o la proporcin de dosis
del mismo material necesarias para generar efectos txicos diferentes.
El ndice del efecto de uso ms frecuente, sea beneficioso o txico,
es la dosis mediana: la dosis necesaria para producir una respuesta en
50% de una poblacin (o para producir 50% de una respuesta mxima). El ndice teraputico de un frmaco es una afirmacin aproxi-
CAPITULO 2
25
mada acerca de la seguridad relativa de un frmaco, expresada como

la proporcin entre la dosis letal o txica y la teraputica:
A partir de la figura 2-1 es posible aproximarse a un "ndice teraputico" al usar estas dosis medianas. Cuando la proporcin es ms
grande, la segundad relativa tambin lo es. Aun as, el uso de las dosis
eficaz y letal medianas plantea ciertas desventajas, porque las dosis medianas dicen nada acerca de las pendientes de las curvas de dosisrespuesta para efectos teraputicos y txicos.
Margen de seguridad
Un mtodo para superar esta deficiencia es utilizar la ED99 para el
efecto deseado, y la LD1 para el efecto no deseado, con el fin de calcular el margen de seguridad:
Con todo, para sustancias qumicas para las cuales no hay una dosis
beneficiosa o eficaz, y es probable que ocurran exposiciones repetidas
veces, la proporcin entre LD1 y ED99 tiene poca importancia. De este
modo, para sustancias qumicas que no son frmacos, el trmino "margen de seguridad" ha encontrado uso en procedimientos de valoracin
de riesgo como un indicador de la magnitud de la diferencia entre una
dosis expuesta estimada a una poblacin de seres humanos y la dosis
no txica ms alta determinada en animales de experimentacin.
Una medida del grado de acumulacin de una sustancia qumica, o
sus efectos txicos o ambos, tambin puede estimarse a partir de datos de toxicidad cuntica. El ndice de cronicidad de una sustancia
qumica es un valor sin unidad que se obtiene al dividir su LD50 de
una dosis entre su LD50 de 90 dosis (90 das), ambas expresadas en
miligramos por kilogramo por da.
Procedimientos estadsticos similares que se utilizan para calcular
la LD50 tambin pueden usarse para determinar el tiempo letal 50 (LT50)
o el tiempo necesario para que fallezca la mitad de los animales.
Potencia en contraposicin con eficacia
Para comparar los efectos txicos de dos o ms sustancias qumicas,
es necesario establecer la respuesta a la dosis hasta los efectos txicos
de cada sustancia qumica. Entonces es posible comparar la potencia
y la eficacia mxima de las dos sustancias qumicas para producir un
efecto txico. Estos dos trminos importantes pueden explicarse al
26
UNIDAD 1
CAPITULO 2
27
consultar la figura 2-2, que describe curvas de dosis-respuesta a cuatro sustancias qumicas para la frecuencia de un efecto txico particular, como la produccin de neoplasias. Se dice que la sustancia qumica A es ms potente que la sustancia qumica B debido a sus posiciones relativas a lo largo del eje de dosificacin. As, potencia se
refiere al lmite en los cuales una sustancia qumica produce respuestas cada vez mayores. De este modo, A es ms potente que B. y C es
ms potente que D. La eficacia mxima refleja el lmite de la relacin
entre dosis y respuesta sobre el eje de la respuesta a una cierta sustancia qumica. Las sustancias qumicas A y B tienen igual eficacia mxima, en tanto la eficacia mxima de C es menor que la de D.
VARIACIN DE LAS RESPUESTAS TOXICAS

Toxicidad selectiva
Significa que una sustancia qumica produce lesin a una clase de
materia viva sin daar a otra forma de vida aun cuando las dos pueden
existir en contacto ntimo. La materia viva que queda lesionada se
denomina \a forma no econmica (o indeseable), y la materia protegida
se llama forma econmica (o deseable). Pueden relacionarse entre s
como parsito y husped, y pueden ser dos tejidos en un organismo.
Esta diversidad biolgica interfiere con la habilidad de los
toxiclogos para predecir los efectos txicos en una sustancia qumica en una especie (seres humanos) a partir de experimentos efectuados en otra especie (animales de laboratorio). Sin embargo, al aprovechar la diversidad biolgica, es posible crear agentes que son letales
para una especie indeseada e innocuos para otra especie.
Los frmacos y otras sustancias qumicas que se utilizan para propsitos txicos selectivos lo son por una de dos razones: 1) la sustancia
qumica es equitxica para clulas tanto econmicas como no econmicas, pero la acumulan principalmente las clulas no econmicas, o
2) reacciona de manera bastante especfica con una caracterstica
citolgica o bioqumica que no se encuentra, o no tiene una funcin
importante, en la forma econmica. La selectividad originada por diferencias de la distribucin regularmente depende de disimilitudes de la
absorcin o excrecin del txico. Una razn importante por la cual las
sustancias qumicas son txicas para un tipo de tejido, no as para otro,
es que hay diferencias de la acumulacin del compuesto txico final en
diversos tejidos. Esto, a su vez, puede deberse a diferencias de la habilidad de diversos tejidos para biotransformar la sustancia qumica hacia
el producto final. La toxicidad selectiva puede originarse por
disimilitudes de citologa comparativa, o por una diferencia de la
bioqumica en los dos tipos de clulas.
28
UNIDAD 1
Diferencias de especie
Si bien un principio bsico de la toxicologa es que "los resultados
experimentales en animales, cuando se califican de manera apropiada, son aplicables a seres humanos", es importante reconocer que puede
haber diferencias tanto cuantitativas como cualitativas de la respuesta
a sustancias txicas entre diferentes especies.
La extrapolacin de datos en animales de laboratorio para inferir el
riesgo de cncer en seres humanos en la actualidad es un componente
clave de la toma de decisiones reguladoras. La validez de este mtodo
depende, por supuesto, de la pertinencia del modelo en animales de
experimentacin para los seres humanos. Con cierta frecuencia se observan grandes diferencias de la respuesta carcingena entre especies
de animales de experimentacin. La identificacin de la base mecnica
para las diferencias de especie de la respuesta a sustancias qumicas es
una parte importante de la toxicologa porque slo por medio de una
comprensin a fondo de estas diferencias puede verificarse la pertinencia de los datos en animales para la respuesta en seres humanos.
Diferencias individuales de la respuesta
Incluso dentro de una especie, puede haber diferencias interindividuales grandes de la respuesta a una sustancia qumica debido a disimilitudes genticas sutiles. Las diferencias hereditarias en un gen nico
se denominan polimorfismo gentico y pueden ser la causa de reacciones idiosincrsicas a sustancias qumicas. El polimorfismo gentico
en genes que tienen importancia fisiolgica puede ser la causa de
disimilitudes de las respuestas txicas entre individuos.
A medida que se comprenda ms el genoma humano, se descubrirn ms genes de "susceptibilidad", y probablemente se demostrar
que la causa de muchas enfermedades crnicas se relaciona con una
combinacin de aspectos genticos y ambientales. Por ltimo es posible crear pruebas sanguneas simples para permitir a un individuo
enterarse de si puede ser en particular susceptible a frmacos o contaminantes ambientales especficos. Aunque este tipo de informacin
podra ser muy importante para la salud pblica, la revelacin de esa
informacin suscita muchos temas ticos y legales de importancia que
deben abordarse antes del uso de esas pruebas.
PRUEBAS DESCRIPTIVAS DE TOXICIDAD EN ANIMALES

Dos principios importantes fundamentan todas las pruebas descriptivas de toxicidad en animales. El primero es que los efectos producidos por un compuesto en animales de laboratorio, cuando se califican
CAPITULO 2
29
de manera apropiada, son aplicables a seres humanos. Con base en

dosis por unidad de superficie corporal, los efectos txicos en seres
humanos suelen encontrarse dentro del mismo lmite que los que se
observan en animales de experimentacin. Con base en el peso corporal, los seres humanos por lo general son ms vulnerables que los
animales de experimentacin, quiz por un factor de alrededor de 10.
Cuando se tiene conciencia de estas disimilitudes cuantitativas, pueden
aplicarse factores de seguridad apropiados para calcular dosis relativamente seguras para seres humanos. Todos los carcingenos qumicos
conocidos en seres humanos, con la posible excepcin del arsnico,
son carcingenos en algunas especies, pero no en todos los animales
de laboratorio. No se conoce con certeza si lo contrario es cierto (que
todas las sustancias qumicas carcingenas en animales tambin lo
son en seres humanos), pero esta suposicin sirve como la base para
las pruebas de carcinogenicidad en animales. Esta variacin de especie en la respuesta carcingena parece deberse en muchas circunstancias a disimilitudes de la biotransformacin del procarcingeno hacia
el carcingeno final.
El segundo principio es que la exposicin de animales de experimentacin a agentes txicos en dosis altas es un mtodo necesario y
vlido para descubrir posibles peligros en seres humanos. Este principio se basa en el concepto de dosis-repuesta cuntica de que la incidencia de un efecto en una poblacin es mayor conforme aumenta la
dosis o la exposicin. Las consideraciones prcticas en el diseo de
sistemas de modelos experimentales exigen que el nmero de animales usado en experimentos de toxicologa siempre sea menor que el
tamao de las poblaciones de seres humanos en riesgo. La obtencin
de resultados vlidos desde el punto de vista estadstico a partir de
esos grupos pequeos de animales requiere dosis relativamente grandes, de modo que el efecto ocurrir con una frecuencia suficiente como
para que se detecte.
Las pruebas de toxicidad no estn diseadas para demostrar que
una sustancia qumica es segura, sino para caracterizar los efectos
txicos que una sustancia qumica puede producir. No hay pruebas de
toxicologa establecidas que tengan que efectuarse en cada sustancia
qumica que se tiene el propsito de comercializar. Dependiendo del
uso final de la sustancia qumica, los efectos txicos producidos por
anlogos estructurales de la misma, as como los efectos producidos
por la sustancia qumica en s, contribuyen a la determinacin de qu
pruebas de toxicologa deben practicarse.
Letalidad aguda
La primera prueba de toxicidad que se realiza en una nueva sustancia
qumica es la de toxicidad aguda. La dosis letal para 50% de los indi-
30
UNIDAD 1
viduos expuestos (LD50) y otros efectos txicos agudos se determinan

despus de una o ms vas de administracin (una va es la oral o la
va de exposicin proyectada) en una o ms especies. Las especies de
uso ms frecuentes son el ratn y la rata, pero a veces se emplean
conejos y perros. Las pruebas de toxicidad aguda: I) proporcionan un
estimado cuantitativo de toxicidad aguda (LD50) para comparacin
con otras sustancias, 2) identifican rganos blanco y otras manifestaciones clnicas de toxicidad aguda, 3) establecen la reversibilidad de
la respuesta txica y 4) proporcionan gua de lmites de dosificacin
para otros estudios.
Si hay una probabilidad razonable de exposicin sustancial al material por va drmica o por inhalacin, se efectan estudios de exposicin drmica y por inhalacin aguda.
Irritantes de la piel y los ojos
La habilidad de una sustancia qumica para irritar la piel y los ojos
despus de una exposicin aguda regularmente se determina en conejos (prueba de Draize). Las controversias respecto a esta prueba han
conducido al decremento del volumen de dosis, con el fin de producir
menos dolor a los animales.
Sensibilizacin
Se necesita informacin en cuanto al potencial de una sustancia qumica para sensibilizar la piel, adems de las pruebas de irritacin para
todos los materiales que entran en contacto repetidas veces con esta
ltima. Se han creado muchos procedimientos para valorar el potencial
de las sustancias para inducir una reaccin de sensibilizacin en seres
humanos (reaccin de hipersensibilidad tarda), entre ellas la prueba de
Draize, prueba epicutnea abierta, prueba de Buehler, prueba coadyuvante completa de Freund, prueba de optimacin, prueba coadyuvante
dividida, y prueba de maximizacin en cobayos.
Subaguda (estudio con dosis repetidas)
Las pruebas de toxicidad subaguda se realizan para obtener informacin acerca de la toxicidad de una sustancia qumica despus de administracin repetida, y como un auxiliar para establecer dosis para
estudios subcrnicos.
Subcrnica
A continuacin se determina la toxicidad de una sustancia qumica
luego de exposicin subcrnica. Esta ltima puede tener diferente
CAPITULO 2
31
duracin, pero 90 das es la duracin ms frecuente de la prueba. Los

objetivos principales del estudio subcrnico son establecer una "magnitud de efecto adverso no observado" (NOAEL, tambin denominada la "magnitud de efecto no observado", o NOEL), y para identificar
y caracterizar ms el o los rganos especficos afectados por el compuesto bajo prueba luego de administracin repetida. Tambin es posible obtener una "magnitud ms baja del efecto adverso observado"
(LOAEL), as como la magnitud de efecto adverso no observado para
la especie probada. Las valoraciones de magnitudes de efecto adverso
no observado y magnitudes ms bajas del efecto adverso observado
tienen muchas repercusiones en cuanto a regulacin. Por ejemplo, la
Environmental Protection Agency utiliza la magnitud de efecto adverso no observado para calcular la dosis de referencia (RfD), que
puede usarse para establecer valores de regulacin para concentraciones "aceptables" de contaminantes. Una alternativa para el mtodo de
magnitud de efecto adverso no observado, denominada la dosis que
sirve como punto de referencia, utiliza todos los datos experimentales
para adaptar una o ms curvas de dosis-respuesta. Estas curvas se utilizan para estimar la dosis que sirve corno punto de referencia, que se
define como el "enlace estadstico ms bajo en una dosis, que corresponde a una magnitud de riesgo especificada".
Un estudio subcrnico por lo general se efecta en dos especies
(ratas y perros) mediante la va de exposicin proyectada (regularmente oral). Se emplean al menos tres dosis (una dosis alta que produce toxicidad pero no causa ms de 10% de muertes, una dosis baja
que no produce efectos txicos manifiestos, y la dosis intermedia con
10 a 20 ratas y cuatro a seis perros de cada sexo por dosis). Si los seres
humanos tienen probabilidades de tener exposicin importante a la
sustancia qumica por contacto drmico o inhalacin, tambin pueden requerirse experimentos subcrnicos de exposicin drmica, o de
inhalacin, o de ambos. Los estudios de toxicidad subcrnicos no
slo caracterizan la relacin entre dosis y respuesta de una sustancia
bajo prueba despus de administracin repetida, sino que tambin
proporcionan datos para una prediccin ms razonable de las dosis
apropiadas para estudios de exposicin crnica.
Crnica
Las pruebas de toxicidad crnica se realizan para valorar la toxicidad
acumulativa de sustancias qumicas, pero el diseo del estudio y la
valoracin del mismo a menudo incluyen una consideracin del potencial carcingeno de sustancias qumicas, de modo que no tenga
que efectuarse un estudio de alimentacin de por vida separado que
aborde la carcinogenicidad.
32
UNIDAD 1
La seleccin de la dosis es trascendental en estos estudios para asegurar que la mortalidad prematura por toxicidad crnica no limita el
nmero de animales que sobreviven hasta una esperanza de vida normal. Casi todas las pautas reguladoras exigen que la dosis ms alta
administrada sea la dosis tolerable mxima (MTD) estimada. Hay
controversias respecto al uso de dicha dosis en estudios de carcinogenicidad. La premisa de que se requieren dosis altas para probar el
potencial carcingeno de sustancias qumicas se deriva de las limitaciones estadsticas y de diseo experimental de biovaloraciones crnicas. Puesto que no es prctico utilizar el gran nmero de animales
que se requera para probar la carcinogenicidad potencial de una sustancia qumica a las dosis que por lo general encuentran las personas,
la alternativa es asumir que hay vnculo entre la dosis administrada y
la respuesta tumorgena, y suministrar a los animales dosis suficientemente alta de la sustancia qumica para producir una respuesta
tumoral susceptible de medicin en un grupo bajo prueba de tamao
razonable, como 40 a 50 animales por dosis.
Las valoraciones de toxicidad crnica por lo general se utilizan
para valorar la oncogenicidad potencial de sustancias por prueba. Casi
todas las pautas reguladoras exigen que se informen neoplasias tanto
benignas como malignas en la valoracin. Los aumentos estadsticos
por arriba de la incidencia control de neoplasias (sea de todas las
neoplasias o de tipos especficos de las mismas) en los grupos de tratamiento se consideran indicativos de potencial carcingeno de la
sustancia qumica a menos que haya factores clasificatorios que sugieran lo contrario. Los estudios de oncogenicidad crnica con diseo apropiado exigen que se utilice un grupo testigo concurrente
apareado para edad, dieta, condiciones de alojamiento y otros por el
estilo. Para algunos tipos de neoplasias, la incidencia "de fondo" de
las mismas es sorprendentemente alta.
Las neoplasias, tanto benignas como malignas, son fenmenos que
se observan con cierta frecuencia en animales incluso en ausencia
de exposicin a cualquier carcingeno conocido.
Hay muchos tipos de neoplasias diferentes que aparecen "de manera espontnea" en ambos sexos tanto de ratas como de ratones, pero
a tasas diferentes.
Las neoplasias de fondo que son frecuentes en una especie pueden
ser raras en otra.
Incluso dentro de la misma especie y cepa, en ocasiones se observan diferencias grandes de gnero en la incidencia de fondo de
neoplasias.
Incluso cuando los procedimientos generales, dietas, ambiente, cepa
y fuente de los animales, y otras variables son relativamente constantes, la incidencia de neoplasias de fondo puede variar mucho.
CAPITULO 2
PRINCIPIOS DE TOXICOLOGA
33
La variabilidad relativamente alta de la incidencia de neoplasias de

fondo entre grupos de cepas de animales saludables muy endogmicos,
mantenidos con dietas equilibradas desde el punto de vista nutritivo,
y constantes, en ambientes ms bien estriles, pone de relieve el dilema de la interpretacin de la importancia de resultados tanto positivos como negativos en lo que se refiere a la poblacin humana, que;
es diversa en el aspecto gentico; tiene tremenda variabilidad de la
dieta, estado nutricional y salud general, y vive en un ambiente lleno
de sustancias en potencia carcingenas, tanto naturales como fabricadas por el ser humano.
Toxicidad vinculada con el desarrollo y la reproduccin
Toxicologa del desarrollo es el estudio de los efectos adversos sobre el
organismo en desarrollo, que ocurren en cualquier momento durante el
lapso de vida del organismo, y que pueden sobrevenir por exposicin a
agentes qumicos fsicos antes de la concepcin (uno u otro progenitor), durante el desarrollo prenatal, o despus del nacimiento hasta el
momento de la pubertad. Teratologa es el estudio de defectos inducidos durante el desarrollo, entre la concepcin y el nacimiento.
Toxicologa de la reproduccin es el estudio de la aparicin de fenmenos adversos sobre el aparato reproductor del macho o la hembra, que
pueden aparecer por exposicin a agentes qumicos o fsicos.
Se utilizan cuatro tipos de pruebas en animales para examinar el
potencial de un agente para alterar el desarrollo y la reproduccin.
1. Fecundidad general y desempeo de la reproduccin. Las observaciones que tpicamente se efectan son el porcentaje de hembras que quedan preadas; el nmero de descendencia que nace
muerta y viva, y el peso, crecimiento, supervivencia y estado ge
neral de la descendencia durante las primeras tres semanas de vida.
2. Potencial teratgeno.
3. Toxicidades perinatal y posnatal.
4. Efectos de las sustancias qumicas sobre el aparato reproductor.
Se han creado muchas pruebas a corto plazo para teratogenicidad,
en las que se utiliza cultivo de embrin entero, de rgano, as como
de clulas primarias y establecidas, para examinar procesos vinculados con el desarrollo y estimar los riesgos teratgenos potenciales de
las sustancias qumicas. En general, las valoraciones disponibles no
permiten identificar teratgenos funcionales o conductuales.
Mutagenicidad
Mutagnesis es la habilidad de las sustancias qumicas para producir
cambios en el material gentico en el ncleo de las clulas, de manera
34
UNIDAD 1
que permitan que los cambios se transmitan durante la divisin celular.

Las mutaciones pueden ocurrir en uno de dos tipos de clulas, con consecuencias muy diferentes. Las mutaciones germinales daan el DNA
en los espermatozoides y los vulos, que tienen el potencial de transmisin de mutaciones a generaciones futuras. Mutaciones somticas se
refieren a mutaciones en todos los otros tipos de clulas, y no son hereditarias, sino que pueden dar por resultado muerte celular o transmisin de un defecto gentico a otras clulas en el mismo tejido por medio de divisin mittica. Puesto que se cree que el fenmeno de inicio
de carcinognesis por sustancias qumicas es un fenmeno mutgeno, a
menudo se utilizan pruebas mutgenas para detectar carcingenos potenciales.
Se han ideado varios procedimientos in vivo e in vitro para probar
la habilidad de las sustancias qumicas para producir mutaciones. Algunas alteraciones genticas son visibles con el microscopio ptico.
En este caso, se utiliza anlisis citogentico de frotis de mdula sea
despus que los animales han estado expuestos al agente bajo prueba.
Puesto que algunas mutaciones son incompatibles con el desarrollo
normal, el potencial mutgeno de una sustancia qumica tambin puede
medirse mediante la prueba letal dominante. La prueba para mutagnesis que ha recibido ms atencin es la de Salmonella/microsoma,
ideada por Ames y colaboradores.
Otras pruebas
Casi todas las pruebas descritas quedarn incluidas en un protocolo de
pruebas de toxicidad "estndar", porque las exigen las diversas agencias reguladoras. Es posible que se requieran otras pruebas o se incluyan en el protocolo para proporcionar informacin acerca de una va
especial de exposicin (inhalacin) o un efecto especial (conducta). La
duracin de la exposicin para pruebas de toxicidad tanto por inhalacin como conductual puede ser aguda, subcrnica o crnica, pero los
estudios agudos se utilizan ms a menudo en toxicologa por inhalacin, y los crnicos, en la conductual. Otros tipos especiales de pruebas
de toxicidad en animales son la inmunotoxicologa, toxicocintica (absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin), la creacin de
antdotos y regmenes de tratamiento apropiados para intoxicaciones, y
la creacin de tcnicas analticas para detectar residuos de sustancias
qumicas en los tejidos y otros materiales biolgicos.
BIBLIOGRAFA
Albert A: Selective Toxicity. London: Chapman and Hall, 1973.
Aldridge WN: The biological basis and measurement of thresholds. Annu Rev
Pharmacol Toxicol 26:39-58, 1986.
Allen BC, Kavlock RJ, Kimmel CA, Faustman EM: Dose-response assessment
for developmental toxicity: II. Comparison of generic Benchmark Dose esti-
CAPITULO 2
35
mates with no observed adverse effect levels. Fundam Appl Toxicol 23:487495, 1994a.
for developmental toxicity: III. Statistcal models. Fundam Appl Toxicol
23:496-509, 1994b.
Ames B, McCann J, Yamasaki E: Methods for detecting carcinogens and mutagens
with the Salmonella/mammalian microsome mutagenicity test. Mutat Res
31:347-364, 1975.
Bliss CL: Some principles of bioassay. Am Sci 45:449^66, 1957.
Bruce RD: A confirmatory study of the up-and-down method of acute oral toxicity
testing. Fundam Appl Toxicol 8:97-100, 1987.
Green T: Species differences in carcinogenicity: The role of metabolism in human
risk evaluation. Teratogenesis Carcinog Mutagen 10:103-119, 1990.
Haseman JD: Issues in carcinogenicity testing: Dose selection. Fundam Appl
Toxicol 5:66-78, 1985.
Levine, RR: Pharmacology: Drug Actions and Reactions, 5th ed. New York:
Parthenon Pub Group, 1996.
Loomis TA, Hayes AW (eds): Loomis's Essentials of Toxicology, 4th ed. San
Diego: Academic Press, 1996.
Mecanismos de toxicidad
Una comprensin de los mecanismos de toxicidad proporciona una

base racional para interpretar datos de toxicidad descriptivos, estimar
la probabilidad de que una sustancia qumica producir efectos peligrosos, establecer procedimientos para evitar los efectos txicos o
antagonizarlos, crear frmacos y sustancias qumicas industriales que
sean menos peligrosas, y elaborar plaguicidas que tengan toxicidad
ms selectiva para sus organismos blanco. La elucidacin de los mecanismos de toxicidad qumica ha conducido a entender mejor los
procesos fisiolgicos y bioqumicos fundamentales que vara desde
neurotransmisin hasta reparacin del cido desoxirribonucleico
(DNA).
Como un resultado del enorme nmero de txicos potenciales y la
multitud de estructuras y procesos biolgicos que pueden quedar alterados, hay un tremendo nmero de posibles efectos txicos. Por
consiguiente, hay diversas vas que pueden conducir a toxicidad. La
va ms directa ocurre cuando la sustancia qumica produce toxicidad
por su mera presencia en sitios crticos en el organismo, sin interactuar
con una molcula blanco. Ningn mecanismo de reparacin puede
evitar el inicio de ese tipo de toxicidad.
La va ms compleja para la toxicidad contiene aun ms pasos. En
primer lugar, hay aporte del txico hacia su o sus blancos (paso 1),
despus de lo cual el txico final interacta con molculas blanco
endgenas (paso 2), lo que desencadena perturbaciones de la funcin
o la estructura celular (paso 3), que inicia mecanismos de reparacin
al nivel molecular, celular o hstico (paso 4). Cuando las alteraciones
inducidas por el txico exceden la capacidad de reparacin, o cuando
la reparacin se hace disfuncional, sobreviene toxicidad.
APORTE: DESDE EL SITIO DE EXPOSICIN
HASTA EL BLANCO
En teora, la intensidad de un efecto txico depende principalmente
de la concentracin y la persistencia del txico final en su sitio de
accin. El txico final es la especie qumica que reacciona con la
36
CAPITULO 3
MECANISMOS DE TOXICIDAD
37
molcula blanco endgena (p. ej., receptor, enzima, DNA, protena

de microfilamentos, lpidos), lo que inicia alteraciones estructurales
o funcionales que dan por resultado toxicidad. A menudo el txico
final es la sustancia qumica original a la cual queda expuesto el organismo (compuesto original). En otros casos, el txico final es un metabolito del compuesto original o una especie de oxgeno reactiva
generada durante la biotransformacin del txico. En ocasiones, el
txico final es una molcula endgena.
La concentracin del txico final en la molcula blanco depende de
la eficacia relativa de los procesos que aumentan su concentracin o la
disminuyen en el sitio blanco. La acumulacin del txico final en su
blanco se facilita en su absorcin, distribucin hacia el sitio de accin,
resorcin y toxicacin (activacin metablica). La eliminacin presistmica, distribucin en direccin contraria al sitio de accin, excrecin
y destoxicacin se oponen a estos procesos y funcionan contra la acumulacin del txico final en la molcula blanco (fig. 3-1).
Absorcin en contraposicin con eliminacin presistmica
Absorcin
Es la transferencia de una sustancia qumica desde el sitio de exposicin, por lo general una superficie corporal externa o interna (p. ej.,
piel, mucosa del tubo digestivo y de las vas respiratorias), hacia la
circulacin sistmica. Casi todos los txicos cruzan barreras epiteliales
y alcanzan los capilares sanguneos mediante difusin a travs de las
clulas. La tasa de absorcin se relaciona con la concentracin de la sustancia qumica en la superficie de absorcin, lo que depende de la tasa de
exposicin y la disolucin de la sustancia qumica. Tambin se relaciona con el rea del sitio expuesto, las caractersticas de la capa
epitelial a travs de la cual ocurre la absorcin, la intensidad de la
microcirculacin subepitelial, y las propiedades fisicoqumicas del
txico. En general, las sustancias qumicas liposolubles se absorben
con mayor facilidad que las hidrosolubles.
Eliminacin presistmica
Durante la transferencia desde el sitio de exposicin hasta la circulacin sistmica, los txicos pueden eliminarse. La mucosa del tubo
digestivo y el hgado tienen la posibilidad de desechar una fraccin
importante de un txico durante su paso a travs de estos tejidos, lo
que disminuye su disponibilidad sistmica. De este modo, la eliminacin presistmica, o de primer paso, reduce los efectos txicos de las
sustancias qumicas que llegan a sus sitios blanco por medio de la
circulacin sistmica. En contraste, tal eliminacin puede contribuir
38
UNIDAD 1
Fig. 3-1. El proceso de aporte del txico es el primer paso en la aparicin de toxicidad. Los fenmenos indicados favorecen y obstaculizan el
aporte (es decir, movimiento del txico desde el sitio de exposicin hacia el sitio de su accin en una forma activa).
CAPITULO 3
39
a lesin de la mucosa digestiva, hgado y pulmones al favorecer el

aporte de txicos a esos sitios.
Distribucin hacia el blanco y desde el mismo
Los txicos salen de la sangre durante la fase de distribucin, entran
al espacio extracelular, y pueden penetrar a las clulas. Las sustancias
qumicas disueltas en el agua del plasma pueden difundirse a travs
del endotelio capilar por medio de los espacios intercelulares y poros
transcelulares acuosos denominados fenestraciones, o a travs de la
membrana celular, o de ambos. Los compuestos liposolubles se mueven con facilidad hacia las clulas mediante difusin. En contraste,
los xenobiticos muy ionizados e hidrfilos se restringen en gran parte
al espacio extracelular a menos que se disponga de sistemas
acarreadores de membrana especializados para transportarlos.
Durante la distribucin, los txicos llegan a su sitio o sitios de accin, por lo general una macromolcula en la superficie o el interior
de un tipo de clula particular. Las sustancias qumicas tambin pueden distribuirse hacia el o los sitios de toxicacin, regularmente una
enzima intracelular, donde se forma el txico final.
Mecanismos que facilitan la distribucin hacia un blanco
La distribucin de un blanco hacia sitios especficos puede aumentar
por:
Porosidad del endotelio capilar. Las clulas endoteliales en los
sinusoides hepticos y en los capilares tubulares renales tienen
fenestraciones grandes (50 a 150 nm de dimetro) que permiten el
paso de incluso xenobiticos unidos a protena. Esto favorece la
acumulacin de sustancias qumicas en el hgado y los riones.
Transporte de membrana especializado. Diversos procesos de trans
porte de membrana especializados pueden contribuir al aporte de
txicos al blanco. Tambin puede ocurrir endocitosis de algunos
complejos de txico-protena por las clulas de los tbulos proximales renales. Adems, la endocitosis mediada por receptor de lipoprotena conduce a acumulacin de txicos unidos a lipoprotena.
Esos mecanismos de captacin facilitan la entrada de sustancias
txicas hacia clulas especficas, lo que hace que otras clulas se
conviertan en blancos.
Unin intracelular reversible. La unin al pigmento melanina, un
polmero aromtico polianinico intracelular, es un mecanismo por
el cual las sustancias qumicas como los cationes orgnicos e
inorgnicos y los hidrocarburos aromticos policclicos pueden acumularse en clulas que contienen melanina.
40
UNIDAD 1
Mecanismos que se oponen a la distribucin hacia un blanco

La distribucin de txicos hacia sitios blanco especficos puede quedar obstaculizada por:
Unin a protenas plasmticas. En tanto los xenobiticos estn unidos a protenas de alto peso molecular o lipoprotenas en el plasma,
no pueden salir de los capilares mediante difusin. Se requiere di
sociacin de las protenas para que casi todos los xenobiticos salgan de la sangre y entren a las clulas. Por ende, la unin fuerte a
protenas plasmticas retrasa y prolonga los efectos y la elimina
cin de txicos.
Barreras especializadas. Los capilares cerebrales tienen porosidad
acuosa muy baja porque las clulas endoteliales carecen de fenestraciones y estn unidas por uniones en extremo apretadas. Esta
barrera hematoenceflica evita el exceso de sustancias qumicas
hidrfilas al cerebro, salvo por aquellas que pueden transportarse
de manera activa. Los txicos hidrosolubles tambin tienen acceso
restringido a las clulas de la reproduccin, que estn separadas de los
capilares por mltiples capas de clulas. La transferencia de txicos hidrfilos a travs de la placenta tambin est restringida. Sin
embargo, ninguna de estas barreras es eficaz contra sustancias
lipfilas.
Distribucin hacia sitios de almacenamiento. Algunas sustancias
qumicas se acumulan en los tejidos, donde no ejercen efectos importantes. Ese almacenamiento disminuye la disponibilidad de estos txicos para sus sitios blanco, y acta como un mecanismo protector temporal.
Relacin con protenas de accin intracelulares. La unin a sitios
intracelulares que no son el blanco tambin reduce la concentracin de txicos en el sitio blanco, al menos de manera transitoria.
Salida desde las clulas. Los txicos intracelulares pueden transportarse de regreso hacia el espacio extracelular.
Excrecin en contraposicin con resorcin
Excrecin
Es la eliminacin de xenobiticos de la sangre, y su regreso al ambiente externo. La excrecin es un mecanismo fsico, en tanto la biotransformacin es uno qumico, para eliminar el txico.
Para sustancias qumicas no voltiles, las principales estructuras
excretoras en el organismo son los glomrulos renales, que filtran de
manera hidrosttica molculas pequeas (< 60 kDa) a travs de sus
poros, y las clulas de los tbulos renales proximales, y los hepatocitos,
que transportan de manera activa sustancias qumicas desde la sangre
CAPITULO 3
41
hacia los tbulos renales y los canalculos biliares, respectivamente.

Un mecanismo "excretor" menos frecuente consta de difusin y particin hacia las excreta con base en el contenido de lpidos o la acidez.
La va de excrecin y la rapidez de la misma dependen en gran
parte de las propiedades fisicoqumicas del txico. Los principales
rganos excretores (los riones y el hgado) slo pueden eliminar con
eficiencia sustancias qumicas muy hidrfilas, por lo general ionizadas,
como cidos y bases orgnicos. Las razones de esto son:
En los glomrulos renales, slo pueden filtrarse los compuestos di
sueltos en el agua plasmtica.
Los transportadores en hepatocitos y las clulas de los tbulos
proximales renales estn especializados para la secrecin de cidos
y bases orgnicos muy hidrfilos.
nicamente las sustancias qumicas hidrfilas se encuentran libre
mente solubles en la orina y la bilis acuosa.
Los compuestos liposolubles se resorben con facilidad mediante
difusin transcelular.
No se dispone de mecanismos de eliminacin eficientes para sustancias qumicas no voltiles muy lipfilas. Si son resistentes a la
biotransformacin, esas sustancias qumicas se eliminan con mucha
lentitud y tienden a acumularse en el organismo con la exposicin
repetida. Se dispone de tres procesos ms bien ineficientes para eliminar esas sustancias qumicas:
Excrecin por las glndulas mamarias despus que la sustancia qumica se disuelve en los lpidos de la leche.
Excrecin en la bilis en relacin con micelios, vesculas de fosfolpidos, o ambos, biliares.
Excrecin intestinal, un transporte que no se entiende por completo desde la sangre hacia la luz del intestino.
Los txicos voltiles, no reactivos, como los gases y los lquidos voltiles, se difunden desde los capilares pulmonares hacia los alvolos
si se exhalan.
Resorcin
Los txicos que llegan a los tbulos renales pueden difundirse de regreso a travs de las clulas tubulares hacia los capilares peritubulares.
Este proceso se facilita por resorcin del lquido tubular, lo que aumenta la concentracin intracelular, as como el tiempo de residencia
de la sustancia qumica al lentificar el flujo de orina. La resorcin
mediante difusin depende de la liposolubilidad de la sustancia qu-
42
UNIDAD 1
mica. Para cidos y bases orgnicos, la difusin guarda relacin inversa con la magnitud de ionizacin, porque la molcula no ionizada
es ms liposoluble. La acidificacin de la orina favorece la excrecin
de bases orgnicas dbiles, en tanto la alcalinizacin favorece la eliminacin de cidos orgnicos dbiles.
Los txicos que llegan al tubo digestivo por medio de excrecin
biliar, gstrica e intestinal, y secrecin por las glndulas salivares y el
pncreas exocrino pueden resorberse mediante difusin a travs de la
mucosa intestinal. Dado que los compuestos secretados hacia la bilis
regularmente son cidos orgnicos, su resorcin slo es posible si son
lo suficientemente lipfilos o se convierten en formas ms liposolubles
en la luz intestinal.
Toxicacin en contraposicin con destoxicacin

Toxicacin
Diversos xenobiticos son directamente txicos, en tanto la toxicidad
de otros se debe en gran parte a metabolites. La biotransformacin
hacia productos peligrosos se denomina toxicacin o activacin. Con
algunos xenobiticos, la toxicacin confirma propiedades fisicoqumicas que alteran de manera adversa el microambiente de procesos o
estructuras biolgicos. En ocasiones, las sustancias qumicas adquieren caractersticas estructurales y reactividad por biotransformacin
que permite una interaccin ms eficiente con receptores o enzimas.
Sin embargo, con mayor frecuencia, la toxicacin de xenobiticos los
hace, y en ocasiones a otras molculas en el organismo, indiscriminadamente reactivos hacia compuestos endgenos con grupos funcionales susceptibles. Esta reactividad aumentada puede deberse a:
Formacin de electrfilos. Los electrfilos son molculas que con
tienen un tomo con deficiencia de electrn, con una carga positiva
parcial o completa que les permite reaccionar al compartir pares de
electrones con tomos ricos en electrones en los nuclefilos.
Formacin de radicales libres. Un radical libre es una molcula o
un fragmento molecular que contiene uno o ms electrones no pa
reados en su orbital externo. Los radicales se forman al aceptar o
perder un electrn, o por fisin hemoltica de una unin covalente.
Formacin de nuclefilos. Es un mecanismo relativamente raro de
activacin de txicos.
Formacin de reactivos con actividad de oxidorreduccin. Hay me
canismos especficos para la creacin de reactivos con reactividad
de oxidorreduccin adems de los comentados.
CAPITULO 3
43
Destoxicacin
Las biotransformaciones que eliminan el txico final o evitan su formacin se denominan destoxicaciones. En algunos casos, la destoxicacin puede competir con la toxicacin por una sustancia qumica.
La destoxicacin puede tomar varias vas, dependiendo de la naturaleza qumica de la sustancia txica:
Destoxicacin de txicos sin grupos funcionales. En general, las
sustancias qumicas sin grupos funcionales se destoxican en dos
fases. Al principio, se introduce un grupo funcional, como hidroxilo
o carboxilo, en la molcula, con mayor frecuencia por medio de las
enzimas del citocromo P-450. Despus, se agrega un cido endgeno, como cido glucurnico, cido sulfrico, o un aminocido,
al grupo funcional mediante una transferasa. Con algunas excepciones, los productos finales son cidos orgnicos inactivos, muy
hidrfilos, que se excretan con facilidad.
Destoxicacin de ncleo filos. Los nuclefilos por lo general se
destoxican mediante conjugacin en el grupo funcional nuclefilo.
Los compuestos hidroxilados se conjugan mediante sulfacin o
glucuronidacin, en tanto los tioles son objeto de glucuronidacin,
y las aminas e hidrazinas se acetilan. Estas reacciones evitan la
conversin catalizada por peroxidasa de los nuclefilos hacia radicales libres y biotransformacin de fenoles, aminofenoles, catecoles
e hidroquinonas hacia quinonas y quinoneiminas electrfilas.
Destoxicacin de electrfilos. Un mecanismo general para la
destoxicacin de txicos electrfilos es la conjugacin con el tiol
nuclefilo-glutatin. Esta reaccin puede ocurrir de manera espon
tnea o facilitarse por glutatin S-traneferasas.
Destoxicacin de radicales libres. El txico final producido por
ciclado oxidorreduccin catalizado por reductasas de xenobiticos,
es el HO. Ninguna enzima elimina el HO. Aunque algunos radica
les relativamente estables, como los radicales peroxilo, pueden sus
traer con facilidad un tomo de hidrgeno del glutatin, a-tocoferol
(vitamina E), o cido ascrbico (vitamina C), con lo que se con
vierten en no radicales, estos antioxidantes por lo general son in
eficaces para destoxicar el HO. Esto se debe a su vida media en
extremo breve (10-9 segundos), lo que proporciona poco tiempo
para que el HO alcance los antioxidantes y reaccione con los mis
mos. Por ende, la nica proteccin eficaz contra HO es evitar su
formacin. Esto puede efectuarse al acoplar la conversin de
hacia HOOH y la conversin de este ltimo en agua. La primera de
estas reacciones es catalizada por superxido dismutasas (SOD),
enzimas de alta capacidad localizadas tanto en el citosol (Cu,ZnSOD) como en las mitocondrias (Mn-SOD). La segunda reaccin
44
UNIDAD 1
puede catalizarse mediante la selenoenzima glutatin peroxidasa

en el citosol, o por la catalasa en los peroxisomas.
Los radicales libres generados por peroxidasas se eliminan mediante transferencia de electrones desde el glutatin. Esto da por
resultado oxidacin del glutatin, lo que se revierte mediante la
glutatin reductasa dependiente de NADPH. De este modo, el glutatin tiene importancia en la destoxicacin tanto de neutrfilos
como de radicales libres.
Destoxicacin de toxinas protenicas. Probablemente, las proteasas
extracelulares e intracelulares participan en la inactivacin de
polipptidos txicos.
Cuando fracasa la destoxicacin. La destoxicacin puede ser insuficiente por varias razones:
1. Los txicos pueden abrumar los procesos de destoxicacin, lo que
da pie a agotamiento de las enzimas de destoxicacin, consumo
de sus cosustratos, o agotamiento de antioxidantes celulares. Esto
origina la acumulacin del txico final.
2. Algunas reacciones de conjugacin pueden revertirse.
3. A veces la destoxicacin genera subproductos en potencia peli
grosos.
Toxicidad originada por aporte
Algunos xenobiticos no interactan o no slo interactan con una
molcula blanco para inducir toxicidad, sino que en lugar de eso alteran el microambiente biolgico. Aqu se incluyen: 1) agentes que alteran las concentraciones de ion en la biofase acuosa, como cidos y
sustancias biotransformadas hacia cidos; 2) solventes y detergentes
que alteran desde el punto de vista fisioqumico la fase lpida de las
membranas celulares y destruyen los gradientes de soluto transmembrana que son esenciales para las membranas celulares, y 3) otros
xenobiticos que producen dao meramente al ocupar un sitio o espacio.
REACCIN DEL TOXICO FINAL CON LA MOLCULA BLANCO
La toxicidad tpicamente est mediada por una reaccin del txico

final con una molcula blanco. Despus, ocurre una serie de fenmenos bioqumicos secundarios, que dan pie a disfuncin o lesin que
se manifiesta en diversos niveles de la organizacin biolgica, como
en la molcula blanco en s, organelos celulares, clulas, tejidos y
rganos, incluso el organismo completo.
CAPITULO 3
45
Tipos de reacciones
Unin no covalente
Este tipo de unin puede deberse a interacciones apolares (la formacin de enlaces de hidrgeno y inicos) y tpicamente queda comprendido en la interaccin de txicos con receptores de membrana,
receptores intracelulares, canales de iones y algunas enzimas. Estas
sustancias qumicas son txicas porque la disposicin estrica de sus
tomos les permite combinarse con sus sitios complementarios en la
molcula endgena ms o menos como una llave se adapta en una
cerradura. La unin no covalente por lo general es reversible debido a
la energa de unin comparativamente baja.
Unin covalente
Al ser casi irreversible, este tipo de unin altera de manera permanente las molculas endgenas. La formacin covalente de aductos es
frecuente con los txicos electrfilos, como electrfilos no inicos y
catinicos, y cationes radicales. Estos txicos reaccionan con tomos
nuclefilos que abundan en macromolculas biolgicas, como protenas y cidos nucleicos.
Los radicales libres neutrales, como HO y CCl3 tambin pueden
unirse de modo covalente a biomolculas. Los txicos nuclefilos son
en principio reactivos hacia compuestos endgenos electrfilos. Esas
reacciones son poco frecuentes porque los electrfilos son raros entre
las biomolculas.
Sustraccin de hidrgeno
Los radicales libres neutrales pueden sustraer con facilidad tomos de
hidrgeno de compuestos endgenos, lo que convierte a esos compuestos en radicales.
Transferencia de electrones
Las sustancias qumicas pueden oxidar el Fe(II) en la hemoglobina
hacia Fe(III), lo que produce metahemoglobinemia. El nitrito puede
oxidar la hemoglobina, en tanto las N-hidroxiarilaminas, compuestos
fenlicos e hidrazinas se cooxidan con la oxihemoglobina, lo que forma metahemoglobina y perxido de hidrgeno.
Reacciones enzimticas
Algunas toxinas actan de manera enzimtica sobre protenas blanco
especficas.
46
UNIDAD 1
En resumen, casi todos los txicos finales actan sobre molculas

endgenas con base en su reactividad qumica. Los que tienen ms de
un tipo de reactividad pueden reaccionar mediante diferentes mecanismos con diversas molculas blanco.
Atributos de las molculas blanco
Prcticamente todos los compuestos endgenos son blancos potenciales para txicos. Los blancos ms prevalecientes e importantes desde
el punto de vista toxicolgico son las macromolculas como los cidos nucleicos, en especial DNA, y las protenas. Entre las molculas
pequeas, suelen quedar comprendidos los lpidos de membrana, en
tanto los compuestos de alta energa como el ATP, y cofactores, como
coenzima A y piridoxal, rara vez quedan comprendidos.
Para ser el blanco, una molcula endgena debe poseer la reactividad, o la configuracin esfrica, o ambas, apropiadas, para permitir
que el txico final entre en reacciones covalentes o no covalentes.
Para que ocurran estas reacciones, la molcula endgena debe ser accesible a una concentracin suficientemente alta del txico final. De
este modo, las molculas endgenas que se encuentran en las inmediaciones de sustancias qumicas reactivas o que estn adyacentes a
sitios donde se forman, suelen ser blancos. El primer blanco para los
metabolitos reactivos a menudo es la enzima que se encarga de su
produccin, o las estructuras intracelulares adyacentes. Los metabolitos
reactivos que son incapaces de encontrar molculas endgenas apropiadas en proximidad estrecha a su sitio de formacin, pueden difundirse hasta que encuentran esos reactivos. Para identificar de manera
concluyeme a una molcula blanco como la causa de toxicidad, debe
demostrarse que el txico final: 1) reacciona con el blanco e influye
de manera adversa con su funcin, 2) alcanza una concentracin eficaz en el sitio blanco y 3) altera a este ltimo de una manera que se
relaciona en el aspecto mecnico con la toxicidad observada.
Efectos de txicos sobre las molculas blanco
Disfuncin de molculas blanco
Algunos txicos activan molculas blanco protenicas, lo que imita
ligandos endgenos. Con mayor frecuencia, las sustancias qumicas
inhiben la funcin de molculas blanco al fijarse a los sitios de unin
a ligando o al interferir con la funcin de los canales de iones. Algunos txicos bloquean transportadores de iones, otros inhiben complejos de transporte de electrones mitocondriales, y muchos inhiben
enzimas.
CAPITULO 3
47
La funcin de las protenas queda alterada cuando la conformacin

o la estructura se altera por interaccin con el txico. Muchas protenas poseen porciones crticas, en especial grupos tiol, que son esenciales para la actividad cataltica o el ensamble hacia complejos
macromoleculares. La reaccin de sustancias qumicas con esos grupos altera su funcin. Los txicos pueden interferir con la funcin de
plantilla del DNA. La unin covalente de las sustancias qumicas al
DNA causa alteraciones del pareado de nucletidos durante la
replicacin.
Destruccin de molculas blanco
Adems de formacin de aductos, los txicos alteran la estructura
primaria de molculas endgenas por medio de entrecruzamiento y
fragmentacin. El entrecruzamiento impone restricciones tanto estructurales como funcionales sobre las molculas enlazadas.
Algunas molculas blanco son susceptibles a desintegracin espontnea despus de ataque por sustancias qumicas. La peroxidacin de
lpidos no slo destruye a los lpidos en las membranas celulares sino
tambin genera txicos endgenos, tanto radicales libres (p. ej., LOO ,
LO) como electrfilos (p. ej., 4-hidroxinonenal). Estas sustancias
pueden reaccionar con facilidad con molculas adyacentes, como protenas de membrana, o difundirse hacia molculas ms distantes, como
el DNA (fig. 3-2).
Adems de la desintegracin hidroltica por toxinas, la fragmentacin de protenas inducida por txico no se encuentra bien documentada. La fragmentacin de DNA producida por txicos incluye roturas
de filamento causadas por radicales hidroxilo que atacan los enlaces
fosfodister.
Formacin de neoantgenos
Aunque la unin covalente de xenobiticos o sus metabolites por lo
general es de poca importancia en lo que se refiere a la funcin del
sistema inmunitario, en algunos individuos estas protenas alteradas
desencadenan una respuesta inmunitaria. Lamentablemente, algunas
protenas que portan un aducto pueden imitar a algunas protenas normales, que, as, tambin pueden ser atacadas por los anticuerpos.
DISFUNCION CELULAR Y TOXICIDADES RESULTANTES

La reaccin de txicos con una molcula blanco puede originar alteraciones de la funcin celular. La actividad coordinada de organismos
multicelulares se logra porque cada clula porta programas definidos.
Fig. 3-2. Peroxidacin de lpidos comenzada por el radical hidroxilo

(HCT). Muchos de los productos, como los radicales y los aldehdos a,
P-insaturados, son reactivos, en tanto otros, como el etano, son no
reactivos, pero son indicadores de peroxidacin de lpidos.
48
CAPITULO 3
49
Los programas a largo plazo determinan si las clulas sufren divisin,

diferenciacin o apoptosis. Los programas a corto plazo controlan la
actividad en proceso de clulas diferenciadas, lo que determina si
secretan ms o menos de una sustancia, si se contraen o se relajan, y
si transportan o metabolizan nutrimentos a tasas ms altas o ms bajas.
Para la coordinacin de estos programas celulares, las clulas poseen redes reguladoras que pueden activarse e inactivarse por molculas emisoras de seales externas. Para ejecutar los programas, las
clulas estn equipadas con sistemas sintticos, metablicos, cinticos,
de transporte y productores de energa, organizados hacia complejos
macromoleculares, membranas celulares y organelos, mediante los
cuales conservan su propia integridad (funciones internas) y apoyan
el mantenimiento de otras clulas (funciones externas).
El tipo de disfuncin celular causada por txicos depende de la funcin de la molcula blanco afectada. Si la molcula blanco participa en
la regulacin celular, sobrevienen principalmente alteraciones de la regulacin de la expresin de genes o de la actividad celular momentnea. Sin embargo, si la molcula blanco participa de manera predominante en el mantenimiento interno de la clula, la disfuncin resultante
puede comprometer la supervivencia de la clula. La reaccin de un
txico con blancos que desempean funciones externas puede influir
sobre la operacin de otras clulas y de sistemas de rganos integrados.
Alteraciones de la regulacin celular inducidas por txico
Las clulas estn reguladas por molculas emisoras de seales que
activan receptores celulares especficos enlazados a redes transductoras
de seales que transmiten las seales hacia las regiones reguladoras de
genes, o hacia protenas funcionales. Los programas que controlan el
destino de las clulas influyen de manera primaria sobre la excrecin
de genes, en tanto los que regulan las actividades que se encuentran en
proceso influyen de manera primaria sobre las protenas funcionales;
aun as, una seal puede desencadenar varias respuestas debido a ramificacin e interconexin de redes de emisin de seales.
Alteraciones de la regulacin de la expresin de genes
Puede ocurrir en elementos que se encargan de manera directa de la
transcripcin, en componentes de la va de transduccin de seal, y
en la sntesis, el almacenamiento o la liberacin de las molculas
emisoras de seales.
Alteraciones de la regulacin de la transcripcin. La transcripcin
de la informacin gentica desde el DNA hacia mRNA est controlada en gran parte por una interrelacin entre factor de transcripcin
50
UNIDAD 1
(TF) y la regin reguladora o promotora de los genes. Al unirse a secuencia de nucletidos en esta regin, los factores de transcripcin activados
facilitan la formacin del complejo de preiniciacin, lo que favorece la
transcripcin de gen adyacente. Los xenobiticos pueden interactuar con
la regin promotora del gen, los factores de transcripcin, u otros componentes del complejo de preiniciacin. Empero, la activacin alterada de
los factores de transcripcin parece ser la modalidad mas frecuente. Desde el punto de vista funcional, se conocen dos tipos de factor de transcripcin: activados por ligando y activados por seal.
Muchos compuestos naturales, como las hormonas y las vitaminas,
influyen sobre la expresin de genes al unirse a factores de transcripcin y activarlos. Los xenobiticos pueden imitar los ligandos naturales. Los ligandos naturales o xenobiticos pueden causar toxicidad
mediada por factores de transcripcin activados por ligando cuando
se administran en dosis extremas o en periodos crticos durante la
ontognesis. En clulas diferenciadas, los compuestos que actan sobre factores de transcripcin activados por ligando pueden cambiar el
tipo de diferenciacin al expresar en exceso diversos genes.
Alteraciones de la regulacin de la transduccin de seal. Diversas
molculas extracelulares que emiten seales (como las citocinas, hormonas y factores del crecimiento) activan finalmente a los factores de
transcripcin. La fosforilacin es un mecanismo de activacin frecuente para dichos factores, lo que a su vez estimula la transcripcin
de genes. La fosforilacin de factores de transcripcin activados por
seal est controlada por proteincinasas y fosfatasas. Cualquier perturbacin de la transduccin de seal hacia factores de transcripcin,
incluso los efectos sobre la fosforilacin de protenas o la desfosforilacin de las mismas, altera la expresin de genes regulados por factores
de transcripcin.
La perturbacin inducida por txicos de la transduccin de seal
quizs es la causa de la expresin alterada de genes despus de la exposicin de las clulas a calor, estrs oxidativo, metales pesados y sustancias qumicas que forman aductos covalentes. Es probable que la alteracin de las vas de seales y la regulacin alterada de la expresin de
genes participan en la apoptosis causada por diversos txicos.
Alteraciones de la regulacin de la produccin de seal. Las hormonas de la parte anterior de la hipfisis ejercen efectos mitgenos
sobre las glndulas endocrinas en la periferia al actuar sobre receptores de superficie celular. La produccin de hormonas hipofisarias se
encuentra bajo control de retroalimentacin negativa por hormonas
de las glndulas perifricas. La perturbacin de este circuito influye
adversamente sobre la secrecin de hormonas hipofisarias y, a su vez,
sobre las glndulas perifricas.
CAPITULO 3
51
Alteraciones de la regulacin de la actividad celular en proceso

El control activo de clulas especializadas se ejerce por medio de
molculas que emiten seales y que actan sobre receptores de membrana que transducen la seal al regular la entrada de Ca2+ hacia el
citoplasma o estimular la formacin enzimtica de segundos mensajeros intracelulares. El Ca2+ u otros segundos mensajeros alteran finalmente la fosforilacin de protenas funcionales, lo que altera de
manera casi instantnea su actividad y a su vez las funciones celulares.
Los txicos pueden influir de manera adversa sobre la actividad celular
en proceso al alterar cualquier paso del acoplamiento de seal.
Desregulacin de clulas excitables con electricidad
Muchos xenobiticos influyen sobre la actividad celular en clulas
excitables, como las neuronas, as como las neuronas y las clulas de
msculo estriado, cardiaco y liso. Las funciones celulares, como la
liberacin de neurotransmisores y la contraccin muscular, estn controladas por neurotransmisores y reguladores que se sintetizan en
neuronas adyacentes y se liberan a partir de las mismas. En el cuadro
3-1 se listan los principales mecanismos que controlan a ese tipo de
clulas, y los agentes que interfieren con esos mecanismos.
La regulacin alterada de la actividad neural o muscular es el mecanismo de accin bsico de muchos frmacos, y es la causa de toxicidades relacionadas con dosificacin excesiva de frmacos, con plaguicidas, as como por toxinas microbianas, de plantas y de animales. Puesto
que las neuronas son clulas que efectan transduccin de seal, la
influencia de sustancias qumicas sobre las neuronas no slo se observa
sobre la neurona afectada por el txico, sino tambin en clulas torrente abajo influidas por el blanco primario.
La perturbacin de la actividad celular en proceso por sustancias
qumicas puede deberse a una alteracin de: I) concentracin de
neurotransmisores, 2) funcin de receptor, 3) transduccin de seal
intracelular o 4) procesos que terminan la seal.
Alteracin de las concentraciones de neurotransmisores. Las sustancias qumicas pueden alterar las concentraciones sinpticas de
neurotransmisores al interferir con su sntesis, almacenamiento, liberacin o eliminacin de las inmediaciones del receptor.
Interacciones entre txico y receptor de neurotransmisor. Algunas
sustancias qumicas interactan de manera directa con receptores de
neurotransmisores, entre ellas: 1) agonistas que se relacionan con el
sitio de unin a ligando en el receptor, y que imitan al ligando natural, 2) antagonistas que ocupan el sitio de unin a ligando pero que no
56
UNIDAD 1
pueden activar al receptor, 3) activadores y 4) inhibidores que se unen

a un sitio en el receptor que no participa de manera directa en la unin a
ligando. En ausencia de otras acciones, los agonistas y activadores
imitan las respuestas fisiolgicas caractersticas de los ligandos endgenos, en tanto los antagonistas e inhibidores las bloquean. Tambin
hay similitudes en las respuestas evocadas por agonistas/activadores
sobre receptores excitadores y las desencadenadas por antagonistas/
inhibidores sobre sitios inhibidores. Puesto que hay muchos tipos de
receptores para cada neurotransmisor, pueden estar influidos de manera diferencial por los txicos.
Algunas neuronas sensitivas tienen receptores que son estimulados
por sustancias qumicas, como el receptor de vaniloide o de capsaicina,
que es un canal de cationes sensible a ligando.
Interacciones entre txico y transductor de seal. Muchas sustancias qumicas alteran la actividad neuronal o muscular al actuar sobre
procesos de transduccin de seal. Los canales de Na+ sensibles a
voltaje, que efectan transduccin y amplificacin de seales excitadoras generadas por canales de cationes, sensibles a ligando, son activados por diversas toxinas derivadas de plantas y animales, as como
sustancias qumicas sintticas como el DDT, lo que da por resultado
excitacin excesiva. En contraste, los compuestos que bloquean a los
canales del Na+ sensibles a voltaje (como la tetrodotoxina y saxitoxina)
causan parlisis. Los canales del Na+ tambin son importantes en la
transduccin de seal en neuronas sensitivas; por ende, los inhibidores
de los canales del Na+ inducen anestesia.
Interacciones entre txico y terminador de seal. La seal celular
generada por flujo de cationes hacia el interior se termina por eliminacin de los cationes a travs de canales o mediante transportadores.
La inhibicin de la salida de cationes puede prolongar la excitacin,
como ocurre con la inhibicin de los canales del K+ activados por
Ca2+, por el Ba2+, que se acompaa de efectos neuroexcitadores y
espasmgenos en potencia letales. Los glucsidos de la digital y otras
plantas inhiben a la Na+,K+-ATPasa y, as, aumenta la concentracin
intracelular de Na+, que a su vez disminuye la salida de Ca2+ mediante
intercambio de Ca+/Na+. El aumento resultante de la concentracin
intracelular de Ca2+ mejora la contractilidad del msculo cardiaco y
la excitabilidad del mismo.
Tambin se cree que el fracaso de la bomba de Na+,K+ contribuye
al dao neurolgico originado por hipoxia, hipoglucemia e intoxicacin por cianuro. Puesto que hasta 70% del ATP producido en las
neuronas se utiliza para impulsar la bomba de Na+,K+, el cese de la
sntesis de ATP hace que una clula quede despolarizada o que permanezca as.
CAPITULO 3
57
Alteraciones de la regulacin de la actividad de otras clulas

Aunque muchos mecanismos de emisin de seales tambin operan
en clulas no excitables, las alteraciones de estos procesos regularmente tienen menos importancia. Por ejemplo, las clulas de hgado
de rata poseen receptores alfa1-adrenrgicos cuya activacin desencadena cambios metablicos, como aumento de la glucogenlisis y salida de glutatin, por medio de aumento del Ca2+ intracelular, que
pueden tener importancia toxicolgica.
Muchas clulas secretoras exocrinas estn controladas por receptores muscarnicos de acetilcolina. La salivacin, lagrimacin e hipersecrecin bronquial despus de intoxicacin por insecticidas rganofosfato se deben a estimulacin de estos receptores. En contraste, el
bloqueo de estos receptores contribuye a la hipertermia caracterstica
de la intoxicacin por atropina.
Alteracin txica del mantenimiento celular
Muchos txicos interfieren con las funciones de mantenimiento celular. En un organismo pluricelular, las clulas deben conservar su propia integridad estructural y funcional, as como proporcionar funciones de apoyo para otras clulas.
Deterioro del mantenimiento celular interno: mecanismos de
muerte celular de origen txico
Para sobrevivir, todas las clulas deben sintetizar molculas endgenas;
ensamblar complejos macromoleculares, membranas y organelos celulares; conservar el ambiente intracelular, y producir energa para la operacin. Los agentes que alteran estas funciones comprometen la supervivencia.
Alteraciones de la sntesis de ATP. El ATP tiene una participacin
central en el mantenimiento celular como una sustancia qumica para
biosntesis y como la principal fuente de energa. Se utiliza en muchas reacciones biosintticas, al activar compuestos endgenos mediante fosforilacin y adenilacin, y se incorpora en cofactores as
como en cidos nucleicos. Se requiere para la contraccin muscular y
la polimerizacin del citosqueleto, lo que activa la motilidad y la divisin celulares, transporte vesicular y mantenimiento de la morfologa celular. El ATP impulsa transportadores de iones como la Na+,K+ATPasa en la membrana plasmtica, la Ca+-ATPasa en el plasma y las
membranas del retculo endoplsmico, y la H+-ATPasa en la membrana
lisosmica. Estas bombas conservan condiciones esenciales para
diversas funciones celulares.
58
UNIDAD 1
La energa qumica se libera mediante hidrlisis de ATP hacia ADP

o AMP. El ADP se refosforila en las mitocondrias mediante la ATP
sintasa. Junto con la oxidacin de hidrgeno hacia agua, este proceso
se denomina fosforilacin oxidativa. Adems de la ATP sintasa, la
fosforilacin oxidativa exige el: I) aporte de hidrgeno en forma de
cofactores reducidos al complejo de transporte de electrones inicial,
2) suministro de oxgeno al complejo de transporte de electrones terminal, 3) aporte de ADP y fosfato inorgnico a la ATP sintasa, 4) flujo
de electrones a lo largo de la cadena de transporte de electrones hacia
el O, acompaado de rechazo de protones desde el espacio de la matriz a travs de la membrana interna y 5) regreso de los protones a
travs de la membrana interna hacia el espacio de la matriz, a favor de
un gradiente electroqumico para impulsar a la ATP sintasa.
Varias sustancias qumicas interfieren con la sntesis de ATP mitocondrial. Estas sustancias qumicas se dividen en cuatro grupos. Las sustancias de la clase I obstaculizan el aporte de hidrgeno a la cadena de
transporte de electrones. Por ejemplo, el fluoroacetato inhibe el ciclo
del cido ctrico y la produccin de cofactores reducidos. Las sustancias
qumicas clase II, como la rotenona y el cianuro, estorban la transferencia de electrones a lo largo de la cadena de transporte de los mismos
hacia el oxgeno. Los agentes clase III interfieren con el suministro
de oxgeno al transportador de electrones terminal, la citocromooxidasa.
Todas las sustancias qumicas que producen hipoxia finalmente actan
en este sitio. Por ltimo, las sustancias qumicas de la clase IV cohiben la
actividad de la ATP sintasa, la enzima clave para la fosforilacin oxidativa.
En este sitio, la sntesis de ATP puede quedar inhibida de una de cuatro
maneras: 1) inhibicin directa de la ATP sintasa, 2) interferencia con el
aporte de ADP, 3) interferencia con el aporte de fosfato inorgnico y 4)
privacin de la ATP sintasa de su fuerza impulsora, el flujo de protones
controlado hacia el interior del espacio de la matriz.
El deterioro de la fosforilacin oxidativa es nocivo para las clulas,
porque el fracaso de la refosforilacin de ADP suscita acumulacin de
este ltimo, y de sus productos de desintegracin, as como disminucin del ATP. La falta de ATP compromete la operacin de las bombas
de iones que requieren dicho compuesto, lo que da pie a prdida de los
controles reguladores de iones y de volumen. En la fase terminal, el pH
intracelular aumenta, lo que contribuye a la actividad de la fosfolipasa,
y esto contribuye a dao irreversible de membrana (esto es, rotura de
las ampollas) no slo por desintegracin de fosfolpidos sino tambin
al generar detergentes endgenos como lisofosfolpidos y cidos grasos
libres. La falta de ATP agrava este padecimiento porque hay alteraciones de la reacilacin de lisofosfolpidos con cidos grasos.
Aumento sostenido del Ca2+ intracelular. Las concentraciones

intracelulares de Ca2+ estn muy reguladas. La diferencia de 10 000
CAPITULO 3
59
veces entre la concentracin extracelular y citoslica de Ca2+ se conserva mediante la impermeabilidad de la membrana plasmtica al Ca2+
y por medio de mecanismos de transporte que eliminan el Ca2+ del citoplasma. El Ca2+ se bombea de manera activa desde el citosol a travs de
la membrana plasmtica y se secuestra en el retculo endoplsmico y
las mitocondrias. Dado que estn equipadas con un transportador de
baja afinidad, las mitocondrias slo tienen importancia en el secuestro de Ca2+ cuando las concentraciones citoplasmticas aumentan hasta
el lmite micromolar. En esas circunstancias, se acumula mucho Ca2+
en las mitocondrias, donde se deposita como fosfato de calcio.
Los txicos inducen aumento de las concentraciones citoplasmaticas
de Ca2+ al favorecer el flujo de Ca2+ hacia el citoplasma, o inhibir la
salida de Ca2+ desde este ltimo. La abertura de los canales del Ca2+ sensibles a ligando o a voltaje, o el dao de la membrana plasmtica, hace
que el Ca2+ se mueva a favor de su gradiente de concentracin desde el
lquido extracelular hacia el citoplasma. Los txicos tambin pueden disminuir el Ca2+ citoslico al inducir su escape desde las mitocondrias.
Tambin pueden disminuir la salida de Ca2+ por medio de inhibicin de
los transportadores de Ca2+ o el agotamiento de sus fuerzas impulsoras.
Hay al menos tres mecanismos por los cuales el aumento sostenido
del Ca2+ intracelular influye de manera desfavorable sobre el equilibrio de energa celular. En primer lugar, las concentraciones altas de
Ca2+ citoplasmtico producen aumento de la captacin de Ca2+
mitocondrial mediante el "uniportero" de Ca2+, que, al igual que la
ATP sintasa, utiliza el potencial de membrana mitocondrial negativo
interior como la fuerza impulsora. En consecuencia, la captacin de
Ca2+ mitocondrial inhibe la sntesis de ATP. En segundo lugar, el Ca2+
puede agotar las reservas de energa al producir lesin oxidativa de la
membrana interna como consecuencia de la activacin de las deshidrogenasas mitocondriales. El aumento resultante de la produccin de
hidrgeno desde el sitio del citrato estimula el flujo de electrones a lo
largo de la cadena de transporte de electrones, lo que aumenta la formacin de especies de oxgeno parcialmente reducida, que daan la
membrana interna mitocondrial. Esta lesin altera ms la fosforilacin
oxidativa. En tercer lugar, un aumento sostenido del Ca2+ citoplasmtico no slo altera la sntesis de ATP sino tambin aumenta el consumo del mismo por las Ca2+-ATPasas que funcionan para eliminar el
Ca2+ excesivo. El agotamiento de las reservas celulares de ATP, que
puede originarse por hipercalcemia intracelular, puede, a su vez, aumentar ms las concentraciones citoplasmticas de Ca2+, porque la
salida de Ca2+ desde el citoplasma es dependiente del ATP. De este
modo, el agotamiento del ATP y el aumento del Ca2+ citoplasmtico
son fenmenos interrelacionados y pueden formar un crculo vicioso.
Un segundo mecanismo por el cual un aumento no controlado del
Ca2+ citoplasmtico causa lesin celular es la disociacin de microfila-
60
UNIDAD 1
mentos. La red de filamentos de aetina en toda la clula conserva la

morfologa de esta ltima mediante fijacin de los filamentos a protenas de unin a aetina en la membrana plasmtica. Un aumento del
Ca2+ citoplasmtico produce disociacin de los filamentos de aetina
desde la -actinina y la fodrina, protenas que favorecen la fijacin
del filamento a la membrana plasmtica. Esto representa un mecanismo que da pie a formacin de ampollas en la membrana plasmtica,
que predispone a la membrana a rotura.
Un tercer fenmeno en el cual las concentraciones de Ca2+ son nocivas para la clula es la activacin de enzimas hidrolticas que
desintegran protenas, fosfolpidos y cidos nucleicos.
Otros mecanismos. Adems de las sustancias qumicas que alteran
la fosforilacin oxidativa o el control del Ca2+ intracelular, los txicos
pueden causar muerte de la clula al afectar de manera primaria otras
funciones o estructuras. Esto incluye: 1) compuestos que daan directamente la membrana plasmtica, como solventes lpidos, detergentes y enzimas hidrolticas derivadas de venenos; 2) xenobiticos que
daan la membrana lisosmica; 3) toxinas que destruyen el citosqueleto, y 4) agentes que alteran la sntesis de protena. Es probable que la
muerte celular causada por estas sustancias qumicas finalmente est
mediada por la alteracin de la fosforilacin oxidativa o aumento sostenido del Ca2+ intracelular.
Deterioro del sostn celular extemo

Los txicos tambin pueden interferir con las clulas especializadas
para proporcionar apoyo a otras clulas, tejido o a todo el organismo.
Los agentes que actan sobre el hgado ilustran este tipo de toxicidad. Los hepatocitos producen diversas protenas y nutrimentos, y los
liberan hacia la circulacin. Eliminan colesterol y bilirrubina desde
la circulacin, y los convierten en cidos biliares y glucurnidos de
bilirrubina, respectivamente, para excrecin subsiguiente hacia la bilis. La interrupcin de estos procesos puede ser peligrosa para el organismo, el hgado o ambos.
REPARACIN O ALTERACIONES DE LA MISMA

El cuarto paso en la aparicin de toxicidad es la reparacin inapropiada.
Como se not, muchos txicos alteran macromolculas, que, si no se
reparan, causan dao a niveles ms altos de la jerarqua biolgica en
el organismo (fig. 3-3).
CAPITULO 3
61
62
UNIDAD 1
Reparacin molecular
Las molculas daadas pueden repararse de diferentes maneras. Algunas alteraciones qumicas, como oxidacin de tioles protena y
metilacin de DNA, se revierten sencillamente. Cuando hay alteraciones del DNA y peroxidacin de lpidos por mecanismos qumicos, a
menudo ocurren eliminacin hidroltica de la o las unidades daadas
de la molcula, e insercin de una o varias unidades recin sintetizadas. En algunas circunstancias, la molcula daada se desintegra por
completo y se vuelve a sintetizar.
Reparacin del DNA
A pesar de su reactividad alta con electrfilos y radicales libres, el
DNA es muy estable, debido en parte a que se encuentra concentrado
en cromatina, y porque se dispone de varios mecanismos de reparacin para corregir alteraciones.
Reparacin directa. Ciertas modificaciones de DNA covalentes se
corrigen de manera directa mediante enzimas.
Reparacin mediante excisin. La excisin de bases y la de nucletidos son dos mecanismos para eliminar bases daadas del DNA. La
seccin que se extirpa del filamento se restituye mediante insercin
de nucletidos en la brecha mediante la DNA polimerasa y ligasa,
con el uso del filamento complementario como una plantilla. Este fenmeno, denominado "sntesis de DNA no programada", puede detectarse por la aparicin de desoxinuclesidos alterados en la orina.
Reparacin mediante recombinacin (o despus de la replicacin).
La reparacin por medio de recombinacin ocurre cuando no hay
excisin de un aducto voluminoso o de un dmero de pirimidina intrafilamento antes que empiece la replicacin del DNA. Este proceso
tambin repara roturas de doble filamento. Una combinacin de reparaciones mediante excisin y por medio de recombinacin se observa
en la restauracin de DNA con enlaces cruzados interfilamento.
Reparacin celular: una estrategia en neuronas perifricas
La reparacin de clulas daadas no es una estrategia ampliamente
aplicada para superar lesiones celulares. En casi todos los tejidos, las
clulas lesionadas mueren, y las sobrevivientes se dividen para reemplazar a las clulas perdidas. Una notable excepcin es el tejido nervioso, porque las neuronas maduras han perdido su habilidad para
multiplicarse. En neuronas perifricas con dao axnico, hay repara-
CAPITULO 3
63
cin, y se requieren macrfagos y clulas de Schwann. Los macrfagos

eliminan restos mediante fagocitosis y producen citocinas, que activan a las clulas de Schwann para que proliferen y produzcan factor
de crecimiento de nervios (NGF), expresen receptores de NGF sobre
su superficie, y secreten molculas de adherencia a clulas neurales y
molculas de matriz extracelular. En tanto coemigran con el axn que
est volviendo a crecer, las clulas de Schwann guan fsicamente al
axn y lo atraen por medio de mecanismos qumicos para reinervar la
clula blanco. El dao de neuronas centrales es irreversible, pero se
compensa en parte mediante el gran nmero de clulas nerviosas de
reserva que pueden hacerse cargo de las funciones de las neuronas
perdidas.
Reparacin de tejido
En tejidos con clulas que tienen la capacidad para multiplicarse, el
dao se revierte mediante eliminacin de las clulas lesionadas y regeneracin del tejido por medio de proliferacin. Las clulas daadas
se eliminan mediante apoptosis o necrosis.
Apoptosis: eliminacin activa de clulas daadas
La apoptosis y la necrosis son dos formas de muerte celular que difieren fundamentalmente en cuanto a morfologa, funcin y mecanismo.
Una clula destinada a apoptosis disminuye de tamao; sus materiales nucleares y citoplsmicos se condensan, y despus se rompe hacia
fragmentos unidos a membrana (cuerpos apoptticos) que son objeto
de fagocitosis. Durante la necrosis, las clulas y los organelos intracelulares muestran tumefaccin y se desintegran con lisis de la membrana. En tanto la apoptosis es ordenada, la necrosis es un proceso desordenado que termina con restos celulares en el ambiente extracelular.
Los componentes de la clula necrtica atraen clulas inflamatorias
agresivas, y la inflamacin consiguiente amplifica la lesin celular. Con
la apoptosis, las clulas muertas se eliminan sin inflamacin. Los txicos que desencadenan apoptosis a magnitudes de exposicin bajas o
en etapas tempranas a una exposicin a dosis altas causan necrosis
ms tarde a magnitudes altas de exposicin. Por ende, la reparacin
inadecuada del DNA, la apoptosis y la necrosis parecen representar
diferentes etapas de toxicidad.
Proliferacin: regeneracin de tejido
Los tejidos estn compuestos de diversas clulas y la matriz extracelular. Los elementos hsticos estn fijos entre s mediante protenas
transmembrana. Las cadherinas permiten que clulas adyacentes se
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UNIDAD 1
adhieran entre s, en tanto las conexinas conectan de manera interna

clulas vecinas mediante asociacin de estas protenas hacia estructuras tubulares (uniones de intervalo). Las inlegrinas enlazan a la clula
a la matriz extracelular. Por ende, la reparacin de tejidos lesionados
no slo comprende regeneracin de las clulas perdidas y de la matriz
extracelular, sino tambin la reintegracin de los elementos recin
formados. En rganos parenquimatosos, como hgado, riones y pulmones, diversos tipos de clulas muestran actividad en el proceso de
restauracin de tejidos. Las clulas no parenquimatosas de origen
mesenquimatoso que residen en el tejido, como los macrfagos residentes y las clulas endoteliales, y las que emigran hacia el sitio de
lesin, como los monocitos sanguneos, producen factores que estimulan a las clulas parenquimatosas para dividirse y estimular a algunas
clulas especializadas (p. ej., las clulas perisinusoidales en el hgado) para que sinteticen molculas de matriz extracelular.
Reemplazo, mediante mitosis, de clulas perdidas. Poco despus
de la lesin, las clulas adyacentes al rea daada entran al ciclo de
divisin celular. El aumento de la sntesis del DNA se detecta como
un incremento del ndice de marcado, que es la proporcin de clulas
que incorporan 3H-timidina o bromodesoxiuridina en su DNA nuclear
durante la fase S del ciclo. Asimismo, las clulas mitticas pueden
observarse al microscopio.
Ocurren alteraciones genticas importantes en clulas que estn
destinadas a dividirse. La expresin gentica se reprograma de modo
que la sntesis de DNA y la mitosis adquieren prioridad sobre las actividades celulares especializadas.
Se ha especulado que el proceso regenerativo se inicia mediante la
liberacin de mediadores qumicos a partir de las clulas daadas.
Las clulas no parenquimatosas, como los macrfagos residentes y
las clulas endoteliales, son receptivas a estas seales qumicas y producen muchsimas molculas de emisin de seales, secundarias, que
favorecen el proceso de regeneracin y lo propagan (fig. 3-4).
Reemplazo de la matriz extracelular. La matriz extracelular est
compuesta de protenas, glucosaminoglucanos, y los glucoconjugados,
glucoprotena y proteoglucano. En el hgado, estas molculas se sintetizan mediante las clulas perisinusoidales localizadas en el espacio
de Disse (fig. 3-4). Estas clulas se activan mediante la regeneracin
del hgado mediante factor del crecimiento transformador-beta (TGFbeta), producido por los macrfagos hsticos que residen en los
sinusoides hepticos. Adems, el TGF-beta aumenta la sntesis de
integrinas, lo que favorece la reintegracin de las clulas y de la matriz extracelular hacia los tejidos. El TGF-beta tambin desempea
una funcin esencial en la formacin de matriz extracelular en los
CAPITULO 3
65
Fig. 3-4. Mediadores de reparacin de tejido y reacciones secundarias

a lesin hstica en el hgado: 1) factores del crecimiento que favorecen
el reemplazo de clulas y de la matriz extracelular; 2) mediadores de
inflamacin, sntesis de protena de fase aguda (APP), y fiebre, y 3) mediadores citotxicos de clulas inflamatorias. HGF = factor del crecimiento de hepatocitos; TGF = factor del crecimiento transformadoralfa; TGF = factor del crecimiento transformador-beta; NO = xido
ntrico; PGI2 = prostaciclina; LTC4 = leucotrieno C4; IL = interleucina;
MAP = protena atrayente de monocitos; LTB4 = leucotrieno B4; PAF
factor activador de plaquetas; TNF = factor de necrosis tumoral. Las
clulas representadas son E = clulas endoteliales; G = granulocito;
H = hepatocito; M = macrfago (clula de Kupffer); P = clula
perisinusoida! (tambin llamada clula de Ito o clula almacenadora de
grasa). Las flechas continuas representan efectos de factores del crecimiento sobre la divisin celular, en tanto las flechas discontinuas muestran el efecto sobre la formacin de matriz extracelular. Los signos positivo y negativo indican estimulacin e inhibicin, respectivamente.
Vanse ms detalles en el texto.
66
UNIDAD 1
riones y los pulmones, donde sus blancos son las clulas mesangiales
y los fibroblastos septales, respectivamente.
No est clara la manera en la cual se termina la regeneracin de
tejidos despus de reparacin, pero el predominio gradual de TGFbeta, que es un potente antimitgeno y apoptgeno, sobre los mitgenos, es un factor contribuidor en la terminacin de la proliferacin
celular. La produccin de la matriz extracelular puede suspenderse
mediante productos de la respuesta proliferativa que se unen al TGFbeta y lo inactivan.
Reacciones secundarias a la lesin hstica
Adems de mediadores que ayudan al reemplazo de clulas perdidas
y de la matriz extracelular, los macrfagos residentes y las clulas
endoteliales activadas por la lesin celular tambin producen otros
mediadores que inducen reacciones auxiliares con beneficio o dao
dudoso para los tejidos (fig. 3-4).
Inflamacin. La alteracin de la microcirculacin y la acumulacin
de clulas inflamatorias son los datos caractersticos de la inflamacin. Estos procesos se inician en gran parte mediante macrfagos
residentes que secretan citocinas, como factor de necrosis tumoral
(TNF) e interleucina-1 (IL-1) en respuesta a dao de tejido (fig. 3-4).
Estas citocinas, a su vez, estimulan a clulas del estroma vecinas,
como las clulas endoteliales y los fibroblastos, para que liberen mediadores que inducen dilatacin de la microvasculatura local y producen permeabilizacin de capilares. Las clulas endoteliales activadas
tambin facilitan el egreso de los leucocitos circulantes hacia el tejido lesionado al liberar citocinas quimiotcticas y productos lpidos,
as como al expresar sobre su superficie molculas de adherencia, como
la molcula de adherencia intercelular (ICAM). Los leucocitos invasores tambin sintetizan mediadores, lo que propaga la respuesta
inflamatoria.
Los macrfagos, as como los leucocitos, reclutados al sitio de lesin, sufren una intensificacin metablica sbita, lo que produce radicales libres y enzimas hidrolticas (fig. 3-4). Los radicales libres,
incluso el radical hidroxilo (HO) muy reactivo, se producen de tres
maneras en el tejido inflamado, cada una de las cuales comprende
una enzima especfica: NAD(P)H oxidasa, xido ntrico sintasa, o
mieloperoxidasa. Aunque estas sustancias qumicas se encargan de la
actividad antimicrobiana en el sitio de la lesin, tambin pueden daflar al tejido saludable adyacente.
Sntesis alterada de protenas: protenas de fase aguda. Las citocinas liberadas a partir de macrfagos y clulas endoteliales de teji-
CAPITULO 3
67
dos lesionados tambin alteran la sntesis de protena, sobre todo en

el hgado (fig. 3-4). Principalmente la interleucina-6 (IL-6) pero tambin la IL-1 y el TNF actan sobre receptores de superficie celular y
aumentan o disminuyen la actividad de transcripcin de los genes
que codifican para ciertas protenas llamadas protenas de fase aguda
positiva y negativa, respectivamente. Muchas de las protenas hepticas de fase aguda, como la protena C reactiva, se secretan hacia la
circulacin, y sus concentraciones sricas altas son diagnsticas de
lesin de tejidos, inflamacin o neoplasia. La sedimentacin aumentada de eritrocitos, que tambin es indicativa de estos padecimientos,
se debe a enriquecimiento del plasma sanguneo con protenas de fase
aguda positiva como el fibringeno. Adems de su valor diagnstico,
las protenas de fase aguda positivas pueden participar en la minimizacin de la lesin de tejidos y la facilitacin de la reparacin.
Las protenas de fase aguda negativas son algunas protenas plasmticas, como albmina, transtirretina y transferrina, as como varias
formas de citocromo P-450 y glutatin S-transferasas. Dado que estas
ltimas enzimas pueden tener importancia en la toxicacin de destoxicacin de xenobiticos, la disposicin y toxicidad de sustancias qumicas puede quedar alterada de modo notorio durante la fase aguda
de la lesin hstica.
Reacciones generalizadas. Las citocinas a partir de macrfagos activados y clulas endoteliales en el sitio de la lesin tambin pueden
desencadenar respuestas neurohormonales. De este modo, IL-1, TNF
y la IL-6 alteran el valor establecido de temperatura del hipotlamo,
lo que desencadena fiebre. La IL-1 quiz tambin media otras reacciones generalizadas a la lesin hstica, como hipofagia, sueo y "conducta de enfermedad".
Cuando fracasa la reparacin
Aunque los mecanismos de reparacin operan a niveles molecular, celular e hstico, por diversas razones a menudo no proporcionan proteccin contra lesin. En primer lugar, la fidelidad de los mecanismos de
reparacin no es absoluta, lo que hace posible que algunas lesiones
pasen por alto. Sin embargo, es ms tpico que la reparacin fracase
cuando el dao abruma a los mecanismos de reparacin, por ejemplo
cuando las protenas tioles se oxidan ms rpido de lo que se pueden
reducir. En otras circunstancias, la capacidad de reparacin puede quedar agotada cuando se consumen enzimas o cofactores necesarios. A
veces la lesin inducida por txico afecta de manera adversa al proceso
de reparacin en s. Por ltimo, algunos tipos de lesiones de origen
txico no se pueden reparar con eficacia, como ocurre cuando los
xenobiticos estn unidos de manera covalente a las protenas.
68 UNIDAD 1
Tambin es posible que la reparacin contribuya a la toxicidad.

Esto puede suceder de una manera pasiva, por ejemplo, si se consumen cantidades excesivas de NAD(P)H para la reparacin de las protenas oxidadas y de los reductores endgenos. Esto altera la
fosforilacin oxidativa, que tambin depende de cofactores reducidos, lo que produce agotamiento de ATP o lo agrava, un fenmeno
que contribuye a la lesin celular. La reparacin de DNA mediante
excisin, la desintegracin de protenas daadas por medio de las
proteasas dependientes de ATP/ubiquitina, y la reacilacin de lpidos
tambin contribuyen a la desenergizacin y lesin celulares al consumir cantidades importantes de ATP. Empero, la reparacin tambin
puede tener una participacin activa en la toxicidad. Esto se observa
despus de lesin hstica crnica, cuando hay alteraciones del proceso de reparacin y stas dan pie a proliferacin no controlada en lugar
de remodelado de tejido. Esa proliferacin puede dar por resultado
neoplasia o fibrosis.
Toxicidad originada por reparacin inadecuada
Varios tipos de toxicidad comprenden mltiples reparaciones fallidas
o "descarriladas" a diferentes niveles antes que queden de manifiesto.
Esto es cierto para casi todas las lesiones graves de origen txico, como
necrosis hstica, fibrosis y carcinognesis por sustancias qumicas.
Necrosis de tejido
Si los mecanismos de reparacin operan con eficacia pueden evitar
lesin celular o al menos retrasar su progresin. Por ejemplo, los txicos prooxidantes no producen fragmentacin de lpidos en las membranas microsmicas sino hasta que el alfa-tocoferol queda agotado
en esas membranas. El dao de membrana surge cuando este oxidante
endgeno, que puede reparar lpidos que tienen grupos radicales
peroxilo, no est disponible. Esto sugiere que la lesin celular progresa hacia necrosis celular si los mecanismos de reparacin son
ineficientes o el dao molecular no es fcilmente reversible.
La progresin de la lesin celular hacia necrosis hstica puede interpretarse mediante dos mecanismos de reparacin que trabajan en conjunto: apoptosis y proliferacin celular. La apoptosis contrarresta la
progresin de la lesin de origen txico al evitar necrosis de las clulas lesionadas y despus la respuesta inflamatoria, lo que puede causar
lesin al liberar mediadores citotxicos.
La proliferacin de clulas adyacentes a las que estn lesionadas se
inicia pronto despus de dao celular. Se cree que esta divisin celular temprana contribuye de manera decisiva a la restauracin rpida y
completa del tejido lesionado y la prevencin de necrosis.
CAPITULO 3
69
Parece ser que la eficiencia de la reparacin es un determinante de

la importancia de la relacin entre dosis y respuesta para txicos que
producen necrosis de tejidos; es decir, la necrosis hstica se origina
por una cierta dosis de un txico no slo porque esa dosis asegura concentracin suficiente en el txico final en el sitio blanco, sino tambin
porque esa cantidad de txico produce un grado de dao suficiente para
alterar la reparacin, lo que permite que progrese la lesin.
Fibrosis
Es un estado patolgico que se caracteriza por depsito excesivo de
una matriz extracelular de composicin anormal. La reparacin inadecuada es un importante factor contribuidor a la fibrosis. La lesin
celular inicia un aumento repentino de la proliferacin celular y de la
proliferacin de matriz extracelular, que en circunstancias normales
cesa cuando el tejido lesionado se remodela. Cuando la produccin
aumentada de matriz extracelular no se suspende, aparece necrosis.
La produccin excesiva de la matriz extracelular est controlada
por citocinas producidas por clulas no parenquimatosas. El TGFbeta parece ser el principal mediador de la fibrognesis, aunque tambin pueden participar otros factores, como TNF y factor del crecimiento derivado de las plaquetas.
La accin fibrtica del TGF-beta se debe a: 1) estimulacin de la
sntesis de componente de matriz individual por clulas blanco especficas, y 2) inhibicin de la desintegracin de matriz al disminuir la
sntesis de metaloproteinasas y aumentar la concentracin de inhibidores hsticos de las metaloproteinasas.
La fibrosis no slo comprende acumulacin excesiva de matriz
extracelular, sino tambin cambios en su composicin. La fibrosis
resulta nociva de diversas maneras:
1. La cicatriz comprime las clulas y los vasos sanguneos parenquimatosos, y los oblitera.
2. El depsito de componentes de la membrana basal entre las clu
las endoteliales capilares y las clulas parenquimatosas represen
ta una barrera para la difusin que contribuye a la nutricin inade
cuada de las clulas hsticas.
3. El aumento de la cantidad de la matriz extracelular y de la rigidez
de la misma influye de modo desfavorable sobre la elasticidad y
la flexibilidad del tejido entero, lo que altera la funcin mecnica
de rganos como el corazn y los pulmones.
4. Adems, el ambiente extracelular alterado se detecta mediante
integrinas. Por medio de estas protenas transmembrana, la fibrosis
puede regular varios aspectos de la conducta de las clulas, entre
ellos polaridad, motilidad y expresin de genes.
70
UNIDAD 1
Carcinognesis
La carcinognesis por sustancias qumicas supone muchas insuficiencias y la funcin inadecuada de diversos mecanismos de reparacin,
entre ellas: I) fracaso de la reparacin del DNA; 2) fracaso de la
apoptosis, y 3) fracaso para terminar la proliferacin celular.
Fracaso de la reparacin del DNA
La mutacin es el fenmeno que inicia la carcinognesis. Los fenmenos adversos qumicos y fsicos pueden inducir transformacin
neoplsica de clulas por mecanismos genotxicos y no genotxicos.
Las sustancias qumicas que reaccionan con el DNA pueden producir
dao, como formacin de aductos, alteracin oxidativa y rotura de
filamento. En la mayor parte de los casos, estas lesiones se reparan o
las clulas lesionadas se eliminan. Si no ocurre uno u otro de estos
fenmenos, una lesin del filamento del DNA original puede inducir
una alteracin hereditaria, o mutacin, en el filamento hijo durante la
replicacin. La mutacin puede parecer silenciosa si no altera la protena codificada por el gen mutante o si la mutacin produce una sustitucin de aminocido que no afecta la funcin de la protena. De
manera alternativa, la alteracin gentica puede ser incompatible con
la supervivencia de la clula. El escenario ms desafortunado para el
organismo ocurre cuando el gen alterado expresa protenas mutantes
que reprograman a las clulas para crecimiento y multiplicacin. Cuando esas clulas sobreviven y sufren mitosis, sus descendientes tambin tienen una propensin similar para proliferacin. Ms an, puesto
que la divisin celular aumentada incrementa la probabilidad de
mutaciones, estas clulas a la postre adquieren ms mutaciones que
pueden incrementar ms su ventaja en cuanto a crecimiento sobre sus
homlogos normales. El resultado final de este proceso es un ndulo,
seguido por una neoplasia que consta de clulas en proliferacin rpida
transformadas.
Un pequeo grupo de genes celulares es el blanco para alteraciones
genticas que inician transformaciones neoplsicas. Esto incluye los
protooncogenes y los genes supresores tumorales.
Mutacin de protooncogenes. Los protooncogenes son genes muy
conservados que codifican para protenas que estimulan la progresin
de las clulas a travs del ciclo celular. Los productos de los protooncogenes son: 1) factores del crecimiento; 2) receptores de factores del
crecimiento; 3) transductores de seal intracelular, como las protenas G y las proteincinasas, y 4) factores de transcripcin nuclear. El
crecimiento regulado, como el que ocurre durante la embriognesis,
la regeneracin de tejido y la estimulacin de clulas por factores del
CAPITULO 3
71
crecimiento u hormonas, exige aumentos transitorios de la produccin de protenas de protooncogenes o de la actividad de las mismas.
En contraste, la activacin permanente o la expresin excesiva de estas protenas favorece la transformacin neoplsica. Los carcingenos
genotxicos tpicamente inducen mutacin de protooncogenes; el gen
mutante, entonces denominado oncogn, codifica para una protena
mutante. Si esta protena logra aumento de la actividad, puede iniciar
transformacin neoplsica de la clula.
En tanto la activacin constitutiva (inducida por mutacin) de protenas de oncogenes es un mecanismo frecuente en la carcinognesis
por sustancias qumicas, la expresin excesiva de esas protenas tambin puede contribuir a la transformacin neoplsica de clulas. Esto
puede depender de: 1) una alteracin de la regin reguladora de
protooncogenes, y 2) amplificacin del protooncogn.
Mutaciones de genes supresores tumorales. Estos genes codifican
para protenas que inhiben la progresin de las clulas en el ciclo de
divisin. La proliferacin no controlada puede ocurrir cuando el gen
supresor tumoral mutante codifica para una proterna que no logra suprimir la divisin celular. Las mutaciones inactivantes de genes supresores tumorales especficos en clulas germinales causan la predisposicin hereditaria al cncer. Las mutaciones de genes supresores tumorales
en clulas somticas contribuyen a cnceres no hereditarios.
Cooperacin de los protooncogenes y de los genes supresores tumorales
en la carcinognesis. La acumulacin de dao gentico en forma
de: 1) protooncogenes mutantes (que codifican para protenas activadas), y 2) genes supresores tumorales mutantes (que codifican para
protenas inactivadas) es la principal fuerza impulsora en la transformacin de clulas normales con actividad proliferativa controlada en
clulas malignas con actividad proliferativa no controlada. Puesto que
el nmero de clulas en un tejido est regulado por un equilibrio entre
mitosis o apoptosis, la proliferacin no controlada sobreviene por
perturbacin de este equilibrio.
Fracaso de la apoptosis: promocin de mutacin y crecimiento
clonal
La apoptosis elimina clulas que tienen dao del DNA, lo que evita
mutacin, el fenmeno que inicia la carcinognesis.
Las clulas preneoplsicas, o clulas con mutaciones, tienen actividad apopttica mucho ms alta que las clulas normales. Por ende,
la apoptosis contrarresta la expansin clonal de las clulas iniciadas y
de las clulas tumorales. De hecho, la facilitacin de la apoptosis puede
inducir regresin tumoral. Esto ocurre cuando las neoplasias depen-
72
UNIDAD 1
dientes de hormonas quedan privadas de la hormona que favorece el

crecimiento y suprime la apoptosis.
Fracaso para terminar la proliferacin: promocin de
mutacin, expresin de protooncogn y crecimiento clonal
La actividad mittica aumentada, inducida por oncogenes dentro de
la clula o por factores externos como xenobiticos o mitgenos
endgenos, favorece la carcinognesis por diversas razones.
1. En primer lugar, la actividad mittica aumentada incrementa la
probabilidad de mutaciones. Esto se debe a activacin del ciclo de
divisin celular, que desencadena un acortamiento sustancial de la
fase G1. De este modo, se dispone de menos tiempo para la reparacin del DNA lesionado antes de la replicacin, lo que aumenta
las probabilidades de que el dao producir una mutacin. Aunque la reparacin an puede ser factible despus de la replicacin,
la reparacin luego de replicacin est propensa a error.
2. Durante la proliferacin aumentada, los protooncogenes se expresan en exceso. Estas protenas de protooncogn producidas en
exceso pueden cooperar con protenas de oncogn para facilitar la
transformacin neoplsica de clulas. Adems, la actividad mittica
aumentada incrementa de manera indirecta la actividad de transcripcin de protooncogenes y oncogenes al permitir que haya
menos tiempo para la metilacin del DNA, lo que ocurre en etapas tempranas despus de la replicacin.
3. Otro mecanismo por el cual la proliferacin favorece el proceso
carcingeno es por medio de expansin clonal de las clulas iniciadas para formar ndulos (focos) y neoplasias.
4. Por ltimo, la comunicacin entre una clula y otra a travs de uniones de intervalo y adherencia intercelular por medio de cadherinas
quedan alteradas de manera temporal durante la proliferacin. La
falta de estas uniones contribuye a la invasividad de clulas
tumorales.
Carcingenos no genotxicos: promotores de mitosis e
inhibidores de la apoptosis
Diversas sustancias qumicas se denominan carcingenos no genotxicos
o epigenticos, e incluyen: 1) mitgenos xenobiticos; 2) mitgenos
endgenos, como factores del crecimiento y hormonas que tienen actividad mitgena sobre clulas especficas, y 3) sustancias qumicas
que, cuando se administran de manera crnica, causan lesin celular
sostenida. Puesto que varios agentes favorecen la aparicin de neoplasias despus que la transformacin neoplsica se ha iniciado por
CAPITULO 3
73
un carcingeno genotxico, se denominan promotores tumorales. A

pesar de la creencia inicial de que los promotores son incapaces de
inducir neoplasias solos, los estudios sugieren que pueden hacerlo
despus de exposicin prolongada.
Los carcingenos no genotxicos producen cncer al favorecer la
carcinognesis iniciada por agentes genotxicos o por dao espontneo del DNA. Adems, los carcingenos no genotxicos, al inhibir la
apoptosis, incrementan el nmero de clulas con dao y mutaciones
del DNA. Tanto la actividad mittca aumentada como la actividad
apopttica disminuida desencadenada por carcingenos no genotxicos expanden la poblacin de clulas transformadas, lo que favorece la aparicin de cncer.
BIBLIOGRAFA
Aust SD, Chignell CF, Bray TM, et al: Free radicals in toxicology. Toxicol Appl
Pharmacol 120:168-178, 1993.
Boelsterli UA: Specific targets of covalent drug-protein interactions in hepatocytes
and their toxicological significance in drug-induced liver injury. Drug Metab
Rev 25:395-451, 1993.
Coles B: Effects of modifying structure on electrophilic reactions with biological
nucleophiles. Drug Metab Rev 15:1307-1334, 1984.
Commandeur JMN, Vermeulen NPE: Molecular and biochemical mechanisms of
chemically induced nephrotoxicity: A review. Chem Res Toxicol 3:171-194,
1990.
Corcoran GB, Fix L, Jones DP, et al: Apoptosis: Molecular control point in
toxicity. Toxicity Appl Pharmacol 128:169-181, 1994.
Eaton DL, Gallagher EP: Mechanisms of aflatoxin carcinognesis. Annu Rev
Pharmacol Toxicol 34:135-172, 1994.
Fausto N, Webber EM: Control of liver growth. Crit Rev Eukaryot Gene Expr
3:117-135, 1993.
Nelson SD, Pearson PG: Covalent and noncovalent interactions in acute lethal
cell injury caused by chemicals. Annu Rev Pharmacol Toxicol 30:169-195,
1990.
Nicotera P, Bellomo G, Orrenius S: Calcium-mediated mechanisms in chemically
induced cell death. Annu Rev Pharmacol Toxicol 32:449-470, 1992.
Richter C, Kass GE: Oxidative stress in mitochondria: Its relationship to cellular
Ca2+ homeostasis, cell death, proliferation, and differentiation. Chem Biol
Interact 77:1-23, 1991.
Sancar A, Sanear GB: DNA repair enzymes. Annu Rev Biochem 57:29-67, 1988.
Smith MR, Matthews NT, Jones KA, Kung HF: Biological actions of oncogenes.
Pharmacol Ther 58:211-236, 1993.
Uetrecht JP: The role of leukocyte-generated reactive metabolites in the pathogenesis of idiosyncratic drug reactions. Drug Metab Rev 24:299-366, 1992.
Valoracin del riesgo
En Estados Unidos, la valoracin del riesgo, como una actividad organizada por parte de agentes federales, empez durante el decenio
de 1970. En 1958, el Congreso haba dado instrucciones a la U.S.
Food and Drug Administration (FDA) en la clusula Delaney, para
prohibir que se agregaran a los alimentos cualesquier sustancias que
producen cncer en animales o seres humanos. De manera pragmtica, esta poltica permiti que las fuentes de alimentos tuvieran concentraciones no detectables de estos aditivos, para que se declararan
"seguras". Cuando los avances en la qumica analtica revelaron que
"no detectado" no equivala a "ausente" o "riesgo cero", las agencias
reguladoras se vieron forzadas a crear "cifras de tolerancia" y "magnitudes de riesgo aceptables"; pronto florecieron los mtodos de valoracin del riesgo. El National Research Council (NRC), en Risk
Assessment in the Federal Government: Managing the Process (ampliamente conocido como "el libro rojo [Red Book]"), detall los pasos de la identificacin de peligro, valoracin de dosis-respuesta, anlisis de la exposicin, y caracterizacin de los riesgos para proporcionar una estructura constante para la valoracin de riesgo a travs de
las agencias. Dicha estructura se ha aplicado con mayor frecuencia
para la valoracin de riesgos de cncer; aun as, los puntos terminales
no relacionados con el cncer estn recibiendo el mismo tipo de valoracin con el uso de esos mtodos de estructura.
DEFINICIONES
Valoracin de riesgo es la caracterizacin cientfica sistemtica de
efectos en potencia adversos para la salud, originados por exposicin de seres humanos a agentes o situaciones peligrosos. Este tipo
de valoracin incluye informacin cualitativa acerca de la potencia de
las pruebas y la naturaleza de los resultados, valoracin cuantitativa de la exposicin y la magnitud de los riesgos, y una descripcin
de los datos dudosos en las conclusiones y los estimados.
Riesgo se define como la probabilidad de un resultado adverso.
Los estadounidenses utilizan la palabra "peligro" para referirse a
propiedades txicas intrnsecas; internacionalmente, este trmino
74
CAPITULO 4
VALORACIN DEL RIESGO
75
se define como la probabilidad de un resultado adverso bajo condiciones especificadas.

Gestin del riesgo se refiere al proceso por el cual se eligen acciones
de poltica para ocuparse de los peligros identificados en el proceso de
valoracin del riesgo. Los gestores del riesgo consideran pruebas cientficas y estimados del riesgo, junto con factores estatutarios, de ingeniera, econmicos, sociales y polticos, en la valoracin de opciones reguladoras alternativas y la eleccin entre esas opciones.
Comunicacin de riesgo es el proceso mediante el cual la informacin acerca de valoracin de riesgo y de la gestin del riesgo se
hace comprensible para legisladores, polticos, jueces, empresas y
sindicatos, ambientalistas y grupos comunitarios.
PERCEPCIN DEL RIESGO
Los individuos responden de manera diferente a situaciones peligrosas, al igual que las sociedades. Un fenmeno que es aceptado por un
individuo, puede ser aceptable para otro.
IDENTIFICACIN DEL PELIGRO
Relaciones entre estructura y actividad
En muchos casos, la informacin acerca de toxicidad respecto a sustancias qumicas es limitada. Dado al uno a dos millones de dlares de
costo, y a los tres a cinco aos que se requieren para probar una sustancia qumica nica en una biovaloracin de carcinogenicidad en roedores durante todo el lapso de vida, las decisiones iniciales acerca de continuar la explotacin de una sustancia qumica, enviar un aviso previo a
la fabricacin, o exigir pruebas adicionales, puede basarse en gran parte
en las relaciones entre estructura y actividad (SAR) y valoraciones a
corto plazo limitadas. La estructura, solubilidad, estabilidad, sensibilidad al pH, electrofilicidad y reactividad qumica de un agente bajo prueba
puede representar informacin importante para la identificacin de
peligro. Desde el punto de vista histrico, ciertas estructuras moleculares
clave han proporcionado a quienes elaboran reglamentos parte de la
informacin ms fcilmente disponible con la cual valorar el potencial
de peligro. El banco de datos limitado de compuestos con toxicidad
vinculada con el desarrollo conocidos limita las relaciones entre estructura y actividad a slo algunas clases de sustancias qumicas.
Las relaciones entre estructura y actividad son tiles para valorar la
toxicidad relativa de compuestos relacionados desde el punto de vista
qumico. Es difcil predecir actividad a travs de clases de sustancias
qumicas, en especial a travs de mltiples puntos terminales txicos,
76
UNIDAD 1
mediante el uso de una respuesta biolgica nica. Muchas interacciones

fisicoqumicas complejas no se entienden con facilidad, y es posible
que los investigadores las simplifiquen en exceso.
Pruebas in vitro y a corto plazo
El siguiente mtodo para la identificacin de peligro incluye pruebas in
vitro o a corto plazo, que varan desde valoraciones de mutacin bacteriana efectuadas por completo in vitro hasta pruebas a corto plazo ms
complejas como estudios de pintura de piel en ratones y valoraciones
de focos hepticos alterados en ratas, realizadas in vivo. Se dispone de
menos informacin acerca de la extrapolacin de estas pruebas para la
valoracin de riesgo que en cuanto a los puntos terminales de mutagenicidad y carcinogenicidad. Con todo, la informacin mecnica obtenida
en estos sistemas se ha aplicado a la valoracin de riesgo.
La valoracin y aplicaciones a corto plazo tienen importancia particular en la valoracin del riesgo, porque estas valoraciones pueden disearse para que proporcionen informacin acerca de los mecanismos
de efectos, y son rpidas y econmicas en comparacin con las biovaloraciones durante todo el lapso de vida. El desafo de la prediccin de
carcinogenicidad en roedores NTP dio resultados promisorios para la
prediccin de carcingenos genotxicos. Al igual que con otras clases
de pruebas para validar valoraciones in vitro, es necesario determinar
su sensibilidad (habilidad para identificar carcingenos verdaderos),
especificidad (habilidad para reconocer no carcingenos como tales), y
el valor predictivo para el punto terminal txico bajo valoracin.
Biovaloraciones en animales
El uso de datos de biovaloracin en animales es un componente clave
del proceso de identificacin de peligro. Se cree que las sustancias qumicas que producen neoplasias en animales tienen probabilidades de
causar neoplasias en seres humanos. Todos los carcingenos de seres
humanos que se han probado de manera adecuada en animales han producido resultados positivos en al menos un modelo de animal. De este
modo, aunque esta relacin no permite establecer que todos los agentes
y mezclas que producen cncer en animales de experimentacin tambin lo hacen en seres humanos, en ausencia de datos adecuados respecto a estos ltimos, es plausible y prudente, desde el punto de vista
biolgico, considerar a los agentes y mezclas para los cuales hay pruebas de carcinogenicidad suficientes en animales de experimentacin,
como si presentaran un riesgo carcingeno para seres humanos. En general, las biovaloraciones en roedores ms apropiadas son las que prueban las vas de exposicin de ms pertinencia para vas de exposicin
de seres humanos predichas o conocidas. Las biovaloraciones para toxi-
CAPITULO 4
77
cidad de la reproduccin y vinculada con el desarrollo, y otros puntos

terminales que no son cncer tienen un fundamento similar.
Hay serios problemas en el uso de la biovaloracin en roedores
como un parmetro para predecir el riesgo de carcinogenicidad en
seres humanos. Es posible que las neoplasias slo estn aumentadas a
la dosis ms alta probada, que regularmente es una dosis que produce
toxicidad, o cercana a la misma. Incluso sin toxicidad, una dosis alta
puede desencadenar fenmenos distintos de los liberados por exposiciones a dosis bajas.
Las ratas y los ratones dan resultados positivos o negativos concordantes en slo 70% de estas biovaloraciones, de modo que es poco
probable que la concordancia entre roedor y ser humano sera ms alta.
Incluso cuando se observan resultados positivos concordantes, puede
haber grandes disimilitudes de la potencia. En cualquier caso, los resultados pueden extrapolarse desde una curva de dosis-respuesta en el lmite de respuesta tumoral de 10 a 100% a estimados de riesgo de 10^"
en el lmite de confianza superior, o hasta un riesgo relacionado con
dosis que sirve como punto de referencia. La adicin de investigaciones de mecanismos y la valoracin de mltiples puntos terminales que
no son cncer en el mismo estudio representa una importante mejora
de las biovaloraciones durante todo el lapso de vida. Es factible y deseable enlazar esas biovaloraciones con pruebas a corto plazo orientadas desde el punto de vista mecnico, y con estudios de biomarcador y
genticos de epidemiologa. Esos mtodos extienden fenmenos observables desde el punto de vista biolgico a dosis ms bajas que las
que producen aparicin de neoplasia manifiesta.
Uso de datos epidemiolgicos en la valoracin del riesgo
La prueba ms convincente de riesgo para seres humanos es un estudio
epidemiolgico bien efectuado en el cual se ha observado un vnculo
positivo entre exposicin y enfermedad. Los estudios epidemiolgicos
son en esencia oportunistas. Estos estudios empiezan con exposiciones conocidas o supuestas, y comparan a individuos expuestos con
los no expuestos, o a aquellos con casos conocidos, con quienes no
tienen el diagnstico particular. Hay limitaciones importantes. Cuando
el estudio es explorador, las hiptesis a menudo son dbiles. Las
exposiciones suelen ser ordinarias y retrospectivas, en especial para
padecimientos con latencia prolongada antes que aparezcan manifestaciones clnicas. En general, hay mltiples exposiciones, especialmente cuando se considera una semana o un lapso de vida completo.
Siempre hay un trueque entre informacin detallada acerca de relativamente pocas personas, e informacin muy limitada sobre grandes
nmeros de individuos. Las contribuciones de factores del estilo de
vida, como tabaquismo y dieta, representan un desafo. Los seres hu-
78
UNIDAD 1
manos son muy hbridos, de modo que el mtodo debe considerar

variacin de la susceptibilidad entre quienes quedan expuestos. Quienes no son epidemilogos pueden no estar familiarizados con la expresin de resultados en trminos de riesgos relativos aproximados, riesgos relativos e intervalos de confianza. Por ltimo, las advertencias
que a menudo citan los epidemilogos modestos pueden desalentar a
quienes se ocupan de los riesgos y a los toxiclogos.
Empero, los estudios de epidemiologa en seres humanos proporcionan informacin muy til para identificacin de peligro, y a veces
informacin cuantitativa para caracterizacin de datos. Se dispone de
tres tipos principales de estudios epidemiolgicos: transversales,
de cohorte y de casos y testigos. Los estudios transversales examinan
grupos de seres humanos para identificar factores de riesgo (exposicin) y enfermedad, pero no son tiles para establecer relaciones entre causa y efecto. En los estudios de cohorte se valora a individuos
seleccionados con base en su exposicin al agente bajo estudio. As,
con base en el estado de exposicin, estos individuos se monitorean
por si apareciera enfermedad. En los estudios prospectivos se vigila a
personas que al principio no tienen sta, para saber si la presentan con
el tiempo. En los estudios de casos y testigos, los sujetos se seleccionan con base en el estado respecto a trastornos: casos de enfermedad
y casos apareados de individuos sin esta ltima. Los antecedentes de
exposicin de los dos grupos se comparan para determinar datos constantes clave. Todos los estudios de casos y testigos son retrospectivos.
Los datos epidemiolgicos se juzgan segn los criterios que siguen:
fuerza de la relacin, constancia de las observaciones (es decir, reproducibilidad en tiempo y espacio), especificidad (singularidad en calidad de la respuesta o cantidad de la misma), lo apropiado de la relacin
temporal (o sea, la exposicin precedi a las respuestas?), capacidad
de respuesta a la dosis, plausibilidad y coherencia biolgicas, verificacin y analoga (extrapolacin biolgica). Adems, los estudios
epidemiolgicos deben ser objeto de valoracin en lo que se refiere a
potencia de deteccin, lo apropiado de los resultados, verificacin de
las valoraciones de exposicin, lo completo de la valoracin de factores
desorientadores, y la aplicabilidad general de los resultados a otras
poblaciones en riesgo.
CARACTERIZACIN DEL RIESGO
Valoracin cuantitativa del riesgo
Valoracin de dosis-respuesta
La base fundamental de las relaciones cuantitativas entre exposicin
a un agente y la incidencia a una respuesta adversa es la valoracin de
dosis-respuesta.
CAPITULO 4
79
Para propsitos de valoracin del riesgo, los datos de exposicin

de seres humanos para la prediccin de la respuesta de estos ltimos
por lo general son limitados. De este modo, los datos de biovaloraciones en animales por lo general se utilizan para la valoracin de la
dosis-respuesta; con todo, quien valora el riesgo normalmente est
interesado en exposiciones ambientales bajas de seres humanos, que
estn por debajo del lmite de respuestas observable en experimentos
en valoraciones en animales. Se requieren extrapolacin de dosis bajas, y mtodos de extrapolacin de riesgo desde animales hacia seres
humanos, y constituyen aspectos importantes de la valoracin de la
dosis-respuesta.
La dosis ms alta que no produce un incremento muy alto de una
respuesta adversa es la magnitud de efecto adverso no observado
(NOAEL). La importancia por lo general se refiere a criterios tanto
biolgicos como estadsticos, y depende del nmero de magnitudes
de dosis probadas, nmero de animales probados en cada dosis, y la
incidencia de fondo de la respuesta adversa en grupos testigo no expuestos. Aun as, la magnitud de efecto adverso no observado no debe
percibirse como libre de riesgo.
Las magnitudes de efecto adverso no observado pueden usarse como
una base para clculos de valoracin de riesgo, como dosis de referencia y valores de ingestin diaria aceptables. Las dosis y las concentraciones de referencia son estimados de una exposicin diaria a
un agente que se supone no tiene un impacto adverso para la salud en
la poblacin humana. La Organizacin Mundial de la Salud utiliza
los valores de ingestin diaria aceptables para plaguicidas y aditivos
para alimentos con el objeto de definir "la ingestin diaria de sustancias qumicas, que durante todo un lapso de vida parece no generar
riesgo apreciable con base en todos los hechos conocidos en ese momento".
En principio, estos factores de seguridad tienen en cuenta variacin
intraespecie e interespecie (de animal a ser humano), con valores por
defecto de 10. Otro factor de incertidumbre se utiliza para extrapolar
desde estudios de duracin breve de la exposicin hasta una situacin
ms pertinente para el estudio crnico o para explicar nmeros inadecuados de animales u otras limitaciones experimentales. Los factores
modificantes pueden usarse para ajustar los factores de incertidumbre
si los datos acerca de los mecanismos, farmacocintica y la pertinencia de la respuesta en animales para el riesgo de seres humanos justifican esas modificaciones.
Otra manera en la cual se han utilizado los valores de magnitud de
efecto adverso no observado para valoracin del riesgo yace en la
valoracin de un "margen de exposicin" (MOE) o "margen de seguridad" (MOS), donde la proporcin de la magnitud de efecto adverso
no observado determinada en animales y expresada como mg/kg/da
80
UNIDAD 1
se compara con la magnitud a la cual puede quedar expuesto un ser

humano. Los valores bajos de margen de exposicin indican que las
magnitudes de exposicin de seres humanos estn cerca de las cifras
para la magnitud de efecto adverso no observado en animales. En este
clculo no se incluye un factor para diferencias de la susceptibilidad
de seres humanos y animales o extrapolacin de estos ltimos a seres
humanos; as, las agencias reguladoras han utilizado los valores de
margen de exposicin de menos de 100 como seales para valoracin
adicional.
El mtodo de magnitud de efecto adverso no observado se ha criticado en varias reas: 1) la magnitud de efecto adverso no observado
debe, por definicin, ser una de las dosis experimentales probadas; 2)
una vez que se identifica, se ignora el resto de la curva de dosis-respuesta; 3) los experimentos en los que se prueban menos animales
dan por resultado magnitudes de efecto adverso no observado mas
grandes y, de este modo, dosis de referencia ms grandes, lo que recompensa procedimientos de prctica de pruebas que producen valores de magnitud de efecto adverso no observado menos seguros, ms
que ms seguros, y 4) el mtodo de magnitud de efecto adverso no
observado no identifica las respuestas reales a dicha magnitud, y variar con base en el diseo experimental, lo que origina establecimiento de lmites de regulacin a magnitudes de riesgo variables.
Debido a estas limitaciones, se propuso una alternativa para el mtodo de magnitud de efecto adverso no observado, el mtodo de la dosis
que sirve como punto de referencia (BMD), En este mtodo, la respuesta a la dosis se modela, y se calcula el enlace de confianza ms
bajo para una dosis a una magnitud de respuesta especificada (respuesta que sirve como punto de referencia [BMR]). La respuesta que
sirve como punto de referencia por lo general se especifica como una
respuesta de 1 a 10 por ciento.
Las ventajas claras del mtodo de dosis que sirve como punto de
referencia son: 1) la habilidad para tomar en cuenta la curva completa
de dosis-respuesta en contraposicin con enfocarse en una dosis de
prueba nica, como se efecta en el mtodo de magnitud de efecto
adverso no observado; 2) la inclusin de una medida de variabilidad
(lmite de confianza); 3) el uso de respuestas dentro del lmite experimental en contraposicin con extrapolacin de respuestas a dosis bajas
no probadas experimentalmente, y 4) el uso de una magnitud de
respuesta que sirve como punto de referencia constante para clculo
de dosis de referencia a travs de estudios.
Mtodos no de umbral
Pueden proponerse muchas curvas de dosis-respuesta en la regin de
dosis baja de la curva de dosis-respuesta si no se hace una suposicin
CAPITULO 4
81
de umbral. Puesto que quien valora el riesgo por lo general necesita

extrapolar ms all de la regin de dicha curva para la cual se dispone
de datos observados en experimentos, la eleccin de modelos para
generar curvas en esta regin ha recibido mucha atencin. Hay dos
tipos generales de modelos de dosis-respuesta: estadsticos (o de distribucin de probabilidad) y mecnicos.
Los modelos de distribucin se basan en la suposicin de que cada
individuo tiene una magnitud de tolerancia para un agente bajo prueba, y en que esta respuesta es una variable que sigue una funcin de
distribucin de probabilidad especfica. Estas respuestas pueden
modelarse mediante una funcin de respuesta a dosis acumulativa.
Un modelo de logaritmo-probit estima la probabilidad de respuesta a
una dosis especificada. De cualquier modo, la extrapolacin de datos
experimentales desde magnitudes de respuesta de 50% hasta una magnitud de exposicin "segura" o "aceptable", como un riesgo de uno
en un milln por arriba del trasfondo, ilustra la enorme brecha entre
las observaciones cientficas y los lmites de riesgo muy protectores.
El modelo de logaritmo logstico se deriv de la teora de cintica
qumica. Al igual que el modelo de probit, el de logaritmo define curvas sigmoides que son simtricas alrededor de la magnitud de respuesta
de 50%; aun as, las curvas de logaritmo logsticas abordan las magnitudes de respuesta de 0 y 100% con una forma de curva ms plana.
Modelos derivados a partir de suposiciones mecnicas
En este mtodo de modelado se utiliza una ecuacin matemtica para
describir relaciones entre dosis y respuesta que son congruentes con
los mecanismos de respuesta biolgica postulados. Estos modelos se
basan en la idea de que una respuesta (efecto txico) en una unidad
biolgica particular (animal, ser humano, cachorro y otros) depende
de la aparicin al azar de uno o ms fenmenos biolgicos (fenmenos estocsticos).
La investigacin acerca de radiacin ha producido una serie de esos
modelos de impacto para el modelado de cncer, donde un "impacto"
se define como un fenmeno celular crtico que debe ocurrir antes
que se produzca un efecto txico. Estos modelos suponen que: 1) hay
un nmero infinitamente grande de blanco (p. ej., en el DNA), 2) el
organismo responde con una respuesta txica slo despus que se ha
modificado un nmero mnimo de blancos, 3) un blanco crtico se
altera si ocurre un nmero suficiente de impactos, y 4) la probabilidad de un impacto en el lmite de dosis baja de la curva de dosisrespuesta es proporcional a la dosis de txico.
El modelo mecnico ms simple es el modelo lineal de un impacto
(una etapa), en el cual slo se requiere una interaccin celular crtica
para que una clula quede alterada.
82
UNIDAD 1
Conforme las teoras acerca del cncer han aumentado de complejidad, tambin lo han hecho estos modelos mecnicos "basados en
impactos". Se han creado modelos de mltiples impactos que pueden
describir fenmenos de mltiples impactos en blanco nico hipotticos, as como en blancos mltiples en la carcinognesis.
Mejoras toxicolgicas de los modelos
Datos provisionales de sacrificio provenientes de biovaloraciones en
animales proporcionaron informacin til acerca del tiempo necesario para la aparicin de neoplasia, que permitieron a los investigadores identificar y modelar el inicio temprano de algunas neoplasias
inducidas por carcingeno. Otra mejora del modelo es el modelado
toxicocintico basado en mecanismos fisiolgicos.
El modelado de la dosis-respuesta basado en aspectos biolgicos
tiene el propsito de hacer que los modelos mecnicos generalizados
que se comentaron en la seccin previa reflejan con mayor claridad
procesos biolgicos especficos. Las tasas medidas se incorporan en
las ecuaciones mecnicas para reemplazar valores por defecto o generados por computadora. El modelo de Moolgavkar-Venson-Knudson
se basa en un modelo de dos etapas para carcinognesis, por el cual se
requieren dos mutaciones para que haya carcinognesis.
La creacin de modelos de dosis-respuesta basados en mecanismos
biolgicos para puntos terminales que no son cncer, es limitada. Se
estn explorando varios mtodos en toxicidad vinculada con el desarrollo, con el uso de cintica de ciclo celular, actividad enzimtica,
efectos sobre la carnada y citotoxicidad como puntos terminales crticos. Lamentablemente, se carece de informacin biolgica cuantitativa especfica para casi todos los txicos y puntos terminales.
Valoracin de la exposicin
Los objetivos primarios de la valoracin de la exposicin son determinar la fuente, tipo, magnitud del contacto con el agente de inters.
Es obvio que esto es un elemento clave del proceso de valoracin de
riesgo, puesto que no ocurre peligro en ausencia de exposicin. Sin
embargo, tambin suele identificarse como la principal rea de incertidumbre en la valoracin del riesgo general.
Un paso clave para hacer una valoracin de la exposicin es determinar qu vas de exposicin se relacionan con el escenario de riesgo
en desarrollo. Los pasos subsiguientes suponen la cuantificacin de
cada va identificada como una exposicin en potencia importante, y
despus resumir estas exposiciones (especficas para va) con el fin
de calcular la exposicin general. Esos clculos pueden incluir una
estimacin de las exposiciones totales para una poblacin especificada, as como clculo de exposicin para individuos muy expuestos.
CAPITULO 4
83
El uso de mejores estimados para la distribucin de las magnitudes

de contencin es un importante enfoque de la investigacin reciente
acerca de valoracin de riesgo. Para obtener esos estimados, se han
aplicado varias tcnicas, como generacin de distribuciones de incertidumbre subjetivas y anlisis compuestos de Monte Cario de incertidumbre de parmetro.
Es necesario comentar varias consideraciones de exposicin especfica para punto terminal. En los estimados del riesgo de cncer se
utilizan promedios durante un lapso de vida. En algunos casos, se requieren lmites de exposicin a corto plazo, junto con caracterizacin
de magnitudes de exposicin breves pero altas. En estos casos, las
exposiciones no se promedian durante el lapso de vida. Otro ejemplo
de consideraciones especficas para punto terminal es la suposicin
con la toxicidad vinculada con el desarrollo, de que una exposicin
nica puede bastar para producir un efecto adverso vinculado con el
desarrollo; de este modo, se utilizan las dosis diarias ms que los
promedios ponderados durante el lapso de vida. Esto tambin tiene
importancia debido a la especificidad, dependiente del tiempo, de
muchos resultados adversos vinculados con el desarrollo.
Variacin de la susceptibilidad
Los toxiclogos han tardado en reconocer la variacin que ocurre entre
seres humanos. En general, en los resultados de valoraciones y en el
modelado toxicocintico se utilizan medias y desviaciones estndar,
o incluso errores estndar de la media para hacer el lmite tan pequeo como sea posible. Rara vez se investiga a los que quedan en puntos
alejados.
Los factores del husped que influyen sobre la susceptibilidad a
exposiciones ambientales son rasgos genticos, gnero y edad; enfermedades preexistentes; rasgos conductuales (el tabaquismo es de los
ms importantes; exposiciones coexistentes; medicamentos; vitaminas, y medidas protectoras). Los estudios genticos son de dos clases:
1) investigaciones de los efectos de sustancias qumicas y radiacin
sobre los genes y los cromosomas, que se denomina "toxicologa
gentica", y 2) estudios ecogenticos en los que se identifica variacin hereditaria de la susceptibilidad (predisposicin y resistencia) a
exposiciones especficas que varan a travs de frmacos ("frmacogentica"), plaguicidas, contaminantes inhalados, alimentos, aditivos
para alimentos, estmulos sensitivos, alrgenos y agentes sensibilizantes, as como agentes infecciosos. Se ha demostrado variacin hereditaria de la susceptibilidad para todas estas clases de agentes externos. A
su vez, la variacin ecogentica puede influir sobre los sistemas de
biotransformacin que activan sustancias qumicas y las destoxican,
o sobre los sitios de accin en rganos o tejidos blanco.
84
UNIDAD 1
PRINCIPIOS GENERALES DE TOXICOLOGA
Fuentes de informacin
Se ha observado un auge virtual de informacin disponible en Internet
acerca de la toxicologa. Es posible tener acceso a HazDat por medio
de la red mundial en: http://atsdrl.atsdr.cdc.gov:8080/atsdrhome.html.
Este banco de datos contiene informacin sobre emisiones de sustancias peligrosas, y de contaminantes, as como ms de 160 declaraciones de salud pblica respecto a los perfiles de toxicologa especficos
para sustancias qumicas, del Agency for Toxic Substances and Disease
Registry. EXTOXNET (http://ace.orst.edu/info/extoxnet) proporciona
informacin acerca de la qumica ambiental y la toxicologa de los
plaguicidas, aditivos para alimentos, txicos naturales y contaminantes
ambientales. Es el producto de un consorcio ad hoc de toxiclogos
universitarios, as como qumicos y especialistas ambientales.
Se dispone de otras fuentes clave de informacin para toxiclogos
por medio de bancos de datos grandes como RTECS, Toxline y
Medline. Tambin han sido tiles las publicaciones cientficas de la
International Agency for Research on Cncer (IARC). La Environmental Protection Agency (EPA) proporciona informacin acerca de
peligros para la salud planteados por ms de 500 sustancias qumicas,
e incluye las dosis de referencia por va oral actuales, concentraciones de referencia por inhalacin, y estimados de riesgo por unidad de
carcingeno en el sistema integrado de informacin acerca de riesgo
(IRIS).
Integracin de los aspectos cualitativos y cuantitativos de
la valoracin del riesgo
La valoracin cualitativa de la informacin de peligro debe incluir
una consideracin de la importancia de los datos y la concordancia de
los mismos. Esa valoracin ha de incluir una determinacin de la constancia de los datos toxicolgicos a travs de especies y rganos blanco, una valoracin de la constancia a travs de condiciones experimentales duplicadas, y lo adecuado de los experimentos para detectar
los puntos terminales adversos de inters.
Estas clasificaciones de prueba se utilizan para programas de clasificacin de carcinogenicidad generales, "de peso de las pruebas".
Aunque se utilizan categoras de nmero o letra de grupo que difieren, hay notorias similitudes entre estos mtodos.
En esta seccin se han presentado mtodos para valorar puntos terminales de cncer. Se han propuesto mtodos "de peso de las pruebas" para valoracin del riesgo de la reproduccin. El Institute for
Evaluating Health Risks ha definido un "proceso de evaluacin" por
medio del cual los datos de toxicidad de la reproduccin y del desarrollo se pueden valorar o integrar de manera constante a fin de aven-
CAPITULO 4
85
guar su importancia en la valoracin del riesgo para la salud en seres

humanos. La aplicacin de esos mtodos deliberados para valorar
puntos terminales no relacionados con cncer debe ayudar a los investigadores a evitar la tendencia a listar sustancias qumicas como s
o no (o positiva o negativa) sin informacin acerca de la importancia
para seres humanos.
Durante muchos aos, ha habido un proceso de compartimiento dirigido para unificar los regmenes de prctica de pruebas qumicas y las
tcnicas de estudios clnicos, de modo que los datos podran aceptarse
en los muchos pases que son miembros de la Organization for Economic
Cooperation and Development. En 1992, la United Nations Conference
on the Environment, en Ro de Janeiro, estableci criterios uniformes
para la valoracin de riesgo como uno de sus objetivos, con una funcin de coordinacin para el International Programme on Chemical
Safety. En 1994, el establecimiento del General Agreement on Trade
and Tariffs (GATT) y de la World Trade Organization hizo que la unificacin de varios aspectos de la prctica de pruebas, valoracin del riesgo, etiquetado, registro y estndares fueran elementos importantes en
el comercio, no tan slo en la ciencia reguladora. El mtodo de la
Environmental Protection Agency para estimar un vnculo superior para
el riesgo en seres humanos es singular; otros pases estiman valores de
riesgo para seres humanos con base en la incidencia esperada de cncer
a partir de las exposiciones bajo revisin.
El anlisis de riesgo comparativo es un recurso de planeacin y de
toma de decisiones que clasifica diversas clases de problemas ambientales para establecer su importancia relativa y prioridad de accin. Los participantes de la comunidad expresan sus preferencias en
un proceso en su mayor parte cualitativo que da pie a clasificacin y
asignacin de prioridades. Tambin se intenta identificar aspectos
culturales y sociales de circunstancias de la vida que podran colocar
a ciertos grupos de la poblacin en riesgo ms alto (es decir, por medio de la pesca para subsistir, nutricin inadecuada o exposiciones
coexistentes); este elemento se denomina justicia ambiental. Un anlisis an ms amplio podra llamarse justicia social, o el mtodo de
salud pblica general de prestar atencin a todos los determinantes
de salud inadecuada en una comunidad. Con frecuencia cada vez
mayor, los toxiclogos y otros cientficos reguladores se enfocan hacia esos procesos de valoracin de riesgo y manejo de riesgo cargados
de valor, y a veces con carga emocional, basados en la comunidad.
RESUMEN
Los objetivos de la valoracin del riesgo pueden variar con las necesidades de gestiones para disminuir el riesgo. Sin embargo, la estructura ha sido suficientemente flexible para abordar estos procesos va-
86
UNIDAD 1
Hables y ha proporcionado gua para el establecimiento de prioridades en procesos de investigacin y desarrollo industrial, asignacin
de recursos en organizaciones ambientales, y agencias reguladoras
gubernamentales y de salud pblica en el establecimiento de prioridades de salud pblica.
Uno de los aspectos fuertes de este mtodo de estructura para la
valoracin del riesgo es la habilidad para organizar los procesos y
permitir que las suposiciones por defecto se sustituyan por nuevos
datos cientficos. Aunque el pblico, el Congreso y las agencias
reguladoras se han preocupado desde hace mucho por el cncer como
el riesgo primario para la salud, esfuerzos recientes por expandir la
aplicacin de mtodos de estructura reflejan un raro consenso para
poner tanta atencin a puntos terminales que no se relacionan con
cncer como a los riesgos ecolgicos.
BIBLIOGRAFA
Albert RE: Carcinogen risk assessment in the US Environmental Protection
Agency. CRC Crit Rev Toxicol 24:75-85, 1994.
Allen BC, Kavlock RJ, Kimmel CA, Faustman EM: Dose response assessment
for devetopmental toxicty: II. Comparison of generic benchmark dose estimates with NOAELs. Fundam Appl Toxicol 23:487-495, 1994.
for developmental toxicity: III. Statistical models. Fundam Appl Toxicol
23:496-509, 1994.
Bames DG, Daston JS, Evans JS, et al: Benchmarks dose workshop: Criteria for
use of a benchmark dose to estimate a reference dose. Regul Toxicol Pharmacol
21(2):296-306, 1995.
Hallenbeck, WH: Quantitative Risk Assessment for Environmental and Occupational Health, 2d ed. Boca Raton, Fia: Lewis, 1993.
IARC: IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans.
Lyon: World Health Organization, 1994.
Moolenaar RJ: Carcinogen risk assessment: International comparison. Reg Toxicol
Pharmacol 20:302-336, 1994.
Morgan GM: Risk analysis and management. Sci Am 269:32-35, 38^11, 1993.
UNIDAD 2
DISPOSICIN
DE TXICOS
Absorcin, distribucin y
excrecin de txicos
La toxicidad de una sustancia depende de la dosis, es decir, cuando la

cantidad de una sustancia qumica que entra a un organismo es mayor, tambin lo es la respuesta txica. Este concepto, que se conoce
como una respuesta a la dosis, requiere detallarse, porque finalmente
no es la dosis sino la concentracin en un txico en el o los sitios de
accin (rgano o tejido blanco) lo que determina la toxicidad. Cabe
hacer notar que las palabras "txico", "frmaco", "xenobitico" (compuesto extrao) y "sustancia qumica" se utilizan con sinnimos en
todo este captulo. La concentracin de una sustancia qumica en el
sitio de accin es proporcional a la dosis, pero la misma dosis de dos
o ms sustancias qumicas puede dar pie a concentraciones muy distintas en un rgano blanco particular de toxicidad. Este tipo diferencial se debe a disimilitudes de la disposicin de sustancias qumicas.
Puede conceptuarse que la disposicin consta de absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin. Sin embargo, cabe hacer notar
que estos procesos pueden ocurrir de manera simultnea (fig. 5-1) y
tener un impacto menor o mayor sobre la concentracin y, as, la toxicidad de una sustancia qumica en un rgano blanco.
La cuantificacin y la determinacin de la evolucin temporal de la
absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin de sustancias qumicas se denominan farmacocintica o toxicocintica. Se utilizan modelos matemticos para describir partes del proceso, o el proceso entero, de
la disposicin de una sustancia qumica. Los clculos basados en estos
modelos permiten una caracterizacin numrica de la disposicin (vida
media, constantes de tasa de eliminacin, perfiles de tejido y otros), que
es esencial para valorar la toxicidad de un compuesto.
La piel, pulmones y tubo digestivo son las principales barreras que
separan a los organismos superiores de un ambiente que contiene un
alto nmero de sustancias qumicas. Los txicos tienen que cruzar
una o varias barreras incompletas para ejercer sus efectos nocivos en
uno o varios sitios del organismo. Las excepciones son los custicos y
los corrosivos (cidos, bases, sales, oxidantes), que actan de manera
tpica. Una sustancia qumica absorbida hacia el torrente sanguneo a
travs de cualesquiera de estas tres maneras se distribuye, al menos
hasta cierto grado, en todo organismo, incluso en el sitio donde pro-
89
90
UNIDAD 2
DISPOSICIN DE TXICOS
CAPITULO 5
ABSORCIN, DISTRIBUCIN Y EXCRECIN
91
duce dao. Este sitio suele denominarse rgano blanco o tejido blanco. Una sustancia qumica puede tener uno o varios rganos blanco; a
su vez, varias sustancias qumicas pueden tener el mismo rgano u
rganos blanco. Las respuestas txicas indirectas pueden precipitarse
en sitios distantes si un txico altera funciones reguladoras. Por ende,
el rgano o tejido con la concentracin ms alta de un txico no es
por necesidad el sitio donde se ejerce la toxicidad.
Los txicos se eliminan de la circulacin sistmica mediante biotransformacin, excrecin y almacenamiento en diversos sitios del
organismo. La contribucin relativa de estos procesos a la eliminacin total depende de las propiedades fsicas y qumicas de la sustancia qumica. Los riones tienen importancia en la eliminacin de casi
todos los txicos, pero otros rganos pueden tener importancia trascendental con algunos agentes txicos.
MEMBRANAS CELULARES
Los txicos regularmente pasan a travs de varias clulas, como el
epitelio estratificado de la piel, las capas de clulas delgadas de los
pulmones o el tubo digestivo, el endotelio capilar y las clulas del
rgano o el tejido blanco. Las membranas plasmticas que circundan
a todas esas clulas son notoriamente similares. El grosor de la membrana celular es de alrededor de 7 a 9 nm. Estudios bioqumicos, fisiolgicos y morfolgicos (microscopa electrnica) han proporcionado fuertes pruebas de que las membranas constan de una bicapa de
fosfolpidos con grupos de cabeza polar (fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina) que predominan en la superficie tanto externa como interna de la membrana, y de cidos grasos dirigidos de manera ms o
menos perpendicular que llenan el espacio interno. Las protenas estn insertadas en la bicapa, y algunas incluso la cruzan, lo que permite
la formacin de poros acuosos. Algunas membranas celulares
(eucariticas) tienen una cubierta externa o glucocliz que consta de
glucoprotenas y glucolpidos. Los cidos grasos de la membrana no
tienen una estructura cristalina rgida, sino que son casi lquidos a
temperaturas fisiolgicas. El carcter lquido de las membranas est
determinado en gran parte por la estructura y la abundancia relativa
de cidos grasos no saturados. Cuando las membranas contienen ms
cidos grasos no saturados, son ms parecidas a lquido, lo que facilita
el transporte activo o pasivo ms rpido.
Transporte pasivo
Difusin simple
Casi todos los txicos cruzan las membranas por medio de difusin
simple. Las molculas hidrfilas pequeas (hasta un peso molecular de
92
UNIDAD 2
alrededor de 600) probablemente penetran las membranas a travs de

poros acuosos, en tanto las molculas hidrofbicas se difunden a travs del dominio lpido de las membranas. Cuando una molcula
hidrfila es ms pequea, cruza con mayor facilidad las membranas
mediante difusin simple a travs de los poros acuosos. Casi todos
los txicos constan de molculas orgnicas ms grandes con grados
variables de liposolubilidad. La tasa de transporte a travs de membranas se correlaciona con su liposolubilidad.
Muchas sustancias qumicas son cidos o bases orgnicos dbiles.
En solucin, estn ionizadas segn la teora de Arrhenius. La forma
ionizada por lo general tiene liposolubilidad baja y, as, no penetran
con facilidad el dominio lpido de una membrana. En general, la forma no ionizada de cidos y bases orgnicos dbiles es hasta cierto
grado liposoluble, lo que origina difusin a travs del dominio lpido
de una membrana. La tasa de transporte de la forma no ionizada es
proporcional a su liposolubilidad. La proporcin molar entre molculas ionizadas y no ionizadas de un cido o base orgnico dbil en
solucin depende de la constante de ionizacin, que proporciona una
medida de la debilidad de cidos y bases orgnicos. El pH al cual un
cido o base orgnico dbil est ionizado 50% se denomina su pKa o
pKb. Al igual que el pH, pKa y pKb se definen como el logaritmo relativo
de la constante de ionizacin de un cido o base orgnico dbil. Con la
ecuacin pKa = 14 pKb, tambin puede calcularse la pKas para bases
orgnicas dbiles. Un cido orgnico con un pKa bajo es un cido
relativamente potente, y uno con un pKa alto es un cido dbil. Sucede
lo contrario para las bases. El valor numrico de pKa no indica si una
sustancia qumica es un cido o una base orgnicos. Se requiere
conocimiento de la estructura qumica para distinguir entre cidos y
bases orgnicos.
El grado de ionizacin de una sustancia qumica depende de su
pKa, y del pH de la solucin. La relacin entre pKa y pH se describe
mediante las ecuaciones de Henderson-Hasselbalch:
Filtracin
Cuando el agua fluye en masa a travs de una membrana porosa, cualquier soluto suficientemente pequeo como para pasar a travs de los
poros fluye con la misma. El paso a travs de estos canales se deno-
CAPITULO 5
93
mina filtracin, porque comprende flujo de masa de agua causado por

fuerza hidrosttica u osmtica. Una de las principales diferencias entre las diversas membranas es el tamao de estos canales. En los
glomrulos renales, estos poros son relativamente grandes (alrededor
de 70 nm), lo que permite que las molculas ms pequeas que la
albmina (peso molecular de 60 000) pasen a travs. Los canales en
casi todas las clulas son mucho ms pequeos (< 4 nm), lo que permite paso sustancial de molculas con pesos moleculares de no ms
de algunos cientos.
Transporte especial
Hay muchos compuestos cuyo movimiento por medio de membranas
no puede explicarse por difusin o filtracin simple. Algunos compuestos son demasiado grandes como para pasar por los poros acuosos, o muy insolubles en lpidos como para difundirse mediante los
dominios lpidos de membranas. Empero, a menudo se transportan
con mucha rapidez a travs de membranas, incluso en contra de
gradientes de concentracin.
Transporte activo
Las propiedades que siguen caracterizan a un sistema de transporte
activo: 1) las sustancias qumicas se mueven en contra de gradientes
electroqumicos o de concentracin; 2) el sistema de transporte queda
saturado a concentraciones altas de sustrato y, as, muestra un mximo de transporte (Tm); 3) el sistema de transporte es selectivo para
ciertas caractersticas estructurales de las sustancias qumicas y tiene
el potencial de inhibicin competitiva entre compuestos que son transportados por el mismo transportador, y 4) el sistema requiere gasto de
energa, de modo que los inhibidores metablicos bloquean el proceso de transporte.
Las sustancias transportadas de manera activa a travs de membranas celulares probablemente forman un complejo con un transportador macromolecular unido a membrana en un lado de esta ltima. El
complejo cruza despus hacia el otro lado de la membrana, donde se
libera la sustancia. Posteriormente, el acarreador regresa a la superficie original para repetir el ciclo de transporte.
El transporte activo tiene importancia particular en lo que se refiere
a la eliminacin de xenobiticos desde un organismo.
Difusin facilitada
Se aplica al transporte mediado por acarreador que muestra las propiedades de transporte activo, salvo porque el sustrato no se mueve
94
UNIDAD 2
contra un gradiente electroqumico o de concentracin, y el proceso

de transporte no requiere la entrada de energa; es decir, los venenos
metablicos no interfieren con ese transporte.
Otros procesos de transporte
La fagocitosis y la pinocitosis son mecanismos propuestos para membranas celulares que fluyen alrededor de partculas y las envuelven.
ABSORCIN
Es el proceso por el cual los txicos cruzan las membranas corporales
y entran al torrente sanguneo. No hay sistemas o vas especficos
cuyo nico propsito sea absorber txicos. Los xenobiticos penetran en las membranas durante absorcin por medio de los mismos
procesos que las sustancias esenciales desde el punto de vista biolgico, como el oxgeno, los productos alimenticios y otros nutrimentos. Los principales sitios de absorcin son el tubo digestivo, pulmones y piel. Empero, la absorcin tambin puede ocurrir a partir de
otros sitios, como tejido subcutneo, peritoneo o msculo, si una sustancia qumica se administra mediante vas especiales.
Absorcin de txicos mediante el tubo digestivo
El tubo digestivo es uno de los sitios ms importantes de absorcin de
txicos. Muchos txicos ambientales entran a la cadena alimentaria y
se absorben junto con los alimentos desde el tubo digestivo. Los venenos en este ltimo por lo general no producen lesin sistmica en
un individuo sino hasta que se absorben (a menos que un agente nocivo
tenga propiedades custicas o irritantes).
La absorcin de txicos puede tener lugar a lo largo de todo el tubo
digestivo, incluso en la boca y el recto. Si un txico es un cido o
base orgnicos, tiende a absorberse mediante difusin simple en la
parte del tubo digestivo donde existe en la forma ms liposoluble (no
ionizada). Puesto que el jugo gstrico es cido y el contenido intestinal es casi neutro, la liposolubilidad de cidos o bases orgnicos puede diferir mucho en estas dos reas del tubo digestivo. Es posible
determinar, por medio de las ecuaciones de Henderson-Hasselbalch,
la fraccin de un txico que se encuentra en la forma no ionizada
(liposoluble), y estimar la tasa de absorcin desde el estmago o el
intestino. Aun as, dichas ecuaciones tienen que interpretarse con algunas calificaciones porque otros factores (como la ley de accin de
masas, rea de superficie y tasas de flujo sanguneo) tienen que tomarse en consideracin al examinar la absorcin de cidos o bases
orgnicos dbiles.
CAPITULO 5
95
La absorcin mediante difusin simple tambin es proporcional al

rea de superficie. Puesto que el intestino delgado tiene una superficie muy grande (las vellosidades y microvellosidades aumentan el
rea de superficie alrededor de 600 veces), la capacidad general del
intestino para absorcin es bastante grande.
El tubo digestivo de mamferos tiene sistemas de transporte especializados (mediados por acarreador) para absorcin de nutrimentos
y electrlitos. La absorcin de algunas de estas sustancias es compleja y depende de diversos factores. Algunos xenobiticos pueden absorberse mediante los mismos sistemas de transporte especializados.
El nmero de txicos absorbidos de manera activa por el tubo digestivo es bajo; casi todos entran al organismo por medio de difusin
simple. Aunque las sustancias liposolubles se absorben mediante este
proceso con mayor facilidad y de manera ms extensa que las
hidrosolubles, tambin puede haber cierto grado de absorcin de estas ltimas. Si un compuesto es muy txico, la absorcin de cantidades incluso pequeas produce serios efectos sistmicos. No est por
completo claro el mecanismo por el cual algunos compuestos liposolubles se absorben. Parece ser que los iones orgnicos de peso molecular bajo (122 a 188) pueden transportarse a travs de la barrera de
las mucosas por medio de transporte paracelular, es decir, penetracin pasiva a travs de los poros acuosos en las uniones estrechas o
mediante transporte activo, como se coment. Incluso la materia
particulada puede absorberse mediante el epitelio del tubo digestivo.
La resistencia o la falta de resistencia de las sustancias qumicas a la
alteracin por el pH cido del estmago, las enzimas del estmago o
del intestino, o la flora intestinal tiene importancia extrema. Un txico
puede quedar hidrolizado por el cido gstrico o biotransformado por
enzimas de la microflora del intestino, hacia nuevos compuestos con
una toxicidad que difiere mucho de la del compuesto original.
La difusin simple no slo es proporcional al rea de superficie y
la permeabilidad sino tambin al tiempo de residencia en diversos
segmentos del tubo digestivo. Por ende, la tasa de absorcin de un
txico que permanece durante periodos ms prolongados en el intestino aumenta, en tanto que con un tiempo de residencia ms breve,
disminuye. El tiempo de una sustancia qumica en el intestino depende de la motilidad intestinal.
Los experimentos han mostrado que la toxicidad oral de algunas
sustancias qumicas aumenta por dilucin de la dosis. Este fenmeno
puede explicarse por el vaciamiento gstrico ms rpido inducido por
el volumen de dosificacin aumentado, lo que a su vez da pie a absorcin ms rpida en el duodeno debido al rea de superficie ms grande
en ese sitio.
La absorcin de un txico a partir del tubo digestivo tambin depende de las propiedades fsicas de un compuesto, como liposolubili-
96
UNIDAD 2
dad, y la tasa de disolucin. Aunque a menudo se generaliza que un

incremento de la liposolubilidad aumenta la absorcin de sustancias
qumicas, una sustancia qumica en extremo liposoluble no se disuelve
en los lquidos gastrointestinales, y la absorcin es baja. Si el txico es
un slido y es relativamente insoluble en los lquidos gastrointestinales,
tendr contacto limitado con la mucosa gastrointestinal; por ende, su
tasa de absorcin ser lenta. Asimismo, cuando la partcula es de mayor tamao, se absorber menos, porque la tasa de dilucin es inversamente proporcional al tamao de la partcula.
La cantidad de una sustancia qumica que entra a la circulacin
sistmica despus de administracin sistmica por va oral depende
de varios factores. En primer lugar, depende de la cantidad absorbida
hacia las clulas gastrointestinales. Adems, antes que una sustancia
qumica entre a la circulacin sistmica, puede ser objeto de biotransformacin por las clulas gastrointestinales o de extraccin por el hgado y excrecin hacia la bilis con biotransformacin previa o sin
ella. Los pulmones tambin pueden contribuir a la biotransformacin
de sustancias qumicas o la eliminacin de las mismas antes de su
entrada a la circulacin sistmica, aunque esta funcin se encuentra
menos bien definida que la del intestino y el hgado. Este fenmeno
de la eliminacin de sustancias qumicas antes que entre a la circulacin sistmica se denomina eliminacin presistmica o efecto de primer paso.
Los principios de la absorcin gastrointestinal pueden resumirse
de la manera que sigue: la penetracin de sustancias ambfilas (que
tienen caractersticas moleculares tanto lipfilas como hidrfilas) a
travs de la pared del tubo digestivo ocurre segn los principios bsicos de la fisicoqumica; la capa de agua inmvil representa la barrera
que determina la tasa para las molculas ms lipfilas y la membrana
de clulas epiteliales la representa para los compuestos ms hidrfilos.
Al contrario de la piel, que es casi impenetrable a molculas en los
extremos de la escala de lipofilicidad/hidrofobicidad, el tubo digestivo
tambin puede absorber esos componentes.
Absorcin de txicos por los pulmones

Se sabe bien que las respuestas txicas a sustancias qumicas pueden
sobrevenir por su absorcin despus de inhalacin. La causa ms frecuente de muerte por intoxicacin (monxido de carbono), y probablemente la enfermedad ocupacional de mayor importancia (silicosis) se deben a la absorcin o el depsito de venenos transportados
por el aire en los pulmones. Este sitio de absorcin se ha empleado en
la guerra qumica y en la ejecucin de criminales en la cmara de
gases.
CAPITULO 5
97
Cases y vapores
La absorcin de gases inhalados ocurre principalmente en los pulmones. Empero, antes que un gas llegue a los pulmones, pasa a travs de
la nariz con sus cornetes, que aumentan el rea de superficie. Puesto
que la mucosa nasal est cubierta por una pelcula de lquido, las
molculas de gas pueden retenerse en la nariz y no llegar a los pulmones si son muy hidrosolubles o reaccionan con componentes de superficie celular. Por ende, la nariz acta como un "filtro" para gases
hidrosolubles y gases muy reactivos, lo que protege de manera parcial a los pulmones contra fenmenos adversos en potencia dainos.
La absorcin de gases en los pulmones difiere de la absorcin intestinal y percutnea de compuestos, por cuanto la disociacin de cidos y bases, y la liposolubilidad de las molculas son factores menos
importantes en la absorcin pulmonar, porque la difusin a travs
de membranas celulares no limita la tasa de la absorcin pulmonar de
gases. Hay al menos tres razones para esto. En primer lugar, las molculas ionizadas tienen volatilidad muy baja; en consecuencia, su concentracin en el aire ambiente normal es insignificante. En segundo
lugar, las clulas epiteliales que cubren los alveolos (es decir, neumocitos tipo I) son muy delgadas, y los capilares se encuentran en estrecho contacto con los neumocitos, de modo que la distancia para que
una sustancia qumica se difunda es muy corta. En tercer lugar, las
sustancias qumicas absorbidas por los pulmones se eliminan con facilidad mediante la sangre, puesto que slo se requieren alrededor
de tres cuartos de un segundo para que la sangre pase por la extensa
red capilar en los pulmones.
Cuando un gas se inhala hacia los pulmones, las molculas de gas
se difunden desde el espacio alveolar hacia la sangre, y despus se
disuelven. Salvo por algunos gases con afinidad especial por ciertos
componentes del organismo, la captacin de un gas por un tejido regularmente es un proceso fsico simple de disolucin. El resultado
final es que las molculas de gas se dividen entre los dos medios: el
aire y la sangre durante la fase de absorcin, y la sangre y otros tejidos durante la de distribucin. Puesto que el contacto del gas inspirado con la sangre contina en los alveolos, se disuelven ms molculas
en esta ltima hasta que las molculas de gas en la sangre se encuentran en equilibrio con las molculas de gas en el espacio alveolar. En
equilibrio, la proporcin de la concentracin de sustancias qumicas
en la sangre y en la fase gaseosa es constante. Esta proporcin de
solubilidad, llamada el coeficiente de particin entre sangre y gas, es
singular para cada gas. As, cuando la concentracin de un gas inhalado
es ms alta (es decir, cuando la presin parcial es ms alta), la concentracin de gas en la sangre tambin lo es, pero la proporcin no
cambia a menos que haya ocurrido saturacin. Cuando se alcanza
98
UNIDAD 2
equilibrio, la tasa de transferencia de molculas de gases del espacio

alveolar hacia la sangre es igual a la tasa de eliminacin por la sangre
desde el espacio alveolar.
As, la tasa de absorcin de gases en los pulmones es variable y
depende de la proporcin de solubilidad del txico (concentracin
sangunea/concentracin en fase gaseosa antes de saturacin o a esta
ltima) a equilibrio. Para gases con proporcin de solubilidad muy
baja, la tasa de transferencia depende principalmente del flujo sanguneo a travs de los pulmones (limitada por perfusin), en tanto
para gases que tienen una proporcin de solubilidad alta, est principalmente en funcin de la frecuencia respiratoria y de la profundidad
de la respiracin (limitada por ventilacin). Por supuesto, hay una
amplia gama de conducta intermedia entre ambos extremos; la media
es una proporcin de la concentracin en sangre/en fase gaseosa de
alrededor de 1.20.
La sangre transporta las molculas de gas disueltas hacia el resto
del organismo. En cada tejido, las molculas de gas se transfieren
desde la sangre hacia el tejido hasta que se alcanza equilibrio a una
concentracin hstica dictada por el coeficiente de particin de tejido
a sangre. Despus de liberar parte de gas hacia los tejidos, la sangre
regresa a los pulmones y capta ms del gas. El proceso contina hasta
que un gas alcanza equilibrio entre la sangre y cada tejido segn los
coeficientes de particin de tejido a sangre caractersticos de cada
tejido. En este momento, no ocurre absorcin neta de gas, en tanto la
concentracin de exposicin permanezca constante, porque se ha alcanzado un estado estable. Por supuesto, si ocurre biotransformacin
y excrecin, la absorcin alveolar continuar hasta que se establezca
un estado estable correspondiente.
Aerosoles y partculas
Las caractersticas importantes que influyen sobre la absorcin luego
de la exposicin a aerosoles son el tamao del aerosol y la hidrosolubilidad de una sustancia qumica presente en el aerosol.
El sitio de depsito de los aerosoles depende en gran parte del tamao de las partculas. Las partculas de 5 |im o ms grandes regularmente se depositan en la regin nasofarngea. Las que se depositan en
la porcin anterior no ciliada de la nariz tienden a permanecer en el
sitio de depsito hasta que se eliminan al limpiar o sonar la nariz, o
mediante estornudos. La capa mucosa de la superficie nasal ciliada
implsalas partculas insolubles mediante el movimiento de los cilios.
Estas partculas y las que se inhalan por la boca se degluten en el
transcurso de minutos. Las partculas solubles se pueden disolver en
el moco y transportar hacia la faringe, o absorber a travs del epitelio
nasal hacia la sangre.
CAPITULO 5
99
Las partculas de 2 a 5 m se depositan principalmente en las regiones traqueobronquiales de los pulmones, desde las cuales se eliminan mediante movimientos retrgrados de capa mucosa en las porciones ciliadas de las vas respiratorias. La tasa de movimiento de moco
impulsado por los cilios vara en diferentes partes de las vas respiratorias, aunque en general es un mecanismo de transporte rpido y
eficiente. Las partculas a la postre se pueden deglutir y absorber desde el tubo digestivo.
Las partculas de 1 m y ms pequeas penetran en los sacos alveolares de los pulmones. Se pueden absorber hacia la sangre o eliminar a travs de los linfticos despus de ser recolectadas por los
macrfagos alveolares.
Adems de los gases, los aerosoles y las partculas lquidas pueden
absorberse en los alvolos. Hay tres mecanismos de los cuales depende la eliminacin o absorcin de materia particulada desde los alvolos
(por lo general menos de 1 m de dimetro). En primer lugar, las
partculas pueden eliminarse desde los alvolos por medio de un proceso fsico. Se cree que las partculas depositadas en la capa de lquido de los alvolos pasan hacia la estructura mucociliar de la regin
traqueobronquial. Desde ah, se transportan hacia la boca y pueden
deglutirse, como se mencion. En segundo lugar, las partculas de los
alvolos pueden eliminarse mediante fagocitosis. Las principales clulas que se encargan de envolver restos alveolares son los fagocitos
mononucleares, los macrfagos. En tercer lugar, la eliminacin puede
ocurrir por medio de los linfticos. Las clulas endoteliales que revisten los capilares linfticos son permeables para molculas muy grandes (peso molecular > 106) y para partculas, aunque la tasa de penetracin es baja por arriba de un peso molecular de 10 000.
La eliminacin general de partculas desde los alveolos es relativamente ineficiente; el primer da, slo se elimina alrededor de 20% de
las partculas, y la porcin que permanece ms de 24 horas lo hace
con mucha lentitud. La tasa de depuracin por los pulmones puede
predecirse mediante la solubilidad de un compuesto en los lquidos
pulmonares. Cuando la solubilidad es ms baja, la tasa de eliminacin tambin lo es. De este modo, parece ser que la eliminacin de
partculas desde los pulmones se debe en gran parte a disolucin y
transporte vascular.
Absorcin de txicos a travs de la piel
La piel humana entra en contacto con muchos agentes txicos. Por
fortuna, la piel no es muy permeable y por ende es una barrera relativamente buena para separar a los organismos de su ambiente. Sin
embargo, algunas sustancias qumicas pueden absorberse mediante la
piel en cantidades que bastan para producir efectos sistmicos.
100
UNIDAD 2
Para que se absorba a travs de la piel, un txico debe pasar por la

epidermis o los apndices (glndulas sudorparas y folculos pilosos)
que estn dispersos en densidades variables sobre la piel. Su rea de
corte transversal probablemente es de 0.1 a 1.0% de la superficie cutnea total. Aunque la entrada de pequeas cantidades de txicos a travs
de los apndices puede ser rpida, las sustancias qumicas se absorben
sobre todo a travs de la epidermis, que constituye la principal rea de
superficie de la piel. Las sustancias qumicas que se absorben a travs
de la piel tienen que pasar a travs de varias capas de clulas (siete en
total) antes de entrar a los capilares sanguneos y linfticos de pequeo
calibre en la dermis. La barrera que determina la tasa en la absorcin
drmica de sustancias qumicas es el estrato crneo (capa crnea), la
capa ms superior de la epidermis. Esta es la capa crnea externa de
la piel, que consta de clulas queratinizadas densamente concentradas
que han perdido su ncleo y, as, son inactivas desde el punto de vista
biolgico. El paso a travs de las otras seis capas de clulas es mucho
ms rpido que a travs del estrato crneo. Por ende, las consideraciones de mayor importancia respecto a la absorcin drmica de
xenobiticos se relacionan con el estrato crneo.
Se ha demostrado en estudios que el estrato crneo se repone alrededor de cada tres a cuatro semanas en adultos. Este proceso complejo
incluye una deshidratacin y polimerizacin brutas de la matriz
intracelular, lo que produce capas de clulas secas llenas de queratina. En
el transcurso de la queratinizacin, el grosor de las paredes celulares al
parecer se duplica debido a la inclusin o el depsito de materiales que
tienen resistencia qumica. Este cambio del estado fsico del tejido causa
un cambio conmensurado de su propiedad de barrera de difusin. La
transformacin es desde un medio lquido acuoso que se caracteriza por
un estado lquido, hacia un estado semislido, queratinoso y seco, con
permeabilidad mucho menor para txicos por difusin.
En contraste con la complejidad del tubo digestivo, la piel es una
barrera simple para la penetracin de sustancias qumicas, porque el
paso a travs de capas de clulas muertas es el que determina la tasa.
Est claro que todos los txicos se mueven a travs del estrato crneo
mediante difusin pasiva. Las mediciones cinticas sugieren que los
txicos polares y no polares pueden difundirse a travs del estrato
crneo mediante mecanismos distintos. La tasa de difusin de txicos
no polares es proporcional a su liposolubilidad, y se relaciona de
manera inversa con su peso molecular. Puesto que el estrato crneo
contiene cantidades muy pequeas de triglicridos y mucho colesterol,
no sorprende que la absorcin de txicos muy lipfilos a travs de la
piel permanezca bastante limitada. Aun as, para ambos extremos de
la gama de lipofilicidad/hidrofilicidad, el estrato crneo representa
una barrera casi impenetrable, a menos que esos compuestos daen la
capa superior de la piel. Esas sustancias pueden tener una tasa de
CAPITULO 5
101
penetracin baja por medio de los apndices, siempre y cuando permanezcan en contacto durante periodos prolongados con un rea de
superficie cutnea grande. La permeabilidad de la piel depende tanto
de la difusibilidad como del grosor del estrato crneo. Si bien este
ltimo es mucho ms grueso en las palmas y las plantas (400 a 600
m en reas callosas) que en los brazos, espalda, piernas y abdomen
(8 a 15 m), tiene difusibilidad mucho ms alta por unidad de grosor.
La segunda fase de la absorcin percutnea consta de difusin del
txico a travs de las capas inferiores de la epidermis (estrato granuloso, espinoso y germinativo) y la dermis. Los txicos pasan a travs
de esta rea mediante difusin, y entran a la circulacin sistmica a
travs de los capilares linfticos y venosos en la dermis. La tasa de
difusin depende del flujo sanguneo, movimiento de lquido intersticial y quizs otros factores, entre ellos interacciones con componentes drmicos.
La absorcin de txicos a travs de la piel vara, dependiendo del
estado de la piel. Puesto que el estrato crneo es trascendental en la
determinacin de la permeabilidad cutnea, la eliminacin de esta capa
produce un incremento notorio de la permeabilidad de la epidermis
para diversas molculas grandes o pequeas, tanto liposolubles como
hidrosolubles. El agua tiene importancia extrema en la permeabilidad
de la piel. La hidratacin del estrato crneo aumenta la absorcin de
algunos txicos. Los solventes como el dimetilsulfxido (DMSO) tambin pueden facilitar la penetracin de txicos a travs de la piel.
Se han empleado diversas especies para estudiar la absorcin
drmica de txicos. Para muchas sustancias qumicas, la piel de ratas
y conejos es ms permeable, en tanto la de gatos por lo general es
menos permeable; las caractersticas de permeabilidad cutnea de
cobayos, cerdos y monos suelen ser similares a las que se observan en
seres humanos. Las diferencias de especie en la absorcin percutnea
explican la toxicidad diferencial de los insecticidas en insectos y seres humanos.
Absorcin de txicos despus de administracin por
vas especiales
Los txicos por lo general entran al torrente sanguneo despus de
absorcin a travs de la piel, pulmones o tubo digestivo. Sin embargo, al estudiar los agentes qumicos, los toxiclogos a menudo los
administran a animales de laboratorio mediante vas especiales. Las
vas de uso ms frecuente son: 1) intraperitoneal, 2) subcutnea, 3)
intramuscular y 4) intravenosa. Esta ltima introduce el txico de manera directa en el torrente sanguneo, lo que elimina el proceso de
absorcin. La inyeccin por va intraperitoneal da por resultado absorcin rpida de xenobiticos debido al rico aporte sanguneo y el
102
UNIDAD 2
rea de superficie relativamente grande de la cavidad peritoneal. Adems, esta va de administracin sortea el retraso del vaciamiento gstrico y la variabilidad del mismo. Los compuestos administrados por
va intraperitoneal se absorben sobre todo a travs de la circulacin
portal y por ende deben pasar por el hgado antes de llegar a otros
rganos. Los txicos por va subcutnea e intramuscular regularmente se absorben a tasas ms lentas, pero entran de manera directa a la
circulacin general. La tasa de absorcin mediante estas dos vas puede
alterarse por un cambio del flujo sanguneo hacia el sitio de inyeccin. La formulacin de un xenobitico tambin puede influir sobre
la tasa de absorcin; los txicos se absorben con mayor lentitud a
partir de suspensiones que de soluciones.
La toxicidad de una sustancia qumica puede depender o no de la
va de administracin. Si un txico se aplica por va intraperitoneal,
la mayor parte de la sustancia qumica entra al hgado mediante la
circulacin portal antes de llegar a la circulacin general. Por ende,
un compuesto administrado por va intraperitoneal se puede extraer y
biotransformar por completo por el hgado, con excrecin subsiguiente
hacia la bilis, sin tener acceso a la circulacin sistmica. Cualquier
txico que muestra el efecto de primer paso con toxicidad selectiva
para un rgano que no es el hgado ni el tubo digestivo, se espera que sea
mucho menos txico cuando se aplica por va intraperitoneal que cuando se inyecta por va intravenosa, intramuscular o subcutnea. Para
compuestos sin biotransformacin apreciable en el hgado, la toxicidad debiera ser independiente de la va si las tasas de absorcin son
iguales.
DISTRIBUCIN
Despus de entrar a la sangre mediante absorcin o administracin
por va intravenosa, un txico est disponible para distribucin (translocacin) en todo el organismo. La distribucin por lo general ocurre
con rapidez. La tasa de distribucin hacia rganos o tejidos est determinada de manera primaria por el flujo sanguneo y por la tasa de
difusin desde el lecho capilar hacia las clulas de un rgano o tejido
particular. La distribucin final depende en gran parte de la afinidad
del xenobitico por diversos tejidos.
Volumen de distribucin
El agua corporal total puede dividirse en tres compartimientos: 1)
agua plasmtica, 2) agua intersticial y 3) agua intracelular. El agua extracelular est conformada por el agua plasmtica ms el agua
intersticial. La concentracin de un txico en la sangre depende en
gran parte de su volumen de distribucin.
CAPITULO 5
103
La distribucin de txicos regularmente es compleja y no puede

equipararse con la distribucin en uno de los compartimientos del
agua del organismo. La unin a diversos sitios de almacenamiento
del organismo (como agua, hgado y hueso), y la disolucin en los
mismos, por lo general son factores ms importantes en la determinacin de la distribucin de sustancias qumicas.
Algunos txicos no cruzan con facilidad membranas celulares y
por ende tienen distribucin restringida, en tanto otros pasan con rapidez a travs de las membranas celulares y se distribuyen en todo el
organismo. Algunos txicos se acumulan en ciertas partes del organismo como resultado de unin a protena, transporte activo o
solubilidad alta en grasa. El sitio de acumulacin de un txico tambin puede ser su principal sitio de accin txica, pero con mayor
frecuencia no lo es. Si un txico se acumula en un sitio que no es el
rgano o tejido blanco, la acumulacin puede considerarse un proceso protector por cuanto las cifras plasmticas y, en consecuencia, la
concentracin de un txico en el sitio de accin estn disminuidas.
Almacenamiento de txicos en los tejidos
Puesto que slo la fraccin libre de una sustancia qumica se encuentra en equilibrio en todo el organismo, la unin a ciertos componentes
corporales, o la disolucin en los mismos, altera mucho la distribucin de un xenobitico. Los txicos suelen estar concentrados en un
tejido especfico. El compartimiento donde se concentra un txico
puede considerarse un depsito. Los txicos en esos depsitos siempre estn en equilibrio con la fraccin libre en el plasma. Conforme
una sustancia qumica se biotransforma o se excreta desde el organismo, se libera ms desde el sitio de almacenamiento. Como resultado,
la vida media biolgica de los compuestos almacenados puede ser
muy prolongada.
Protenas plasmticas como depsito
Varias protenas plasmticas se unen a los xenobiticos, as como a
algunos componentes fisiolgicos del organismo. La magnitud de la
unin a protenas plasmtica vara mucho entre los xenobiticos.
La unin de txicos a protenas plasmticas regularmente est determinada por dilisis de equilibrio o ultrafiltracin; puede analizarse
mediante grficos de Scatchard. En este anlisis, la proporcin entre
ligando (txico) unido y libre se coloca en la ordenada, y la concentracin del ligando unido, en la abscisa. A partir de esto es posible determinar el nmero de sitios de unin a ligando por molcula de protena,
y la constante de afinidad del complejo de protena-ligando. El grfico
de Scatchard suele mostrar no linealidad, lo que indica la presencia de
104
UNIDAD 2
dos o ms clases de sitios de unin con afinidades y caractersticas de

capacidad diferentes.
Casi todos los xenobiticos que estn unidos a protenas plasmticas
se unen a la albmina. Esta ltima es la protena ms abundante en el
plasma y sirve como una protena de depsito y de transporte para
muchos compuestos endgenos y exgenos. Las interacciones entre
protena y ligando ocurren de manera primaria como resultado de fuerzas hidrfobas, unin a hidrgeno y fuerzas de van der Waals. Debido
a su peso molecular alto, las protenas plasmticas y los txicos unidos a las mismas no pueden cruzar las paredes capilares. En consecuencia, la fraccin de txico unido a protenas plasmticas no est
inmediatamente disponible para distribucin hacia el espacio extravascular o filtracin por los riones. Empero, la interaccin entre una
sustancia qumica y protenas plasmticas es un proceso reversible. A
medida que la sustancia qumica no unida se difunde hacia afuera de
los capilares, la sustancia qumica unida se disocia de la protena hasta
que la fraccin libre alcanza un equilibrio entre el espacio vascular y
el extravascular. A su vez, contina la difusin en el espacio extravascular hacia sitios ms distantes desde los capilares, y el gradiente
de concentracin resultante proporciona la fuerza termodinmica para
la disociacin continua de la fraccin unida en el plasma. Los procesos de transporte activos no quedan limitados por la unin de sustancias qumicas a protenas plasmticas.
La unin de sustancias qumicas a protenas plasmticas tiene especial importancia para los toxiclogos porque pueden ocurrir reacciones txicas graves si un txico es desplazado desde las protenas
plasmticas por otro agente, lo que aumenta la fraccin libre del txico en el plasma. Esto originar una concentracin de equilibrio aumentada del txico en el rgano blanco, con el potencial de toxicidad. Los xenobiticos tambin pueden competir con compuestos
endgenos que estn unidos a protenas plasmticas y desplazarlos.
Hgado y rin como depsitos
El hgado y los riones tienen una alta capacidad de unin a mltiples
sustancias qumicas. Estos dos rganos probablemente concentran ms
txicos que todos los otros rganos combinados. Aunque los mecanismos por los cuales el hgado y los riones eliminan txicos de la
sangre no se han establecido, el transporte activo o la unin a componentes hsticos parece funcionar en la mayor parte de los casos.
Grasa como depsito
Muchos compuestos orgnicos en el ambiente son muy lipfilos. Esta
caracterstica permite la penetracin rpida de membranas celulares y
CAPITULO 5
105
la captacin por los tejidos. Por ende, no sorprende que los txicos
muy lipfilos se distribuyen y concentran en la grasa corporal. Grandes cantidades de txicos con un coeficiente de particin alto entre
lpidos y agua pueden almacenarse en la grasa corporal. El almacenamiento disminuye la concentracin del txico en el rgano blanco;
por tanto, puede esperarse que la toxicidad de este compuesto sea
menos grave en una persona obesa que en un individuo delgado. Sin
embargo, la preocupacin ms prctica es la posibilidad de un aumento repentino de la concentracin de una sustancia qumica en la
sangre y, as, en el rgano blanco de toxicidad cuando ocurre movilizacin rpida de grasa.
Hueso como depsito
La captacin de xenobiticos por el esqueleto es en esencia un fenmeno de qumica de superficie; el intercambio ocurre entre la superficie sea y el lquido que se encuentra en contacto con la misma. El
lquido es el lquido extracelular, y la superficie es la de los cristales
de hidroxiapatita del mineral seo. Muchos de esos cristales son muy
pequeos, de modo que la superficie es grande en proporcin con la
masa. Como resultado de similitudes de tamao y carga, el F- puede
desplazar con facilidad al OH-, en tanto el plomo o el estrocio pueden
sustituir al calcio en la matriz enrejada de hidroxiapatita por medio
de una reaccin de intercambio-absorcin.
Los compuestos extraos depositados en los huesos no se quedan
secuestrados de manera irreversible por ese tejido. Los txicos pueden liberarse desde los huesos mediante intercambio inico en la superficie de cristal y disolucin de los cristales de hueso por actividad
osteoclstica.
Barrera hematoenceflica
No es una barrera absoluta para el paso de agentes txicos al sistema
nervioso central (SNC), sino que representa un sitio menos permeable
que casi todas las otras reas del organismo. Para molculas hidrosolubles de tamao pequeo a mediano, las uniones ms apretadas del
endotelio capilar y las membranas lpidas de los procesos de las clulas neurogliales representan la principal barrera. Los compuestos
liposolubles no slo tienen que atravesar las membranas de las clulas endoteliales, sino tambin las de los procesos de las clulas de la
neuroglia. Quizs es ms importante que el contenido bajo de protena
de lquido intersticial en el cerebro emita mucho el movimiento de
compuestos hidrosolubles mediante transporte paracelular, lo que, en
un medio en gran parte acuoso, nicamente es posible cuando estn
unidos a protenas. Estos datos proporcionan cierta proteccin contra
106
UNIDAD 2
la distribucin de txicos hacia el sistema nervioso central y, as, contra

toxicidad.
La eficacia de la barrera hematoenceflica vara de un rea del cerebro a otra. No est claro si esto se debe a incremento del riego sanguneo hacia esas reas, a una barrera ms permeable, o a ambas. En general, la entrada de txicos al cerebro sigue el mismo principio que se
aplica a la transferencia a travs de otras clulas en el organismo, nicamente la fraccin libre de un txico (esto es, no unida a protenas
plasmticas) se equilibra con rapidez con el cerebro. Como regla, la
liposolubilidad aumentada incrementa la tasa de penetracin de txicos hacia el sistema nervioso central, en tanto la ionizacin la disminuye mucho. Tal vez la unin fuerte a protenas o lipoprotenas plasmticas,
as como la composicin del cerebro (sobre todo fosfolpidos), limita la
entrada de compuestos muy lipfilos al cerebro. Algunos xenobioticos,
aunque muy pocos, parecen entrar al cerebro mediante procesos mediados por acarreador. La barrera hematoenceflica no se encuentra por
completo desarrollada en el momento del nacimiento, y esta es una
razn por la cual algunas sustancias qumicas son ms txicas para recin nacidos que para adultos.
Paso de txicos a travs de la placenta
A travs de aos, el trmino "barrera placentaria" se relacion con el
concepto de que la principal funcin de la placenta es proteger al feto
contra el paso de sustancias nocivas desde la madre. Casi todos los
nutrimentos vitales para el desarrollo del feto se transportan mediante
sistemas de transporte activo. En contraste, casi todos los agentes txicos cruzan la placenta mediante difusin simple.
Muchas sustancias extraas pueden cruzar la placenta. Adems de
sustancias qumicas, virus, patgenos celulares, anticuerpos globulina
e incluso eritrocitos pueden cruzar la placenta.
Desde el punto de vista anatmico, la barrera placentaria consta de
diversas capas de clulas interpuestas entre las circulaciones fetal y materna. El nmero de capas vara con la especie y el estado de gestacin.
Los mismos factores son determinantes importantes de la transferencia placentaria de xenobiticos por difusin pasiva (en particular
solubilidad en lpidos/agua), como se coment para el paso de molculas a travs de membranas corporales. Hay dudas respecto a si la
placenta tiene una participacin activa en la evitacin de la transferencia de sustancias nocivas desde la madre hacia el feto. Sin embargo, la placenta tiene capacidades de biotransformacin que pueden
impedir que algunas sustancias txicas lleguen al feto. En condiciones de estado estable, las concentraciones de un compuesto txico en
el plasma de la madre y el feto por lo general son iguales. La concentracin en diversos tejidos depende de la habilidad del tejido fetal
CAPITULO 5
107
para concentrar un txico. La composicin corporal diferencial entre

la madre y el feto puede ser otra razn de una barrera placentaria
aparente.
Redistribucin de txicos
La fase inicial de distribucin est determinada principalmente por el
flujo sanguneo hacia las diversas partes del organismo. Por ende, en
un rgano bien perfundido como el hgado, pueden alcanzarse concentraciones altas de un xenobitico. Sin embargo, la afinidad de rganos o tejidos menos bien perfundidos puede ser ms alta para un
xenobitico particular, lo que produce redistribucin con el tiempo.
EXCRECIN
Los txicos se eliminan del organismo por varias vas. Los linones
quiz son los rganos de mayor importancia para la excrecin de
xenobiticos, puesto que ms sustancias qumicas se eliminan por
esta va. Aun as, muchos xenobiticos tienen que biotransformarse
hacia productos ms hidrosolubles antes que se puedan excretar en la
orina. La segunda va de eliminacin importante de muchos xenobiticos es por medio de las heces; la tercera, principalmente para gases,
es mediante los pulmones. La excrecin biliar de xenobiticos o sus
metabolitos es con mayor frecuencia principal fuente de excrecin en
las heces, pero varias otras fuentes pueden ser importantes para algunos compuestos. Todas las secreciones corporales parecen tener la
habilidad para excretar sustancias qumicas.
Excrecin urinaria
Los riones son rganos muy eficientes para la eliminacin de txicos. Los compuestos txicos se excretan con la orina mediante los
mismos mecanismos que utilizan los riones para eliminar del organismo los productos terminales del metabolismo intermediario: filtracin glomerular, excrecin tubular mediante difusin pasiva, y secrecin tubular activa.
Los riones reciben alrededor de 25% del gasto cardiaco, aproximadamente 20% del cual se filtra en los glomrulos. Los capilares
glomerulares tienen poros grandes (70 nm). Por ende, los compuestos
de un peso molecular de hasta alrededor de 60 000 (protenas ms
pequeas que la albmina) se filtran en los glomrulos. El grado de
unin a protenas plasmticas influye sobre la tasa de filtracin porque los complejos de protena-xenobitico son demasiado grandes
como para pasar por los poros de los glomrulos.
108
UNIDAD 2
Los txicos que tienen un coeficiente de particin alto entre lpido

y agua se resorben con eficiencia, en tanto los compuestos polares y
los iones se excretan con la orina. Como puede deducirse a partir de
las ecuaciones de Henderson-Hasselbalch, las bases se excretan (esto
es, no se resorben) ms cuando el pH urinario es ms bajo, y los cidos lo hacen cuando ste es ms alto.
Los agentes txicos tambin se pueden excretar desde el plasma
hacia la orina mediante difusin pasiva hacia los tbulos. Este proceso quiz tiene menor importancia porque la filtracin es mucho ms
rpida que la excrecin mediante difusin pasiva a travs de los tbulos,
lo que proporciona un gradiente de concentracin favorable para la
resorcin ms que para la excrecin. Ms an, los agentes txicos
pueden excretarse hacia la orina mediante secrecin activa. Se conocen dos procesos secretores tubulares: uno para aniones orgnicos (cidos) y el otro para cationes orgnicos (bases). Se cree que el proceso
de transporte de aniones orgnicos se localiza principalmente en la
membrana basolateral de los tbulos proximales. Una vez dentro de
las clulas de los tbulos proximales, el cido orgnico parece eliminarse en el lado luminal de la clula por medio de un sistema de transporte mediado por acarreador; aun as, este proceso se entiende menos bien que los procesos en el lado basolateral. Algunos xenobiticos
menos polares pueden difundirse hacia la luz. En contraste con la
filtracin, los txicos unidos a protena estn disponibles para transporte activo. Al igual que en todos los sistemas de transporte activo,
la secrecin renal de xenobiticos tambin revela competencia.
Puesto que muchas funciones de los riones no se encuentran por
completo desarrolladas en el momento del nacimiento, algunos
xenobiticos se eliminan con mayor lentitud en recin nacidos que en
adultos y por ende pueden ser ms txicos en recin nacidos.
Los tbulos proximales renales resorben protenas plasmticas pequeas que se filtran en los glomrulos. As, si un txico se une a esas
protenas pequeas, puede transportarse hacia las clulas de los tbulos
proximales y ejercer toxicidad.
Excrecin fecal
Es la otra va importante para la eliminacin de xenobiticos desde el
organismo. La excrecin fecal de sustancias qumicas es un proceso
complejo que no se entiende tan bien como la excrecin urinaria.
Ingestin no absorbida
Adems de material indigestible, diversas porciones de los nutrimentos
y los xenobiticos que se encuentran en los alimentos o se ingieren de
manera voluntaria (frmacos) pasan a travs del tubo digestivo sin
CAPITULO 5
109
absorberse, lo que contribuye a la excrecin fecal. En general, casi

todas las sustancias qumicas fabricadas por el ser humano son al menos
hasta cierto grado lipfilas; as, estn disponibles para absorcin. Las
excepciones incluyen algunas macromolculas y algunos compuestos en esencia ionizados por completo, de peso molecular ms alto.
Excrecin biliar
La va de eliminacin biliar quizs es la fuente contribuidora de mayor importancia a la excrecin fecal de xenobiticos, y es an ms
importante para la excrecin de sus metabolitos. El hgado se encuentra en una posicin muy ventajosa para eliminar agentes txicos de la
sangre despus de absorcin desde el tubo digestivo, porque la sangre
que proviene del tubo digestivo pasa por el hgado antes de llegar a la
circulacin general. De este modo, el hgado puede extraer compuestos de la sangre y evitar su distribucin hacia otras partes del organismo. Adems, el hgado es el principal sitio de biotransformacin de
txicos, y los metabolitos as formados pueden excretarse de manera
directa hacia la bilis. Los xenobiticos o sus metabolitos que entran
al intestino con la bilis pueden excretarse con las heces; cuando las
propiedades fisicoqumicas favorecen la resorcin, puede surgir una
circulacin enteroheptica.
No se entiende con claridad el mecanismo de transporte de sustancias extraas desde el plasma hacia el hgado, y desde este ltimo
hacia la bilis. El hgado tiene al menos cuatro sistemas de transporte
para la excrecin activa de compuestos orgnicos hacia la bilis. Dos
de esos sistemas transportan de manera especfica cidos orgnicos;
uno, bases orgnicas, y el otro, compuestos neutrales. La bilirrubina
tambin se transporta de modo activo desde el plasma hacia la bilis.
Por ende, despus de una lesin heptica suele observarse ictericia.
Ms an, hay al menos un sistema de transporte ms activo para la
excrecin de metales.
Al igual que con la secrecin por los tbulos renales, los agentes
txicos unidos a protenas plasmticas estn por completo disponibles para excrecin activa en la bilis. La importancia relativa de la
excrecin biliar depende de la sustancia y la especie de inters. Se
desconoce qu factores determinan si una sustancia qumica se
excretar hacia la bilis o hacia la orina. De cualquier modo, los compuestos con peso molecular bajo se excretan poco hacia la bilis, en
tanto sus compuestos o sus conjugados con pesos moleculares que
exceden alrededor de 325 pueden excretarse en cantidades apreciables. El glutatin y los conjugados glucurnido tienen predileccin
alta por excrecin hacia la bilis.
Una vez que un compuesto se excreta hacia la bilis y entra al intestino, se puede resorber o eliminar con las heces. Muchos compuestos
110
UNIDAD 2
orgnicos se conjugan antes de excrecin hacia la bilis. Esos metabolitos polares no son suficientemente liposolubles como para resorberse.
Como quiera que sea, la microflora intestinal puede hidrolizar conjugados glucurnido y sulfato, lo que los hace suficientemente lipfilos
para resorcin. La resorcin de un xenobitico completa un ciclo
enteroheptico. Este ltimo puede conducir a vidas medias muy prolongadas de xenobiticos en el organismo. En consecuencia, es deseable interrumpir este ciclo para acelerar la eliminacin de un txico
desde el organismo.
Tambin se ha observado un incremento de la funcin excretora
heptica luego de tratamiento previo con ciertos frmacos. La toxicidad de algunos compuestos puede relacionarse de manera directa con
su excrecin biliar.
El sistema excretor heptico no se encuentra desarrollo por completo
en recin nacidos, y esta es otra razn por la cual algunos compuestos
son ms txicos para recin nacidos que para adultos.
Excrecin intestinal
Para un nmero bastante grande de sustancias qumicas diversas, se
ha demostrado que su excrecin hacia las heces no puede explicarse
por la porcin no absorbida de una dosis administrada por va oral, ni
por excrecin hacia la bilis. La fuente de muchas instancias qumicas
en las heces es una transferencia directa desde la sangre hacia el contenido intestinal. Se cree que esta transferencia ocurre mediante difusin pasiva para casi todos los xenobiticos. En algunas circunstancias, la exfoliacin rpida de clulas intestinales puede contribuir a la
excrecin fecal de algunos compuestos. La excrecin intestinal es un
proceso relativamente lento. Por ende, es una va importante de eliminacin slo de compuestos que tienen tasas bajas de biotransformacin o eliminacin renal o biliar baja. La tasa de excrecin intestinal de algunos compuestos liposolubles puede mejorarse de manera
sustancial por incrementos de la lipofilicidad del contenido gastrointestinal. Se ha demostrado secrecin activa de cidos y bases orgnicos en el intestino grueso. Slo para algunas sustancias qumicas se
ha establecido la importancia de la secrecin intestinal activa para la
eliminacin fecal.
Pared y flora intestinales

Durante los ltimos aos, se han acumulado pruebas de que, en el
caso de muchos compuestos, ocurren biotransformacin en la mucosa
y reexcrecin hacia la luz intestinal. La interaccin adicional con la
flora intestinal puede alterar estos compuestos, lo que los hace ms o
menos idneos para resorcin o para excrecin. Se sabe ms acerca
CAPITULO 5 ABSORCIN, DISTRIBUCIN Y EXCRECIN
111
de la contribucin de la flora intestinal hacia la excrecin fecal. Se ha

estimado que 30 a 42% de la materia seca fecal se produce a partir de
bacterias. Las sustancias qumicas que se originan a partir de la porcin no absorbida de una dosis administrada por va oral, la bilis, o la
pared intestinal son captadas por estos microorganismos segn los
principios de permeabilidad de membrana. Adems, las sustancias
qumicas pueden quedar profundamente alteradas por bacterias antes
de la excrecin con las heces. Parece ser que la biotransformacin por
la flora intestinal favorece la resorcin ms que la excrecin. Sin embargo, hay pruebas de que en muchos casos los xenobiticos que se
encuentran en las heces se derivan de biotransformacin bacteriana.
Adems, una proporcin considerable de los xenobiticos excretados
por va fecal se relaciona con las bacterias excretadas.
Exhalacin
Las sustancias que existen predominantemente en la fase gaseosa a
temperatura corporal se eliminan sobre todo por los pulmones. Puesto que los lquidos voltiles se encuentran en equilibrio con su fase
gaseosa en los alvolos, tambin pueden excretarse por los pulmones.
La cantidad de un lquido eliminada por medio de los pulmones es
proporcional a su presin de vapor.
No se han descrito sistemas de transporte especializados para la
excrecin de sustancias txicas por los pulmones. Estas sustancias
parecen eliminarse mediante difusin simple. La eliminacin de gases es a grandes rasgos inversamente proporcional a la tasa de su absorcin. La tasa de eliminacin de un gas que tiene solubilidad baja
en la sangre est limitada por la perfusin, en tanto la de un gas que
tienen solubilidad alta en la sangre est limitada por la ventilacin.
Otras vas de eliminacin
Lquido cefalorraqudeo
Una va especializada de eliminacin de agentes txicos del sistema
nervioso central comprende flujo masivo del lquido cefalorraqudeo
(CSF) a travs de las vellosidades aracnoideas. Los txicos liposolubles
tambin pueden salir en el sitio de la barrera hematoenceflica. Cabe
hacer notar que los txicos tambin pueden eliminarse del lquido
cefalorraqudeo mediante transporte activo, de modo similar a los sistemas de transporte de los riones para la excrecin de iones orgnicos.
Leche
La secrecin de compuestos txicos hacia la leche tiene importancia
extrema porque: I) un material txico puede pasar con la leche desde
112
UNIDAD 2
la madre hacia la descendencia alimentada al seno materno, y 2) los

compuestos pueden pasar de vacas a personas por medio de productos lcteos. Los agentes txicos se excretan hacia la leche mediante
difusin simple. Puesto que la leche es ms acida (pH 6.5) que el
plasma, los compuestos bsicos pueden concentrarse en la leche, en
tanto los cidos pueden alcanzar concentraciones ms bajas en la leche que el plasma. Lo que es ms importante, alrededor de 3 a 4% de
la leche consta de lpidos, y el contenido lpido del calostro es an
ms alto. Los xenobiticos liposolubles de difunden junto con las
grasas desde el plasma hacia la glndula mamaria y se excretan con la
leche durante el amamantamiento.
Sudor y saliva
La excrecin de agentes txicos en el sudor y la saliva tiene cuantitativamente menor importancia. De nuevo, la excrecin depende de la
difusin de la forma liposoluble, no ionizada, de un agente. Los compuestos txicos excretados hacia el sudor pueden producir dermatitis.
Las sustancias excretadas en la saliva entran a la boca, donde por lo
general se degluten y, as, estn disponibles para absorcin gastrointestinal.
BIBLIOGRAFA
Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, et al (eds): Goodman and Gilman's
The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York: McGrawHill, 1996.
Biotransformacin
de xenobiticos
Todos los organismos estn expuestos de manera constante e inevitable

a sustancias qumicas extraas, que incluyen sustancias qumicas tanto
fabricadas por el hombre como naturales, como frmacos, sustancias
qumicas industriales, plaguicidas, contaminantes, productos de pirlisis
de alimentos cocinados, alcaloides, metabolitos secundarios de plantas, y toxinas producidas por mohos, plantas y animales. Lamentablemente, la propiedad fsica que permite que muchos xenobiticos se
absorban a travs de la piel, los pulmones y el tubo digestivo, a saber,
su lipofilicidad, es un obstculo para su eliminacin porque los compuestos lipfilos pueden resorberse con facilidad. En consecuencia, la
eliminacin de xenobiticos a menudo depende de la conversin en
sustancias qumicas hidrosolubles mediante un proceso conocido como
biotransformacin. Sin sta, los xenobiticos lipfilos se excretaran
desde el organismo con tanta lentitud, que a la postre abrumaran a un
organismo y lo mataran.
Un cambio de la conducta farmacocintica no es la nica consecuencia de la biotransformacin de xenobiticos; en algunos casos,
tampoco es el resultado ms importante. Los xenobiticos ejercen
diversos efectos sobre sistemas biolgicos, que son dependientes de
las propiedades fisicoqumicas del xenobitico. En muchas circunstancias, la modificacin qumica de un xenobitico mediante
biotransformacin altera sus efectos biolgicos. La importancia de
este principio para la farmacologa es que algunos frmacos deben
sufrir biotransformacin para ejercer sus efectos farmacodinmicos.
La importancia de este principio para la toxicologa yace en que muchos xenobiticos deben someterse a biotransformacin para ejercer
su efecto txico o tumorgeno caracterstico. Con todo, la biotransformacin casi siempre termina los efectos farmacolgicos de un frmaco y disminuye la toxicidad de xenobiticos.
En un grado limitado, la magnitud de la exposicin de los organismos a xenobiticos determina su capacidad de biotransformacin. Sin
embargo, algunas sustancias qumicas estimulan la sntesis de enzimas
comprendidas en la biotransformacin de xenobiticos. Este proceso,
conocido como induccin de enzimas, es una respuesta de adaptacin
y reversible a la exposicin a stos. La induccin de enzimas permite
113
114 UNIDAD 2 DISPOSICIN DE TXICOS
a algunos xenobiticos acelerar su propia biotransformacin y eliminacin.
Biotransformacin de xenobiticos, en contraposicin

con el sistema inmunitario
La biotransformacin de xenobiticos es el principal mecanismo para
conservar la homeostasia durante la exposicin de los organismos a
molculas extraas pequeas, como los frmacos. Para molculas extraas grandes, entre ellas microorganismos invasores (como virus y
bacterias), la homeostasia se logra mediante el sistema inmunitario.
Este produce un nmero al parecer infinito de anticuerpos muy especficos. La produccin de anticuerpos se desencadena por el agente
extrao, lo que asegura la especificidad de la respuesta inmunitaria.
En contraste, dicha biotransformacin se logra mediante un nmero
limitado de enzimas con especificidades de sustrato amplias. La sntesis de algunas de estas enzimas se desencadena por el xenobitico
(mediante el proceso de induccin de enzimas), pero en la mayor parte
de los casos las enzimas se expresan de manera constitutiva.
Ambos sistemas homeostticos tienen efectos beneficiosos y nocivos. La neutralizacin de antgenos extraos y la destruccin de microorganismos patgenos invasores y de clulas cancerosas son beneficios del sistema inmunitario, en tanto la enfermedad autoinmunitaria
debida a reconocimiento de antgenos del husped es perjudicial. La
destoxicacin y la eliminacin aumentada de sustancias qumicas extraas son beneficios de la biotransformacin de xenobiticos, pero
la conversin de sustancias qumicas en metabolitos txicos es nociva. La especificidad de ambos sistemas que producen tal biotransformacin es tan amplia que metabolizan a una gran variedad de sustancias qumicas endgenas. En realidad, las enzimas que producen
biotransformacin de xenobiticos, o las enzimas estrechamente relacionadas, tienen importancia en la sntesis de muchas de estas mismas molculas.
Biotransformacin en contraposicin con metabolismo
Los trminos biotransformacin y metabolismo a menudo se utilizan
como sinnimos, en particular cuando se aplican a frmacos. El trmino metabolismo suele utilizarse para describir el destino total de
un xenobitico, lo que incluye absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin. Sin embargo, la palabra metabolismo suele
usarse para indicar biotransformacin, lo que es entendible desde el
punto de vista de que los productos de la biotransformacin de xenobiticos se conocen como metabolitos.
CAPITULO 6
BIOTRANSFORMACIN DE XENOBIOTICOS
115
Biotransformacin fases I y II
Las reacciones catalizadas por enzimas que producen biotransformacin de xenobiticos por lo general se dividen en dos grupos. Las
reacciones fase I comprenden hidrlisis, reduccin y oxidacin. Estas
reacciones exponen o inducen un grupo funcional (-OH, -NH2, -SH o COOH), y regularmente slo originan un incremento pequeo de la
hidrofilicidad. Las reacciones de biotransformacin fase II incluyen
glucuronidacin, sulfacin, acetilacin, metilacin, conjugacin con
glutatin (sntesis de cido mercaptrico), y conjugacin con aminocidos (como glicina, taurina y cido glutmico). Los cofactores para
estas reacciones (que se comentan ms adelante) reaccionan con grupos funcionales que se encuentran en el xenobitico o se inducen o
exponen durante la biotransformacin fase I. Casi todas las reacciones de biotransformacin fase II dan por resultado un aumento grande
de la hidrofilicidad del xenobitico; por ende, favorecen mucho la
excrecin de sustancias qumicas extraas.
La biotransformacin fase II de xenobiticos puede o no ir precedida
por biotransformacin fase I. En general, la biotransformacin fase II
no precede a la biotransformacin fase I, aunque hay excepciones a
esta regla.
Distribucin de enzimas que producen biotransformacin de
xenobiticos
Estas enzimas estn ampliamente distribuidas en todo el organismo, y
se encuentran en varios compartimientos subcelulares. En vertebrados,
el hgado es la fuente ms rica de enzimas que catalizan reacciones de
biotransformacin. Estas enzimas tambin se localizan en la piel, pulmones, mucosa nasal, ojos y tubo digestivo, lo que puede racionalizarse
con base en que estas son vas de exposicin importantes a xenobiticos, as como muchos otros tejidos, entre ellos los rones, suprarrenales, pncreas, bazo, corazn, cerebro, testculos, ovarios, placenta,
plasma, eritrocitos, plaquetas, linfocitos y aorta. La microflora intestinal tiene importancia en la biotransformacin de ciertos xenobiticos.
Dentro del hgado (y de casi todos los otros rganos), las enzimas que
catalizan reacciones de biotransformacin de xenobiticos se localizan principalmente en el retculo endoplsmico (microsomas) o en la
fraccin soluble del citoplasma (citosol); hay menores cantidades en
las mitocondrias, ncleos y lisosomas.
Al extraer y biotransformar xenobiticos absorbidos desde el tubo
digestivo, el hgado limita la biodisponibilidad sistmica de los
xenobiticos ingeridos, un proceso que se conoce como eliminacin
de primer paso. En algunos casos, la biotransformacin de xenobiticos en el intestino contribuye mucho a la eliminacin de primer paso
116
UNIDAD 2
de sustancias qumicas extraas. Algunos sitios extrahepticos contienen cifras altas de enzimas que producen tal biotransformacin,
pero su tamao pequeo minimiza su contribucin general a la misma.
El hecho de que los tejidos difieren mucho en su capacidad para
transformar xenobiticos tiene repercusiones toxicolgicas importantes en cuanto a lesin de origen qumico especfica para tejido. Varios
xenobiticos son hepatotxicos, debido a su activacin hacia metabolitos reactivos en el hgado. Las clulas dentro de un rgano tambin
difieren en su capacidad para transformar xenobiticos, y esta heterogeneidad tambin tiene repercusiones toxicolgicas. Las diferencias de
especie en las enzimas que producen biotransformacin de xenobiticos
tienen consecuencias tanto toxicolgicas como farmacolgicas, as como
los factores que influyen sobre a actividad de dichas enzimas.
BIOTRANSFORMACIN DE XENOBITICOS
MEDIANTE ENZIMAS DE LA FASE I
Hidrlisis
Carboxilesterasas
Los mamferos contienen diversas carboxilesterasas que hidroxilan
xenobiticos que contienen grupos funcionales como un ster de cido
carboxlico, amida, tioster, ster de cido fosfrico y cido anhdrido. En presencia de un alcohol, las carboxilesterasas pueden catalizar la transesterificacin de los xenobiticos.
Las carboxilesterasas determinan la accin y el sitio de accin de
ciertos frmacos. En general, la hidrlisis enzimtica de aminas ocurre con mayor lentitud que la de esteres, aunque los factores electrnicos pueden influir sobre la tasa de hidrlisis. La presencia de sustitutivos que extraen electrones debilita un enlace amida, lo que lo hace
ms susceptible a hidrlisis enzimtica.
Adems de hidrolizar muchos frmacos y otros xenobiticos, las
carboxilesterasas pueden hidrolizar o unirse de manera estoiquiomtrica a plaguicidas organofosforados. Ambos tipos de interacciones
(es decir, hidrlisis y unin covalente) tienen importancia en la destoxicacin de estos compuestos.
Las carboxilesterasas estn ampliamente distribuidas en todo el
organismo, con cifras altas en la regin centrilobulillar del hgado,
los tbulos proximales de los riones, las clulas intersticiales (de
Leydig) de los testculos, las clulas Clara de los pulmones, y los
eritrocitos y el plasma de la sangre. Las carboxilesterasas se encuentran en varios organelos subcelulares; hay cifras altas en el retculo
endoplsmico (microsomas) y el citosol.
CAPITULO 6
BIOTRANSFORMACION DE XENOBIOTICOS
117
Los microsomas hepticos de (odas las especies de mamferos, incluso seres humanos, contienen al menos una carboxilesterasa, pero
se desconoce el nmero exacto de carboxilesterasas expresadas en
cualquier tejido o especie. Puesto que las carboxilesterasas son
glucoprotenas, las variaciones del contenido de carbohidratos puede
dar lugar a muchas formas de la misma enzima.
Peptidasas
Con el advenimiento de la tecnologa de DNA recombinante, muchos
pptidos de origen humano se han producido en cadena para uso como
frmacos, y varias hormonas pptidas, factores del crecimiento y
citocinas recombinantes se utilizan con fines teraputicos. Para evitar
la precipitacin acida y la desintegracin proteoltica en el tubo digestivo, los pptidos se administran por va parenteral. Aun as, los pptidos
se hidrolizan en la sangre y los tejidos mediante diversas peptidasas,
incluso aminopeptidasas y carboxipeptidasas, que hidrolizan aminocidos en el N- y C-terminal, respectivamente, y endopeptidasas, que
desdoblan pptidos en sitios internos especficos. Las peptidasas desdoblan el enlace amida entre cidos adyacentes; por ende, funcionan
como amidasas.
Epxido hidrolasa
Cataliza la trans-adicin de agua a epxidos alqueno y xidos areno
(oxiranos), que pueden formarse durante la oxidacin (dependiente
del citocromo P-450) de alquenos alifticos e hidrocarburos aromticos, respectivamente. Los productos de esta hidroliacin son trans1,2-dihidrodioles. La epxido hidrolasa tiene importancia en la
destoxicacin de epxidos electrfilos que por lo dems podran unirse
a protenas y cidos nucleicos y causar toxicidad celular y mutaciones genticas. Aunque las concentraciones pueden variar de un tejido
al siguiente, la epxido hidrolasa se ha encontrado en la fraccin
microsmica de casi todos los tejidos. Dentro de ciertos tejidos, como
el hgado y los pulmones, la distribucin de la epxido hidrolasa corre pareja con la del citocromo P-450. La distribucin celular y la
localizacin microsmica de la epxido hidrolasa aseguran la destoxicacin rpida de epxidos alqueno y xidos areno generados por el
citocromo P-450.
Hay tres formas de epxido hidrolasa en el hgado, que difieren
desde el punto de vista inmunitario: dos en el retculo endoplsmico
y una en el citosol. Una de las enzimas microsmicas hidrata el
colesterol 5,6a-xido, pero casi no tiene capacidad para producir
destoxicacin de xidos xenobiticos. La otra epxido hidrolasa
microsmica y la epxido hidrolasa citoslica pueden hidratar a una
118
UNIDAD 2
amplia variedad de epxidos alqueno y xidos areno, como se describi. Estas dos formas de epxido hidrolasa son productos de gen distintos y tienen diferentes especificidades de sustrato.
El mecanismo de catlisis mediante la epxido hidrolasa difiere
del que se observa para las carboxilesterasas y peptidasas. En contraste con estas ltimas enzimas, la epxido hidrolasa no forma un
intermediario covalente con sus sustratos, sino que hidroliza epxidos
al aumentar la nucleofilicidad de agua.
No todos los epxidos son muy reactivos y txicos. La epxido
hidrolasa es una de varias enzimas inducibles en microsomas hepticos. La induccin de epxido hidrolasa siempre se relaciona con la de
citocromo P-450, y varios inductores de este ltimo, como fenobarbital
y rans-estilbeno xido, duplican o triplican las concentraciones de
epxido hidrolasa microsmica. La epxido hidrolasa es uno de varios antgenos preneoplsicos que se expresan en exceso en focos y
nodulos inducidos por sustancias qumicas que a la postre evolucionan hacia neoplasias hepticas. Varios alcoholes, cetonas e imidazoles
estimulan la actividad de la epxido hidrolasa microsmica in vitro.
Reduccin
Ciertos metales y xenobiticos que contienen un grupo aldehido, cetona, disulfuro, sulfxido, quinona, N-xido, alqueno, azo o nitro a
menudo se reducen in vivo, aunque a veces resulta difcil averiguar si
la reaccin procede de manera enzimtica o no enzimtica por interaccin con agentes reductores. Algunos de estos grupos funcionales
se pueden reducir u oxidar.
Reduccin de grupos azo y nitro

Se cataliza por la microflora intestinal y por dos enzimas hepticas:
citocromo P-450 y NAD(P)H-quinona oxidorreductasa. Las reacciones requieren NAD(P)H y quedan inhibidas por el oxgeno. El ambiente anaerobio de la parte baja del tubo digestivo es idneo para la
reduccin de grupos azo y nitro; es por ello que la microflora intestinal contribuye mucho a estas reacciones. La mayor parte de las reacciones catalizadas por el citocromo P-450 supone oxidacin de
xenobiticos. La reduccin de grupos azo y nitro son ejemplos en los
cuales, en condiciones de tensin baja de oxgeno, el citocromo P-450
puede catalizar la reduccin de xenobiticos.
La activacin de ciertos tumorgenos qumicos hacia metabolitos
reactivos con DNA emplea varias enzimas biotransformadoras y puede ocurrir en ms de un tejido. Las valoraciones in vitro para genotoxicidad no tienen en cuenta biotransformacin por la microflora intestinal o, en algunos casos, las enzimas fase II (conjugantes).
CAPITULO 6
119
Reduccin de grupos carbonilo

La reduccin de ciertos aldehdos hacia alcoholes primarios, y de cetonas hacia alcoholes secundarios es catalizada por la alcohol deshidrogenasa y una familia de carbonilreductasas. Estas ltimas son
enzimas dependientes del NADPH que se encuentran en la sangre y la
fraccin citoslica del hgado, riones, cerebro y otros tejidos.
En el citosol del hgado de rata, la reduccin de quinonas es catalizada de manera primaria por la DT-diaforasa (vase "Reduccin de
quinona", ms adelante), en tanto en el citosol del hgado de seres
humanos, la reduccin de quinona se cataliza tanto por medio de la
DT-diaforasa como por carbonilreductasas. En ciertos casos, la alcohol deshidrogenasa puede catalizar la reduccin de aldehdos hacia
alcoholes.
Reduccin de grupos disulfuro
Este tipo de reduccin, mediante glutatin, es un proceso de tres pasos, el ltimo de los cuales se cataliza por la glutatin reductasa. Los
primeros pasos pueden catalizarse por la glutatin S-transferasa, o
pueden ocurrir de manera no enzimtica.
Reduccin de grupos sulfxido y N-xido
Se ha informado que las enzimas dependientes de tiorredoxina en el
citosol heptico y renal reducen sulfxidos, que pueden formarse por
citocromo P-450 o monooxigenasas que contienen flavina. Se ha sugerido que el reciclado por estos sistemas de enzimas que contrarrestan puede prolongar la vida media de ciertos xenobiticos.
Del mismo modo en que la reduccin de grupos sulfxido puede
revertir el efecto de la sulfooxidacin, la reduccin de N-xidos puede
revertir la N-oxigenacin de aminas, que se forman mediante
monooxigenasas que contienen flavina y posiblemente citocromo
P-450. La reduccin (dependiente de NADPH) de N-xidos en microsomas hepticos parece catalizarse mediante el citocromo P-450.
Reduccin de quinona
Las quinonas pueden reducirse hacia hidroquinonas mediante la NAD(P)H-quinona oxidorreductasa, una flavoprotena citoslica tambin
conocida como DT-diaforasa. Adems de las quinonas, los sustratos
para la DT-diaforasa incluyen diversos compuestos en potencia txicos, entre ellos epxidos quinona, iminas quinona, colorantes azo y
derivados C-nitroso de arilaminas.
La segunda va de reduccin de quinona es catalizada por la NADPHcitocromo P-450 reductasa (una flavoprotena microsmica), y da por
120
UNIDAD 2
resultado la formacin de un radical libre semiquinona mediante una

reduccin de un electrn de la quinona. Las semiquinonas son fcilmente autooxidables, lo que da pie a oxidacin no estoiquiomtrica
del NADPH y consumo de oxgeno. El estrs relacionado con la autooxidacin de un radical libre semiquinona, que produce un anin
superxido, perxido de hidrgeno y otras especies de oxgeno activas, puede ser en extremo citotxico.
Las concentraciones de DT-diaforasa suelen estar altas en clulas
tumorales. Esto tiene inferencia para la quimioterapia del cncer con
frmacos que son biotransformados por la DT-diaforasa. Esta ltima
es inducible hasta 10 veces mediante dos clases de agentes, que se
han clasificado como inductores bifuncionales y monofuncionales.
Los agentes bifuncionales inducen enzimas tanto de la fase I (como
la enzima del citocromo P-450 conocida como CYP1A1) como de la
fase II (como la glutatin S-transferasa y uridindifosfato [UDP]-glucuronosiltransferasa). Los agentes monofuncionales inducen a la DTdiaforasa y a las enzimas de la fase II, pero no inducen a la CYP1A1.
Los agentes monofuncionales pueden subdividirse en dos clases: los
que producen estrs oxidativo por medio de ciclos de oxidorreduccin
(p. ej., quinona, menadiona y los antioxidantes fenlicos tert-butilhidroquinona y 3,5-di-tert-butilcatecol) y los que producen estrs
oxidativo al agotar el glutatin (p. ej., fumaratos, maleatos, acrilatos,
isotiocianatos y otros aceptores de Michael que reaccionan con el
glutatin).
Deshalogenacin
La deshalogenacin reductiva comprende el reemplazo de un algeno
por hidrgeno. En la deshalogenacin oxidativa, un algeno y un
hidrgeno en el mismo tomo de carbono quedan reemplazados por
oxgeno. Dependiendo de la estructura del haloalcano, la deshalogenacin oxidativa conduce a la formacin de un acilhalido o aldehido.
Un tercer mecanismo de deshalogenacin comprende la eliminacin de los halgenos en tomos de carbn adyacentes para formar un
doble enlace de carbono a carbono. Una variacin de este tercer mecanismo es la deshidrohalogenacin, en la cual un halgeno y un hidrgeno en tomos de carbono adyacentes se eliminan para formar un
doble enlace entre carbono y carbono.
Las deshalogenaciones reductiva y oxidativa son catalizadas por el
citocromo P-450. Las reacciones de deshalogenacin que dan pie a la
formacin de doble enlace son catalizadas por el citocromo P-450 y
la glutatin S-transferasa. Estas reacciones tienen importancia en la
biotransformacin y la activacin metablica de varios alanos hidrogenados.
CAPITULO 6
121
La hepatitis por halotano en seres humanos es una forma rara pero

grave de necrosis heptica relacionada con exposicin repetida a este
anestsico voltil. En seres humanos, al igual que en cobayos, la
hepatotoxicidad por halotano parece sobrevenir por la deshalogenacin
oxidativa del halotano.
El halotano se activa mediante el citocromo P-450 hacia trifluoroacetilhaloide, que se une de manera covalente a protenas y desencadena una respuesta inmunitaria. Otros anestsicos voltiles, como enflurano, metoxiflurano e isoflurano, pueden convertirse en acilhalidos
que forman inmungenos al unirse de manera covalente a protenas.
Adems de explicar casos raros de hepatitis por enflurano, este mecanismo de hepatotoxicidad tambin puede explicar los informes de una
sensibilizacin cruzada entre el enflurano y el halotano, en la cual el
primero causa dao heptico en pacientes que tuvieron exposicin
previa al segundo.
Oxidacin
Sistemas de oxidacin-reduccin de alcohol, aldehido y cetona
Los alcoholes, aldehidos y cetonas se oxidan o reducen mediante diversas enzimas, entre ellas la alcohol deshidrogenasa, aldehido deshidrogenasa, aldehido oxidasa y carbonilreductasa. La alcohol deshidrogenasa (ADH) es una enzima citoslica que contiene zinc, presente en
varios tejidos, entre ellos el hgado (que tiene las concentraciones
ms altas, los riones, los pulmones y la mucosa gstrica).
Las isozimas de la alcohol deshidrogenasa difieren en su capacidad
para oxidar el etanol. Estas isozimas, como la alcohol deshidrogenasa
atpica, son la causa de la conversin inhabitualmente rpida del etanol
hacia acetaldehido en 85% de las poblaciones japonesa y china.
La oxidacin del etanol en el estmago difiere un poco de la que
ocurre en el hgado. En comparacin con alcohol deshidrogenasa heptica, la gstrica tiene afinidad ms baja (Km [constante de Michaelis]
ms alta) por el alcohol; aun as, puede limitar la biodisponibilidad
sistmica del alcohol. Esta eliminacin de primer paso de alcohol por
la alcohol deshidrogenasa gstrica puede ser importante, dependiendo de la manera en la cual se consume el alcohol; las dosis grandes
durante un periodo breve producen concentraciones altas de etanol en
el estmago, lo que compensa la Km alta de la alcohol deshidrogenasa
gstrica. Las mujeres tienen actividad ms baja de esta ltima que los
varones, y la actividad de dicha enzima tiende a ser ms baja en alcohlicos. Algunas mujeres alcohlicas no tienen alcohol deshidrogenasa
gstrica detectable, y las concentraciones sanguneas de etanol despus de consumo de alcohol por va oral son las mismas que las que
se obtienen despus de administracin por va intravenosa. La activi-
122
UNIDAD 2
dad de alcohol deshidrogenasa gstrica disminuye durante el ayuno,

lo que es una razn por la cual el alcohol produce ms intoxicacin
cuando se consume con el estmago vaco.
Los alcoholes pueden oxidarse hacia aldehdos mediante enzimas que
no son alcohol deshidrogenasa. en microsomas y peroxisomas, aunque stas son menos importantes desde el punto de vista cuantitativo que
la alcohol deshidrogenasa para la oxidacin del etanol. El sistema
microsmico oxidante de etanol es la enzima del citocromo P-450,
CYP2EI. La enzima peroxismica correspondiente es la catalasa.
La aldehido deshidrogenasa (ALDH) oxida aldehdos hacia cidos
carboxlicos con NAD + como el cofactor. Las enzimas aldehdo
deshidrogenasa se dividen en tres clases. Los miembros de la clase I
(ALDH I) son enzimas citoslicas que oxidan una amplia variedad de
aldehidos xenobiticos. Los miembros de la clase 2 (ALDH2) son
enzimas mitocondriales que, en virtud de su K baja (afinidad alta),
se encargan principalmente de oxidar aldehidos simples, como el
acetaldehido. Los miembros de la clase 3 (ALDH3) son enzimas citoslicas que se encuentran en el estmago y algunos otros tejidos
extrahepticos.
La oxidacin del etanol mediante la alcohol deshidrogenasa y la
aldehido deshidrogenasa conduce a la formacin de cido actico,
que se oxida con rapidez hacia dixido de carbono y agua. Aun as,
en ciertos casos, los alcoholes se convierten en cidos carboxlicos
txicos, como en el caso del etanol y el etilenglicol, que se convierten
por medio de intermediarios aldehido en cido frmico y cido oxlico,
respectivamente. Los cidos frmico y oxlico son mucho ms txicos que el cido actico. Por esta razn, la intoxicacin por etanol y
etilenglicol se trata a menudo con etanol, que inhibe de manera competitiva la oxidacin de metanol y etilenglicol por la alcohol deshidrogenasa y la aldehido deshidrogenasa. El potente inhibidor de la
aldehido deshidrogenasa, 4-metilpirazol (fomepizol), tambin se utiliza para tratar intoxicacin por metanol y etilenglicol.
Los aldehidos tambin pueden oxidarse mediante la aldehido
oxidasa y la xantinooxidasa. La aldehido oxidasa en el citosol heptico se reduce y despus se vuelve a oxidar mediante oxgeno molecular;
por ende, funciona como una oxidasa verdadera. El oxgeno que se
incorpora en el xenobitico se deriva del agua ms que del oxgeno;
esto distingue a las oxidasas de las oxigenasas. El nombre aldehido
oxidasa es un poco desacertado porque la enzima puede oxidar diversos pirrles, y piridinas, pirimidinas, purinas y pteridinas sustituidos.
Los aldehidos que se generan mediante el citocromo P-450 tambin
pueden oxidarse ms mediante el citocromo P-450 hacia cidos
carboxlicos. En contraste con la aldehido oxidasa, la oxidacin dependiente del citocromo P-450 de alcoholes y aldehidos, ocurre en
microsomas y procede mediante oxigenacin, de modo que el oxge-
CAPITULO 6
123
no incorporado en el sustrato se deriva del oxgeno molecular, no del

agua. Algunos de los sustratos oxidados mediante la aldehido oxidasa
tambin se oxidan mediante la xantinooxidasa.
Monoaminooxidasa (MAO), diaminooxidasa (DAO)
y poliaminooxidasa (PAO)
Pueden catalizar la desaminacin oxidativa de aminas primarias, secundarias y terciarias. Los sustratos para estas enzimas incluyen varias aminas que ocurren de manera natural. La desaminacin oxidativa
de aminas primarias produce amoniaco y un aldehido, en tanto la desaminacin oxidativa de aminas secundarias produce una amina primaria y un aldehido. Los aldehidos por lo general se oxidan ms por
otras enzimas hacia los cidos carboxlicos correspondientes, aunque
en algunos casos se reducen a alcoholes.
La MAO es una flavoprotena mitocondrial presente en el hgado,
rones, intestino, plaquetas sanguneas y tejido neuronal. Hay al
menos dos formas de MAO, llamadas MAO-A y MAO-B, en el hgado y otros tejidos. Casi todos los tejidos contienen ambas formas de
la enzima, cada una codificada por un gen distinto, aunque algunos
tejidos slo expresan MAO.
Aunque no se encuentra en las mitocondrias, la PAO semeja a la
MAO en su requerimiento de cofactor, y mecanismo de accin bsico. Ambas toxinas utilizan el oxgeno como un aceptor de electrones,
lo que suscita la produccin de perxido de hidrgeno. El inhibidor
de la MAO pargilina tambin inhibe a la PAO. El anticonvulsivo milacemida es uno de los pocos sustratos xenobiticos para la PAO, aunque tambin es un sustrato para MAO.
La diaminooxidasa es una enzima citoslica dominante, que contiene cobre, dependiente de piridoxal fosfato, presente en el hgado,
linones, intestino y placenta. Sus sustratos preferidos incluyen histamina y diaminas alquilo simples con una longitud de cadena de 4
(putrescina) o 5 (cadaverina) tomos de carbono. Las diaminas con
cadenas de carbono de ms de 9 no son sustratos para la DAO, aunque
pueden oxidarse por la MAO.
Aromatizacin
Esto comprende la introduccin de mltiples dobles enlaces para lograr cierta semejanza de aromaticidad. La aromatizacin de xenobiticos es una reaccin rara.
Cooxidacin dependiente de peroxidasa
La biotransformacion oxidativa de xenobiticos por lo general exige
las formas reducidas de los cofactores nucletido piridina, NADPH y
124
UNIDAD 2
NADH. Una excepcin es la biotransformacin de xenobiticos mediante peroxidasas, que acoplan la reduccin del perxido de hidrgeno y de hidroperxidos lpidos a la oxidacin de otros sustratos,
proceso conocido como cooxidacin. Varias peroxidasas catalizan la
biotransformacin de xenobiticos, y estas enzimas ocurren en diversos tejidos y tipos de clulas. La prostaglandina H sintasa (PHS) es la
peroxidasa ms estudiada comprendida en la biotransformacin de
xenobiticos; posee dos actividades catalticas: una de ciclooxigenasa,
que convierte el cido araquidnico en el endoperxido-hidroperxido
cclico PGG, (la adicin de dos molculas de oxgeno a cada molcula
de cido araquidnico), y una de peroxidasa, que convierte el
hidroperxido en el alcohol correspondiente PGH, (acompaado por
la oxidacin de xenobiticos). La prostaglandina H sintasa y otras
peroxidasas tienen importancia en la activacin de xenobiticos hacia
metablitos txicos o tumorgenos, particularmente en tejidos
extrahepticos que contienen cifras bajas de citocromo P-450. En ciertos casos, la oxidacin de xenobiticos por las peroxidasas comprende transferencia directa del oxgeno perxido al xenobitico.
Esta transferencia directa no es el nico mecanismo de oxidacin
de xenobiticos por las peroxidasas, ni es el ms frecuente. Los
xenobiticos que pueden servir como donadores de electrones, como
aminas y fenoles, pueden oxidarse hacia radicales libres durante la
reduccin de un hidroperxido. En este caso, el hidroperxido an se
convierte en el alcohol correspondiente, pero el oxgeno perxido se
reduce haca agua en lugar de ser incorporado en el xenobitico. Por
cada molcula de hidroperxido reducida (que es un proceso de dos
electrones), pueden oxidarse dos molculas de xenobitico (cada una
por medio de un proceso de un electrn). Las clases de compuestos
importantes que sufren oxidaciones de un electrn mediante peroxidasa
incluyen aminas aromticas, fenoles, hidroquinonas e hidrocarburos
policclicos. Muchos de los metabolitos que se producen son electrofilos reactivos. La unin de estos metabolitos reactivos al DNA se
cree que es el mecanismo subyacente mediante el cual varias aminas
aromticas causan cncer de la vejiga en seres humanos y perros. En
algunos casos, la oxidacin de un electrn de una amina conduce a
N-desalquilacin.
Muchos compuestos fenlicos pueden servir como sustratos reductores para la peroxidasa prostaglandina H sintasa. Los radicales
fenoxilo producidos mediante reacciones de oxidacin de un electrn
pueden ser objeto de diversas reacciones, incluso unin a nuclefilos
crticos, como protena y DNA, reduccin por antioxidantes como el
glutatin, y autoacoplamiento. Las reacciones de radicales fenoxilo
son anlogas a las de los radicales libres centrados en nitrgeno que
se producen durante la oxidacin de un electrn de aminas aromticas mediante la PSH.
CAPITULO 6
125
La prostaglandina H sintasa es singular entre las peroxidasas porque puede generar hidroperxidos y catalizar reacciones dependientes de peroxidasa. La biotransformacin de xenobiticos mediante la
prostaglandina H sintasa est controlada por la disponibilidad de cido araquidnico. La biotransformacin de xenobiticos por otras
peroxidasas est controlada por la disponibilidad de sustratos
hidroperxido. El perxido de hidrgeno es un producto normal de
la respiracin celular, y pueden formarse perxidos lpidos durante la
peroxidacin lpida. Las concentraciones de estos perxidos y su disponibilidad para reacciones de peroxidasa dependen de la eficacia de
la recoleccin de hidroperxido por la glutatin peroxidasa y la
catalasa.
Monooxigenasas que contienen flavina
El hgado, riones o pulmones contienen una o ms monooxigenasas
que contienen FAD (flavina adenina dinucletido) (FMO) que oxidan
el heterotomo nitrgeno, azufre y fsforo nuclefilo de diversos
xenobiticos. Al igual que el citocromo P-450, las monooxigenasas
que contienen FAD son enzimas microsmicas que requieren NADPH
y O2, y muchas de las reacciones catalizadas por dichas enzimas tambin pueden catalizarse mediante el citocromo P-450. Se han creado
varias tcnicas in vitro para distinguir entre reacciones catalizadas
por monooxigenasas que contienen FAD y las catalizadas por citocromo P-450. En contraste con este ltimo, la monooxigenasa que
contiene FAD es lbil al calor y puede inactivarse en ausencia de
NADPH al calentar los microsomas hasta 50C durante un minuto.
En comparacin, el citocromo P-450 puede inactivarse con detergente no inico, como Emulgen 911 al 1%, que tiene un efecto mnimo
sobre la actividad de monooxigenasa que contiene FAD. Los anticuerpos producidos contra enzimas P-450 purificadas pueden usarse
no slo para establecer la funcin del citocromo P-450 en una reaccin microsmica, sino tambin para identificar la enzima P-450 particular que cataliza la reaccin. En contraste, los anticuerpos producidos contra monooxigenasa que contiene FAD, purificada, no inhiben
la enzima. El uso de inhibidores qumicos para verificar la contribucin relativa de la monooxigenasa que contiene FAD y del citocromo
P-450 a las reacciones microsmicas a menudo se complica por una
falta de especificidad. La situacin se complica ms por la observacin de que las diversas formas de monooxigenasas que contienen
FAD difieren en su estabilidad trmica y sensibilidad a detergentes, y
a otros reguladores qumicos.
La monooxigenasa que contiene FAD cataliza la oxidacin de aminas terciarias nuclefilas hacia N-xidos, aminas secundarias hacia
hidroxilaminas y nitronas, y aminas primarias hacia hidroxilaminas y
126
UNIDAD 2
oximas; tambin oxida varios xenobiticos que contienen azufre (como

tioles, tioteres, tionas y tiocarbamatos) y fosfinas hacia S y P-xidos, respectivamente. Las hidrazinas, yoduros, seleniuros y los compuestos y seleniuros que contienen boro tambin son sustratos para la
monooxigenasa que contiene FAD. En general, las reacciones catalizadas por esta ltima enzima son reacciones de desintoxicacin, aunque hay excepciones.
Despus que la porcin flavina adenina dinucletido es reducida
por el NADPH, el cofactor oxidado, NADP+ permanece unido a la
enzima, que despus se une al oxgeno para producir un perxido
(esto es, la 4a-hidroperoflavina del flavina adenina dinucletido). El
perxido es relativamente estable, quiz porque el sitio activo de la
monooxigenasa que contiene FAD comprende residuos aminocidos
lipfilos no nuclefilos. Durante la oxigenacin de xenobiticos, la
4a-hidroperoxiflavina es convertida en 4a-hidroflavina, con transferencia del oxgeno perxido flavina al sustrato. El paso final en el
ciclo cataltico comprende deshidratacin de la 4a-hidroxiflavina (que
restituye el flavina adenina dinucletido a su estado en reposo, oxidado) y liberacin de NADP+. Este paso final tiene importancia porque
limita la tasa, y ocurre despus de la oxigenacin del sustrato. En
consecuencia, este paso determina el lmite superior de la tasa de oxidacin de sustrato. Por ende, todos los sustratos adecuados para la
monooxigenasa que contiene FAD se convierten en productos a la misma tasa mxima (la Vmx est determinada por el paso final en el ciclo
cataltico). La unin de la NADP+ a la monooxigenasa que contiene
FAD durante la catlisis es importante porque evita la reduccin de
oxgeno hacia H2O2 En ausencia de NADP+ unido, la monooxigenasa
que contiene FAD funcionara como una NADPH-oxidasa que consumira NADPH y producira estrs oxidativo por produccin excesiva
de H2O2
La oxigenacin de sustratos por la monooxigenasa que contiene
FAD no conduce a inactivacin de la enzima, aun cuando algunos de
los productos son electrfilos fuertes capaces de unirse de manera
covalente a nuclefilos crticos y no crticos como protena y glutatin,
respectivamente. Los productos de las reacciones de oxigenacin
catalizadas por la monooxigenasa que contiene FAD, o la oxigenacin de los mismos sustratos por el citocromo P-450, o ambos, pueden activar al citocromo P-450.
Varios xenobiticos que contienen azufre se oxigenan mediante la
monooxigenasa que contiene FAD hacia intermediarios reactivos
electrfilos. Los metabolitos electrfilos de estos xenobiticos no
inactivan a la monooxigenasa que contiene FAD, pero pueden modificar de manera covalente o inactivar protenas circunvecinas, incluso
el citocromo P-450. Algunos de estos xenobiticos son sustratos para el
citocromo P-450, y su oxigenacin hacia metabolitos electrfilos con-
CAPITULO 6
BIOTRANSFORMACIN DE XENOBITICOS
127
duce a inactivacin del citocromo P-450, proceso conocido como inhibicin basada en mecanismo (inactivacin suicida).
Las diversas formas de monooxigenasa que contiene FAD son productos de gen distintos con diferentes propiedades fsicas y especificidades de sustrato. Ciertos sustratos se oxigenan de manera estreoespecfica por una enzima monooxigenasa que contiene FAD pero no
por otra.
Las monooxigenasas que contienen FAD expresadas en microsomas
hepticos no se encuentran bajo el mismo control regulador que el
citocromo P-450. Las concentraciones de FMO3 en microsomas de
hgado de ratn estn diferenciadas desde el punto de vista sexual
(femenino > masculino) debido a supresin de la expresin por la
testosterona. Sucede lo contrario para las concentraciones de FMO1
en microsomas de hgado de rata, cuya expresin est regulada de
manera positiva por la testosterona y de manera negativa por el
estradiol. En conejas preadas, la FMO2 pulmonar est regulada de
manera positiva por la progesterona o los corticosteroides.
Las diferencias de especie en la expresin relativa de la monooxigenasa que contiene FAD y del citocromo P-450 parecen determinar
diferencias de especies en la toxicidad de los alcaloides pirrolizidina,
senecionina, retrorsina y monocrotalina. La destoxicacin de estos
compuestos ocurre mediante la monooxigenasa que contiene FAD,
que cataliza la formacin de aminas terciarias N-xidos, pero son activados por el citocromo P-450, que oxida estos alcaloides hacia
pirrles que generan electrfilos txicos por medio de la prdida de
sustitutivos en el ncleo pirrolizidina. Las ratas tienen una actividad
alta de citocromo P-450 formador de pirrol, y actividad baja de
monooxigenasa que contiene FAD formadora de N-xido, en tanto
sucede lo contrario en cobayos. Esto puede explicar porqu los alcaloides pirrolizidina son muy txicos para ratas pero no para cobayos.
Muchas de las reacciones catalizadas por la monooxigenasa que contiene FAD tambin son catalizadas por el citocromo P-450, pero las
diferencias de la oxidacin de alcaloides pirrolizidina por la monooxigenasa que contiene FAD y el citocromo P-450 demuestran que
esto no siempre es el caso.
Citocromo P-450
Entre las enzimas biotransformadoras de la fase I, el sistema de citocromo P-450 ocupa el primer lugar en lo que se refiere a versatilidad
cataltica y al nmero absoluto de xenobiticos que destoxica o activa hacia intermediarios reactivos. La concentracin ms alta de enzimas P-450 activas en la biotransformacin de xenobiticos se encuentra
en el retculo endoplsmico del hgado (microsomas), pero las enzimas
P-450 se hallan en casi todos los tejidos. Las enzimas P-450 micros-
128
UNIDAD 2
micas hepticas tienen una participacin muy importante en la determinacin de la intensidad de accin de frmacos y la duracin de la
misma, pero tambin intervienen en la destoxicacin de xenobiticos.
Las enzimas P-450 en el hgado y los tejidos extrahepticos tienen
importancia en la activacin de xenobiticos hacia metabolitos txicos
o tumorgenos. Las enzimas P-450 microsmicas y mitocondriales
tienen participaciones clave en la biosntesis o la catabolia de hormonas esferoides, cidos biliares, vitaminas liposolubles, cidos grasos
y eicosanoides, lo que subraya la versatilidad cataltica del citocromo
P-450.
Todas las enzimas P-450 son protenas que contienen hem. El hierro
hem en el citocromo P-450 por lo general se encuentra en el estado
frrico (Fe3+). Cuando se reduce al estado ferroso (Fe2+), el citocromo P450 puede unir ligandos como O2 y monxido de carbono (CO). El
complejo entre el citocromo P-450 ferroso y monxido de carbono
absorbe luz al mximo a 450 nm, a partir de lo cual se deriva de citocromo P-450. El mximo de absorbancia del complejo de monxido
de carbono difiere un poco entre las enzimas P-450 y vara de 447 a
452 nm. Al competir con el oxgeno, el monxido de carbono inhibe
al citocromo P-450. El efecto inhibidor del monxido de carbono puede
revertirse mediante irradiacin con luz a 450 nm, lo que fotodisocia
el complejo de citocromo P-450-monxido de carbono.
La reaccin bsica catalizada por el citocromo P-450 es la monooxigenacin, en la cual un tomo de oxgeno se incorpora en un sustrato, designado RH, y el otro se reduce hacia agua con equivalentes
reductores derivados del NADPH, como sigue:
Aunque el citocromo P-450 funciona como una monooxigenasa,

debido a reacciones de reordenamiento, los productos no se limitan a
alcoholes y fenoles. Durante catlisis, el citocromo P-450 se une de
manera directa al sustrato y el oxgeno molecular, pero no interacta
de modo directo con NADPH o NADH. El mecanismo por el cual el
citocromo P-450 recibe electrones desde el NAD(P)H depende de la
localizacin subcelular del citocromo P-450. El citocromo P-450 y
la NADPH-citocromo P-450 reductasa estn embebidos en la bicapa
de fosfolpidos del retculo endoplsmico, lo que facilita su interaccin.
El citocromo b5 puede donar el segundo de dos electrones requeridos
por el citocromo P-450. Aunque se esperara que esto simplemente
aumentara la tasa de catlisis del citocromo P-450, el citocromo b,
tambin puede aumentar la afinidad aparente con la cual ciertas enzimas
P-450 se unen a sus sustratos. Por ende, el citocromo b, puede incrementar la Vmx o disminuir la Km de reacciones de citocromo P-450. En
CAPITULO 6
129
la figura 6-1 se muestra el ciclo cataltico del citocromo P-450. La

primera parte del ciclo comprende la activacin de oxgeno, y la parte
final, oxidacin de sustrato, que supone la sustraccin de un tomo de
hidrgeno o de un electrn desde el sustrato, seguida por restitucin
de la unin de oxgeno (recombinacin de radical). Despus de la
unin del sustrato a la enzima P-450, el hierro hem se reduce desde el
estado frrico (Fe3+) hacia el ferroso (Fe2+) mediante la visin de un
electrn nico proveniente de la NADPH-citocromo P-450 reductasa.
La reduccin de) citocromo P-450 se facilita mediante unin a sustrato,
quiz porque la unin del sustrato en la vecindad de la porcin hem
Fig. 6-1. Ciclo cataltico del citocromo P-450.
130
UNIDAD 2
convierte al hierro hem desde un estado de espn bajo hacia uno alto. El
oxgeno se une al citocromo P-450 en su estado ferroso, y el complejo
de Fe2+O2 se convierte en un complejo Fe2+OOH mediante la visin de
un protn (H+) y un segundo electrn, que se deriva de la NADPHcitocromo P-450 reductasa o del citocromo b5. La introduccin de un
segundo protn desdobla el complejo de Fe2+OOH para producir agua y
un complejo de (FeO)3+, que transfiere su tomo de oxgeno al sustrato. La
liberacin del sustrato oxidado regresa al citocromo P-450 a su estado
inicial. Si el ciclo cataltico se interrumpe (desacopla) despus que se
introduce el primer electrn, el oxgeno se libera como anin superxido
Si el ciclo se interrumpe despus de la introduccin del
segundo electrn, el oxgeno se libera como perxido de hidrgeno
(H2O2). Las especies oxigenantes finales (FeO)3+ pueden generarse de
manera directa sobre la transferencia de un tomo de oxgeno desde el
perxido y ciertos otros superxidos, un proceso conocido como la
derivacin perxido. Por esta razn, ciertas razones P-450 pueden apoyarse por hidroperxidos en ausencia de NADPH-citocromo P-450
reductasa y NADPH.
El citocromo P-450 cataliza varios tipos de reacciones de oxidacin, entre ellos:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Hidroxilacin de un carbono aliftico o aromtico.

Epoxidacin de un doble enlace.
Oxigenacin y W-hidroxilacin de heterotomo (S-, N- e I-).
Desalquilacin de heterotomo (O-, S- y N-).
Transferencia de grupo oxidativo.
Desdoblamiento de esteres.
Deshidrogenacin.
Los microsomas hepticos de todas las especies de mamferos contienen muchas enzimas P-450, cada una con el potencial de catalizar
los diversos tipos de reacciones. En otras palabras, todas las enzimas
P-450 expresadas en microsomas hepticos tienen el potencial de catalizar hidroxilacin, epoxidacin, desalquilacin, oxigenacin, deshidrogenacin y otras por el estilo, de xenobiticos. La amplia, y que
a menudo se superpone, especificidad de sustrato de las enzimas P-450
microsmicas hepticas excluye la posibilidad de nombrar a estas
enzimas segn las reacciones que catalizan. La secuencia de aminocidos de muchas enzimas P-450 se ha determinado, en gran parte
mediante tcnicas de DNA recombinante, y esas consecuencias ahora
forman la base para la clasificacin y la asignacin de nombres de las
enzimas P-450.
Los microsomas hepticos humanos pueden contener 15 o ms
enzimas P-450 diferentes (CYPIA1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18,
2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7, 4A9 y 4A11) que biotransforman
CAPITULO 6
131
xenobiticos y sustratos endgenos. Se han encontrado otras enzimas

P-450 en microsomas hepticos humanos, pero parecen ser variedades allicas de las enzimas mencionadas, ms que productos de gen
distintos. Lamentablemente, un sistema de nomenclatura basado en
la estructura no asegura que protenas relacionadas desde el punto de
vista estructural en especies diferentes realizarn la misma funcin
(ms adelante se proporcionan ejemplos de esas diferencias funcionales). Algunas enzimas P-450 tienen el mismo nombre en todas las
especies de mamferos, en tanto otras reciben su nombre de una manera especfica para especie.
Sin excepcin, se ha demostrado que las concentraciones y la actividad de cada enzima P-450 varan de un individuo a otro, debido a
factores ambientales o genticos. La actividad disminuida de P-450
puede sobrevenir por: 1) una mutacin gentica que bloquea la sntesis de una enzima P-450 o que da pie a la sntesis de una enzima
alterada de manera cataltica, o inactiva; 2) exposicin a un factor
ambiental (como una enfermedad infecciosa o un xenobitico) que
suprime la expresin de enzima P-450, o 3) exposicin a un xenobitico
que inhibe o inactiva una enzima P-450 preexistente. Al inhibir al
citocromo P-450, un frmaco puede alterar la biotransformacin de
otro, lo que posiblemente conduce a una respuesta farmacolgica o
toxicolgica exagerada al segundo compuesto. A este respecto, la inhibicin del citocromo P-450 imita los efectos de una deficiencia
gentica de la expresin de enzima P-450. La actividad de enzima P450 aumentada puede ser el resultado de: 1) duplicacin de gen que
conduce a la expresin excesiva de una enzima P-450; 2) exposicin
a factores ambientales, como xenobiticos, que inducen la sntesis de
citocromo P-450, o 3) estimulacin de la enzima preexistente por un
xenobitico.
Aunque la activacin del citocromo P-450 se ha documentado in
vitro, slo parece ocurrir in vivo en circunstancias especiales. Aunque se ha documentado la duplicacin de genes P-450 funcionales, la
induccin del citocromo P-450 por xenobiticos es el mecanismo ms
frecuente por el cual hay aumento de la actividad de enzima P-450.
Al inducir al citocromo P-450, un frmaco puede estimular el metabolismo de un segundo frmaco y, as, disminuir su efecto teraputico
o aumentarlo.
Debido a su amplia especificidad de sustrato, es posible que dos o
ms enzimas P-450 puedan contribuir al metabolismo de un compuesto
nico. La observacin de que los individuos que tienen deficiencia
gentica de una enzima P-450 particular metabolizan poco uno o ms
frmacos, ilustra un principio muy importante: a saber, que la tasa de
eliminacin de frmacos puede estar determinada en gran parte por
una enzima P-450 nica. Esta observacin parece contradecir el hecho de que las enzimas P-450 tienen especificidades de sustrato am-
132
UNIDAD 2
plias y que se superponen. La resolucin de esta paradoja aparente

yace en el hecho de que si bien ms de una enzima P-450 humana
puede catalizar la biotransformacin de un xenobitico, pueden hacerlo con afinidades muy diferentes. En consecuencia, la biotransformacin de xenobiticos in vivo, donde por lo general slo se alcanzan concentraciones bajas de sustrato, a menudo est determinada por
la enzima P-450 que tiene la afinidad ms alta (Km aparente ms baja)
por el xenobitico.
Puesto que la biotransformacin de un xenobitico en seres humanos suele estar dominada por una enzima P-450, se ha puesto considerable atencin a definir la especificidad de sustrato de las enzimas
P-450 expresadas en microsomas hepticos humanos (proceso que
suele denominarse fenotipificacin de reaccin). Se han creado cuatro mtodos in vitro para fenotipificacin de reaccin. Cada uno tiene
sus ventajas y desventajas, y por lo general se requiere una combinacin de mtodos para identificar qu enzima P-450 humana se encarga
de metabolizar a un xenobitico.
1. Anlisis de correlacin, una medicin de la tasa de metabolismo
de xenobitico mediante varias muestras de microsomas hepticos humanos y una correlacin de las tasas de reaccin con la
variacin de las cifras o la actividad de las enzimas P-450 individuales en las mismas muestras microsmicas.
2. Inhibicin qumica, una valoracin de los efectos de los inhibidores
de enzima P-450 conocidos, sobre el metabolismo de un xenobi
tico por los microsomas hepticos humanos.
3. Inhibicin de anticuerpos, una valoracin de los anticuerpos
inhibidores contra enzimas P-450 seleccionadas, sobre la biotransformacin por un xenobitico por microsomas hepticos huma
nos.
4. Biotransformacin mediante enzimas P-450 humanas purificadas
o expresadas por cDNA, que puede establecer si una enzima P-450
particular puede biotransformar o no a un xenobitico, aunque no
aborda si esa enzima P-450 contribuye de manera sustancial a reacciones catalizadas por microsomas hepticos humanos.
Cabe recalcar que la fenotipificacin de reaccin in vitro no siempre se realiza con concentraciones de sustrato importantes desde el
punto de vista farmacolgico o toxicolgico. Como resultado, la enzima P-450 que parece responsable de la biotransformacin del frmaco in vitro puede no ser la encargada de dicho proceso in vivo. En
el cuadro 6-1 se proporcionan listas de sustratos, inhibidores e inductores de cada isozima P-450.
Adems de medir ciertas actividades de enzimas, es posible vigilar
cambios de las concentraciones de enzimas P-450 especficas mediante
CAPITULO 6
133
tcnicas inmunoqumicas, como inmunoelectrotransferencia Western.

Cuando la induccin de P-450 comprende transcripcin aumentada
de genes o estabilizacin de mRNA, el incremento de las cifras mRNA
puede medirse mediante electrotransferencia Northern. Estas tcnicas son en particular tiles para detectar induccin de P-450 por sustancias qumicas que unen de manera estrecha al sitio activo de las
enzimas P-450 y, as, enmascaran su deteccin mediante valoraciones
enzimticas.
REACCIONES DE ENZIMAS FASE II
Las reacciones de biotransformacin fase II incluyen glucuronidacin,
sulfacin, acetilacin, metilacin, conjugacin con glutatin (sntesis
de cido mercaptrico), y conjugacin con aminocidos. Los cofactores para estas reacciones (fig. 6-2) reaccionan con grupos funcionales
que estn presentes en el xenobitico o se inducen/exponen durante
la biotransformacin fase I. Con la excepcin de la metilacin y la
acetilacin, las reacciones de biotransformacin fase II originan un incremento grande de la hidrofilicidad del xenobitico, de modo que favorecen mucho la excrecin de sustancias qumicas extraas. La
glucuronidacin, sulfacin, acetilacin y metilacin comprenden reacciones con cofactores activados o de "alta energa", en tanto la conjugacin con aminocidos o glutatin abarca reacciones con xenobiticos
activados. Casi todas las enzimas biotransformadoras fase II estn localizadas en el citosol; una excepcin notable son las UDP-glucuronosiltransferasas, que son enzimas microsmicas. Las reacciones fase II por
lo general proceden mucho ms rpido que las de la fase I, como las
catalizadas por el citocromo P-450. Por ende, la tasa de eliminacin de
xenobiticos cuya excrecin depende de la biotransformacin por
citocromo P-450 seguida por conjugacin fase II, regularmente est
determinada por la primera reaccin.
Glucuronidacin
Es una va importante de biotransformacin de xenobiticos en especies de mamferos, salvo por miembros de la familia de los gatos. La
glucuronidacin requiere el cofactor uridindifosfato-cido glucurnico
(UDP-cido glucurnico), y la reaccin es catalizada por UDP-glucuronosiltransferasas, que se localizan en el retculo endoplsmico del
hgado y otros tejidos. El sitio de glucuronidacin por lo general es
un heterotomo nuclefilo rico en electrones (O, N o S). Por ende, los
sustratos para la glucuronidacin contienen grupos funcionales como
alcoholes y fenoles alifticos (que forman teres O-glucurnido), cidos carboxlicos (que forman esteres O-glucurnido), aminas aromticas y alifticas primarias y secundarias que forman N-glucurni-
134
135
136
CAPITULO 6
137
dos), y grupos sulfhidrilo libres (que forman S-glucurnidos). En seres humanos, la amina terciaria tripelenamina tambin es un sustrato
para la N-glucuronidacin. Ciertos xenobiticos, como fenilbutazona
y la sulfinpirazona, contienen tomos de carbono que son suficientemente nuclefilos para formar C-glucurnidos. Adems de muchos
xenobiticos, los sustratos para la glucuronidacin incluyen varios
compuestos endgenos como bilirrubina, hormonas esteroides y hormonas tiroideas. Los conjugados glucurnido de xenobiticos y compuestos endgenos son conjugados polares, hidrosolubles, que se eliminan desde el organismo en la orina o la bilis.
El hecho de si los glucurnidos se excretan del organismo en la bilis
o la orina depende del tamao de la aglicona (compuesto original o
metabolito de la fase I). Los lmites de peso molecular para la va preferida de excrecin varan entre especies de mamferos. La porcin de
cido carboxlico del cido glucurnico, que est ionizada a pH fisiolgico, favorece la excrecin porque: 1) aumenta la solubilidad acuosa
del xenobitico, y 2) es reconocida por los sistemas de transporte
aninicos biliar y renal, lo que permite que los glucurnidos se secreten
hacia la orina y la bilis.
El cofactor para la glucuronidacin se sintetiza a partir de la glucosa-1-fosfato, y el enlace entre el cido glucurnico y UDP tiene una
configuracin . Esta configuracin protege al cofactor contra hidrlisis mediante la -glucuronidasa. Aun as, los glucurnidos de
xenobiticos tienen una configuracin . Esta inversin de la configuracin ocurre porque los glucurnidos se forman por ataque
nuclefilo por un tomo rico en electrones (regularmente O, S) en
el UDP-cido glucurnico, y este ataque ocurre en el lado opuesto del
enlace entre el cido glucurnico y UDP. En contraste con el cofactor
UDP-cido glucurnico, los xenobiticos conjugados con cido
glucurnico son sustratos para la -glucuronidasa. Aunque se encuentra
en los lisosomas de algunos tejidos de mamferos, la microflora intestinal contribuye con considerable actividad de -glucuronidasa. La
enzima intestinal puede liberar la aglicona, que puede resorberse y
entrar a un ciclo llamado circulacin enteroheptica, que retrasa la
eliminacin de xenobiticos.
El C-terminal de todas las UDP-glucuronosiltransferasas contiene
un dominio que abarca la membrana, que fija a la enzima en el retculo endoplsmico. La enzima da hacia la luz del retculo endoplsmico,
donde tiene colocacin ideal para conjugar xenobiticos lipfilos y
sus metabolitos generados por el citocromo P-450 y otras enzimas
microsmicas de la fase I. La orientacin hacia las UDP-glucuronosiltransferasas hacia la luz plantea un problema porque el UDP-cido
glucurnico es un cofactor hidrosoluble sintetizado en el citoplasma.
Se ha postulado que un transportador traslada este cofactor en la luz
del retculo endoplsmico, y puede tambin transportar el UDP (el
138
UNIDAD 2
Fig. 6-2. Estructuras de cofactores para la biotransformacin fase II. El

grupo funcional que reacciona con los xenobiticos o que se transfiere a
los mismos se muestra en negritas.
CAPITULO 6
Fig. 6-2 (continuacin).
139
140
UNIDAD 2
subproducto de la glucuronidacin) de regreso hacia el citoplasma

para sntesis de UDP-cido glucurnico. In vitro, la glucuronidacin
de xenobiticos por los microsomas hepticos puede estimularse por
los detergentes, que alteran la bicapa de lpidos del retculo endoplsmico y permiten que las UDP-glucuronosiltransferasas tengan acceso
libre al UDP-cido glucurnico.
La existencia de muchas formas de UDP-glucuronosiltransferasa
es sugerida por vez primera por la observacin de que en ratas los
cambios de las tasas de glucuronidacin vinculados con el desarrollo
eran dependientes del sustrato, y la glucuronidacin de xenobiticos
podra quedar afectada de manera diferencial por el tratamiento de
ratas con sustancias qumicas que se sabe inducen al citocromo P-450.
Ahora est claro que las UDP-glucuronosiltransferasas expresadas en
los microsomas de hgado de rata pertenecen a dos familias de genes
(UGT1 y UGT2), cada una de las cuales contiene al menos cuatro
miembros. Los miembros de la familia I se forman por empalme alterno de un gen nico, en tanto todos los miembros de la familia 2 son
productos de genes distintos.
La glucuronidacin regularmente produce destoxicacin de xenobiticos y de endobiticos en potencia txicos, como la bilirrubina,
de tal modo que la glucuronidacin en general se considera un proceso
beneficioso. Sin embargo, las hormonas esteroides glucuronidadas en
el anillo D (pero no el anillo A) causan colestasis, y la induccin de
la actividad de la UDP-glucuronosiltranferasa ha quedado comprendida como un mecanismo epigentico de formacin de neoplasia
tiroidea en roedores. Los inductores de UDP-glucuronosiltransferasas
producen un decremento de las concentraciones sricas de hormona
tiroidea, lo que desencadena un incremento compensador de la hormona estimulante del tiroides (TSH). Durante la exposicin sostenida
al agente inductor de la enzima, la estimulacin prolongada del tiroides
por TSH (> seis meses) da por resultado aparicin de neoplasia de
clulas foliculares del tiroides. La glucuronidacin seguida por excrecin biliar es una importante va de la biotransformacin de la
tiroxina en roedores, en tanto la desyodacin es la principal va (hasta
85%) del metabolismo de la tiroxina en seres humanos. En contraste
con la situacin en roedores, la estimulacin prolongada del tiroides
por la TSH en seres humanos slo producir neoplasias malignas en
circunstancias excepcionales, y quiz nicamente junto con alguna
anormalidad del tiroides. Por ende, las sustancias qumicas que producen neoplasias tiroideas en ratas o ratones al inducir la actividad de
la UDP-glucuronosiltransferasa tienen pocas probabilidades de causar esas neoplasias en seres humanos. En apoyo a esta conclusin,
datos epidemiolgicos sugieren que el fenobarbital y otros anticonvulsivos no funcionan como promotores de neoplasias tiroideas en seres
humanos.
CAPITULO 6
141
En algunos casos, la glucuronidacin representa un fenmeno importante en la toxicidad de xenobiticos. Por ejemplo, las aminas aromticas que producen cncer de la vejiga, como el 2-aminonaftalato
y el 4-aminobifenil, sufren N-hidroxilacin en el hgado, seguida por
N-glucuronidacin de la amina N-hidroxiaromtica resultante. Los N-glucurnidos, que se acumulan en la orina de la vejiga, son inestables en
pH cido y, as, se hidrolizan a la amina N-hidroxiaromtica tumorgena
inestable correspondiente. Varios frmacos, incluso los NSAID
diclofenac, diflunisal, etodolac, ketoprofn, suprofn y tolmetn, contienen una porcin de cido carboxlico que es objeto de glucuronidacin para formar un acilglucurnido reactivo. Los neoantgenos
formados por unin de acilglucurnidos a protena pueden ser la causa
de raros casos de hepatitis inmunitaria inducida por NSAID. La
unin de acilglucurnidos a la protena puede comprender reacciones
de isomerizacin que dan pie a la retencin de una porcin de glucurnido reordenada. La formacin de un neoantgeno frecuente (uno
que contiene una porcin de cido glucurnico reordenada) podra
explicar las reactividades cruzadas de origen alrgico (sensibilizacin
cruzada) que se observa en diferentes NSAID.
Sulfacin
Muchos de los xenobiticos y de los sustratos endgenos que son
objeto de O-glucuronidacin tambin sufren conjugacin con sulfato.
Esta ltima por lo general produce un ster de cido sulfrico muy
hidrosoluble. La reaccin es catalizada por las sulfotransferasas, un
grupo de enzimas solubles que se encuentran principalmente en el
hgado, riones, tubo digestivo, pulmones, plaquetas y cerebro. El
cofactor para la reaccin es el 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato
(PAPS) (fig. 6-2). La conjugacin con sulfato, de alcoholes alifticos
y fenoles, R-OH, procede como sigue:
La conjugacin con sulfato comprende la transferencia de SO, (no

de SO4~) desde el 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato hacia el xenobitico. La sulfacin no se limita a fenoles y alcoholes alifticos (que
suelen ser los productos de la biotransformacin fase I), aunque stos
representan los grupos grandes de sustratos para las sulfotransferasas.
En todos los casos, la reaccin de conjugacin supone ataque nuclefilo de oxgeno o nitrgeno sobre el tomo de azufre electrfilo en el
3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato, con desdoblamiento del enlace
142
UNIDAD 2
fosfosulfato. En el cuadro 6-2 se listan algunos ejemplos de xenobiticos y compuestos endgenos que son objeto de sulfacin sin biotransformacin previa por enzimas fase I. Un nmero an mayor de
xenobiticos es objeto de sulfacin despus que un grupo hidroxilo
queda expuesto o se introduce durante biotransformacin fase II. Los
cidos carboxlicos pueden conjugarse con cido glucurnico, pero
no con sulfato. Empero, varios cidos carboxlicos (como cido benzoico, cido naftoico, cido naftilactico, cido saliclico y naproxn)
son inhibidores competitivos de las sulfotransferasas.
Los conjugados sulfato de xenobiticos se excretan principalmente
en la orina. Los que se excretan en la bilis pueden hidrolizarse por las
arilsulfatasas presentes en la microflora intestinal, lo que contribuye
a la circulacin enteroheptica de ciertos xenobiticos. Las sulfatasas
tambin se encuentran en el retculo endoplsmico y los lisosomas,
donde hidrolizan de manera primaria sulfatos de compuestos endgenos. Se entiende su participacin en la disposicin de conjugados
sulfato. Algunos conjugados sulfato son sustratos para ms biotransformacin.
El 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato donador de sulfato se sintetiza a partir de sulfato inorgnico (SO42-) y ATP en una reaccin de dos
pasos: la primera reaccin es catalizada por la ATP sulfurilasa, que
Cuadro 6-2. Ejemplos de xenobiticos y compuestos endgenos

que son objeto de conjugacin con sulfato
CAPITULO 6
143
convierte el ATP y SO42- en adenosina-5'-fosfosulfato (APS) y pirofosfato. La segunda reaccin est catalizada por la adenosina-.5-fosfosulfato cinasa, que transfiere un grupo fosfato desde el ATP hacia la
posicin 3 del adenosina-5'fosfosulfato. La principal fuente de sulfato
necesaria para la sntesis de 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato parece
derivarse a partir de la cistena por medio de una secuencia de oxidacin compleja. Puesto que la concentracin de cistena libre es limitada, las concentraciones celulares de 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (~ 75 ) son mucho ms bajas que las de UDP-cido glucurnico
(- 350 ) y glutatin (- 10 ). La concentracin relativamente
baja de 3'-fosfoadcnosina-5'-fosfosulfato limita la capacidad para
sulfacin de xenobiticos. En general, la sulfacin es una va de alta
afinidad pero de baja capacidad de la conjugacin de xenobiticos,
en tanto la glucuronidacin es una va de baja afinidad pero alta capacidad. El acetaminofn es uno de varios xenobiticos que son sustratos
tanto para las sulfotransferasas como para las UDP-glucuronosiltransferasas. La cantidad relativa de conjugados sulfato y glucurnido de
acetaminofn depende de la dosis. A dosis bajas, el acetaminofn sulfato es el principal conjugado que se forma, debido a la afinidad alta
de sulfotransferasas. Conforme aumenta la dosis, la proporcin de
acetaminofn conjugado con sulfato disminuye, en tanto la proporcin conjugada con cido glucurnico aumenta. Se ha identificado
ms de una docena de formas de sulfotransferasa en el citosol del
hgado de rata. Se sabe que la actividad de estas enzimas vara mucho
con el gnero de las ratas y la edad de las mismas.
En general, la sulfacin es un medio eficaz para disminuir la actividad farmacolgica y toxicolgica de los xenobiticos. Aun as, hay
casos en los cuales la sulfacin aumenta la toxicidad de sustancias
qumicas extraas porque ciertos conjugados sulfato son inestables
desde el punto de vista qumico y se desintegran para formar especies
electrfilas potentes.
Metilacin
Es una va frecuente pero por lo general menor de biotransformacin
de xenobiticos. La metilacin difiere de casi todas las otras reacciones fase II porque por lo general disminuye la hidrosolubilidad de los
xenobiticos y enmascara grupos funcionales que por lo dems podran ser conjugados por otras enzimas fase II. El cofactor para la
metilacin es laS-adenosilmetionina (SAM) (fig. 6-2). El grupo metilo
enlazado al hierro sulfonio en este ltimo compuesto tiene las caractersticas de un ion carbonio, y se transfiere hacia xenobiticos y
sustratos endgenos mediante ataque nuclefilo desde un heterotomo
rico en electrones (O, S). En consecuencia, los grupos funcionales comprendidos en regiones de metilacin son fenoles, catecoles,
144
UNIDAD 2
aminas alifticas y aromticas, N-heterocclicos, y compuestos que

contienen sulfhidrilo.
La O-metilacin de fenoles y catecoles es catalizada por dos enzimas
conocidas como fenol O-metiltransferasa (POMT) y catecol O-metiltransferasa (COMT). La primera es una enzima microsmica que produce metilacin de fenoles pero no de catecoles, y la segunda es una
enzima citoslica con la especificidad de sustrato opuesta. La catecol
O-metiltransferasa se encuentra en casi todos los tejidos, incluso los
eritrocitos, pero las concentraciones ms altas se encuentran en el
hgado y los riones. Los sustratos para la catecol O-metiltransferasa
incluyen varios neurotransmisores catecolamina. En seres humanos,
la catecol O-metiltransferasa est codificada por un gen nico con
alelos para una forma de actividad baja (COMTL) y alta (COMTH). En
caucsicos, estas variedades allicas se expresan con igual frecuencia, de modo que 25% de la poblacin es homozigota para la enzima
de baja o alta actividad, y 50% es heterozigota y tiene actividad intermedia de catecol O-metiltransferasa. La actividad de catecol Ometiltransferasa en general es ms alta en afroestadounidenses, debido
a una frecuencia ms alta del alelo COMTH (~ 0.75 para sujetos de
raza negra en contraposicin con - 0.5 para los de raza blanca).
Se han documentado dos N-metiltransferasas en seres humanos. La
primera se conoce como histamina N-metiltransferasa, que produce
metilacin de manera especfica del anillo imidazol de la histamina y
de compuestos estrechamente relacionados. La segunda enzima se
conoce como nicotinamida N-metiltransferasa, que produce metilacin
de compuestos que contienen un anillo piridina, como nicotinamida
y nicotina, o un anillo indol, como triptfano y serotonina. En seres
humanos, la S-metilacin se caracteriza por dos enzimas, tiopurina
metiltransferasa (TPMT) y tiol metiltransferasa (TMT). La TPMT es
una enzima citoplsmica que produce metilacin de manera preferente
de los compuestos aromticos y heterocclicos. La TMT es una
enzima microsmica que produce metilacin de manera preferente de
compuestos sulfhidrilo alifticos.
Acetilacin
La N-acetilacin es una importante va de biotransformacin de xenobiticos que contienen una amina aromtica (R-NH2 ) o un grupo
hidrazina (R-NH-NH2), que se convierten en amidas aromticas (RNH-COCH3) e hidrazidas (R-NH-NH-COCH3), respectivamente. Los
xenobiticos que contienen aminas alifticas primarias rara vez son
sustratos para N-acetilacin; los conjugados cistena, una notable excepcin, se forman a partir de conjugados glutatin y se convierten en
cidos mercaptricos mediante N-acetilacin en los riones. Al igual
que la metilacin, la N-acetilacin enmascara una amina con un gru-
CAPITULO6
145
po no ionizable, de modo que muchos metabolitos N-acetilados son

menos hidrosolubles que el compuesto original. Con todo, la N-acetilacin de ciertos xenobiticos facilita su excrecin urinaria.
La N-acetilacin de xenobiticos est catalizada por N-acetiltransferasas y requiere el cofactor acetilcoenzima A (acetil-CoA), cuya
estructura se muestra en la figura 6-2.
Las N-acetiltransferasas son enzimas citoslicas que se encuentran
en el hgado y en muchos otros tejidos de casi todas las especies de
mamferos. Los seres humanos, conejos y cricetos slo expresan dos
N-acetiltransferasas, conocidos como NAT1 y NAT2, en tanto los ratones expresan tres formas distintas de las enzimas, a saber NAT1,
NAT2 y NAT3. La NAT1 y NAT2 tambin tienen especificidades de
sustrato diferentes pero que se superponen, aunque ningn sustrato es
N-acetilado de manera exclusiva por una enzima o la otra.
Se han documentado polimorfismos genticos para A'-acetilacin en
seres humanos, cricetos, conejos y ratones. Una serie de observaciones
clnicas efectuadas durante el decenio de 1950 establecieron la existencia de acetiladores lentos y rpidos del antituberculoso isoniazida. La
incidencia del fenotipo acetilador lento es de - 70% en egipcios, saudes
y marroques, de - 50% en americanos, australianos y europeos, y de
< 25% en chinos, japoneses y coreanos. El fenotipo acetilador lento se
origina por diversas mutaciones en el gen que codifica para la NAT2
que disminuye la actividad de NAT2 o la estabilidad de la enzima.
Los polimorfismos genticos en NAT2 tienen diversas consecuencias farmacolgicas y toxicolgicas para frmacos que son N-acetilados
por esta enzima. Los efectos farmacolgicos del antihipertensor
hidralazina son ms pronunciados en acetiladores lentos. Estos ltimos estn predispuestos a varias toxicidades farmacolgicas, entre
ellas daos de nervios (neuropata perifrica), por isoniazida y dapsona;
lupus eritematoso sistmico, por hidralazina y procainamida, y los
efectos txicos de la coadministracin del anticonvulsivo fenitona
(difenilhidantona) con isoniazida. Los acetiladores lentos que tienen
deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa muestran propensin particular a hemolisis por ciertas sulfonamidas. Los acetiladores
rpidos estn predispuestos a los efectos mielotxicos de la amonafida
porque la N-acetilacin retrasa la eliminacin de este antineoplsico.
La posibilidad de que los acetiladores lentos tengan aumento del riesgo de cncer inducido por aminas aromticas est apoyada por el dato
de que los perros, que son acetiladores inadecuados, estn muy propensos a cncer de vejiga inducido por amina aromtica. En comparacin, los acetiladores rpidos parecen tener aumento del riesgo de
cncer de colon por aminas aromticas heterocclicas.
La N-acetilacin de aminas aromticas (una reaccin de destoxicacin) y la O-acetilacin de N-hidroxiaminas aromticas (una reaccin
de activacin) pueden revertirse mediante una enzima microsmica lia-
146
UNIDAD 2
mada arilacetamida desacelilasa. Esta enzima es similar a, pero distinta

de, las carboxilesterasas microsmicas que hidrolizan esteres y amidas.
Queda por determinar si la arilacetamida desacetilasa altera el equilibrio general entre destoxicacin y activacin de aminas aromticas.
Conjugacin de aminocidos
Hay dos vas principales por las cuales los xenobiticos se conjugan
con aminocidos. La primera comprende conjugacin de xenobiticos
que contienen un grupo cido carboxlico con el grupo amino de
aminocidos como glicina, glutamina y taurina (fig. 6-2). Esta va
comprende activacin del xenobitico mediante conjugacin con COA,
que produce un acil-COA tioter que reacciona con el grupo amino
de un aminocido para formar un enlace amida. La segunda va comprende conjugacin de xenobiticos que contienen una hidroxilamina
aromtica (amina W-hidroxi aromtica) con el grupo cido carboxlico
de aminocidos como serina y prolina. Esta va comprende activacin de
un aminocido por la aminoacil-tRNA-sintetasa, que reacciona con
una hidroxilamina aromtica para formar un N-ster reactivo.
La habilidad de los xenobiticos para ser objeto de conjugacin
con aminocidos depende del obstculo esfrico alrededor del grupo
cido carboxlico, y por sustituyentes en el anillo aromtico o la cadena lateral aliftica.
Adems de la glicina, glutamina o taurina, los aminocidos aceptores
para conjugacin de xenobiticos incluyen ornitina, arginina, histidina,
serina, cido asprtico y varios dipptidos, como glicilglicina,
gliciltaurina y glicilvalina. El aminocido aceptor usado para conjugacin depende tanto de especie como de xenobitico.
Conjugacin con glutatin
La conjugacin de xenobiticos con glutatin difiere de manera fundamental de su conjugacin con otros aminocidos y dipptidos. Los
sustratos para la conjugacin con glutatin incluyen una enorme gama
de xenobiticos electrfilos, o xenobiticos que pueden transformarse en electrfilos. En contraste con las amidas formadas mediante
conjugacin de xenobiticos a otros aminocidos, los conjugados con
glutatin son tioteres, que se forman por el ataque nuclefilo del
anin glutatin tiolato (GS) con un tomo de carbono electrfilo en
el xenobitico. El glutatin tambin puede conjugar xenobiticos que
contienen heterotomos electrfilos (O, N y S).
La sntesis de glutatin comprende el enlace pptido entre cisterna
y cido glutmico, seguida por formacin de enlace pptido con
glicina. La primera reaccin es catalizada por la y-glutamilcistena
sintetasa, y la segunda por la glutatin sintetasa. En cada paso, el ATP
CAPITULO 6
147
se hidroliza hacia ADP y tosalo inorgnico. La primera reaccin queda

inhibida por la butionina S-sulfoximina, que puede usarse in vivo para
disminuir las concentraciones de glutatin en animales experimentales. La conjugacin de xenobiticos con glutatin es catalizada por
una familia de glutatin S-transferasas. Estas enzimas se encuentran
en casi todos los tejidos, con cifras altas en el hgado, el intestino, los
rones, los testculos, las suprarrenales y los pulmones, donde se localizan en el citoplasma (> 95%) y el retculo endoplsmico (< 5%).
Los sustratos para glutatin S-transferasa comparten tres caractersticas: son hidrfobos, contienen un tomo electrfilo, y reaccionan
de manera no enzimtica con el glutatin a cierta tasa susceptible de
medicin. El mecanismo por el cual la glutatin S-transferasa aumenta
la tasa de conjugacin con glutatin comprende desprotonacin de
GSH haca GS mediante un sitio activo tirosinato (Tir-O-), que funciona como un cataltico base general. La concentracin de glutatin
en el hgado es en extremo alta (~ 10 mM); por ende, la conjugacin
no enzimtica de ciertos xenobiticos con glutatin puede ser importante. Sin embargo, algunos xenobiticos se conjugan con el glutatin
de manera estereoselectiva, lo que indica que la reaccin est catalizada
en gran parte por la glutatin S-transferasa. Al igual que el glutatin,
las glutatin S-transferasas son en s componentes celulares abundantes, y explican hasta 10% de la protena celular total. Estas enzimas
se unen a, almacenan, o transportan, o todos o una combinacin de
los anteriores, diversos compuestos que no son sustratos para la conjugacin con glutatin.
Los sustratos para la conjugacin con glutatin pueden dividirse
en dos grupos: los que son suficientemente electrfilos como para
conjugarse de manera directa, y aquellos que primero deben biotransformarse en un metabolito electrfilo. El segundo grupo de sustratos
para conjugacin con glutatin incluye intermediarios reactivos producidos durante la biotransformacin fase I o fase II, e incluyen
oxiranos (xidos areno y epxidos alqueno), iones mitrenio, iones
carbonio y radicales libres. Las reacciones de conjugacin en s pueden dividirse en dos tipos: reacciones de desplazamiento, en las cuales el glutatin desplaza a un grupo que suprime un electrn, y reacciones de adicin, en las cuales el glutatin se agrega a un sistema de
doble enlace o de anillo estirado activado.
El desplazamiento de un grupo que extrae electrn por el glutatin
tpicamente ocurre cuando el sustrato contiene un grupo haloide,
sulfato, sulfonato, fosfato o uno nitro (es decir, grupos de salida buenos) fijos a un tomo de carbono alflico o benzlico. La adicin de
glutatin a un doble enlace entre carbono y carbono tambin se facilita por la presencia de un grupo cercano que extrae electrn. Por
ende, los sustratos para esta reaccin tpicamente contienen un doble
enlace fijo a -CN, -CHO, -COOR o -COR.
148
UNIDAD 2
Los conjugados con glutatin que se forman en el hgado se pueden excretar intactos en la bilis, o convertir en cidos mercaptricos
en los riones y excretarse en la orina. La conversin de conjugados
con glutatin en cidos mercaptricos comprende el desdoblamiento
secuencial del cido glutmico y la glicina desde la porcin glutatin,
seguido por N-acetilacin del conjugado con cistena resultante. Los
primeros dos pasos de la sntesis del cido mercaptrico son catalizados
por la -glutamiltranspeptidasa y la aminopeptidasa M.
Las glutatin S-transferasas microsmicas son distintas de las
enzimas solubles. Se han identificado dos glutatin S-transferasas
microsmicas: una es una enzima trimrica que conjuga xenobiticos
con glutatin, y la otra es una enzima distinta que conjuga el leucotrieno A4 (un epxido lpido derivado del cido araquidnico) con
glutatin para formar leucotrieno C4. Esta ltima enzima se conoce
como leucotrieno C4 sintasa.
La conjugacin con glutatin representa una importante reaccin
de destoxicacin porque los electrfilos son especies en potencia txicos que se unen a nuclefilos crticos, como protenas y cidos
nucleicos, y causan dao celular y mutaciones genticas. Todas las
enzimas que participan en la biotransformacin de xenobiticos tienen el potencial de generar intermediarios reactivos, la mayor parte
de los cuales se destoxica hasta cierto grado mediante conjugacin
con glutatin. Este ltimo tambin es un cofactor para la glutatin
peroxidasa, que tiene importancia en la proteccin de las clulas contra peroxidacin lpida. La resistencia a compuestos txicos a menudo se relaciona con una expresin excesiva de glutatin S-transferasa.
En algunos casos, la conjugacin con glutatin aumenta la toxicidad de un xenobitico. Se han identificado cuatro mecanismos de
activacin de xenobiticos dependiente de glutatin: I) formacin
de conjugados con glutatin de haloalcanos, tiocianatos orgnicos y
nitrosoguanidas que liberan un metabolito txico; 2) formacin de
conjugados con glutatin de dihaloalcanos adyacentes que son inherentemente txicos porque pueden mostrar mostazas azufre electro filas;
3) formacin de conjugados de glutatin de alquenos halogenados
que se desintegran hacia metabolitos txicos mediante la beta liasa en
los rones, y 4) formacin de conjugados glutatin de quinonas, quinoneiminas, e isotiocianatos, que se desintegran hacia metabolitos
txicos mediante la y-glutamiltranspeptidasa y la endopeptidasa M
en los rones.
BIBLIOGRAFA
Gram TE (ed): Extrahepatic Metabolism of Drugs and Other Foreign Compounds.
New York: Spectrum, 1980.
Jakoby WB, Bend JR, Caldwell J: Metabolic Basis of Detoxification: Metabolism
of Functional Groups. New York: Academic, 1982.
CAPITULO 6
149
Kalow W (ed): Pharmacogenetics of Drug Metabolism. New York: Pergamon,

1992.
Kato R, Estabrook RW, Cayen MN (eds): Xenobiotic Metabolism and Disposition.
London: Taylor and Francis, 1989.
Mulder GJ (ed): Sulfation of Drugs and Related Compounds. Boca Raton, FL:
CRC, 1981.
Nebert D: Drug-metabolizing enzymes in ligand-modulated transcription. Biochem Pharmacol 47:25-37, 1994.
Nelson DR, Kamataki T, Waxman DJ, et al: The P450 superfamily: Update on
new sequences, gene mapping, accession numbers, early trivial names, and
nomenclature. .\NA Cell Biol 12:1-51, 1993.
Pacifici GM, Fracchia GN (eds). Advances in Drug Metabolism in Man. Luxem
bourg: European Commission, 1995.
Sies H, Ketterer B (eds): Glutathione Conjugation Mechanisms and Biological
Significance. London: Academic, 1988.
Spahn-Langguth H, Benet LZ: Acyl glucuronides revisited: Is the glucuronidation
process a toxification as well as a detoxification mechanism? Drug Metab Rev
24:5-48, 1992.
Strobl GR, von Kruedener S, Stockigt J, et al: Development of a pharmacophore
for inhibition of human liver cytochrome P450-6: Molecular modeling and
inhibition studies. J Med Chem 36:1136-1145, 1993.
Subramanyam B, Woolf T, Castagnoli N: Studies on the in vitro conversion of
haloperidol to a potentially neurotoxic pyridinium metabolite. Chem Res Toxicol 4:123-128, 1991.
Sundseth SS, Waxman DJ: Sex-dependent expression and clofibrate inducibility
of cytochrome P450 4A fatty acid x-hydroxylases. J Biol Chem 267:39153921, 1991.
Tucker GT: Clinical implications of genetic polymorphism in drug metabolism.
J Pharm Pharmacol 46(suppl l):417-424, 1994.
Vatsis KP, Weber WW, Bell DA, et al: Nomenclature for N-acetyltransferases.
Pharmacogenetics 5:1-17, 1995.
Walton MI, Wolf CR, Workman P: The role of cytochrome P450 and cytochrome
P450 reductase in the reductive bioactivation of the novel benzotriazine di-Noxide hypoxic cytotoxin 3-amino-l,2,4-benzotriazine-l,4-dioxide (SR 4233,
WIN 59075) by mouse liver. Biochem Pharmacol 44:251-259, 1992.
Waterman MR, Johnson EF (eds): Cytochrome P450. Methods in Enzymology.
New York: Academic, 1991, vol 206.
Watkins PB: Noninvasive tests of CYP3A enzymes. Pharmacogenetics 4:171184, 1994.
Toxicocintica
Toxicocintica se refiere al modelado y la descripcin matemtica de la

evolucin temporal de la disposicin (absorcin, distribucin,
biotransformacin y excrecin) de xenobiticos en todo el organismo.
En el pasado, el mtodo ms frecuente para caracterizar la cintica de
frmacos era representar al organismo como constituido como uno o
dos compartimientos incluso si estos ltimos no tenan realidad anatmica o fisiolgica manifiesta. En fecha ms reciente, se han creado
modelos farmacocinticos basados en aspectos fisiolgicos, en los cuales las ecuaciones de balance de masa permiten modelar cada rgano o
tejido con base en consideraciones fisiolgicas. Cabe recalcar que no
hay contradiccin inherente entre los mtodos clsico y basado en aspectos fisiolgicos. La farmacocintica clsica, como se demostrar,
requiere ciertas suposiciones que no exigen los modelos basados en
consideraciones fisiolgicas. En circunstancias ideales, los modelos
farmacocinticos fisiolgicos permiten predecir las concentraciones
hsticas, no as los clsicos. Empero, los parmetros fisiolgicos (p. ej.,
tasa de flujo sanguneo, volumen hstico) y bioqumicos (es decir, tasa
de biotransformacin en un tejido particular) apropiados a menudo se
desconocen o son inexactos, lo que obstaculiza el modelado frmacocintico significativo basado en aspectos fisiolgicos.
TOXICOCINTICA CLASICA
Modelo de un compartimiento
El anlisis toxicocintico ms simple comprende la medicin de las
concentraciones plasmticas de un xenobitico en momentos despus
de inyeccin intravenosa rpida. Si los datos obtenidos producen una
lnea recta cuando se colocan en un grfico como los logaritmos de
las concentraciones plasmticas contra tiempo (fig. 7-1, arriba), la
cintica del xenobitico puede describirse con un modelo de compartimiento. Este ltimo modelo describe al organismo como una unidad
homognea. Esto no significa que la concentracin de un compuesto
es la misma en todo el organismo, pero supone que los cambios que
ocurren en la concentracin plasmtica reflejan los de las cifras hsticas.
150
CAPITULO 7
TOXICOCINETICA
151
Fig. 7-1. Representacin esquemtica de la concentracin de un

xenobitico en el plasma y tejido con el tiempo en un modelo abierto de
un solo compartimiento (panel superior) y uno de dos compartimientos
(panel inferior).
La eliminacin de una sustancia qumica desde el organismo, cuya

disposicin se describe mediante un modelo de un solo compartimiento, por lo general ocurre por medio de un proceso de primer orden; es
152
UNIDAD 2
decir, la tasa de eliminacin en cualquier momento es proporcional a

la cantidad de la sustancia qumica en el organismo en ese momento.
La eliminacin incluye biotransformacin, exhalacin y excrecin. La
constante de tasa de eliminacin de primer orden kel tiene unidades de
tiempo recproco (p. ej., min-1 y h-1). La tasa de eliminacin, o kel C,
disminuye conforme C lo hace. La expresin matemtica de este proceso
de primer orden es una ecuacin monoexponencial, C = C0 . e-kel, donde
C es la concentracin plasmtica, kel es la constante de tasa de
eliminacin de primer orden, y t es el tiempo de muestreo de sangre.
La ecuacin logartmica para esta funcin exponencial tiene la forma
general de ecuacin que describe una lnea recta.
Log C0 representa la interceptacin y kel/2.303 la pendiente de la

lnea. As, la constante de tasa de eliminacin de primer orden puede
depender del grfico de la pendiente del log C contra tiempo.
La vida media, o t1/2 de eliminacin, es el tiempo necesario
para que la concentracin plasmtica de una sustancia qumica
disminuya hacia 50%. Debido a la relacin t1/2= 0.693/kel, la vida media
de un compuesto puede calcularse despus que se ha determinado la
constante de tasa de eliminacin de primer orden a partir de la
pendiente de la lnea. La vida media tambin puede determinarse por
medio de inspeccin visual del grfico de log C contra tiempo. Al
colocar el logaritmo de concentracin dividido entre la dosis como
una funcin del tiempo, se obtiene una lnea recta independiente de la
dosis. Esto se conoce como el principio de superposicin.
En resumen, las caractersticas importantes de la eliminacin de
primer orden, segn un modelo de un compartimiento son como sigue: 1) la tasa a la cual una sustancia qumica se elimina en cualquier
momento es directamente proporcional a la cantidad de esa sustancia
qumica en el organismo en ese momento, 2) un grfico semilogartmico de la concentracin plasmtica contra tiempo produce una lnea
recta nica, 3) la vida media (t1/2) es independiente de la dosis, y 4) la
concentracin de la sustancia qumica en el plasma y otros tejidos
disminuye por alguna fraccin constante por unidad de tiempo, la
constante de tasa de eliminacin (k el ).
Modelo de dos compartimientos
Despus de la administracin rpida de algunas sustancias qumicas
por va intravenosa, el grfico semilogartmico de la concentracin
plasmtica contra tiempo no produce una lnea recta sino una curva.
CAPITULO 7
TOXICOCINETICA
153
En esos casos, es necesario un anlisis multicompartamental de los

resultados. Algunas sustancias qumicas exigen un tiempo ms prolongado para que su concentracin en los tejidos se equilibre con la
plasmtica (fig. 7-1, panel inferior). Esto da por resultado una eliminacin multiexponencial del xenobitico desde el plasma. Se dice que
la disposicin de esa sustancia qumica obedece a un modelo de mltiples compartimientos.
En el caso ms simple, una curva de este tipo puede resolverse hacia dos trminos monoexponenciales (un modelo de dos compartimientos) y se describe por C = Ae-1 + Be-1, donde A y son constantes de proporcionalidad y y las constantes de tasa con dimensiones de tiempo recproco. Durante la fase de distribucin (), las concentraciones de la sustancia qumica en el plasma disminuyen con
mayor rapidez que durante la fase posterior a la distribucin () (tambin denominada como la fase de equilibrio o de eliminacin).
El equivalente de la constante de tasa de eliminacin de primer
ordenen un modelo de un compartimiento es en uno de dos compartimientos. As, la vida media terminal para la eliminacin de un compuesto que despliega las caractersticas de un modelo de dos compartimientos puede calcularse con la ecuacin = 0.693/t1/2
El perfil de concentracin plasmtica de muchos compuestos no
puede describirse de manera satisfactoria mediante una ecuacin con
dos trminos exponenciales. A veces se necesitan tres o cuatro de estos ltimos para adaptar una curva para el grfico de log C contra
tiempo. Se considera que esos compuestos despliegan caractersticas
de modelos abiertos de tres o cuatro compartimientos. Los principios
para manejar esos modelos son los mismos que se utilizan para el
modelo abierto de dos compartimientos, pero las matemticas son ms
complejas.
Saturacin de eliminacin
Casi todas las sustancias qumicas se eliminan mediante procesos de
primer orden. Sin embargo, a medida que la dosis de un compuesto
aumenta, su tasa de eliminacin puede disminuir. Esto regularmente
se denomina saturacin o cintica de Michaelis-Menten. La biotransformacin, procesos de transporte activos, y unin a protena tienen
capacidades finitas y pueden saturarse. Cuando la concentracin de
una sustancia qumica en el organismo es ms alta que la KM (concentracin de la sustancia qumica a 50% de la capacidad mxima), la
tasa de eliminacin ya no es proporcional a la dosis. La transicin
desde cintica de primer orden a cintica de saturacin es importante
en toxicologa porque conduce a tiempo de residencia prolongado de
un compuesto en el organismo, lo que puede dar por resultado aumento de la toxicidad.
154
UNIDAD 2
Los criterios que indican farmacocintica no lineal son: I) la declinacin de las cifras de la sustancia qumica en el organismo no es
exponencial, 2) la vida media aumenta con dosis cada vez mayores,
3) el rea bajo la curva de concentracin plasmtica contra tiempo
(AUC) no es proporcional a la dosis, 4) la composicin de los productos excretores cambia de manera cuantitativa o cualitativa con la dosis, 5) ocurre inhibicin competitiva por otras sustancias qumicas
que se biotransforman o se transportan de manera activa por el mismo
sistema de enzimas, y 6) las curvas de dosis-respuesta muestran un
cambio no proporcional de la respuesta con una dosis cada vez ms
alta, iniciando a la magnitud de dosis a la cual quedan de manifiesto
efectos de saturacin.
La eliminacin de algunas sustancias qumicas del organismo se
satura con facilidad. Estos compuestos siguen cintica de orden 0. El
etanol es un ejemplo de una sustancia qumica cuya eliminacin sigue dicho tipo de cintica; su transformacin es el paso que limita la
tasa en su eliminacin. Las caractersticas importantes de los procesos de orden 0 son: 1) un grfico aritmtico de la concentracin
plasmtica contra tiempo produce una lnea recta, 2) la tasa o la cantidad de sustancia qumica eliminada en cualquier momento es constante e independiente de la cantidad de sustancia qumica en el organismo y 3) no hay una vida media o constante de tasa de eliminacin
de primer orden verdadera.
Volumen aparente de distribucin (Vd)
Es una constante de proporcionalidad que relaciona la concentracin
de un xenobitico en el plasma con la cantidad total de sustancia qumica en el organismo. El Vd se denomina correctamente el volumen
aparente de distribucin porque no tiene significado fisiolgico directo
y por lo general no se refiere a un volumen real. Una sustancia qumica
con afinidad alta por los tejidos tendr un volumen de distribucin
grande. De hecho, la unin a los tejidos puede ser tan vida que el Vd de
una sustancia qumica es mucho ms grande que el volumen corporal
real. El volumen aparente de distribucin de una sustancia qumica que
despliega las caractersticas de un modelo de un compartimiento se
define desde el punto de vista matemtico como el cociente entre la
cantidad de sustancia qumica en el organismo y su concentracin
plasmtica. Para estimar el Vd, es necesario extrapolar la curva de desaparicin de plasma despus de inyeccin por va intravenosa hasta el
punto de tiempo 0. Esta extrapolacin proporciona la concentracin
plasmtica C0 en el tiempo 0: es decir, antes que haya ocurrido cualquier eliminacin. El volumen aparente de distribucin puede calcularse mediante la ecuacin Vd = dosisiv/C0 donde dosisiv es la dosis por va
intravenosa y C0 es la concentracin plasmtica extrapolada en el tiem-
CAPITULO 7
TOXICOCINETICA
155
po 0. Esta ecuacin es apropiada para sustancias qumicas que muestran caractersticas de un modelo de un compartimiento, pero no es
vlida para las que requieren dos o ms compartimientos para su modelado.
Depuracin
Es una proporcin que relaciona la tasa de transferencia o eliminacin de una sustancia qumica desde un lquido de referencia apropiado, por lo general plasma (en miligramos por minuto), con su concentracin en ese mismo lquido (en miligramos por mililitro). As, la
depuracin tiene las unidades de tasa de flujo (mililitros por minuto).
Las sustancias qumicas se depuran del organismo mediante varias
vas: por ejemplo, por medio de los riones, hgado o intestino. La
depuracin corporal total se define como la suma de depuraciones
por rganos individuales:
describe la depuracin renal,

la heptica, y
depuracin corporal total se define como:
la intestinal. La
es el rea bajo la curva de concentracin plasmtica contra

tiempo, desde tiempo = 0 hasta tiempo = x, y
es la cantidad de
sustancia qumica administrada por va intravenosa. La depuracin tambien puede definirse como
para un modelo de un compartimiento, y
para uno de dos compartimientos. La depuracin
es el ndice nico de mayor importancia de la capacidad de un organismo para eliminar xenobiticos. La depuracin tambin es el principal
determinante de la magnitud a la cual un xenobitico se acumula durante mltiples regmenes de dosificacin. A menudo es ms til definir depuraciones de rgano especfico porque proporcionan informacin importante acerca del funcionamiento apropiado o del estado enfermo de un rgano.
Biodisponibilidad
La magnitud de la absorcin sistmica de un xenobitico puede determinarse experimentalmente al comparar AUC plasmtica despus
de dosificacin por va intravenosa y oral. El ndice resultante se denomina biodisponibilidad. Esta ltima puede determinarse mediante
156
UNIDAD 2
dosis diferentes, con tal que el compuesto no despliegue cintica de

la dosis:
es el rea bajo la curva de concentracin plasmtica contra

tiempo, desde el tiempo = 0 hasta el tiempo = x para administracin
por va oral o intravenosa. Los xenobiticos se liberan hacia casi todos los rganos por medio de la circulacin sistmica. Por ende, la
fraccin de una sustancia qumica que alcanza dicha circulacin tiene
importancia crtica en la determinacin de la toxicidad. Varios factores pueden alterar mucho esta disponibilidad sistmica, entre ellos: I)
absorcin limitada despus de dosificacin por va oral; 2) efecto de
primer paso intestinal; 3) efecto de primer paso heptico, y 4) modo
de formulacin, que influye, por ejemplo, sobre la tasa de disolucin
o la incorporacin hacia micelas (para compuestos liposolubles).
TOXICOCINETICA FISIOLGICA
La diferencia primaria entre modelos compartamentales fisiolgico y
clsico yace en la base para las constantes de tasa que describen el
transporte de sustancias qumicas hacia los compartimientos y hacia
afuera de estos ltimos. En la cintica clsica, las constantes de tasa
se definen mediante los datos; as, estos modelos suelen denominarse
basados en datos. En modelos fisiolgicos, las constantes de tasa representan procesos biolgicos conocidos o hipotticos y estos modelos suelen denominarse basados en aspectos fisiolgicos.
Las ventajas de los modelos basados en consideraciones fisiolgicas sobre la farmacocintica clsica son que: 1) estos modelos pueden proporcionar la evolucin temporal de la distribucin de
xenobiticos hacia cualquier rgano o tejido, 2) permiten estimar los
efectos de parmetros fisiolgicos cambiantes sobre las concentraciones hsticas, 3) el mismo modelo permite predecir la toxicocintica
de sustancias qumicas a travs de especies mediante determinacin de
escala alomtrica, y 4) es fcil adaptar regmenes de dosificacin complejos. Las desventajas son que: 1) se necesita ms informacin para
estos modelos que para modelos clsicos, 2) las matemticas pueden
resultar difciles para muchos toxiclogos, y 3) los parmetros a menudo estn poco definidos en diversas especies, cepas y estados morbosos. Aun as, los modelos toxicocinticos basados en aspectos fisiolgicos son razonables desde el punto de vista conceptual y son
recursos en potencia tiles para obtener informacin acerca de la
cintica de xenobiticos ms all de lo que puede proporcionar la toxicocintica clsica.
CAPITULO 7
TOXICOCINETICA
157
Estructura de modelo bsico

Los modelos fisiolgicos a menudo tienen el aspecto de diversos
modelos de un compartimiento clsicos que estn enlazados. La estructura de modelo real, o cmo los compartimientos estn enlazados, depende tanto de la sustancia qumica como del organismo que
se est estudiando. Como se muestra en las figuras 7-2 y 7-3, un modelo para el fenobarbital, que puede administrarse por va intravenosa,
tiene una estructura que difiere de aquella para un modelo para el
benceno, una sustancia qumica voltil para la cual la inhalacin es la
va probable de exposicin. Tiene importancia percatarse de que no
hay modelo fisiolgico genrico.
Puesto que las constantes cinticas en modelos fisiolgicos representan procesos biolgicos o qumicos susceptibles de medicin, los
modelos fisiolgicos resultantes tienen el potencial de extrapolacin
desde los datos observados hacia situaciones predichas.
Compartimientos
La unidad bsica del modelo fisiolgico es el compartimiento unido,
que suele describirse como un cuadro (fig. 7-4). Un compartimiento
es una regin nica del organismo con una concentracin uniforme
de xenobitico. Puede ser una porcin funcional o anatmica particular de un rgano, un vaso sanguneo nico con tejido circunvecino,
un rgano separado entero, como el hgado o el rin, o un tipo de
tejido ampliamente distribuido como la grasa o la piel. Los compartimientos constan de tres fases individuales, o subcompartimientos, bien
mezclados, que corresponden a porciones fisiolgicas especficas del
rgano o el tejido. Estos subcompartimientos son: I) el espacio
vascular a travs del cual el compartimiento se perfunde con sangre,
2) el espacio intersticial que forma la matriz para las clulas y 3) el
espacio intracelular que consta de las clulas en el tejido.
El xenobitico entra al subcompartimiento vascular a una cierta
tasa en masa por unidad de tiempo (p. ej., miligramos por hora) (fig.
7-4). La tasa de entrada es un producto de la tasa de flujo sanguneo
hacia el tejido (Ql, en litros por hora) y la concentracin del xenobitico
en la sangre que entra (in) al tejido (Cin, en miligramos por litro).
Dentro del compartimiento, el xenobitico se mueve desde el espacio
vascular hacia el intersticial a una cierta tasa neta (Flujo1 y desde el
espacio intersticial hasta el celular a una tasa neta diferente (Flujo1).
Algunos xenobiticos pueden unirse a componentes de la clula; de
este modo, dentro de un compartimiento debe haber xenobitico tanto libre como unido. El xenobitico sale (out) del espacio vascular a
una cierta concentracin venosa (Cout).
158
UNIDAD 2
Fig. 7-2. Modelo fisiolgico para el fenobarbital. Vase el significado

de las siglas en el texto.
Parmetros
Los tipos de parmetros, o la informacin necesaria, de uso ms frecuente en modelos fisiolgicos son: anatmicos, fisiolgicos, termodinmicos y de transporte.
Anatmicos
Es necesario conocer cada uno de los tamaos de compartimientos en
el modelo fisiolgico. El tamao por lo general se especifica como un
CAPITULO 7
TOXICOCINETICA
159
Fig. 7-3. Modelo fisiolgico para la sustancia qumica orgnica voltil

benceno. Vase el significado de las siglas en el texto.
volumen (mililitros o litros) porque se asume una unidad de densidad

aun cuando los pesos se obtienen con mayor frecuencia experimentalmente. Si un compartimiento contiene subcompartimientos como
los que se ilustran en la figura 7-4, esos volmenes tambin deben
conocerse. Los volmenes de compartimiento con frecuencia pueden
obtenerse a partir de la literatura o de experimentos de toxicocintica
especficos.
Fisiolgicos
Es necesario conocer la tasa de flujo sanguneo (Qt, en volumen por
unidad de tiempo, como ml/min o L/h) hacia compartimientos indivi-
160
UNIDAD 2
Fig. 7-4. Representacin esquemtica de un compartimiento unido en

un modelo fisiolgico. Vase el significado de las siglas en el texto.
duales. Adems, se requiere informacin acerca de la tasa de flujo

sanguneo total o gasto cardiaco (Qc). Si la inhalacin es la va de
exposicin al xenobitico o es una va de eliminacin, tambin debe
conocerse la tasa de ventilacin alveolar.
Termodinmicas
Estos parmetros relacionan la concentracin total de un xenobitico en
un tejido (C) con la libre (free) en ese tejido (Cf). Dos suposiciones importantes son que: 1) las concentraciones total y libre estn en equilibrio
entre s y 2) nicamente los xenobiticos libres pueden entrar y salir del
tejido. Ms a menudo, la concentracin total se mide experimentalmente; sin embargo, es la concentracin libre la que est disponible para
unin, metabolismo o eliminacin desde el tejido por la sangre. Diversas
expresiones matemticas describen la relacin entre estas dos entidades.
En la situacin ms simple, el xenobitico es una sustancia qumica
hidrosoluble libremente difusible que no se une a molcula alguna. En
este caso, la concentracin libre del xenobitico es exactamente igual a
la concentracin del xenobitico; total = libre o C = Cf
El grado al cual un xenobitico se divide en un tejido depende de
manera directa de la composicin del tejido y es independiente de la
concentracin del xenobitico. De este modo, la relacin entre con-
CAPITULO 7
TOXICOCINETICA
161
centracin libre y total se hace de proporcionalidad; total = libre

coeficiente de particin, o C = Cf P. En este caso, P se denomina
un coeficiente de particin o distribucin. El conocimiento del valor
de P permite un clculo indirecto de la concentracin libre de
xenobitico o Cf As, Cf = C/P.
Tambin es posible una relacin ms compleja entre la concentracin libre y la concentracin total de una sustancia qumica en los
tejidos. Por ejemplo, la sustancia qumica puede unirse a sitios de
unin saturables en componentes de tejido. En estos casos, se requieren funciones no lineales que relacionan la concentracin libre en el
tejido con la total.
Transporte
El paso de un xenobitico a travs de una membrana biolgica es
complejo y puede ocurrir mediante difusin pasiva, transporte mediado por acarreador, transporte facilitado, o una combinacin de procesos. El ms simple de estos procesos, la difusin pasiva, es un proceso
de primer orden descrito mediante la ley de difusin, de Fick. La difusin de xenobiticos puede ocurrir a travs de la membrana capilar sangunea (FIujOj en la figura 7-4) o a travs de la membrana celular
(Flujo, en la figura 7-4). Flujo se refiere a la tasa de transferencia de
un xenobitico a travs de una frontera. Para difusin simple, el flujo
neto (en miligramos por hora) desde un lado de una membrana hacia
el otro, se describe como flujo = coeficiente de permeabilidad fuerza impulsora, o
Flujo = [PA] (C1 C2) = [PA] C1 - [PA] C2
El coeficiente de permeabilidad [PA] a menudo se denomina el producto transversal de permeabilidad-rea para la membrana (en litros
por hora), y es un producto de la constante de permeabilidad de la
membrana celular (P, en micrmetros por hora) para el xenobitico, y
el rea de membrana total (A, en micrmetros al cuadrado). La constante de permeabilidad de membrana celular toma en cuenta la tasa
de difusin del xenobitico especfico y el grosor de la membrana
celular. C1 y C2 son las concentraciones libres de xenobitico en cada
lado de la membrana. Para cualquier xenobitico dado, las membranas delgadas, las reas de superficies grandes y las diferencias de concentracin grandes mejoran la difusin.
Hay dos condiciones limitantes para el transporte de un xenobitico
a travs de membranas: limitado por perfusin y limitado por difusin. Es trascendental entender las suposiciones que fundamentan las
condiciones limitantes, porque las suposiciones cambian el modo en
el cual se escriben las ecuaciones diferenciales para describir el compartimiento.
162
UNIDAD 2
Compartimientos limitados por perfusin

Tambin se denominan limitados por flujo sanguneo, o simplemente
limitados por flujo. Pueden crearse si el coeficiente de permeabilidad
de membrana celular [PA] para un xenobitico particular es mucho
mayor que la tasa de flujo sanguneo hacia el tejido
En este caso, la tasa de captacin de xenobitico por los subcompartimientos hsticos est limitada por la tasa a la cual la sangre que
contiene un xenobitico llega al tejido, no por la tasa a la cual el
xenobitico cruza las membranas celulares. En casi todos los tejidos,
la tasa de entrada de un xenobitico hacia el espacio intersticial desde
el espacio vascular no est limitada por la tasa de transporte xenobitico a travs de las membranas de las clulas vasculares, y por ende
est limitada por la tasa de perfusin. La sangre vascular est en equilibrio con el subcompartimiento intersticial, y los dos subcompartimientos por lo general se juntan como un compartimiento nico que
suele denominarse el espacio extracelular. Una excepcin importante
a esta relacin de equilibrio vascular-intersticial es el cerebro, donde
las paredes de los capilares sanguneos unidas estrechamente forman
una barrera entre el espacio vascular y el intersticial.
La membrana celular separa el compartimiento extracelular del
intracelular (fig. 7-4); es la barrera ms importante para la difusin en
un tejido. Aun as, para molculas muy pequeas (peso molecular
< 100) o lipfilas, la permeabilidad celular por lo general no limita la tasa
a la cual una molcula se mueve a travs de las membranas celulares.
Para estas molculas, el flujo a travs de la membrana celular es rpido
en comparacin con la tasa de riego hstico
y se distribuyen con rapidez a travs de los compartimientos. En este caso, el compartimiento intracelular est en equilibrio con el extracelular, y estos
subcompartimientos hsticos por lo general se juntan como un compartimiento nico. El movimiento hacia adentro y afuera de todo el compartimiento hstico puede describirse mediante una ecuacin nica:
V t es el compartimiento de tejido, C es la concentracin de

xenobitico libre en el compartimiento (Vl C es igual a la cantidad
de xenobitico en el compartimiento), V1dC/dt es el cambio de !a cantidad de xenobitico en el compartimiento, con el tiempo expresado
como masa por unidad de tiempo, Qt es el flujo sanguneo hacia el
tejido, Cin es la concentracin de xenobitico que entra al compartimiento y Cout la que sale.
En el caso limitado por riego, Cout es igual a la concentracin
libre de xenobitico en el tejido, Cf. Como se not, si Cf (o Cout) puede
relacionarse con la concentracin total de xenobitico en el tejido por
CAPITULO 7
TOXICOCINETICA
163
medio de un coeficiente de particin lineal simple, entonces Cout =

Cf = C/P. En este caso, la ecuacin diferencial que describe la tasa de
cambio de la cantidad de un xenobitico en un tejido, se convierte en:
Con un modelo limitado por flujo, no se requieren estimados del

flujo para crear la ecuacin diferencial de balance de masa para el
compartimiento. Dada la informacin necesaria para estimar el flujo,
esto es una suposicin simplificante que reduce mucho el nmero de
parmetros necesarios en el modelo fisiolgico.
Compartimientos limitados por difusin

Cuando la captacin hacia un compartimiento est regida por permeabilidad de membrana celular y rea total, se dice que el modelo
est limitado por difusin o limitado por membrana. El transporte
limitado por difusin ocurre cuando el flujo de un xenobitico a travs
de membranas celulares es lento en comparacin con el flujo sanguneo hacia el tejido. En este caso, el producto transversal de permeabilidad-rea [PA] es pequeo en comparacin con el flujo sanguneo,
La distribucin de molculas polares grandes hacia
clulas hsticas probablemente est limitada por la tasa a la cual las
molculas pasan a travs de membranas celulares. En contraste, la
entrada al espacio intersticial del tejido a travs de los capilares del
espacio vascular que muestran escape por lo general est limitado por
flujo incluso para molculas grandes. Las concentraciones de
xenobitico en los espacios intersticial y vascular estn en equilibrio
y conforman el subcompartimiento extracelular donde la captacin
desde la sangre que llega est limitada por flujo. La tasa de captacin de
xenobitico a travs de la membrana celular (hacia el espacio intracelular desde el extracelular) est limitada por la permeabilidad de la
membrana celular y, as, por difusin. Dos ecuaciones diferenciales
de balance d masa describen este compartimiento.
Espacio extracelular:
Espacio intracelular:
Qt es el flujo sanguneo, y C es la concentracin de xenobitico
libre en la sangre entrante (in), sangre saliente (out), espacio extracelular (1), o espacio intracelular (2). Ambas ecuaciones contienen
trminos para flujo, o transferencia a travs de la membrana celular,
164
UNIDAD 2
Compartimientos especializados
Pulmones
La inclusin de un compartimiento pulmonar en un modelo fisiolgico
es una consideracin importante porque la inhalacin es una va de
exposicin frecuente a muchas sustancias qumicas txicas. Las
suposiciones inherentes en esta descripcin de compartimientos son
como sigue: I) la ventilacin es continua, no cclica; 2) las vas areas de conduccin (vas nasales, laringe, trquea y bronquiolos) funcionan como tubos inertes, y llevan el vapor a la regin pulmonar o
de intercambio de gases; 3) la difusin de vapor a travs de las clulas
y de las paredes capilares pulmonares es rpida en comparacin con
el flujo sanguneo a travs de los pulmones; 4) todo el xenobitico
que desaparece del aire inspirado aparece en la sangre arterial (es
decir, no hay almacenamiento de xenobitico en el tejido pulmonar, y
masa pulmonar insignificante), y 5) el vapor en el aire alveolar y la
sangre arterial dentro del compartimiento pulmonar estn en equiliel coeficiente de particin entre
brio rpido y se relacionan por el
sangre y aire
es un parmetro termodinmico que cuantinca la distribucin o la divisin de un xenobitico hacia
la sangre en comparacin con el aire.
La tasa de inhalacin de un xenobitico est controlada por la tasa
de ventilacin (Qp) y por la concentracin inhalada (Cinh). La tasa de
exhalacin de un xenobitico es un producto de la tasa de ventilacin
y la concentracin de xenobitico en los alveolos (Calv). Los xenobiticos tambin pueden entrar al compartimiento pulmonar en la sangre
venosa que regresa desde el corazn, representada por el producto del
gasto cardiaco (Qc) y la concentracin de xenobitico en la sangre
venosa (Cven). La salida del xenobitico desde los pulmones en la sangre
est en funcin tanto del gasto cardiaco como de la concentracin de
xenobitico en la sangre arterial (Cart). Al colocar estos cuatro procesos
juntos, es posible escribir una ecuacin diferencial de balance de
masa para la tasa de cambio de la cantidad de xenobitico en el
compartimiento pulmonar (L):
Debido a alguna de estas suposiciones, la tasa de cambio de la cantidad de xenobitico en el compartimiento pulmonar se hace igual a 0
puede reemplazarse por
y la ecuacin diferencial puede resolverse para la concentracin en sangre arterial:
Puesto que los pulmones se consideran aqu como una puerta de entrada y no como un rgano blanco, la concentracin de un xenobitico
CAPITULO 7
TOXICOCINETICA
165
liberada hacia otros rganos por la sangre, por la concentracin arterial

de ese xenobitico, despierta inters primario. Las suposiciones de ventilacin continua, espacio muerto, equilibrio rpido con la sangre arterial,
y almacenamiento nulo de vapor en los tejidos pulmonares han funcionado en extremo bien con muchos compuestos orgnicos voltiles, en
especial sustancias qumicas relativamente lipfilas.
Conforme aumenta el Pb la concentracin mxima del xenobitico
en la sangre tambin lo hace. Adems, el tiempo hasta alcanzar la
concentracin de estado estable y el tiempo hasta la depuracin del
xenobitico tambin aumentan con el Pb cada vez mayor. Afortunadamente, el Pb se mide con facilidad con tcnicas in vitro, en las cuales
una sustancia qumica voltil en el aire se equilibra con la sangre en
un sistema cerrado, como un frasco mpula sellado.
Hgado
A menudo se representa como un compartimiento en modelos fisiolgicos porque la biotransformacin heptica es un aspecto importante
de la toxicocintica de muchos xenobiticos. Los efectos de diversos
factores, como concentracin, tasa de dosis y especie, sobre el metabolismo de xenobiticos tienen importancia en la valoracin del riesgo. El compartimiento heptico contiene un proceso adicional para la
eliminacin metablica. Una de las expresiones ms simples para este
proceso es la eliminacin de primer orden, que se escribe:
R es la tasa de metabolismo (mg/h), Cf la concentracin libre de

xenobitico en el hgado (mg/L), V1 el volumen heptico (litros), y Kr
la constante de tasa de primer orden para el metabolismo en unidades
de h-1. Otra expresin ampliamente usada para el metabolismo en
modelos fisiolgicos es la expresin de Michaelis-Menten para metabolismo saturable. Las reacciones de segundo orden de dos sustratos,
o reacciones que comprenden la destruccin de enzimas, la inhibicin de enzimas o el agotamiento de cofactores, se han simulado con
la ayuda de modelos fisiolgicos. Adems, el metabolismo puede incluirse en otros compartimientos en gran parte de la misma manera.
Sangre
En un modelo fisiolgico, como en un organismo vivo, los compartimientos hsticos estn enlazados por la sangre. Las figuras 7-2 y 7-3
representan diferentes mtodos hacia la descripcin de la sangre en
modelos fisiolgicos. En general, un tejido recibe un xenobitico en la
sangre arterial sistmica. Las excepciones son el hgado, que recibe
sangre arterial y portal, y los pulmones, que reciben sangre venosa
166
UNIDAD 2
mixta. En el organismo, la sangre venosa que drena desde los compartimientos hsticos a la postre se combina en los vasos sanguneos
de gran calibre y las cavidades cardiacas para formar sangre venosa
mixta. En la figura 7-2 se crea un compartimiento de sangre en el cual
la entrada es la suma del eflujo de xenobitico desde cada compartimiento (Q1 Cvl). El eflujo desde el compartimiento sanguneo es un
producto de la concentracin sangunea en el compartimiento y el
gasto cardiaco total (Qc Ch|). La ecuacin diferencial para el compartimiento sanguneo en la figura 7-2 tiene el aspecto que sigue:
En contraste, el modelo fisiolgico que aparece en la figura 7-3 no

tiene un compartimiento sanguneo. A favor de la sencillez, los volmenes sanguneos del corazn y de los vasos sanguneos principales
que no estn dentro de rganos se supone que son insignificantes. La
concentracin venosa de xenobitico que regresa a los pulmones es
simplemente el promedio ponderado de las concentraciones de
xenobitico en la sangre venosa que sale desde los tejidos:
La concentracin sangunea que va hacia los compartimientos hsticos es la concentracin arterial (Cart) que se calcul antes para el
compartimiento pulmonar. La decisin de usar una formulacin en
contraposicin con otra para describir la sangre en un modelo fisiolgico depende de la funcin que desempea la sangre en la disposicin.
BIBLIOGRAFA
Andersen ME: Physiological modeling of organic compounds. Ann Occup Hyg
35:309-321, 1991.
Engasser JM, Sarhan F, Falcoz C: Distribution, metabolism, and elimination of
phenobarbital in rats: Physiologically based pharmacokinetic model. J PharmaceutSci 70:1233-1238, 1981.
Gerlowski LE, Jain RK: Physiologically based pharmacokinetic modeling: Principles and applications. J Pharm Sci 72:1103-1127, 1983.
Medinsky MA, Sabourin PJ, Lucier G, et al: A physiological model for simulation
of benzene metabolism by rats and mice. Toxicol Appl Pharmacol 99:193206, 1989.
UNIDAD 3
TOXICIDAD NO DIRIGIDA
A ORGANO
Carcinognesis
por sustancias qumicas
El cncer describe un subgrupo de lesiones de la enfermedad neoplasia. Neoplasia o la lesin constitutiva, un neoplasma, se define como
un crecimiento de tejido con alteraciones hereditarias, relativamente
autnomo. Los puntos crticos de esta definicin son: 1) los aspectos
hereditarios de la neoplasia al nivel de clula somtica o germinal, y
2) la autonoma relativa de las clulas neoplsicas, que reflejan su
regulacin anormal de expresin gentica, que es inherente en la clula neoplsica u ocurre en respuesta a estmulos ambientales. Las
neoplasias pueden ser benignas o malignas. La distincin crtica entre estas clases se relaciona con la caracterstica de crecimiento
metastsico exitoso de neoplasias malignas, pero no de benignas. Las
metstasis son crecimientos secundarios de clulas que provienen de
la neoplasia primaria. Los cnceres son neoplasias malignas, en tanto
el trmino "tumor" describe lesiones ocupadoras de espacio que pueden ser neoplsicas o no.
La nomenclatura de neoplasia depende principalmente de si la neoplasia es benigna o maligna y, en este ltimo caso, si se deriva de
tejido epitelial o mesenquimatoso. Para casi todas las neoplasias benignas, el tejido de origen va seguido por el sufijo -orna: fibroma,
lipoma, adenoma, y as sucesivamente. Para neoplasias malignas de
tejidos de origen mesenquimatoso, se agrega el trmino "sarcoma" al
descriptor del tejido: fibrosarcoma, osteosarcoma, liposarcoma, etctera. Las neoplasias malignas derivadas de tejidos de origen ectodrmico
o endodrmico (epitelial) se denominan carcinomas con un descriptor
de tejido que lo precede: carcinoma epidermoide (piel), carcinoma
hepatocelular, adenocarcinoma gstrico y otros por el estilo.
En general, un carcingeno es un agente que produce neoplasia o
la induce. De manera ms especfica, es un agente cuya administracin a animales previamente no tratados conduce a un aumento estadsticamente significativo de la incidencia de neoplasias de uno o ms
tipos histogenticos, en comparacin con la incidencia en animales
apropiados no tratados.
169
170
UNIDAD 3
TOXICIDAD NO DIRIGIDA A RGANO
CARCINOGENESIS POR SUSTANCIAS QUMICAS

Carcingenos qumicos orgnicos
Durante principios del decenio de 1930, se aislaron varios hidrocarburos aromticos policclicos a partir de fracciones de alquitrn crudo
activo. En 1930, se demostr que el primer hidrocarburo aromtico
policclico carcingeno sinttico, dibenz(a,h)antraceno, es un potente
carcingeno despus de pintado repetido sobre piel de ratones. Los
hidrocarburos policclicos varan en sus potencias carcingenas; por
ejemplo, el compuesto dibenz(a,c)antraceno tiene muy poca actividad
carcingena, en tanto el ismero a,h es carcingeno. Los carcingenos
hidrocarburos aromticos policclicos ms potentes son el 3-metilcolantreno y el 7,12-dimetilbenz(a)antraceno. El dibenzo(c,q)carbazol
carcingeno, que tiene un nitrgeno en su anillo central, tambin se
considera que figura en esta clase de compuestos. Segn se informa,
el benzo(e)pireno es inactivo en la induccin de cncer cutneo en
ratones, pero puede "iniciar" el proceso carcingeno.
La alimentacin de ratas con el colorante azo o-aminoazotolueno
(2, 3-dimetil-4-aminoazobenceno) da por resultado la aparicin de
neoplasias hepticas. De modo similar, la administracin de 4-dimetilaminoazobenceno en la dieta tambin produce neoplasias en el hgado.
Al igual que los hidrocarburos aromticos policclicos, los colorantes
azo por lo general no actan en el sitio de primer contacto del compuesto con el organismo, sino en un sitio remoto, el hgado.
Otro carcingeno importante que acta en sitios remotos es el 2-acetilaminofluoreno, que induce neoplasias de la glndula mamaria, el conducto auditivo y el hgado en ratas, y neoplasias de la vejiga en ratones.
La amina aromtica 2-naftilamina, y varias otras aminas aromticas son
carcingenas para la vejiga en seres humanos. La benzidina (4,4'diaminobifenil) tambin es un carcingeno de la vejiga en seres humanos, y sirve como un intermediario en la produccin de diversos colorantes en Estados Unidos, varios de los cuales se han etiquetado como
carcingenos para seres humanos. La sustancia qumica carcingena
etilcarbamato parece ser un "agente iniciador" general en ratones. A partir
de 1950, el etilcarbamato estuvo en uso en Japn como un cosolvente
para disolver analgsicos insolubles en agua, pero esta prctica se detuvo
en 1975. Adems, ciertos alquilantes citocidas, como las mostazas
nitrogenadas, se han utilizado para tratar cncer en seres humanos y se
sabe tambin que son carcingenos potentes tanto en animales como en
seres humanos. El bis(clorometil)ter, un popular intermediario en reacciones sintticas orgnicas, se ha clasificado como carcingeno para seres
humanos con base en estudios epidemiolgicos y en animales.
La dimetilnitrosamina es la menor de la clase de dialquilnitrosaminas, en la cual los sustitutivos alquilo en el nitrgeno enlazado al
CAPITULO 8
1 71
grupo nitroso pueden variar mucho o fusionarse para producir un sustitutivo aliftico cclico. La dimetilnitrosamina es muy carcingena
para el hgado y los riones en casi todas las especies de mamferos
probadas. Hay pruebas epidemiolgicas sustanciales para una participacin de los compuestos nitrosos en la induccin de cncer en seres
humanos. La nitrosamina NNK, producida en el humo de tabaco proveniente de la nicotina, es un carcingeno en extremo potente que
puede participar en la induccin de cnceres relacionados con el consumo de tabaco en seres humanos. El metapireno se cre como un
antihistamnico pero es un potente carcingeno en ratas. Ciertos componentes de la dieta, especialmente en presencia de cifras altas de
nitrito, pueden dar lugar a cifras bajas de nitrosaminas o nitrosamidas
e inducir neoplasia del tubo digestivo en animales de experimentacin. La accin de la flora bacteriana en el intestino puede aumentar la
formacin de estos compuestos. Cada vez hay ms pruebas de una
participacin causal para los compuestos N-nitroso formados de manera
endgena en la aparicin de ciertos cnceres en seres humanos.
Otro agente hepatocarcingeno ambiental y experimental importante es la aflatoxina B p producida por ciertas cepas del moho Aspergillus flavus. La aflatoxina B, es uno de los hepatocarcingenos ms
potentes conocidos, y ha producido neoplasias en roedores, peces,
aves y primates. Este compuesto es un contaminante potencial en
muchos productos de granja (p. ej., granos y cacahuates [man]) que
se almacenan durante cierto tiempo en condiciones calientes y hmedas. La aflatoxina B1 y los compuestos relacionados pueden causar
algunas de las hepatitis txicas y de las neoplasias hepticas observadas en diversas partes de frica y del Lejano Oriente.
La administracin de etionina, un antimetabolito del aminocido
metionina, en la dieta durante periodos prolongados puede originar
cncer heptico en ratas. Este fue el primer ejemplo de interferencia
directa con un componente metablico normal, lo que da por resultado
la aparicin de cncer.
Carcinognesis por sustancias qumicas inorgnicas
Adems de los compuestos inorgnicos, se ha demostrado que diversos
elementos inorgnicos y sus compuestos son carcingenos tanto en
animales como en seres humanos. En el cuadro 8-1 se listan los metales
que son carcingenos de alguna manera para seres humanos (parte A)
y animales de experimentacin (parte B). Los compuestos de cadmio,
cromo y nquel han inducido neoplasias malignas en seres humanos principalmente en situaciones industriales y de refinado (cuadro
8-1A). La exposicin a varios metales y sus compuestos, incluso plomo y berilio, ha quedado comprendida como una causa de cncer en
seres humanos, pero los datos son insuficientes para demostrar de ma-
174
UNIDAD 3
era inequvoca una relacin de ese tipo. En contraste, el arsnico y

sus derivados presentan una interesante paradoja por cuanto en esencia no hay pruebas experimentales para corroborar la carcinogenicidad
de este elemento y sus compuestos en animales inferiores, en tanto
las pruebas de su carcinogenicidad en seres humanos son bastante
claras.
Carcinognesis por pelculas y fibras
Una clase de carcingenos qumicos diferentes de los descritos hasta
ahora es el grupo de pelculas de plstico y metal inertes o formas
similares que producen sarcomas en el sitio de implantacin en algunos roedores. El sitio de implantacin por lo general es subcutneo.
La naturaleza qumica del implante no es el factor crtico en su habilidad para transformar clulas normales en clulas neoplsicas. Durante toda la fase preneoplsica ocurre sntesis de DNA en la poblacin
de clulas fijas a la pelcula, y pueden identificarse clulas preneoplsicas bastante antes que aparezcan neoplasias. Esas clulas preneoplsicas
pueden estar presentes en tejido normal antes de la implantacin, y el
implante parece crear las condiciones necesarias para la carcinognesis
de estas clulas.
Aunque no hay pruebas epidemiolgicas sustanciales de que las
prtesis en seres humanos, como las usadas para reparar hernias y
reemplazar articulaciones, inducen sarcomas, se han emitido varios
informes aislados de neoplasias que surgen en relacin con esos cuerpos extraos. Tiene ms importancia la induccin de mesotelioma
maligno y carcingeno broncgeno en seres humanos por exposicin a
fibras de asbestos. En este caso, la induccin de mesotelioma maligno
parece depender de la estructura cristalina ms que de la composicin
de los asbestos tanto en animales de experimentacin como en seres
humanos.
Carcinognesis hormonal
Las hormonas constan de aminas, esteroides y polipptidos. Algunos
cnceres pueden sobrevenir por produccin interna anormal de hormonas especficas. De manera alternativa, la produccin excesiva o la
alteracin de los mecanismos homeostticos de un organismo pueden
dar por resultado transformacin neoplsica. La alteracin de la relacin ciberntica entre glndulas endocrinas perifricas y la parte anterior de la hipfisis puede culminar en neoplasia de una de las glndulas afectadas.
Es probable que funcione un mecanismo similar en la produccin
de neoplasias tiroideas sea por la administracin de bocigenos (sustancias qumicas que inhiben la sntesis o la secrecin de hormona
CAPITULO 8 CARCINOGENESIS POR SUSTANCIAS QUMICAS
175
tiroidea normal) o por un incremento notorio de las concentraciones

circulantes de tirotropina secretada por neoplasias hipofisarias que la
secretan, trasplantadas hacia el husped. En seres humanos, hay pruebas sustanciales de que este puede ser el mecanismo de la aparicin
de muchos cnceres tiroideos. En este caso, las concentraciones altas de
tirotropina circulante dependen de la produccin no regulada de esta
hormona por la neoplasia trasplantada. La tiroidectoma y la gonadectoma neonatal dan por resultado la aparicin de neoplasias de
la hipfisis, quiz debido a la falta de inhibicin por la hormona proveniente del rgano final blanco.
Adems de desencadenar carcinognesis en los ovarios, las
gonadotropinas endgenas estn comprendidas en la aparicin de
neoplasias de clulas adrenocorticales e intersticiales (de Leydig) en
ratones y ratas, respectivamente. La gasolina sin plomo acta como
un antiestrgeno, y elimina la proteccin que por lo general proporcionan los estrgenos contra la aparicin de neoplasias hepticas en
ratones, y da pie a un nmero aumentado de neoplasias hepticas
en hembras. El fenobarbital acta para disminuir las concentraciones
sricas de hormona tiroidea (T3) al estimular enzimas que metabolizan
y eliminan la hormona antes que pueda reciclarse hacia el hipotlamo.
Este mecanismo es muy similar a los efectos de los bocigenos, que
evitan la formacin de T3 y la liberacin del tiroides. La induccin
de adenomas hipofisarios, que en s producen grandes cantidades de
prolactina, se debe a una inhibicin de la formacin de dopamina en
el hipotlamo. La dopamina acta como un inhibidor de la sntesis de
prolactina y de la liberacin de la misma por la hipfisis. Cuando esta
inhibicin queda eliminada por inhibicin (por estrgenos) de la formacin de dopamina, las clulas hipofisarias productoras de prolactina
se replican a una tasa muy alta. Adems, producen cantidades excesivas de prolactina, que, a su vez, en presencia de estrgenos, da pie a
neoplasia mamaria.
Adems de hormona del crecimiento, el factor del crecimiento transformador-a, que se expresa en el intestino delgado, las glndulas salivares principales y otros tejidos, y el factor del crecimiento parecido
a la insulina-II, que se expresa en el procencfalo, tero, rones, corazn, msculo estriado y en un grado muy pequeo en el hgado,
pueden considerarse carcingenos qumicos.
La administracin de hormonas sexuales esteroides pueden inducir
neoplasias de la hipfisis y de los rganos endocrinos perifricos.
Aunque los riones por lo general no se consideran un rgano endocrino perifrico, sus clulas producen eritropoyetina. La administracin
de estrgenos sintticos o naturales puede inducir carcinomas de la
corteza renal en cricetos machos, y el estradiol produce neoplasias de
clulas de Leydig de los testculos en ratones. A ltimas fechas, se
encontr que el antiestrgeno tamoxifn tambin induce carcinomas
176
UNIDAD 3
del hgado en ratas. Las pruebas de que las hormonas masculinas son
carcingenas por s mismas no son tan fuertes como los datos para
la carcinogenicidad de las hormonas femeninas. Las concentraciones
sricas altas de lestosterona se relacionan con aumento del riesgo de
carcinoma hepatocelular en seres humanos. Diversos informes han
indicado una relacin causal entre la administracin de andrgenos sintticos, como oximetolona, para diversos padecimientos clnicos, y la
aparicin de neoplasias hepatocelulares, predominantemente benignas.
Adems de induccin al parecer directa de neoplasia por estmulos
hormonales, las hormonas actan en concierto con agentes carcingenos conocidos para inducir neoplasia. Uno de los ejemplos mejor estudiado de este fenmeno es la induccin de adenocarcinomas mamarios
en roedores. Tres factores son esenciales para la produccin de carcinoma mamario en ratones: susceptibilidad gentica, influencia hormonal
y un virus transmitido mediante la leche. La importancia de los primeros dos factores se ha demostrado repetidas veces en diversas especies,
incluso en seres humanos, pero slo en ratones se han obtenido pruebas incontrovertibles de la participacin de un virus en la carcinognesis
mamaria. En ratas, las concentraciones altas de prolactina endgena
aumentan la induccin de carcinomas mamarios por el dimetilbenz(a)antraceno. El tratamiento crnico con estrgenos sintticos o naturales puede inducir carcinomas mamarios en roedores.
Tambin se ha demostrado que las hormonas esteroides sexuales
tanto masculinas como femeninas actan en conjunto con carcingenos
conocidos para aumentar la incidencia de neoplasia. Diversos estrgenos sintticos administrados de manera crnica a ratas, dosificadas con
un carcingeno conocido, aumentan de modo notorio la aparicin de
carcinomas hepatocelulares. Tanto la testosterona como los andrgenos sintticos administrados con carcingenos qumicos o despus de
los mismos incrementan la induccin de adenocarcinomas de la prstata y de otros rganos sexuales accesorios del macho. Una combinacin
de testosterona y estradiol-l7 despus del tratamiento con metilnitrosourea tambin origina la aparicin de adenocarcinoma de la prstata.
Carcinognesis qumica por mezclas: definida y no definida
Los estudios acerca del efecto carcingeno de mezclas definidas de
sustancias qumicas regularmente se efectan con un conocimiento
del efecto carcingeno de las sustancias qumicas comprendidas. Las
cifras en extremo bajas de benzo[a]pireno, que no producen neoplasias
cutneas con la aplicacin repetida, generan neoplasias cuando se
aplican en presencia de cinco hidrocarburos aromticos policclicos
no carcingenos. La administracin de dos colorantes aminoazo no
carcingenos en la dieta de ratas durante un ao suscita la aparicin
de diversas neoplasias. La administracin de tres a cinco N-nitrosa-
CAPITULO 8
177
minas produce un efecto carcingeno aditivo o sinrgico de las combinaciones de los compuestos administrados a tasas de dosis bajas. El
estudio toxicolgico de mezclas complejas, no slo en el rea de la
carcinognesis, es un campo crtico en la salud de seres humanos,
segn queda de manifiesto por enfermedad originada por humo de
tabaco, gases de combustin de mquinas, y otros componentes de la
contaminacin del aire.
Carcinognesis qumica por la dieta
Hay pruebas sustanciales en seres humanos que indican que muchos
componentes de la dieta, incluso la ingestin calrica excesiva y la
ingestin excesiva de alcohol, as como diversos contaminantes qumicos de la dieta, incluso laaflatoxina B1 son carcingenos. Las pruebas para la relacin entre factores de la dieta e incidencia de cncer en
animales son ms slidas y apoyan gran parte de la prueba que relacionan factores ambientales con aumento de la incidencia de cncer
en seres humanos.
Aunque la falta relativa de "micronutrimentos antioxidantes", como
carotenoides, selenio y las vitaminas A, C y E, ha quedado comprendida como un factor en la incidencia en la aparicin de neoplasia, se
requieren ms estudios antes que pueda establecerse la eficacia de estos
compuestos en la prevencin de cncer. En contraste, hay pruebas experimentales bien documentadas de que la falta de fuentes disponibles de
grupos metilo en realidad puede inducir cncer heptico en ratas.
MECANISMOS DE CARCINOGNESIS QUMICA
Metabolismo de carcingenos qumicos en relacin
con carcinognesis
Los metabolitos excretores de hidrocarburos policclicos son derivados hidroxilados, que regularmente tienen actividad carcingena baja
o nula. De modo similar, la hidroxilacin de los anillos de carcingenos
amina aromticos, como el 2-acetilaminofluoreno (AAF) y el 4-dimetilaminoazobenceno a menudo ocasiona prdida completa de la
actividad. La produccin enzimtica de estos metabolitos ms polares facilita el metabolismo y la excrecin adicionales del compuesto
original. El inicio de la comprensin de este dilema fue informado
por Elizabeth y James Miller quienes demostraron por vez primera
que los colorantes azo quedan enlazados de manera covalente a protenas del hgado pero no a protenas de las neoplasias resultantes.
Estos estudios iniciales condujeron a los Miller a sugerir que la unin
de carcingenos a protenas podra dar pie a prdida o delecin de
protenas crticas para el control del crecimiento.
178
UNIDAD 3
Un paso crtico en la induccin de cncer por sustancias qumicas

es la interaccin covalente de alguna forma de la sustancia qumica con
macromolculas. Dado que el compuesto original fue incapaz de tener unin covalente directa con macromolculas, la conclusin lgica
fue que la interaccin de la sustancia qumica con la macromolcula
fue un resultado de la activacin metablica del compuesto original.
Aunque diversos estudios efectuados durante el decenio de 1950
demostraron que la hidroxilacin de anillo es una importante va en
el metabolismo del 2-acetilaminofluoreno, tambin ocurre hidroxilacin del nitrgeno del grupo acetilamino. Adems, el N-hidroxi-2acetilaminofluoreno indujo neoplasias que no observaron con el
compuesto original, como sarcomas subcutneos en el sitio de inyeccin. En animales, como los cobayos, que convierten poco del 2-acetilaminofluoreno en su derivado N-hidroxi, no se produjo cncer del
hgado al incluir el compuesto original en la alimentacin. Estos datos apoyaron fuertemente la sugerencia de que el compuesto original
podra no ser el carcingeno directo; en su lugar, ciertos derivados
metablicos son activos en la induccin de neoplasia.
Hay diversas reacciones metablicas en la activacin de sustancias
qumicas hasta sus formas carcingenas finales. Las del metabolismo
fase I ocurren dentro del retculo endoplsmico. Estas reacciones
comprenden metabolismo por oxidasas de funcin mixta del citocromo
P-450 y su reductasa, as como la aminooxidasa de funcin mixta. En
general, estas reacciones metablicas inducen biotransformacin al
convertir un sustrato en un compuesto ms polar por medio de la introduccin de oxgeno molecular. Las reacciones metablicas fase II
son reacciones biosintticas que comprenden conjugacin y ocurren
de manera primaria en el citosol.
Los carcingenos qumicos son reactivos electrfilos (sustancias
qumicas con sitios con deficiencia de electrn), o pueden convertirse
en estos ltimos. Estos agentes electrfilos ejercen sus efectos carcingenos por medio de interaccin covalente con macromolculas celulares. Los carcingenos qumicos que requieren metabolismo para
ejercer su efecto carcingeno se denominan procarcingenos, en tanto sus metabolitos muy reactivos se llaman carcingenos finales. Los
metabolitos intermediarios entre los procarcingenos y los carcingenos finales se llaman carcingenos "cercanos".
La regin en "baha" es la zona obstaculizada desde el punto de
vista estrico, formada por el anillo benzo angular. Aunque el concepto de regin en "baha" no se ha probado con todos los hidrocarburos policclicos carcingenos conocidos, parece ser aplicable en
general. La epoxidacin del anillo benzo angular dihidro que forma
parte de la regin en "baha" del hidrocarburo policclico suele crear
el carcingeno final. Adems, la oxidacin puede dar por resultado
oxidacin metablica de diversos procarcingenos.
CAPITULO 8
179
Aunque la administracin de hormonas polipptidas y factores del

crecimiento puede dar por resultado neoplasia, estos compuestos no
tienen las formas carcingenas "finales". Los estrgenos sintticos se
convierten en metabolitos catecol en cantidades importantes. Esos
metabolitos pueden actuar como las formas carcingenas finales de
los estrgenos sintticos.
Aunque las reacciones de conjugacin regularmente inactivan a los
carcingenos qumicos y permiten la excrecin rpida en la orina como
resultado de aumento de la hidrosolubilidad, se ha demostrado una
excepcin a esto. Tanto los haloalcanos como los haloalquenos reaccionan con el glutatin en una reaccin de conjugacin catalizada por
la glutatin S-transferasa. Los alifticos halogenados pueden inducir
neoplasias en varios rganos; los riones constituyen el sitio blanco
predominante.
Adems de los intermediarios electrfilos que constituyen muchas
de las formas finales de los carcingenos qumicos, pruebas sustanciales tambin implican la participacin de derivados radicales libres de
sustancias qumicas en su accin carcingena. Los radicales libres
pueden tener carga positiva o negativa, o ser neutrales, pero todos
poseen un electrn no pareado nico. Aunque se conoce una amplia
gama de estabilidades para diferentes especies, casi todos los radicales son en extremo reactivos. Dos lneas de pruebas sugieren que los
radicales libres pueden tener importancia en la induccin de transformacin neoplsica por sustancias qumicas. Varias molculas que
inhiben la formacin de radicales libres, incluso antioxidantes, tienen
la capacidad para inhibir la accin carcingena de muchos carcingenos qumicos. Adems, durante el metabolismo de dichos carcingenos
a veces se forman intermediarios radicales libres, y las reacciones
metablicas de diversos carcingenos qumicos pueden proceder a
travs de dichos intermediarios. Los carcingenos qumicos, entre ellos
nitrosaminas, compuestos nitro y dietilestilbestrol, pueden poseer formas finales que son radicales libres. La formacin de estos ltimos
tiene importancia en los efectos carcingenos de la radiacin ionizante.
Muchos tejidos que tienen una expresin baja de monooxigenasas
contienen prostaglandina H sintasa. En estos tejidos, los compuestos
pueden activarse hacia formas reactivas mediante la prostaglandina H
sintasa, puesto que la oxidacin por la actividad de peroxidasa a menudo da por resultado un producto radical libre. Esta va de activacin metablica de los carcingenos, aunque no es omnipresente, tiene importancia en algunos tejidos extrahepticos.
Estructura qumica y carcinognesis qumica

La relacin entre la estructura qumica y la actividad carcingena tiene importancia en la identificacin y el mecanismo potenciales de
180
UNIDAD 3
carcingenos qumicos potenciales. Se han creado bancos de datos

computadorizados de sustancias qumicas carcingenas y no carcingenas con el fin de relacionar la estructura con la actividad carcingena
en diversos carcingenos. Estas "alertas estructurales" significan que
una sustancia qumica que tiene esas estructuras debe someterse a un
examen estrecho en cuanto a su potencial carcingeno. El banco de
datos sustancial usado para generar estas alertas estructurales indica
la utilidad de esta informacin para la identificacin de carcingenos
potenciales y los mecanismos de su accin en tejidos especficos.
Mutagnesis y carcinognesis
Casi todos los carcingenos qumicos deben metabolizarse en la clula antes que ejerzan su actividad carcingena. A este respecto, el
metabolismo de algunas sustancias qumicas da por resultado bioactivacin en lugar de eliminacin. De este modo, las capacidades metablicas pueden fundamentar el modo en el cual una sustancia que no
es carcingena para una especie puede serlo para otra. Esto adquiere
importancia para prctica de pruebas de carcingenos en animales
enteros tanto para identificacin de peligro como para valoracin de
riesgo. Esas consideraciones influyen de manera directa sobre la eleccin de casi todas las especies sensibles o de las especies ms similares a los seres humanos para estas valoraciones.
Los estudios acerca de la induccin de neoplasias hepticas por el
colorante de alimentos N,N-dimetil-4-aminoazobenceno (DAB) proporcionaron la primera prueba de que los metabolitos de carcingenos
pueden unirse a macromolculas. Se encontr que este colorante, conocido como amarillo mantequilla, se enlaza de manera covalente a
protenas. Puesto que, in vitro, el DAB no se uni a protena purificada y, aun as, fue imposible extraerlo de la protena despus de administracin in vivo, se dedujo que el DAB se metaboliza in vivo hacia
una forma reactiva que se une de manera covalente a macromolculas
celulares. Puesto que los carcingenos son reactivos en s o se activan
por metabolismo hacia intermediarios reactivos que se unen a componentes celulares, incluso en DNA, estos derivados electrfilos, que
se unen a diversas porciones nuclefilas (densas en cuanto a electrones) en el DNA, RNA y protena, se consideran la forma carcingena
de los compuestos de inters. Varias lneas de pruebas indican que el
DNA es el blanco crtico para la carcinognesis.
La induccin de mutaciones se debe principalmente a alteraciones
qumicas o fsicas en la estructura del DNA, que dan por resultado
replicacin inexacta de una regin particular del genoma. El proceso de
mutagnesis consta de alteracin estructural del DNA, proliferacin
de clulas que fijan el dao del DNA, y reparacin del DNA que repara
en forma directa la base alquilada u origina la eliminacin de segmen-
CAPITULO 8
181
tos mayores de DNA. Los compuestos electrfilos pueden interactuar

con los nitrgenos del anillo, los grupos amino exocclicos, oxgenos
carbonilo, y la estructura principal fosfodister. La reaccin de electrofilos con DNA da por resultado productos de alquilacin que son derivados covalentes de la especie qumica reactiva con DNA. Los agentes
de alquilacin de accin directa inducen unin preferente a centros muy
nuclefilos, como la posicin N7 de la guanina. Las especies menos
reactivas, como la forma activa de la dietilnitrosamina, tambin reaccionan con los oxgenos nuclefilos en el DNA. Los carcingenos que
producen la formacin de aductos voluminosos a menudo reaccionan
de manera especfica con sitios en el anillo purina. La posicin de un
aducto en el DNA, y sus propiedades fsicas y qumicas en ese contexto
dictan los tipos de mutaciones inducidas. Diferentes aductos pueden
inducir una gama bien determinada de mutaciones, y cualquier aducto
dado puede originar muchsimas lesiones diferentes del DNA.
Las mutaciones de punto, las mutaciones de desplazamiento de estructura, las aberraciones cromosmicas, la aneuploidia y la poliploidizacin pueden ser inducidas por sustancias qumicas con grados
variables de especificidad que dependen en parte de la dosis. La
mutagnesis puede suscitar varias alteraciones de la naturaleza fsica
y qumica del DNA. En tanto la alquilacin del DNA con grupos alquilo pequeos o aductos voluminosos grandes llega a originar mutacin, tambin pueden quedar comprendidos otros procesos. La conformacin del DNA tiene un impacto importante sobre la actividad
mutgena potencial de un compuesto. Los agentes planares que logran intercalarse entre los pares de bases en el DNA pueden inducir
con eficacia mutaciones de desplazamiento de estructura al exacerbar
el pareado errneo por deslizamiento en secuencias repetitivas. Adems, los agentes que yacen dentro del surco mayor o menor del DNA
suelen perturbar la formacin de nucleosoma, y alterar la replicacin
del DNA. Algunos de estos agentes son quimioterpicos potenciales.
Los agentes como la radiacin y los inhibidores de la topoisomerasa
que ocasionan rompimientos de doble filamento tambin pueden aumentar la mutagnesis.
Hay varios mecanismos de mutagnesis. Los agentes mediantes y
etilantes generan mutaciones como resultado de pareado errneo de
bases. Los metabolitos activos de muchos compuestos pueden formar
aductos de DNA voluminosos que bloquean la sntesis de DNA, lo
que suscita una lesin no codificante.
No todos los carcingenos qumicos requieren metabolismo intracelular para convertirse en carcingenos finales. Los carcingenos de
accin directa tpicamente son carcingenos en diversos sitios y todas las especies examinadas. Diversos alquilantes de accin directa,
incluso algunos usados en quimioterapia, son carcingenos para seres humanos.
182
UNIDAD 3
Aductos macromoleculares originados por reaccin

con carcingenos finales
Uno de los problemas ms interesantes en la carcinognesis qumica
es la caracterizacin qumica de compuestos covalentes derivados de
reacciones entre el metabolito final de un carcingeno qumico y una
macromolcula. El sitio ms nuclefilo del DNA es la posicin N7 de
la guanina, y muchos carcingenos forman aductos covalentes en ese
sitio. Los aductos formados con DNA muestran configuraciones estereoespecficas.
Varios carcingenos que forman aductos con el DNA mediante
metilacin directa, etilacin o alquilaciones ms altas tienen considerable importancia experimental y ambiental. El aducto predominante
que se observa con agentes metilantes como el sulfonato de metilmetano es la 7-metilguanina. En contraste, la etilacin del DNA ocurre
de manera predominante en la estructura principal fosfato. El aducto
carcingeno fundamental es la O6-alquilguanina. La O4-alquiltimina
puede ser un aducto ms importante para la carcinognesis porque
este aducto del DNA se retiene en el DNA durante periodos ms prolongados que el aducto O6 -alquilguanina.
Otro cambio estructural frecuente en el DNA es la hidroxilacin de
bases de DNA. Esos cambios se han encontrado en las cuatro bases que
conforman el DNA. Estas bases hidroxiladas se han encontrado en el
DNA de rganos blanco en animales a los cuales se administraron carcingenos qumicos, pero tambin se encuentran en el DNA de organismos no sujetos a carcingeno conocido alguno. La fuente de ese dao
oxidativo quiz son reacciones de radicales libres que ocurren de manera
endgena en la clula, que son capaces de producir radicales de oxgeno activados. Esas reacciones oxidativas, que ocurren como resultado
de un fenmeno oxidativo endgeno o por la administracin de carcingenos qumicos y por radiacin exgenos, quiz se reparan con rapidez
mediante los mecanismos que se comentan ms adelante. De este modo,
las mutaciones endgenas se conservan a un mnimo.
La modificacin endgena del DNA mejor estudiada es la metilacin
de residuos de desoxicitidina mediante la transferencia de un grupo
metilo desde la S-adenosilmetionina por medio de la DNA metiltransferasa. Esa metilacin produce la expresin o represin hereditaria de
genes especficos en clulas eucariticas. Los genes que se transcriben
de manera activa estn hipometilados, en tanto los que estn hipermetilados rara vez tienden a transcribirse. Cuando esa metilacin
ocurre durante el desarrollo, la expresin o represin de genes especficos puede "marcarse" mediante metilacin del DNA en diversas etapas durante el desarrollo. Los carcingenos qumicos pueden inhibir
la metilacin del DNA por medio de varios mecanismos, incluso la
formacin de aductos covalentes, roturas de filamento nico en el
CAPITULO 8
183
DNA, alteracin de los fondos comunes de metionina, y la inactivacin

directa de la enzima DNA S-adenosilmctionina metiltransferasa, que
se encarga de la metilacin.
Por ltimo, se han informado cambios estructurales del DNA, de
carcter en gran parte desconocido, con la valoracin 32P despus de etiquetado. Aunque esta tcnica se ha usado para demostrar aduccin de
DNA por diversos carcingenos qumicos conocidos, despierta igual
inters que en clulas vivas se han descubierto diversos aductos de
estructura desconocida. Algunos de estos aductos del DNA cuya estructura no se conoce, denominados compuestos 1, cambian con las
modificaciones de la dieta o la administracin de frmacos, y muestran diferencias de especie y de tejido. Los compuestos I ocurren en
tejidos fetales humanos, aumentan con la edad y con la restriccin
calrica, pero disminuyen durante la hepatocarcinognesis.
As, la participacin de los aductos estructurales del DNA en la
carcinognesis no es una simple cuestin de aducto = mutacin = carcinognesis. Los aductos de carcingenos conocidos pueden tener gran
importancia en la carcinognesis inducida por sus formas procarcingenas, pero no est clara la funcin de aductos producidos de manera
endgena, cuya estructura no est definida, como los compuestos I,
en el proceso carcingeno. No hay pruebas sustanciales de que los
aductos formados de manera endgena conduzcan a mutacin. El hecho de si un aducto del DNA da por resultado la formacin de mutaciones es una consecuencia de su persistencia durante todo un periodo de proliferacin celular, lo que a su vez es en parte una funcin del
proceso de reparacin del DNA.
REPARACIN DEL DNA Y CARCINOGNESIS QUMICA
Persistencias de aductos del DNA y reparacin del DNA
El grado al cual ocurren aductos del DNA despus de la administracin de carcingenos qumicos depende del metabolismo general del
agente qumico y de la reactividad qumica del metabolito final. Una
vez que se forma el aducto, su presencia continua en el DNA de la
clula depende principalmente de la habilidad de la maquinaria celular para reparar la alteracin estructural del DNA.
Se ha postulado que la magnitud de formacin de aductos del DNA,
y la persistencia de los aductos en el DNA deben correlacionarse con
el efecto biolgico del agente. La mera presencia de aductos del DNA
quiz no basta para que proceda el proceso carcingeno; tiene igual
importancia o ms la persistencia de los aductos del DNA de clulas
viables. Las diferencias de la susceptibilidad a carcinognesis sin duda
son el resultado de diversos factores, entre ellos la replicacin de las
clulas blanco y la reparacin del carcingeno-aducto del DNA.
184
UNIDAD 3
A pesar de excepciones en las hiptesis de trabajo, el conocimiento

en cuanto a la persistencia de aductos covalentes del DNA en los tejidos se ha utilizado para cuantificar la exposicin de seres humanos a
sustancias qumicas carcingenas y relacionar el riesgo potencial de
aparicin de neoplasias con esa exposicin. Se han utilizado tecnologas inmunitarias y cromatogrficas muy sensibles para demostrar la
presencia de aductos de varias especies carcingenas. Adems de deteccin de aductos del DNA estructurales especficos, la valoracin
de "P despus de etiquetado se ha aprovechado para determinar la
presencia de aductos del DNA en tejidos humanos. Como es de esperarse, diversos aductos se encuentran tanto en individuos normales
como en los potencialmente expuestos a carcingenos especficos.
Adems de aductos del DNA, los carcingenos especficos tambin
se unen de manera covalente a las protenas sricas.
Mecanismos de reparacin del DNA
La persistencia de aductos del DNA sobreviene de manera predominante por fracaso de la reparacin del DNA. Los tipos de alteraciones
estructurales que pueden ocurrir en la molcula de DNA como resultado de la interaccin de especies qumicas reactivas, o directamente
con la radiacin, son considerables. Varios de los cambios estructurales que se observan con mayor frecuencia en el DNA se representan
de manera esquemtica en la figura 8-1. La reaccin del DNA, con
especies qumicas produce aductos o bases, azcares, y la estructura
principal fosfato. Adems, las sustancias qumicas reactivas bifuncionales pueden causar el entrecruzamiento de filamentos de DNA por
medio de una reaccin con dos bases opuestas. Otros cambios estructurales, como la formacin de dmero pirimidina, son especficos para
radiacin ultravioleta, en tanto las roturas del DNA de doble filamento
se aprecian ms a menudo con la radiacin ionizante. Casi todas las
otras lesiones representadas en la figura 8-1 pueden ocurrir como un
resultado de los efectos qumicos o de la radiacin sobre la molcula
de DNA. Para afrontar los muchos tipos de dao del DNA, distintos
desde el punto de vista estructural, diversos mecanismos reparan con
eficacia cada tipo de dao. Se ha estimado que ms de 100 genes
estn dedicados a la reparacin del DNA, lo que recalca la naturaleza
esencial de la informacin gentica. En el cuadro 8-2 se resumen los
tipos de reparacin del DNA que se encuentran con mayor frecuencia
en sistemas de mamferos.
Hay dos tipos de vas de respuesta al dao: vas de reparacin y un
mecanismo de tolerancia. En los mecanismos de reparacin el dao
del DNA se elimina, en tanto los mecanismos de tolerancia sortean el
dao sin arreglarlo. Los mecanismos de tolerancia estn, por definicin, propensos a error. Ciertos mecanismos de reparacin revierten
CAPITULO 8
185
Fig. 8-1. Representacin esquemtica de lesiones del DNA inducidas por

sustancias qumicas y radiacin.
el dao del DNA, por ejemplo, eliminacin de aductos desde las bases,
e insercin de bases en sitios apurnicos/apirimidnicos (AP). En
Cuadro 8-2 Tipos de reparacin de DN
1. Reversin directa del dao del DNA
Alquiltransferasas
2. Reparacin de excisin de bases
Glucosilasa y endonucleasa apurfnica/apirimidnica
3. Reparacin de excisin de nucletidos
Reparacin de dmeros de pirimidina
Reparacin de aductos "voluminosos"
4. Recombinacin: reparacin posreplicacin
5. Reparacin de desproporcin
Reparacin de desaminacin de la 5-metilcitosina
186
UNIDAD 3
microorganismos, la concentracin intracelular de las protenas alquiltransferasa est regulada por factores ambientales, incluso la concentracin de los alquilantes. Puede ocurrir una adaptacin similar en
ciertos tejidos de mamferos en respuesta a agentes que producen dao
del DNA y tratamientos que causan un aumento de la proliferacin
celular. En tejidos de mamferos, la concentracin de la protena
alquiltransferasa es un importante factor en la resistencia de algunas
clulas cancerosas a ciertos quimioterpicos. Al menos para la reaccin de alquiltransferasa, la reversin directa de las lesiones premutacionales restituye la especificidad normal del pareado de bases.
La reparacin excisional del DNA puede comprender la eliminacin de bases daadas, bases con pareado errneo, o regiones de dao
del DNA. Se utilizan vas bien determinadas en la eliminacin de una
base alterada nica con un aducto de peso molecular relativamente
bajo (parche pequeo), y la eliminacin de una base con un grupo
voluminoso muy grande que forma un aducto con la misma (parche
grande). Las pirimidinas dimerizadas por la luz ultravioleta tambin
pueden eliminarse mediante esta ltima va. Sin embargo, puesto que
las DNA polimerasas no son absolutamente exactas en su replicacin
del filamento que sirve como plantilla, hay potencial de que ocurra
una mutacin en forma de una base con pareado errneo. Esta posibilidad es aun mayor en el mecanismo de reparacin con extirpacin de
nucletidos (parche grande), en el cual por lo general se elimina una
secuencia de bases mucho mayor, de ms de 20 nucletidos, despus
del reconocimiento de la lesin de DNA y la demarcacin de la misma. Luego de eliminacin de la base o el dmero alterado, y de los
nucletidos relacionados, las DNA polimerasas sintetizan el DNA
complementario para cerrar la brecha en el filamento, y la ligasa completa la formacin del DNA de doble filamento. La eficacia de la reparacin excisional est influida tanto por las secuencias de DNA en
la proximidad inmediata al dao de DNA (contexto de secuencia) como
por la actividad transcripcional del gen en el cual ocurre la mutacin.
En tanto la reparacin de aductos se emplean varias vas posibles,
la reparacin de roturas del filamento de DNA nicas o dobles es ms
difcil, y como resultado est ms propensa a error que la va excisional
o de la eliminacin directa. Las roturas de filamento nico pueden
sobrevenir por diversos agentes y durante el proceso de reparacin en
s. Las roturas de doble filamento en el DNA sobrevienen en gran
parte por radiacin ionizante, aunque incluso en condiciones normales, sobrevienen roturas de dicho tipo, transitorias, como resultado de
la funcin normal de topoisomerasas en el desenrollado del DNA.
Las roturas de doble filamento pueden ocurrir en sitios de DNA de
filamento nico que aparecen por intentos de reparacin de aduccin
con molculas voluminosas. Los aductos voluminosos logran evitar
la accin adicional de la polimerasa, con desdoblamiento subsiguien-
CAPITULO 8
187
te de endonucleasa, lo que suscita roturas de doble filamento y el

potencial de induccin de aberraciones cromosmicas. Las roturas de
doble filamento, y algunas de filamento nico, se reparan despus de la
sntesis del DNA mediante un proceso denominado reparacin despus de replicacin. No se han esclarecido por completo los mecanismos exactos de esa reparacin. La recombinacin y el templado de
filamentos nicos son pasos que se sabe ocurren durante este proceso.
Un mtodo alternativo supone recombinacin por medio de pareado
homlogo entre el segmento daado de DNA y la secuencia duplicada de la segunda copia de este tramo del DNA genmico. Estos dos
fenmenos estn bastante propensos a errores que dan pie tanto a
mutaciones por delecin como a anormalidades cromosmicas. Varios procesos pueden inducir desproporciones de bases, entre ellos
infidelidad de la DNA polimerasa, formacin de sitios AP o reparacin de los mismos, o modificacin de bases.
Reparacin del DNA, replicacin celular y
carcinognesis qumica
La eliminacin de radicales metilo, etilo y alquilo pequeos similares
de bases individuales depende en gran parte de la presencia de alquiltransferasas. Aunque en algunos tejidos, como el hgado, puede ser
posible aumentar la concentracin de esas enzimas en respuesta a dao
e influencias hormonales y de otros tipos, muchos tejidos no tienen
mecanismos de reparacin inducibles. Adems, es en extremo difcil,
si no es que imposible, que la clula repare algunos aductos.
Tiene igual importancia el dao continuo del DNA que ocurre en
las clulas como resultado de mutgenos ambientales, radiacin y
procesos endgenos, entre ellos oxidacin, metilacin, desaminacin
y despurinacin. El dao del DNA inducido por reacciones oxidativas
(estrs oxidativo) quizs es la fuente de casi todo el dao endgeno
del DNA. Esas reacciones llegan a producir alquilacin por medio de
reacciones peroxidativas o hidroxilacin de bases, y roturas de filamento nico. El producto final del dao oxidativo del DNA tambin
pueden ser enlaces cruzados interfilamento y roturas de doble filamento, con el potencial de dao gentico importante subsiguiente.
Estudios experimentales en mamferos han demostrado que los radicales de oxgeno activos logran contribuir a la clastognesis de manera directa, y de modo indirecto por medio de la produccin de perxidos lpidos. Aunque existen mtodos para reparar algunos tipos de
dao oxidativo, incluso hidroxilacin de bases y roturas de filamento
nico, esa reparacin requiere tiempo y puede depender de muchos
otros factores intracelulares. Puesto que una mutacin se forma durante la sntesis de un nuevo filamento de DNA por medio de la plantilla daada, la replicacin celular se convierte en un factor de impor-
188
UNIDAD 3 TOXICIDAD NO DIRIGIDA A RGANO
tancia en la "fijacin" de una mutacin. En tanto muchos mecanismos de reparacin del DNA pueden no ser anormales en clulas
neoplsicas en comparacin con su homlogo normal, una tasa alta de
divisin celular tiende a aumentar tanto la magnitud espontnea como
la inducida de mutacin por la inhabilidad al azar de una clula para
reparar el dao antes de la sntesis de DNA. Una importante va de
reparacin del DNA que tiene defectos genticos en diversas neoplasias hereditarias y espontneas en seres humanos es el mecanismo
de reparacin de desproporcin que corrige alteraciones de bases espontneas y despus de replicacin y, as, es una importante va para
la evitacin de la mutacin en clulas normales. La mitognesis tambin puede desencadenar alteraciones genticas ms notorias, incluso
recombinacin mittica, conversin de genes y no disyuncin. Estos
cambios genticos suscitan otras alteraciones genticas progresivas,
que tienen una alta probabilidad de dar por resultado cncer.
CARCINGENOS QUMICOS Y LA EVOLUCIN NATURAL
DE LA APARICIN DE NEOPLASIA
Patogenia de la neoplasia: aspectos biolgicos
Se cree que la patogenia de la neoplasia consta de al menos tres etapas
definidas de manera operativa; empieza con el inicio y va seguida por
una etapa intermedia de promocin, a partir de la cual evoluciona la
etapa de progresin. En el cuadro 8-3 se listan las caractersticas biolgicas de las etapas de comienzo, promocin y progresin. Es durante la
primera y la ltima etapas de la aparicin de neoplasias (inicio y progresin) que pueden observarse cambios estructurales en el genoma
(DNA). Los cambios estructurales comentados tienen ms probabilidades de ser la causa de la induccin de estas etapas, en especial la etapa
de comienzo. La etapa intermedia de promocin no parece comprender
cambios estructurales directos en el genoma de la clula, sino que, en
su lugar, depende de una expresin alterada de genes.
Comienzo
Al igual que con los fenmenos mutacionales, el inicio requiere una o
ms rondas de divisin de clulas para la "fijacin" del proceso. Los
parmetros cuantitativos del comienzo, notados en el cuadro 8-3 (respuesta a la dosis y potencia relativa) se han demostrado en diversos
sistemas experimentales; sin embargo, estos parmetros pueden estar
regulados por alteracin del metabolismo de xenobiticos y por hormonas trficas. El metabolismo de los agentes iniciantes hacia formas no reactivas, y la alta eficiencia de la reparacin de DNA de los
tejidos pueden alterar el proceso de inicio.
CAPITULO 8
189
Cuadro 8-3. Caractersticas morfolgicas y biolgicas de las etapas

de inicio, promocin y progresin durante carcinognesis
Una de las caractersticas de la etapa de comienzo es su irreversibilidad en el sentido de que el genotipo, o el fenotipo, o ambos de la
clula iniciada se establece en el momento de comienzo. Hay pruebas
que se estn acumulando de que no todas las clulas iniciadas sobreviven durante todo el lapso de vida del organismo o el periodo de un
experimento. Su muerte parece deberse al proceso normal de la muer-
190
UNIDAD 3
te celular programada, o apoptosis. El inicio espontneo o fortuito de

clulas en diversos tejidos es muy frecuente. Si esto es cierto, la aparicin de neoplasia puede estar en funcin nicamente del efecto de los
agentes en las etapas de promocin o progresin.
Promocin
Se ha demostrado que diversas sustancias qumicas inducen promocin. Empero, al contrario de las sustancias qumicas que inducen la
etapa de comienzo, los agentes promotores o sus metabolitos probablemente no actan de manera directa con el DNA, ni se requiere
metabolismo para su eficacia. La sacarina es un agente promotor eficaz para la carcinognesis de la vejiga, y el fenobarbital lo es para la
hepatocarcinognesis. Tanto los andrgenos como los estrgenos, naturales y sintticos, son agentes promotores eficaces en sus rganos
finales blanco, as como en el hgado.
La caracterstica distintiva de la promocin, en contraposicin con
el comienzo o la progresin, es la naturaleza reversible de esta etapa.
La regresin de lesiones preneoplsicas luego de supresin de los
agentes promotores puede deberse a apoptosis. Este mecanismo propuesto recibe apoyo por la demostracin de que muchos agentes
promotores inhiben la apoptosis en lesiones preneoplsicas.
Otra caracterstica de la etapa de promocin es su susceptibilidad a
la regulacin por factores fisiolgicos. La promocin puede regularse
por el proceso de envejecimiento y por factores de la dieta y hormonales. Muchos factores reguladores son en s agentes promotores. Varias hormonas suelen ser carcingenas. Estas hormonas son agentes
promotores eficaces; as, llegan a servir como una fuente exgena o
endgena para la regulacin de la proliferacin celular durante la
carcinognesis. Esos agentes fisiolgicos pueden ser un componente
de la promocin endgena de clulas iniciadas.
Las relaciones entre dosis y respuesta de agentes promotores muestran curvas parecidas a sigmoide, con un umbral observable y un efecto
mximo. El efecto umbral de los agentes promotores puede considerarse una consecuencia de la naturaleza reversible de sus efectos al
nivel celular. El efecto mximo se debe a una saturacin de unin a
ligando en el primer caso, y a la promocin de todas clulas iniciadas
en el segundo. Aunque es imposible equiparar de manera directa las
variables en los dos procesos, la similitud de las formas de las curvas
es sorprendente. La potencia relativa de los agentes promotores puede determinarse en funcin de su habilidad para inducir el crecimiento
clonal de clulas iniciadas. De este modo, la tasa neta de crecimiento de lesiones preneoplsicas puede emplearse para determinar
las potencias relativas de los agentes promotores.
CAPITULO 8
191
Progresin
La transicin desde la progenie temprana de clulas iniciadas hasta la
poblacin de clulas malignas desde el punto de vista biolgico, constituye la principal parte de la evolucin natural de la aparicin de
neoplasias. Las caractersticas de la progresin maligna (tasa de crecimiento, invasividad, frecuencia de metstasis, capacidad de respuesta
a hormonas y caractersticas morfolgicas) varan de manera independiente a medida que aparece la enfermedad. Estas caractersticas
se han atribuido a la inestabilidad del cariotipo durante la etapa de
progresin irreversible. Las alteraciones ambientales pueden influir
sobre la etapa de progresin. Por ejemplo, la exposicin a agentes
promotores logra alterar la expresin de genes e inducir proliferacin
celular. Con todo, conforme el crecimiento de la neoplasia contina y
aparece inestabilidad cariotpica, las respuestas a los factores ambientales se pueden alterar o perder. Los agentes que slo actan para
suscitar la transicin de una clula desde la etapa de promocin hasta
la de progresin suelen denominarse de manera apropiada agentes
progresares. Esos agentes tal vez tienen la caracterstica de inducir
aberraciones cromosmicas, pueden no tener por necesidad capacidades de comienzo, y en algunos casos aumentar la clastognesis relacionada con la inestabilidad cariotpica en evolucin. Los mecanismos durante la progresin que llegan a contribuir a la inestabilidad
cariotpica que est surgiendo incluyen la inhibicin de la actividad
de topoisomerasa para reparacin del DNA, amplificacin de genes e
integridad alterada del telmero. Al igual que las dos etapas de inicio
y progresin, tambin llega a ocurrir progresin espontnea. De hecho, la replicacin celular incrementada fomentara mucho la progresin espontnea.
Mecanismos celulares y moleculares de las etapas
de carcinognesis
Inicio
Al menos tres procesos son importantes en el inicio: metabolismo,
reparacin del DNA y proliferacin celular. La perturbacin de cualesquiera de estas vas repercutir sobre el comienzo. Las clulas iniciadas son difciles de distinguir desde el punto de vista morfolgico
y fenotpico de sus homologas normales, y las alteraciones moleculares
de las cuales depende el inicio pueden ser igualmente sutiles. En el
cuadro 8-4 se listan varias de las caractersticas mecnicas moleculares
de las etapas de comienzo, promocin y progresin. Los cambios genticos necesarios para inducir la etapa de inicio no deben ser por
necesidad los que producen alteraciones cromosmicas estructurales
192
UNIDAD 3
Cuadro 8-4. Algunos mecanismos celulares y moleculares

en la carcinognesis de mltiples etapas
obvias o flagrantes. La variabilidad individual, las diferencias de especies y el organotropismo de la etapa de comienzo comprenden un
equilibrio del metabolismo del carcingeno, proliferacin celular y
reparacin del DNA.
Blancos genticos moleculares de carcingenos que daan el DNA
Tres clases de genes tienen importancia en el proceso neoplsico (cuadro 8-5). Aunque otros genes operativos en la reparacin del DNA,
metabolismo de carcingenos y anormalidades del sistema inmunitario
CAPITULO 8
193
Cuadro 8-5. Caractersticas de protooncogenes, oncogenes

celulares y genes supresores tumorales
generan predisposicin hereditaria a neoplasia, son los productos de

los protooncogenes, los oncogenes celulares y los genes supresores
tumorales los que se han relacionado de manera ms estrecha con la
transformacin neoplsica.
Los oncogenes tienen actividad de manera primaria en el crecimiento celular, transduccin de seales y transcripcin nuclear. Se
atribuyen funciones similares a genes supresores tumorales conocidos, pero, adems, al menos dos genes supresores tumorales participan en la regulacin del ciclo celular.
Las mutaciones en protooncogenes pueden depender de su activacin, con transformacin neoplsica subsiguiente similar a la que se
observa despus de expresin alterada de oncogenes celulares. nicamente las mutaciones de punto, las inserciones y deleciones pequeas, y posiblemente el estado de metilacin alterado son fenmenos
que pueden originar iniciacin. Las alteraciones ms complejas en el
genoma seran caractersticas de la etapa de progresin.
La activacin de protooncogenes y oncogenes celulares por mutaciones base especficas, deleciones pequeas y mutaciones por desplazamiento de estructura depende de la sntesis de DNA en presen-
194
UNIDAD 3
cia de dao del DNA, incluso la presencia de aductos. El anlisis de

mutaciones en genes especficos en potencia comprendidos en la transformacin neoplsica es posible a partir de muestras muy pequeas
mediante diversas tcnicas moleculares.
As, aunque varias clases de genes parecen ser apropiadas como
blancos para carcingenos que daan el DNA, no est por completo
clara la funcin real de las mutaciones de protooncogn y de oncogn
celular en el establecimiento de carcinognesis. Entre las lesiones
preneoplsicas ms tempranas estudiadas, slo alrededor de 33%
muestra mutaciones en la familia del gen ras, pero es bastante posible
que otros protooncogenes y oncogenes celulares sean blancos. Las
pruebas de que los genes supresores tumorales pueden ser blanco para
el inicio de aparicin de enfermedad maligna temprana provienen principalmente de estudios de neoplasia hereditaria por mecanismos genticos. En estos raros cnceres hereditarios, uno de los alelos de un
gen supresor tumoral contiene una mutacin de lnea germinal en todas las clulas del organismo.
Promocin
Los agentes promotores ejercen sus efectos sobre la expresin de genes
principalmente por medio de perturbacin de las vas de transduccin
de seal. El mecanismo de accin de agentes promotores en la alteracin de la expresin de genes puede estar mediado por receptores
especficos. Esta hiptesis proporciona una explicacin parcial de la
especificidad hstica demostrada por muchos agentes promotores. El
concepto de receptor-ligando de la accin de estos ltimos se basa en
las relaciones entre dosis y respuesta que comprenden agentes farmacolgicos. Las suposiciones bsicas de esas interacciones arguyen
que el efecto del agente es directamente proporcional al nmero de
receptores ocupados por el ligando. La actividad intrnseca de la sustancia qumica, y las vas de transduccin de seal disponibles en el
tejido son factores importantes en la determinacin del tipo de respuesta observada y del grado de la misma.
Varios agentes promotores hepticos, incluso el fenobarbital, ciertos esteroides, y proliferadores de peroxisoma, aumentan de manera
selectiva la proliferacin de clulas dentro de lesiones preneoplsicas
en el hgado de rata. La habilidad de los agentes promotores a los
niveles celular y molecular para aumentar de modo selectivo la proliferacin celular de poblaciones de clulas preneoplsicas, ms que la
de sus homlogos normales, puede depender de mecanismos alterados de control del ciclo celular en las clulas preneoplsicas. El parmetro celular que se opone a la mitosis es la muerte celular programada, o apoptosis. Este proceso queda inhibido de manera notoria por
muchos agentes promotores, pero no se entienden bien sus mecanis-
CAPITULO 8
195
mos. Varios genes especficos parecen estar comprendidos en este proceso, incluso el protooncogn c-myc, el oncogn celular bcl-2, el TGF, y el gen supresor tumoral p53.
Regulacin del ciclo celular
En la figura 8-2 se presenta un diagrama de la integracin del ciclo
celular y la apoptosis con las vas de transduccin de seal. Los enlaces conectivos entre la transduccin de seal y el ciclo celular an
son un poco indeterminados. Un mecanismo crtico para la regulacin de todas las fases del ciclo celular es la fosforilacin de protena.
Diversas cinasas con diferentes especificidades de aminocido y protena controlan la activacin e inactivacin de genes dependientes del
ciclo celular. El mecanismo molecular principal que relaciona la
transduccin de seal al ciclo celular es la fosforilacin de diversos
factores de transcripcin. Una va de proliferacin celular est mediada por proteincinasas activadas por mitgeno (MAPK), que a su vez
son activadas por fosforilacin mediada por las vas de transduccin
de seal. La fosforilacin de ciclinas (protenas que son crticas en el
paso de una clula por el ciclo celular) por medio de diversas cinasas
dependientes de ciclina (CDK) da por resultado diferentes niveles de
fosforilacin durante distintas partes del ciclo celular. Esto, junto con
la sntesis y desintegracin rpidas de ciclinas y otras protenas dependientes del ciclo celular, durante el ciclo, permite que este ltimo
ocurra de una manera reproducible. La produccin excesiva de cualquier ciclina o cinasa dependiente de la misma, o una falta de la produccin de uno de estos factores, conduce a inestabilidad cariotpica,
que es caracterstica de la progresin (vase ms adelante). Otro gen
supresor tumoral, el p53, tambin participa como un factor de transcripcin, lo que evita la continuacin del ciclo celular cuando hay
dao del DNA. Esta pausa permite a las clulas reparar ese dao o, si
el dao es excesivo, sufrir apoptosis. Si el gen p53 muestra una mutacin, o falta, la pausa no ocurre, y el ciclo contina la replicacin a
pesar de la presencia de dao que produce mutaciones o clastognesis.
Es obvio que el enlace mecnico faltante es una clara comprensin
del aumento selectivo del ciclo celular en clulas preneoplsicas por
agentes promotores. Hay varias posibilidades, entre ellas aumento de
las concentraciones de receptores o de cualesquiera de los componentes de la va de transduccin de seal, y mutaciones de factores de
transcripcin, ciclinas, cinasas dependientes de ciclina y otros componentes del ciclo celular.
Progresin
Esta etapa por lo general aparece a partir de clulas en la etapa de
promocin, pero tambin de manera directa a partir de clulas norma-
Fig. 8-2. Diagrama de componentes de vas de transduccin de seales

y el ciclo celular. Como se indica en el texto y la figura, no hay interaccin
directa conocida entre las vas de transduccin de seales y regulacin
del ciclo celular, aunque se conocen muchas vas potenciales principalmente por medio de fosforilacin de protena. La porcin inferior de la
figura indica la extensin de la clula hacia la fase G0 a partir de la cual
ocurre la apoptosis (muerte celular).
CAPITULO 8
197
les. como resultado de la administracin de dosis relativamente altas, a

menudo citotxicas, de carcingenos completos que tienen capacidad
de inducir tanto inicio como progresin. Adems, la incorporacin hacia el genoma, de informacin gentica como virus oncgenos, latransfeccin estable de material gentico, o las alteraciones cromosmicas
espontneas, pueden inducir la etapa de progresin. El principal dato
caracterstico de la etapa de progresin es la inestabilidad cariotpica
en evolucin. Las clulas en la etapa de progresin pueden evolucionar de tal manera que las caractersticas de invasin, crecimiento metastsico y anaplasia, as como la tasa de crecimiento y las respuestas a
influencias hormonales cambian hacia grados cada vez mayores de
enfermedad maligna. Puede entenderse que esas "caractersticas independientes" sobrevienen por cambios cariotpicos que estn apareciendo
de modo constante en las clulas durante la etapa de progresin. Estas
"caractersticas" pueden incluir aspectos como la expresin de genes
fetales, la expresin de las protenas de superficie clases I y II del
complejo de histocompatibilidad mayor (NHC), y la produccin
ectpica por clulas derivadas de tejidos no productores de hormonas. Puesto que la actividad cariotpica tiene pocas probabilidades de
conducir directamente a mutaciones de punto en oncogenes y genes
supresores tumorales, es ms probable que su aparicin refleje la seleccin de clulas ms idneas para el ambiente de crecimiento de
una neoplasia.
La inestabilidad gentica propia de esta etapa es principalmente un
reflejo de los cambios cariotpicos observados, ms que un reflejo de
las mutaciones de punto o de la amplificacin de genes. Muchos mecanismos pueden conducir a inestabilidad cariotpica, entre ellos alteracin del aparato mittico y de la funcin de telmero, hipometilacin
de DNA, recombinacin, as como amplificacin de genes y transposicin de los mismos.
Mecanismos genticos y no genticos de carcinognesis
qumica en relacin con la evolucin natural de la
aparicin de cncer
La carcinognesis qumica es mucho ms compleja que la mera formacin de aductos de DNA que sobrevienen por la reaccin de
carcingenos finales con el DNA. En vista de la naturaleza de mltiples etapas de la carcinognesis, incluso la aparicin de efectores
endgenos en cada etapa, es razonable clasificar a los agentes qumicos respecto a su accin primaria durante una o ms etapas de la
carcinognesis. Los agentes que slo tienen la capacidad de inicio y,
as, son carcingenos incompletos verdaderos, son muy raros, si es
que existen. Sin embargo, como se ha observado a partir de la base
experimental para una distincin entre comienzo y promocin, las
198
UNIDAD 3
dosis muy bajas de carcingenos completos actan para iniciar a las

clulas, pero no pueden sostener el resto del proceso carcingeno. La
lista de agentes promotores conocidos y putativos, al igual que la de
los carcingenos completos, est creciendo constantemente. No se
han identificado agentes progresores en el sentido estricto. Algunos
agentes, en especial los iniciadores y los progresores, tienen como un
aspecto primario de su mecanismo carcingeno la habilidad para alterar
la estructura del DNA y los cromosomas. Esos efectos "genotxicos"
de estos agentes se han enlazado de manera directa con la induccin de
neoplasia. Empero, diversas sustancias qumicas, cuando se administran de manera crnica a animales, inducen neoplasia, aunque no hay
pruebas de su efecto "genotxico" directo sobre las clulas blanco. Al
considerar los efectos de las sustancias qumicas sobre la aparicin de
neoplasia por un proceso de mltiples etapas, es posible clasificar
con rapidez a esos agentes como promotores que actan para expandir clonas de clulas iniciadas de manera espontnea. El aumento selectivo consecuente de la replicacin celular en estas clonas de clulas iniciadas crea el marco para la transicin espontnea de una clula
ocasional hacia la etapa de progresin.
Los proliferadores peroxisoma, denominados as porque al administrarlos a roedores inducen un incremento del nmero de peroxisomas principalmente en el hgado, en general no son genotxicos,
pero muchos son hepatocarcingenos y son agentes promotores para
la hepatocarcinognesis en ratas. Debido a la funcin peroxidativa de
muchas de las enzimas en los peroxisomas, se ha propuesto que la
accin carcingena de estas sustancias qumicas puede estar mediada
por aumento del potencial oxidativo para dao del DNA en clulas
tratadas con esos agentes.
Los agentes que no son mutgenos ni genotxicos pueden inducir
toxicidad directa con dao hstico sostenido y proliferacin celular
subsiguiente. Tanto la toxicidad directa del DNA como la proliferacin aumentada pueden conducir a clastognesis o dao gentico
del DNA de manera indirecta por medio de mecanismos oxidativos.
Por ltimo, la proliferacin celular que sobreviene por toxicidad suele
inducir de manera selectiva aumento de la replicacin de un genoma
ya daado en la poblacin de clulas iniciadas. En tanto la toxicidad celular no produce de manera directa carcinognesis, suele aumentar el proceso. Dado que muchos agentes que se prueban a dosis
crnicas inducen al menos una toxicidad leve, se ha argido que el
formato del sistema de prctica de pruebas conduce a la induccin
de neoplasia. De este modo, la aparicin de neoplasia que se observa con la administracin de un compuesto bajo prueba suele ocurrir
como resultado de la toxicidad y de la proliferacin celular relacionadas con las dosis altas crnicas que se utilizan, ms que de un
efecto carcingeno del agente.
CAPITULO 8
199
CARCINOGENESIS QUMICA EN SERES HUMANOS

Estudios epidemiolgicos y en animales como bases para la
identificacin de carcingenos qumicos en seres humanos
La epidemiologa se ha definido como el estudio de la distribucin de la
enfermedad y los determinantes de la misma. Los mtodos epidemiolgicos comprenden datos obtenidos mediante observacin, ms que
por medio de experimentacin controlada. Estudios de carcinognesis
en animales proporcionan datos provenientes de experimentos controlados in vivo e in vitro. Las observaciones epidemiolgicas pueden
adoptar diversas formas, entre ellas las que siguen:
1. Observaciones episdicas. Las observaciones de casos aislados
de cncer en relacin con uno o varios factores ambientales especficos deben valorarse con sumo cuidado en estudios diseados
de manera apropiada.
2. Estudios retrospectivos. Las investigaciones de los antecedentes y
los hbitos y grupos de individuos que han presentado una enfermedad se comparan con casos y testigos o individuos no expuestos a la
variable bajo estudio. En muchas circunstancias, la designacin
adecuada de esos testigos es el componente crtico en el estudio.
3. Estudios prospectivos. En las investigaciones prospectivas se emplean anlisis de la aparicin continua y futura de cnceres en
individuos que tienen hbitos sociales especficos, exposiciones ocupacionales, y otros por el estilo. Esas investigaciones exigen poblaciones grandes y periodos de vigilancia prolongados (por lo general 10 a 30 aos); un porcentaje grande de los grupos tanto testigo
como bajo prueba continua durante toda la duracin del estudio.
Rara vez es posible identificar una sustancia qumica nica como
el nico factor causal en la aparicin de un tipo especfico de cncer
en seres humanos, debido a las muchas variables ambientales a las
cuales est expuesta la poblacin o cohorte de seres humanos (grupo
bajo estudio). Adems, los factores ambientales en el origen de cncer en seres humanos, entre ellos la exposicin a sustancias qumicas,
infeccin por diversos parsitos, radiacin ultravioleta y ionizante, y
antecedentes genticos individuales, suelen ser aditivos, sinrgicos o
antagonistas entre s. Como un factor desorientador, un agente puede
actuar a la misma etapa o en etapas diferentes de la carcinognesis.
Los estudios epidemiolgicos identifican factores que difieren entre dos poblaciones y tienen suficiente importancia en el origen del
padecimiento en estudio como para que tengan una participacin determinante en las condiciones de exposicin. Regularmente es muy
difcil saber si una sustancia qumica especfica es carcingena para
200
UNIDAD 3
seres humanos debido al periodo prolongado entre la primera exposicin y la aparicin clnica de la neoplasia, la alta incidencia de fondo
de muchos cnceres en la poblacin general, el conocimiento relativamente impreciso de la naturaleza de la exposicin en casi todas las
circunstancias, y otras variables desorientadoras. Se han empleado
estudios de laboratorio in vivo en animales, e in vitro en clulas, para
complementar o en algunos casos suplantar a las observaciones
epidemiolgicas donde existen.
Con el uso de datos tanto epidemiolgicos como en animales de
experimentacin, varias agencias de todo el mundo han propuesto una
clasificacin de agentes con base en las pruebas de su carcinogenicidad
en seres humanos. El primer sistema que se reconoci en general fue
elaborado por la International Agency for Research on Cancer (IARC)
(cuadro 8-6).
1. Prueba suficiente de carcinogenicidad; indica que hay una relacin causal entre el o los agentes y el cncer en seres humanos.
Cuadro 8-6. Clasificacin de la International Agency for Research
on Cancer (IARC) de la valoracin de carcinogenicidad para seres
humanos
CAPITULO 8
201
2. Pruebas limitadas de carcinogenicidad; indican que una interpretacin causal es creble pero que no podran excluirse por completo explicaciones alternativas, como el azar, el sesgo y variables
desorientadoras.
3. Pruebas inadecuadas; indican que predomin una de tres condiciones: a) hubo pocos datos pertinentes; b) los estudios disponibles, en tanto muestran datos de relacin, no excluyeron el azar,
sesgo o variables desorientadoras, y c) hubo estudios disponibles
que no mostraron datos de carcinogenicidad.
Carcinognesis por el estilo de vida
Los factores qumicos en la aparicin de cncer por prcticas del estilo de vida pueden relacionarse con mezclas qumicas complejas o en
algunas circunstancias con sustancias qumicas ambientales externas
o internas. En el cuadro 8-7 se listan los carcingenos qumicos relacionados con el estilo de vida. Entre los agentes listados, tres (bebidas alcohlicas, aflatoxinas, e ingestin en la dieta) se relacionan con
el estado de nutricin de un individuo.
Se sabe menos acerca de los mecanismos de induccin del cncer
por los factores del estilo de vida, pero los cnceres originados por
Cuadro 8-7. Factores carcingenos relacionados
con el estilo de vida
202
UNIDAD 3
este ltimo explican 66% o ms de la induccin qumica de esta enfermedad de seres humanos. La etapa comprendida en el cncer de seres
humanos inducido por el estilo de vida es principalmente la de promocin.
Carcinognesis qumica relacionada con ocupaciones
En el cuadro 8-8 se listan diversos procesos qumicos para los cuales
hay una cantidad de datos establecidos (suficientes) para indicar que
los agentes son carcingenos para seres humanos. En el mismo cuadro se designan algunas sustancias qumicas que tienen pruebas limitadas de carcinogenicidad en seres humanos (International Agency
for Research on Cancer [IARC]) y algunas que slo tienen actividad
carcingena establecida en animales.
En lo que se refiere a la relacin causal general entre exposicin a
sustancias qumicas en el lugar de trabajo y la aparicin de cncer en
seres humanos, hay un argumento convincente de que slo alrededor
de 4% de las muertes por cncer en Estados Unidos puede atribuirse a
circunstancias ocupacionales. Con la regulacin gubernamental estricta de los peligros para la salud industrial reales y potenciales durante los dos ltimos dos decenios, es probable que esta cifra disminuir an ms.
Carcinognesis qumica originada por tratamiento y
diagnstico mdicos
En tanto hay consideraciones de riesgo-beneficio del uso de diversos
frmacos y hormonas en seres humanos, la ms notoria es el uso de
carcingenos conocidos en quimioterapia para neoplasia. Como se
observa en el cuadro 8-9, los alquilantes utilizados en el tratamiento
de diversas neoplasias son carcingenos. La aparicin de segundas
neoplasias despus de quimioterapia y radioterapia ha sido ms notoria con las modalidades ms tempranas usadas para tratar enfermedad
de Hodgkin. Una de las neoplasias secundarias ms frecuentes despus del tratamiento con varios quimioterpicos es la leucemia mielgena aguda, que ocurre en el transcurso del primer decenio despus
del tratamiento curativo. Ha ocurrido un fenmeno similar despus de
tratamiento con una nueva clase de frmacos que inhibe las topoisomerasas del DNA, las epipodofilotoxinas.
La inmunosupresin como un resultado de anormalidades genticas,
inmunosupresin teraputica (como para trasplantes), e inmunosupresin originada por enfermedades como cncer avanzado y el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se relacionan con aumento de la incidencia de diversos cnceres. En estas circunstancias, la
aparicin de neoplasias sobreviene por una prdida de la resistencia
CAPITULO 8
203
Cuadro 8-8. Exposiciones a carcingenos qumicos

en el lugar de trabajo
(contina)
204
UNIDAD 3
del husped al crecimiento de clulas neoplsicas, en especial las infectadas por virus como el de Epstein-Barr y uno de los virus del
herpes simple.
CAPITULO 8
205
Cuadro 8-9. Riesgos carcingenos de agentes qumicos relacionados con tratamiento y diagnstico mdicos
PREVENCIN DE CANCER HUMANO INDUCIDO

POR SUSTANCIAS QUMICAS
La prevencin pasiva de cncer exige el cese de hbitos como tabaquismo, restricciones de la dieta y modificacin de otros hbitos personales, como los de naturaleza sexual. La prevencin activa de aparicin
de cncer signific la administracin de un agente para prevenir infeccin por virus carcingenos u otros microorganismos, o la ingestin
de sustancias qumicas, nutrimentos u otros factores que pueden modificar la accin de carcingenos o evitarla. En teora, la prevencin
pasiva de cncer o la alteracin de los hbitos "carcingenos" propios
pueden ser el mtodo de prevencin de cncer ms eficaz y sin entrometimiento. De cualquier modo, para muchas personas la prevencin
pasiva exige persuasin externa, como regulacin gubernamental o
206
UNIDAD 3
presin por parte de compaeros para forzar una alteracin de sus

hbitos. Es obvio que en muchas circunstancias esos mtodos estn
destinados a fracasar. La prevencin activa de cncer, que muchos
consideran una forma de "tratamiento" preventivo, probablemente es
el mtodo ms eficaz en esta rea.
Identificacin de carcingenos potenciales
Los factores primarios en la determinacin del potencial carcingeno
son la identificacin de peligro y la estimacin de riesgo, que tambin constituyen la base de la valoracin del riesgo de cncer y de
gran parte de la legislacin al respecto. En la actualidad, se utilizan
animales como sustitutivos para la exposicin de seres humanos con
el fin de identificar agentes que plantean un riesgo potencial para la
induccin de cncer en seres humanos. La dosis tolerada mxima
(MTD) de un compuesto se administra durante la mayor parte del
lapso de vida del animal para asegurar que si hay cualquier peligro
carcingeno, se detectar. Puesto que el inters primario yace en si
un compuesto dado es carcingeno en las condiciones de exposicin probables que existen para seres humanos, esta valoracin requiere varios otros factores, entre ellos un conocimiento de la dosis,
duracin y frecuencia de exposicin. Adems, la similitud de las
respuestas biolgicas al compuesto en el organismo sustitutivo y en
seres humanos es importante, al igual que un conocimiento de la
fisiologa comparativa, farmacocintica, sistemas de reparacin y
mecanismos de accin. La base de cualquier valoracin de riesgo
debe ser la relacin entre dosis y respuesta, comparativa, para el
punto terminal de cncer. Al igual que con la valoracin de riesgo
toxicolgico que no comprende cncer, los conceptos de respuesta a
la dosis, as como duracin y frecuencia de la exposicin, en concierto con la similitud de la capacidad de respuesta del sistema bajo
prueba a la accin humana, al mecanismo subyacente para la accin
carcingena del compuesto probado, tienen importancia trascendental
en la estimacin del riesgo de cncer.
Sistemas de clasificacin para compuestos como carcingenos
Puesto que la mayor parte de los estudios epidemiolgicos se efecta
despus que ha ocurrido exposicin a un compuesto, no son protectores de la salud de seres humanos. De este modo, se utilizan estudios
en animales, sobre todo en roedores, junto con pruebas de genotoxicidad a corto plazo, para proporcionar peso al argumento para el riesgo potencial por exposicin a un compuesto, con la estipulacin de
que el punto terminal sea principalmente la identificacin de peligro.
Se obtienen muchas ventajas con el uso de estudios en animales, in-
CAPITULO 8
205
Cuadro 8-9. Riesgos carcingenos de agentes qumicos relacionados con tratamiento y diagnstico mdicos
PREVENCIN DE CANCER HUMANO INDUCIDO

POR SUSTANCIAS QUMICAS
La prevencin pasiva de cncer exige el cese de hbitos como tabaquismo, restricciones de la dieta y modificacin de otros hbitos personales, como los de naturaleza sexual. La prevencin activa de aparicin
de cncer signific la administracin de un agente para prevenir infeccin por virus carcingenos u otros microorganismos, o la ingestin
de sustancias qumicas, nutrimentos u otros factores que pueden modificar la accin de carcingenos o evitarla. En teora, la prevencin
pasiva de cncer o la alteracin de los hbitos "carcingenos" propios
pueden ser el mtodo de prevencin de cncer ms eficaz y sin entrometimiento. De cualquier modo, para muchas personas la prevencin
pasiva exige persuasin externa, como regulacin gubernamental o
206
UNIDAD 3
presin por parte de compaeros para forzar una alteracin de sus

hbitos. Es obvio que en muchas circunstancias esos mtodos estn
destinados a fracasar. La prevencin activa de cncer, que muchos
consideran una forma de "tratamiento" preventivo, probablemente es
el mtodo ms eficaz en esta rea.
Identificacin de carcingenos potenciales
Los factores primarios en la determinacin del potencial carcingeno
son la identificacin de peligro y la estimacin de riesgo, que tambin constituyen la base de la valoracin del riesgo de cncer y de
gran parte de la legislacin al respecto. En la actualidad, se utilizan
animales como sustitutivos para la exposicin de seres humanos con
el fin de identificar agentes que plantean un riesgo potencial para la
induccin de cncer en seres humanos. La dosis tolerada mxima
(MTD) de un compuesto se administra durante la mayor parte del
lapso de vida del animal para asegurar que si hay cualquier peligro
carcingeno, se detectar. Puesto que el inters primario yace en si
un compuesto dado es carcingeno en las condiciones de exposicin probables que existen para seres humanos, esta valoracin requiere varios otros factores, entre ellos un conocimiento de la dosis,
duracin y frecuencia de exposicin. Adems, la similitud de las
respuestas biolgicas al compuesto en el organismo sustitutivo y en
seres humanos es importante, al igual que un conocimiento de la
fisiologa comparativa, farmacocintica, sistemas de reparacin y
mecanismos de accin. La base de cualquier valoracin de riesgo
debe ser la relacin entre dosis y respuesta, comparativa, para el
punto terminal de cncer. Al igual que con la valoracin de riesgo
toxicolgico que no comprende cncer, los conceptos de respuesta a
la dosis, as como duracin y frecuencia de la exposicin, en concierto con la similitud de la capacidad de respuesta del sistema bajo
prueba a la accin humana, al mecanismo subyacente para la accin
carcingena del compuesto probado, tienen importancia trascendental
en la estimacin del riesgo de cncer.
Sistemas de clasificacin para compuestos como carcingenos
Puesto que la mayor parte de los estudios epidemiolgicos se efecta
despus que ha ocurrido exposicin a un compuesto, no son protectores de la salud de seres humanos. De este modo, se utilizan estudios
en animales, sobre todo en roedores, junto con pruebas de genotoxicidad a corto plazo, para proporcionar peso al argumento para el riesgo potencial por exposicin a un compuesto, con la estipulacin de
que el punto terminal sea principalmente la identificacin de peligro.
Se obtienen muchas ventajas con el uso de estudios en animales, in-
CAPITULO 8
207
cluso la habilidad para abordar mltiples puntos terminales, caractersticas del husped y condiciones de exposicin.
Biovaloracin de dos aos
El factor primario que se utiliza en la valoracin del riesgo para el
punto terminal de cncer es la incidencia de neoplasias a partir de
biovaloraciones en dos aos en roedores. Esta prueba se usa para definir un carcingeno. La biovaloracin de dos aos en roedores se
efecta al administrar de manera crnica un compuesto y valorar la
incidencia de neoplasias en todos los sitios. La dosis del compuesto
es la dosis tolerada mxima y 50% de la misma. Adems, regularmente se incluyen tanto un testigo tratado con solvente como uno no tratado. Para administrar el compuesto por lo general se utiliza la va por
medio de la cual se cree que ocurre u ocurrir la exposicin en seres
humanos. Esto suele ser por va oral por medio de sobrealimentacin
forzada mediante sonda esofgica o administracin en la dieta. Los
animales con una incidencia baja de neoplasia espontnea representan el trasfondo ms bajo en el cual puede detectarse una incidencia
aumentada de neoplasia. Los animales deben ser susceptibles pero no
hipersensibles al efecto probado. Sin embargo, las dos cepas que tpicamente se utilizan en estos estudios (el ratn B6C3F1 y la rataF344)
tienen tasas espontneas altas de ciertos tipos de neoplasias, lo que
limita su valor predictivo y utilidad en la estimacin del riesgo para
estos sitios. Para aproximarse a la importancia estadstica para los
datos de dosis-respuesta necesarios cuyo uso es necesario en la valoracin del riesgo, el nmero de animales se establece como mnimo a
50 por dosis por sexo por especie.
Es esencial que se conozcan la identidad y la pureza del compuesto
bajo prueba y cualesquier contaminantes. La homogeneidad y las propiedades fsicas del compuesto que se est probando deben ser uniformes, y es necesario conocer la estabilidad qumica de la sustancia
qumica en diversas condiciones de almacenamiento, y en diversas
matrices. Adems, la formulacin ha de ser la que va a administrarse
a seres humanos o la que permite biodisponibilidad en el organismo
bajo prueba. Es preciso optimar la solubilidad, estabilidad y disponibilidad del compuesto bajo prueba en el solvente. Se deben detallar
procedimientos de mezcla apropiados, y verificarlos, porque, por ejemplo, el mtodo de dilucin y el volumen pueden tener efectos sobre el
resultado final. Diversos factores repercuten sobre cada uno de estos
parmetros y, como resultado de la falta de atencin a cada parmetro,
se han notado problemas en el uso de los datos para la estimacin de
riesgo y sumisin a las agencias reguladoras. El ambiente del roedor
tambin tiene importancia, y es necesario tener cuidado de controlar
fuentes de variabilidad en los animales, su dieta y su alojamiento.
208
UNIDAD 3
Aunque la comparacin ms apropiada en estudios en animales es el

control concurrente para algunas situaciones, como neoplasias raras,
pueden ser ms apropiados los testigos histricos.
La base fundamental para la extrapolacin de riesgo desde animales hacia seres humanos yace en que el animal sea un modelo adecuado para la aparicin de cncer de seres humanos. Casi todos los
carcingenos qumicos de seres humanos, conocidos, tienen un potencial carcingeno en animales que apoya los resultados de estudios
epidemiolgicos. Las nicas excepciones son el arsnico y el benceno.
Las cepas de animales que tienen una incidencia espontnea alta de
formacin de neoplasias en un sitio particular, como las neoplasias
hepticas en ratones, son modelos inadecuados para estimar el riesgo
para la induccin de cncer en seres humanos. En tanto slo se ha
examinado un nmero limitado de compuestos, la dosis total por unidad de peso corporal necesaria para inducir carcinogenicidad es bastante similar (dentro de un orden o dos de magnitud) a travs de las
especies. El uso de una dosis tolerada mxima puede originar diversos resultados desorientadores que crean dificultades para extrapolacin a travs de especies, incluso extrapolacin desde escenarios
de exposicin a dosis altas hacia escenarios de exposicin a dosis
bajas. De manera especfica, es posible que sobrevenga toxicidad
Cuadro 8-10. Pruebas a corto plazo para identificacin de

carcingenos
Valoracin de mutacin de gen
Valoracin Bacterial-Ames (valoracin de reversin de histidina
en Salmonella)
Valoracin de timidincinasa en linfoma de ratn, de mamfero
Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa en ovario de criceto
chino
Aberracin cromosmica
Valoracin in vitro en lneas celulares
Microncleos en ratn
Estudios citogenticos en mdula sea de rata
Dao primario del DNA
32
Aductos de DNA: luego de etiquetado con P
Rotura de filamento
Induccin de reparacin de DNA
Bacterias: respuesta SOS
Hgado de la rata: induccin de sntesis no programada de DNA
(UDS)
Intercambio de cromtides hermanas (SCE)
Transformacin morfolgica
Embrin de crceto sirio (SHE)
Balb/c 3T3
CAPITULO 8
209
manifiesta por la administracin de dosis altas de compuestos que

conducen a enfermedades que no se aluden a una administracin de
dosis ms baja. Adems, las vas metablica y de reparacin pueden
quedar abrumadas a dosis ms altas en comparacin con ms bajas.
Pruebas a corto plazo para mutagenicidad in vitro
Se utilizan muchas pruebas a corto plazo para ayudar a identificar los
carcingenos potenciales (cuadro 8-10). Adems, varias lneas de clulas y cepas de animales han sido objeto de procedimientos de ingeniera gentica para aumentar su sensibilidad a clases especficas de
carcingenos. Todas estas tcnicas pueden ser tiles en la identificacin de carcingenos, pero plantean problemas para la estimacin de
riesgo. Casi todas las pruebas a corto plazo son pruebas de deteccin
in vitro para mutagenicidad y dependen de la suposicin de que todos
los carcingenos son mutgenos. Aunque casi 50% de los agentes que
se sabe son carcingenos en seres humanos tambin son mutgenos,
no todos los compuestos que generan pruebas con resultados positivos en una biovaloracin de dos aos son mutgenos sea de manera
directa o despus de activacin metablica.
Induccin de aneuploidia
La aneuploidia se ha definido clsicamente como una desviacin del
nmero de cromosomas desde un mltiple exacto del estado haploide.
As, la presencia de un cromosoma adicional, o la prdida de uno que
en circunstancias normales est presente, se consider aneuploidia,
no as la poliploidizacin. Los cambios tanto estructurales como numricos en los cromosomas pueden tener un efecto adverso. Dos mecanismos que funcionan en la distribucin ordenada entre clulas hijas
son la formacin de un huso bipolar y la fijacin apropiada de los
cromosomas al huso. Esto se logra en parte mediante alargamiento de
los microtbulos desde los centrmeros. Las fuentes de aneuploidia
incluyen fracaso para la formacin de un huso bipolar, la falta de un
cinetcoro funcional, y errores durante la funcin del ciclo celular.
Aunque no se conocen los mecanismos celulares de induccin de
aneuploidia, muchos blancos celulares que no son el DNA tienen clara importancia. Estos blancos son: tubulina, centrmeros/cinetcoros,
centriolos/centrosomas, as como protenas relacionadas con microtbulo y molculas reguladoras. Los factores que pueden dar por resultado
aneuploidia incluyen dao de cromosomas, como aumento de la pegajosidad, alteraciones de la condensacin de cromosomas, pareado, y
prdida de la regin telomrica. Diversos agentes inducen aneuploidia
en al menos dos pruebas, entre ellos plaguicidas, solventes, anestsicos
y anticancerosos, ansiolticos y antimicticos.
210
UNIDAD 3
Carcingenos no genotxicos
Algunos agentes pueden ser mutgenos in vitro, pero no muestran
accin carcingena in vivo debido a una vida media qumica breve,
excrecin rpida in vivo de la sustancia qumica bajo prueba, destoxicacin metablica del carcingeno final, o aumento de la destoxicacin
en comparacin con la activacin in vivo. Tambin puede haber especificidad para especie para la respuesta observada. Las pruebas para
compuestos no genotxicos se han perfeccionado menos bien que
aquellas para agentes genotxicos. Los efectos de los compuestos no
genotxicos a menudo son especficos para rgano, o dependiente de
especie, o ambos, lo que da pie a dificultades a la prctica de pruebas.
Por ende, se utilizan pruebas especficas para valorar de manera indirecta mecanismos de toxicidad.
La proliferacin de clulas es otro punto terminal de uso frecuente
que puede detectarse por medio de valoracin del efecto de la administracin del compuesto sobre la incorporacin del anlogo de la timidina
bromodesoxiuridina (BrdU) hacia el DNA en comparacin con la que
se observa en testigos apropiados que no reciben el compuesto bajo
prueba. Se ha valorado la induccin del antgeno nuclear de clulas
en proliferacin (PCNA) en roedores tratados con sustancias qumicas. Este marcador se expresa en grados variables en todas las clulas
que muestran ciclos, y es necesario tener cuidado al determinar la sntesis de fase S en contraposicin con la fraccin de crecimiento.
La alteracin de la comunicacin entre una clula y otra tambin se
ha sugerido como un componente de importancia en la progresin hacia neoplasia manifiesta, y se estn creando valoraciones para evaluar
este parmetro en varios rganos, principalmente en hgado de roedor.
Valoracin y regulacin del potencial carcingeno
Las controversias respecto a las disimilitudes entre ciencia y poltica
son ms evidentes en la regulacin de carcingeno. Contribuyen a
estas controversias las disimilitudes en las suposiciones adyacentes
respecto al proceso de aparicin de cncer y al significado de la
extrapolacin desde datos obtenidos con dosis altas en animales, hasta
las dosis ms bajas tpicas de la exposicin de seres humanos. Adems,
la creencia original de que es alcanzable un riesgo cero para
carcingenos se ha puesto en duda por la mejora de las capacidades
analticas que dan por resultado lmites de deteccin an ms bajos y
la presencia de carcingenos naturales en el abasto de alimentos.
Para anlisis de riesgo, se supone que la induccin de cncer difiere
de todos los otros fenmenos toxicolgicos en que la induccin de
cncer es un fenmeno sin umbral o una acumulacin de muchos de
esos fenmenos irreversibles. Aun as, se sabe que hay mtodos
CAPITULO 8
211
compensadores para todos los procesos homeostticos y que la redundancia funcional y los procesos de reparacin limitan los efectos
de la exposicin a carcingenos potenciales. Al menos una etapa en
el proceso de carcinognesis, la promocin, se caracteriza por una
curva de dosis-repuesta con umbral por debajo del cual no hay efecto
promotor discernible. De este modo, en tanto para todos los otros
fenmenos toxicolgicos se utiliza para calcular el riesgo un mtodo
umbral que emplea el procedimiento de ingestin diaria aceptable, a
los carcingenos potenciales se aplica un mtodo sin umbral.
Valoracin del riesgo de cncer a partir de modelos
biomatemticos
Se han ideado muchas relaciones matemticas con el fin de proporcionar un mtodo estadstico para extrapolar datos de biovaloraciones
en animales enteros a exposicin de seres humanos y, hasta donde es
posible, cuantificar el riesgo potencial para seres humanos. Casi todos estos modelos matemticos tienen como un principio bsico la
suposicin de que los carcingenos carecen de un umbral, actan de
manera irreversible, y tienen efectos aditivos. La hiptesis de un solo
golpe o el modelo lineal de la aparicin de cncer se basa en el paradigma de que una molcula nica puede inducir una neoplasia por
medio de interaccin con un blanco celular. El modelo de mltiples
golpes supone que se requiere ms de un golpe para la aparicin de
neoplasia manifiesta. El modelo de logaritmo de probit hace las suposiciones de que todo agente es carcingeno, pero que podra calcularse
una dosis segura mediante la cual el riesgo aceptable se estableciera a
una cifra muy baja, por ejemplo, uno por milln. El modelo de
mltiples etapas lineal incorpora las ideas de mltiples pasos hacia
un mtodo estadstico para el anlisis de riesgo, y es el uso ms frecuente. A una dosis baja, el modelo de mltiples etapas se utiliza para
adaptar los datos de la incidencia de neoplasia observada a un
polinomio de la dosis mediante el cual se calcula el riesgo por dosis
en funcin del ql*, donde el estimado de esta potencia est en unidades inversas de dosis. El ql * define el componente lineal del riesgo
excesivo de neoplasia a esas dosis bajas a una unin de confianza
superior de 95% en el trmino ql. El clculo de ql * es una caracterstica de la especie para la cual se determin el clculo, y supone una
exposicin constante durante todo el lapso de vida.
El modelo de mltiples etapas lineal es inapropiado para estimar la
potencia carcingena de dosis bajas para muchas sustancias qumicas. En la mayor parte de los casos, la respuesta a la dosis a dosis altas
de prueba difiere de modo sustancial de las dosis mucho ms bajas
para exposicin. Los modelos farmacocintico y farmacodinmico
proporcionan informacin que puede ayudar a colmar el vaco entre
212
UNIDAD 3
los escenarios de dosis altas y de dosis bajas. Un segundo problema se

relaciona con la extrapolacin de la exposicin durante toda la vida
de animales a la dosis tolerada mxima de un compuesto, a la exposicin menor que durante todo el lapso de vida frecuente para seres
humanos. El modelo de Weibull supone que el riesgo es mayor cuando se encuentra a una edad ms joven y que una vez que ocurre exposicin, el riesgo contina acumulndose a pesar del cese de la exposicin. No obstante, observaciones en seres humanos y animales de
experimentacin han demostrado que en muchos casos el riesgo disminuye despus que cesa la exposicin.
El modelado biomatemtico de la valoracin del riesgo de cncer
se relaciona de manera estrecha con las caractersticas de la patogenia
de la neoplasia. El modelo de MVK reproduce bastante bien las caractersticas de mltiples etapas de la aparicin de neoplasia con 1,
la tasa a la cual las clulas normales se convierten en clulas "intermedias" (clulas iniciadas), y 2, la tasa a la cual las clulas intermedias se convierten en clulas neoplsicas (N). Estas tasas modelan las
tasas de inicio y de progresin en la carcinognesis de mltiples etapas, en tanto la etapa de promocin representa la expansin de la
poblacin de clulas intermedias, que est en funcin de 2, la tasa de
divisin de "clulas intermedias", y 2, la tasa de diferenciacin o
muerte de dichas clulas. Otros factores en el modelo que tambin
son ciertos en biologa son la tasa de replicacin y la muerte celular
de clulas normales o clulas madre. La integracin de datos biolgicos, incluso parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos, debe
ayudar a crear un modelo de valoracin del riesgo ms basado en
parmetros biolgicos.
Consideraciones prcticas en la extrapolacin del riesgo
desde animales hasta seres humanos
Tanto en animales como en seres humanos se observan diversas formas de la curva de dosis-respuesta para la accin de carcingenos.
Adems, ninguna de estas curvas de respuesta indican las dosis que
dan por resultado un riesgo durante todo el lapso de vida de uno en un
milln. Hay varias clases de carcingenos qumicos, cada una con
un mecanismo de accin singular y, as, una curva de dosis-respuesta
nica. La linealidad de la curva de dosis-respuesta tambin puede
quedar afectada por la incidencia de fondo de neoplasia en la especie
y el rgano blanco de inters. Adems, el mecanismo de accin de un
carcingeno y el impacto farmacocintico y farmacodinmico de la
formulacin probada puede dar por resultado cintica no lineal con
dosis umbral aparentes para accin carcingena.
La aceptacin de la presencia de un umbral o al menos un umbral
prctico permite el uso de un mtodo de factor de seguridad. El mtodo
CAPITULO 8
213
lie dosis de referencia o de dosis que sirve como punto de referencia

utiliza el nivel de dosis con efecto nulo o bajo en funcin de diversos
factores de incertidumbre. Estos ltimos factores se pueden restringir
en magnitud o definir mediante legislacin, que incluyen factores para
tanto variabilidad como incertidumbre. Los factores de incertidumbre
de uso frecuente incluyen los que intentan explicar la heterogeneidad
en la poblacin humana (10x), extrapolacin de animales a seres humanos (10x), progresin de subcrnico a crnico (10x), uso de una
dosis de bajo efecto en lugar de una de efecto nulo (10x), adecuado del
banco de datos (10x) y otros factores modificantes (10x).
Varios temas son importantes para la extrapolacin a travs de especies, entre ellos diferencias del metabolismo entre especies. Tpicamente, los sistemas metablicos son similares desde el punto de
vista cualitativo a travs de especies, aunque pueden diferir de modo
notorio en el aspecto cuantitativo. Hay una diferencia del ndice
metablico, lo que se debe en parte a la cintica de eliminacin. La
estimacin de exposicin suele basarse en la dosis diaria administrada
o en la concentracin plasmtica como un sustitutivo para la concentracin hstica. La extrapolacin a travs de especies por medio de la
concentracin plasmtica supone que cada especie responde de la misma manera a una dosis dada de un compuesto. Sin embargo, la escala
alostrica slo es apropiada en condiciones en las cuales el proceso
por el cual ocurre la toxicidad es susceptible de anlisis de escala de
una manera dependiente del tiempo y de la concentracin, el mecanismo de toxicidad es el mismo en las especies que se estn comparando y las diferencias de las respuestas biolgicas entre especies slo
depende de la diferencia de tamao de la especie y, as, es independiente de otros factores de susceptibilidad. La escala alomtrica se ha
sugerido como el mejor indicador de la toxicidad de compuestos contra el cncer en seres humanos en comparacin con animales. Quiz
miligramos por kilogramo es la mejor base para comparacin a travs
de especies porque predice mejor los efectos de la respuesta a la concentracin en los tejidos despus de administracin crnica.
El otro punto comprende el uso de la dosis tolerada mxima, que
est justificada con base en que si un compuesto es negativo para
carcinogenicidad despus de exposicin a la dosis ms alta tolerada,
es dudoso que sea un carcingeno para seres humanos. Esto proporciona un mtodo muy conservador para la identificacin de peligro.
Varios factores pueden indicar que la exposicin ha excedido la dosis
tolerada mxima, entre ellos mitognesis compensadora despus de
dao hstico, que puede medirse de manera rudimentaria por un incremento de la proliferacin celular. La otra medida aproximada que
indica que se ha excedido la dosis tolerada mxima es un cambio de
los modelos de excrecin con una dosis aumentada.
214
UNIDAD 3
BIBLIOGRAFA
Butterworth BE et al (eds): Chemically Induced Cell Proliferation: Implications
for Risk Assessment. New York: Wiley-Liss, 1991.
Cheng KC, Loeb LA: Genomic instability and tumor progression: Mechanistic
considerations. Adv Cancer Res 60:121-156, 1993.
Cullen MR, Cherniack MG, Rosenstock L: Occupational medicine. N Engl J Med
322:675-682, 1990.
Doll R, Peto R: The Causes of Cancer. Oxford: Oxford University Press, 1981.
Fry RJM, Ley RD, Grube D, Staffeldt E: Studies on the multistage nature of
radiation carcinogenesis, in Hecker E, Fusenig NE, Kunz W, et al (eds):
CarcinogenesisA Comprehensive Survey: Cocarcinogenesis and Biological
Effects of Tumor Promoters. New York: Raven, 1982, vol 7, pp 155-165.
Furth J: Hormones as etiological agents in neoplasia, in Becker FF (ed): Cancer
A Comprehensive Treatise. New York: Plenum, 1975, vol 1, pp 75-120.
Gonzalez F, Crespi C, Gelboin H: cDNA-expressed human cytochrome P450s:
A new age of molecular toxicology and human risk assessment. Mutat Res
247:113-127, 1991.
Hanes B, Wedel T: A selected review of risk models: One hit, multihit, multistage,
probit, Weibull, and pharmacokinetic. J Am Coll Toxicol 4:271-278, 1985.
Hartwell LH, Kastan MB: Cell cycle control and cancer. Science 266:18211828, 1994.
Levine AJ: The tumor suppressor genes. Annu Rev Biochem 62:623-651, 1993.
Li AP, Aaron CS, Auletta AE, et al: An evaluation of the roles of mammalian
cell mutation assays in the testing of chemical genotoxicity. Regul Toxicol
Pharmacol 14:24-40, 1991.
Majno G, Joris I: Apoptosis, oncosis, and necrosis: An overview of cell death.
AmJ Pathol 146:3-15, 1995.
Mayer EA: Signal transduction and intercellular communication, in Walsh JH,
Dockray GJ (eds): Gut Peptides: Biochemistry and Physiology. New York:
Raven, 1994, pp 33-73.
Mirsalis JC, Monforte JA, Winegar RA: Transgenic animal models for measuring
mutations in vivo. Crit Rev Toxicol 24:255-280, 1994.
Myles GM, Sanear A: DNA repair. Chem Res Toxicol 2:197-226, 1989.
National Academy of Science: Biological significance of DNA adducts and protein
adducts, in Drinking Water and Health. Washington, DC: National Academy
Press, 1989, vol 9, pp 6-37.
Pitot HC: Fundamentals of Oncology, 3d ed. New York: Marcel Dekker, 1986.
Pitot HC: The dynamics of carcinogenesis: Implications for human risk. CUT
Activities 13:1-6, 1993.
Pitot HC: The molecular biology of carcinogenesis. Cancer 72:962-970, 1993.
Sky-Peck HH: Trace metals and neoplasia. Clin Physiol Biochem 4:99-111, 1986.
Tennant RW, Ashby J: Classification according to chemical structure, mutagenicity to Salmonella and level of carcinogenicity of a further 39 chemicals tested
for carcinogenicity by the U.S. National Toxicology Program. Mutat Res
257:209-227, 1991.
Vainio H, Coleman M, Wilbourn J: Carcinogenicity evaluations and ongoing
studies: The IARC databases. Environ Health Perspect 96:5-9, 1991.
Vainio H, Wilbourn J: Cancer etiology: Agents causally associated with human
cancer. Pharmacol Toxicol 72:4-11, 1993.
Toxicologa gentica
ALCANCE DE LA TOXICOLOGIA GENTICA
La toxicologa gentica estudia los efectos mutgenos de sustancias

qumicas y radiacin, y las consecuencias para la salud de los seres
humanos debido a la exposicin a mutgenos. Los toxiclogos genticos investigan acerca de los mecanismos de mutagnesis, aplican
sistemas de prueba para detectar mutgenos y caracterizarlos, y formulan medios para valorar los riesgos para la salud planteados por
mutgenos. Definida ampliamente, la mutagnesis incluye la induccin del dao del DNA y alteraciones genticas que varan desde cambios en uno o algunos pares de bases del DNA (mutaciones de gen)
hasta cambios graves de la estructura de cromosomas (aberraciones
cromosmicas) o del nmero de los mismos (aneuploidia y poliploidia). Cualquier agente que produce mutaciones es un mutgeno. Los
trminos ms especializados "clastgeno" y "anegeno" se utilizan
para agentes que producen aberraciones cromosmicas y aneuploidia,
respectivamente.
Hay dos motivos principales de preocupacin acerca de la exposicin de seres humanos a mutgenos. En primer lugar, un aumento de
la tasa de mutaciones en las clulas germinales humanas (p. ej., vulos,
espermatozoides y sus precursores) pueden causar un aumento de la
incidencia de enfermedad gentica en generaciones futuras. En segundo lugar, las mutaciones en clulas somticas pueden contribuir a
diversos trastornos, ms notablemente cncer, en individuos expuestos. Las mutaciones de genes, aberraciones cromosmicas y aneuploidia contribuyen a la enfermedad gentica, y diversas alteraciones
genticas han quedado comprendidas en la carcinognesis.
CLASES DE DAO GENTICO
Mutaciones de genes
Tambin denominadas mutaciones de punto, son cambios en la secuencia del DNA en un gen; tpicamente se detectan con base en los
215
216
UNIDAD 3
cambios que producen en el fenotipo. Las mutaciones tradicionalmente se han caracterizado al sujetar a los mutantes a anlisis gentico,
pero tambin se estn caracterizando mediante anlisis directo de las
secuencias de DNA. Las dos clases principales de mutaciones de genes
son sustituciones de pares de bases y mutaciones por desplazamiento
de marco.
En una sustitucin de par de bases, un par de bases en el DNA (p.
ej., G:C) queda reemplazado por otro (p. ej., A:T). Las sustituciones
de par de bases se denominan transiciones si la orientacin de purina
a pirimidina del par de bases permanece igual. En contraste, una sustitucin de par de bases en la cual una purina queda reemplazada por
una pirimidina (y viceversa) se denomina una transversin. En una
mutacin de sentido errneo, hay un cambio de codificacin en el
cual un aminocido reemplaza a otro en el producto de gen. La mutacin puede inactivar al producto del gen, tener slo un efecto leve
sobre la funcin (esto es, una mutacin "con un escape"), o virtualmente no tener efectos, dependiendo de la sustitucin de aminocido
especfica y su posicin en la protena. En una mutacin sin sentido,
el producto de gen es incompleto y no funcional debido a terminacin prematura de la sntesis de protena. Una mutacin tambin puede evitar la formacin de un producto de gen funcional al impedir la
transcripcin o el empalme normal del DNA.
Las mutaciones que alteran el marco de lectura del cdigo gentico
durante la traduccin del RNA hacia protena se denominan mutaciones por desplazamiento de marco. Con mayor frecuencia, los desplazamientos de marco comprenden la ganancia o la prdida de uno o dos
pares de bases en un gen. En una mutacin por desplazamiento de
marco, el producto de gen queda gravemente alterado porque cada
tripleta se cambia en el RNA mensajero despus del punto de la mutacin. El producto del gen tambin tiene probabilidades de ser incompleto porque es probable que el nuevo marco de lectura incluya un
codn sin sentido (UAA, UAG o UGA), que no especifica un aminocido en absoluto, en algn sitio en el mensaje alterado. Por ende, las
mutaciones por desplazamiento de marco dan pie a productos de gen
no funcionales. El efecto fenotpico de una mutacin por desplazamiento de marco depende de cmo la falta de esa funcin de gen
especfica afecta la viabilidad y el metabolismo de la clula u organismo.
Las repeticiones de tripleta asemejan mutaciones de gen por cuanto son alteraciones al nivel de la secuencia de DNA en genes individuales. En una mutacin por repeticin de tripletas, se amplifica un
trinucletido particular (p. ej., CTG/CTG/CTG/CTG). Las repeticiones de tripleta quedan comprendidas en varias enfermedades genticas,
entre ellas la distrofia miotnica, enfermedad de Huntington y sndrome de X frgil.
CAPITULO 9
TOXICOLOGIA GENTICA
217
Aberraciones de cromosomas
Son cambios de la estructura de cromosomas. La alteracin grave del
material gentico por lo general se detecta mediante microscopa ptica de los cromosomas en metafase en clulas preparadas de manera
apropiada. El dao detectado en estudios citolgicos incluye rompimiento de cromosoma y diversas reordenaciones cromosmicas que
sobrevienen por rotura de cromosomas. Las aberraciones que slo afectan una de las dos cromtides en un cromosoma replicado se denominan aberraciones tipo cromtide, en tanto las que afectan ambas cromtides se llaman aberraciones tipo cromosoma. La radiacin ionizante
induce aberraciones tipo cromosoma cuando las clulas se tratan antes de la replicacin del DNA, y aberraciones tipo cromtide luego de
la replicacin del DNA. Al contrario de la radiacin ionizante, casi
todos los clastgenos qumicos slo inducen aberraciones de cromtide, porque las aberraciones sobrevienen por sntesis de DNA en una
plantilla de DNA daada durante el periodo S del ciclo celular.
Algunas aberraciones son estables por cuanto pueden transmitirse
por medio de divisiones celulares repetidas y, as, persisten en la poblacin celular. Las deleciones, duplicaciones, inversiones y las translocaciones equilibradas son reordenamientos cromosmicos que pueden transmitirse en poblaciones de clulas u organismos. Adems de
las aberraciones estables, las roturas de cromosoma dan lugar a fragmentos acntricos (esto es, fragmentos rotos de cromosomas sin centrmero), cromosomas dicntricos, cromosomas en anillo y varios otros
reordenamientos asimtricos que son inestables por cuanto regularmente causan muerte de la clula por prdida del material gentico
vital u obstculo mecnico de la mitosis. Los reordenamientos estables pueden detectarse con tcnicas de coloracin que revelan modelos de bandas en los cromosomas pero se detectan con mayor facilidad con anlisis citogentico sistemtico de cromosomas sin bandas.
Las deleciones pequeas dentro de un gen asemejan mutaciones de
gen por cuanto se confinan a un sitio localizado pero pueden surgir
por los mismos mecanismos que producen reordenamientos cromosmicos graves. Esas deleciones son demasiado pequeas como para
detectarse mediante microscopia, aunque suelen detectarse por la prdida de la funcin de gen que imparten.
Aneuploidia y poliploidia
Las clulas aneuploides y poliploides tienen nmeros de cromosomas
que difieren del nmero normal para la especie. Aneuploidia se refiere
a la ganancia o la prdida de uno o algunos cromosomas, en tanto la
poliploidia comprende juegos completos de cromosomas. Se dice que
los aneuploides que carecen de un cromosoma son monosmicos, en
tanto aquellos con un cromosoma adicional se llaman trismicos.
218
UNIDAD 3
IMPACTO DE LAS MUTACIONES SOBRE LA SALUD

Mutaciones en clulas germinales
Muchos trastornos se heredan como caractersticas mendelianas simples. Alrededor de 1.3% de los recin nacidos padece enfermedades
genticas autosmicas dominantes ( l % ) , autosmicas recesivas
(0.25%), o ligadas al sexo (0.05%). El anlisis molecular de las mutaciones de las cuales dependen las enfermedades mendelianas ha revelado que casi 50% de estas mutaciones son sustituciones de par de
bases; la mayor parte de las restantes son deleciones pequeas. Entre
las sustituciones de pares de bases, son en especial prevalecientes las
transiciones en sitios de nucletidos citosina y guanina adyacentes (o
sea, en dinucletidos CpG), y constituyen alrededor de 33% del total.
Estas transiciones sobrevienen de manera primaria por la desanimacin
espontnea de la base metilada que ocurre de manera natural, 5-metilcitosina.
Muchos trastornos genticos (p. ej., fibrosis qustica, fenilcetonuria,
enfermedad de Tay-Sachs) causados por la expresin de mutaciones
recesivas, que heredan principalmente desde generaciones previas y
se expresan cuando un individuo hereda el gen mutante desde ambos
progenitores. Las mutaciones nuevas hacen una contribucin mayor a
la incidencia de enfermedades dominantes que a la de enfermedades
recesivas, porque slo se requiere una mutacin dominante nica para
la expresin. De este modo, las mutaciones dominantes nuevas se expresan en la primera generacin. Si un trastorno dominante es grave, su
transmisin entre generaciones es poco probable debido a capacidad
reducida. Sin embargo, para dominantes con un efecto leve, penetrancia reducida o edad avanzada en el momento del inicio, la contribucin
por parte de generaciones previas tiene probabilidades de ser mayor
que por parte de mutaciones nuevas.
Adems de causar enfermedades que muestran herencia mendeliana,
las mutaciones de gen sin duda contribuyen a la enfermedad de seres
humanos. Alrededor de 3 a 6% de los lactantes estn afectados por
anormalidades congnitas; si se incluyen trastornos multifactoriales que
suelen tener un inicio tardo, como cardiopata, hipertensin y diabetes, la proporcin de la poblacin afectada aumenta a ms de 60%.
Aproximadamente cuatro lactantes por cada 1 000 tienen sndromes
relacionados con anormalidades cromosmicas, incluso translocaciones
y aneuploidia. Gran parte del efecto de las anormalidades cromosmicas ocurre durante el periodo prenatal. Se ha estimado que 5% de
los embarazos comprende anormalidades cromosmicas, al igual que
alrededor de 6% de las muertes de lactantes y 30% de las muertes
embrionarias y fetales espontneas. Entre las anormalidades, la aneuploidia es la ms frecuente, seguida por la poliploidia. Las aberraciones estructurales constituyen cerca de 5% del total. Al contrario de
CAPITULO 9
TOXICOLOGIA GENTICA
219
las mutaciones de genes, muchas de las cuales se heredan desde la

generacin previa, alrededor de 85% de las anormalidades cromosmicas detectadas en recin nacidos surge de novo en las clulas germinales de los progenitores.
Mutaciones en clulas somticas
Desde hace mucho tiempo, una relacin entre mutacin y cncer ha
sido evidente de manera indirecta, como una correlacin entre la
mutagenicidad y la carcinogenicidad de sustancias qumicas, especialmente en sistemas biolgicos que tienen las capacidades de activacin metablica que son un requisito. Ms an, los sndromes de
inestabilidad de cromosomas y las deficiencias de reparacin del DNA,
de seres humanos, se relacionan con el riesgo del aumento del cncer.
La citogentica del cncer ha consolidado mucho la relacin, por cuanto alteraciones cromosmicas especficas, incluso deleciones, translocaciones e inversiones, han quedado comprendidas en muchas
leucemias y linfomas, as como en algunas neoplasias slidas, de seres humanos.
Pruebas crticas de que la mutacin tiene una participacin central
en el cncer han provenido de estudios moleculares de oncogenes y
genes supresores tumorales. Los oncogenes son genes que estimulan
la transformacin de clulas normales en clulas cancerosas. Se originan cuando los protooncogenes, que participan en el crecimiento y
desarrollo celulares normales, quedan alterados desde el punto de vista
gentico. La alteracin mutacional de protooncogenes puede conducir a la expresin excesiva de su actividad estimuladora del crecimiento, en tanto las mutaciones que activan a genes supresores
tumorales, que en circunstancias normales restringen la proliferacin
celular, liberan a las clulas de su influencia inhibidora.
La accin de genes es dominante desde el punto de vista gentico,
por cuanto un oncogn activo nico se expresa aun cuando su alelo
normal est presente en la misma clula. Los protooncogenes pueden
convertirse en oncogenes activos por mutaciones de punto o alteraciones cromosmicas. Al contrario de los oncogenes, los alelos que producen cncer que surgen a partir de genes supresores tumorales tpicamente
son recesivos por cuanto no se expresan cuando son heterozigotos.
Con todo, varios mecanismos genticos, entre ellos mutacin, delecin,
prdida de cromosoma y recombinacin mittica, pueden activar el
alelo dominante normal o eliminarlo, lo que da pie a la expresin del
gen que codifica para cncer recesivo en una clula anteriormente
heterozigota. Las mutaciones de genes en un gen supresor tumoral en
el cromosoma 17 llamado p53 ocurren en muchos cnceres humanos
diferentes, y la caracterizacin molecular de mutaciones p53 ha enlazado cnceres humanos especficos con exposiciones a mutgenos.
220
UNIDAD 3
En el modelo ms simple para la accin de genes supresores tumorales,

se requieren dos fenmenos para la aparicin de cncer, puesto que
ambos alelos normales deben estar inactivados o perderse. En formas
espordicas del cncer (es decir, sin antecedentes familiares), los dos
fenmenos genticos ocurren de manera independiente, pero en formas
familiares (p. ej., retinoblastoma familiar), la primera mutacin es hereditaria, lo que deja la necesidad de slo un fenmeno adicional para
la expresin. El modelo simple no puede explicar todas las observaciones respecto a genes supresores tumorales, porque muchos cnceres
comprenden ms de un gen supresor tumoral, o tanto activacin de
oncogenes como inactivacin de genes supresores tumorales. La observacin de mltiples cambios genticos apoya la opinin de que el cncer sobreviene por una acumulacin de alteraciones genticas y de que
la carcinognesis es un proceso de mltiples pasos.
Las mutaciones de gen, las aberraciones cromosmicas y la aneuploidia quedan comprendidas en la aparicin de cncer. Los mutgenos
y los clastgenos contribuyen a la carcinognesis como iniciadores. Aun
as, su funcin no tiene que restringirse al inicio, por cuanto los mutgenos, clastgenos y anegenos pueden contribuir a las muchas alteraciones genticas que caracterizan a la progresin. Otros agentes que contribuyen a la carcinognesis, como los promotores, no necesitan ser
mutgenos.
MUTAGENESIS Y REPARACIN DEL DNA
Alteraciones del DNA que producen mutacin
La base subyacente para mutagnesis es una alteracin qumica o fsica en la estructura del DNA. Puesto que los mutgenos difieren respecto a las posiciones y las propiedades de la sustancia qumica y las
alteraciones fsicas que generan en el DNA, tambin pueden diferir
en las clases de mutaciones que inducen.
Las bases alquiladas pueden mostrar la misma especificidad de pareado que las bases normales, o mostrar alteraciones del pareado. Por ejemplo, la guanina alquilada en el nitrgeno en su posicin 7 forma pares
normalmente, pero la guanina alquilada en el oxgeno en su posicin 6
tiene probabilidades de formar pares errneos con timidina. El pareado
errneo de la O6-alquilguanina conduce a transiciones G:C A:T.
El pareado errneo no es el nico mecanismo por el cual los agentes alquilantes inducen mutaciones. Algunas bases alquiladas conducen a alteraciones secundarias en el DNA. Por ejemplo, el grupo alquilo en la N1-alquilguanina, que es el principal aducto formado por
muchos agentes alquilantes, hace lbil el enlace que conecta la base
con la desoxirribosa y, as, estimula la prdida de bases. La prdida
de bases del DNA deja un sitio apurnico y apirimidnico que suele
CAPITULO 9
TOXICOLOGIA GENTICA
221
denominarse un sitio AP, y la insercin de bases incorrectas en sitios

AP causa mutaciones, en especial tranversiones. La alquilacin de sitios nitrgeno en el DNA tambin suscita aberraciones cromosmicas.
En general, la induccin de mutaciones de punto se correlaciona mejor
con la formacin de O"-alquilguanina, en tanto la induccin de aberraciones cromosmicas lo hace con la alquilacin de sitios nitrgeno.
Casi toda la mutagnesis qumica exige reaccin covalente del
mutgeno con DNA. Sin embargo, algunas molculas planares, como
la 9-aminoacridina, se intercalan entre los pares de bases del DNA.
Esas interacciones no covalentes pueden estimular la delecin de pares
de bases o la insercin de pares de bases adicionales cuando se replica
el DNA. En consecuencia, la 9-aminoacridina es un mutgeno por desplazamiento de marco. Un modelo ampliamente aceptado que puede
explicar muchas mutaciones por desplazamiento de marco comprende desplazamiento, o pareado localizado fuera de registro, en sitios de
bases repetitivas en el DNA. Los agentes como la 9-aminoacridina
inducen de modo preferente mutaciones en secuencias repetitivas (p.
ej., GGGGG), y pueden operar al aumentar el pareado errneo desplazado o estabilizarlo.
Las lesiones premutacionales importantes en el DNA irradiado con
luz UV son el dmero pirimidina ciclobutano y el (6-4)-fotoproducto.
Estas lesiones voluminosas pueden bloquear la replicacin y causar
la muerte de la clula. Ms an, el procesamiento intracelular del DNA
daado conduce a mutaciones. Los aductos voluminosos de mutgenos
qumicos inducen la replicacin, y las mutaciones se producen conforme los procesos celulares esquivan las lesiones. Por ende, la mutagenicidad de la luz UV y de muchas sustancias qumicas muestra la
complejidad de la mutacin como un proceso celular que comprende
no slo la especificidad de pareado de bases alteradas, sino tambin sus
interacciones con los mecanismos celulares de replicacin y reparacin.
Reparacin del DNA
El DNA est sujeto a desintegracin qumica espontnea que, de no
corregirse, interferira con su funcionamiento como el material gentico. Por ende, no sorprende que los organismos tengan diversos mecanismos para afrontar la hidrlisis, oxidacin y metilacin no enzimtica
del DNA espontneas, as como dao inducido por mutgenos qumicos y radiacin que ocurre de manera natural. Los mecanismos por
los cuales los organismos afrontan el dao del DNA caen en dos categoras amplias.
1. Tolerancia de dao. Esto comprende esquivar una lesin en el
DNA que podra bloquear la replicacin. Por ejemplo, en la reparacin recombinacional en bacterias, el mecanismo de replicacin
222
UNIDAD 3
esquiva un dmero pirimidina reparado o un aducto qumico voluminoso, lo que deja una brecha en el nuevo filamento opuesto al
dao; la brecha se llena entonces con el segmento de DNA desde
el filamento original opuesto por medio de un proceso de
recombinacin. Esquivar lesiones en potencia letales favorece la
supervivencia, y el dao puede eliminarse ms tarde por medio de
mecanismos de reparacin del DNA.
2. Mecanismos de reparacin del DNA
a) La reversin directa incluye la fotorreparacin del dao por
luz UV, la eliminacin de aductos de bases de DNA, la insercin de purinas en sitios de prdida de bases, y el sellado de
rotura de filamento nico mediante la DNA ligasa.
b) Los mecanismos de excisin-reparacin eliminan bases daadas, bases con pareado errneo, o un segmento de DNA que
contiene dao. Las dos vas principales de reparacin por
excisin, excisin de nucletido y excisin de base, se muestran en la figura 9-1.
La reparacin mediante excisin de nucletido es el mecanismo de
reparacin ms general en todos los organismos. Repara en esencia
todas las clases de dao de DNA, incluso fotoproductos de luz UV,
aductos qumicos voluminosos que no se eliminan mediante otros mecanismos, y enlaces cruzados interfilamento. Los dmeros pirimidina
y algunos aductos qumicos en filamentos de DNA transcritos de manera activa se eliminan de preferencia en lugar de aquellos en el filamento complementario no transcrito o en secuencias inactivas. La investigacin de esa heterogeneidad de reparacin est revelando
relaciones imprevistas entre transcripcin, reparacin y mutagnesis,
y estas relaciones pueden tener inferencias para la valoracin del riesgo
mutacional.
En la excisin de bases (fig. 9-1), una DNA glucosilasa acta sobre
el dao del DNA. La glucosilasa libera la base daada al partir la
unin que la enlaza a la desoxirribosa, lo que crea un sitio AP. A continuacin, una AP endonucleasa desdobla la estructura principal del
DNA y elimina la desoxirribosa a la cual se ha unido la base daada.
En comparacin con la excisin de nucletidos, la zona reparada es
corta, por lo general un nucletido nico. Los pasos de polimerasa y
ligasa completan en proceso de reparacin como en la excisin de
nucletidos, aunque las enzimas particulares pueden diferir. Las DNA
glucosilasas son mucho ms especficas que la endonucleasa de
excisin de nucletido, pero en conjunto eliminan: dmeros pirimidina
causados por luz UV; el dao no voluminoso causado por agentes,
como radiacin ionizante, agentes alquilantes y perxido de hidrgeno, y el dao espontneo, como el causado por la desaminacin de
citocina hacia uracilo.
CAPITULO 9
TOXICOLOGIA GENTICA
223
Fig 9-1. Reparacin por excisin de dao del DNA. Los fotoproductos o
aductos qumicos () se forman en el DNA como una consecuencia de
la exposicin a luz ultravioleta o un mutgeno qumico. Las vas de reparacin llamadas excisin de nucletido [izquierda) y excisin de base
(derecha) eliminan la regin daada y restituyen DNA intacto. Los segmentos extirpados en la excisin de nucletidos son ms largos que los
que se muestran en este esquema generalizado.
224
UNIDAD 3
La reparacin de desproporcin es una clase distinta de excisin

mediante la cual las clulas reconocen pares de bases incorrectos, como
G:T y A:C, y los eliminan. Esos pares de bases pueden surgir por la
replicacin, como intermediarios en recombinacin, o por modificacin qumica de bases. La reparacin no proporciona proteccin completa contra mutagnesis porque los procesos de reparacin pueden
quedar saturados o reparar de manera ineficiente algunas clases de
dao. Ciertas lesiones en el DNA pueden fijarse como mutaciones
antes de la reparacin, y es posible que se generen mutaciones durante el procesamiento celular de dao del DNA. La aparicin de mutaciones como una consecuencia de la reparacin o el esquivamiento de
dao a veces se denomina reparacin propensa a error.
Los sistemas genticos que se inactivan en respuesta al dao de
DNA en bacterias incluyen el sistema SOS, una respuesta al estrs
oxidativo, y la respuesta de adaptacin, en la cual se eliminan grupos
metilo de la posicin O6 de la guanina. El anlisis de las respuestas
celulares al dao del DNA indica que las mutaciones, la reparacin y
el metabolismo no pueden considerarse de manera aislada, porque la
mutagnesis es un proceso celular complejo de muchas interacciones
entre estos elementos.
Induccin de aneuploidia y poliploidia
Las clulas aneuploides pueden surgir a partir de una clula normal
por no disyuncin: el fracaso de cromosomas homlogos para separarse
de manera apropiada en la meiosis I o de cromtides hermanas para
hacerlo en la meiosis II o mitosis. El resultado de la no disyuncin es
que un polo del huso recibe ambos homlogos o cromtides en tanto
el otro no recibe uno ni otro. Suponiendo que slo hay afeccin de un
cromosoma o de un par de cromosomas, los ncleos hijos tendrn un cromosoma de ms o de menos.
Al contrario de la aneuploidia, la poliploidia se aplica a todo el juego
de cromosomas. El nmero de cromosomas puede duplicarse, por ejemplo, si los cromosomas se duplican de manera normal en la interfase,
pero las cromtides no se separan hacia clulas hijas cuando sus centromeros se dividen en la divisin mittica subsiguiente. Ese error mittico en una clula diploide da lugar a una clula tetraploide. Las clulas poliploides suelen observarse en algunos tejidos y rganos (p. ej.,
hgado de mamfero y epitelio bronquial). Del mismo modo en que
los errores mitticos llegan a ocasionar clulas poliploides, los errores meitcos llegan a dar lugar a gametos que son diploides ms que
ser haploides normales.
La induccin de aneuploidia y poliploidia es distinta d otros aspectos de la mutagnesis porque tiene blancos celulares. Por ejemplo,
la colquicina (colchicina) bloquea la polimerizacin de la tubulina, la
CAPITULO 9
TOXICOLOGIA GENTICA 225
principal protena de las fibras del huso. El tratamiento de clulas en

divisin con colquicina altera la formacin del huso y causa poliploidia
si hay bloqueo completo, o aneuploidia si hay una alteracin menor.
Los agentes que daan los cinetocoros que son las estructuras mediante las cuales los cromosomas se fijan a un huso, tambin pueden
causar aneuploidia. Los agentes que daan el complejo sinaptolmico
logran alterar el pareado o la segregacin de cromosomas homlogos
durante la meiosis I. En principio, un agente que produce cualesquiera
de los fenmenos que siguen logran causar aneuploidia meitica:
replicacin de cromosoma adicional, divisin prematura del centrmero, pareado inapropiado de cromosomas homlogos en la profase
I, y no disyuncin o prdida de cromosomas en la fase I o II. Adems
de los componentes estructurales del aparato meitico, el sistema de
recombinacin gentica debe considerarse un blanco potencial para
la induccin de aneuploidia porque el entrecruzamiento y la formacin de quiasma quedan comprendidos en la disyuncin normal en la
meiosis.
Efectos recombingenos
La recombinacin gentica entre secuencias de DNA homologas es
una parte normal de la meiosis y es fundamental para la variacin
gentica de poblaciones. La recombinacin tambin ocurre en la mitosis, aunque a una frecuencia mucho menor. Muchos mutgenos y
carcingenos aumentan la frecuencia de recombinacin mittica en
organismos tan diversos como hongos, plantas, insectos y mamferos.
Esos agentes se denominan recombingenos, y sus efectos incluyen
la induccin de recombinacin mittica recproca, tambin denominada entrecruzamiento mittico, y recombinacin mittica no recproca, tambin llamada conversin mittica de genes. Los efectos
recombingenos de mutgenos se han usado durante muchos aos
como un indicador general de dao del DNA.
RELACIONES ENTRE ESTRUCTURA Y ACTIVIDAD
La primera indicacin de que una sustancia qumica es un mutgeno
a menudo yace en su estructura qumica. Casi todos los mutgenos
contienen grupos sustituyentes que pueden servir como "alertas estructurales" respecto a su mutagenicidad y posible carcinogenicidad.
Los sitios electrfilos potenciales en estructuras qumicas sugieren
mutagenicidad, porque esos sitios indican reactividad con sitios
nuclefilos en el DNA. Los grupos qumicos que siguen se han identificado como alertas estructurales para mutagenicidad: alquil esteres
de cidos fosfnico o sulfnico, grupos nitro alifticos o aromticos,
grupos azo aromticos, N-xidos de anillo aromtico, grupos alquila-
226
UNIDAD 3
mino o dialquilamino aromticos, alquil hidrazinas, alquil aldehidos,

derivados N-metilol, monohaloalquenos, mostazas nitrgeno y azufre,
N-cloraminas, propioiactonas, propiosulfonas, aziridinas alifticas y
aromticas, alquil haloides primarios sustituidos aromticos y alifticos, carbamatos, alquil N-nitrosaminas, aminas aromticas, derivados N-hidroxi y ster de aminas aromticas, epxidos alifticos y xidos
aromticos.
Las alertas estructurales no pueden eliminar la necesidad de datos
biolgicos, y deben usarse con conocimiento de otros factores que
pueden influir sobre los efectos de una sustancia qumica. Los factores
que logran reducir la probabilidad de mutagenicidad o carcinogenicidad en un compuesto que es una alerta estructural son obstculo
esfrico de sustitutivos reactivos o en potencia reactivos, metabolismo,
toxicidad y sustitutivos que aumentan la excrecin de la sustancia
qumica. Adems, algunos agentes que carecen de alertas estructurales
pueden estimular la mutagnesis de manera indirecta por mecanismos como la generacin de radicales que producen dao del DNA de
origen oxidativo, incluso roturas de filamento y bases modificadas.
VALORACIONES DE LA MUTAGENICIDAD
Se utilizan valoraciones genticas para identificar mutgenos de clulas germinales, mutgenos de clulas somticas y carcingenos potenciales, y para abarcar diversas clases de alteraciones genticas que
son importantes para la salud de seres humanos. Las valoraciones para
mutaciones de genes, aberraciones cromosmicas y otros indicadores
de dao del DNA se han utilizado para estudiar los efectos genticos de
cientos de sustancias qumicas. Aunque las valoraciones para
aneuploidia no se definen como aquellas para mutaciones de genes y
aberraciones cromosmicas, se estn creando mtodos promisorios.
Visin de conjunto de las valoraciones
En el cuadro 9-1 se listan algunas de las valoraciones de uso ms
difundido. Entre ellas, la valoracin de microsoma de Salmonella/
mamfero (es decir, la prueba de Ames) y las valoraciones citogenticas
in vivo de mamferos han llegado a ocupar un lugar central en las
pruebas de toxicologa gentica. Para complementar los datos de la
prueba de Ames en la valoracin de una sustancia qumica para
mutagenicidad, a menudo se desea un sistema que incluya metabolismo in vivo de mamferos y valore el dao al nivel cromosmico. Las
valoraciones citogenticas en roedores se utilizan con mayor frecuencia para este propsito.
CAPITULO 9
TOXICOLOGIA GENTICA
227
Cuadro 9-1. Principales valoraciones en toxicologa gentica

I. Valoraciones centrales
A. Una valoracin para mutaciones de genes
Valoracin de microsomas de Salmonella/mamferos (prueba de
Ames)
B. Una valoracin de mamferos para dao de cromosomas in vivo
Anlisis de metafase o valoracin de microncleos en mdula
sea de roedor
II. Otras valoraciones que ofrecen un banco de datos extenso o un
punto terminal singular
A. Valoraciones para mutaciones de genes
Valoracin de reversin de triptfano WP2 de E. coli
Mutacin antergrada de TK o HPRT en clulas de mamfero,
en cultivo
Valoracin letal recesiva ligada al sexo, en Drosophila
B. Anlisis citogentico en clulas de criceto chino o ser humano,
en cultivo
Valoraciones para aberraciones de cromosomas
y microncleos
Valoraciones para aneuploidia
C. Otros indicadores de dao gentico
Valoraciones para recombinacin mittica en levaduras y
Drosophila Valoraciones para sntesis no
programada de DNA en
hepatocitos en cultivo y roedores
D. Valoraciones de clulas germinales de mamfero
Pruebas visibles en ratn o de locus especficas para
electroforesis
Valoraciones para mutaciones del esqueleto o de cataratas
Anlisis citogentico y valoraciones de translocacin
hereditaria
Dao y reparacin del DNA en clulas germinales de roedor
Valoracin letal dominante
Diseo de la valoracin
Valoraciones para mutaciones de genes
Dos categoras de valoraciones de mutacin de genes son las que detectan mutaciones antergradas y las que detectan reversin. Las antergradas alteran un gen tipo salvaje, y la inactivacin del gen da por resultado
un cambio detectable del fenotipo. En contraste, una mutacin retrgrada o reversin es aquella que restituye la funcin del gen en un
mutante y, as, desencadena un regreso hacia el fenotipo tipo salvaje.
Las valoraciones microbianas han figurado de manera notoria en
toxicologa gentica debido a su rapidez y costo bajo, as como a la
facilidad para detectar los fenmenos que ocurren a frecuencias bajas
(esto es, mutaciones). El medio de uso ms frecuente para detectar
228
UNIDAD 3
mutaciones en microorganismos es seleccionar reversin en cepas que

tienen un requisito de nutricin especfico que difiere del de los miembros tipo salvaje de la especie; esas cepas se denominan auxtwfos.
Las valoraciones de mutagenicidad en clulas en cultivo, de mamfero, tienen algunas de las ventajas de las valoraciones microbianas y
utilizan mtodos similares. Las valoraciones de uso ms frecuente
para mutaciones de genes en clulas de mamferos detectan mutaciones antergradas que confieren resistencia a una sustancia qumica
txica. En las pruebas de mutagenicidad, es necesario conocer muchas
fuentes posibles de error. Los factores por considerar en la aplicacin
de valoraciones de mutagenicidad incluyen: la eleccin de organismos y condiciones de crecimiento idneos; vigilancia apropiada de
genotipos; diseo experimental y condiciones de tratamiento, eficaces; inclusin de testigos positivos y negativos apropiados, y mtodos razonables para el anlisis de los datos. Incluso las valoraciones
cuyo diseo y aplicacin son simples, pueden efectuarse de manera
incorrecta.
Las valoraciones genticas in vivo requieren tratamiento de animales intactos y puntuacin de efectos especficos en tejidos apropiados. La eleccin de dosis, procedimientos de tratamiento, testigos y
tamaos de muestras idneos, es trascendental cuando se realizan pruebas in vivo. El diseo de las pruebas debe compensar por el hecho de
que la mutacin ocurre a una frecuencia baja, e incluso los sistemas
de animales ms simples encaran un problema de nmeros; es posible
investigar con facilidad millones de bacterias o clulas cultivadas
mediante tcnicas de seleccin, pero la investigacin de gran cantidad de moscas de la fruta o ratones tiene limitaciones prcticas. Por
ende, las valoraciones en animales deben ofrecer una identificacin
sencilla e inequvoca de mutantes, con trabajo mnimo.
Una virtud de la prueba letal recesiva ligada al sexo (SLRL) en
Drosophila es que permite la deteccin de mutaciones letales recesivas
en 600 a 800 loci en el cromosoma X al investigar la presencia o
ausencia de machos tipo salvaje en la descendencia de cruces diseados de manera especfica. Aunque se requiere investigar grandes nmeros de frascos de moscas de la fruta, la prueba de SLRL proporciona
informacin acerca de la mutagnesis en clulas germinales que no
se encuentran en todos los sistemas de cultivo de microbios y clulas.
Sin embargo, los medios de exposicin, medicin de las dosis,
metabolismo y gametognesis en Drosophila difieren de los que se
utilizan en toxicologa de mamferos. Por ende, las valoraciones en
mamferos proporcionan la mejor base para valorar los riesgos para
las clulas germinales humanas, y conservan un lugar central en la
toxicologa gentica a pesar de su costo.
La prueba especfica para locus en ratones detecta mutaciones
recesivas que producen fenotipos visibles fciles de calificar (p. ej., el
CAPITULO 9
TOXICOLOGIA GENTICA
229
color del pelaje) conferidos por siete genes definidos. Los minantes
pueden clasificarse como con mutaciones de punto o alteraciones
cromosmicas con base tanto en criterios fenotpicos como en el anlisis molecular. Esta valoracin ha sido importante en la evaluacin
de los riesgos genticos que plantea la radiacin ionizante, y se ha
utilizado para estudiar diversos mutgenos qumicos. Otras valoraciones de mutacin de genes en clulas germinales de ratones detectan mutaciones recesivas que producen cambios electroforticos en
protenas, y mutaciones dominantes que generan anormalidades del
esqueleto o cataratas.
Las valoraciones en mamferos permiten medir la mutagnesis en
diferentes etapas de las clulas germinales. A menudo se encuentra que
las etapas tardas de la espermatognesis son sensibles a la mutagnesis;
sin embargo, los espermatocitos, espermtides y espermatozoides son
transitorios. La mutagnesis en espermatogonias de clulas madre y de
oocitos en reposo despierta especial inters en la valoracin del riesgo
gentico debido a la persistencia de estas etapas durante toda la vida
reproductiva. Los mutgenos qumicos muestran considerable especificidad respecto a las etapas de las clulas germinales.
Valoraciones para aberraciones cromosmicas
Las valoraciones genticas son indirectas por cuanto se observa un
fenotipo y se llega a conclusiones acerca de los genes. En contraste,
en las valoraciones citogenticas se utiliza microscopa para observacin directa del efecto de inters. En la citogentica tradicional, el
anlisis de metafase se utiliza para detectar anomalas cromosmicas,
en especial aberraciones de cromosoma y de cromtide. Un factor
clave en el diseo de valoraciones citogenticas es la obtencin de
poblaciones de clulas apropiadas para tratamiento y anlisis. Las
clulas que tienen un cariotipo estable, bien definido, un tiempo de
generacin breve, un nmero bajo de cromosomas, y cromosomas
grandes son ideales para anlisis citogentico. Por esta razn, las clulas de ovario de criceto chino (CHO) se han usado ampliamente en
la prctica de pruebas citogenticas. Otras clulas tambin son idneas, y las clulas de seres humanos, en especial los linfocitos
perifricos, se han utilizado de manera extensa.
Las valoraciones citogenticas requieren atencin cuidadosa a las
condiciones de crecimiento, dosis, condiciones de tratamiento y los
intervalos entre el tratamiento y el muestreo de clulas para anlisis.
En tanto las dosis excesivamente altas pueden conducir a respuestas
positivas a artefacto, el fracaso para probar dosis lo bastante altas
tambin socava la utilidad de una prueba; por ende, la prctica de
pruebas debe extenderse a una dosis a la cual se observa cierta citotoxicidad, como una reduccin del ndice mittico (la proporcin de
230
UNIDAD 3
clulas en divisin) o hasta un lmite arbitrario de alrededor de 10

mM si la sustancia qumica no es txica.
Las valoraciones in vivo de aberraciones crornosmicas suponen el
tratamiento de animales intactos y la recoleccin posterior de clulas
para anlisis citogentico. La principal ventaja de las valoraciones in
vivo es que incluyen metabolismo, reparacin de DNA y farmacodinmica de mamferos. El blanco debe ser un tejido a partir del cual puedan prepararse con facilidad grandes cantidades de clulas en divisin
para anlisis; de este modo, se utiliza con mayor frecuencia la mdula
sea de ratas, ratones, o cricetos chinos. La prctica de pruebas eficaz
exige dosificaciones y vas de administracin que aseguren la exposicin adecuada de las clulas blanco, intervalos apropiados entre el tratamiento de clulas y la recoleccin de las mismas, y puntuacin de nmeros suficientes de animales y clulas.
El anlisis de la metafase consume tiempo y exige considerable habilidad, de modo que hay inters en la posibilidad de crear valoraciones citogenticas ms simples. Dos avances promisorios son el refinamiento de valoraciones de microncleo, y la deteccin de anomalas
cromosmicas mediante hibridacin in situ con fluorescencia (FISH).
Los microncleos son cuerpos que contienen cromatina, que representan fragmentos de cromosomas o cromosomas enteros que no se
incorporaron en un grupo durante la mitosis. Puesto que los microncleos por lo general representan fragmentos, se utilizan como indicadores simples de dao cromosmico. Las valoraciones de microncleos
pueden efectuarse in vivo o en clulas en cultivo.
La FISH comprende hibridacin de una sonda de cido nucleico a
secuencias complementarias en el DNA cromosmico. S la sonda se
etiqueta con un colorante fluorescente, la ubicacin cromosmica a
la cual se une, se hace fluorescente, y puede detectarse visualmente
mediante microscopa de fluorescencia. Se han creado sondas compuestas a partir de secuencias singulares para cromosomas humanos
especficos, de modo que la FISH proporciona una etiqueta fluorescente uniforme sobre un cromosoma entero.
Valoraciones para aneuploidia
Se han creado valoraciones para detectar la induccin de aneuploidia
en hongos, plantas, Drosophila, clulas (de mamfero) en cultivo, y
mamferos. Algunos mtodos se restringen a blancos especficos, como
el huso mittico en una valoracin para buscar efectos sobre la polimerizacin de tubulina in vitro. Aun as, la mayor parte mide la aneuploidia en s, y por ende, debe abarcar todos los blancos celulares
importantes. Las valoraciones promisorias incluyen el recuento de
cromosomas, la deteccin de microncleos que contienen cinetocoros
(centrmeros), y el examen macroscpico para buscar husos anorma-
CAPITULO 9
TOXICOLOGIA GENTICA
231
les y relaciones entre huso y cromosoma en clulas en las cuales los

husos y los cromosomas se han coloreado de manera diferente.
Valoraciones para otros efectos sobre el material gentico
El dao del DNA, como aductos o roturas de filamento, puede medirse de manera directa ms que mediante medicin de las consecuencias mutacionales del dao. Tambin es posible determinar que ha
ocurrido dao con base en la reparacin del DNA. Por ejemplo, la
sntesis no programada del DNA (UDS) es una medida de la reparacin de excisin, y su aparicin indica que ha habido dao del DNA.
Las valoraciones para efectos recombingenos ofrecen otra indicacin de dao del DNA. Las valoraciones mejor caracterizadas para
recombingenos son las que detectan entrecruzamiento mittico y
conversin de gen mittico en la levadura Saccharomyces cerevisiae.
Se han probado cientos de sustancias qumicas en cuanto a efectos
recombingenos en valoraciones sencillas con levaduras. Tambin se
han creado estrategias para detectar efectos recombingenos en bacterias, hongos miceliales, clulas (de mamfero) en cultivo, plantas y
ratones, y al menos 350 sustancias qumicas se han evaluado en valoraciones de clulas somticas de Dwsophila.
El intercambio de cromtide hermana (SCE), en el cual se han
intercambiado segmentos entre las dos cromtides de un cromosoma,
es visible en estudios citolgicos por medio de coloracin diferencial
de cromtides. A pesar de la conveniencia y de la capacidad de respuesta de las valoraciones de SCE, los datos acerca de SCE proporcionan
menos informacin que los datos acerca de aberraciones cromosmicas.
Activacin metablica
Muchos compuestos no son mutgenos ni carcingenos, pero pueden
convertirse en tales por el metabolismo de mamferos. Esos compuestos se denominan promutgenos y procarcingenos. Puesto que los
cultivos de microorganismos y de clulas de mamferos carecen de
muchas de las capacidades metablicas de los animales intactos, es
necesario tomar ciertas precauciones para activacin metablica con
el fin de detectar promutgenos en muchas valoraciones genticas.
Un mtodo que se us mucho en etapas tempranas de la historia de
la toxicologa gentica es la valoracin mediada por husped, en la
cual los organismos bajo prueba, por lo general bacterias, se insertan
en un animal (p. ej., por medio de inyeccin intraperitoneal) antes del
tratamiento. Los microorganismos bajo prueba ms tarde se aislan
del animal y se valoran para mutagenicidad; no slo se detectan los
efectos de la sustancia qumica en s, sino tambin los de los metabolitos del mamfero que llegaron a los organismos bajo prueba en el
animal. Aun cuando tiene cierto uso como recurso de investigacin,
232
UNIDAD 3
la valoracin mediada por husped ha quedado suplantada en gran

parte por sistemas de activacin metablica in vitro. Se ha demostrado que muchos compuestos, incluso los miembros de grupos importantes como los hidrocarburos aromticos polinucleares (PAH) y
aminas aromticas, se activan hacia mutgenos mediante sistemas de
activacin metablica in vitro, y la activacin metablica se ha convertido en una parte estndar de las pruebas de mutagenicidad.
A pesar de su utilidad, los sistemas de activacin metablica no
imitan a la perfeccin el metabolismo de mamferos. Hay diferencias
entre tejidos en lo que se refiere a reacciones que activan compuestos
extraos o que los inactivan, y los microorganismos de la flora normal del tubo digestivo pueden contribuir al metabolismo en animales
intactos. Los agentes que inducen sistemas de enzimas o que por lo
dems alteran el estado fisiolgico tambin pueden modificar el metabolismo de txicos, y el equilibrio entre reacciones de activacin y
destoxicacin in vitro puede diferir del que ocurre in vivo.
Sistemas transgnicos
Los animales transgnicos son producto de tecnologa del DNA en la
cual un animal contiene secuencias de DNA extraas que se han agregado al genoma y transmitido por medio de la lnea germinal. Por
ende, el DNA extrao est representado en todas las clulas somticas
en animal. Las valoraciones de mutagenicidad en animales transgnicos se muestran promisorias para combinar el metabolismo y la
farmacodinmica in vivo con sistemas de deteccin microbianos simples, lo que permite anlisis refinado de mutaciones inducidas en diversos tejidos de mamferos.
Los animales transgnicos que han figurado ms en toxicologa
gentica son ratones que portan genes lac de E. culi. Los genes bacterianos se introdujeron a ratones al inyectar un vector que lleva los
genes hacia zigotos. Los genes lac se recuperan con facilidad desde el
animal, se concentran en el fago y se transfieren a E. coli para anlisis mutacional. Las placas mutantes se identifican con base en el
fenotipo, y las frecuencias de mutantes pueden calcularse para diferentes tejidos de los animales tratados. Las secuencias de mutantes
especficas para tejido llegan a compararse con la distribucin de
aductos entre los tejidos y la especificidad de sitio de carcinognesis.
Un tema importante que queda por resolver es si las respuestas
mutacionales de transgenes son similares a las de genes endgenos.
ANLISIS MOLECULAR DE MUTACIN
Las mutaciones y deleciones de punto, que no siempre son distinguibles con base en el fenotipo, tradicionalmente se han diferenciado
CAPITULO 9
TOXICOLOGIA GENTICA
233
mediante anlisis gentico. Tambin pueden caracterizarse de manera

directa por medio de sondas para el gen blanco y electrotransferencia
Southern. Las mutaciones de punto no alteran el DNA lo suficiente
como para que sea detectable en electrotransferencias Southern, en
tanto son visibles alteraciones estructurales graves. El anlisis Southern
de DNA restringido se ha usado para valorar las proporciones de
mutantes atribuibles a deleciones y otras alteraciones estructurales en
varias valoraciones, incluso la prueba en ratones especfica para locus,
y mutaciones hprt.
Las mutaciones de punto pueden caracterizarse mediante anlisis
de secuencia de DNA. El secuenciamiento exige tener muchas reproducciones de un fragmento pequeo de DNA que incluya la mutacin. Para obtener DNA mutante, es posible dirigir la mutagnesis
hacia un fragmento pequeo predeterminado de DNA aislado, o inducir mutaciones al azar y utilizar mtodos genticos y moleculares para
localizarlo y aislarlo. Es posible obtener muchas reproducciones de
mutacin por medio de clonacin. Esta ltima supone la transferencia
de la mutacin hacia un vector clonante que sirve como un acarreador.
Cuando el vector se introduce en clulas (por lo general bacterias) y
se permite que se replique, la mutacin se amplifica junto con l. De
este modo, la clonacin es la amplificacin in vivo de la secuencia de
inters. Las mutaciones tambin pueden amplificarse in vivo mediante
la reaccin en cadena de polimerasa (PCR).
La PCR es una potente tcnica que permite la amplificacin de
mutaciones de manera directa a partir del DNA genmico o del cDNA.
Est encontrando uso cada vez mayor porque evita parte de la complejidad tcnica y del tedio de la clonacin. Cuando se clonan o amplifican mediante PCR, las mutaciones se secuencian con facilidad mediante variaciones en dos mtodos bsicos: el mtodo de desintegracin
qumica de Maxam-Gilbert, y, con mayor frecuencia, el mtodo de
Sanger, tambin denominado el mtodo enzimtico o de terminacin
de cadena didesoxi.
Se han obtenido datos de secuencia para muchas mutaciones en el
gen supresor tumoral P53 en cnceres de seres humanos. Ms de 90%
de estas mutaciones son sustituciones de par de bases del tipo de sentido errneo. Hay diferencias entre cnceres por cuanto las transiciones predominan en linfomas, leucemias y neoplasias del colon y el
cerebro, en tanto las transversiones son ms frecuentes en cnceres
pulmonar y heptico. La gama de mutaciones p53 es pertinente para
la causa de los cnceres por cuanto algunas mutaciones en p53 se
explican con mayor facilidad como mutaciones espontneas, en tanto
otras tienen probabilidades de ser inducidas. Los dinucletidos CpG
en p53 son situaciones precarias para mutaciones de transicin que
surgen de manera espontnea por desanimacin de la 5-metilcitosina.
Las transiciones en sitios dipirimidina en cnceres cutneos, en espe-
234
UNIDAD 3
cial una doble transicin de pares de bases adyacentes que es en extremo rara salvo entre mutaciones inducidas por luz UV. sugieren causa
por exposicin a la luz solar. De este modo, los espectros de mutacin
pueden enlazar cnceres especficos con mutgenos. En el caso del
carcinoma hepatocelular, tranversiones C:G T:A en el codn 249 de
p53 enlazan el cncer con el carcingeno aflatoxina Br Esta transversin es prevaleciente en regiones de China y Africa donde hay exposicin alta a la aflatoxina, pero no en reas donde hay menos exposicin a esta ltima; las pruebas sugieren una participacin causal y
temprana de la aflatoxina en la hepatocarcinognesis en las poblaciones expuestas.
POTENCIA PREDICTIVA DE VALORACIONES DE
MUTAGENICIDAD
En vista de la clara relacin de las mutaciones con enfermedad gentica
y cncer, una demostracin de mutagenicidad sugiere que un compuesto puede ser peligroso para seres humanos y justifica ms investigacin si se conocen exposiciones de seres humanos o se anticipan.
Prediccin de la carcinogenicidad
Las valoraciones de mutagenicidad suelen utilizarse en los esfuerzos
por investigar qu sustancias qumicas son carcingenos. Al predecir
la carcinogenicidad, debe considerarse tanto la sensibilidad como la
especificidad de una valoracin. Sensibilidad se refiere a la proporcin de carcingenos que resultan positivos en una valoracin, en tanto
especificidad se refiere a la proporcin de no carcingenos que son
negativos. La palabra "sensibilidad" tambin puede utilizarse para
denotar la habilidad de una valoracin para detectar a un mutgeno a
una concentracin baja o un cambio pequeo de la frecuencia de mutacin, de modo que deben reconocerse los usos alternativos a partir
del contexto.
Hace algunos aos, se afirmaba con frecuencia que 90% de los
carcingenos poda detectarse como mutaciones. Aunque era razonable en esa poca, esas declaraciones son demasiado simplistas porque
la carcinogenicidad no es una entidad nica sino un tipo complejo de
respuestas con mecanismos subyacentes diversos, y porque los clculos de la sensibilidad de las valoraciones genticas para predecir la
totalidad de las respuestas carcingenas pueden ser desorientadores.
La prevalencia de diferentes clases de sustancias qumicas en el anlisis puede influir mucho sobre el resultado. En un anlisis de 301
compuestos, Salmonella detect 93% de los compuestos amino o nitro
aromticos que se encontr eran carcingenos en ratones o ratas, y
100% de los que fueron carcingenos en ambas especies, pero no
CAPITULO 9
TOXICOLOGIA GENTICA
235
detect alguno de los carcingenos que son compuestos halgeno no

reactivos, entre ellos dioxinas, bifeniles polibrominados y clordano.
Algunas sustancias qumicas ejercen sus efectos carcingenos por
mecanismos que no comprenden dao del DNA, y no debe esperarse
que las pruebas de mutagenicidad los detecten. Esos carcingenos se
llaman no genotxicos o epigenticos. Los enlaces entre mutagenicidad, alertas estructurales y carcinogenicidad indican que una respuesta
mutgena reproducible debe tomarse con seriedad como un indicador
de la mutagenicidad inherente de un compuesto, y como prueba sugerente de carcinogenicidad. Si se encuentra que una sustancia qumica
es mutgena en la valoracin de Ames o en estudios de citogentica
in vivo, esa respuesta es en s un efecto biolgico que requiere anlisis ms minucioso. Si una sustancia qumica es mutgena en ambas
valoraciones, hay una probabilidad alta de que plantee un peligro
genotxico para seres humanos.
Prediccin de la mutagenicidad para clulas germinales
La evaluacin de la habilidad de una valoracin a corto plazo para
determinar mutagenicidad para las clulas germinales de mamferos
no es ms simple que la medicin de su capacidad para detectar
carcinogenicidad, porque se han probado demasiado pocos compuestos en cuanto a mutagenicidad en clulas germinales de mamferos.
Sin embargo, una prueba con resultados positivos para mutagenicidad
en una valoracin para mutacin de gen bien caracterizada en clulas
de mamferos, como la prueba de locus especfica para ratn, proporciona una fuerte sugerencia de que la sustancia qumica sera mutgena
en clulas germinales de seres humanos. La induccin de translocaciones hereditarias, aberraciones cromosmicas detectables con estudios
citogenticos, o microncleos en clulas germinales de roedor indica
de manera similar que hay probabilidades de que el agente sea clastgeno en clulas germinales de seres humanos. Lamentablemente, los
resultados negativos son ms difciles de interpretar porque las condiciones de valoracin podran no haber sido ptimas, o la escala del
estudio podra haber sido insuficiente para descubrir un pequeo aumento de la frecuencia de mutacin.
PRUEBAS DE DETECCIN PARA MUTAGENOS
La preocupacin acerca de los efectos adversos de la mutacin sobre
la salud de seres humanos ha proporcionado el mpetu para identificar mutgenos ambientales. Lamentablemente, no es factible efectuar
pruebas a fondo de todas las sustancias qumicas a las cuales las personas quedan expuestas. Ms de 50 000 sustancias distintas estn registradas en la Environmental Protection Agency (EPA) y la U.S. Food
236
UNIDAD 3
and Drug Administration, y siguen introducindose nuevas sustancias qumicas. Adems de las sustancias qumicas comerciales, muchos compuestos que ocurren de manera natural y contaminantes generados que se encuentran en el ambiente tienen efectos toxicolgicos
importantes. La incapacidad para probar todos los compuestos exige
el establecimiento de prioridades para la prctica de pruebas. Los factores como los volmenes de produccin, los usos pretendidos, magnitud de la exposicin de los seres humanos, distribucin ambiental y
los efectos que pueden anticiparse a partir de la estructura qumica o
de pruebas toxicolgicas previas deben considerarse para asegurar que
los compuestos con mayor potencial de efectos adversos sean objeto
del estudio ms profundo.
El uso ms obvio de valoraciones de toxicologa gentica yace en
las pruebas en sustancias qumicas para detectar mutgenos. Los datos provenientes de la investigacin se utilizan en el establecimiento
de prioridades para la prctica adicional, y contribuyen a decisiones
respecto a la creacin de productos qumicos y procesos reguladores.
Adems de investigar sustancias qumicas puras, las pruebas ambientales han recibido mucha atencin porque hay muchos mutgenos
en mezclas complejas. Se utilizan dos mtodos: prctica de pruebas en
muestras ambientales para mutagenicidad en el laboratorio y para
detectar efectos mutgenos en organismos indicadores en el ambiente
de inters. Casi todos los estudios se han fundamentado en el primer
mtodo, con el uso de muestras ambientales concentradas. Incluso
bajo condiciones de laboratorio controladas, las mezclas complejas
plantean problemas difciles debido a su composicin variable y al
hecho de que los procedimientos que se utilizan en la recoleccin,
extraccin, concentracin, fraccionamiento y otros tipos de procesamiento de las muestras pueden influir sobre el resultado de la prueba.
Las pruebas de mutagenicidad de mezclas complejas pueden usarse
en el control de calidad y la vigilancia ambiental. La valoracin de
Ames se ha utilizado en el estudio de mezclas complejas porque su
rapidez y simpleza permiten la prctica de pruebas en muchas muestras. Las mezclas complejas que se han analizado para buscar
mutagenicidad incluyen aire; agua para bebida; otras fuentes de agua;
emisiones y efluentes industriales; emisiones de automviles; emisiones a partir de madera, carbn y aceite en combustin; diversos
aceites y combustibles; "toner" para fotocopiadoras; alimentos y bebidas, as como humo de tabaco. Ese tipo de pruebas es ms eficaz
cuando se combina con qumica analtica, de modo que se caracterizan las clases de sustancias qumicas y se identifican algunos componentes mutgenos importantes.
En la vigilancia in situ, se buscan pruebas de efectos mutgenos en
organismos que crecen u ocurren de manera natural en el ambiente de
inters. Las valoraciones de plantas se han utilizado con mayor fre-
CAPITULO 9
TOXICOLOGIA GENTICA
237
cuencia para este propsito. Tambin pueden examinarse poblaciones

naturales de organismos para buscar datos de dao gentico. Aunque
los estudios de poblaciones naturales despiertan inters obvio, exigen
precaucin extrema al caracterizar los ambientes que se estn comparando y al definir poblaciones testigo apropiadas.
Un principio toxicolgico general, que tiene especial importancia
en el estudio de mezclas complejas, es que los efectos de sustancias
qumicas no son por necesidad aditivos. Pueden ocurrir efectos sinrgicos y antagnicos entre mutgenos, y los no mutgenos pueden
mostrar efectos comutgenos y antimutgenos.
VIGILANCIA DE POBLACIONES DE SERES HUMANOS
Las pruebas de deteccin en personas que tuvieron contacto conocido
o sospechado con mutgenos pueden ser tiles para cuantificar exposiciones y valorar los riesgos. En algunas exposiciones a mutgenos,
como la radioterapia, los datos recolectados a partir de los mismos
individuos antes de la exposicin pueden servir como una basal para
comparacin. Sin embargo, la poblacin de estudio por lo general
debe compararse con una poblacin testigo apropiada que se define
con el conocimiento de factores como edad, gnero, tabaquismo y
antecedentes personales.
Mutagnesis de clulas germinales
No hay pruebas claras para la induccin de alteraciones hereditarias
por radiacin o sustancias qumicas en clulas germinales de seres
humanos. Incluso los nios de poblaciones obviamente expuestas,
como pacientes que reciben quimioterapia y radioterapia en el tratamiento de cncer, trabajadores expuestos a gas mostaza, personas expuestas accidentalmente a radiacin ionizante, y sobrevivientes de
las explosiones atmicas en Hiroshima y Nagasaki, no han proporcionado pruebas claras de mutagnesis de clulas germinales. La falta de
pruebas convincentes se deriva de la dificultad tcnica para medir
fenmenos que ocurren a una frecuencia baja en las poblaciones humanas; esto no indica que no haya induccin de mutacin en las clulas germinales de seres humanos.
Aunque se carece de pruebas de mutaciones transmisibles inducidas
en clulas germinales de seres humanos, no hay una duda real de que
estas clulas estn sujetas a mutagnesis. La radiacin ionizante y diversas sustancias qumicas inducen mutaciones y aberraciones cromosmicas transmisibles en animales de laboratorio. Ms an, hay pruebas
provenientes de biopsias testiculares, de que los rayos X inducen aberraciones cromosmicas en espermatocitos de seres humanos.
238
UNIDAD 3
Los mtodos de biologa molecular ofrecen la posibilidad de idear

nuevas estrategias para medir las tasas de mutacin y detectar mutaciones inducidas en poblaciones de seres humanos. Los mtodos que se
han sugerido son electroforesis de gradiente de desnaturalizacin en
gel, o anlisis de polimorfismo de conformacin de filamento nico
para descubrir mutaciones de punto en fragmentos de DNA que se han
amplificado mediante PCR, detectar deleciones y reordenamiento por
medio de electrotransferencia Southern, uso de cromatografa de alto
rendimiento en lquido para hallar deleciones y duplicaciones en segmentos de DNA amplificados mediante PCR, identificar diferencias de
secuencia por medio de hibridacin con oligonucletidos, y hacer anlisis para buscar alteraciones en secuencias de DNA minisatlite o
hipervariables.
Mutagnesis de clulas somticas
Los mtodos para detectar efectos mutgenos en clulas somticas de
seres humanos estn ms avanzados que aquellos para sealar mutagnesis en clulas germinales. Las aberraciones cromosmicas incluso
rotura de cromtides, intercambios de cromtides, fragmentos
acntricos, cromosomas bicntricos, cromosomas en anillo y algunas
inversiones y translocaciones, pueden calificarse en linfocitos perifricos provenientes de personas que han quedado expuestas a mutgenos. Se han detectado frecuencias altas de aberraciones luego de
exposiciones a radiacin ionizante y diversas sustancias qumicas, entre
ellas benceno, alquitrn de hulla, ciclofosfamida, xido de etileno,
compuestos de nquel, cloruro de vinilo y estireno. En el caso de exposiciones grandes a radiacin, es posible estimar las dosis a partir de
las frecuencias de aberraciones en los linfocitos. Las valoraciones de
microncleos han encontrado uso como un sustitutivo para el anlisis
de la metafase en la vigilancia de seres humanos, al igual que en pruebas e investigacin de mutagenicidad.
Al igual que todos los mtodos toxicolgicos, la vigilancia citogentica tiene limitaciones. Las frecuencias de aberracin antes de la
exposicin se desconocen en casi todas las exposiciones accidentales
y muchas exposiciones mdicas. Por ende, es necesario comparar las
frecuencias de aberraciones con las que se encuentran en testigos
apareados. La falta de frecuencias bsales y la variabilidad en los testigos restan valor a la habilidad de los mtodos citogenticos para
detectar aumentos pequeos de la frecuencia de aberraciones.
Interpretar el riesgo al nivel individual es incierto, y por ende es
difcil definir qu significa en realidad una frecuencia alta de aberraciones. Un estudio de cohorte prospectivo efectuado entre 1970 y 1988,
de 1 979 sujetos cuyos linfocitos fueron objeto de anlisis para buscar
aberraciones cromosmicas, sugiri que los individuos con una fre-
CAPITULO 9
TOXICOLOGIA GENTICA
239
cuencia de aberracin clasificada como alta tienen riesgo muy aumentado de aparicin de cncer.
La coloracin de cromosomas mediante FISH promete facilitar la
medicin de dao cromosmico en seres humanos, porque la puntuacin de las laminillas es rpida, y pueden observarse todas las clases
de aberraciones. Adems de las aberraciones inestables que se cuantifican en el anlisis de metafase tradicional, es posible detectar con
facilidad aberraciones estables. Estas ltimas, como las translocaciones, tienen ms probabilidades de persistir en una poblacin de clulas
y por ende pueden ser indicadores idneos de dao en exposiciones
crnicas o tiempo despus de la exposicin.
El intercambio de cromtide hermana (SCE) se vigila con facilidad
en personas. No se entiende bien el mecanismo del SCE, pero muchos
mutgenos lo inducen, y las valoraciones de SCE tienen capacidad de
respuesta a dosis bajas. Ms an, la puntuacin de SCE es menos
subjetiva que la de aberraciones. Sin embargo, el SCE puede servir
como un indicador de exposicin aun cuando no est clara la importancia del efecto.
Las mutaciones de genes en clulas somticas de seres humanos in
vivo pueden estudiarse por medio de valoraciones que detectan
linfocitos o eritrocitos mutantes. Estos anlisis se encuentran menos
avanzados como tcnicas de vigilancia que las valoraciones citogenticas, pero han producido informacin til acerca de las clases de
mutaciones que ocurren en seres humanos.
La valoracin ms refinada para mutaciones de genes de seres humanos in vivo detecta linfocitos resistentes a la 6-tioguanina debido a
que una mutacin del gen hprt en el cromosoma X ha eliminado su
actividad de HPRT. Los mutantes que surgen in vivo pueden cultivarse in vitro, y es posible confirmar que se originaron como fenmenos
independientes por la heterogeneidad de sus receptores de clulas T.
Por ende, es posible calcular frecuencias con base en las mutaciones
independientes confirmadas. La clonacin de los mutantes permite el
anlisis molecular de las mutaciones de hprt. Las frecuencias aumentadas de estas ltimas se han relacionado con quimioterapia para cncer, radioterapia, tratamiento con radioinmunoglobulina, tabaquismo
y exposiciones ocupacionales a mostaza nor-nitrogenada y xido de
etileno. En comparacin con las mutaciones espontneas de hprt, las
mutaciones inducidas por radiacin incluyen ms deleciones y otros
cambios estructurales macroscpicos.
Otras valoraciones in vivo en linfocitos de seres humanos se basan
en los genes del complejo mayor de histocompatibilidad mayor o el
complejo de CD3/receptor de clula T. Los biomarcadores no genticos
pueden proporcionar indicadores tiles de exposicin a mutgenos. Los
metabolites y los productos de la reparacin del DNA suelen detectarse
en orina, y los aductos en el DNA o en protenas pueden medirse en la
240
UNIDAD 3
sangre y otros tejidos. Los aduetos del DNA pueden descubrirse mediante posetiquetado con 32P, mtodos inmunitarios con el uso de
anticuerpos contra aduetos especficos, y mtodos fluoromtricos en el
caso de compuestos fluorescentes como hidrocarburos aromticos
polinucleares (PAH) y atlatoxina. Las pruebas de mutagenicidad de orina
concentrada tambin pueden indicar exposicin a mutgenos, y los
mutgenos urinarios se han relacionado con tabaquismo de cigarrillos,
exposiciones ocupacionales, consumo de carnes fritas y tratamiento con
quimioterapia para cncer o antiparasitarios.
VALORACIN DE PELIGROS MUTGENOS

Se desconoce el grado al cual los mutgenos contribuyen a la carga
total de enfermedad gentica y cncer. Un aspecto problemtico de la
exposicin de seres humanos a mutgenos es que transcurre un periodo prolongado entre la exposicin y el efecto, sea el periodo de latencia
en la carcinognesis o, an ms, la separacin entre mutagnesis de
clulas germinales y efectos en generaciones subsiguientes. En consecuencia, en seres humanos los efectos adversos pueden no observarse
sino hasta despus que han ocurrido ms exposiciones, e incluso entonces puede ser imposible relacionar un efecto con su causa. Por ende,
los principales objetivos de la toxicologa gentica son identificar
mutgenos en organismos de experimentacin, valorar los riesgos que
plantean, y prevenir exposiciones innecesarias de seres humanos.
El hecho de que el DNA es el material hereditario en todos los
organismos proporciona una base para extrapolacin entre especies
respecto a mutagnesis. Por lo general se encuentra que las sustancias
qumicas mutgenas en una especie lo son en otras; por ende, un resultado positivo en cualquier valoracin bien caracterizada de mutagenicidad sugiere que el agente puede ser mutgeno en seres humanos. Ese dato demanda pruebas de vigilancia para caracterizar el efecto
mutgeno y valorar su generalidad. Ms an, un dato de mutagenicidad
reproducible sugiere que una sustancia qumica puede ser un
carcingeno, sugerencia que, para ser definitiva, exige evaluacin en
una valoracin de carcinognesis. A pesar de la generalidad de que el
DNA es el principal blanco para la mutagnesis, hay diferencias entre
especies, al igual que en otras reas de la toxicologa. Los microorganismos y las clulas en cultivo difieren de los mamferos intactos en
cuanto a vas de exposicin, dosimetra, distribucin de txicos, metabolismo y procesos de reparacin. La interpretacin de datos de
pruebas respecto al riesgo en seres humanos exige extrapolacin en
muchos niveles, y las pruebas en mamferos deben tener una participacin central. Por ende, la toxicologa gentica se fundamenta en
valoraciones a corto plazo para investigar muchas sustancias qumi-
CAPITULO 9
TOXICOLOGIA GENTICA
241
cas y valoraciones en mamferos con el Un de valorar el riesgo y estudiar en detalle mutgenos seleccionados.
En intentos por predecir los riesgos para generaciones futuras, los
blancos de inters son las clulas germinales. En consecuencia, las
valoraciones para mutaciones en dichas clulas conservan importancia especial en toxicologa gentica. Las valoraciones no de mamferos no pueden extrapolarse con facilidad a las clulas germinales de
mamferos, puesto que incluso las clulas germinales de Drosophila
no predicen de manera adecuada la sensibilidad de diferentes etapas
de las clulas germinales de mamferos a la mutagnesis. Lamentablemente, las mejores valoraciones de clulas germinales para evaluacin del riesgo, como una prueba de locus especfica para ratn,
son demasiado caras como para aplicarse a grandes nmeros de sustancias qumicas. Por ende, las decisiones de qu compuestos justifican anlisis en valoraciones costosas de clulas germinales deben tomarse con base en valoraciones genticas ms simples y otros datos
toxicolgicos. Los indicadores del dao de DNA en testculos de
mamferos, como sntesis no programada del DNA (UDS) y las valoraciones de elucin alcalina, pueden facilitar este proceso al identificar agentes que llegan al tejido germinal y lo afectan.
La valoracin del riesgo gentico busca predecir el aumento de
mutaciones y enfermedad gentica en seres humanos, que sobrevendran por una exposicin por un mutgeno particular. Este tipo de
prediccin es en extremo complejo. La induccin de mutaciones predominantes es una preocupacin ms inmediata que la de recesivas,
porque esta ltima no se expresara para muchas generaciones. Aun
as, las mutaciones recesivas en el cromosoma X son como las dominantes por cuanto estn sujetas a expresin temprana en varones. Debido a sus efectos en heterozigotos, las mutaciones recesivas no deben excluirse como irrelevantes para el riesgo gentico. De cualquier
modo, las consideraciones prcticas demandan un hincapi en las
mutaciones dominantes y ligada al sexo cuando se est tratando de
cuantificar el impacto de la mutagnesis de clulas germinales sobre
la salud de seres humanos.
La extensin del concepto del anlisis de riesgo a sustancias qumicas introduce muchas complejidades relacionadas con el metabolismo y la farmacodinmica de los compuestos, y la falta de un banco
de datos suficiente respecto a la induccin de mutaciones en clulas
germinales de mamferos. Los esfuerzos en la valoracin del riesgo
por radiacin proporcionan un lugar de inicio til para analizar sustancias qumicas, y las variaciones de los mtodos de duplicacin de
dosis y de los mtodos directos han ayudado a conformar el pensamiento acerca de cmo valorar los riesgos genticos por mutgenos
qumicos. Tambin han surgido otras estrategias, entre ellas extrapolacin directa desde especies no de mamferos bajo diversas suposi-
242
UNIDAD 3
ciones de proporcionalidad entre las tasas de mutacin, clculo de

riesgos mutgenos de sustancias qumicas en cuanto a equivalencia
de radiacin, y extrapolaciones basadas en dosimetra molecular.
BIBLIOGRAFA
Ehling UH: Genetic risk assessment. Annu Rev Genet 25:255-280, 1991.
Griffiths AJF, Miller JH, Suzuki DT, et al: An Introduction to Genetic Analysis,
5th ed. New York: Freeman, 1993.
Kirkland DJ, Gatehouse DG, Scott D, et al (eds): Basic Mutagenicity Tests:
UKEMS Recommended Procedures. New York: Cambridge University Press,
1990.
Li AP, Heflich RH (eds): Genetic Toxicology. Boca Ratn, FL: CRC, 1991.
10
Toxicologa del desarrollo
HISTORIA
Jim Wilson propuso los principios de la teratologa en su monografa
que constituy un punto decisivo, publicada en 1973, Environment
and Birth Defects (cuadro 10-1). Durante los aos transcurridos desde la publicacin de la monografa de Wilson, se han identificado
diversos txicos que afectan el desarrollo de seres humanos y la experimentacin en animales ha conducido a mayor comprensin de los
mecanismos y de la patogenia de los defectos congnitos. Durante
este tiempo ha surgido el estudio de dficit funcionales vinculados
con el desarrollo, incluso efectos neuroconductuales. Adems, de la
elucidacin continua de cmo los genes dirigen el desarrollo, hay
interesantes oportunidades para aplicar nuevos recursos potentes a la
tarea de comprender los mecanismos del desarrollo anormal.
ALCANCE DEL PROBLEMA: LA EXPERIENCIA HUMANA
Las pruebas acumuladas sugieren que el resultado satisfactorio del
embarazo en la poblacin general ocurre a una frecuencia sorprendentemente baja. Los estimados de resultados adversos incluyen prdida del embarazo despus de la implantacin, 31%; defectos congnitos importantes, 4% en el momento del nacimiento y aumenta a 6 a
7% al ao conforme se diagnostican ms manifestaciones; defectos
congnitos menores, 14%; peso bajo al nacer, 7%; mortalidad de
lactantes (antes de un ao de edad), 1.4%; y funcin neurolgica anormal 16 a 17%. De este modo, menos de 50% de los embarazos humanos culmina en el nacimiento de un lactante saludable, por completo
normal. Las razones de estos resultados adversos se desconocen en
gran parte. Sin importar la causa, la suma total representa una importante carga para la salud a la luz de los dos millones de nacimientos al
ao en Estados Unidos.
Se ha estimado que ms de 3 300 sustancias qumicas han sido objeto
de pruebas para teratogenicidad, y se ha demostrado que alrededor de
63% no es teratgena, 7% es teratgena en ms de una especie, 21% lo
es en casi todas las especies probadas, y 9% produce resultados ex-
243
244
UNIDAD 3
Cuadro 10-1. Principios generales de teratologa, de Wilson

1.
2.
3.
4.
5.
6.
La susceptibilidad a la teratognesis depende del genotipo del

producto de la concepcin y de la manera con la cual interacta con
factores ambientales adversos.
La susceptibilidad a la teratognesis vara con la etapa del
desarrollo en el momento de la exposicin a una influencia adversa.
Los teratgenos actan de maneras (mecanismos) especficas
sobre las clulas y los tejidos en desarrollo para iniciar secuencias
de fenmenos anormales vinculados con el desarrollo (patogenia).
El acceso de influencias adversas a tejidos en desarrollo depende
de la naturaleza de la influencia (agente).
Las cuatro manifestaciones de desarrollo anormal son muerte,
malformacin, retraso del crecimiento y dficit funcional.
Las manifestaciones del desarrollo anormal aumentan de frecuencia
y grado conforme la dosis aumenta desde efecto nulo hasta la
magnitud por completo letal.
FUENTE: Wilson
(1973).
perimentales dudosos. En contraste, slo se ha documentado que alrededor de 35 sustancias qumicas, clases de estas ltimas o padecimientos (cuadro 10-2) alteran el desarrollo prenatal en seres humanos.
Talidomida
En 1960, se registr un gran aumento de malformaciones raras de las
extremidades en recin nacidos en Alemania Occidental. Los individuos afectados tuvieron amelia (falta de las extremidades) o diversos
grados de focomelia (reduccin de los huesos largos de las extremidades) que por lo general afect a los brazos ms que a las piernas, y los
lados tanto izquierdo como derecho, aunque a grados variables. Tambin se observaron cardiopata congnita; anomalas oculares, intestinales y renales, y malformaciones del odo externo, pero los defectos
de las extremidades fueron el defecto caracterstico. Las anomalas de
reduccin de las extremidades de esta naturaleza son en extremo raras.
Por ejemplo, en Hamburgo, en la clnica universitaria no se informaron
casos de focomelia entre 1940 y 1959. En 1959 hubo un caso nico;
en 1960, 30 casos, y en 1961, 154 casos. La naturaleza poco comn
de las malformaciones fue una clave para desenmaraar la epidemia.
En 1961, Lenz y McBride, al trabajar de manera independiente en
Alemania y Australia, identificaron al sedante talidomida como el
agente causal. En 1956, Chemie Grunenthal introdujo la talidomida
como un sedante/hipntico, y se utiliz en todo el mundo como un
auxiliar para dormir y para aliviar nuseas y vmitos durante el embarazo. No tuvo toxicidad ni propiedades adictivas aparentes en seres
humanos o animales adultos a cifras de exposicin teraputicas, de
50 a 200 mg/da por va oral. Hubo pocos informes de neuritis perif-
CAPITULO 10
TOXICOLOGIA DEL DESARROLLO
Cuadro 10-2.Txicos para el desarrollo de seres humanos

Radiacin
Teraputica
Yodo radiactivo
Precipitacin radiactiva atmica
Infecciones
Virus de la rubola
Citomegalovirus
Herpesvirus hominis
Toxoplasmosis
Virus de la encefalitis equina venezolana
Sfilis
Parvovirus B-19
Desequilibrios metablicos maternos
Alcoholismo
Cretinismo
Diabetes
Deficiencia de cido flico
Hipertermia
Fenilcetonuria
Enfermedad reumtica
Neoplasias virilizantes
Frmacos y sustancias qumicas
Sustancias qumicas andrgenas
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Captopril, enalapril
Antibiticos
Tetraciclina
Frmacos contra el cncer
Aminopterina, metilaminopterina, ciclofosfamida, busulfn
Anticonvulsivos
Fenitona, trimetadiona, cido valproico
Frmacos antitiroideos
Metimazol
Quelantes
Penicilamina
Clorobifeniles
Humo de cigarrillos
Cocana
Anticoagulantes cumarina
Warfarina
Dietilestilbestrol
Etanol
Oxido del etileno
Yoduros
Litio
Metales
Mercurio (orgnico)
Plomo
Retinoides
Acido 13-cis-retinoico
Etretinato
Talidomida
FUENTE: Schardein (1993) y Shepard (1992).
245
246
UNIDAD 3
rica atribuibles a la talidomida, pero slo en pacientes que haban

usado el frmaco durante hasta 18 meses. La talidomida se retir del
mercado a finales de 1961, y los informes de caso finalizaron a mediados de 1962 conforme se completaron los embarazos expuestos. Se estima que en todo el mundo naci un total de 5 850 lactantes con malformaciones. Ha resultado difcil compilar resultados de riesgo de
malformacin por exposicin, pero se cree que estn dentro del lmite
de uno en 10 a uno en dos.
Como resultado de esta catstrofe, las agencias reguladoras en muchos pases empezaron a crear requisitos de prctica de pruebas en animales para valorar los efectos de frmacos sobre los resultados del embarazo, que estuvieron separados de los estudios de toxicidad crnica.
Dietilestilbestrol (DES)
Es un estrgeno no esteroide sinttico que se us ampliamente en Estados Unidos, del decenio de 1940 al de 1970, para evitar aborto espontneo al estimular la sntesis de estrgenos y progesterona en la placenta.
Entre 1966 y 1969, en el Massachusetts General Hospital se atendi a
siete mujeres, de 1 5 a 22 aos de edad, con adenoma de clulas claras
de la vagina. Esta neoplasia nunca antes se haba observado en pacientes de menos de 30 aos de edad. Despus, en un estudio epidemiolgico de casos y testigos se encontr una relacin con exposicin a
DES durante el primer trimestre. La induccin de anomalas de las
vas genitales en la descendencia pareci requerir el uso materno de
DES antes de las 18 semanas de gestacin. La incidencia de neoplasias
de las vas genitales alcanz un mximo a los 19 aos de edad y declin hasta los 22 aos de edad; se estim que el riesgo absoluto de adenocarcinoma de clulas claras de la vagina y el cuello uterino era de
0.14 a 1.4 por 1 000 embarazos expuestos. Sin embargo, la incidencia
general de alteraciones benignas en la vagina y el cuello uterino se
estim de hasta 75%. En la descendencia masculina de embarazos
expuestos, se observ una incidencia alta de quistes del epiddimo,
hipotrofia testicular e induracin capsular, junto con volumen bajo de
semen eyaculado y calidad inadecuada de ste. El reconocimiento de las
manifestaciones latentes y devastadoras de la toxicidad sobre el desarrollo por exposicin prenatal a DES ha ampliado el concepto de la
magnitud y el alcance de los resultados adversos potenciales de exposiciones intrauterinas, y ha anunciado el inters actual por "alteradores
endocrinos".
Etanol
La preocupacin acerca de la toxicidad del etanol sobre el desarrollo
ha sido recurrente durante toda la historia, y puede rastrearse hasta los
CAPITULO 10
247
tiempos bblicos (p. ej.. Jueces, 13:3-4). Slo desde la descripcin del
sndrome de alcoholismo fetal (FAS) a principios del decenio de 1970,
ha habido un reconocimiento y aceptacin claros de la toxicidad del
alcohol sobre el desarrollo. Desde esa poca, se han efectuado cientos
de estudios clnicos, epidemiolgicos y experimentales acerca de los
efectos de la exposicin a etanol durante la gestacin.
El FAS comprende dismorfismo craneofacial, retraso del crecimiento
intrauterino y posnatal, retraso del desarrollo y psicomotor, y otras
anormalidades mayores y menores inespecficas. Se ha informado que
el IQ promedio de los nios con FAS es de 68, y cambia poco con el
tiempo. nicamente se ha observado FAS verdadero en nios hijos de
madres alcohlicas, y entre alcohlicos la incidencia de FAS se ha
estimado en 25 por 1 000. Hay muchas dificultades metodolgicas en
los intentos por estimar la magnitud del consumo materno de etanol
relacionado con FAS, pero se han hecho estimados de un mnimo de
90 a 120 mi (3 a 4 onzas) de alcohol al da.
La exposicin in tero a concentraciones ms bajas de etanol se ha
relacionado con un amplio continuo de efectos, entre ellos componentes aislados del FAS y formas ms leves de trastornos neurolgicos
y conductuales. Estas expresiones ms sutiles de la toxicidad de la
exposicin prenatal a alcohol se han denominado efectos del alcohol
sobre el feto (FAS). El consumo de alcohol puede influir sobre el
peso en el momento del nacimiento, de una manera relacionada con
la dosis, incluso si la madre no es alcohlica. No se entienden los
mecanismos por los cuales el etanol ejerce sus efectos teratgenos,
pero la muerte celular excesiva en poblaciones de clulas sensibles
parece ser un dato frecuente.
Cocana
La cocana, un derivado alcaloide vegetal de la coca, es un anestsico
local con propiedades vasoconstrictoras. Desde el punto de vista
farmacolgico, la cocana altera la transmisin neural al bloquear los
canales del sodio rpidos, y bloquea la captacin neuronal de catecolaminas y 5-hidroxitriptamina. Los efectos sobre el feto son complicados y controvertidos, y demuestran la dificultad para vigilar a la
poblacin humana para buscar resultados adversos sobre la reproduccin. Es difcil verificar la exposicin exacta, y no hay un biomarcador simple de la exposicin, y es posible que participen muchos factores desorientadores, entre ellos el estado socioeconmico y el consumo concurrente de cigarrillos, alcohol y otras drogas. Adems, los
efectos informados sobre el feto y el lactante (cambios neurolgicos
y conductuales) son difciles de identificar y cuantificar. Sin embargo, muchsimos efectos adversos parecen relacionarse de manera
confiable con la exposicin a cocana en seres humanos, entre ellos
248
UNIDAD 3
desprendimiento prematuro de placenta; trabajo de parto y parto prematuro; microcefalia; alteraciones del desarrollo del prosencfalo; peso
disminuido al nacer; un sndrome neurolgico neonatal que consta de
sueo anormal, temblores, consumo inadecuado de alimento, irritabilidad o crisis convulsivas ocasionales, as como sndrome de muerte
sbita del lactante. Tambin se han informado malformaciones congnitas de las vas genitourinarias.
Retinoides
La capacidad de la vitamina A (retinol) excesiva para inducir malformaciones se ha conocido durante al menos 40 aos. Los efectos sobre
el embrin en desarrollo son difundidos; predominan las malformaciones de la cara, extremidades, corazn, sistema nervioso central y
esqueleto. A partir de 1982, se comercializ un retinoide, el cido 13cis-retinoico (isotretinona o Accutane), como un tratamiento eficaz
para acn qustica recalcitrante. A pesar de advertencias claras contra
el uso durante el embarazo en la etiqueta de este frmaco de prescripcin (categora 10 para embarazo, de la FDA), un extenso programa
de educacin de mdicos y pacientes, y requisitos restrictivos para la
prescripcin a mujeres con potencial de procreacin, a partir de 1983
empezaron a informarse lactantes con malformaciones patognomnicas
de los odos, corazn, cerebro y timo. Entre 115 embarazos expuestos
que no se terminaron de manera electiva, 18% termin en aborto espontneo, y 28% de los lactantes nacidos vivos tuvo al menos una
malformacin importante. En otro estudio prospectivo, casi se duplic el riesgo de parto prematuro despus de exposicin durante el primer trimestre, y en alrededor de 50% de los nios expuestos hubo
puntuaciones de IQ de escala completa por debajo de 85 a los cinco
aos de edad. Han surgido considerables controversias respecto a la
comercializacin de este potente teratgeno de seres humanos. Los
adolescentes constituyen un segmento grande de la poblacin de pacientes, y se reconoce la posibilidad de que esta poblacin tenga actividad sexual sin apego estricto a medidas anticonceptivas.
Acido valproico
El cido valproico (cido 2-propilpentanoico) es un anticonvulsivo.
Se ha estimado que el riesgo de que las mujeres expuestas a valproato
tengan un hijo con espina bfida es de alrededor de 1.2%, un riesgo
similar al que se observa en mujeres que tienen un hijo previo con un
defecto del tubo neural. Aunque estos datos estimularon mucha investigacin acerca de los efectos del valproato en mltiples especies,
incluso resultados interesantes acerca de los efectos de los enantimeros de anlogos del valproato, el mecanismo de accin, al igual
CAPITULO 10
249
que para casi todos los txicos que generan alteraciones del desarrollo, ha eludido a los investigadores.
PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA DEL DESARROLLO

Periodos crticos de susceptibilidad y puntos terminales
de toxicidad
El requisito para una comprensin del desarrollo anormal es un firme
entendimiento del desarrollo normal. El desarrollo se caracteriza por
cambios de tamao, bioqumica y fisiologa, as como forma y
funcionalidad. Estos cambios estn dirigidos por una cascada de factores que regulan la transcripcin de genes, los primeros de los cuales
se heredan de la madre y se encuentran en el vulo antes de la fecundacin. A su vez, estos factores activan genes reguladores en el genoma
embrionario, y la activacin secuencial de genes contina durante todo
el desarrollo. Una familia de factores de transcripcin (los genes de
homeocaja, que estn ampliamente conservados en el reino animal y
controlan el establecimiento de modelo bsico del embrin) ha recibido mucha atencin en la literatura biolgica y es ilustrativa de la
participacin de la activacin selectiva de genes en el desarrollo (vase ms adelante).
Debido a los cambios rpidos que ocurren durante el desarrollo, la
naturaleza del embrin/feto como un blanco para la toxicidad tambin
est cambiando. En tanto los principios bsicos de la toxicologa que se
comentaron en otro captulo de este libro se aplican durante el desarrollo, el principio de periodos crticos de sensibilidad basados en la etapa
del desarrollo del producto de la concepcin es por necesidad una consideracin primaria y singular. En el cuadro 10-3 se presenta la cronologa de algunos fenmenos clave vinculados con el desarrollo en seres
humanos y especies de animales de experimentacin.
El desarrollo del organismo humano es un ciclo que dura toda la
vida. Como un punto de inicio lgico, la gametognesis es el proceso
de formacin de clulas germinales haploides: el vulo y el espermatozoide. Estos gametos se fusionan en el proceso de fecundacin para
formar el zigoto diploide, o embrin de una sola clula. El proceso de
marcado ocurre durante la gametognesis, y confiere a ciertos genes
allicos una expresividad diferencial, dependiendo de si son de origen materno o paterno.
Se ha demostrado que la exposicin a txicos durante un periodo
breve (~ 6 horas) inmediatamente despus de la fecundacin da por
resultado fetos malformados por diversas sustancias qumicas. No se
han elucidado los mecanismos que fundamentan estos datos inesperados, pero tal vez no comprenden mutaciones de punto.
250
UNIDAD 3
Cuadro 10-3. Cronologa de fenmenos clave del desarrollo

en algunas especies de mamferos
Las edades de desarrollo estn en das de gestacin.

FUENTE: Shepard (1992).
Despus de la fecundacin, el embrin se mueve por la trompa de

Falopio y queda implantado en la pared del tero. El periodo preimplantacin consta sobre todo de un aumento del nmero de clulas
por medio de una serie rpida de divisiones celulares con poco crecimiento de tamao (divisin del zigoto) y cavitacin del embrin para
formar un blastocele lleno de lquido. Esta etapa, llamada blastocisto,
compuesta de alrededor de 1 000 clulas, puede contener apenas tres
clulas destinadas a dar lugar al embrin verdadero; estas clulas se
encuentran en una regin denominada masa de clulas interna. El
resto de las clulas del blastocisto da lugar a membranas extraembrionarias y apoyan estructuras (p. ej., trofoblasto y placenta). Sin embargo, los destinos de las clulas en el embrin temprano no estn determinados por completo a esta etapa. El embrin preimplantacin relativamente indiferenciado tiene mucho potencial de crecimiento reconstituyente (regulador); clulas nicas de embriones de conejo de
ocho clulas tienen la capacidad de producir descendencia normal.
Se cree en gran parte que la toxicidad durante la preimplantacin
origina efecto nulo o leve sobre el crecimiento (debido a crecimiento
regulador) o la muerte (por dao abrumador o fracaso de la implantacin). Empero, tambin hay ejemplos de exposicin a txicos durante
el periodo preimplantacin que conducen a malformaciones fetales.
CAPITULO 10
251
Debido a las mitosis rpidas que ocurren durante el periodo preimplantacin, se esperara que las sustancias qumicas que afectan la
sntesis del DNA o la integridad del mismo, y las que afectan la ensambladura de microtbulos son en particular txicas si tienen acceso
al embrin.
Despus de la implantacin el embrin sufre gastrulacin, el proceso de la formacin de las tres capas germinales primarias: el
ectodermo, mesodermo y endodermo. Durante la gastrulacin, las clulas emigran a travs de una estructura llamada lnea primitiva y por
medio de estos movimientos establecen campos morfogenticos bsicos en el embrin. Un preludio para la organognesis, el periodo de
gastrulacin parece ser muy susceptible a la teratognesis. Diversos
txicos administrados durante la gastrulacin producen malformaciones de los ojos, cerebro y cara, indicativos de dao de la placa neural
anterior, una de las regiones definidas por los movimientos celulares
propios de la gastrulacin.
La formacin de la placa neural en el ectodermo marca el inicio de
la organognesis, durante la cual se establecen los rudimentos de casi
todas las estructuras corporales. Este es un periodo de susceptibilidad
aumentada a malformaciones, y se extiende desde alrededor de la tercera a octava semana de gestacin en seres humanos. Durante este
periodo breve, el embrin sufre cambios rpidos y notorios. Los cambios rpidos propios de la organognesis exigen proliferacin de las
clulas, emigracin de las mismas, interacciones entre una clula y
otra, y remodelado de tejido morfogentico. No se entiende la manera
en la cual se controlan los tipos de emigracin, pero pueden comprender en parte expresin de genes de homeocaja (Hox). La familia
de genes Hox se encarga del establecimiento del modelo axil del embrin, y se cree que funciona en diversas estructuras, entre ellas el
esqueleto, extremidades y sistema nervioso.
Con la organognesis, hay periodos de susceptibilidad mxima para
cada estructura que est formando. La incidencia mxima de malformaciones coincide con la cronologa de los fenmenos del desarrollo
clave en estas estructuras. As, la especificacin de los campos de
desarrollo para los ojos se establece en etapas bastante tempranas, y
la microftalma tiene un periodo crtico temprano. El establecimiento de
los rudimentos de los huesos largos de las extremidades ocurre ms
tarde, al igual que la susceptibilidad a extremidades acortadas. El paladar tiene un modelo interesante, con dos mximos de susceptibilidad separados. El primero corresponde al establecimiento temprano
de los pliegues palatinos, y el segundo, a los fenmenos ms tardos
que dan pie al cierre del paladar. Un txico dado puede afectar uno o
varios fenmenos vinculados con el desarrollo, de modo que el modelo de sensibilidad de una estructura puede cambiar dependiendo de
la naturaleza del fenmeno adverso txico. La deteccin de periodos
252
UNIDAD 3
crticos inesperados como aquel para la induccin de paladar hendido

por metanol puede proporcionar indicios respecto a los procesos del
desarrollo normales que en la actualidad no se entiende.
El final de la organognesis marca el inicio del periodo fetal (desde
el da 56 a 58 hasta el nacimiento en seres humanos), que se caracteriza principalmente por diferenciacin, crecimiento y maduracin fisiolgica de tejidos. Esto no significa que la formacin de rganos
est completa, pero casi todos los rganos estn presentes y son a
grandes rasgos identificables. El desarrollo adicional de los rganos
procede durante el periodo fetal para alcanzar la funcionalidad necesaria antes del nacimiento, incluso la morfognesis estructural fina
(p. ej., crecimiento y desarrollo neurales, as como sinaptognesis;
morfognesis ramificante del rbol bronquial y de los tbulos corticales
renales), as como maduracin bioqumica (p. ej., induccin de enzimas
y protenas estructurales especficas para tejido).
La exposicin durante el periodo fetal tiene ms probabilidades de
originar efectos sobre el crecimiento y la maduracin funcional. Las
anomalas funcionales del sistema nervioso central y de los rganos
de la reproduccin (incluso dficit conductuales, mentales y motores,
y decrementos de la fecundidad) figuran entre los posibles resultados
adversos. Estas manifestaciones no quedan de manifiesto durante el
periodo prenatal, y requieren observacin posnatal cuidadosa, as como
prctica de pruebas en la descendencia que tuvo exposicin prenatal.
Durante el periodo fetal pueden ocurrir alteraciones estructurales importantes, pero estos cambios por lo general sobrevienen por deformaciones (deformacin de estructuras previamente normales), no de
malformaciones. Las extremidades suelen quedar afectadas por bandas amniticas, envoltura por el cordn umbilical, o alteraciones vasculares, lo que da pie a prdida de las estructuras distales.
Hay escasez de datos acerca de los efectos a largo plazo de la exposicin a txicos durante el periodo fetal. Algunos efectos podran requerir aos para quedar de manifiesto, y otros pueden suscitar inicio
prematuro de senescencia o insuficiencia de rganos en etapas ms
avanzadas de la vida. La aparicin potencial de esos efectos no se ha
estudiado de manera sistemtica.
Modelos de dosis-respuesta y el concepto de umbral
Los principales efectos de la exposicin prenatal observados en el momento del nacimiento en estudios de toxicidad sobre el desarrollo son
embrioletalidad, malformaciones y retraso del crecimiento. La embrioletalidad impide las mediciones del retraso del crecimiento o de malformacin, porque esos dos fenmenos slo se advierten en fetos vivos. La relacin entre embrioletalidad, malformaciones y retraso del
crecimiento es compleja y vara con el tipo de agente, la cronologa
CAPITULO 10
253
de la exposicin y la dosis. Para algunos agentes, estos puntos terminales pueden representar un continuo de toxicidad cada vez mayor;
las dosis bajas producen retraso del crecimiento, y las dosis cada vez
mayores generan malformaciones y despus letalidad. Tambin llegan a ocurrir malformaciones o muerte en ausencia de efecto alguno
sobre el crecimiento intrauterino, pero esto es raro. De modo similar,
el retraso del crecimiento y la embrioletalidad pueden ocurrir sin malformaciones. Los agentes que producen este ltimo tipo de respuesta
se consideraran embriotxicos o embrioletales, pero no teratgenos,
a menos que despus se haya establecido que la muerte se debi a una
malformacin estructural.
Otro elemento clave de la relacin entre dosis y respuesta es la
forma de la curva de dosis-respuesta a magnitudes de exposicin bajas. Debido al alto potencial reconstituyente del embrin de mamfero, los mecanismos homeostticos celulares y las defensas metablicas
maternas, la toxicidad sobre el desarrollo de mamferos en general se
ha considerado un fenmeno umbral. La suposicin de un umbral significa que hay una dosis materna por debajo de la cual no se desencadena una respuesta adversa. Aunque se conocen relativamente pocos
mecanismos con cualquier certidumbre para la toxicidad sobre el desarrollo, est claro que los mecanismos de reparacin celulares y
embrionarios, y la cintica dependiente de la dosis podran contribuir
a la plausibilidad de un umbral mecnico. La falta de umbral indica
que la exposicin a cualquier cantidad de una sustancia qumica txica, incluso una molcula, tiene el potencial de causar toxicidad sobre
el desarrollo. Un mecanismo de desarrollo anormal para el cual este
podra ser el caso es la mutacin de genes. En teora podra inducirse
una mutacin de punto en un gen crtico por un golpe nico o una
molcula nica, lo que da pie a un cambio nocivo en un producto de
gen y desarrollo anormal consecuente. Esto por supuesto conlleva a
la suposicin de que la molcula podra cruzar el sistema materno y la
placenta, y entrar en una clula progenitura crtica, en el embrin. Un
efecto de una clula nica podra culminar en desarrollo anormal en
la etapa de zigoto (una clula), en la etapa de blastocisto (cuando slo
algunas clulas en la masa de clulas internas son progenitoras del
embrin), o durante la organognesis, cuando el primordio de rganos puede constar de slo algunas clulas. Sin embargo, incluso en el
caso de las mutaciones de punto, el embrin tiene mecanismos de
reparacin eficientes.
En el contexto de la valoracin del riesgo para la salud de seres
humanos, tiene importancia considerar la distincin entre umbrales
individuales y umbrales de la poblacin. Hay una amplia variabilidad
en la poblacin humana, y un umbral para una poblacin se define
por el umbral del sujeto ms sensible en esa poblacin. De hecho, aun
cuando el blanco biolgico de un txico del desarrollo puede ser un
254
UNIDAD 3
fenmeno umbral, los factores de fondo, como el estado de salud y

las exposiciones concomitantes pueden llevar a un individuo al umbral, o incluso ms all del mismo, a causa de fracaso de ese proceso
biolgico. Se esperara que cualquier impacto txico adicional sobre
ese proceso, incluso una molcula, aumentara el riesgo.
MECANISMOS Y PATOGENIA DE LA TOXICIDAD

SOBRE EL DESARROLLO
El trmino "mecanismos" se utiliza aqu para referirse a fenmenos al
nivel celular que inician un proceso que da pie a desarrollo anormal.
La patogenia incluye las secuelas consiguientes al nivel celular, de
tejido y de rgano, que finalmente se manifiestan por una anormalidad. Los mecanismos de teratognesis incluyen mutaciones, roturas
cromosmicas, mitosis afectadas, integridad o funcin alterada del
cido nucleico, aporte disminuido de precursores o sustratos, decremento del aporte de energa, alteraciones de las caractersticas de
membrana, desequilibrio osmolar, e inhibicin de enzimas. Aunque
estos fenmenos adversos celulares no son singulares para el desarrollo, pueden desencadenar con rapidez respuestas patogenticas singulares en el embrin, como proliferacin celular reducida, muerte
celular, alteraciones de las interacciones entre una clula y otra, reduccin de la biosntesis, inhibicin de los movimientos morfogenticos, y alteracin mecnica de estructuras en desarrollo.
Mecanismos
Los estudios experimentales acerca de la ciclofosfamida (CP), un
quimioterpico teratgeno, proporcionan un ejemplo de los mtodos
actuales para entender los mecanismos teratgenos. Gran parte de este
trabajo mecnico, y de otros, se hizo posible por el advenimiento de
tcnicas de cultivo de embrin entero de roedor, mediante el cual se
extraen embriones de roedor del tero al principio de la
organognesis y se hacen crecer en un medio de cultivo que contiene
suero. La habilidad para hacer crecer embriones en aislamiento
permite la exposicin, manipulacin y observacin directas del
embrin en etapa de organognesis.
Para desencadenar desarrollo anormal mediante la ciclofosfamida
se necesitan las fracciones y los cofactores S9 hepticos, lo que demuestra que la ciclofosfamida debe ser objeto de activacin metablica
para ser teratgena. La activacin de la ciclofosfamida queda inhibida
por la metirapona o el monxido de carbono, lo que indica participacin
de las monooxigenasas P-450. Los metabolitos de la ciclofosfamida
4-hidroxiciclofosfamida (4OHCP) y aldofosfamida (AP) son inesta-
CAPITULO 10
255
bles. Un derivado estable de la 4OHCP, Ia4-hidroperoxiciclofosfamida

(4OOHCP), se prob in vivo y en cultivos de embrin entero, y la
morfologa de los embriones tratados fue indistinguible de la de embriones cultivados con ciclofosfamida y un sistema activador. Tanto
la mostaza fosforamida (PM) como la acrolena (AC) parecer ser
metabolilos teratgenos de la ciclofosfamida.
Cules son los blancos celular y molecular de la ciclofosfamida
activada, y cul es la naturaleza de la interaccin? La ciclofosfamida y
la mostaza fosforamida producen roturas de DNA de filamento nico
y enlace cruzado DNA-DNA y DNA-protena. La acrolena se une de
manera preferente a protena y muestra incorporacin alta hacia el
saco vitelino, en tanto la mostaza fosforamida se une de preferencia
al DNA. La mostaza fosforamida y la acrolena tienen efectos muy
diferentes sobre brotes de extremidades en cultivo. Estos resultados
indican que la mostaza fosforamida y la acrolena tienen diferentes
blancos en el embrin, y que la mostaza fosforamida es responsable
del dao del DNA inducido por ciclofosfamida.
Patogenia
Para ilustrarla, se considerar la inhibicin de perturbaciones del
ciclo celular, y muerte celular, y se continuar con ejemplo de la
ciclofosfamida. La muerte celular tiene una participacin trascendental en la morfognesis normal. El trmino "muerte celular programada" (PCD) se refiere a un tipo especfico de muerte celular,
apoptosis, bajo control gentico en el embrin. La muerte celular programada es necesaria para esculpir los dedos a partir de la placa de
la mano, por ejemplo, y para asegurar conectividad funcional apropiada entre el sistema nervioso central y estructuras distales. La proliferacin celular es obviamente esencial para el desarrollo. Las
tasas de proliferacin celular cambian de manera tanto espacial como
temporal durante la ontognesis. Hay un delicado equilibrio entre la
proliferacin celular, la diferenciacin celular, y la apoptosis en el
embrin, y uno de los mecanismos moleculares comentados (dao
del DNA) puede conducir a perturbaciones del ciclo celular y muerte
celular inducidos por ciclofosfamida en poblaciones celulares
especficas.
El tratamiento de la madre con ciclofosfamida el dcimo da de la
gestacin en ratas causa un bloqueo del ciclo celular en fase S, as
como muerte celular difundida en el embrin. Segn el bloqueo del
ciclo celular en fase S, se observa muerte celular en reas de proliferacin celular rpida. El neuroepitelio embrionario es bastante sensible a muerte celular inducida por ciclofosfamida, en tanto el corazn
es resistente. Las diferencias de la duracin del ciclo celular pueden
fundamentar esa sensibilidad diferencial.
256
UNIDAD 3
El dao del DNA puede inhibir la progresin del ciclo celular en la

transicin G1-S, por la fase S, y en la transicin G2-M. Si se repara el
dao del DNA, el ciclo celular puede volver a lo normal, pero si el dao
es demasiado extenso, o el paro del ciclo celular es demasiado prolongado, puede desencadenarse apoptosis. El gen p53, que suele funcionar como un supresor tumoral, logra favorecer la apoptosis o el
paro del crecimiento. La muerte celular programada que ocurre durante el desarrollo normal no requiere este gen, porque los embriones
con deficiencia de p53 muestran desarrollo normal. De cualquier modo,
p53 puede ser crtico para la induccin de paro del crecimiento o
apoptosis en respuesta a dao del DNA. Los factores del crecimiento
y algunas citocinas (interleucina-3 [IL-3], interleucina-6 [1L-6]) pueden evitar la apoptosis dependiente de p53. La expresin de c-myc
produce sntesis continua de DNA, lo que suele precipitar apoptosis
en presencia de dao del DNA. Dcl-2 funciona con un receptor de la
apoptosis, y funciona junto con Box. El producto de gen de Box puede dimerizarse por s mismo o con el producto de gen Bcl-2. Los
homodmeros Bax favorecen la muerte celular, en tanto los heterodmeros Bcl-2/Bax inhiben la muerte celular.
A la luz de los muchos controles y factores que regulan el ciclo
celular y la va de la apoptosis, est claro que diferentes poblaciones
de clulas pueden mostrar de manera distinta a un estmulo similar,
debido en parte a que la predisposicin celular a la apoptosis llega a
variar. En lo que se refiere a la induccin de muerte celular en el
neuroepitelio pero no en el corazn por la ciclofosfamida, puede ser
importante que en circunstancias normales una proporcin de las clulas del neuroepitelio sufre apoptosis durante esta etapa del desarrollo, lo que indica competencia para responder a una seal apropiada.
Adems de proliferacin y viabilidad celular, los fenmenos adversos moleculares y celulares pueden afectar procesos esenciales
como la emigracin de clulas, las interacciones entre una clula y
otra, la diferenciacin, morfognesis y metabolismo de energa. Aunque el embrin tiene mecanismos compensadores para compensar esos
efectos, la produccin de una descendencia normal o malformada depende del equilibrio entre dao y la reparacin en cada paso en la va
patogentica.
Avance en la base molecular de la dismorfognesis
Los avances rpidos en biologa molecular y tcnicas relacionadas
estn abriendo nuevas perspectivas para entender mecanismos de desarrollo normal y anormal. Los mtodos para producir ablacin de la
funcin de genes especficos han sido clave a este respecto. Estos
denominados "knockouts" (deleciones) de genes, se lograron por vez
primera mediante mutagnesis insercional al azar.
CAPITULO 10 TOXICOLOGIA DEL DESARROLLO 257
Un mtodo ingenioso para dirigir el procedimiento hacia genes especficos para delecin, llamado recombinacin homologa, aprovecha la recombinacin cromosmica, normalmente un fenmeno
meitico, para reemplazar alelos funcionales con alelos nulos microinyectados en clulas madre embrionarias. Las clulas madre que son
objeto de procedimientos de ingeniera gentica se colocan en la masa
celular interna de un embrin en etapa de blstula, lo que forma una
quimera. La descendencia quimrica se reproduce para producir
deleciones homozigticas, y pueden observarse los efectos de una
prdida de funcin de gen, incluso malformaciones.
La mutagnesis insercional y la recombinacin homologa dan por
resultado la prdida de una funcin de gen en el embrin durante la
duracin del desarrollo. El uso de oligonucletidos antisentido permite la restriccin temporal y espacial de la ablacin de genes. En
esta tcnica, se sintetizan 15-25-mer oligonucletidos que son complementarios al mRNA del gen por alterar. Estas sondas pueden entrar a clulas embrionarias, y la hibridacin con mRNA celular causa
alteracin del mensaje natural. De esta manera, la funcin del gen
puede inactivarse en momentos especficos. Otras ventajas del mtodo
de antisentido son la habilidad para producir ablacin de mltiples
miembros de familias de genes (al hacer las sondas antisentido para
regiones de homologa de secuencia), y el marco temporal mucho
ms breve para los experimentos.
La ganancia de funcin de genes tambin puede estudiarse mediante
procedimientos de ingeniera de montajes genticos con un promotor
inducible fijo al gen de inters. La expresin ectpica de gen suele
lograrse en sitios especficos si se utiliza un promotor para un gen
cuya expresin es especfica para sitio; de manera alternativa, la expresin puede hacerse omnipresente.
Los transgenes informadores contienen un gen cuyo producto es
detectable con facilidad fusionado torrente abajo de una regin
reguladora seleccionada. El gen lacZ de Escherichia coli (p"-galactosidasa) suele utilizarse para este propsito. Los estudios de lnea de
clulas pueden llevarse a cabo al fusionar el lacZ a una secuencia
reguladora constitutiva e introducir el montaje hacia una clula somtica en etapas tempranas de la ontognesis. El gen informador se
expresar entonces en toda la progenie de la clula que fue objeto de
transfeccin, y la marcar.
FARMACOCINETICA Y METABOLISMO
DURANTE EL EMBARAZO
La manera en la cual las sustancias qumicas se absorben durante el

embarazo, el grado al cual llegan al producto de la concepcin, y la
258
UNIDAD 3
forma en la cual lo hacen son determinantes de importancia de si un

agente puede afectar el desarrollo. Los compartimientos materno,
placentario y embrionario constituyen sistemas independientes, aunque con interaccin, que sufren profundos cambios de principio a
fin del embarazo. Los cambios de la fisiologa materna durante la
gestacin comprenden el tubo digestivo, as como los sistemas (aparatos) cardiovascular, excretor y respiratorio. Aunque estos cambios
fisiolgicos son necesarios para apoyar las necesidades de crecimientos del producto de la concepcin en cuanto a aporte de energa y
eliminacin de desechos, pueden tener un impacto importante sobre
la captacin, distribucin, metabolismo y eliminacin de xenobiticos. Por ejemplo, las disminuciones de la motilidad intestinal y los
aumentos de vaciamiento gstrico dan por resultado retencin ms
prolongada de las sustancias qumicas ingeridas en la parte alta del
tubo digestivo. El gasto cardiaco aumenta hacia 50% durante el primer trimestre en seres humanos y permanece alto durante todo el
embarazo, en tanto el volumen sanguneo aumenta y la concentracin de protenas plasmticas y la resistencia vascular perifrica disminuyen. El aumento relativo del volumen sanguneo sobre el volumen eritroctico conduce a anemia limtrofe y un edema generalizado que consta de un aumento de 70% del espacio extracelular. De
este modo, el volumen de distribucin de una sustancia qumica y la
cantidad unida por protenas plasmticas pueden cambiar considerablemente en el transcurso del embarazo. El flujo sanguneo renal
y la filtracin glomerular tambin estn aumentados en muchas especies durante la gestacin. Por ltimo, los incrementos del volumen de ventilacin pulmonar, ventilacin por minuto y captacin
de O 2 por minuto pueden originar aumento de la distribucin
pulmonar de gases y decrementos del tiempo para alcanzar un estado estable alveolar.
Las pruebas limitadas disponibles sugieren que, adems de cambios de la fisiologa materna, las tasas relativas de enzimas que metabolizan frmacos cambian durante la gestacin. El hgado aumenta
de peso hacia 40% en ratas durante la preez, pero no ocurre un cambio similar en seres humanos. Aun as, este incremento de la masa
queda casi equilibrado por una actividad especfica disminuida, de
modo que la capacidad metablica heptica total de un roedor gestante
es comparable con la de una mujer no embarazada. Parece haber una
disminucin general de la biotransformacin de xenobiticos en el
hgado durante la gestacin. Est claro que el manejo materno de una
sustancia qumica tiene considerable peso en la determinacin de la
magnitud de la embriotoxicidad.
La placenta tiene una participacin central en la influencia de la
exposicin embrionaria al ayudar a regular el flujo sanguneo, ofrecer una barrera para el transporte y, lo que es ms importante,
CAPITULO 10
259
metabolizar sustancias qumicas. Desde el punto de vista funcional,

la placenta acta como una membrana lpida que permite la transferencia bidireccional de sustancias entre los compartimientos materno y fetal. La transferencia depende de tres elementos principales:
el tipo de placentacin, las propiedades fisicoqumicas de la sustancia qumica, y las tasas de metabolismo placentario. Hay dos placentas muy diferentes en casi todas las especies de mamferos durante la organognesis. En roedores, la placenta de saco vitelino predomina en etapas tempranas durante la organognesis, en tanto en
especies de primates predomina la placenta corioalantoica. Aunque
hay notorias diferencias de especies en los tipos de placentas, la
orientacin de los vasos sanguneos y los nmeros de capas de intercambio, estas diferencias no parecen tener gran importancia en la
transferencia placentaria de casi todas las sustancias qumicas. Tiene
importancia notar que casi cualquier sustancia presente en el plasma
materno se transporta hasta cierto grado por la placenta. El paso de
casi todos los frmacos a travs de la placenta parece ocurrir por
difusin pasiva simple, cuya tasa est regida principalmente por factores fisicoqumicos segn la ley de Fick. La tasa es proporcional a
la constante de difusin del frmaco, el gradiente de concentracin
entre el plasma materno y embrionario, el rea de intercambio, y la
inversa del grosor de membrana. Los factores importantes que modifican la tasa y la magnitud de la transferencia son: liposolubilidad,
peso molecular, unin a protenas, tipo de transferencia (difusin
pasiva, transporte facilitado o activo), grado de ionizacin, y enzimas
metabolizantes placentarias. Los cidos dbiles parecen transferirse
con rapidez a travs de la placenta, en parte como resultado del
gradiente de pH entre el plasma materno y embrionario, que puede
atrapar formas ionizadas del frmaco en el compartimiento embrionario un poco ms cido. El flujo sanguneo quiz constituye el principal paso limitador de la tasa para compuestos ms liposolubles.
La cuantificacin de la forma, cantidad y cronologa del aporte de
sustancias qumicas al compartimiento embrionario respecto a los
procesos del desarrollo simultneos es un componente de importancia de una comprensin de los mecanismos de embriotoxicidad y de
las diferencias de especie en la sensibilidad embrionaria. El pequeo
tamao del producto de la concepcin durante la organognesis, y el
hecho de que el embrin est cambiando a una tasa rpida durante
este periodo dificultan la valoracin de la toxicocintica.
Los modelos farmacocinticos basados en procesos fisiolgicos proporcionan un marco para integrar lo que se sabe acerca de los cambios fisiolgicos durante el embarazo, tanto dentro de especies como
entre las mismas, con los aspectos del metabolismo de frmacos y el
desarrollo embrionario, hacia una descripcin cuantitativa de estos
fenmenos.
260
UNIDAD 3
RELACIONES ENTRE TOXICIDAD MATERNA Y

SOBRE EL DESARROLLO
Aunque toda la toxicidad sobre el desarrollo debe depender finalmente
de un fenmeno adverso para el producto de la concepcin al nivel
celular, el fenmeno adverso puede ocurrir por medio de un efecto
directo sobre el embrin o el feto, de manera indirecta por toxicidad
del agente para la madre y la placenta, o por una combinacin de
efectos directos e indirectos. Los estados maternos que pueden influir
de manera adversa sobre el organismo en desarrollo son: flujo sanguneo uterino disminuido, anemia materna, estado nutricional alterado,
toxemia, alteraciones de la funcin de rganos, estados autoinmunitarios, diabetes, alteraciones de electrlitos y acidobsicas, decremento
de la cantidad o calidad de la leche, y conducta anormal. La induccin o exacerbacin de esos padecimientos maternos por agentes txicos, y el grado al cual se manifiestan en desarrollo anormal dependen
del trasfondo gentico materno, edad, paridad, tamao, nutricin, enfermedad, estrs, y otros parmetros de la salud y exposiciones.
Al interpretar pruebas para valorar la seguridad en animales gestantes
es importante distinguir entre toxicidad directa o indirecta sobre el
desarrollo, puesto que la magnitud de dosificacin ms alta en estos
experimentos se elige con base en su habilidad para producir alguna
toxicidad materna (p. ej., decremento de la ingestin de alimentos o
agua, prdida de peso, signos clnicos). Cuando la toxicidad sobre el
desarrollo slo se observa en presencia de toxicidad materna, los efectos sobre el desarrollo pueden ser indirectos; empero, antes de poder
empezar a abordar la importancia de estas observaciones para la valoracin de la seguridad de seres humanos, es necesario comprender los
cambios fisiolgicos que fundamentan la toxicidad materna observada,
y elucidar el vnculo con efectos sobre el desarrollo. Muchos txicos
para el desarrollo de seres humanos, incluso el etanol y la cocana,
influyen de manera adversa sobre el embrin o el feto predominantemente a cifras txicas para la madre, y parte de su toxicidad sobre el
desarrollo puede atribuirse a los efectos secundarios de las alteraciones fisiolgicas maternas.
Factores maternos que influyen sobre el desarrollo
Gentica
La composicin gentica de la gestante se ha documentado como un
determinante del resultado del desarrollo tanto en seres humanos como
en animales. La incidencia de labio leporino, o paladar hendido, o
ambos (CL[P]), que ocurre con mayor frecuencia en sujetos de raza
blanca que en los de raza negra, se ha investigado en la descendencia
de parejas interraciales en Estados Unidos. La descendencia de ma-
CAPITULO 10
261
dres de raza blanca tuvo una incidencia ms alta de CL(P) que la de

madres de raza negra despus de correccin para la raza paterna, en
tanto la descendencia de padres de raza blanca no tuvo una incidencia
ms alta de CL(P) que la de padres de raza negra despus de correccin para la raza materna.
Enfermedad
La hipertensin crnica es un factor en riesgo para la aparicin de
preeclampsia, eclampsia y toxemia del embarazo, y la hipertensin es
una causa importante de muerte materna relacionada con el embarazo.
La diabetes sacarina materna no controlada es una causa relevante de
morbilidad prenatal. Ciertas infecciones maternas pueden influir de manera adversa sobre el producto de la concepcin por alteraciones maternas indirectas relacionadas con enfermedad, o infeccin transplacentaria directa. La infeccin por citomegalovirus se vincula con muerte
fetal, hidrocefalia, retraso mental, ceguera y sordera, y se sabe que la
infeccin materna por Toxoplasma gondii induce hidrocefalia y coriorretinitis en lactantes.
Un factor comn a muchos estados morbosos es la hipertermia, que
es un potente teratgeno en animales de experimentacin, y hay muchas pruebas que relacionan a las enfermedades febriles maternas durante el tercer trimestre de embarazo con defectos en seres humanos,
entre los que destacan malformaciones del sistema nervioso central.
Nutricin
Se sabe que una amplia gama de insuficiencias de la dieta, que varan
desde desnutricin proteinicocalrica hasta deficiencias de vitaminas, oligoelementos o cofactores de enzimas, tiene un efecto adverso
sobre el embarazo. Entre los datos ms importantes relacionados con
la nutricin humana y el resultado del embarazo durante los ltimos
aos estn los resultados de estudios en los cuales embarazadas en
riesgo de tener hijos con defecto del tubo neural recibieron complementos de folato.
Estrs
Diversas formas de toxicidad materna pueden tener en comn la induccin de una respuesta de estrs fisiolgica. Una comprensin de
los efectos potenciales del estrs materno sobre el desarrollo logra
ayudar a interpretar la toxicidad sobre el desarrollo que se observa
en animales de experimentacin a dosis txicas para la madre. Diversas formas de estrs fsico se han aplicado a animales gestantes
en un intento por aislar los efectos del estrs sobre el desarrollo.
262
UNIDAD 3
Sujetar a ratones o ratas preadas al estrs por ruido durante toda la

gestacin puede producir toxicidad sobre el desarrollo. El estrs por
sujecin origina aumento de la muerte fetal en ratas y paladar hendido, costillas fusionadas y supernumerarias, as como encefaloceles
en ratones.
Es difcil obtener datos objetivos acerca de los efectos del estrs en
seres humanos. Aun as, estudios en los que se investiga la relacin
entre estrs materno y resultado del embarazo han indicado una correlacin positiva entre estrs y efectos adversos vinculados con el
desarrollo, incluso peso bajo al nacer y malformaciones congnitas.
Toxicidad placentaria
La placenta es la interfaz entre la madre y el producto de la concepcin; proporciona fijacin, nutricin, intercambio de gases y eliminacin de desechos. La placenta tambin produce hormonas trascendentales para el mantenimiento del embarazo y puede metabolizar
xenobiticos y almacenarlos. La toxicidad placentaria suele afectar
estas funciones y originar efectos adversos sobre el producto de la
concepcin o contribuir a los mismos. Se sabe que muchos agentes
son txicos para el saco vitelino o la placenta corioalantoica, entre
ellos metales como el cadmio (Cd), arsnico y mercurio; humo de
cigarrillos; etanol; cocana; endotoxinas, y salicilato de sodio. El
cadmio est entre los mejor estudiados de estos txicos, y parece ser
que su toxicidad vinculada con el desarrollo durante mediados a
finales de la gestacin incluye tanto toxicidad placentaria (necrosis,
flujo sanguneo reducido) como inhibicin del transporte de nutrimentos a travs de la placenta. La inyeccin materna de cadmio al
final de la gestacin suscita muerte fetal en ratas aun cuando entra
poco cadmio al feto.
El cadmio es un metal de transicin con propiedades fisicoqumicas
similares a las del metal esencial zinc (Zn). El cadmio interfiere con
la transferencia de zinc a travs de la placenta, quiz por medio de
metalotionena (MT), una protena de unin a metal inducida en la
placenta por el cadmio. Debido a su alta afinidad por el zinc, la metalotionena puede secuestrar zinc en la placenta lo que obstaculiza la
transferencia hacia el producto de la concepcin. (La induccin de
metalotionena heptica materna por el cadmio u otros agentes tambin puede inducir deficiencia fetal de zinc.) El cadmio tambin suele
competir de manera directa con el zinc por el transporte de membrana, e inhibir de manera competitiva otros procesos dependientes del
zinc en la placenta. La coadministracin de zinc alivia la toxicidad
del cadmio administrado sobre el desarrollo, lo que indica que ms
que la interferencia del cadmio con el metabolismo del zinc es una
clave para la toxicidad (vinculada con el desarrollo) del cadmio.
CAPITULO 10 TOXICOLOGIA DEL DESARROLLO
263
Toxicidad materna
Se han realizado varios estudios en los que se relacionan de manera
indirecta formas de toxicidad materna con toxicidad sobre el desarrollo, incluso aquellos en los cuales la sustancia qumica bajo prueba
causa efectos maternos que exacerban la toxicidad del agente vinculada con el desarrollo, y casos en los cuales se cree que la toxicidad
sobre el desarrollo es un resultado directo de los efectos maternos
adversos. Con todo, es difcil definir con claridad las participaciones
relativas de la toxicidad materna indirecta y de la embrionaria o fetal
directa.
La acetazolamida inhibe la anhidrasa carbnica y es teratgena en
ratones. Aunque la prdida de peso materno no se correlaciona con la
frecuencia de malformaciones, la hipercapnia materna potencia la teratogenicidad de la acetazolamida.
El diflunisal, un analgsico y antiinflamatorio, causa defectos del
esqueleto axil en conejos. Las dosis txicas para el desarrollo dieron
por resultado anemia materna grave y disminucin de las cifras de
ATP en los eritrocitos. La teratogenicidad, la anemia y el agotamiento
de ATP fueron singulares para el conejo entre las especies estudiadas.
La teratogenicidad del diflunisal en conejos probablemente se debe
a hipoxia originada por anemia materna.
La fenitona, un anticonvulsivo, llega a influir sobre el metabolismo materno de folato en animales de experimentacin, y estas alteraciones pueden participar en la teratogenicidad de este frmaco. Se
propuso un mecanismo de teratognesis que relacion la frecuencia
cardiaca materna deprimida e hipoxia embrionaria. Estudios de apoyo han demostrado que la hiperoxia reduce la teratogenicidad de la
fenitona en ratones.
La sntesis de metalotionena (MT) puede inducirse por una amplia
variedad de sustancias qumicas y agentes fsicos, entre ellos alcoholes, uretano, endotoxina, alquilantes, hipertermia, hipotermia, radiacin ionizante, glucocorticoides y ciertas citocinas. Un mecanismo
comn para la toxicidad (sobre el desarrollo) de estos diversos agentes
puede ser la deficiencia de zinc en el producto de la concepcin
consecutiva a induccin de metalotionena materna. La induccin de
la sntesis de sta suele producir concentraciones hepticas de la misma en un orden de magnitud ms alto de lo normal, lo que origina
secuestro sustancial de zinc circulante en el hgado materno, concentraciones plasmticas disminuidas de zinc, y reduccin de la disponibilidad de este ltimo para el producto de la concepcin. La deficiencia
embrionaria o fetal de zinc consecutiva a induccin de metalotionena
heptica materna se ha demostrado para diversas sustancias qumicas,
entre ellas cido valproico, 6-mercaptopurina, uretano, etanol y rxhederina.
264
UNIDAD 3
Comparaciones cuantitativas de la toxicidad materna y

sobre el desarrollo
Las curvas de dosis-respuesta maternas y vinculadas con el desarrollo
casi nunca son paralelas, lo que significa que ningn ndice puede
describir la relacin entre ambas. Adems, estudios de simulacin con
computadora han mostrado que esos ndices derivados de diseo de
estudio estndar son muy variables, y son inadecuados para predecir
las respuestas del adulto y vinculadas con el desarrollo, relativas, a
dosis ms bajas que las que se utilizan para calcular el ndice. Es
indiscutible que la toxicidad materna que se observa que es concomitante con la toxicidad sobre el desarrollo en protocolos de prctica de
pruebas complica la interpretacin de los resultados para valoracin
de riesgo. As, no hay un mtodo simple para descomponer en factores la variable de toxicidad materna, y pocos toxiclogos del desarrollo consideran que esas proporciones sean tiles.
VALORACIN MODERNA DE LA SEGURIDAD
La experiencia con sustancias qumicas que tienen el potencial de
inducir toxicidad sobre el desarrollo indica que para proporcionar
proteccin adecuada de salud pblica se requieren tanto pruebas en
animales de laboratorio como vigilancia de la poblacin humana (esto
es, estudios epidemiolgicos). Las investigaciones en animales de laboratorio estn guiadas tanto por los requisitos reguladores para la
comercializacin de frmacos y sustancias qumicas, como por el deseo bsico de entender los mecanismos de toxicidad.
Pautas reguladoras in vivo
Varios factores, entre ellos la experiencia histrica de probar miles de
sustancias qumicas, aumento del conocimiento de los procesos de reproduccin bsicos, costo de la prctica de pruebas, redundancia y
superposicin reconocidas de los procedimientos requeridos, una divergencia cada vez mayor de los requisitos de diseo de estudios en
diferentes pases, y la presencia internacional y en expansin de la
industria farmacutica, han conducido al establecimiento de nuevos y
racionalizados mtodos de prctica de pruebas que se han aceptado
internacionalmente. Estas pautas, que son el resultado de la International Conference of Harmonization of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use, incluye de manera
especfica considerable flexibilidad en la puesta en prctica, dependiendo de las circunstancias bajo el agente de valoracin. Ms que
especificar detalles del estudio y tcnicos, estas pautas confan en el
investigador para satisfacer el objetivo primario de detectar y sacar a
CAPITULO 10
265
la luz cualquier indicacin de toxicidad para la reproduccin

(cuadro 10-4). En cada protocolo, se proporciona gua acerca de la
seleccin de especie o cepa, va de administracin, nmero y espacio
de las magnitudes de dosis, duracin de la exposicin, tamao de la
muestra experimental, tcnicas de observacin, anlisis estadsticos y
requisitos de emisin de informes.
El objetivo general de estos estudios reguladores es identificar la
magnitud del efecto adverso no observado (NOAEL) en la magnitud
de dosificacin ms alta que no produce un incremento importante de
los efectos adversos en la descendencia. Estas NOAEL se han utilizado en el proceso de valoracin de riesgo (vase ms adelante) para
evaluar la probabilidad de efectos en seres humanos en ciertas condiciones de exposicin.
Pruebas en mltiples generaciones
La informacin respecto a la toxicidad sobre el desarrollo tambin
puede obtenerse a partir de estudios en los cuales los animales quedan expuestos a una sustancia prueba de manera continua durante una
o ms generaciones.
Estrategias de prctica de pruebas alternativas
Se han propuesto diversos sistemas de pruebas alternativas para refinar,
reducir o reemplazar la dependencia de las pautas reguladoras estndar
para valorar la toxicidad prenatal (cuadro 10-5). Aunque al principio se
esperaba que los mtodos alternativos se haran en general aplicables a
todas las sustancias qumicas y ayudaran a establecer prioridades para
la prctica de pruebas a escala completa, esto no se ha logrado. En
realidad, dada la complejidad de la embriognesis y los muchos mecanismos y sitios blanco de los teratgenos potenciales, quiz no fue realista haber esperado una prueba nica o incluso una pequea serie de
pruebas para investigar de antemano y con exactitud la actividad de sustancias qumicas en general. Hasta la fecha, el xito primario de estas
pruebas ha provenido de la valoracin de la potencia relativa de series
de congneres cuando la sustancia qumica prototipo ha demostrado
concordancia apropiada con el resultado in vivo.
La excepcin importante para la aceptacin inadecuada de las pruebas alternativas para investigar de antemano toxicidad sobre el desarrollo es la prueba in vivo creada por Chernoff y Kavlock. En esta
prueba, hembras preadas quedan expuestas durante la organognesis
importante a un nmero limitado de magnitudes de dosificacin cercanas a las que inducen toxicidad materna, y se valora a la descendencia durante un periodo neonatal breve para buscar malformaciones externas, crecimiento y viabilidad. La prueba ha resultado confiable
en un gran nmero de agentes qumicos y clases de los mismos.
268 UNIDAD 3 TOXICIDAD NO DIRIGIDA A RGANO

Cuadro 10-5. Estudio breve de metodologas de pruebas alternativas
CAPITULO 10 TOXICOLOGIA DEL DESARROLLO 269
Cuadro 10-5. Estudio breve de metodologas de pruebas alternativas

(continuacin)
Datos epidemiolgicos
La epidemiologa de la reproduccin es el estudio de posibles relaciones estadsticas entre exposiciones especficas del padre o de la
embarazada y su hijo, y el resultado del embarazo. En raras situaciones, como en presencia de rubola, exposicin a talidomida y toxicidad por isotretinona, en las cuales hay un riesgo relativamente alto y
el resultado es un fenmeno relativamente raro, pueden no requerirse
estudios expresos para identificar causas de resultados anormales del
nacimiento. La plausibilidad de enlazar una exposicin particular con
una serie de informes de caso aumenta con la rareza del defecto, la
rareza de la exposicin en la poblacin, una poblacin fuente pequea, un lapso breve para el estudio, y la plausibilidad biolgica de la
relacin. En otras situaciones, como toxicidad por etanol y cido
valproico, se buscan relaciones por medio de un mtodo de casos y
testigos o uno de cohorte. Ambos mtodos exigen averiguacin precisa de los resultados anormales y de la exposicin, y un efecto y poblacin bajo estudio suficientemente grandes para detectar un riesgo
alto. Otro desafo para los epidemilogos es el porcentaje alto de prdidas de embarazos en seres humanos, quiz hasta 31% durante el
periodo periimplantacin, y otro 15% que se identifica en clnica. De
este modo, la incidencia de resultados anormales en el momento del
270
UNIDAD 3
nacimiento puede no reflejar la tasa verdadera de anormalidades, y se

prefiere el trmino "prevalencia" ms que "incidencia", cuando el
denominador es el nmero de nacidos vivos en lugar de los embarazos totales. Otros temas en particular pertinentes para la epidemiologa
de la reproduccin son la homogeneidad, la competencia del registro,
y los factores desorientadores.
Los estudios epidemiolgicos de los resultados anormales de la reproduccin regularmente se emprenden con tres objetivos en mente.
El primero es la investigacin cientfica de las causas de resultados
anormales del nacimiento, y por lo general comprende un anlisis de
informes o agrupaciones de caso. El segundo objetivo es la prevencin y se dirige a la vigilancia ms alta de las tendencias, como los
anlisis que se efectan mediante registros de defectos en el momento del nacimiento en todo el mundo. El tercero es informar al pblico
y proporcionar confianza.
Concordancia de datos
La concordancia es ms fuerte cuando hay datos positivos provenientes de ms de una especie bajo prueba, aunque incluso en este caso
los resultados no pueden utilizarse para extrapolar tipos especficos
de efectos a travs de especies. La capacidad de los datos en animales
para predecir posibles txicos vinculados con el desarrollo de seres
humanos con resultados negativos es menor que para los agentes con
resultados positivos. En el sentido cuantitativo, las pocas comparaciones que se han efectuado sugieren que los seres humanos tienden a
ser ms sensibles a los txicos vinculados con el desarrollo que la
especie bajo prueba ms sensible. En tanto la concordancia es alta
entre especies para agentes informados como con resultados positivos, a menudo se toman pasos especiales de manera retrospectiva para
producir un modelo en animales que reflejen la naturaleza del resultado en seres humanos.
Elementos de la valoracin del riesgo
Para agentes ambientales, el propsito de valoracin de riesgo para
puntos terminales no relacionados con cncer, como la toxicidad sobre el desarrollo, por lo general es definir la dosis, va, cronologa y
duracin de una exposicin que induce efectos al nivel ms bajo en el
modelo de animal de laboratorio ms importante. La exposicin relacionada con este "efecto crtico" a continuacin queda sujeta a diversos factores de seguridad o de incertidumbre para obtener una magnitud de exposicin para seres humanos que se supone es relativamente
segura (cap. 4). Los principales factores de incertidumbre incluyen
CAPITULO 10
271
extrapolacin interespecie y la posibilidad de subpoblaciones con

susceptibilidad singular en la poblacin de seres humanos. El valor
por omisin para cada uno de estos factores es de 10. En ausencia de
pruebas firmes en las cuales basar decisiones acerca de si se extrapolan
datos de pruebas en animales, en general se hacen ciertas suposiciones por omisin. Estas incluyen las siguientes:
1. Un agente que produce un efecto adverso vinculado con el desarrollo en animales de experimentacin plantea en potencia un peligro para seres humanos despus de exposicin suficiente durante el desarrollo.
2. Las cuatro manifestaciones de la toxicidad sobre el desarrollo
(muerte, anormalidades estructurales, alteraciones del crecimiento y dficit funcionales) despiertan preocupacin.
3. Los tipos de efectos vinculados con el desarrollo que se observan
en estudios en animales no son por necesidad los mismos que los
que pueden producirse en seres humanos.
4. Cuando se dispone de datos se utiliza la especie ms apropiada
para estimar el riesgo en seres humanos. (En ausencia de estos
datos, es apropiada la especie ms sensible.)
5. En general, se supone que hay un umbral para la curva de dosisrespuesta para agentes que producen toxicidad sobre el desarrollo.
Uno de los aspectos ms problemticos y subjetivos de la valoracin del riesgo para txicos vinculados con el desarrollo es distinguir
entre efectos adversos (definidos como un efecto no deseado que se
determina es nocivo para la salud) y efectos menores, que, en tanto
difieren de los que se observan en grupos testigo, no se consideran
importantes para la salud de seres humanos. Las consideraciones pertinentes para este tema pueden clasificarse en dos reas: 1) la observacin del dato y de fenmenos relacionados en el mismo experimento
o en experimentos relacionados, y 2) la comprensin de los aspectos
biolgicos del efecto.
Nuevos mtodos: la dosis que sirve como punto de referencia, y el
modelado de dosis-respuesta basado en aspectos biolgicos
Mtodo de dosis que sirve como punto de referencia
El uso de factores de seguridad o de incertidumbre aplicados a una
magnitud del efecto adverso no observado (NOAEL) deducida experimentalmente para llegar a una magnitud segura probable de exposicin de seres humanos, se basa en la suposicin de valoracin de riesgo de que hay un umbral para la toxicidad sobre el desarrollo. El
umbral no debe confundirse con la NOAEL, puesto que este valor
272
UNIDAD 3
depende por completo de la potencia del estudio y se relaciona con

riesgos del orden de 5% sobre la incidencia control en estudios tpicos. Asimismo, el valor que se obtiene mediante la aplicacin de factores de incertidumbre a la NOAEL no debe confundirse con un umbral, puesto que slo se supone que esta exposicin no genera riesgo
apreciable.
El uso de magnitud del efecto adverso no observado (NOAEL) en
el proceso de valoracin del riesgo se ha criticado por varias razones.
Por ejemplo, puesto que la NOAEL depende de la potencia estadstica para detectar diferencias por pares entre un grupo tratado y uno
testigo, el uso de tamaos de muestra mayores y de ms grupos de
dosis (que podra caracterizar mejor la relacin entre dosis y respuesta) slo puede producir NOAEL ms bajas; de este modo, los diseos
experimentales mejores en realidad se penalizan mediante este mtodo. Adems, la NOAEL se limita a una dosis experimental, y es posible que tenga que repetirse un experimento para crear una NOAEL
para valoracin del riesgo. Un punto final se relaciona con el hecho
de que debido a variabilidad en diseos experimentales y valores control, las NOAEL en realidad representan magnitudes diferentes de riesgo
a travs de los estudios.
Un modelo matemtico para estimar los enlaces de confianza ms
bajos en una magnitud de riesgo predeterminada (la "dosis que sirve
como punto de referencia") es un medio para evitar muchas de las
desventajas de la NOAEL.
Modelado de dosis-respuesta basados en aspectos biolgicos
La introduccin de modelos de dosis-respuesta estadsticos para puntos terminales que no son cncer es el primer paso en la creacin de
modelos mecnicos cuantitativos que ayudarn a reducir las principales incertidumbres de la extrapolacin de datos experimentales de dosis
alta a baja y de una especie a otra. Estos modelos de dosis-respuesta
basados en aspectos biolgicos integran informacin acerca de la
dosimetra del tejido blanco, con respuestas moleculares/bioqumicas,
respuestas celulares/hsticas, y toxicidad sobre el desarrollo.
BIBLIOGRAFA
Kalter (ed): Issues and Review in Teratology. New York: Plenum, 1993.
Keen CL, Bendich A, Willhite CC (eds): Maternal Nutrition and Pregnancy
Outcome. Ann NY Acad Sci 678:1-372, 1993.
Kimmel CA, Buelke-Sam J (eds): Developmental Toxicology, 2d ed. New York:
Raven, 1994.
Lavin M, Watters D (eds): Programmed Cell Death: The Cellular and Molecular
Biology of Apoptosis. Chur, Switzerland: Harwood, 1993.
Lenz W: Das thalidomid-syndrom. Fortschr Med 81:148-153,1963.
McBride WG: Thalidomide and congenital anomalies. Lancet 2:1358, 1961.
CAPITULO 10
273
Nau H, Scott WJ: Pharmacokinetics in Teratogenesis, vols 1 and 2. Boca Raton,

FL: CRC, 1987.
Schardein JL: Chemically Induced Birth Defects, 2d ed. New York: Marcel
Dekker, 1993.
Shepard TH: Catalog of Teratogenic Agents, 7th ed. Baltimore: Johns Hopkins
University, 1992.
Sundwall A, Danielsson BR, Hagberg O, et al (eds): Developmental Toxicology
Preclinical and Clinical Data in Retrospect. Stockholm: Tryckgruppen, 1992.
Wilson JG: Environment and Birth Defects. New York: Academic, 1973.
UNIDAD 4
TOXICIDAD DE RGANO
BLANCO
11
Respuestas txicas
de la sangre
HEMATOPOYESIS
En fetos humanos varios rganos quedan comprendidos de manera
secuencial en la produccin de las clulas sanguneas. Durante un periodo breve, el saco vitelino produce eritrocitos nucleados que contienen una hemoglobina embrionaria. Despus, el hgado, el bazo y a la
postre la mdula sea producen eritrocitos. El hgado tambin es el
primer rgano que produce leucocitos y plaquetas. Los eritrocitos hepticos no estn nucleados pero contienen hemoglobina fetal. La sangre fetal humana tiene mayor afinidad por el oxgeno que la de adultos,
y esto ayuda al feto a extraer oxgeno de la circulacin materna.
En el momento del nacimiento, nicamente la mdula sea produce eritrocitos. Un "cambio" lento desde la sntesis de hemoglobina
fetal hacia la de adulto por lo general se completa hacia el cuarto a
sexto meses de edad. Hasta alrededor de los cuatro aos de edad, la
produccin de eritrocitos en el hgado y el bazo puede reactivarse en
respuesta a las demandas de origen hipxico relacionadas con el crecimiento normal, pero ms all de esa edad, esos sitios extramedulares
slo se activan en estados fisiopatolgicos.
La mdula sea
Contiene clulas madre, los precursores inmaduros de los elementos
formes de la sangre (fig. 11-1). Este fondo comn de clulas madre
pluripotenciales se estimula para diferenciarse hacia clulas unipotenciales o comprometidas, que luego maduran hacia eritrocitos, plaquetas
(trombocitos) o una de varias series de leucocitos. Los nmeros disminuidos de estos elementos de la sangre perifrica, segn se determina
por recuentos reales, se denominan, respectivamente, anemia,
trombocitopenia y leucopenia. La estimulacin del fondo comn de
clulas madre se realiza por factores transmitidos por la sangre llamados poyetinas o factores estimulantes de colonias. Es probable que cada
tipo de clula circulante tenga un factor estimulante o varios.
Eritropoyesis se refiere al proceso por el cual se producen los
eritrocitos. El control de la tasa de eritropoyesis se ejerce principal277
278
UNIDAD 4
TOXICIDAD DE RGANO BLANCO
mente por medio de la actividad de una hormona plasmtica, la

eritropoyetina. Los riones tienen una participacin trascendental en
la produccin de eritropoyetina despus del nacimiento, pero en el
feto la eritropoyetina se produce en el hgado. La sntesis se estimula
por hipoxia, y parece ser que el detector de oxgeno es una protena
hem.
En la mdula sea, la eritropoyetina acta sobre el proceso de diferenciacin en la etapa en la cual una clula madre se convierte en un
proeritroblasto (fig. 11-1). Por ende, la eritropoyetina puede considerarse como reguladora del tamao del fondo comn de eritrocitos comprometidos. Despus de varias otras etapas, se libera un eritrocito inmaduro desde la mdula sea como un reticulocito. Esto ocurre en
vasos especializados de la mdula sea (senos de la mdula sea) en los
cuales las paredes constan de endotelio atenuado. Extraamente, el
reticulocito pasa a travs del citoplasma de una clula endotelial nica
en lugar de a travs del espacio entre clulas. Si la clula no ha
expulsado ya de manera activa su ncleo, ste se elimina durante dicho proceso. La clula an posee un retculo endoplsmico (de ah su
nombre) y puede sintetizar pequeas cantidades de hemoglobina. Los
sistemas para metabolismo aerobio an son funcionales en reticulocitos, pero no se encuentran en eritrocitos maduros de mamfero. La
Fig. 11-1. Diferenciacin de la mdula sea hacia los elementos formes

de la sangre perifrica. Vase en la figura 11-2 la diferenciacin y clasificacin adicionales de linfocitos y leucocitos.
CAPITULO 11
RESPUESTAS TOXICAS DE LA SANGRE
279
maduracin de reticulocitos hacia eritrocitos ocurre durante las primeras 24 a 36 horas en la circulacin sistmica.
La presencia de un nmero anormalmente grande de reticulocitos
en la sangre perifrica (> 2% de los eritrocitos en adultos o > 6% en
lactantes) se denomina reticulocitosis, e indica una funcin de reemplazo acelerado de la mdula sea como la que podra ocurrir en presencia de enfermedad hemoltica crnica, despus de exposicin a
hipoxia, o luego de un episodio agudo de hemolisis intravascular.
La presencia de formas "blastos" nucleadas de eritrocitos inmaduros
en la sangre perifrica puede indicar una demanda an mayor de reemplazo. La anemia macroctica megaloblstica con eritrocitos ovales grandes (macroovalocitos) en la sangre perifrica es indicativa de
un defecto de la sntesis de DNA en la mdula sea. Este denominado
bloqueo de la maduracin puede ser un signo de una deficiencia de
los cofactores esenciales vitamina Bp y cido flico. Los antagonistas
del cido flico se utilizan en la quimioterapia del cncer (metotrexato) o como antipaldicos (pirimetamina, clorguanida) pueden
inducir anemia megaloblstica como un efecto secundario debido a
su inhibicin de la sntesis de DNA en la mdula sea.
En contraste, en la deficiencia de hierro, como ocurre en lactantes
y nios durante brotes de crecimiento rpidos o durante prdida de
sangre, embarazo o amamantamiento, o sndromes de malabsorcin,
se observa una anemia hipocrmica microctica. La restitucin por
va oral con tabletas de sulfato ferroso con cubierta entrica es eficaz
en todos estos padecimientos salvo en la malabsorcin, en la cual
pueden requerirse formas de hierro por va parenteral.
Las sustancias qumicas que son txicas pueden dar por resultado
un decremento del nmero circulante de los tres grupos principales
de elementos formes, un padecimiento llamado pancitopenia. Los
agentes que por lo general se relacionan con pancitopenia, si la exposicin es suficientemente intensa, incluyen radiacin ionizante, benceno, antimetabolitos, lindano o clordano, mostazas nitrogenadas,
arsnico, cloranfenicol, trinitrotolueno, sales de oro, derivados de la
idantona y fenilbutazona.
El dao de la mdula sea puede ser tan grave que esta ltima no
prolifera de manera normal, un padecimiento descrito desde el punto
de vista morfolgico como anemia aplsica. Este diagnstico se efecta despus de examen al microscopio de muestras de biopsia de mdula sea. En contraste, en algunas situaciones la mdula sea puede
tener celularidad normal o incluso hipercelularidad, pero an no producir elementos formes normales o nmeros normales de los mismos.
La eritropoyesis ineficaz es una descripcin funcional de mdula sea
de aspecto normal pero sin capacidad de respuesta. Adems de los
efectos citotxicos directos de sustancias qumicas como benceno
sobre la mdula sea, regularmente mediados por alteraciones de la
280
UNIDAD 4
funcin del DNA, el dao de la mdula sea puede tener una base
inmunitaria, como a veces parece suceder con el cloranfenicol.
Trombocitos
El proceso de diferenciacin hacia trombocitos, los elementos formes
ms pequeos en la sangre, es singular. Grandes nmeros de trombocitos se producen en remesas y se liberan desde un megacariocito
nico, el tipo de clula mas grande de la mdula sea. La forma agotada de esta clula gigante a continuacin es objeto de fagocitosis.
Las plaquetas constituyen la primera lnea de defensa contra la prdida accidental de sangre. Se acumulan con rapidez en sitios donde la
lesin vascular ha expuesto fibras de colgena. En el transcurso de segundos, las plaquetas circulantes, que en circunstancias normales no
son pegajosas, se adhieren a estas fibras (adherencia), sufren desgranulacin, y liberan adenosindifosfato (ADP), lo que produce ms adherencia pero tambin hace que las plaquetas se peguen entre s (agregacin). Con la prdida de las membranas individuales, las plaquetas forman una masa viscosa (el tapn plaquetario) que suspende con rapidez
la hemorragia, pero el proceso an es reversible en ese momento. Se
torna irreversible cuando los sistemas intrnseco y extrnseco de la coagulacin se activan para generar fibrina insoluble para reforzar el tapn
de plaquetas. A continuacin, los fibroblastos infiltran el rea, para completar la reparacin con formacin de cicatriz.
Se cree que el agente agregante primario in vivo es el ADP, pero
tambin puede inducirse agregacin por medio de adrenalina,
trombina, colgena u otros agentes. La inhibicin de la agregacin
plaquetaria por medio de frmacos puede ser til para prevenir las
complicaciones tromboemblicas de la aterosclerosis. Los efectos de
la aspirina sobre la sntesis de prostaglandina son singulares entre los
antiinflamatorios no esteroides, porque acetila de modo irreversible a
la ciclooxigenasa en las plaquetas. Ms an, estas ltimas carecen de la
capacidad para sintetizar nueva enzima. Este efecto irreversible sobre
las plaquetas circulantes suprime la sntesis de tromboxano A,, que
favorece la agregacin plaquetaria.
La agregacin plaquetaria tambin queda inhibida por los denominados vasodilatadores NO, incluso trinitrato de glicerilo y sus familiares qumicos, as como nitroprusiato de sodio. Estos frmacos deben su
habilidad para relajar el msculo liso vascular e inhibir la agregacin
plaquetaria a su conversin en xido ntrico (NO). Se cree que este
ltimo activa a la guanilato ciclasa para aumentar la sntesis de cGMP
que inicia una cascada de reacciones de cinasa o fosforilasa para producir estos efectos.
La sangre humana normal contiene varios cientos de miles de
plaquetas por mililitro (fig. 11-1). El nmero mnimo necesario para
CAPITULO 11
281
la hemostasia normal es de alrededor de 50 000/l. La trombocitopenia

se define como un recuento < 20 000 plaquetas/l, y puede manifestarse
por trastornos hemorrgicos, el ms frecuente de los cuales es el escape
de sangre desde los capilares despus de una lesin menor (prpura).
Tambin son consecuencias las petequias, el tiempo de sangrado prolongado y las alteraciones de la retraccin del cogulo. La trombocitopenia acompaa a una desconcertante gama de trastornos congnitos y
adquiridos, pero los frmacos son la causa ms frecuente.
Leucocitos
Difieren de otras clulas sanguneas por cuanto desempean funciones importantes fuera del compartimiento vascular. Aunque cada
subtipo parece tener funciones singulares, su propsito primario parece ser defender al organismo contra "lo extrao". En la defensa contra
microorganismos o materiales extraos se emplean dos mecanismos:
1) fagocitosis y 2) produccin de anticuerpos, como lo realiza la serie
inmunoctica (fig. 11-2).
Los fagocitos se subdividen en granulocitos (neutrfilos, eosinfilos
y basfilos) y monocitos/macrfagos. La subdivisin de los granulocitos se logra con base en su reactividad con tincin (coloracin) de
Wright (fig. 11-2), pero estas distinciones seran ms tiles si se entendieran con mayor claridad sus diversas funciones. Los neutrfilos
son los fagocitos ms activos; los eosinfilos son menos activos. La
eosinofilia ocurre en algunas manifestaciones alrgicas e infestaciones
por parsitos grandes. Los basfilos parecen relacionarse con las clulas cebadas hsticas y liberan histamina y otros mediadores en respuesta a estmulos inmunitarios.
Los granulocitos pasan menos de un da en la circulacin antes de
hacerse marginados (fijarse a las paredes de los vasos sanguneos); a
continuacin pasan entre las clulas endoteliales vasculares por medio
de diapdesis, y se eliminan en diversos tejidos. Los mediadores que
aumentan la permeabilidad capilar se liberan a partir de lesiones
inflamatorias, y factores leucotcticos especficos (leucotrienos) atraen
granulocitos hacia el rea de lesin. Las partculas o bacterias extraas
son objeto de fagocitosis y se destruyen mediante una intensificacin
metablica sbita que desde hace tiempo se ha credo que comprende
perxido de hidrgeno y haloide. En algunos casos, la destruccin de
membranas bacterianas, la liberacin de enzimas lisosmicas y la formacin de pirgenos pueden exacerbar de manera transitoria la reaccin inflamatoria local. Las dosis farmacolgicas de glucocorticoides
tienden a reducir el nmero de granulocitos que entran a un exudado
inflamatorio, debido a su efecto inhibidor sobre la sntesis de leucotrienos, as como de prostaglandinas. Probablemente, este fenmeno explica la bien conocida susceptibilidad de los pacientes que reciben
282
UNIDAD 4
CAPITULO 11
283
csteroides a las infecciones, porque los esferoides no disminuyen la

tasa de produccin de granulocitos.
El trmino "granulocitopenia" se utiliza cuando el recuento total
de granulocitos disminuye a 3 000/l (fig. 11-2). Cuando el recuento
alcanza 1 000 l, el paciente se hace vulnerable a infeccin, y a los
500/l, el riesgo es muy grave. El trmino desorientador "agranulocitosis" se refiere a un padecimiento en el cual tanto el fondo comn
marginado como la mdula sea carecen de neutrfilos (esto tambin
se denomina neutropenia).
La granulocitopenia es la manifestacin ms frecuente del dao de
la mdula sea producido por sustancias qumicas. La reaccin tambin puede inducirse por radiacin ionizante. Los alquilantes y los
antimetabolitos por lo general causan granulocitopenia, y las fenotiazinas, antiinflamatorios no esteroides, antitiroideos y ciertos anticonvulsivos a veces desencadenan la reaccin.
Luego de la administracin de adrenalina, cortisona y algunas
endotoxinas ocurre un exceso transitorio del nmero de granulocitos
en sangre perifrica, pero no se cree que tenga importancia fisiolgica.
El trmino "granulocitosis" se utiliza para recuentos de ms de 10 000/
l. La leucemia se relaciona con recuentos de ms de 30 000/l. Las
leucemias agudas son rpidamente letales sin quimioterapia eficaz.
El benceno es el nico agente que se ha enlazado en definitiva con
leucemia aguda en seres humanos, pero el butadieno, el xido de
etileno y los alquilantes la producen en animales de laboratorio.
Los monocitos circulan en la sangre tres o cuatro das. Despus,
emigran hacia tejidos reticuloendoteliales como el hgado, bazo y
mdula sea, se denominan macrfagos y sobreviven varios meses en
esos sitios. Los macrfagos participan en la respuesta fagoctica a la
inflamacin y la infeccin, pero tambin se encargan de la destruccin activa de clulas sanguneas seniles y de la eliminacin pinoctica
de protenas y lipoprotenas plasmticas desnaturalizadas. Los macrfagos tambin participan en el metabolismo del hierro y tienen
actividad inducible de hem oxidasa para la catabolia de la hemoglobina. Ni la monocitosis ni la monocitopenia parecen ser inducidas de
manera especfica por lesin qumica, pero una u otra puede formar
parte de un sndrome generalizado de dao de la mdula sea.
Eritrocitos
El eritrocito tiene un dimetro de alrededor de 8 m, y sus lados bicncavos hacen que sea ms de dos veces ms grueso en la periferia
(aproximadamente 2.4 m) que en el centro. Se desconoce la razn
de esta forma, pero tendera a disminuir las distancias de difusin
intracelulares. Aunque los eritrocitos carecen de organelos intracelulares, tcnicas especiales, en combinacin con microscopa electrni-
284
UNIDAD 4
ca de exploracin, sugieren que puede haber una estructura interna. Hasta 30% del peso hmedo de los eritrocitos consta de hemoglobina.
Los eritrocitos desempean la funcin esencial de transportar oxgeno desde los alveolos pulmonares hacia el tejido perifrico, donde
se utiliza para apoyar el metabolismo aerobio. En el viaje de regreso,
los eritrocitos transportan dixido de carbono del desecho para excrecin por medio de los pulmones. Una pequea cantidad de carbono se
transporta en solucin simple dentro de la clula, pero la mayor parte
(75%) se transporta como bicarbonato por medio de la actividad de la
anhidrasa carbnica intracelular. Otra fraccin pequea se combina de
manera directa con grupos amino libres en la hemoglobina para formar carbaminohemoglobina (RNHCOOH). Puede ocurrir una
reaccin anloga con cianato (vase ms adelante). La hemoglobina
tambin logra aceptar iones hidrgeno, y explica alrededor de 85%
de la capacidad amortiguadora de la sangre.
El dao agudo de los eritrocitos o de su contenido de hemoglobina
puede dar por resultado deterioro del transporte de oxgeno, e hipoxia
perifrica secundaria. Los signos y sntomas en esos casos estn mediados por el sistema nervioso central, el rgano ms sensible a la
falta de oxgeno. En circunstancias normales, el eritrocito humano
permanece en la sangre un promedio de 120 das antes que finalice su
vida en el bazo.
La anemia puede surgir si la tasa de eritrocitos en la periferia excede
por cualquier razn la tasa normal de su produccin en la mdula sea.
Algunas sustancias qumicas tienen efectos hemolticos agudos y directos in vivo: por ejemplo, saponina, fenilhidrazina, arsina y naftaleno.
Muchas sustancias qumicas, como la primaquina, nicamente producen hemlisis en eritrocitos que tienen deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa. En otros casos, la destruccin de eritrocitos perifricos
puede comprender un mecanismo inmunitario luego de sensibilizacin
por un frmaco como acetanilida. Las pruebas de laboratorio para una
tasa acelerada de hemlisis incluyen decrementos del lapso de vida de
los eritrocitos, las concentraciones plasmticas de haptoglobina,
hematcrito, y recuentos de eritrocitos, as como aumentos de la hemoglobina (hemoglobinemia) y la bilirrubina en el plasma.
Cuando la hemoglobina se libera hacia el plasma, el hierro de sus
grupos hem sufre autooxidacin. Toda la estructura porfirnica se
labiliza y puede intercambiarse con albmina, haptoglobina o hemopexina. Estas sustancias transportan el hem hacia tejidos reticuloendoteliales que tienen actividad inducible de hem oxidasa, lo que ayuda a conservar el hierro. Si la tasa de hemlisis basta para saturar
estos sistemas acarreadores, puede encontrarse hemoglobina libre en
la orina, y la hemoglobinuria en un signo de una crisis hemoltica
grave que a la postre puede alterar la funcin renal.
CAPITULO 11
285
La policitemia verdadera (vera) puede ser una enfermedad adquirida en la cual hay produccin excesiva de eritrocitos en ausencia de un
estmulo apropiado (altitud, enfermedad cardiopulmonar, hipoxia de
origen anmico). Puede causarse por una sensibilidad extraordinaria
del fondo comn de clulas madre a la eritropoyetina. El ion cobalto
es un estmulo poco apropiado conocido para la eritropoyesis.
HIPOXIA INDUCIDA POR SUSTANCIAS QUMICAS

Hipoxia se refiere a cualquier padecimiento en el cual hay un aporte
disminuido de oxgeno hacia tejidos perifricos, que es una clase de
anoxia, pero las hipoxias pueden subdividirse en tres clases con causas fundamentales distintas. La hipoxia arterial (anxica) se caracteriza por Po2 ms baja que lo normal en la sangre arterial, cuando la
capacidad de oxgeno y la tasa de flujo sanguneo son normales o
incluso estn altas. Este tipo de hipoxia sobreviene por exposicin a
irritantes pulmonares que producen obstruccin de las vas respiratorias que vara desde espasmo o edema de la glotis hasta edema
pulmonar (sndrome de dificultad respiratoria del adulto). Los opioides
narcticos y otros frmacos que deprimen la respiracin tambin producen hipoxia arterial. La hipoxia de origen anmico se caracteriza
por una capacidad disminuida de oxgeno cuando la Po2 arterial y la
tasa de flujo sanguneo son normales o estn altas. Este tipo de hipoxia
es el resultado de una concentracin disminuida de hemoglobina funcional, un nmero reducido de eritrocitos, o alteraciones de la hemoglobina inducidas por sustancias qumicas. La hipoxia por estancamiento
(hipocintica) se caracteriza por disminucin de la tasa de flujo sanguneo, como sucede en la insuficiencia cardiaca y en la vasodilatacin
no corregida. A veces se incluye en la clasificacin un cuarto estado,
la hipoxia de origen histotxico, aun cuando en este padecimiento la
tensin de oxgeno en tejidos perifricos puede ser normal o incluso
estar alta, y el defecto yace en la habilidad de la clula para utilizar
oxgeno molecular (vase ms adelante).
Unin del oxgeno a la hemoglobina

La hemoglobina A de adulto, normal, es una protena oligomrica con
peso molecular de alrededor de 67 000, que contiene cuatro cadenas
peptdicas globina separadas: dos cadenas alfa y dos cadenas beta (2+
2+)2. Cada cadena peptdica tiene un grupo hem porfrnico unido de
manera no covalente. Las cadenas de globina tienen conformaciones
plegadas de modo irregular que encierran el grupo hem en una bolsa
hidrofbica.
286
UNIDAD 4
La unin reversible de oxgeno por la hemoglobina se denomina

oxigenacin; se sabe que las estructuras terciarias de las formas oxigenada y desoxigenada de la hemoglobina difieren. Puesto que no
ocurren cambios de conformacin con la oxigenacin de una unidad
de globina-hem nica, como la mioglobina, se deduce que hay interacciones entre las cuatro subunidades que constituyen una molcula
de hemoglobina. Estas interacciones se denominan cooperatividad.
Hay dos reguladores fisiolgicos de la afinidad de la hemoglobina
por el oxgeno: el ion hidrgeno, del cual depende el efecto de Bohr,
y el 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). Las concentraciones cada vez ms
altas de una u otra sustancia tienden a disminuir la afinidad de la
hemoglobina por el oxgeno.
Los eritrocitos pueden tanto sintetizar como desintegrar 2,3-DPG,
que normalmente se encuentra en los eritrocitos a alrededor de la misma concentracin molar que la hemoglobina. Una molcula de 2,3DPG se une de manera reversible con una molcula de hemoglobina en
la unidad central formada por las cuatro subunidades. Este complejo
tiende a estabilizar a la hemoglobina en la forma desoxi, de modo que
el 2,3-DPG y el oxgeno podran considerarse ligandos competitivos
para la hemoglobina, aunque se unen sitios diferentes para ejercer efectos alostricos. Una afinidad disminuida de la hemoglobina por el oxgeno desva la curva de disociacin de oxgeno (fig. 11-3) de una manera paralela hacia la derecha (incrementa la P50), en tanto la afinidad
aumentada produce una curva de disociacin con desviacin hacia la
izquierda. Se sabe que diversos frmacos, sustancias qumicas y manipulaciones, dan por resultado desviaciones en una u otra direccin.
La hemoglobina humana de adulto, normal, se une al 2,3-DPG de
manera ms estrecha que la hemoglobina fetal, lo que explica la afinidad ms alta de la sangre fetal por el oxgeno. La anemia de clulas
falciformes se debe a la herencia de una hemoglobina anormal con
una sustitucin de aminocido nica en las cadenas de globina . Las
crisis hemolticas se desencadenan por hipoxia, porque slo la forma
desoxi de la hemoglobina S puede formar las estructuras polimricas
que deforman a los eritrocitos.
La desoxigenacin de la hemoglobina ocurre en cuatro pasos separados, cada uno de los cuales tiene una constante de disociacin diferente debido a los cambios de cooperatividad que acompaan a la
liberacin de cada molcula de oxgeno sucesiva:
CAPITULO 11
287
Fig. 11-3. Curva normal de disociacin de la oxihemoglobina, y curvas

para el caso de una anemia de 50% y el caso de una carboxihemoglobinemia de 50%. La liberacin de 25% del volumen total de oxgeno de
sangre arterial por completo oxigenada (5 ml/100 mi de sangre) requiere
una disminucin de la Po2 de alrededor de 60 mm Hg (desde el punto a
hasta el punto V en la curva normal). La liberacin de un volumen comparable de oxgeno en el caso de una anemia de 50% exige un decremento de la Po2 de ms de 75 mm Hg (desde el punto a' hasta el punto
V'1), pero se necesita una disminucin an mayor de la Po2 para liberar
el mismo volumen de oxgeno en el caso de la curva alterada por la
presencia de carboxihemoglobina (desde el punto a' hasta el punto V'2).
Se desconocen los valores exactos para las constantes de disociacin listadas, pero representan constantes de equilibrio de la forma
288
UNIDAD 4
con unidades de moles por litro. La constante de asociacin comparable sera la expresin recproca con unidades de litros por mol. Cuando la constante de disociacin es menor, el ligando est unido de
manera ms estrecha y el complejo es ms estable.
Cuando la molcula de hemoglobina est saturada por completo,
todos los oxgenos podran considerarse equivalentes, puesto que se
desconoce si los dos tipos de cadena de globina participan en el secuenciamento de la desoxigenacin. Una disminucin de la Po2 ambiental da por resultado la liberacin de una molcula de oxgeno.
Esta liberacin desencadena un cambio de la cooperatividad que facilita mucho la liberacin de la segunda molcula de oxgeno: as, K1 es
mucho menor que K2. De modo similar, la liberacin del segundo
oxgeno facilita la liberacin del tercero. En condiciones fisiolgicas
normales no ocurre liberacin del cuarto oxgeno.
La secuencia descrita antes es la causa de la forma sigmoide de la
curva normal de disociacin de oxgeno (fig. 11-3). Puesto que el
contenido total de oxgeno en la sangre normal es de alrededor de 20
ml/100 ml, la liberacin de 5 mi de O2/100 ml de sangre podra considerarse anloga a la liberacin de una molcula de oxgeno a partir de
un tetrmero de hemoglobina nico; en cada caso, es un cuarto de la
carga total. Esa liberacin exige un decremento de la Po2 de alrededor
de 60 mm Hg (desde un punto a hasta un punto V). La liberacin de 5
mi adicionales de O2/100 ml de sangre (o la segunda molcula de O,
de un tetrmero) exige una disminucin adicional de la Po2, pero slo de
casi 15 mm Hg (es de alrededor de 40 hasta 25 mm Hg) debido a
cooperatividad. La liberacin de un tercer incremento de oxgeno
puede entonces efectuarse por un decremento de la Po2 de slo 10 mm
Hg. De este modo, la cooperatividad facilita la carga y descarga de
grandes cantidades de oxgeno en un lmite crtico de Po2 desde el
punto de vista fisiolgico.
Unin del monxido de carbono a la hemoglobina
El monxido de carbono es el agente qumico ms estudiado que puede producir hipoxia de origen anmico. La denominada ecuacin de
Haldane define de manera cuantitativa la naturaleza competitiva del
oxgeno y el monxido de carbono por los mismos sitios a hem ferrosos
en la hemoglobina:
La constante tiene el valor de 245 a pH de 7.4 para la sangre

humana. Por ende, si la Pco = 1/245 Po,, la sangre en equilibrio estar
CAPITULO 11
289
saturada al 50% con oxgeno y al 50% con monxido de carbono.

Puesto que el aire contiene 21% de oxgeno por volumen, la exposicin a una mezcla de gas de alrededor de 0.1% de monxido de carbono en el aire podra dar por resultado una carboxihemoglobinemia
de 50% en equilibrio y al nivel del mar. Por esta razn, el monxido de
carbono es peligroso a concentraciones muy bajas. Empero, la tasa a
la cual la sangre arterial se aproxima al equilibrio con la concentracin de gas inspirado depende de factores como la capacidad de difusin de los pulmones y la ventilacin alveolar; estas ltimas dependen a su vez de la magnitud de ejercicio del sujeto.
Si, en lugar de aire u oxgeno, la hemoglobina queda expuesta a
monxido de carbono puro, un decremento gradual de la Peo permite
obtener una curva de disociacin de carboxihemoglobina de la misma forma que la de oxihemoglobina. De este modo, la cooperatividad
es una propiedad del tetrmero de hemoglobina y no est influida por
los ligandos que ocupan los sitios de unin a hem ferroso; es decir, la
molcula de hemoglobina no tiene un mecanismo intrnseco para distinguir entre O2 y monxido de carbono.
Cuando la atmsfera ambiental contiene tanto O2 como monxido
de carbono, se observa otro fenmeno que tiene profunda importancia fisiolgica (fig. 11-3). Si la Peo ambiental es de 1/245 de la Po2
ambiental, en equilibrio, la mitad de los sitios de unin a hem ferroso
estar ocupada por monxido de carbono, y la mitad, por O2. La sangre contendr una distribucin de especies hbridas en las cuales casi
todos tetrmeros contienen tanto O2 como monxido de carbono.
En la figura 11-3 se muestra el efecto de estas especies hbridas
sobre la curva de disociacin de la oxihemoglobina en comparacin
con una anemia simple de 50%. Puesto que 50% del nmero total de
los sitios de unin a hem ferroso siempre va a estar ocupado por
monxido de carbono, la capacidad total de oxgeno es de 50% de lo
normal, como en la anemia simple. Aun as, la curva para una anemia
simple retiene una forma sigmoide porque la hemoglobina slo se
est uniendo al O2 Para cualquier valor dado para la Po2 en la abscisa,
el valor para el contenido de O2 en la ordenada es la mitad de aquel
para la curva de disociacin normal. En contraste, la curva para una
carboxihemoglobinemia de 50% est desviada hacia la izquierda, y
pierde la forma sigmoide.
La importancia fisiolgica de este fenmeno puede entenderse con
los datos que se proporcionan en la figura 11-3, donde se requiere un
cambio de 75 mm Hg de la Po2 (desde el punto a' hasta el V'1) para
liberar 5 ml de O2/100 ml de sangre hacia los tejidos perifricos en el
caso de una anemia de 50%, en tanto en el caso de una carboxihemoglobinemia de 50%, se requiere un cambio de la Po2 de 85 mm Hg
(desde el punto a' hasta el V'2) para liberar la misma cantidad de oxgeno hacia los tejidos perifricos. Es obvio que una persona con una
290
UNIDAD 4
carboxihemoglobinemia de 50% (ene alteraciones ms graves que un

individuo con una anemia simple de 50%. Como se not, la cooperatividad permanece normal en especies hbridas en las cuales tanto el
O2 como monxido de carbono estn unidos al mismo tetrmero. As,
la base del efecto sobre la curva de disociacin O2 es simplemente
una prdida del nmero de oportunidades de cooperatividad para facilitar la disociacin del O2. En las especies hbridas, que contienen
dos O2 y dos monxidos de carbono, la cooperatividad facilita la descarga del segundo O2, pero despus no quedan ms oxgenos para
descarga. En contraste, en la anemia de 50%, cada tetrmero tiene un
complemento completo de cuatro O2 y la cooperatividad podra facilitar la descarga del tercer O2 e incluso del cuarto en situaciones de
gran demanda. En efecto, en una carboxihemoglobinemia de 50%,
slo la mitad superior de la curva de disociacin normal de oxihemoglobina est disponible para uso.
Intoxicacin por monxido de carbono
El modelo descrito ilustra los mecanismos moleculares que funcionan en cuanto a hemoglobina, pero en seres humanos y en animales
intactos, otros factores tienen importancia en la fisiopatologa de la
intoxicacin por monxido de carbono. Se sabe que ocurren cambios
del gasto cardiaco y del flujo sanguneo regional. Los cambios de la
ventilacin influyen sobre la tasa a la cual se alcanza el equilibrio
entre la concentracin de gas inspirado y el contenido en la sangre.
La exposicin a cifras ambientales muy altas de monxido de carbono puede dar por resultado saturacin de hemoglobina suficiente para
producir prdida del conocimiento o muerte en minutos, con pocos
signos premonitorios, si es que aparecen. Con todo, a concentraciones ambientales bajas, puede requerirse considerable tiempo para alcanzar equilibrio con la sangre (p. ej., hasta cuatro horas para una
persona sedentaria expuesta a 0.1% por volumen). Por estas razones y
otras (vase ms adelante), a veces hay sorprendentes discrepancias
entre las concentraciones de carboxihemoglobina y los signos en pacientes intoxicados.
Aunque la presencia de carboxihemoglobina puede dar por resultado decrementos importantes de O2 en la sangre, las concentraciones
ambientales rara vez son suficientemente altas como para causar un
decremento detectable de la Po2 de la sangre arterial. En consecuencia, es raro que se desencadenen los mecanismos de quimiorreceptores,
y los parmetros de la ventilacin regularmente permanecen dentro
de lmites normales. Hay vasodilatacin perifrica en respuesta a una
hipoxia que aparece con lentitud, lo que exige un aumento del gasto
cardiaco. Este mecanismo compensador es limitado, y el desmayo es
ms frecuente que la disnea en vctimas de intoxicacin por monxido
CAPITULO 11
291
de carbono. Puede haber prdida prolongada del conocimiento antes de

la muerte. Es posible que se observen taquicardia y cambios electrocardiogrficos (ECG) sugerentes de hipoxia a 30% o ms de saturacin de la carboxihemoglobina. Otros sntomas son cefalalgia, debilidad, nuseas, mareos y visin borrosa. La acidemia lctica indica una limitacin del metabolismo aerobio. La prdida del conocimiento, coma, convulsiones y muerte se relacionan con saturacin de
50 a 80%.
El monxido de carbono no es un veneno acumulativo en el sentido habitual. La carboxihemoglobina es por completo disociable, y
una vez que ha terminado la exposicin, el pigmento se revierte hacia
oxihemoglobina. El monxido de carbono liberado se elimina por los
pulmones. Muchos individuos tienen exposicin ocupacional al
monxido de carbono (p. ej., trabajadores de estacionamientos y policas de trnsito) y pueden padecer intoxicaciones recurrentes agudas. Sin un interrogatorio adecuado, un mdico incauto puede quedar
desconcertado por los sntomas. Como quiera que sea, cualquier fenmeno adverso de origen hipxico de gravedad suficiente, incluso
la intoxicacin por monxido de carbono, puede inducir secuelas
neurolgicas permanentes si la vctima sobrevive.
La carboxihemoglobina es de color rojo cereza, y su presencia en
la sangre slo puede detectarse con pruebas qumicas apropiadas. Su
presencia en la circulacin venosa logra impartir una coloracin roja
anormal a la piel y a las mucosas. El monxido de carbono se combina in vitro con mioglobina y con enzimas hem, pero se desconoce la
importancia de estas reacciones en intoxicaciones agudas. Los efectos inhibidores del monxido de carbono sobre la citocromo c oxidasa
contribuyen al sndrome de intoxicacin. Lo que es ms importante,
las alteraciones del metabolismo de energa pueden continuar a pesar
de la eliminacin de la carboxihemoglobina desde la sangre.
Tratamiento de la intoxicacin por monxido de carbono. El antagonista obvio y especfico para el monxido de carbono es el O2. Despus que termina la exposicin, la respiracin debe apoyarse mediante
medios artificiales si es necesario. Puede aprovecharse la ley de las
masas para acelerar la tasa de conversin de carboxihemoglobina en
oxihemoglobina in vivo al aumentar la Po2 ambiental. Por ejemplo, el
tiempo de recuperacin medio en cuanto a carboxihemoglobina en
sangre en adultos en reposo que respiran aire a 1 atmsfera es de 320
minutos. Cuando en su lugar se suministra oxgeno, el tiempo se disminuye a 80 minutos. Pueden lograrse ms reducciones por medio de
cmaras hiperbricas para suministrar oxgeno puro a presiones mayores que las atmosfricas. Las recomendaciones actuales son 2.5 a 3
atmsferas durante 90 a 120 minutos, con uno o ms tratamientos de
vigilancia si es necesario, en cualquier vctima con deterioro neurol-
292
UNIDAD 4
TOXICIDAD DE ORGANO BLANCO
gico independientemente de la concentracin sangunea de carboxihemoglobina.
Monxido de carbono endgeno y ambiental

Los adultos humanos no fumadores normalmente no tienen ms de
1% de la hemoglobina circulante total en forma de carboxihemoglobina, pero quienes fuman mucho pueden mostrar valores de saturacin de hasta 5 a 10%. La combustin de carburantes fsiles y los
gases de combustin de los automviles (monxido de carbono al 4 a
7%) son otras fuentes ambientales clave de exposicin. Sin embargo,
el monxido de carbono se genera de manera endgena en seres humanos normales a partir de la catabolia de protenas hem. La tasa
promedio de produccin (0.4 ml/hora) aumenta en la enfermedad
hemoltica.
Metahemoglobinemia
Los hierros hem de la hemoglobina son susceptibles a oxidacin qumica por prdida de un electrn con un cambio de valencia de 2+ a 3+.
El pigmento resultante es de color pardo verdusco a negro, se denomina metahemoglobina, y no puede combinarse de manera reversible
con el O2 o el monxido de carbono. Por ende, la metahemoglobinemia
es otra causa posible de hipoxia de origen anmico. Al igual que en la
oxidacin de complejos de coordinacin inorgnicos simples de hierro, la oxidacin no cambia el nmero total de enlaces en la estructura
de coordinacin. La carga positiva adicional en el hierro hem se satisface in vivo mediante hidroxilo o anin cloruro.
Al igual que la carboxihemoglobinemia, la metahemoglobinemia
disminuye el contenido de O2 en la sangre y desva la curva de disociacin de O2 hacia la izquierda, con prdida de su forma sigmoide. Tambin se cree que la explicacin del efecto de la metahemoglobinemia
sobre la disociacin del O2 comprende un decremento del nmero de
oportunidades para que la cooperatividad facilite la descarga de O2.
La metahemoglobina tiene una propiedad adicional que despierta
inters toxicolgico: su habilidad para disociar grupos hem completos
como unidades. La hemoglobina libre en el plasma sufre autooxidacin con rapidez hacia metahemoglobina, que puede transferir grupos
hem a la albmina plasmtica para formar el pigmento metahemalbmina. Esta ltima se relaciona con crisis hemolticas agudas, como
reacciones de transfusin, paludismo grave, hemoglobinuria nocturna paroxstica e intoxicaciones por sustancias qumicas, como por
sales de clorato. Si una muestra de sangre extrada bajo condiciones
anaerbicas parece ser anormalmente oscura, la oxigenacin inadecuada puede distinguirse de oxidacin tan slo al agitarla al aire. Un
CAPITULO 11
293
cambio de color hacia rojo brillante indica que la muestra en un principio contena concentraciones anormalmente altas de desoxihemoglobina. La persistencia de un color oscuro puede indicar la presencia
de metahemoglobina (un pigmento intraeritroctico) o metahemalbmina (un pigmento extracelular). La centrifugacin a menudo permite distinguir entre ambas.
Autooxidacin de la hemoglobina
Diversas sustancias qumicas aumentan mucho la tasa de oxidacin
de la hemoglobina, pero la oxidacin tambin ocurre de manera espontnea en presencia de O2 Esta autooxidacin probablemente explica las concentraciones bajas (< 2%) de metahemoglobina que se
encuentran en circunstancias normales en la sangre circulante de seres humanos y casi todos los otros mamferos comunes.
Sustancias qumicas que generan metahemoglobina

El nitrito de sodio y el clorhidrato de hidroxilamina son activos tanto
in vitro como in vivo; ambos relajan de manera directa el msculo
liso vascular y se convierten en NO en suspensiones de eritrocitos y
en ratones. Los compuestos orgnicos que tienen actividad tanto in
vivo como in vitro incluyen algunos aminofenoles, ciertas N-hidroxilaminas, nitrito de amilo y otros esteres alifticos del cido nitroso, as
como algunos esteres alifticos del cido ntrico, como el trinitrato de
glicerilo.
Los compuestos amino y nitro aromticos, como la anilina y el
nitrobenceno, slo generan metahemoglobina in vivo. Es obvio que
estas sustancias qumicas deben bioactivarse, probablemente hacia
aminofenoles o hacia N-hidroxilaminas, pero an se desconoce la
importancia relativa de estas dos posibilidades para los dos ejemplos
citados. En contraste, en varias especies de animales de laboratorio se
ha demostrado con certeza que el metabolito activo de la p-aminopropiofenona (PAPP), el ejemplo ms estudiado de este tipo de agente,
es el metabolito N-hidroxilo. Esta biotransformacin probablemente
est mediada por una de las isozimas del citocromo P-450 heptico,
pero la bioactivacion del nitrobenceno puede estar mediada por
nitrorreductasas en la microflora intestinal de la rata.
Algunas aminas aromticas son carcingenas para seres humanos,
y hay considerable inters por aductos formados entre metabolitos
amina y la porcin globina de la hemoglobina, como un posible medio para vigilar la bioactivacion o la exposicin a humo de cigarrillos
y otros carcingenos ambientales. Se encontraron diferencias importantes entre fumadores y no fumadores para varios aductos para aminas
que se sabe son carcingenos de la vejiga de seres humanos.
294
UNIDAD 4
Tres compuestos raros son activos en gran parte o de manera exclusiva en lisados. El primero de estos compuestos (ferricianuro de
potasio) es incapaz de penetrar una membrana entroctica intacta. Sin
embargo, es el reactivo que se utiliza ms para estandarizar valoraciones de metahemoglobina. Un mol de ferricianuro media la oxidacin
de 1 mol de hem reducido, haya O2 o no. La reaccin de ferricianuro
con la oxihemoglobina es singular por cuanto el ferricianuro es el
nico agente que genera metahemoglobina, que se sabe desencadena
una liberacin cuantitativa del O2 de hem. El ferrocianuro que se genera se une tenazmente a las cadenas de globina de la metahemoglobina.
El segundo agente es el O2 molecular, que probablemente es igual
de activo en eritrocitos intactos y lisados. Sin embargo, en clulas
intactas, su actividad queda enmascarada debido a los eficientes mecanismos para reducir la metahemoglobina de regreso hacia hemoglobina. Por razones que no se entienden con claridad, la hemolisis
casi suprime la actividad de metahemoglobina reductasa, y el pigmento oxidado se acumula hasta que se ha completado la reaccin. El
colorante redox azul de metileno es un poco similar salvo porque en
clulas intactas puede activar un sistema reductor separado de
metahemoglobina que es aditivo a los efectos de la metahemoglobina
reductasa.
La hemolisis suprime la actividad reductora de metahemoglobina
del azul de metileno, as como la actividad de la metahemoglobina reductasa. En lisados, el azul de metileno en realidad genera metahemoglobina y azul de leucometileno. Este ltimo compuesto es susceptible a la oxidacin por oxgeno molecular, de modo que hay un
mecanismo cclico para la oxidacin de hemoglobina en lisados en
los cuales el azul de metileno es tan potente como la fenilhidroxilamina
lo es en clulas intactas, aunque la reaccin procede con mucho mayor lentitud. Se cree que esta reaccin tambin ocurre en clulas intactas pero queda enmascarada por la actividad reductora de la metahemoglobina del azul de metileno. Aunque en estas circunstancias
nunca se acumula metahemoglobina, se infiere que se acelera la tasa
de recambio de hemoglobina-metahemoglobina. Esto puede explicar
la dbil actividad contra cianuro del azul de metileno in vivo.
Susceptibilidad de las hemoglobinas de mamferos a la oxidacin.
Se reconocen pequeas diferencias entre las hemoglobinas de mamferos en lo que se refiere a las tasas de su oxidacin por diversas sustancias qumicas. Esas diferencias sin duda reflejan variaciones de
conformacin o estructurales. Los tiempos medios de conversin en
minutos para las soluciones de hemoglobina expuestas a la misma
concentracin de nitrito son de alrededor de dos para hemoglobina de
ovejas, cabras y de bovinos; tres para la humana; cuatro para la equina,
CAPITULO 11
295
y hasta siete para la porcina. Estos valores son bajos en comparacin

con la duracin de una metahemoglobinemia por nitrito inducida en
cualesquiera de estas especies in vivo, que sera del orden de varias
horas.
Fisiopatologia de las metahemoglobinemias
Despus de una dosis nica del agente, las concentraciones de metahemoglobina aumentan de manera repentina y despus declinan hacia lo normal a tasas que varan mucho con la especie y dan por resultado variaciones amplias de las tensiones de oxgeno en tejidos
perifricos.
Ms an, las sustancias qumicas que producen metahemoglobinemias adquiridas tienen efectos adicionales que pueden hacer importantes contribuciones al sndrome txico. El nitrito, hidroxilamina,
esteres alifticos de los cidos nitroso y ntrico, y el nitroprusiato son
vasodilatadores en virtud de su conversin en NO in vivo. Estos compuestos pueden producir hipotensin ortosttica, bradicardia refleja,
insuficiencia circulatoria y colapso cardiovascular, de modo que la
hipoxia de origen anmico se agrava por una hipoxia por estancamiento o de origen hipocintico. Los compuestos amino y nitro aromticos parecen tener complejos efectos centrales y cardiacos que
pueden ser la causa proximal de la muerte en seres humanos y algunas especies de animales. Se induce hemolisis intravascular por sales
de clorato, arsina, dosis grandes de hidroxilamina, e incluso p-aminopropiofenona. La metahemoglobinemia puede ser en gran parte
extracelular, y confundirse por sulfhemoglobinemia y cuerpos de
Heinz. La metahemoglobinemia inducida por paraquat es casi trivial
en comparacin con los efectos devastadores de este compuesto sobre
los pulmones y otros sistemas.
Es dudoso que una sustancia qumica produzca una metahemoglobinemia pura no complicada por efectos sobre otros rganos o tejidos, pero la p-aminopropiofenona en dosis moderadas genera pocos
efectos secundarios, si es que los produce. Hay grandes diferencias
entre diversos agentes para las cifras de metahemoglobina en el momento de la muerte, segn se mide en una especie nica. Por ende, es
inapropiado sugerir que hay una concentracin letal de metahemoglobina sin explicar el agente ni la especie particular comprendidos.
Recursos metablicos del eritrocito maduro de mamferos
La reversin de la carboxihemoglobinemia es espontnea y pasiva,
segn la presin parcial ambiental del gas y de oxgeno. En contraste,
un eritrocito debe gastar energa para revertir una metahemoglobinemia
adquirida. De hecho, gran parte del gasto total de energa de los
296
UNIDAD 4
eritrocitos se dirige hacia ese fin, la conservacin de la integridad de la

membrana, y la restitucin de la forma de la clula despus de deformacin. Sin embargo, los recursos metablicos de los eritrocitos son
escasos. Slo se dispone de dos alternativas anaerobias para el metabolismo de glucosa: la secuencia glucoltica de Embden-Meyerhof, y
la derivacin de pentosa fosfato (hexosa monofosfato).
La enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) ocupa una
posicin clave en el metabolismo de los eritrocitos. Introduce la derivacin de pentosa fosfato y media la reduccin de NADP. En el paso
siguiente, mediado por la 6-fosfogluconato deshidrogenasa, se genera
otro mol de NADPH. Estas son las nicas fuentes de NADPH para
eritrocitos. Si la glucosa se sustituye por lactato como un combustible
metablico, la clula puede producir NADH por medio de la actividad
de la deshidrogenasa lctica, pero no NADPH. En algunos eritrocitos de
mamfero, la estereoespecificidad de la G-6-PD evita la utilizacin
de galactosa por la derivacin de pentosa fosfato, aunque puede utilizarse mediante gluclisis.
Sistemas reductores de metahemoglobina
Reduccin espontnea de metahemoglobina. El principal sistema
que se encarga de la reduccin de metahemoglobina en eritrocitos de
mamfero es la metahemoglobina reductasa, que se ha identificado
como el citocromo b5. Esta enzima intracelular requiere NADH como
un cofactor.
La metahemoglobinemia congnita crnica se debe a una deficiencia hereditaria de la metahemoglobina reductasa. Los pacientes pueden tener de manera crnica 10 a 50% de su pigmento sanguneo circulante en la forma de metahemoglobina. El dficit es principalmente
esttico, porque tienen una policitemia compensadora y pocos signos
o sntomas fisiopatolgicos. Puesto que las concentraciones de metahemoglobina se encuentran en una especie de oxidacin completa de
estado estable, debe haber mecanismos alternativos para la reduccin
de metahemoglobina en los eritrocitos, pero estas personas son en
particular sensibles a sustancias qumicas que generan metahemoglobina. Cualquier pigmento adquirido adicional persiste durante periodos anormalmente prolongados. Tambin se dice que los recin nacidos
tienen sensibilidad extraordinaria a sustancias qumicas que generan
metahemoglobina, debido tanto a una deficiencia transitoria de la
metahemoglobina reductasa, como a una concentracin alta de hemoglobina fetal en sus eritrocitos.
Las metahemoglobinopatas congnitas causadas por sustituciones
anormales de aminocidos en las cadenas de globina constituyen entidades morbosas separadas. Las hemoglobinas anormales M y H al
parecer tienen aumento de la habilidad para disociar sus grupos hem,
CAPITULO 11
297
lo que hace que el hierro sea ms susceptible a autooxidacin. Los

pacientes tambin son ms sensibles a sustancias qumicas que generan metahemoglobina por cuanto se producen concentraciones mximas ms altas, pero el sistema de metahemoglobina reductasa funciona de manera normal.
La duracin de la metahemoglobinemia despus de una exposicin
aguda a una sustancia qumica, como nitrito de sodio, depende tanto
de las concentraciones mximas generadas como de la actividad de
metahemoglobina reductasa en los eritrocitos de la especie afectada.
Aun as, algunas pruebas sugieren que el nitrito o un producto de la
reaccin de nitrito-hemoglobina puede inhibir al sistema de reductasa
en ratones. Los eritrocitos de estos ltimos tienen tasas inhabitualmente
altas de actividad de metahemoglobina reductasa, pero el nitrito produce una metahemoglobinemia singularmente prolongada en esa especie en comparacin con todos los otros agentes probados. En eritrocitos de seres humanos, la actividad de reductasa es tan lenta que
la metahemoglobinemia dura casi lo mismo con todos los agentes
probados.
Sistema latente de reductasa enlazado a NADPH. Los eritrocitos
de seres humanos y de casi todos los mamferos tienen un segundo
sistema de metahemoglobina reductasa que puede activarse mediante
azul de metileno y requiere NADPH como un cofactor. Debido a la
necesidad de NADPH, el azul de metileno no aumenta la tasa de reduccin de metahemoglobina en clulas con deficiencia de G-6-PD.
Se desconoce la funcin fisiolgica de la enzima que es capaz de
reducir al azul de metileno. El azul de metileno reducido, o azul
de leucometileno, transfiere su electrn adquirido en sujetos normales para reducir la metahemoglobina de manera no enzimtica. La
inyeccin de azul de metileno en pacientes con metahemoglobinemias
adquiridas graves puede ser una intervencin que salva la vida. Tambin regresa de modo transitorio las concentraciones a lo normal en
sujetos con deficiencia de metahemoglobina reductasa, pero no debe
utilizarse de manera crnica para ese propsito. El cido ascrbico en
dosis grandes y administrado crnicamente a veces es eficaz para este
fin esttico.
Tratamiento de las metahemoglobinemias adquiridas
Las sustancias qumicas que generan metahemoglobina por lo general tienen otros efectos txicos que contribuyen al sndrome de intoxicacin. De cualquier modo, una reduccin de las concentraciones
circulantes de metahemoglobina en pacientes sintomticos es un objetivo teraputico deseable. Con agentes que tambin producen
hemlisis, esto slo puede lograrse por medio de exanguinotransfusin.
298
UNIDAD 4
Si la metahemoglobina es intracelular y las clulas son normales, la

administracin por va intravenosa de 1 a 2 mg/kg de azul de metileno
regularmente origina una respuesta notoria. Aunque el azul de metileno no es igual de eficaz contra todas las metahemoglobinemias
inducidas por sustancias qumicas, como se prueba in vitro en suspensiones de eritrocitos de seres humanos, proporciona clara proteccin contra la muerte en animales de laboratorio con todos los agentes que han sido objeto de pruebas.
Una alternativa posible para el azul de metileno que esquivara la
lesin en el transporte de oxgeno podra ser el oxgeno hiperbrico.
El oxgeno a 4 atmsferas disminuy la mortalidad y las concentraciones de metahemoglobina en ratas que recibieron nitrito. No obstante, luego de administracin de p-aminopropiofenona a ratas, las
concentraciones de metahemoglobina en realidad aumentaron. Se
desconoce el mecanismo del efecto sobre la intoxicacin por nitrito,
pero el oxgeno hiperbrico parece inhibir la acetilacin de p-aminopropiofenona, que es un mecanismo importante para su destoxicacin.
Lo mismo puede resultar cierto para todos los compuestos amino aromticos relacionados que generan metahemoglobina. En ratones, el
azul de metileno y el oxgeno hiperbrico parecen tener efectos aditivos en la prevencin de intoxicacin por nitrito.
Hemlisis oxidativa
Sulfahemoglobina
Con los aos, la sulfahemoglobina ha llegado a significar uno o varios pigmentos sanguneos anormales generados in vivo o in vitro en
ausencia de azufre exgeno. Quizs este pigmento podra denominarse mejor seudosulfahemoglobina, pero se relaciona con tres padecimientos clnicos: 1) la ingestin de frmacos "oxidantes", como
fenacetina, clorato y naftaleno, que tambin pueden generar concentraciones bajas de metahemoglobina en sujetos normales; 2) la presencia de una hemoglobina anormal como la M o H, y 3) la exposicin de los individuos con deficiencia de G-6-PD a ciertos frmacos o
sustancias qumicas, como primaquina, sulfonamidas y azul de metileno.
Es probable que como se observa en las circunstancias mencionadas, la sulfahemoglobina es una mezcla parcialmente oxidada y desnaturalizada de pigmentos que surgen como resultado de dao
oxidativo inespecfico. No hay mecanismos en los eritrocitos para la
reversin de la sulfahemoglobinemia, pero nunca se ha encontrado en
concentraciones que pongan en peligro la vida. Persiste hasta que el
eritrocito que la contiene queda reemplazado por la eritropoyesis, o
es parte de una reaccin hemoltica ms amplia y grave.
CAPITULO 11
299
Anemia hemoltica por cuerpos de Heinz

Los cuerpos de Heinz son grnulos que se colorean con un tono oscuro, refrctiles, densos, que constan de hemoglobina desnaturalizada,
posiblemente sulfahemoglobina. Parecen estar unidos de manera
covalente a la superficie interna de las membranas de los eritrocitos,
quiz por medio de puentes disulfuro. Puede haber deformaciones
graves de la clula, lo que da por resultado fagocitosis prematura en
el bazo. El deterioro del transporte activo o pasivo de iones puede
causar cambios de la presin osmtica, hiperpermeabilidad y hemolisis
intravascular. As, la sulfahemoglobinemia, la formacin de cuerpos
de Heinz y la hemolisis representan un continuo de estrs oxidativo
para los eritrocitos.
Mecanismos de la formacin de cuerpos de Heinz, Los cuerpos de
Heinz congnitos se encuentran en individuos con ciertos tipos de hemoglobinas anormales que al parecer facilitan la disociacin del grupo hem de las cadenas de globina. La prdida parcial o total de los
grupos hem da por resultado decremento de la hidrosolubilidad, y un
aumento de la tendencia a que el pigmento se precipite. El grupo hem
puede estabilizarse in vitro en ese tipo de pigmentos con la adicin de
cianuro o monxido de carbono. Sin embargo, no se ha demostrado
disociacin del hem en anemias adquiridas por cuerpos de Heinz.
Ahora se cree que las sustancias qumicas oxidantes, como la
fenilhidrazina, generan perxido de hidrogeno en los eritrocitos sea
mediante reaccin directa con oxgeno molecular o por medio de una
reaccin acoplada con oxihemoglobina. El perxido puede destoxicarse mediante la glutatin peroxidasa, lo que da por resultado oxidacin del glutatin disminuido. El glutatin oxidado se reduce mediante la actividad de la glutatin reductasa, que tambin requiere
NADPH generado por la G-6-PD. Estas tres enzimas funcionan en
concierto, y una deficiencia de cualquiera de ellas conlleva aumento
de la sensibilidad de la clula al estrs oxidativo. Los eritrocitos tambin contienen catalasa, pero los que tienen deficiencia de esta ltima
no son ms sensibles al dao inducido por perxido. Con el descubrimiento reciente de que la catalasa tambin necesita NADPH para
destoxicacin mxima de perxido, parece probable que la deficiencia de G-6-PD afecta la actividad tanto de la glutatin peroxidasa
como de la catalasa. No est clara la magnitud de la participacin de
otras especies de oxgeno activas, como anin superxido y superxido
dismutasa, que tambin se encuentran en los eritrocitos. Un fenmeno temprano en esta reaccin, sea inducida en eritrocitos normales o
en eritrocitos con deficiencia de G-6-PD, es un decremento precipitado de las concentraciones de glutatin. El glutatin oxidado puede
formar disulfuros mixtos con grupos sulfhidrilo libres sobre cadenas
de globina y, as, contribuir a la inestabilidad y a la desnaturalizacin.
300
UNIDAD 4
Agentes que producen cuerpos de Heinz. La anilina, el nitrobenceno

y los homlogos relacionados producen cuerpos de Heinz en muchas
especies. Se desconoce si los metabolitos activos son los mismos que
los que producen la formacin de metahemoglobina. Los cuerpos no
nitrogenosos tambin generan cuerpos de Heinz; los ejemplos incluyen fenoles, propilenglicol, cido ascrbico, sulfito, dicromato, arsina
y estibina. La hidroxilamina y las sales de clorato estuvieron entre los
primeros agentes que se reconocieron como desencadenantes de esta
respuesta. La ingestin de petrleo crudo ha dado por resultado anemia hemoltica por cuerpos de Heinz en aves marinas, y el dimetilsulfuro produce esta reaccin en pollos. Quiz la formacin de cuerpos
de Heinz es un proceso oxidativo menos especfico que la formacin de
metahemoglobina.
Diferencias de especie. Se dice que los eritrocitos de gatos, ratones,
perros y seres humanos tienen susceptibilidad particular a la formacin de cuerpos de Heinz, en tanto las clulas de conejos, monos,
pollos y cobayos son relativamente resistentes. La morfologa y la
ultraestructura de los cuerpos de Heinz tambin varan entre las especies y los agentes.
Bazo
Aunque los eritrocitos normalmente finalizan su vida en el bazo despus de 120 das en la circulacin, la esplenectoma en seres humanos
no da por resultado un incremento del tiempo de supervivencia de los
eritrocitos. La funcin de destruccin de eritrocitos senescentes es
asumida con rapidez por otros segmentos del sistema reticuloendotelial, como el hgado y la mdula sea. Empero, la ultraestructura anatmica del bazo es en particular idnea para esa tarea. Las clulas que
tienen formas raras, como las clulas falciformes, las clulas con cuerpos de Heinz, y las clulas que carecen de energa metablica para
volver a asumir su conformacin normal despus del paso por los
capilares son objeto de fagocitosis, al igual que las clulas sealadas
con inmunoglobulina o complemento. Despus de la hemlisis, la
hemoglobina se cataboliza y los grupos hem se desintegran hacia
bilirrubina. La injurgitacin del bazo y el aumento de la actividad de
hem oxidasa son signos de enfermedad hemoltica debido a incremento de la demanda de esas funciones.
HIPOXIA HISTOTOXICA
Los puristas semnticos objetan el trmino "hipoxia histotxica" porque en este padecimiento la Po2 en los tejidos perifricos es normal o
ms alta que lo normal. La lesin se caracteriza por su inhabilidad
CAPITULO 11
301
para utilizar oxgeno molecular al nivel celular. Las sustancias qumicas que se sabe tienen esta accin son las sales solubles o cidos dbiles de sulfuro y cianuro. Algunas pruebas sugieren que son los cidos
no disociados los que en realidad interrumpen el transporte de electrones por la cadena, por inhibicin en el paso de citocromo a-citocromo a3 Dado que estos citocromos se aislan como una unidad nica, se denominan citocromo aa3 o citocromo c oxidasa. Como resultado de la inhibicin por cianuro, hay alteraciones de la fosforilacin
oxidativa y del metabolismo aerobio. La transferencia de electrones
desde la citocromooxidasa hacia el oxgeno molecular queda bloqueada, la Po2 en los tejidos perifricos empieza a aumentar, y el gradiente
de descarga para la oxihemoglobina disminuye. Como resultado, se
encuentran concentraciones anormalmente altas de oxihemoglobina
en la circulacin venosa, lo que imparte un rubor a la piel y las mucosas
parecido al que se observa en la intoxicacin por monxido de carbono. La demanda aumentada impuesta sobre la gluclisis da por resultado una acidemia lctica profunda.
El cianuro y el sulfuro estimulan de manera directa a los quimiorreceptores de los cuerpos carotdeo y artico para producir un periodo
breve de hiperpnea. Suelen notarse irregularidades cardiacas, pero la
funcin del corazn siempre dura ms que las respiraciones. La muerte se debe a paro respiratorio central, que puede ocurrir segundos o
minutos luego de la inhalacin de concentraciones altas de gas hidrgeno cianuro o sulfuro. Debido a absorcin ms lenta, la muerte puede retrasarse despus de la ingestin de sales de cianuro, pero los
fenmenos crticos an ocurren en el transcurso de la primera hora.
Como un nuclefilo fuerte, el cianuro probablemente tiene muchos
efectos. En neuronas conduce a la acumulacin de calcio intracelular.
El cianuro puede iniciar la liberacin de catecolaminas a partir de las
suprarrenales y de las terminales nerviosas adrenrgicas. Causa la liberacin de neurotransmisores excitadores en el cerebro e inhibe a
enzimas que protegen a dicho rgano contra la lesin por oxidacin.
Otras fuentes de cianuro han producido envenenamientos en seres
humanos, como la amigdalina, un glucsido ciangeno que se encuentra en las almendras dulces y en el albaricoque, melocotones y
otras pepitas de frutas. La amigdalina es un complejo de glucosa,
benzaldehido y cianuro; este ltimo se libera por la accin de la glucosidasa o emulsina. Esas enzimas no se encuentran en tejidos de
mamferos, pero s en la microflora intestinal de los seres humanos.
Por esta razn, la amigdalina es unas 40 veces ms txica por va oral
que por va intravenosa.
El antihipertensor nitroprusiato de sodio en dosis excesivas puede
causar envenenamiento por cianuro. Su reaccin con la hemoglobina
da por resultado la formacin directa de cianometahemoglobina, pero
in vivo la mayor parte del cianuro parece liberarse por su reaccin
302
UNIDAD 4
con el endotelio vascular o el msculo liso. Afortunadamente, el ndice teraputico para el nitroprusiato es bastante alto. Los efectos txicos agudos de una serie de nitrilos alifticos importantes desde el
punto de vista comercial tambin parecen deberse a la liberacin
metablica de cianuro libre.
Tratamiento del envenenamiento por cianuro
El tiempo es esencial en la teraputica del envenenamiento por cianuro, y tradicionalmente se han administrado tres frmacos, de los cuales el ms controvertido es el nitrito de amilo, que se administra mediante inhalacin. Este ltimo frmaco es un generador inadecuado
de metahemoglobina en seres humanos, en especial cuando se administra mediante la va pulmonar, pero no parece tener otro propsito
til. Esto va seguido por el nitrito de sodio por va intravenosa en una
dosis inicial de 300 mg para un adulto. El nitrito convierte una fraccin tolerable de la hemoglobina circulante total en metahemoglobina.
Los grupos hem frricos se unen con avidez al cianuro inico para
formar el complejo estable de cianometahemoglobina. Conforme disminuye la concentracin sangunea de cianuro libre, desencadena disociacin del complejo de cianuro con citocromooxidasa y una reanudacin del metabolismo oxidativo. Hasta este punto, los mismos
principios bsicos tambin siguen siendo vlidos para el sulfuro.
La destoxicacin irreversible permanente del cianuro se logra por
medio de tiosulfato de sodio por va intravenosa. El tiosulfato contiene un sulfano-azufre, un enlace slo con otro azufre, que puede ser
utilizado por la enzima ampliamente distribuida rodanasa (tiosulfatocianuro azufre transferasa) para convertir el cianuro en tiocianato. Este
producto mucho menos txico se excreta en la orina. Luego de la
disociacin de este cianuro para biotransformacin, la metahemoglobina se restituye al pigmento sanguneo funcional mediante la accin
de la metahemoglobina reductasa.
Desde hace mucho tiempo se ha credo que la rodanasa heptica
desempea la principal funcin en la destoxicacin de cianuro, en
particular cuando se proporciona tiosulfato exgeno, pero la rodanasa
en el msculo estriado hace una importante contribucin. De hecho, en
ausencia de tiosulfato, el msculo estriado elimina ms cianuro que
el hgado.
Aunque el oxgeno puede no causar dao, parece no servir para un
propsito til. Incluso el oxgeno hiperbrico solo no tuvo efecto sobre el envenenamiento por cianuro por ratones. No obstante, el oxgeno disminuy ms y en grandes proporciones la mortalidad cuando se
utiliz en combinacin con nitrito y tiosulfato en ratones envenenados con cianuro. Puesto que la rodanasa es insensible al oxgeno, se
desconoce el mecanismo de esta potenciacin.
CAPITULO 11
303
Envenenamiento por sulfuro de hidrgeno

El sulfuro de hidrgeno tambin se ha establecido como un inhibidor
de la citocromooxidasa. Los envenenamientos de seres humanos siempre sobrevienen por exposicin al gas, pero en animales de laboratorio se utilizan experimentalmente sales solubles mediante la va
parenteral. En uno u otro caso, los signos de intoxicacin son similares en casi todos los aspectos a los inducidos por cianuro. Sin embargo, el sulfuro tiene mayor tendencia a producir reacciones hsticas
locales, como conjuntivitis (ojo gaseoso) y edema pulmonar.
El anin hidrosulfuro (HS-) forma un complejo con la metahemoglobina, que se conoce como sulfametahemoglobina, que es anlogo a
la cianometahemoglobina. La sulfametahemoglobina es una entidad bien
caracterizada. La constante de disociacin para la sulfametahemoglobina
es de casi 6 x 10-6 mol/L, en tanto para la cianometahemoglobina es del
orden 2 x 10 -8 mol/L. A pesar de la menor afinidad de unin, una
metahemoglobinemia inducida por nitrito proporciona proteccin clara y tiene efectos de antdoto contra envenenamiento por sulfuro en
animales de laboratorio y algunas vctimas humanas. Ni el tiosulfato ni
el oxgeno tienen efectos importantes solos o en combinacin con el
nitrito, pero est indicado el oxgeno en presencia de signos de sndrome de dificultad respiratoria del adulto. En condiciones fisiolgicas, el
sulfuro reacciona con rapidez a puentes disulfuro hendidos; de este
modo, el glutatin oxidado y otros disulfuros simples tienen efectos
protectores y quiz de antdoto. El sulfuro in vivo se metaboliza hacia
sulfito y sulfato.
El sulfuro de hidrgeno puede encontrarse en concentraciones altas en gases naturales y volcnicos, as como en depsitos de petrleo. Los respiraderos hidrotrmicos en ciertas ubicaciones en el piso
del ocano liberan de manera continua concentraciones altas, y los
gusanos que se encuentran en tubos de respiraderos en las inmediaciones pueden tener concentraciones sanguneas que podran resultar
letales para especies de mamferos. Una forma primitiva de hemoglobina en su sangre se une al sulfuro por su habilidad para romper enlaces disulfuro y lo transporta hacia una bacteria simbitica que contiene rganos que lo utilizan como un sustrato productor de energa.
El gas de alcantarillas, un sinnimo para el sulfuro de hidrgeno,
se refiere a su presencia en todo lugar donde la sustancia orgnica
sufre putrefaccin. Se encuentra en las emisiones a partir de plantas
de papel industriales en las que se utiliza el proceso de Kraft. La industria del cuero utiliza hidrosulfuro para eliminar el pelo de las pieles antes del curtido, y se han empleado enormes cantidades en instalaciones para la produccin de agua pesada para reactores nucleares.
El sulfuro de carbonilo, un derivado de la hidrogenacin del carbn y
gasificacin del mismo, se metaboliza in vivo hacia sulfuro de hidr-
304
UNIDAD 4
geno, mediante la anhidrasa carbnica. Las intoxicaciones raras en

seres humanos semejan a la intoxicacin por sulfuro de hidrgeno
salvo por el retraso de la aparicin de los signos (quiz como resultado de la necesidad de metabolismo) y periodos muy lbiles de prdida del conocimiento.
BIBLIOGRAFA
Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ (eds): Williams Hematology, 5th
ed. New York: McGraw-Hill, 1995.
12
Respuestas txicas del sistema

inmunitario
La inmunidad consta de una serie de mecanismos delicadamente equilibrados, complejos, multicelulares y fisiolgicos que permiten a un
individuo distinguir entre material extrao y "lo propio", as como
neutralizar el material extrao o eliminarlo. El sistema inmunitario
proporciona el medio para iniciar respuestas rpidas y muy especficas contra muchsimos microorganismos en potencia patgenos; participa en la identificacin de neoplasias y en el rechazo de las mismas
(vigilancia inmunitaria). La inmunocompetencia disminuida (inmunosupresin) puede dar por resultado infecciones repetidas, ms graves o prolongadas, as como la aparicin de cncer. El aumento inmunitario puede conducir a enfermedades mediadas por mecanismos
inmunitarios, como las respuestas de hipersensibilidad o enfermedad
autoinmunitaria.
SISTEMA INMUNITARIO
Est compuesto por muchos rganos linfoides y muchas poblaciones
celulares con diversas funciones. La mdula sea y el timo apoyan la
produccin de linfocitos T y B maduros y clulas mieloides, como
macrfagos y polimorfonucleares a partir de precursores no funcionales (clulas madre).
La mdula sea es el sitio de origen de la clula madre pluripotencial,
una clula que se renueva por s misma, de la cual se derivan todas las
otras clulas hematopoyticas. Durante la gestacin, esta clula se
encuentra en el saco vitelino embrionario y el hgado fetal, y despus
emigra hacia la mdula sea. Dentro de esta ltima, las clulas del sistema inmunitario se "comprometen" desde el punto de vista del desarrollo hacia las lneas linfoide o mieloide. Las clulas de la lnea
linfoide posteriormente llegan a convertirse en clulas T o B. Debido
a su participacin trascendental en el inicio de las respuestas inmunitarias y la regulacin de las mismas, los precursores de clulas T estn programados para abandonar la mdula sea y emigrar hacia el
timo, donde reciben "educacin tmica" para reconocimiento de lo
propio y lo extrao.
305
306
UNIDAD 4
Los linfocitos "ingenuos" o maduros (clulas T y B que nunca han

tenido estimulacin antignica) se ponen primero en contacto con
antgenos exgenos dentro del microambiente muy organizado del
bazo y los ganglios linfticos, por lo dems conocidos como los rganos linfoides secundarios. Estos rganos pueden considerarse coladores biolgicos. El bazo sirve como un filtro para la sangre; elimina
tanto antgenos extraos como cualesquier clulas muertas circulantes y restos celulares. Los ganglios linfticos forman parte de una red
de venas linfticas que filtran antgenos desde el lquido que rodea a
los tejidos. Los fenmenos clave que ocurren dentro de los rganos
linfoides secundarios son: 1) reconocimiento de antgenos especficos en el contexto del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC)
clase II, 2) expansin (proliferacin) clonal de clulas especficas para
antgeno y 3) diferenciacin de linfocitos estimulados por antgeno
hacia clulas efectoras y de memoria.
Los tejidos linfoides relacionados con la lmina propia de la piel y
las mucosas pueden clasificarse como tejidos linfoides terciarios donde las clulas de memoria y efectoras ejercen funciones inmunitarias
e inmunorreguladoras. Aunque en una interpretacin amplia esto incluira en esencia todos los tejidos del organismo, los tejidos linfoides
terciarios se relacionan principalmente con las superficies que recubren
los intestinos, vas respiratorias y vas genitourinarias, puesto que estos
tejidos tienen acceso directo al ambiente externo.
Inmunidad innata
Consideraciones generales
La inmunidad de mamferos puede clasificarse en dos divisiones funcionales: inmunidad innata, y adquirida (de adaptacin). La inmunidad innata acta como una lnea de defensa contra agentes infecciosos; elimina casi todos los patgenos potenciales antes que ocurra
infeccin importante. Se caracteriza por ser inespecfica e incluye
barreras fsicas y qumicas tanto dentro como fuera del organismo,
as como clulas inmunitarias designadas para respuestas especficas.
Al contrario de la inmunidad adquirida, la inmunidad innata no tiene
memoria inmunitaria relacionada. Por ende, en un adulto saludable
normal, la magnitud de la respuesta inmunitaria a un microorganismo
extrao es la misma para una exposicin secundaria o terciaria que
para la primaria.
En el exterior, la piel proporciona una barrera eficaz, puesto que
casi ningn microorganismo puede penetrarla cuando est intacta. Casi
todos los agentes infecciosos entran al organismo a travs del aparato
respiratorio, intestino, o aparato genitourinario. Las defensas innatas
presentes para combatir infeccin por patgenos que entran a travs
CAPITULO 12
RESPUESTAS DEL SISTEMA INMUNITARIO
307
del aparato respiratorio incluyen moco secretado a lo largo de la

nasofaringe, presencia de lisozima en casi todas las secreciones, y
cilios que recubren la trquea y los bronquios principales. Los reflejos como la tos, los estornudos y el aumento de la temperatura corporal
tambin forman parte de la inmunidad innata. El tubo digestivo,
mediante cambios intensos del pH (cido) dentro del estmago, y con
los muchos microorganismos que viven en los intestinos, hace frente
a los patgenos que entran al organismo por dicha va.
Componentes celulares: clulas asesinas naturales,

polimorfonucleares, monocitoslmacrfagos
Dos tipos generales de clulas participan en la resistencia del husped inespecfica (innata): clulas asesinas naturales (NK) y fagocitos
"profesionales" (cuadro 12-1). Al igual que otras clulas inmunitarias,
las asesinas naturales se derivan de las clulas madre de la mdula
sea. Todava no est claro cmo progresa la lnea de clulas asesinas
naturales; sin embargo, estas ltimas poseen varios marcadores de
superficie que se han utilizado para definir a las clulas T, lo que
sugiere que la clula asesina natural es un derivado de la clula precursora linfoide. Casi todas las clulas asesinas naturales expresan
CD16 (receptor Fe para IgG) en su superficie. Aunque al parecer se
derivan del mismo tipo de lnea que las clulas T, las clulas asesinas
naturales no expresan CD3 (complejo de protena relacionado con
receptor de la clula T) en la superficie celular o una u otra cadena
del receptor de clulas (TCR). Las clulas asesinas naturales se localizan principalmente en bazo, sangre y exudados perifonales, aunque en ocasiones tambin se encuentran en tejido de ganglios linfticos.
Las clulas asesinas naturales pueden reconocer clulas infectadas
por virus y cambios malignos en la superficie de clulas, as como la
porcin Fe de IgG sobre una clula blanco cubierta con anticuerpos.
Este ltimo reconocimiento se utiliza en la inmunidad mediada por
clulas. Con el uso de receptores de superficie, la clula asesina natural se une y sufre reorientacin citoplsmica, de modo que los granulos citolticos (perforinas y protenas enzimticas) se localizan cerca
de la clula blanco. Estos grnulos pueden expulsarse despus sobre
la superficie de esta ltima clula. El resultado de este proceso es la
induccin de apoptosis (fragmentacin del DNA, formacin de vesculas en la membrana y desintegracin celular) de la clula blanco.
Las clulas fagocticas incluyen polimorfonucleares (PMN; neutrfilos) y los monocitos/macrfagos (). Los precursores de los
monocitos/macrfagos y de los polimorfonucleares se desarrollan a partir
de clulas madre pluripotenciales que se han comprometido hacia la
lnea mieloide. Se dispone de pruebas de que hay precursores reactivos
bipotenciantes para polimorfonucleares y monocitos/macrfagos, y de
308
UNIDAD 4
Cuadro 12-1. Caractersticas de clulas inmunitarias seleccionadas
que la diferenciacin hacia unos u otros depende de la interaccin con

factores estimulantes de colonias (CSF) especficos, por ejemplo, CSF
de macrfagos (M-CSF), de granulocitos (G-CSF), y de granulocitosmacrfagos (GM-CSF), as como interleucina-3 (IL-3), y otros. Dentro
de la mdula sea, ambos tipos de clula pasan por varias rondas de
replicacin antes de entrar al torrente sanguneo, donde circulan unas 10
horas, y despus entran a los tejidos, donde desempean funciones efectoras durante alrededor de uno a dos das. Los polimorfonucleares tienen la capacidad para pasar a travs de la membrana celular de los
vasos sanguneos y, as, representan una lnea de defensa primaria contra agentes infecciosos. Son excelentes clulas fagocticas y pueden
eliminar casi todos los microorganismos. Su actividad fagoctica aumenta mucho en presencia de complemento y anticuerpos depositados
sobre la superficie del blanco extrao. Tambin tienen importancia en
la induccin de una reaccin inflamatoria.
CAPITULO 12
309
Los macrfagos son monocitos que tienen diferenciacin terminal.

Al salir de la mdula sea, los monocitos circulan dentro del torrente
sanguneo alrededor de un da. En ese momento, empiezan a distribuirse hacia diversos tejidos, entre los que destacan el hgado, pulmones,
bazo, riones y cerebro, donde pueden diferenciarse hacia monocitos/macrfagos. Dentro de tejidos diferentes, los monocitos/macrfagos tienen propiedades bien determinadas, y varan en la magnitud
de receptores de superficie, metabolismo oxidativo y expresin de
complejo de histocompatibilidad mayor clase II. Esto probablemente
se debe a los factores que se encuentran dentro del microambiente en
el cual el monocito se diferencia. Los monocitos/macrfagos hepticos, o clulas de Kupffer, se encargan principalmente de la eliminacin de materia particulada y de microorganismos de la sangre. Expresan cifras altas de complejo de histocompatibilidad mayor clase
II, muestran actividad fagoctica, y liberan varios mediadores solubles. De este modo, son las clulas primarias que se encargan de la
respuesta de fase aguda. Los monocitos/macrfagos alveolares eliminan materia particulada extraa del espacio alveolar. Se renuevan por
s mismos y tienen un lapso de vida prolongados. Estas clulas pueden recolectarse por medio de lavado bronquioalveolar y secretan de
manera activa proteasas y enzimas bactericidas, como la lisozima.
Los monocitos/macrfagos esplnicos tambin fagocitan material
particulado y polisacridos desde la sangre y los tejidos. Empero, al
contrario de otros monocitos/macrfagos hsticos, son ms diversos
dentro de los tejidos, y su magnitud de expresin de complejo de
histocompatibilidad mayor clase II, as como su etapa de diferenciacin parecen depender de dnde se localizan dentro de la estructura
esplnica. Los fagocitos mononucleares dentro del sistema nervioso
central (SNC) se conocen como microglia y son las clulas de las cuales depende la presentacin de antgeno en enfermedades inmunitarias
de dicho sistema. La microglia tiene un tiempo de recambio muy lento; de este modo, el reclutamiento de monocitos hacia reas de inflamacin dentro del sistema nervioso central tambin es lento.
Si los polimorfonucleares fueran incapaces de contener una infeccin, a continuacin se reclutan monocitos/macrfagos hacia el sitio
de infeccin. Aunque estos ltimos son fagocticos por naturaleza, su
actividad bactericida puede aumentar mediante linfocinas producidas
por clulas T que reconocen un agente microbiano especfico. Los
monocitos/macrfagos son clulas singulares dentro del sistema inmunitario porque desempean funciones en el extremo de la inmunidad tanto innato (como clulas fagocticas), como adquirido (como
clulas presentadoras de antgeno). Se adhieren bien a vidrio o plstico, se reclutan hacia sitios de inflamacin por factores quimiotcticos,
pueden activarse por citocinas o hacerse asesinos ms eficaces, y producir citocinas, como interleucina-1, interleucina-6 y factor de necrosis
310
UNIDAD 4
tumoral (TNF), que actan de una manera paracrina y autocrina. Los

monocilos/macrfagos tienen funciones crticas como recolectores en
el recambio diario de tejidos senescentes, como ncleos de eritrocitos
en maduracin, polimorfonucleares y clulas plasmticas.
Factores solubles: protenas de fase aguda y complemento
En el momento de infeccin, los monocitos/macrfagos (en particular
las clulas de Kupffer) se activan y secretan ciertas citocinas, que son
transportadas por el torrente sanguneo hacia sitios distantes. De este
modo, la respuesta global a agentes extraos se denomina respuesta
de fase aguda y consta de fiebre y desviaciones grandes de los tipos
de protenas sricas sintetizadas por los hepatocitos, como
amiloides A y P sricos, as como protena C reactiva. Estas protenas
aumentan con rapidez hasta concentraciones de hasta 100 veces lo
normal, y permanecen altas durante toda la evolucin de la infeccin.
Estas protenas pueden unirse a bacterias y facilitar la unin del complemento y la captacin subsiguiente de las bacterias por las clulas
fagocticas. Este proceso de recubrimiento con protenas para aumentar la fagocitosis se denomina opsonizacin.
El sistema del complemento es una serie de alrededor de 30 protenas sricas cuyas funciones primarias son la modificacin de membranas de agentes infecciosos y la promocin de una reaccin inflamatoria. Los componentes de la cascada del complemento interactan
entre s y con otros elementos de los extremos tanto innato como adquirido de la inmunidad. En la activacin del complemento cada componente acta en secuencia sobre otros, de una manera similar a la
cascada de la coagulacin de la sangre. Los componentes tempranos
de la cascada a menudo son serina proteasas modificadas que activan
al sistema pero que tienen especificidad de sustrato limitada. Varios
componentes tienen la capacidad para unirse a membranas microbianas
y sirven como ligandos para receptores del complemento relacionados con la membrana. Los componentes finales, vinculados desde el
punto de vista estructural, tambin son protenas de unin a membrana
que pueden invadir a esta ltima y alterar la integridad de la misma
(complejo de ataque a membrana). Por ltimo, hay varias protenas
del complemento reguladoras diseadas para proteger al husped contra dao inadvertido.
Se han identificado dos vas en la cascada del complemento. La va
clsica queda comprendida cuando los anticuerpos se unen al microorganismo. Puesto que los anticuerpos especficos definen el blanco, este
es un mecanismo mediante el cual el complemento ayuda a los efectores
del lado adquirido de la inmunidad. La segunda va, o alternativa, se
utiliza para ayudar al extremo innato de la inmunidad. Para esta cascada,
no es necesario que el husped tenga contacto previo con el patge-
CAPITULO 12
311
no, dado que varias protenas microbianas pueden iniciar solas esta va.
Cualquiera que sea el mecanismo de activacin, los resultados son los
mismos. El material cubierto con complemento se dirige para eliminacin por medio de interaccin con receptores del complemento sobre la
superficie de clulas inmunitarias circulantes.
Inmunidad adquirida (adaptativa)

Si las defensas primarias contra la infeccin (inmunidad innata) fracasan, se activa el extremo adquirido del sistema inmunitario y produce
una respuesta inmunitaria especfica para cada agente infeccioso, lo
que por lo general elimina la infeccin. Esta rama de la inmunidad
tambin tiene la capacidad para recordar al patgeno, y puede proteger al husped contra infeccin futura por el mismo agente. Por ende,
las dos caractersticas clave que distinguen a la inmunidad adquirida
son especificidad y memoria. Esto significa que en un adulto saludable normal, la rapidez y la magnitud de la respuesta inmunitaria contra
un microorganismo extrao son mayores para una exposicin secundaria que para la primaria. Este es el principio que se explota en
la vacunacin.
La inmunidad adquirida puede subdividirse en inmunidad mediada
por clulas (CMI) e inmunidad humoral. La CMI, en su sentido ms
amplio, incluye toda la actividad inmunitaria en la cual los anticuerpos
tienen una participacin mnima. La inmunidad humoral depende de
manera directa de la produccin de anticuerpos especficos para
antgeno por clulas B, y comprende la interaccin coordinada de
clulas presentadoras de antgeno, clulas T y clulas B. Ms adelante
se presenta una exposicin ms detallada de la inmunidad tanto
mediada por clulas como humoral.
El reconocimiento de antgenos y la generacin de un anticuerpo
que pueda unirse a ellos son esenciales para la aparicin de inmunidad especfica. Un antgeno (a veces denominado inmungeno o
alrgeno) se define desde el punto de vista funcional como una sustancia que puede desencadenar la produccin de un anticuerpo especfico que puede unirse de manera especfica a la misma. Los antgenos
por lo general (pero no de manera absoluta) son molculas biolgicas
que se pueden dividirse y reordenar para la presentacin. Estas pueden
ser protenas, carbohidratos (a menudo bacterianos), lpidos, cidos
nucleicos o sustancias elaboradas por seres humanos mediante procedimientos de ingeniera, y deben ser extraos (no propios) u ocultos
(escondidos, secuestrados). Por lo general, los antgenos tienen alrededor de 10 kDa o ms. Los antgenos ms pequeos se denominan
haptenos y deben conjugarse con molculas acarreadoras (antgenos
31 2
UNIDAD 4
ms grandes) para desencadenar una respuesta especfica. Sin embargo, una vez que hay respuesta, el hapteno puede interactuar con el
anticuerpo especfico en ausencia del acarreador.
Los anticuerpos se producen por clulas y se definen tambin
desde el punto de vista funcional por el antgeno con el cual reaccionan (IgM contra eritrocitos de oveja [IgM contra SRBC]). Puesto que
el sistema inmunitario genera anticuerpos contra miles de antgenos
con los cuales puede, o no, alguna vez entrar en contacto, el anticuerpo general de especificidad desconocida se denomina inmunoglobulina
(p. ej., inmunoglobulina srica o IgM srica) hasta que puede definirse
por su antgeno especfico (p. ej., IgM contra SRBC). Un mtodo simple para considerar este punto es que un anticuerpo es una inmunoglobulina, pero esta ltima no es por necesidad un anticuerpo. Hay
cinco tipos de inmunoglobulinas relacionados desde el punto de vista
estructural: IgM, IgG (y subgrupos), IgE, IgD e IgA. Todas las
inmunoglobulinas estn conformadas por cadenas pesadas y ligeras,
y por regiones constantes y variantes. La regin variable es lo que
determina la especificidad del anticuerpo. Adems, la molcula de
inmunoglobulina puede dividirse en los fragmentos Fab [o F(ab)',] y
Fe (fig. 12-1). Es la regin Fab (de manera especfica, la regin variable) la que interacta con el antgeno, en tanto la Fe media funciones
efectoras, como fijacin de complemento (IgM y algunas subclases
de IgG) y la unin de fagocitos (por medio de receptores Fe). Los
anticuerpos tienen varias funciones en la inmunidad adquirida: 1)
opsonizacin (recubrimiento de un patgeno con anticuerpos para
aumentar la endocitosis [mediada por el receptor Fe] por clulas
fagocticas); 2) inicio de la va clsica de la lisis mediada por complemento; 3) neutralizacin de la infeccin viral por unin a partculas
virales y evitacin de ms infeccin, y 4) mejora de la especificidad
de efectores de inmunidad mediada por clulas por unin a antgenos
especficos en las clulas blanco, que entonces se reconocen y eliminan por clulas efectoras como asesinas naturales o linfocitos
citotxicos (CTL).
Durante una respuesta inmunitaria, las clulas del sistema inmunitario deben ser capaces de comunicarse para coordinar todas las actividades que ocurren durante el reconocimiento de antgenos extraos y
la eliminacin de los mismos. La conexin de todas las clulas del sistema inmunitario entre s, as como con otros tipos de clulas no
inmunitarias dentro del organismo, es una vasta red de mediadores solubles: las citocinas. Casi todas las clulas inmunitarias secretan citocinas
que pueden tener efectos locales o sistmicos. Aunque parecera que
muchas citocinas tienen funciones relacionadas, estas funciones no suelen ser idnticas, y una citocina nica puede tener muchos efectos sobre diversos tipos de clulas. Puesto que las citocinas trabajan para
regular de manera estrecha las respuestas inmunitarias, algunas indu-
CAPITULO 12
313
314
UNIDAD 4
cen sntesis de otras citocinas y de otros mediadores inflamatorios, en

tanto otras inhiben este proceso. Aunque el nmero real de citocinas
(linfocinas, monocinas, quimocinas, y otras) pueden no ser en conjunto tan grande, la complejidad de la red aumenta varias veces por la
multitud de acciones biolgicas de cada citocina y la diversidad de
las clulas que secretan cada mediador.
Componentes celulares: clulas presentadoras de antgeno, y
Para desencadenar una respuesta inmunitaria especfica contra un
antgeno particular, ese antgeno debe ser captado y procesado por
clulas accesorias para presentacin a los linfocitos. Las clulas accesorias que desempean esta funcin se denominan clulas presentadoras de antgeno (APC) e incluyen los macrfagos (), clulas
dendrticas foliculares (FDC), clulas dendrticas de Langerhans, y
clulas B. Las clulas dendrticas foliculares se encuentran en rganos linfoides secundarios y se unen a complejos de antgeno-anticuerpo, pero no internalizan el antgeno ni lo procesan. En su lugar,
la funcin primaria de dichas clulas yace en la persistencia del
antgeno dentro de los tejidos linfoides secundarios y la presentacin
de antgeno a las clulas B. Se cree que esto es trascendental para la
conservacin de la memoria para las clulas y la induccin de clonas
de clulas de alta afinidad. Aunque se les considera ms por su
habilidad para producir inmunoglobulina, las clulas tambin pueden servir como clulas presentadoras de antgeno, y en concentraciones bajas de antgeno esta clula es tan competente como los
monocitos/macrfagos para desempear esta funcin. La clula
dendrtica de Langerhans tambin se deriva de la mdula sea, pero
su lnea es distinta de la de monocitos/macrfagos. Se encuentra principalmente en la epidermis, epitelio de mucosas y tejidos linfoides.
La clula dendrtica de Langerhans puede emigrar hacia el sistema
linftico, donde sirve como clula presentadora de antgeno en los
ganglios linfticos. Esta clula desempea una funcin primaria en la
sensibilizacin de contacto.
La interaccin de clulas presentadoras de antgeno y linfocitos es
trascendental para que aparezca una respuesta inmunitaria. Con la
excepcin de las clulas dendrticas foliculares, las clulas presentadoras de antgeno internalizan el antgeno mediante fagocitosis,
pinocitosis o endocitosis mediada por receptor (por medio de receptores de antgeno, Fe o complemento). Despus de la internalizacin,
el antgeno se procesa (desnaturalizacin y catabolia intracelulares)
por medio de varios compartimientos citoplasmticos, y una pieza
del antgeno (fragmentos pptidos de alrededor de 20 aminocidos de
longitud) se relaciona fsicamente con el complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) clase II. Este complejo de MHC clase II-pptido
CAPITULO 12
315
se transporta entonces hacia la superficie de la clula y puede interactuar de una manera especfica con linfocitos. En casi todas las clulas
presentadoras de antgeno se expresa un determinante inmungeno
sobre la superficie de las mismas en el transcurso de una hora despus
de la internalizacin, aunque esto es un poco ms prolongado para las
clulas (tres a cuatro horas). Adems de procesamiento y presentacin, es posible que fragmentos del antgeno procesado se expulsen
hacia el espacio extracelular. Estos fragmentos de antgeno procesado pueden unirse entonces en el surco pptido de complejo de histocompatibilidad mayor clase II vaco sobre la superficie de otras clulas presentadoras de antgeno para la presentacin de ese fragmento
pptido a linfocitos.
Los linfocitos no slo tienen la capacidad para servir como clulas
presentadoras de antgeno, sino que tambin son las clulas efectoras
de la inmunidad humoral; producen diversos isotipos de inmunoglobulina (Ig) con especificidades y afinidades variables. Al igual que otras
clulas inmunitarias, la clula se desarrolla en la mdula sea a partir
de las clulas madre pluripotenciales, y queda comprometida a la lnea
de clulas cuando empieza a reordenar sus genes que codifican para
Ig (fig. 12-2). Si, luego de varios intentos, la clula no logra reordenar
sus genes que codifican para Ig, muere. Despus de reordenamiento de
Ig, estas clulas expresan cadenas pesadas en su citoplasma y se denominan pre-B. La expresin de IgM e IgD de superficie indica una
clula madura. Las clulas maduras se encuentran en los ganglios
linfticos, bazo y sangre perifrica. En el momento de unin de antgeno
a IgG de superficie, la clula madura queda activada, y despus de
proliferacin, sufre diferenciacin hacia una clula de memoria o
una clula formadora de anticuerpos (AFC, o clula plasmtica), que
secreta de manera activa anticuerpos especficos para antgeno.
En un momento especificado despus de su compromiso a la lnea
de clulas T, las clulas pre-T emigran desde la mdula sea hacia el
timo, donde empiezan a reordenar su receptor de clulas (fig. 12-2).
Este receptor consta de dos cadenas (a y , y ), y es crtico para
el reconocimiento de MHC + pptido sobre clulas presentadoras de
antgeno. En este momento, las clulas empiezan a expresar el marcador de superficie CD8. CD8 y CD4 son correceptores expresados
por las clulas y participan con la interaccin de las mismas con las
clulas presentadoras de antgeno. Las clulas que portan el receptor de clulas / despus pierden expresin de CD8 y proceden
hacia la periferia. Las clulas T, con el receptor de clulas / ganan
expresin de superficie tanto del receptor de clulas como del CD4
y deben denominarse clulas inmaduras con doble positividad (CD4+/
CD8+). Estas clulas inmaduras pueden sufrir seleccin positiva para
eliminar clulas que no pueden interactuar con el complejo de histocompatibilidad mayor. Despus de esta interaccin, aumenta la ex-
316
UNIDAD 4
CAPITULO 12
317
presin de receptor de clulas T. Cualquiera de estas clulas que

interactan con MHC + pptido propio se eliminan entonces (seleccin negativa). A continuacin, las clulas con doble positividad sufren otro proceso de seleccin por el cual pierden la expresin de
CD4 o CD8 y entonces proceden a la periferia como clulas con
positividad nica (CD4+ o CD8+) con expresin alta de receptor de
clulas T, Este proceso de seleccin rigurosa produce clulas que
reconocen MHC + pptidos extraos, y elimina clulas autorreactivas. Por lo general, las clulas que expresan CD8 median la muerte
celular (linfocitos citotxicos) o la actividad supresora (clulas
supresoras). Los linfocitos que participan en la hipersensibilidad tarda, o que "auxilian a clulas B" en respuestas humorales (clulas
auxiliares; TH1 y TB2) expresan CD4 sobre su superficie.
Inmunidad humoral y mediada por clulas
La activacin de clulas especficas para antgeno empieza con la
interaccin del receptor de clulas con MHC clase II + pptido.
Esta interaccin se fortalece con la presencia de correceptores como
CD4, LFA-3, CD2, LFA-l y molcula de adherencia intracelular
endotelial-1 (ICAM-1), y comprende el intercambio bilateral de informacin, lo que desencadena una cascada de fenmenos bioqumicos
que finalmente conduce a la activacin no slo de las clulas sino
tambin de las clulas presentadoras de antgeno. Aunque los
monocitos/macrfagos o las clulas dendrticas tradicionalmente se
consideran las clulas presentadoras de antgeno que participan en
respuestas humorales, las clulas tambin pueden desempear esta
funcin. De hecho, muchos creen que, en concentraciones bajas de
antgenos, la clula sirve como la clula presentadora de antgeno
primaria debido a la presencia del receptor de Ig de afinidad alta sobre la superficie de la clula B.
Con la activacin, y en presencia de interleucina-1 secretada por la
clula presentadora de antgeno, las clulas empiezan a expresar receptores de alta afinidad para el factor del crecimiento de clulas
mayor, interleucina-2. Adems, las clulas empiezan a producir
interleucina-2, que puede actuar de una manera autocrina (sobre receptores de interleucina-2 en la misma clula T) o de un modo paracrino
(receptores de interleucina-2 sobre otras clulas sobre clulas ).
medida que las clulas empiezan a sufrir expansin (proliferacin)
clonal, secretan muchas linfocinas (citocinas secretadas por linfocitos)
que pueden influir sobre: 1) la fuerza de una respuesta inmunitaria, 2)
la regulacin descendente de dicha respuesta, 3) el isotipo de anticuerpo secretado por clulas formadoras de anticuerpos, 4) la activacin de clulas comprendidas en la inmunidad mediada por clulas, y
5) la regulacin de actividades de muchas clulas inmunitarias y no
31 8
UNIDAD 4
inmunitarias. El siguiente paso en la generacin de la respuesta humoral es la interaccin de clulas activadas con clulas B. Esta puede
ser una interaccin directa de la clula con la (especfica para
antgeno), o simplemente comprender la produccin de linfocinas
(como interleucina-2, 4 y 6. as como TNF- y ), que conduce a
crecimiento de la clula y diferenciacin hacia clulas formadoras
de anticuerpos o clulas de memoria. La produccin de IgM especfica para antgeno requiere tres a cinco das luego de la exposicin
primaria (inicial) a antgeno. En el momento de la exposicin secundaria a antgeno, las clulas sufren cambio de isotipo, y producen
sobre todo anticuerpos IgG, que tienen afinidad ms alta. Adems, un
ttulo de anticuerpos sricos ms alto se relaciona con una respuesta
de anticuerpos secundaria.
La inmunidad mediada por clulas, en su sentido ms amplio, incluye toda la actividad inmunitaria en la cual los anticuerpos desempean una funcin mnima. Con todo, para propsitos de exposicin
aqu, la inmunidad mediada por clulas se definir de manera ms
especfica como las respuestas mediadas por clulas T, como hipersensibilidad tarda o actividad de linfocitos citotxicos, citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos mediada por clulas asesinas naturales, y respuestas citotxicas de monocitos/macrfagos mediadas
por factores solubles. El hecho de si un antgeno desencadenar o no
una respuesta principalmente mediada por clulas o humoral (o una
combinacin de ambas) depende de muchos factores. Aun as, cabe
hacer notar que a menudo hay una interrelacin entre estas dos ramas
de la inmunidad adquirida. Las clulas participan en el inicio de respuestas de anticuerpos, y estos ltimos suelen ser un componente esencial en las respuestas mediadas por clulas.
Las respuestas de citotoxicidad mediada por clulas pueden ocurrir
de muchas maneras: I) reconocimiento (dependiente de complejo de
histocompatibilidad mayor clase I) de antgenos especficos (como
partculas virales) por linfocitos citotxicos, 2) reconocimiento indirecto (especfico para antgeno) mediante la unin de clulas blanco cubiertas por anticuerpos a clulas asesinas naturales por medio de
receptores Fe sobre estas ltimas, y 3) reconocimiento (mediado por
receptor) de blancos extraos cubiertos por complemento, por monocitos/macrfagos. Considrense las dos primeras juntas, puesto que
sus mecanismos de citotoxicidad son similares.
VALORACIN DE LA INTEGRIDAD INMUNITARIA
Los xenobiticos pueden tener efectos importantes sobre el sistema

inmunitario. Aunque los puntos terminales toxicolgicos estndar,
como pesos de los rganos, celularidad y enumeracin de las subpo-
CAPITULO 12
319
biaciones de clulas, son componentes de importancia en la valoracin de la lesin inmunitaria, con mucho los indicadores ms sensibles de inmunotoxicidad son las pruebas que desafan a las diversas
clulas inmunitarias para que muestren una respuesta funcional a estmulos exgenos.
Mtodos para valorar la inmunocompetencia

Valoracin general
Cualesquier datos inmunitarios deben interpretarse junto con los efectos observados sobre otros rganos blanco. Los estudios toxicolgicos
estndar que regularmente se valoran incluyen peso corporal y de rganos seleccionados, observaciones generales de la salud general del
animal, qumicas sricas seleccionadas, parmetros hematolgicos, y
estado de la mdula sea (habilidad para generar unidades formadoras
de colonias especficas). Adems, el estudio citopatolgico de rganos linfoides, como bazo, timo y ganglios linfticos, puede proporcionar informacin acerca de inmunotxicos potenciales. Debido a la
naturaleza singular del sistema inmunitario, pueden adoptarse varios
mtodos para valorar la inmunotoxicidad y para evaluar los mecanismos de accin de los xenobiticos.
Mediante anticuerpos monoclonales (marcados con fluorescencia) contra marcadores de superficie celular (cuadro 12-1) junto con
un citmetro de flujo, ahora es posible enumerar con precisin
subgrupos de linfocitos. Se dispone de anticuerpos para los marcadores de superficie de clulas Thy-1 (slo de ratn), CD3, CD4 y
CD8. Los fluorocromos con coloracin doble permiten colorear las
clulas para dos marcadores al mismo tiempo. De esta manera, el
nmero de clulas CD4+ y CD8+ puede determinarse al mismo tiempo
en una muestra nica de clulas. En el timo, esta coloracin doble
tambin ayuda a determinar el nmero de clulas CD4+/CD8+ (con
positividad doble) y CD4-/CD8- (con negatividad doble) que residen
en dicho rgano. Esto proporciona al investigador informacin
acerca de cules subgrupos de clulas especficos estn dirigidos,
y si el xenobitico puede afectar la maduracin de las clulas T. Los
anticuerpos disponibles contra inmunoglobulina de superficie (Ig) y
contra B220 (la CD45 fosfatasa sobre las clulas B) ayudan a
determinar los nmeros de clulas B. Los marcadores de superficie
pueden revelar alteraciones importantes de las subpoblaciones de
linfocitos; en muchas circunstancias, esto es indicativo de alteraciones de la integridad inmunitaria. De hecho, un indicador del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es el cambio observado
en el nmero de clulas CD4+.
320
UNIDAD 4
Valoracin funcional
Inmunidad innata. Como se describi, este tipo de inmunidad abarca
todas las respuestas que no requieren exposicin previa a un antgeno,
y que son inespecficas. Estas respuestas incluyen reconocimiento de
clulas tumorales por clulas asesinas naturales, fagocitosis de patgenos por monocitos/macrfagos, y la actividad ltica de la cascada
del complemento.
Inmunidad adquirida: humoral. La valoracin de clulas formadoras de placa o de anticuerpos (PFC o AFC) es un indicador sensible
de la integridad inmunitaria, por varias razones. Es una prueba de la
habilidad del husped para montar una respuesta de anticuerpos a un
antgeno especfico. Esta respuesta exige la interaccin coordinada
de varias clulas inmunitarias diferentes: macrfagos, clulas y clulas B. Por ende, un efecto sobre cualesquiera de estas clulas (p. ej.,
procesamiento de antgenos y presentacin de los mismos, produccin de citocina, proliferacin o diferenciacin) puede tener profundo
impacto sobre la capacidad de las clulas para producir anticuerpos
especficos para antgeno.
La valoracin de clulas formadoras de placa puede evaluarse in
vivo con suero de sangre perifrica de ratones inmunizados, y una
valoracin inmunosorbente ligada a enzimas (ELISA). Aunque la respuesta ptima se retrasa uno a dos das (en comparacin con la valoracin de clulas formadoras de placa), esta valoracin toma en cuenta
anticuerpos especficos para antgeno secretados por clulas en el
bazo, as como clulas que residen en la mdula sea. Las ventajas
de la ELISA sobre la valoracin de clulas formadoras de placa
yacen en la habilidad para efectuar anlisis in vivo y para alcanzar un
mayor grado de flexibilidad, puesto que las muestras de suero pueden
almacenarse congeladas para anlisis en una fecha posterior.
Una valoracin final mide la habilidad de las clulas para sufrir
blastognesis y proliferacin, pasos crticos en la generacin de una
respuesta de anticuerpos. Esos estudios por lo general se efectan junto
con respuestas proliferativas de clulas T.
Inmunidad adquirida: mediadas por clulas. Aunque se utilizan
muchas valoraciones para evaluar la inmunidad mediada por clulas,
se usan de manera sistemtica tres pruebas primarias: la valoracin de
linfocitos citotxicos (CTL), la respuesta de hipersensibilidad tarda (DHR), y las respuestas proliferativas de clulas a antgenos
(anti-CD3 + interleucina-2), mitgenos (PHA y Con A), y antgenos
de clulas algenas (respuestas de iinfocitos mixtas [MLR]).
La valoracin de linfocitos citotxicos mide la habilidad in vitro
de las clulas esplnicas para reconocer clulas blanco algenas al
CAPITULO 12
321
valorar la capacidad de los linfocitos citotxicos para proliferar, y

despus lisar las clulas blanco. La respuesta de hipersensibilidad tarda valora la habilidad de las clulas de memoria para reconocer
antgeno extrao, proliferar y emigrar hacia el sitio del antgeno, as
como para secretar citocinas que dan por resultado el flujo hacia adentro, de otras clulas inflamatorias. Al igual que la respuesta de clulas
formadoras de placa, esta valoracin se efecta por completo in vivo.
Las clulas tienen una funcin central en la inmunidad mediada por
clulas, y la habilidad de las clulas para sufrir blastognesis y
proliferacin es indispensable para esta funcin. Hay varios mecanismos para valorar la capacidad proliferativa. La respuesta de linfocitos
mixta mide la habilidad de las clulas para reconocer complejo de
histocompatibilidad mayor clase I extrao sobre esplenocitos de un
ratn incompatible para complejo de histocompatibilidad mayor (clulas algenas) y sufrir proliferacin. La proliferacin general de clulas
puede valorarse de una manera similar a la descrita para las B. Estos estudios por lo general se efectan junto con respuestas proliferativas de clulas B, descritas antes.
Valoraciones de resistencia del husped. Representan un mtodo
para evaluar el modo en que la exposicin a xenobiticos influye sobre la habilidad del husped para manejar infeccin por diversos
patgenos. En estudios de resistencia del husped tambin es importante considerar lo que sigue: I) cepa, va de administracin y magnitud de la exposicin al patgeno; 2) cepa, edad y sexo del husped; 3)
estado fisiolgico del husped y el microorganismo, y 4) el tiempo de
exposicin al patgeno (antes, durante o despus de exposicin a
xenobitico). Tpicamente se utilizan tres magnitudes de exposicin
al patgeno (que se aproximan a la LD20, LD50 y LD80) para cada concentracin de xenobitico para detectar tanto aumentos como decrementos de la resistencia. Los anlisis de punto terminal son letalidad
(para bacterias y virus patgenos), cambios de la carga tumoral y
parasitemia aumentada o disminuida.
Mtodo de nivel
Un mtodo de nivel puede utilizarse para valorar inmunotoxicidad. El
nivel I proporciona valoracin de toxicidad general (inmunopatologa,
hematologa y pesos de cuerpos y rganos), as como valoraciones funcionales de lnea terminal (respuestas proliferativas, valoracin de clulas formadoras de placa, y valoracin de clulas asesinas naturales).
Se dise para detectar compuestos inmunotxicos potenciales a concentraciones que no producen toxicidad manifiesta. El nivel II se dise para definir ms un efecto inmunotxico, e incluye pruebas para
inmunidad mediada por clulas (linfocitos citotxicos y respuesta
322
UNIDAD 4
de hiperscnsibilidad tarda), respuestas de anticuerpos secundarias,

enumeracin de poblaciones de linfocitos, y modelos de resistencia
del husped.
Seleccin de modelos animales
Los ratones han sido el mejor animal para estudiar los efectos de los
xenobiticos sobre el sistema inmunitario: 1) porque hay un vasto
banco de datos disponible acerca del sistema inmunitario del ratn,
2) la manutencin de los ratones es ms econmica que la de animales muy grandes, y 3) se dispone de una variedad ms amplia de
reactivos (citocinas, anticuerpos y otros) para el ratn. Con la excepcin de algunos estudios funcionales, la rata proporciona un modelo
casi igual al ratn para valorar la inmunocompetencia. Adems, otros
animales de experimentacin (entre ellos pollos, cobayos y peces) se
estn usando para valorar la inmunotoxicidad de los xenobiticos, y
muchos reactivos que estn disponibles para estudiar el sistema
inmunitario humano tambin pueden usarse en monos Rhesus y
cynomolgus. Por ltimo, hay modelos promisorios para valorar los
mecanismos de la inmunosupresin inducida por xenobiticos, que
incluyen ratones y ratas desnudos (atmicos), ratones transgnicos, y
ratones con inmunodeficiencia combinada grave, que pueden injertarse
con clulas inmunitarias humanas.
Valoracin de mecanismos de accin
Una cualidad singular del sistema inmunitario es la capacidad de las
clulas inmunitarias para funcionar in vitro. Esto tiene importancia
particular en la investigacin de los mecanismos de accin de xenobiticos. Los compuestos inmunotxicos que actan de manera indirecta no tienen efecto sobre una respuesta inmunitaria generada in
vitro. Los compuestos que requieren metabolismo hacia metabolitos
reactivos tampoco tendrn efecto sobre respuestas inmunitarias generadas in vitro despus de exposicin in vitro. Sin embargo, este requisito metablico puede imitarse in vitro por medio de incubacin de la
sustancia qumica con una preparacin microsmica S9 antes de exposicin in vitro de esplenocitos. El compuesto activado desde el punto
de vista metablico puede ser capaz entonces de suprimir respuestas
inmunitarias generadas in vitro.
Se dispone de muchos mtodos para valorar los mecanismos de
accin celulares y moleculares. Los efectos inducidos por xenobiticos
sobre tipos de clulas especficas de la respuesta de anticuerpos pueden determinarse con antgenos que requieren varios tipos de clulas
para la produccin de anticuerpos especficos para antgeno. Adems,
los esplenocitos pueden separarse en las diversas poblaciones de c-
CAPITULO 12
323
lulas, como clulas adherentes (principalmente macrfagos) y no

adherentes (clulas y B). que pueden quedar expuestas de manera
individual y despus reconstituirse en cultivo de clulas para proporcionar una respuesta inmunitaria generada in vitro igual a la de clulas
no separadas. Este anlisis de separacin/reconstitucin es un excelente
mtodo para determinar blancos celulares especficos de accin de
xenobiticos. Adems, los sobrenadantes provenientes de respuestas
de anticuerpos generadas in vitro pueden transferirse entre s mismos
en un esfuerzo por valorar la accin de xenobiticos sobre factores
solubles, como las citocinas, y es posible utilizar valoracin
inmunosorbente ligada a enzimas y reaccin en cadena de polimerasa
cuantitativa para cuantificar la produccin de citocinas y la transcripcin de genes de citocinas in vitro, respectivamente, en respuesta a
diversos estmulos.
INMUNORREGULACION POR XENOBIOTICOS
Inmunosupresin
Hidrocarburos aromticos halogenados
Pocas clases de xenobiticos se han estudiado de manera extensa en
lo que se refiere a inmunotoxicidad, como los hidrocarburos aromticos halogenados (HAH), que incluyen bifeniles policlorados, bifeniles
polibromados, dibenzofuranos policlorados, dibenzodioxinas policioradas y 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD, o dioxina). Se
han acumulado pruebas sustanciales que demuestran que el sistema
inmunitario es un blanco de toxicidad para estas sustancias qumicas;
estas pruebas incluyen atrofia del timo, pancitopenia, caquexia, inmunosupresin y promocin tumoral. Tambin hay pruebas epidemiolgicas que sugieren que la inmunotoxicidad por hidrocarburos
aromticos halogenados tambin puede ocurrir en seres humanos;
empero, la inmunosupresin grave no se ha relacionado de manera
concluyente con alteraciones especficas de la funcin inmunitaria de
seres humanos.
Muchos de los efectos bioqumicos y txicos de los hidrocarburos
aromticos halogenados parecen estar mediados por unin de dichos
compuestos a un complejo de heterodimrico intracelular entre el
receptor de hidrocarburo aril (Ah-R) y el transportador nuclear de receptor aromtico (ARNT). El complejo de Ah-R-ARNT se transloca
hacia el ncleo, se une a elementos con capacidad de respuesta a dioxina, y dirige la activacin transcripcional (p. ej., CYP1A1, PAI-2,
fos/jun) y la estabilizacin de mRNA (p. ej., TGF-, IL-1). En ratones, se ha documentado la variacin allica en el locus Ah, y puede
explicar finalmente las diferencias controvertidas de las respuestas
324
UNIDAD 4
txicas que se observan entre especies de animales e incluso entre

tejidos individuales dentro de la misma especie.
Dibenzodioxinas policloradas (PCDD). Casi todas las investigaciones acerca del potencial inmunotxico y de los mecanismos de accin
de los hidrocarburos aromticos halogenados se han enfocado en la
2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina, principalmente porque esta sustancia qumica es el ms potente de los hidrocarburos aromticos
halogenados, con unin al receptor de hidrocarburo aril con la afinidad ms alta. Se ha demostrado que los efectos de la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina sobre la funcin inmunitaria figuran entre los
indicadores ms tempranos y sensibles de toxicidad inducida por dicha sustancia.
Al igual que con otros hidrocarburos aromticos halogenados, la
exposicin a 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina da por resultado atrofia
linfoide grave. La inmunidad mediada por clulas es sensible a los
efectos txicos de la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina. Muchos
investigadores han demostrado que el desarrollo y la actividad de
linfocitos citotxicos estn muy disminuidos despus de exposicin a 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina, efecto que parece depender de la edad. La exposicin a 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina
tambin culmina en decrementos de las respuestas proliferativas ocasionadas por PHA y por Con A, respuesta de hipersensibilidad tarda
y respuestas de injerto contra husped (GVH). Tambin se han observado respuestas proliferativas aumentadas en ratones jvenes.
La informacin presentada hasta ahora indica un efecto de la 2,3,7,8tetraclorodibenzo-p-dioxina sobre el desarrollo/maduracin de
linfocitos sea en la mdula sea o en el timo, o despus de exposicin
a antgenos. La exposicin a 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina suprime la celularidad de la mdula sea y la proliferacin de clulas
madre en roedores recin nacidos expuestos in tero, y altera el
microambiente en el cual se desarrollan los linfocitos. En modelos de
resistencia del husped, se ha demostrado que la exposicin a 2,3,7,8tetraclorodibenzo-p-dioxina aumenta la susceptibilidad a varios modelos bacterianos, virales y tumorales.
Hay pocas dudas de que la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina y
las dibenzodioxinas policloradas relacionadas son inmunotxicas,
particularmente en ratones. Con todo, ha resultado difcil la extrapolacin hacia exposicin en seres humanos. Hay pocas circunstancias
en las cuales la exposicin accidental de seres humanos a 2,3,7,8tetraclorodibenzo-p-dioxina y congneres relacionados han proporcionado la ocasin para estudiar respuestas inmunitarias humanas relacionadas con exposicin. En nios expuestos a CPDD en Seveso,
Italia (1976), casi 50% del grupo de estudio expuesto mostr cloracn
(un dato caracterstico de la exposicin de seres humanos a diben-
CAPITULO 12
325
zodioxinas policloradas) tres aos despus del accidente. Los

parmetros inmunitarios que se midieron en esa poca no estuvieron
afectados.
Dibenzofuranos policlorados (PCDF). Al igual que las dibenzodioxinas policloradas, los dibenzofuranos policlorados no se producen en el comercio pero son contaminantes ambientales verdaderos
relacionados con la produccin de cidos clorofenoxi, pentaclorofenol
y otras mezclas de bifeniles policlorados. Aunque se necesitan concentraciones ms altas para alcanzar efectos observables, el perfil
inmunotxico de los dibenzofuranos policlorados es similar al descrito para la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina.
Dos importantes estudios de casos de inmunotoxicidad en seres
humanos se efectuaron en poblaciones con exposicin accidental a
hidrocarburos aromticos halogenados. Hay pruebas de que los dibenzofuranos policlorados fueron los contribuidores primarios a los
efectos txicos observados. Ms de 1 850 habitantes de Japn (en
1968), y ms de 2 000 de Taiwan (en 1979) quedaron afectados por
aceite de arroz comercial contaminado con hidrocarburos aromticos
halogenados. Estudios subsiguientes acerca del estado inmunitario
revelaron un decremento de las clulas circulantes totales, respuesta
de hipersensibilidad tarda disminuida, y aumento de las respuestas
inmunoproliferativas al PHA y a mitgeno de hierba carmn (grana).
Adems, muchas de las personas expuestas sufrieron infecciones respiratorias recurrentes, lo que sugiere que los mecanismos de resistencia del husped haban quedado alterados.
Hidrocarburos aromticos policdicos (PAH)

Constituyen una clase omnipresente de contaminantes ambientales.
Entran al ambiente por medio de muchas vas, entre ellas quemar combustibles fsiles e incendios forestales. Adems de ser carcingenos y
mutgenos, se ha encontrado que los hidrocarburos aromticos policclicos son potentes inmunosupresores. Se han documentado efectos
sobre la inmunidad humoral, inmunidad mediada por clulas y sobre
la resistencia del husped. Los hidrocarburos aromticos policclicos
estudiados de manera ms extensa son el 7,12-dimetilbenz[a]antraceno
(DMBA) y benzo[a]pireno (BaP).
Metales
En general, a concentraciones altas, los metales regularmente ejercen
efectos inmunosupresores; aun as, a concentraciones ms bajas suele
observarse inmunoaumento.
326
UNIDAD 4
Plomo. Con mucho, el dato ms constante en estudios en los que se

valoran los efectos de los metales sobre las respuestas inmunitarias,
es el aumento de la susceptibilidad a microorganismos. Para el plomo
(Pb), se ha observado resistencia disminuida a las bacterias patgenas
Salmonella typhimurium, Escherichia coli y Listeria monocitogenes.
Tambin se ha informado aumento de la susceptibilidad a exposicin
a virus. Asimismo, se ha demostrado supresin de la inmunidad
tumoral.
Arsnico. La literatura respecto a inmunorregulacin inducida por
arsnico (As) est llena de incongruencias debido a disimilitudes de
la especiacin de arsnico (que tiene un papel importante en la toxicidad por arsnico), va de administracin, concentraciones usadas, y
diversas especies y cepas de animales utilizados. Al igual que con
otros metales, la exposicin a concentraciones bajas de arsnico a
menudo da pie a respuestas inmunitarias aumentadas, en tanto la exposicin a cifras ms altas da por resultado inmunosupresin. Se demostr que la exposicin de ratones a arsenita de sodio (NaAsO2) en
el agua para beber, o por va subcutnea, disminuye la resistencia a
virus patgenos. La exposicin a arsenicales ofrece cierto grado de
proteccin contra la incidencia de neoplasias, aunque los tumores que
aparecieron crecieron a una tasa mucho ms rpida. En esas investigaciones no se observaron cambios de la inmunidad mediada por clulas. Adems de estas alteraciones inmunitarias holsticas, se ha demostrado que la exposicin a arsnico inhibe tanto la respuesta de
clulas formadoras de placa en modelos animales, como la proliferacin de linfocitos en sangre perifrica en seres humanos.
Mercurio (Hg). Se ha demostrado que el mercurio tanto orgnico
como inorgnico disminuye las respuestas inmunitarias. De manera
especfica, la exposicin a mercurio suprime la respuesta de clulas
formadoras de placa y aumenta la susceptibilidad al virus de la encefalomiocarditis (EMC) adems de disminuir la activacin policlonal
de linfocitos por mitgenos de clulas T. Tambin se ha informado
que el mercurio puede activar a las clulas B y aumentar la anafilaxis
al mejorar la produccin de IgE. El inters reciente por el mercurio se
ha enfocado en la habilidad de este metal para inducir hipersensibilidad tipo III.
Cadmio (Cd). Al igual que otros metales, el cadmio incrementa la
susceptibilidad a bacterias y virus patgenos, aunque se ha informado aumento de la resistencia a virus tumorales y de la encefalomiocarditis. Tambin se ha demostrado que la exposicin a cadmio regula
las respuestas proliferativas linfocticas a mitgenos y clulas algenas.
CAPITULO 12
327
Otros metales. Los compuestos de organotn se utilizan principalmente como estabilizadores de calor y catalticos (compuestos
dialquiltn) o como biocidas (organotines trisustituidos). Al igual que
con el xido de tributiltn (TBTO), la accin ms sobresaliente de los
dibutiltines es la induccin de atrofia tnica profunda pero reversible.
Adems, se observa una prdida preferencial de clulas Cd4+ en la
sangre perifrica. Tambin se ha observado que los dialquilorganotines
disminuyen la resistencia a Listeria monocytogenes y suprimen las
respuestas de hipersensibilidad tarda y el rechazo de aloinjerto. Tambin se observaron supresin de la respuesta de clulas formadoras de
placa a eritrocitos de oveja, e inhibicin de respuestas de mitgeno a
clulas T, en tanto no ocurri efecto sobre la mitognesis de clulas B
o la respuesta de clulas formadoras de placa a lipopolisacridos. Como
sucede con los organotines trisustituidos y los hidrocarburos aromticos halogenados, el sistema inmunitario en desarrollo parece ms sensible a los efectos de estos compuestos que el de adultos.
El berilio se conoce principalmente por su capacidad para producir
neumopata, una inflamacin granulomatosa crnica de los pulmones
que suele observarse en personas con contacto ocupacional o exposicin ambiental a compuestos de berilio. Este metal produce una hipersensibilidad mediada por clulas T.
Los compuestos de platino se han utilizado en la quimioterapia del
cncer y se ha demostrado que suprimen la quimiotaxis de monocitos/
macrfagos, para inhibir la inmunidad humoral y la linfoproliferacin,
y para inducir respuestas de hipersensibilidad. Las sales de oro, que
se utilizan con fines teraputicos en enfermedad reumtica, pueden
causar hipersensibilidad por complejos inmunitarios y aumentar reacciones alrgicas. En tanto se ha informado que el nquel aumenta la
anafilaxis, tambin inhibe la inmunidad humoral y la actividad de
clulas asesinas naturales y altera la resistencia al desafo patgeno.
El cromo en dosis bajas aumenta la capacidad fagoctica y las respuestas de clulas formadoras de placa, pero parece suprimir estas
respuestas a concentraciones ms altas. Se ha demostrado que el cobalto, un componente de la vitamina B12, que suprime la quimiotaxis
de polimorfonucleares y la resistencia del husped a infeccin estreptoccica, e inhibe la respuesta de clulas formadoras de placa.
Plaguicidas
Incluyen todos los xenobiticos cuyo propsito especfico es matar a
otra forma de vida, por lo general insectos o roedores pequeos. Aunque cada vez hay ms pruebas de que ciertos plaguicidas pueden producir alteraciones de la funcin inmunitaria en modelos animales, los
estudios despus de exposicin de seres humanos son limitados, y no
revelan resultados concluyentes.
328
UNIDAD 4
Organofosfatos. La exposicin ocupacional a organofosfatos se ha

enlazado con decremento de la quimiotaxis de polimorfonucleares y
aumento de la infeccin de la parte alta de las vas respiratorias. En
general, se sabe relativamente poco acerca de los efectos inmunotxicos de los organofosfatos sobre el sistema inmunitario. Los estudiados de manera ms extensa son: malatin, paratin y metilparatin.
El paratin ha atrado ms atencin que el malatin quiz porque genera toxicidad ms aguda. Este plaguicida suprime la inmunidad tanto humoral como mediada por clulas. Despus de exposicin a
metilparatin, se han informado decremento de los centros germinales
luego de exposicin a antgeno, atrofia del timo y supresin de las
respuestas de hipersensibilidad tarda.
Organoclorados. Incluyen sustancias qumicas como clordano, diclorodifeniltricloroetano (DDT), mirex, pentaclorofenol, aldrina, dieldrina y hexaclorobenceno. La respuesta inmunitaria humoral a
antgenos tanto dependientes de las clulas como independientes
de estas ltimas queda suprimida luego de exposicin a dieldrina, y
las funciones de macrfagos de animales expuestos a dieldrina estn
deprimidas.
Pruebas preliminares sugieren que la exposicin prenatal a clordano
inhibe el desarrollo de progenitores mieloides en la mdula sea, pero
no se ha determinado una relacin entre causa y efecto entre esto y
dficit de macrfagos. En contraste con las observaciones en ratones
expuestos in tero, la exposicin de ratones adultos a clordano no
origina cualesquier cambios de varios parmetros inmunitarios, incluso la respuesta de clulas formadoras de placa a eritrocitos de oveja, respuestas de linfocitos mixtas, respuesta de hipersensibilidad tarda o linfoproliferacin mitgena.
El DDT es uno de los plaguicidas ms antiguos en uso, y uno de los
primeros que se estudiaron respecto a su potencial inmunotxico. Tanto
ratas como cobayos alimentados con DDT no mostraron alteraciones
de anticuerpos antitoxina. Sin embargo, estos animales tienen una
reaccin anafilctica suprimida como resultado de nmeros disminuidos de clulas cebadas. Adems, la exposicin a DDT origin
decremento de los centros germinales inducidos por antgeno, atrofia
del timo e inmunidad mediada por clulas suprimida. En tanto casi
todos los estudios acerca de DDT se han enfocado en la inmunidad
humoral, los efectos de dicho compuesto sobre la inmunidad mediada
por clulas, la resistencia del husped y en particular la funcin de
macrfagos permanecen relativamente inexplorados.
Organotines. Los organotines trisustituidos, como TBTO, se utilizan ampliamente como biocidas y se ha reconocido que producen
algunos efectos inmunotxicos. La accin ms sobresaliente del TBTO
CAPITULO 12
329
es la induccin de atrofia tmica profunda pero reversible. Adems, el

sistema inmunitario en desarrollo parece ms sensible a los efectos
del TBTO que el de animales adultos. Se ha demostrado en estudios
un decremento de la celularidad en el bazo, mdula sea y timo. El
decremento de la celularidad esplnica se relacion con una prdida
concomitante de linfocitos T.
Carbamatos. Los insecticidas de carbamato, como el carbaril y el
aldicarb, se han estudiado con frecuencia como inmunotxicos. La
exposicin a carbaril suscit supresin aguda y a veces prolongada de
centros germinales, poblacin de anticuerpos y fagocitosis de granulocitos. Empero, en otros estudios no se ha encontrado indicacin de
inmunotoxicidad salvo en concentraciones casi letales. Dado el nmero de informes contradictorios, hay pruebas suficientes en seres
humanos o modelos animales para indicar que los plaguicidas de
carbamato plantean un importante riesgo para la poblacin humana.
Sustancias inhaladas
Las defensas pulmonares contra gases y materia particulada inhalados
dependen de mecanismos tanto fsicos como inmunitarios. Los mecanismos inmunitarios comprenden principalmente las interacciones
complejas entre polimorfonucleares y monocitos/macrfagos alveolares, y sus habilidades para fagocitar material extrao y producir
citocinas, que no slo actan como mediadores inflamatorios locales,
sino tambin sirven para atraer a otras clulas hacia las vas respiratorias.
Uretano (etilcarbamato). Se utiliz ampliamente como un anestsico veterinario hasta que se defini su potencial carcingeno en 1948.
La exposicin a uretano produce mielotoxicidad grave, lo que suscita
supresin de la actividad de clulas asesinas naturales y respuestas de
anticuerpos a eritrocitos de oveja. Adems, la exposicin a uretano
conduce a incremento de la frecuencia de adenomas pulmonares espontneos en cepas de ratones susceptibles, as como alteracin de la
resistencia a clulas de melanoma 16F10 y crecimiento de neoplasias
metastsicas en los pulmones.
Humo de tabaco. El humo de cigarrillos ha quedado comprendido
en enfermedad respiratoria aguda y enfermedad pulmonar obstructiva
crnica, pero el efecto de la exposicin a humo de cigarrillos convencional ha dado resultados ambiguos en seres humanos y en modelos
animales. En seres humanos fumadores hay incremento de tres a cinco
veces del nmero de monocitos/macrfagos alveolares, en comparacin con no fumadores. Adems de sus nmeros aumentados, los
330
UNIDAD 4
macrfagos parecen encontrarse en un estado activado, segn queda

de manifiesto por un incremento de inclusiones citoplsmicas, aumento de las concentraciones de enzimas, alteraciones de la morfologa de superficie e incremento de la produccin de radicales de oxgeno. Aun as, a pesar de su estado activado aparente, estos monocitos/
macrfagos parecen tener actividad fagoctica y bactericida disminuida. Aunque el sitio primario de exposicin del sistema inmunitario
al humo de cigarrillos son los pulmones, se ha informado decremento
de las concentraciones sricas de inmunoglobulina y de la actividad de
clulas asesinas naturales. La leucocitosis dependiente de la concentracin (nmeros aumentados de clulas T y B) se halla bien definida
en fumadores en comparacin con no fumadores. Con todo, la cuestin de si hay un vnculo entre tabaquismo y la funcin de linfocitos
es debatible.
En muchos estudios inmunitarios en animales expuestos a humo de
cigarrillos se ha demostrado supresin de las respuestas de anticuerpos,
capacidad linfoproliferativa bifsica (aumentada, despus suprimida
con la exposicin continua), e incremento de la susceptibilidad al virus del sarcoma murino y al de la influenza. Los estudios en animales
no permiten replicar con exactitud las condiciones de exposicin en
seres humanos, debido a la va de exposicin y a los cambios qumicos rpidos que ocurren en los componentes del humo de tabaco en el
momento de su generacin.
Asbestos. Se cree que en individuos que experimentan asbestosis
hay alteraciones de la inmunidad tanto humoral como mediada por
clulas. Se ha informado que el decremento de la respuesta de hipersensibilidad tarda, y la circulacin perifrica de menos clulas T, as
como respuestas proliferativas disminuidas de estas ltimas, se relacionan con asbestosis. Tambin se han observado autoanticuerpos y
aumento de las concentraciones sricas de inmunoglobulina. Dentro
de los pulmones, la actividad de monocitos/macrfagos alveolares ha
quedado comprendida como importante en cambios de la inmunocompetencia inducidos por asbestos.
Irritantes pulmonares. Las sustancias qumicas, como formaldehido,
slice y etilendiamina, se han clasificado como irritantes pulmonares
y pueden producir reacciones parecidas a las de hipersensibilidad.
Los macrfagos provenientes de ratones expuestos a vapor de formaldehido muestran aumento de la sntesis de hidroperxido. Esto puede
contribuir a incremento de la actividad bactericida y dao potencial
de tejidos locales. Aunque por lo general se piensa en ellos por su
potencial para inducir silicosis en los pulmones (un trastorno similar
a la asbestosis), tambin se han documentado efectos inmunorreguladores del slice.
CAPITULO 12
331
Gases oxidantes. Cada vez est ms claro que la exposicin a gases

oxidantes, como ozono (O3), dixido de azufre (SO2), dixido de nitrgeno (NO2), o fosgeno, altera las respuestas inmunitarias
pulmonares y puede incrementar la susceptibilidad del husped a
infecciones bacterianas. Los investigadores han observado infiltracin
tanto de polimorfonucleares como de monocitos/macrfagos, lo que
da por resultado liberacin de componentes enzimticos celulares y
radicales libres que contribuyen a inflamacin, edema y cambios
vasculares pulmonares. La exposicin a gases oxidantes tambin
puede aumentar las reacciones alrgicas pulmonares. Esto suele ser un
resultado de incremento de la permeabilidad pulmonar (que da pie a
mayor dispersin del antgeno) y del flujo hacia adentro aumentado de
clulas productoras de IgE especfica para antgeno en los pulmones.
Adems de alterar las funciones de monocitos/macrfagos, los gases
oxidantes pueden producir un desequilibrio de las poblaciones de
clulas THl y TH2.
Solventes orgnicos y sustancias qumicas relacionadas
Hay pruebas limitadas pero sustantivas de que la exposicin a solventes orgnicos y sus compuestos relacionados puede producir
inmunosupresin. Con mucho, los efectos inmunotxicos mejor caracterizados son los producidos por el benceno. En modelos animales, el benceno induce anemia, linfocitopenia y mdula sea hipoplsica. La exposicin a benceno (por va oral e inhalado) altera los
parmetros inmunitarios tanto humorales como mediados por clulas, entre ellos la supresin de la respuesta de anticuerpos contra
eritrocitos de oveja, decremento de respuestas linfoproliferativas de
clulas y (mitgenos y aloantgenos), e inhibicin de la actividad de linfocitos citotxicos. La exposicin a benceno tambin
parece incrementar la produccin tanto de interleucina-1 como de
factor de necrosis tumoral-, e inhibir la produccin de interleucina2. Con estos efectos notorios sobre las respuestas inmunitarias, no
sorprende que los animales expuestos a benceno muestren decremento de la resistencia a diversos patgenos. El nitrobenceno, un
oxidante que se utiliza en la sntesis de compuestos anilina y benceno,
tambin produce efectos inmunotxicos sobre los eritrocitos de sangre perifrica y la mdula sea.
Tambin se ha observado actividad inmunorreguladora para el tolueno, aunque la mayor parte de los efectos ocurre a concentraciones
muy altas. En comparacin con el benceno, el tolueno tiene efecto
pequeo o nulo sobre la inmunocompetencia. De cualquier modo, cabe
hacer notar que la exposicin a tolueno atena con eficacia los efectos inmunotxicos del benceno (quiz debido a competencia por
enzimas metablicas).
332
UNIDAD 4
En contraste con el tolueno original, los nitrotoluenos monosustituidos (paranitrotolueno y metanitrotolueno) suprimen de manera
importante la respuesta de anticuerpos a eritrocitos de oveja, disminuyen el nmero de clulas T esplnicas CD4+ e inhiben la respuesta
de hipersensibilidad tarda a hemocianina de lapa Fissurella.
Inmunosupresores. Originalmente creado como antineoplsico, la
ciclofosfamida (Cytoxan, CYP) es el prototipo de una clase de frmacos conocidos como alquilantes. En el momento de la entrada a la clula, el medicamento inactivo se divide hacia mostaza fosforamida, un
potente alquilante del DNA que da pie a bloqueo de la replicacin celular. En clnica, la ciclofosfamida ha encontrado uso en la disminucin
de los sntomas de enfermedad autoinmunitaria y en el tratamiento previo de receptores de trasplante de mdula sea. Experimentalmente,
este frmaco suele utilizarse como un control inmunosupresor positivo
en estudios de inmunotoxicologa porque puede suprimir las respuestas inmunitarias tanto humoral como mediada por clulas, quiz debido a produccin y expresin de superficie disminuidas de inmunoglobulinas. Las actividades de inmunidad mediada por clulas que quedan suprimidas incluyen la respuesta de hipersensibilidad tarda,
linfocitos T citotxicos, enfermedad de injerto contra husped y las
respuestas de linfocitos mixtas.
La accin inmunosupresora de los corticosteroides se ha conocido
durante aos. Despus de unirse a un receptor intracelular, estos compuestos producen disminucin profunda de las clulas linfoides en
modelos de roedores. En primates no humanos y en seres humanos, se
observa linfopenia relacionada con disminucin de monocitos y
eosinfilos, y polimorfonucleares aumentados. Los corticosteroides
inducen apoptosis, y las clulas T son en particular sensibles.
La azatioprina (AZA), uno de los frmacos antimetabolito, es un
anlogo de purina que es ms potente que el prototipo, la 6-mercaptopurina, como un inhibidor de la replicacin celular. La inmunosupresin tal vez ocurre debido a la habilidad del frmaco para inhibir la
biosntesis de purina. Ha encontrado uso difundido en la inhibicin
del rechazo de aloinjerto, aunque es relativamente ineficaz para atenuar reacciones de rechazo agudo. Tambin pueden actuar como
antiinflamatorio y disminuir el nmero de polimorfonucleares y monocitos. El uso clnico del frmaco queda limitado por supresin de la
mdula sea y leucopenia. La azatioprina inhibe la inmunidad humoral, pero aparecen respuestas secundarias (IgG) ms sensibles que las
primarias (IgM). El tratamiento con azatioprina tambin puede reducir
una amplia gama de reactividades de inmunidad mediada por clulas,
entre ellas respuesta de hipersensibilidad tarda, respuestas de
linfocitos mixtas y enfermedad de injerto contra husped. Aunque las
funciones de las clulas T son los blancos primarios para este frma-
CAPITULO 12
333
co, tambin se ha informado inhibicin de la funcin asesina natural

y de las actividades de monocitos/macrfagos.
La ciclosporina (Cyclosporin A, CsA; Sandimmune) es un undecapptido cclico que se asla a partir de hongos que se encuentran en el
suelo. Importante para su uso como inmunosupresor es la carencia
relativa de toxicidad secundaria (p. ej., mielotoxicidad) a concentraciones teraputicas. Sin embargo, la hepatotoxicidad y la nefrotoxicidad son efectos secundarios limitantes. La ciclosporina acta de preferencia sobre las clulas T al inhibir la va de emisin de seales
bioqumicas que emanan a partir del receptor de clulas T. El resultado es inhibicin de la transcripcin del gen que codifica para la interleucina-2, e inhibicin subsiguiente de la proliferacin de clulas T.
El FK506 es un macrlido cclico distinto desde el punto de vista
estructural de la ciclosporina, pero con mecanismo de accin casi idntico. En clnica, el FK506 inhibe la proliferacin de clulas T, carece
de mielotoxicidad (aunque, al igual que la ciclosporina, produce
nefrotoxicidad), e induce tolerancia al trasplante. Adems, la dosis
mnima eficaz parece ser alrededor de 10 veces ms baja que la de
ciclosporina.
La rapamicina (RAP) tambin es un macrlido cclico y se relaciona desde el punto de vista estructural con el FK506. Aun as, el mecanismo por el cual inhibe la proliferacin es muy distinto. Al contrario
de la ciclosporina y el FK506, la rapamicina no inhibe los fenmenos de
emisin de seales dependientes de receptor de clulas T, ni la transcripcin del gen que codifica para la interleucina-2. Ms bien, este
compuesto inhibe la proliferacin de clulas T estimulada por
interleucina-2 al bloquear la progresin del ciclo celular desde la fase
G1 tarda hacia la S.
La leflunomida, un derivado isoxazol, es un frmaco relativamente
nuevo que se ha mostrado promisorio como inmunosupresor en el
tratamiento de enfermedad reumtica y trasplante. Desde el punto de
vista experimental, este medicamento puede bloquear la genera&in
de anticuerpos alospecficos, disminuye el infiltrado mononuclear en
injertos que sufren rechazo, y revierte los rechazos agudos de injerto.
Se ha encontrado que es igual a la ciclosporina o mejor en su habilidad para inhibir enfermedad autoinmunitaria mediada por clulas B.
Teraputica del SIDA. La zidovudina (3'-azido-3'-desoxitimidina;
AZT) es un anlogo de la pirimidina que inhibe la inversotranscriptasa
viral. Fue el primer medicamento que mostr tener alguna eficacia clnica en la teraputica de la infeccin por VIH-1. Lamentablemente, su
uso queda limitado por mielotoxicidad (anemia macroctica y granulocitopenia). La accin primaria de la zidovudina es sobre la inmunidad innata, aunque tambin se han observado cambios de la inmunidad
tanto humoral como mediada por clulas. En clnica, la zidovudina au-
334
UNIDAD 4
menta el nmero de clulas CD4+ circulantes, y puede estimular de

manera transitoria las respuestas inmunitarias mediadas por clulas.
La estavudina (2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina; d4T) es otro
anlogo de la pirimidina que se encuentra en estudios clnicos. Su
toxicidad limitante parece ser la neuropata perifrica. Adems, la
estavudina parece aumentar el nmero de clulas CD4+ circulantes.
La zalcitabina (2',3'-didesoxicitidina; ddC) es un tercer anlogo
de la pirimidina que se aprob a ltimas fechas para uso. En clnica,
parece haber incremento de las clulas CD4+ circulantes y cierta restitucin de la inmunidad mediada por clulas en personas infectadas
por VIH. El efecto txico limitante de la zalcitabina es la neuropata
perifrica.
El videx (2',3'-didesoxiinosina; ddl) es el primer anlogo de purina
aprobado para uso en infeccin por VIH. En estudios clnicos, se demostr que las toxicidades limitantes de la dosis son neuropata
perifrica y pancreatitis. Tambin parece haber un incremento de las
clulas CD4+ circulantes, cierta restitucin de la inmunidad mediada
por clulas, y reversin de mielotoxicidad inducida por VIH. En modelos animales, el videx produce supresin de la inmunidad humoral.
Citocinas recombinantes. Durante los ltimos aos, se ha observado incremento de importancia del nmero de mediadores inmunitarios
solubles (citocinas y factores del crecimiento), que se han identificado y que han sido objeto de clonacin. Con el conocimiento de las
acciones primarias de estas citocinas sobre las funciones inmunitarias,
las compaas farmacuticas y de biotecnologa se han propuesto producir estos factores en cadena (por medio de tecnologa de DNA
recombinante) e iniciar estudios clnicos respecto a las mismas. Hasta
la fecha, casi todas se han usado como inmunoestimulantes; incluyen
interfern (IFN)-, IFN-, interleucina-2, GM-CSF y eritropoyetina
(EPO).
Drogas de abuso
Canabinoides. Se ha enfocado mucha atencin en los efectos inmunorreguladores de los canabinoides (9 -tetrahidrocanabinol, o
THC), debido al potencial teraputico de este frmaco en el tratamiento de glaucoma y como un antihemtico en pacientes que reciben quimioterapia contra el cncer. Estudios tempranos mostraron que
la exposicin a 9 -tetrahidrocanabinol disminuy la resistencia del
husped a bacterias y virus patgenos. Adems, los canabinoides alteran las respuestas inmunitarias tanto humoral como mediada por
clulas. La supresin de la inmunidad humoral muestra dependencia
extrema del vnculo temporal entre exposicin y sensibilizacin a
antgeno. La exposicin por va oral a A9-tetrahidrocanabinol durante
CAPITULO 12
335
el proceso de sensibilizacin (administracin de antgeno in vivo)

suprime la respuesta de clulas formadoras de placa a eritrocitos de
oveja. En contraste, la exposicin a 9 -tetrahidrocanabinol antes de la
sensibilizacin (pero no durante el periodo de esta ltima) dio por
resultado efectos observables nulos sobre la respuesta de clulas formadoras de placa. Este puede ser uno de los factores ms crticos que
influyen sobre los efectos informados del 9 -tetrahidrocanabinol sobre la capacidad de respuesta inmunitaria. El 9-tetrahidrocanabinol
afecta de manera primaria a las clulas y puede alterar los fenmenos de activacin tempranos de dichas clulas (p. ej., emisin de seales bioqumicas). A ltimas fechas, se han identificado transcripciones de receptor de canabinoide en el bazo, amgdalas, linfocitos de
sangre perifrica y monocitos/macrfagos de seres humanos.
Cocana. Es un potente anestsico local y estimulante del sistema
nervioso central. Se ha demostrado que esta droga y sus derivados
alteran varias medidas de la inmunocompetencia, entre ellas las respuestas inmunitarias humoral y mediada por clulas, as como la resistencia del husped. Las funciones de los polimorfonucleares incluyen produccin de superxido y expresin de receptores de superficie
celular, as como inhibicin de la actividad asesina de los monocitos/
macrfagos al disminuir la produccin de intermediarios de oxgeno
reactivos. La exposicin a cocana aumenta la replicacin del VIH-1
en clulas mononucleares de sangre perifrica humana. Los efectos
inmunosupresores de la cocana in vivo estuvieron mediados por los
intermediarios reactivos generados por el P-450 con diferencias de
sexo y de cepa que en la actividad inmunosupresora de la cocana.
Opioides. La exposicin crnica a morfina se ha relacionado con
aumento de la susceptibilidad a antgenos tanto bacterianos como
virales, y est claro que la exposicin a opioides puede suprimir las
respuestas inmunitarias. Sin embargo, no est claro si su accin es un
efecto directo de la droga sobre las clulas inmunitarias, o un efecto
indirecto originado por incrementos (inducidos por la droga) de los
corticosteroides circulantes.
Etanol. Los datos acerca de los efectos inmunorreguladores de la
exposicin a etanol (EtOH) se han basado en gran parte en observaciones clnicas de alcohlicos. Una razn primaria de esto es que los
roedores (el mejor modelo en animales para la valoracin inmunitaria
extensa) no consumen de manera voluntaria cantidades intoxicantes
de etanol.
En seres humanos, el alcoholismo se relaciona con aumento de la
incidencia de infeccin pulmonar y de mortalidad por la misma. Tambin hay incremento de la incidencia de infeccin bacteriana y de
336
UNIDAD 4
bacteriemia espontnea en alcohlicos con cirrosis del hgado. Un

dato constante en personas que abusan del consumo de etanol es el
cambio importante de las clulas mononucleares de la sangre perifrica.
Tambin hay muchas indicaciones de que la exposicin aguda a
etanol puede tener profundas consecuencias inmunodepresoras:
decremento de la quimiotaxis de polimorfonucleares, disminucin de
la resistencia del husped, e inhibicin de la respuesta de clulas
formadoras de placa. La administracin de etanol tambin inhibe la
proliferacin de clulas impulsada por mitgeno y la capacidad de
respuesta de dichas clulas a la interleucina-2.
ENFERMEDAD MEDIADA POR MECANISMOS
INMUNITARIOS
Como se coment, el propsito del sistema inmunitario es asegurar al
individuo contra estados morbosos, sea infecciosos, parasitarios o
cancerosos, mediante mecanismos tanto celulares como humorales.
Al hacerlo, la capacidad para distinguir lo "propio" de lo "extrao"
tiene una participacin predominante. Empero, surgen situaciones en
las cuales el sistema inmunitario de un individuo responde de una
manera que produce dao hstico, lo que da por resultado enfermedad
autoinducida. Estos estados morbosos caen dentro de dos categoras:
hipersensibilidad, o alergia, y autoinmunidad.
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Tipo I (hipersensibilidad inmediata)
La penicilina puede usarse como un ejemplo para describir los principales fenmenos en una reaccin de hipersensibilidad tipo I. La
sensibilizacin ocurre como resultado de exposicin a antgenos
apropiados por medio de las vas respiratorias, por va drmica, o
por exposicin mediante el tubo digestivo. La produccin de IgE es
ms alta en los tejidos linfticos que drenan los sitios de exposicin
(p. ej., amgdalas, ganglios linfticos bronquiales, y tejidos linfticos
intestinales, incluso las placas de Peyer). Es baja en el bazo. La concentracin srica de IgE es menor que la de otras inmunoglobulinas,
y la vida media srica es breve. Una vez que se produce, la IgE se une
a las clulas cebadas del tejido local antes de entrar a la circulacin,
donde se une a clulas cebadas circulantes, basfilos y clulas cebadas hsticas en tejidos distantes. Una vez sensibilizado, la repeticin
de la exposicin al antgeno origina desgranulacin de las clulas cebadas, con liberacin de mediadores y citocinas preformados tpicos
de las clulas TH2. Tambin se induce la sntesis de leucotrienos y
CAPITULO 12
337
tromboxanos. Estos mediadores favorecen la vasodilatacin, la constriccin bronquial y la inflamacin. Las manifestaciones clnicas pueden variar desde reacciones cutneas urticariales (ronchas y rubor);
signos de fiebre del heno, incluso rinitis y conjuntivitis, hasta enfermedades ms graves, como asma y anafilaxis que en potencia pone en
peligro la vida. Estas respuestas pueden empezar minutos despus
que se repite la exposicin al antgeno lesor; por ende, la hipersensibilidad tipo I suele denominarse inmediata.
Tipo II (hipersensibilidad citotxica dependiente de anticuerpos)
Tambin est mediada por anticuerpos. En la figura 12-3 se muestran
los mecanismos de accin de una reaccin citotxica independiente
de complemento, y lisis dependiente de este ltimo. La inmunogloAccin
El antgeno extrao se fija a la superficie de clulas
normales, es decir, eritrocitos, plaquetas y otras
Los anticuerpos, IgG o IgM, se dirigen contra

antgeno extrao
Las clulas citotxicas se fijan a la porcin Fe de la
Ig, lo que estimula la liberacin de grnulos
citotxicos. La clula espectadora inocente a la cual
se fija el Ag es objeto de lisis
Lisis dependiente de anticuerpos
Accin
El antgeno extrao se fija a la superficie de una
clula normal, esto es, eritrocito, plaqueta u otra
Los anticuerpos se dirigen contra antgeno extrao
El complemento se fija a receptores del mismo sobre

membranas de clulas blanco, lo que induce lisis
Fig. 12-3. Representacin esquemtica de las reacciones de

hipersensibilidad tipo II.
338
UNIDAD 4
bulina comprendida puede ser IgG o IgM. El dao de tejidos puede

sobrevenir por accin directa de clulas citotxicas, como macrfagos,
neutrfilos o eosinfilos, enlazados a las clulas blanco cubiertas por
inmunoglobulina por medio del receptor Fe en el anticuerpo, o por activacin de la va clsica del complemento por anticuerpos.
Tipo III (hipersensibilidad mediada por complejos inmunitarios)
Las reacciones de hipersensibilidad tipo III tambin pueden comprender inmunoglobulinas IgM o IgG. La caracterstica distintiva del tipo
I I I es que la produccin de inmunoglobulina es contra antgeno soluble en el suero (fig. 12-4). Esto da por resultado dao hstico amplamente distribuido en reas donde se depositan complejos inmunitarios.
La ubicacin ms frecuente es el endotelio vascular de pulmones, articulaciones y riones. Tambin puede haber afeccin de la piel y del
sistema circulatorio. La enfermedad sobreviene por la reaccin inflamatoria iniciada por la activacin del complemento. Los macrfagos,
neutrfilos y plaquetas atrados hacia el sitio de depsito contribuyen
al dao de tejidos.
Tipo IV (hipersensibilidad mediada por clulas)
Las respuestas tipo IV, o de hipersensibilidad tarda, pueden dividirse
en dos clases: hipersensibilidad por contacto e hipersensibilidad tipo
tuberculina; la primera se inicia por exposicin por va tpica, y la
enfermedad relacionada es principalmente epidrmica. Se caracteriza
en clnica por una reaccin eccematosa en el sitio de contacto con
alrgeno, y consta de dos fases: sensibilizacin y provocacin. La
sensibilizacin ocurre cuando el hapteno penetra en la epidermis y
forma un complejo con una protena acarreadora. El complejo haptenoacarreador es procesado por las clulas dendrticas de Langerhans que
emigran hacia afuera de la epidermis, hacia los ganglios linfticos
locales. Ah, la clula presentadora de antgeno presenta el antgeno
procesado a clulas CD4+, lo que da pie a exposicin clonal y a la
generacin de clulas de memoria.
En el momento de un segundo contacto, las clulas dendrticas de
Langerhans emigran de nuevo hacia los ganglios linfticos y presentan el complejo hapteno-acarreador a las clulas de memoria. Estas
clulas activadas secretan entonces citocinas que desencadenan ms
proliferacin de clulas e inducen la expresin de molculas de
adherencia sobre la superficie de queratinocitos y clulas endoteliales
en la dermis. Tanto la expresin de molculas de adherencia como la
secrecin de citocinas proinflamatorias por las clulas y los queratinocitos facilitan el movimiento de las clulas inflamatorias hacia la
piel, lo que produce formacin de eritema, ppulas y vesculas.
CAPITULO 12
339
340
UNIDAD 4
La hipersensibilidad tipo tuberculina es una reaccin principalmente

drmica y empieza despus de la inyeccin de un antgeno especfico
por va intradrmica, al cual el individuo ha quedado expuesto con
anterioridad (como un antgeno microbiano). En el transcurso de horas, empieza a aparecer un infiltrado celular (principalmente clulas
CD4+). Este infiltrado contina conforme los monocitos/macrfagos
y las clulas dendrticas de Langerhans empiezan a emigrar hacia el
rea de la inyeccin. Se cree que la circulacin de clulas inmunitarias
hacia los ganglios linfticos locales y desde estos ltimos es como
la que se observa en la hipersensibilidad por contacto. Asimismo, al
igual que en la respuesta de hipersensibilidad por contacto, las clulas CD4+ secretan entonces linfocinas que producen la expresin de
complejo de histocompatibilidad mayor clase II sobre la superficie de
monocitos/macrfagos y queratinocitos. El resultado es la activacin
de estas clulas, la liberacin de mediadores proinflamatorios y la
generacin de un rea de tumefaccin roja y firme del tejido drmico.
VALORACIN DE RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD
Valoracin de hipersensibilidad respiratoria en animales
de experimentacin
Los mtodos para detectar hipersensibilidad pulmonar pueden dividirse en dos tipos: 1) aquellos para detectar sensibilizacin inmunitaria,
y 2) aquellos para detectar sensibilizacin pulmonar. En algunos casos, estos mtodos pueden superponerse. La sensibilizacin inmunitaria ocurre, en el caso de los tipos II y III, cuando se produce inmunoglobulina en respuesta a exposicin a un antgeno o, en el caso del
tipo IV, cuando se produce una poblacin de linfocitos sensibilizados. La sensibilizacin pulmonar est determinada por un cambio de
la funcin respiratoria despus de la exposicin de un animal o paciente sensibilizado. En ciertos casos, la sensibilizacin inmunitaria
puede confirmarse por medio de deteccin de anticuerpos especficos
para antgeno; sin embargo, la exposicin subsiguiente no produce
signos clnicos de dificultad respiratoria. Tambin es posible detectar
sensibilizacin pulmonar en modelos animales en los cuales no hay
produccin detectable de anticuerpos especficos para antgeno. En
estos casos, pueden funcionar los mecanismos mediados por clulas,
u otros, o es posible que haya dificultades para detectar anticuerpos.
Los modelos cobayos se utilizan con mayor frecuencia para detectar
reacciones pulmonares a sustancias qumicas. En el cobayo, al igual
que en seres humanos, los pulmones son los principales rganos de
choque para la respuesta anafilctica. Al igual que los seres humanos,
los cobayos demuestran reacciones alrgicas de inicio inmediato y
tardo, as como hiperreactividad bronquial.
CAPITULO 12
341
Los mtodos que se utilizan para exposicin respiratoria a sustancias qumicas son inhalacin o administracin por va intratraqueal.
La inhalacin representa de manera ms estrecha la exposicin ambiental al permitir que la sustancia qumica entre en contacto con las
partes tanto alta como baja de las vas respiratorias. Empero, el equipo
que se requiere es caro y difcil de mantener. En contraste, aunque la
exposicin por va intratraqueal puede realizarse de manera econmica, nicamente queda expuesta la parte baja de dichas vas por debajo de la bifurcacin bronquial.
En general, los modelos de inhalacin constan de un periodo de
exposiciones diarias, regularmente durante minutos, al artculo que
se est probando, seguida por un periodo de reposo y despus una
exposicin cotidiana. La sensibilizacin inmunitaria se determina por
medicin del ttulo de anticuerpos en muestras de sangre secuenciales
obtenidas de principio a fin del periodo de exposicin. Los ttulos en
cobayos por lo general se miden mediante anafilaxis cutnea pasiva.
La sensibilizacin pulmonar se mide por medio de deteccin de la
presencia de reactividad pulmonar luego de la exposicin.
En los modelos intratraqueales se emplea administracin semanal
del artculo que se est probando. Se observa a los animales despus
de la dosificacin con el fin de buscar signos de sensibilizacin pulmonar, y se recolectan muestras de sangre para cuantificar los ttulos
de anticuerpos.
Los modelos de inhalacin regularmente se utilizan para compuestos de bajo peso molecular, en tanto los modelos intratraqueales suelen
utilizarse con compuestos de alto peso molecular. Una de las desventajas de utilizar modelos de bajo peso molecular es que estos compuestos por lo general deben conjugarse con las protenas corporales
para hacerse antignicos. Con frecuencia, se requiere una exposicin
a la sustancia qumica conjugada para inducir una respuesta pulmonar.
Aadir esta variable puede dificultar ms el anlisis de los resultados
de las pruebas. Es posible que se obtengan resultados negativos falsos
debido a variabilidad de la conjugacin del artculo que se est probando. Tambin se requieren conjugados qumicos para medir la respuesta inmunitaria.
Valoracin de respuestas de hipersensibilidad respiratoria en
seres humanos
Se dispone de tres pruebas cutneas para pruebas de hipersensibilidad inmediata. En las tres, el punto terminal medido es una reaccin
de "roncha y rubor", que es el resultado de edema y eritema subsiguientes a la liberacin de mediadores preformados. Las pruebas de
pinchazo y rascado introducen cantidades muy pequeas de antgeno
342
UNIDAD 4
bajo la piel, y se recomiendan como pruebas de deteccin debido a la

probabilidad reducida de reaccin sistmica. Para compuestos bajo
prueba que no desencadenan una reaccin en las pruebas menos sensibles, puede utilizarse la prueba intradrmica con el uso de concentraciones diluidas de antgeno, pero hay mayor riesgo de anafilaxis.
La medicin de IgE especfica para antgeno puede lograrse por
medio de la prueba radioalegosorbente (RAST). En sta, el suero bajo
prueba se aade a una placa que contiene antgeno muy concentrado
que se ha enlazado de manera covalente a un disco de celulosa. La
IgE srica se une al antgeno, y despus se agrega anticuerpo contra IgE
radiomarcado. La radiactividad para la muestra bajo prueba se compara con una curva de titulacin estndar para determinar el ttulo de
anticuerpos IgE.
Las pruebas de provocacin bronquial se realizan al nebulizar un
extracto de antgeno en el rbol bronquial y comparar su efecto con el
producido por medio de nebulizacin de la solucin vehculo. En algunos casos, este puede ser el nico mtodo para demostrar que un
artculo bajo prueba tiene la capacidad para producir una respuesta
asmtica. Es necesario tener cuidado en estas situaciones de prueba,
porque es posible producir reacciones asmticas graves o anafilaxis
en individuos sensibilizados.
Valoracin de hipersensibilidad por contacto en animales de
experimentacin
Los dos modelos de cobayos utilizados con mayor frecuencia son la
prueba de Behler y la prueba de maximizacin en cobayos (GPMT).
En la prueba de Behler, el artculo bajo prueba se aplica al flanco
afeitado y cubierto con un vendaje oclusivo durante seis horas. Este
procedimiento se repite en los das 7 y 14. En el da 28, se aplica una
dosis de exposicin del artculo bajo prueba en un rea afeitada del
flanco opuesto, y se cubre durante 24 horas con un aposito oclusivo.
Los animales bajo prueba se comparan con testigos tratados con vehculo para buscar signos de edema y eritema 24 y 48 horas despus
que se retira el parche. La prueba de maximizacin en cobayos difiere
por cuanto el artculo bajo prueba se administra por va intradrmica,
se emplea un coadyuvante y se utilizan concentraciones irritantes.
Aunque los modelos cobayos son muy sensibles y reproducibles, plantean algunas dificultades. La valoracin es subjetiva, y con estos modelos es difcil evaluar compuestos irritantes o coloreados.
Valoracin de hipersensibilidad por contacto en seres humanos
Las pruebas en seres humanos para reacciones de hipersensibilidad
por contacto se realizan mediante parche cutneo. Las pruebas con
CAPITULO 12
343
parche permiten la produccin diagnstica de lesiones agudas de hipersensibilidad por contacto mediante la aplicacin en la piel de un
alrgeno sospechado. En casi todos los procedimientos de prueba se
aplican, bajo un parche oclusivo y durante 48 horas, parches que contienen concentraciones especificadas del alrgeno en el vehculo apropiado. Una vez que se retira el parche y que ha transcurrido suficiente
tiempo para que se resuelvan los signos de irritacin mecnica (aproximadamente 30 minutos), se lee el rea para buscar signos de eritema,
ppulas, vesculas y edema. Por lo general, la prueba se lee otra vez a
las 72 horas, y en algunos casos es posible que no aparezcan signos
sino hasta luego de una semana o ms.
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD A XENOBIOTICOS
Poliisocianatos
Tienen uso difundido en la industria y producen ms casos de enfermedad pulmonar relacionada con la ocupacin que cualquier otra clase de compuestos de bajo peso molecular. Estas sustancias qumicas se
utilizan en la produccin de adhesivos, endurecedores de pintura,
elastmeros y cubiertas. La exposicin ocupacional es por inhalacin
y por contacto cutneo. Se sabe que los miembros del grupo inducen
toda la gama de respuestas de hipersensibilidad, tipos I a IV, as como
reacciones inflamatorias no inmunitarias e inmunorreflejas en los
pulmones. Los individuos sensibilizados han mostrado reactividad
cruzada entre compuestos en este grupo.
El tolueno diisocianato (TDI) es uno de los miembros ms usados y
ms estudiados de este grupo. La sensibilizacin pulmonar a este compuesto puede ocurrir por exposicin tpica o por inhalacin. Es un
compuesto muy reactivo que conjuga con facilidad a una protena
de 70 000 kDa, la laminina, en las vas respiratorias. Al contrario de
muchas reacciones de hipersensibilidad en las cuales la eliminacin
del antgeno alivia los sntomas de enfermedad, en muchos pacientes
con asma inducida por tolueno diisocianato los sntomas pueden persistir durante hasta aos despus del cese de la exposicin.
Anhdridos cidos
Constituyen otro grupo de compuestos respecto a los cuales se han
informado reacciones no inmunitarias y por IgE, citotxicas, por complejos inmunitarios y mediadas por las clulas. Estos compuestos orgnicos reactivos se utilizan en la elaboracin de pinturas, barnices,
materiales para cubierta, adhesivos, as como materiales para vaciado
y sellado. El anhdrido cido trimeltico (TMA) es uno de los compuestos ms usados en este grupo. Los humos de TMA inhalados pue-
344
UNIDAD 4
den conjugarse con la albmina srica o con los eritrocitos, lo que da

pie a exposicin a una reaccin de hipersensibilidad tipo I (TMAasma), II (enfermedad pulmonar-anemia), o I I I (neumonitis por hipersensibilidad). La exposicin tpica al anhdrido cido trimeltico
puede conducir a reacciones de hipersensibilidad tipo IV, lo que da
por resultado dermatitis por contacto. Asimismo, la reexposicin por
inhalacin puede suscitar una respuesta inmunitaria mediada por clulas en los pulmones, que participa en la enfermedad que observa
junto con la enfermedad pulmonar tipos II y I I I .
Metales
Los metales y las sustancias metlicas producen reacciones de hipersensibilidad por contacto y pulmonares. Las sales metlicas han
quedado comprendidas en muchas enfermedades no inmunitarias e
inmunitarias. La exposicin a estos compuestos puede ocurrir por
inhalacin o debido a su solubilidad en medios acuosos. (Se pueden
disociar y transportar hacia los pulmones, donde sobreviene dao debido a fenmenos de sensibilizacin o no inmunitarios.) El platino,
nquel, cromo y cobalto son las sales comprendidas con mayor frecuencia.
Debido a las similitudes de los sntomas clnicos y la enfermedad
entre beriliosis y otros trastornos pulmonares granulomatosos, las pruebas inmunitarias tienen importancia en el diagnstico definitivo. Los
pacientes con enfermedad por berilio tuvieron resultados positivos en
las pruebas con parche con sal de berilio y a menudo mostraron lesiones granulomatosas en el sitio de la prueba con parche en el transcurso de tres semanas. Aun as, estos procedimientos de prueba resultaron ser inseguros. Se encontr que las pruebas con parche inducen
sensibilizacin en algunos pacientes y causaron con frecuencia exacerbacin del padecimiento pulmonar. La prueba de proliferacin de
linfocitos especficos para berilio (BeLT) se ha utilizado para detectar
sensibilizacin al berilio. Esta prueba ha resultado ser un indicador
ms sensible de enfermedad temprana que el interrogatorio y el examen fsico, las radiografas de trax o las pruebas de funcin pulmonar;
culmina en mejora de la vigilancia del paciente y permite la institucin ms temprana de tratamiento. En la industria, la prueba de proliferacin de linfocitos especficos para berilio proporciona un medio
para detectar empleos que tienen un riesgo alto de exposicin.
Frmacos
Las respuestas de hipersensibilidad a frmacos representan uno de los
principales tipos de reacciones farmacolgicas imprevisibles; explican hasta 10% de los efectos adversos. Los mecanismos inmunitarios
CAPITULO 12
345
de reacciones de hipersensibilidad a frmacos incluyen los tipos I a

IV. La penicilina es el frmaco que queda comprendido con mayor
frecuencia en la alergia a medicamentos. La exposicin a penicilina
causa 75% de las muertes debidas a anafilaxis en Estados Unidos. La
va de administracin, dosificacin y duracin del tratamiento parecen participar en el tipo de reaccin de hipersensibilidad desencadenada, y la gravedad de la misma. Las reacciones graves son ms probables despus de administracin por va oral que parenteral, y el
tratamiento prolongado con dosis altas aumenta el riesgo de nefritis
intersticial aguda y anemia hemoltica inmunitaria. La incidencia alta
de reaccin alrgica a la penicilina se debe en parte a exposicin difundida al compuesto.
Las reacciones a la penicilina son variadas y pueden incluir cualesquiera de los cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad. La manifestacin clnica de las reacciones tipo I que se observa con mayor
frecuencia es la urticaria; sin embargo, pueden ocurrir reacciones
anafilcticas en alrededor de 10 a 40 de cada 100 000 pacientes que
reciben inyecciones. Se observan con mucho menor frecuencia los
signos clnicos de rinitis y asma. Puede haber discrasias sanguneas
como resultado de la produccin de IgG contra metabolitos de la
penicilina unidos a la superficie de eritrocitos (reaccin tipo II). La penicilina tambin ha quedado comprendida en reacciones tipo II que dan
pie a sntomas parecidos a los de la enfermedad del suero.
Plaguicidas
Han quedado comprendidos como agentes causales en reacciones de
hipersensibilidad tanto por contacto como inmediatas. El diagnstico
definitivo suele ser difcil, o se carece de casos informados, y los datos
predictivos en animales y seres humanos a menudo no se correlacionan
bien.
En el caso del barban, un insecticida carbamato, la incidencia informada de sensibilidad por contacto debido a exposicin es rara; sin
embargo, las pruebas predictivas con la prueba de maximizacin en
cobayos y las pruebas diagnsticas con parche en seres humanos indican que este plaguicida es un sensibilizante potente. De igual modo,
con la prueba de maximizacin en cobayos, el malatin, captan,
benomil, maneb y naled se han identificado como sensibilizantes fuertes a extremos. Datos predictivos en seres humanos, pruebas diagnsticas con parche, y la incidencia informada de toxicidad con el uso de
estos compuestos a menudo no concuerdan con los datos en animales.
Los plaguicidas han quedado comprendidos en casos de hipersensibilidad inmediata, entre ellos rinitis, conjuntivitis, asma y anafilaxis.
Sin embargo, no se han encontrado pruebas definitivas de la relacin.
Es posible que las reacciones observadas sean de naturaleza irritante
346
UNIDAD 4
ms que una respuesta inmunitaria. Se ha demostrado que la respuesta asmtica a insecticidas organofosfato no se debe a la actividad de
acetilcolinesterasa; puesto que la administracin de atropina, un antagonista colinrgico, no bloque la respuesta. Estudios en seres humanos muestran ciertos datos que apoyan la participacin de respuestas de hipersensibilidad inmediata a plaguicidas.
Otros
Cosmticos y productos para higiene personal
La dermatitis por contacto y la dermatoconjuntivitis sobrevienen por
exposicin a muchos cosmticos y productos para la higiene personal, entre ellos maquillaje, desodorantes, aerosoles para el cabello,
colorantes y soluciones permanentes para el cabello, esmalte para uas,
jabones, crema facial y champes. Estos agentes contienen colorantes, lanolina, parafina, vaselina, vehculos, perfumes y antimicrobianos
como esteres de paraban, cido srbico, fenlicos, mercuriales orgnicos, compuestos de amonio cuaternario, EDTA y formaldehdo. Los
dispositivos que se utilizan para aplicar estos productos tambin pueden inducir una reaccin alrgica. El diagnstico puede efectuarse
por medio de pruebas con parche; empero, suele ser necesario utilizar
en pruebas con parche los productos que emplea el paciente, adems
de los que figuran en una bandeja de prueba estndar. En casos de
dermatoconjuntivitis, suele haber resultados negativos falsos en las
pruebas. La piel de los prpados puede ser ms sensible a agentes que
la del antebrazo o de la espalda, lo que hace que las pruebas con
parche no sean confiables. Los procedimientos de eliminacin-provocacin pueden ser tiles en el diagnstico de casos difciles. Deben
eliminarse todos los agentes lesivos sospechados del ambiente del
enfermo, y una vez que se resuelven los signos clnicos, pueden volverse a introducir los compuestos, uno a la vez, en tanto se observa si
hay recurrencia de los signos.
Enzimas
Tienen la capacidad para desencadenar respuestas de hipersensibilidad tipo I. La subtilina, una enzima proteoltica derivada de Bacillus
subtilis, se utiliza en detergentes de lavandera para mejorar las propiedades limpiadoras. Pueden quedar sensibilizados tanto los individuos que trabajan en el ambiente donde se fabrica el producto, como
quienes utilizan este ltimo. La exposicin subsiguiente puede producir signos de rinitis, conjuntivitis y asma. Tambin se han observado una reaccin de hipersensibilidad alveolar relacionada con
anticuerpos de precipitacin, y una reaccin tipo Arthus por prctica
de pruebas cutneas. La papana es otra enzima que se sabe induce
CAPITULO 12
347
enfermedad mediada por IgE. Es una sulfhidril proteasa de alto peso

molecular obtenida a partir del fruto del papayo. Se utiliza con mayor
frecuencia como ablandador de carne, y como un agente aclarador en
la produccin de cerveza, pero tambin en la produccin de polvos
para dientes, laxantes y limpiadores para lentes de contacto.
Formaldehido
Se coment como uno de los componentes de cosmticos que tienen
la capacidad para causar reacciones de hipersensibilidad por contacto. La exposicin a formaldehido tambin ocurre en la industria textil, donde se utiliza para mejorar la resistencia a arrugas y, en las industrias de muebles, tapicera de automviles, y resinas. El pblico
general puede quedar expuesto a concentraciones bajas de formaldehido en productos tan omnipresentes como los colorantes de papel
peridico, as como pelculas y papel fotogrficos. Este compuesto
de bajo peso molecular es en extremo hidrosoluble, y forma haptenos
con facilidad con protenas de seres humanos.
MECANISMOS DE AUTOINMUNIDAD
Tres tipos de molculas participan en el proceso de reconocimiento
de lo propio: inmunoglobulinas (Ig), receptores de clulas T (TCR), y
los productos del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC). Las
inmunoglobulinas y los receptores de clulas T se expresan de manera
clonal en clulas B y T, respectivamente, en tanto las molculas del
complejo de histocompatibilidad mayor estn presentes en todas las
clulas nucleadas. La capacidad de los linfocitos para distinguir una
molcula de otra se deriva de la unin de antgeno a un receptor de
linfocito especfico. En lneas de clulas B, por medio de reordenacin
de cadenas de Ig pesadas y ligeras, hay tremenda diversidad, con
especificidades de 106 a 107, entre estructuras de reconocimiento de
Ig. De igual modo, se produce un nmero similar de receptores de
clulas T especficos como resultado de reordenacin de genes en
clulas T inducida por hormonas pptidas producidas por clulas
epiteliales del timo. Se producen dos tipos principales de clulas B y T.
Las clulas B que expresan CD5 predominan durante la vida
embrionaria y se encuentran ms tarde principalmente en la mucosa
intestinal. Estas clulas producen cifras altas de IgM, y gran parte de
sta es autoanti-cuerpo. Aunque casi ninguna clula B expresa CD5
antes del cambio de clase, expresan cifras altas de IgM. Influidas por
citocinas producidas por clulas T que interactan despus de estimulacin
con antgeno, estas clulas producen de manera principal IgG, IgA o
IgE. De modo similar, las clulas T se desarrollan a partir de una de dos lneas, aquellas con TCR y aquellas con TCR. Aunque casi todas
348
UNIDAD 4
las clulas maduras expresan TCR, los TCR predominan en

mueosas. Los TCR continan la diferenciacin hacia clulas CD4+
o CD8+. Las clulas CD4+ tienen sobre todo funciones auxiliares e
inductoras, y reconocen antgenos en el contexto de molculas clase
II del complejo de histocompatibilidad mayor. Los linfocitos CD8+
son principalmente clulas citotxicas y reconocen determinantes
antignicos junto con molculas clase I del complejo de histocompatibilidad mayor.
El proceso de seleccin negativa contra clulas autorreactivas en
el timo es importante en la prevencin de enfermedad autoinmunitaria.
Las clulas que expresan TCR, que se adaptan a molculas del
complejo de histocompatibilidad mayor propias con alta afinidad sufren apoptosis (muerte celular programada) a una tasa acelerada, en
tanto aquellas con baja afinidad por el autoantgeno y una alta afinidad por antgenos extraos son objeto de seleccin positiva y proliferan en el timo, y a la postre emigran hacia los linfticos perifricos.
Aunque la seleccin negativa reduce mucho el nmero de clulas
autorreactivas, algunas de estas clulas salen del timo y permanecen
en la circulacin en un estado de anergia. Estas clulas tienen la capacidad para unirse a su antgeno designado, pero no muestran proliferacin, debido a una falta de segunda seal necesaria. Esta segunda
seal regularmente es proporcionada por una clula presentadora de
antgeno en forma de una citocina, IL-2, o un receptor de superficie
celular que interacta con la clula T.
Las clulas CD4+ reactivas slo reconocen antgeno procesado presentado por clulas presentadoras de antgeno, por lo general
macrfagos, clulas y clulas dendrticas, junto con molculas clase
II del complejo de histocompatibilidad mayor. Estas clulas presentadoras de antgeno captan antgenos exgenos, los desdoblan con enzimas
proteolticas y los expresan sobre su superficie celular. En contraste,
los antgenos intracelulares son procesados y presentados sobre las superficies celulares junto con molculas clase I del complejo de
histocompatibilidad mayor. Estos antgenos pueden ser los productos
de clulas malignas o normales, o aparecer por infeccin por bacterias,
virus y otros microorganismos intracelulares. El complejo de antgenocomplejo de histocompatibilidad mayor clase I es reconocido por un
receptor de clulas especfico sobre un linfocito CD8+.
Se dispone de varios mecanismos que pueden quebrantar la autotolerancia, lo que conduce a autoinmunidad. 1) Por exposicin a
antgenos no disponibles en el timo durante el desarrollo embrionario, los linfocitos reactivos a clulas especficos para antgeno, no
sujetos a seleccin negativa, podran inducir una reaccin autoinmunitaria. Los ejemplos incluyen mielina y antgenos especficos para
rgano, como la tiroglobulina. El quebrantamiento de la autotolerancia
a estos antgenos puede ser inducido por exposicin a coadyuvantes o
CAPITULO 12
349
por exposicin a otra protena relacionada desde el punto de vista

antignico. 2) La estimulacin crnica de linfocitos puede superar la
anergia de clulas T. 3) Por ltimo, la interferencia con la inmunorregulacin normal por clulas supresoras de clulas CD8+ puede crear
un ambiente propicio para la aparicin de enfermedad autoinmunitaria.
Los mecanismos efectores comprendidos en la enfermedad autoinmunitaria pueden ser los mismos que los descritos para la hipersensibilidad tipos II y I I I o, en el caso de enfermedad relacionada con
tejidos slidos, incluso rganos, puede comprender clulas
citotxicas CD8+ . El dao de tejidos vinculado con clulas CD8+ puede ser el resultado de dao y lisis directos de membrana celular inducidos por unin, o los resultados de citocinas producidas y liberadas
por la clula T. El factor de necrosis tumoral- tiene la habilidad para
matar clulas susceptibles, y que el IFN- puede aumentar la expresin de complejo de histocompatibilidad mayor clase I sobre las superficies celulares, lo que las hace ms susceptibles a clulas CD8+.
Las citocinas tambin pueden ser quimiotcticas para macrfagos, que
pueden causar dao hstico de manera directa o indirecta por medio
de la liberacin de citocinas proinflamatorias. Como sucede con las
reacciones de hipersensibilidad, la enfermedad autoinmunitaria suele
ser el resultado de ms de un mecanismo que funciona a la vez. Por
ende, la enfermedad puede sobrevenir por citotoxicidad dependiente
de anticuerpos, lisis mediada por anticuerpos dependientes del complemento, o efectos directos o indirectos de clulas citotxicas.
Los factores genticos y ambientales parecen influir sobre la susceptibilidad de los individuos a enfermedad autoinmunitaria. Se ha
encontrado predisposicin familiar a esta ltima, as como una similitud de los rasgos genticos de complejo de histocompatibilidad mayor entre los afectados. Se sabe que ciertas sustancias qumicas y frmacos inducen enfermedad autoinmunitaria en individuos que tienen
predisposicin gentica. Hay dudas respecto a la participacin de contaminantes ambientales, y se necesitan ms estudios en esta rea. Un
punto de inters es que en todos los casos conocidos de autoinmunidad inducida por frmacos, la enfermedad se ha abatido una vez que
se elimina la sustancia qumica lesiva.
VALORACIN DE RESPUESTAS AUTOINMUNITARIAS
Los pocos modelos disponibles para valorar el potencial de una sustancia qumica para inducir enfermedad autoinmunitaria tienen limitaciones importantes. Los modelos de uso ms frecuente incluyen
enfermedad de injerto contra husped, el modelo de ganglios linfticos
poplteos en ratones, y valoraciones de la transformacin de linfocitos
de seres humanos. Aunque estos modelos pueden tener cierto valor
350
UNIDAD 4
predictive, en la actualidad los estudios de inmunohistopatologa son

el nico recurso diagnstico definitivo.
Hay muchos informes acerca de sustancias qumicas que se han
relacionado con autoinmunidad. Estas relaciones pueden ser causales
por mecanismos directos, o ser indirectas, y actuar como un coadyuvante. Tambin pueden servir para exacerbar un estado autoinmunitario
preexistente. En el rea de la autoinmunidad, no siempre se conocen
mecanismos de accin exactos. En el cuadro 12-2 se listan sustancias
qumicas que se sabe se relacionan con autoinmunidad, y que muestran el determinante autoantignico propuesto. La heterogeneidad de
dichas estructuras y las actividades biolgicas ilustran la amplitud
del potencial para la induccin de enfermedad autoinmunitaria mediada por sustancias qumicas.
Sndrome de sensibilidad a mltiples sustancias qumicas (MCS)
Se ha relacionado con respuestas de hipersensibilidad a sustancias
qumicas. Se caracteriza por muchos sntomas subjetivos relacionados con ms de un sistema. Los sntomas ms frecuentes son congestin nasal, cefalalgias, falta de concentracin, fatiga y prdida de la
Cuadro 12-2. Agentes qumicos que se sabe se relacionan con

autoinmunidad
CAPITULO 12
351
memoria. Se han propuesto muchos mecanismos para explicar el modo

en que las sustancias qumicas producen estos sntomas; de cualquier
modo, quedan considerables controversias en cuanto a una relacin
entre causa y efecto. Los eclogos clnicos han emitido la hiptesis
de que el sndrome de sensibilidad a mltiples sustancias qumicas
ocurre cuando la exposicin a sustancias qumicas sensibiliza a ciertos individuos y, en el momento de exposicin subsiguiente a cantidades en extremo pequeas de estas sustancias qumicas o de otras no
relacionadas, el individuo muestra una respuesta adversa. Estudios
con testigos acerca del estado inmunitario de individuos con tal sndrome no han mostrado alteraciones de su sistema inmunitario o indicacin alguna de que dicho sndrome sobrevenga por alteraciones de
la inmunidad, incluso respuesta inmunitaria inapropiada a sustancias
qumicas. La bsqueda de una base terica para el sndrome mencionado ahora se est enfocando en el sistema nervioso. Han surgido
dos hiptesis no probadas. La primera comprende una reaccin inflamatoria inespecfica a irritantes de bajo nivel conocida como "inflamacin neurgena". La segunda abarca induccin de cambios duraderos
de la actividad lmbica y neuronal (por medio de "ignicin") que alteran una amplia gama de funciones conductuales y fisiolgicas.
BIBLIOGRAFA
Dean JH, Luster MI, Munson AE, Kimber I (eds): Immunotoxicology and Immunopharmacology, 2d ed. New York: Raven, 1994.
Paul WE (ed): Fundamental Immunology, 3d ed. New York: Raven, 1993.
Roitt I, Brostoff J, Male D (eds): Immunology, 3d ed. London: Mosby, 1993.
Thomas AW, Starzyl TE (eds): Immunosuppressive Drugs: Developments in AntiRejection Therapy. Boston: Edward Arnold, 1994.
13
Respuestas txicas del hgado
FISIOLOGA Y FISIOPATOLOGIA
Fundones hepticas
El hgado, que reside entre el tubo digestivo y el resto del organismo,
tiene una colocacin estratgica para desempear su tarea de mantener la homeostasia metablica del organismo (cuadro 13-1). La sangre venosa que proviene del estmago y de los intestinos fluye hacia
la vena porta y despus a travs del hgado antes de entrar a la circulacin sistmica. De este modo, el hgado es el primer rgano que
tiene contacto con los nutrimentos, vitaminas, metales, frmacos y
txicos ambientales ingeridos, as como con los productos de desecho de bacterias que entran a la sangre portal. Procesos eficientes de
recoleccin o captacin extraen de la sangre estos materiales absorbidos, para catabolia, almacenamiento o excrecin hacia la bilis.
Todas las funciones importantes del hgado pueden quedar nocivamente alteradas por lesin heptica originada por exposicin aguda o
crnica a txicos (cuadro 13-1). La prdida de las funciones del hgado puede conducir a aberraciones de otros sistemas, y a la muerte.
Organizacin estructural
Hay dos conceptos para la organizacin del hgado hacia unidades
operativas: los lobulillos y los acinos. Clsicamente, el hgado se dividi en lobulillos hexagonales orientados alrededor de vnulas hepticas terminales (tambin conocidas como venas centrales). En las
esquinas del lobulillo estn las triadas (o vas) portales que contienen
una rama de la vena porta, una arteriola heptica y un conducto biliar
(fig. 13-1). La sangre que entra a la va portal a travs de la vena
portal y de la arteria heptica se mezcla en los vasos penetrantes, entra
a los sinusoides y se filtra a lo largo de los cordones de las clulas del
parnquima (hepatocitos), a la postre fluye hacia las venas hepticas
terminales, y sale del hgado por medio de la vena heptica. El
lobulillo se divide en tres regiones: centrilobulillar, mediozonal y
periportal. El acino se prefiere como concepto de la unidad heptica
funcional. La base del acino est formada por las ramas terminales de
352
CAPITULO 13
RESPUESTAS TOXICAS DEL HGADO
353
Cuadro 13-1. Principales funciones del hgado, y consecuencias

de las alteraciones de las funciones hepticas
la vena porta y la arteria heptica que se extiende hacia afuera desde

las vas portales. El acino tiene tres zonas: la zona 1 es la ms cercana
a la entrada de sangre, la zona 3 linda con la vena heptica terminal, y
la zona 2 es intermedia. A pesar de la utilidad del concepto acinar, la
354
UNIDAD 4
terminologa lobulillar todava se utiliza para describir regiones de

lesiones anatomopatolgicas del parnquima heptico. Afortunadamente, las zonas del acino coinciden a grandes rasgos con las tres
regiones del lobulillo (fig. 13-1).
La sangre que entra al acino consta de sangre sin oxgeno proveniente de la vena porta (60 a 70% del flujo sanguneo heptico) y
sangre oxigenada proveniente de la arteria heptica (30 a 40%). En la
trayectoria hacia la vnula heptica terminal, el oxgeno sale con rapidez de la sangre para satisfacer las altas demandas metablicas de
las clulas del parnquima. Las concentraciones de oxgeno aproximadas en la zona I son de 9 a 13% de O2, en comparacin con slo 4
a 5% de O2 en la zona 3. En comparacin con otros tejidos, la zona 3
es hipxica. Otro gradiente acinar bien documentado es el de cidos
Fig. 13-1. Esquema de las unidades operativas hepticas: lobulillo clsico y acino. El lobulillo est centrado en la vena heptica terminal (vena
central), donde la sangre drena hacia afuera del lobulillo. El acino tiene
como su base los vasos penetrantes, por medio de los cuales la sangre
aportada por la vena porta y la arteria heptica fluye por el acino hasta
ms all de los cordones de hepatocitos. Las zonas 1, 2 y 3 del acino
representan regiones metablicas cada vez ms distantes del aporte
sanguneo.
CAPITULO 13
355
biliares. Los hepatocitos de la zona 1 extraen con eficiencia concentraciones fisiolgicas de cidos biliares; queda poco cido biliar en la
sangre que fluye ms all de los hepatocitos de la zona 3.
Las heterogeneidades de las concentraciones de protena de los
hepatocitos a lo largo del acino generan gradientes de funciones metablicas. Los hepatocitos en la zona 1 con alto contenido de mitocondrias son predominantes en la oxidacin de cidos grasos, la
gluconeognesis y la destoxicacin de amoniaco hacia urea. Mediante tcnicas inmunohistoqumicas, se han observado gradientes de
enzimas activas en la bioactivacin y destoxicacin de xenobiticos a
lo largo de los acinos. Los gradientes notables para hepatotoxinas son
las concentraciones ms altas de glutatin en la zona 1 y las mayores
cantidades de protenas del citocromo P-450 en la zona 3.
Los sinusoides hepticos son los conductos entre los cordones de
hepatocitos donde la sangre se filtra en su trayectoria hacia la vena
heptica terminal. Los sinusoides son ms grandes e irregulares que
los capilares normales. Los tres tipos principales de clulas en los
sinusoides son: endoteliales, de Kupffer y de Ito (fig. 13-2). Los sinusoides estn cubiertos por clulas endoteliales delgadas y discontinuas
con fenestraciones (poros) pequeas y grandes. Muy poca membrana
basal, si es que hay alguna, separa a las clulas endoteliales de los
hepatocitos. Las muchas fenestraciones y la falta de una membrana
basal facilitan los intercambios de lquidos y molculas como albmina entre los sinusoides y los hepatocitos, pero obstaculizan el rao-
Fig. 13-2. Esquema de las clulas sinusoidales hepticas. Ntese que la

clula de Kupffer reside en la luz sinusoidal. La clula de Ito est localizada en el espacio de Disse entre las clulas endoteliales delgadas y
fenestradas, y el cordn de hepatocitos.
356
UNIDAD 4
vimiento de partculas ms grandes que los residuos de quilomicrn.

Las clulas endoteliales tienen importancia en la recoleccin de lipoprotenas y protenas desnaturalizadas. Las clulas endoteliales hepticas tambin secretan citocinas.
Las clulas de Kupffer son los macrfagos residentes del hgado y
constituyen alrededor de 80% de los macrfagos fijados en el organismo. Las clulas de Kupffer estn situadas dentro de la luz del sinusoide, y su funcin primaria es ingerir materia particulada y desintegrarla.
Estas clulas son una fuente de citocinas y pueden actuar como clulas
presentadoras de antgeno. Las clulas de Ito, que tambin se conocen
por los trminos ms descriptivos "clulas de almacenamiento de grasa" y "clulas estrelladas", estn localizadas en el espacio de Disse entre las clulas endoteliales y los hepatocitos. Las clulas de Ito sintetizan colgena y son el principal sitio de almacenamiento de vitamina A
en el organismo.
Formacin de bilis
La bilis es un lquido de color amarillo que contiene cidos biliares,
glutatin, fosfolpidos, colesterol, bilirrubina y otros aniones orgnicos, protenas, metales, iones y xenobiticos. La formacin de este
lquido es una funcin especializada del hgado. La formacin adecuada de bilis es esencial para la captacin de nutrimentos lpidos a
partir del intestino delgado y la excrecin de compuestos endgenos
y xenobiticos. Los hepatocitos empiezan el proceso al transportar
cidos biliares, glutatin y otros solutos hacia la luz de los canalculos,
que es un espacio formado por regiones especializadas de la membrana plasmtica entre hepatocitos adyacentes (fig. 13-2). Las uniones
estrechas sellan la luz de los canalculos contra materiales que se encuentran en los sinusoides. La estructura de las vas biliares es anloga a las races y el tronco de un rbol, donde los extremos de las
races son equivalentes a las luces canaliculares. Los canalculos forman conductos entre los hepatocitos, que conectan con una serie de
conductos de calibre cada vez mayor en el hgado. Los conductos
biliares extrahepticos grandes se fusionan hacia el coldoco. La bilis
se puede almacenar y concentrar en la vescula antes de su liberacin
hacia el duodeno. Sin embargo, la vescula no es esencial para la vida
y falta en varias especies, entre ellas el caballo, la ballena y la rata.
Los transportadores en las membranas sinusoidal y canalicular de
los hepatocitos se encargan de la captacin de cidos biliares y
bilirrubina desde la sangre, y despus de la excrecin de esos solutos
hacia la luz canalicular (fig. 13-3). Los procesos activos tienen importancia para la entrada de muchos otros componentes de la bilis.
Los metabolitos del leucotrieno, fosfolpidos, estrgenos y diversos
frmacos se transportan a travs de la membrana canalicular por prote-
CAPITULO 13
357
Fig. 13-3. Procesos en la captacin y secrecin de cidos biliares por

hepatocitos, aniones orgnicos, as como compuestos endgenos
(bilirrubina, protenas y fosfolpidos) y exgenos (frmacos y conjugados de glutatin con xenobitcos). El sistema de MOAT (transportador
de mltiples aniones orgnicos) y la familia de P-glucoprotenas MDR
(resistentes a mltiples frmacos), canaliculares, tienen importancia
particular para la secrecin canalicular de sustancias txicas.
nas conocidas como el transportador de mltiples aniones orgnicos

(MOAT) y las P-glucoprotenas resistentes a mltiples frmacos (MDR).
Los lquidos y los iones entran a la bilis mediante difusin paracelular
y transcitosis endoctica. Los metales se excretan hacia la bilis por medio de una serie de procesos que slo se entienden en parte, que incluyen captacin a travs de la membrana sinusoidal mediante difusin
facilitada o endocitosis mediada por receptor, almacenamiento en protenas de unin o lisosomas, y secrecin hacia los canalculos por medio de los lisosomas, un fenmeno acoplado con glutatin, o un transportador de membrana canalicular especfico.
La bilis en la luz de los canalculos es empujada hacia adelante
hacia conductos de mayor calibre mediante contracciones dinmicas
(dependientes de ATP) del citosqueleto pericanalicular. La bilis puede
modificarse mediante procesos activos de absorcin o secrecin en
tanto viaja a travs de los conductos biliares. La excrecin biliar por
lo general es un preludio para la excrecin en las heces o en la orina.
Empero, se sabe que algunas toxinas se absorben a partir de las vas
biliares.
358
UNIDAD 4
TIPOS DE LESION Y SUSTANCIAS QUMICAS TOXICAS

Las respuestas hepticas a fenmenos adversos por sustancias qumicas
dependen de la intensidad del fenmeno adverso, la poblacin de clulas
afectadas y de si la exposicin es aguda o crnica (cuadro 13-2).
Hgado graso
Tambin conocido como esteatosis, se define desde el punto de vista
bioqumico como un incremento del contenido heptico de lpidos
hasta ms de 5% por peso. Desde el punto de vista histolgico, en
cortes embebidos en parafina y extrados con solvente, estndar, los
hepatocitos que contienen exceso de grasa parecen tener muchas
vacuolas redondas y vacas que desplazan el ncleo hacia la periferia
de la clula. Los cortes congelados y las coloraciones especiales documentan con facilidad que el contenido de las vesculas es grasa. El
hgado graso puede sobrevenir por aporte excesivo de cidos grasos
libres hacia el hgado, interferencia con el ciclo de triglicridos, aumento de la sntesis o la esterificacin de cidos grasos, as como
decremento de la oxidacin del cidos grasos, de la sntesis de apoprotena y de la sntesis o secrecin de lipoprotenas de muy baja
densidad.
La esteatosis es una respuesta frecuente a la exposicin aguda a
muchas hepatotoxinas, pero no a todas. La esteatosis inducida por
toxina suele ser reversible y no conduce por necesidad a la muerte de
Cuadro 13-2.Tipos de lesin heptica
CAPITULO 13
359
hepatocitos. Muchos otros padecimientos adems de la exposicin a

toxina, como la obesidad, se relacionan con notoria acumulacin de
grasa en el hgado.
Muerte de hepatocitos
Los hepatocitos pueden morir de dos modos: necrosis y apoptosis. La
necrosis se relaciona con tumefaccin celular, escape, desintegracin
nuclear e infiltracin de clulas inflamatorias. La apoptosis se relaciona con disminucin del tamao de la clula, fragmentacin nuclear, formacin de cuerpos apoptticos, y falta de inflamacin. La
apoptosis es ms difcil de detectar en preparaciones histolgicas debido a la eliminacin rpida de las clulas afectadas. Los restos lisados
de clulas necrticas pueden persistir durante das cuando mueren
grandes nmeros de clulas.
Cuando la necrosis ocurre en hepatocitos, el escape relacionado de
la membrana plasmtica puede detectarse en estudios bioqumicos
mediante valoracin del plasma (o del suero) para enzimas derivadas
del citosol heptico, incluso lactato deshidrogenasa y las transaminasas. Las valoraciones bioqumicas proporcionan un mtodo relativamente simple para investigar poblaciones con el fin de buscar necrosis
heptica potencial causada por toxinas ocupacionales o ambientales.
Una limitacin de los ndices bioqumicos de necrosis heptica es su
incapacidad para distinguir entre efectos inducidos por sustancias qumicas y otras causas, como el virus de la hepatitis.
La muerte de hepatocitos puede ser focal, zonal o panacinar (panlobulillar). La muerte focal de clulas se caracteriza por la muerte, con
distribucin al azar, de hepatocitos nicos o de agrupaciones pequeas de hepatocitos. Necrosis zonal se refiere a la muerte de hepatocitos
predominantemente en la zona 1 (periportal) o 3 (centrilobulillar).
Muchas toxinas causan necrosis en la zona 3, en tanto se sabe que
menos compuestos daan de manera especfica a clulas en la zona 1
o 2. Los mecanismos de necrosis aguda inducida por toxina incluyen
peroxidacin de lpidos, unin a macromolculas celulares, dao
mitocondrial, alteracin del citosqueleto y flujo masivo de calcio hacia adentro. El mecanismo para la muerte de hepatocitos luego de
exposicin repetida a sustancias qumicas es el ataque inmunitario
mediado por anticuerpos.
Colestasis canalicular
Se define desde el punto de vista fisiolgico como un decremento del
volumen de bilis formada o alteraciones de la secrecin de solutos
especficos hacia la bilis. La colestasis se caracteriza en el aspecto
bioqumico por cifras sricas altas de compuestos que en circunstan-
360
UNIDAD 4
cias normales se concentran en la bilis, en particular cidos biliares y

bilirrubina. Cuando la excrecin biliar del pigmento amarillento
bilirrubina est alterada, este pigmento se acumula en la piel y los
ojos, lo que produce ictericia, y se derrama hacia la orina, lo que
confiere a esta ltima un color amarillo brillante o pardo oscuro. Los
colorantes que se excretan hacia la bilis, como la sulfobromoftalena,
se han utilizado para valorar la funcin biliar. Las caractersticas
histolgicas de la colestasis pueden ser muy sutiles y difciles de detectar sin estudios ultraestructurales. Los cambios estructurales son
dilatacin de los canalculos biliares, y presencia de tapones de bilis
en los conductos y canalculos biliares. La colestasis inducida por
sustancias qumicas puede ser transitoria o crnica; cuando es sustancial, se relaciona con necrosis celular. Muchos tipos de sustancias
qumicas, entre ellos metales, hormonas y frmacos, producen colestasis (cuadro 13-2).
Dao de conductos biliares
Otro nombre para el dao de los conductos biliares intrahepticos es
colestasis colangiodestructiva. Un ndice bioqumico til del dao de
los conductos biliares es el escape de enzimas localizadas a dichos
conductos, en particular fosfatasa alcalina. Las lesiones iniciales despus de una dosis nica de compuestos colangiodestructivos incluyen
tumefaccin del epitelio biliar, restos de clulas daadas en las luces
de los conductos, e infiltracin de las vas portales con clulas inflamatorias. La administracin crnica de toxinas que producen destruccin de los conductos biliares puede dar pie a proliferacin y fibrosis
de estos ltimos, que asemeja cirrosis biliar. Otra respuesta a frmacos
hepatotxicos es la prdida de conductos biliares; esto se conoce como
sndrome de conductos biliares en desvanecimiento.
Cirrosis
Es la etapa terminal de la lesin heptica crnica en la cual se depositan cantidades extensas de tejido fibroso, de manera especfica fibras
de colgena, en respuesta a lesin o inflamacin directa. La fibrosis
puede aparecer alrededor de las venas centrales o de las vas portales,
o depositarse en el espacio de Disse, lo que limita la difusin de material desde el sinusoide. Con fenmenos adversos qumicos repetidos, las clulas hepticas destruidas quedan reemplazadas por cicatrices fibrticas. Cuando el hgado queda subdividido por tejido cicatrizal
que circunda a ndulos de hepatocitos en regeneracin, esto se denomina cirrosis. La cirrosis es irreversible y tiene mal pronstico para la
supervivencia; por lo general es un resultado de exposicin repetida a
toxinas qumicas.
CAPITULO 13
361
Trastornos vasculares
Pueden ocurrir en los sinusoides o en vasos de gran calibre. Cuando
hay afeccin de los sinusoides, las fenestraciones se agrandan a tal
grado que los eritrocitos quedan atrapados en las fenestraciones o pasan
a travs de las mismas para quedar atrapados en el espacio de Disse.
Una consecuencia es que el hgado queda ingurgitado con eritrocitos,
en tanto el resto del organismo entra en choque. Otra forma de lesin
vascular es la enfermedad venooclusiva, que sobreviene por obstruccin no trombtica de las vnulas hepticas terminales y las venas
intrahepticas de menor calibre.
Neoplasias
Las inducidas por sustancias qumicas pueden comprender neoplasias
hepatocelulares que se derivan a partir de los hepatocitos, o los raros
y muy malignos angiosarcomas derivados a partir de clulas de la
cubierta sinusoidal. Los andrgenos y las aflatoxinas estn enlazados
con neoplasias hepatocelulares. Los angiosarcomas se han relacionado
de manera estrecha con exposicin ocupacional a cloruro de vinilo,
arsnico y dixido de torio.
FACTORES EN LA LESIN HEPTICA
Por qu el hgado es el sitio blanco para tantas sustancias qumicas
con diversas estructuras? La comprensin de esta pregunta fundamental
es incompleta, aunque se conocen varios factores clave. La localizacin es un factor determinante para la hepatotoxicidad. Una capacidad
de biotransformacin alta es un factor crtico para muchos xenobiticos, en especial porque los procesos de biotransformacin heptica
quedan fcilmente modificados por exposicin a otras sustancias qumicas.
Captacin, acumulacin y excrecin
La localizacin del hgado torrente abajo del flujo de sangre portal desde
el tubo digestivo lo coloca para captacin de "primer paso" de sustancias qumicas txicas ingeridas. Los compuestos lipfilos, en particular frmacos y contaminantes ambientales, se difunden con facilidad
hacia los hepatocitos porque el epitelio fenestrado de los sinusoides
facilita el contacto estrecho entre molculas circulantes y la membrana
de los hepatocitos. De este modo, el hgado con alto contenido de membrana concentra compuestos lipfilos. Otras toxinas se extraen con rapidez desde la sangre portal porque son sustratos para procesos de transporte sinusoidal que son especficos para el hgado.
362
UNIDAD 4
La acumulacin de hepatocitos por procesos que facilitan la captacin y el almacenamiento es un factor determinante en la hepatotoxicidad de la vitamina A y de varios metales. Las clulas de Ito extraen
de manera activa vitamina A y la almacenan. Cuando se toman dosis
grandes de esta vitamina, las clulas de Ito quedan ingurgitadas e
hiperplsicas y muestran protrusin hacia el sinusoide. La ingestin
prolongada de vitamina A para corregir problemas dermatolgicos
produce dao heptico grave, incluso cirrosis letal.
Los hepatocitos regulan la homeostasia de hierro y cobre al extraerlos desde los sinusoides por procesos mediados por receptor. Los
metales se almacenan en protenas especficas (ferritina o metalotionena); las cantidades excesivas se almacenan en lisosomas. La toxicidad aguda por hierro se observa con mayor frecuencia en nios de
corta edad que ingieren de manera accidental tabletas de hierro, en
tanto la toxicidad aguda por cobre se debe a ingestin accidental o
con fines suicidas. La citotoxicidad del hierro y el cobre libres se atribuye a su funcin como donadores de electrones para la formacin de
especies de oxgeno reactivas que inician reacciones de peroxidacin
lpida destructivas. La acumulacin de hierro o cobre en exceso inicialmente queda de manifiesto en los hepatocitos de la zona 1, que
tienen el primer contacto con la sangre que entra al acino. As, el
modelo de dao de los hepatocitos en la zona 1 luego de intoxicacin
aguda por hierro es atribuible tanto a localizacin para la captacin
preferente de hierro como a concentraciones de oxgeno ms altas
que facilitan el proceso lesivo subsiguiente de peroxidacin lpida.
Se sabe menos acerca de los procesos de excrecin como factores
en la hepatotoxicidad que lo que se sabe acerca del impacto de la
captacin o acumulacin. Los defectos de la excrecin de hierro y
cobre conducen a acumulacin progresiva de cifras txicas en hepatocitos en los trastornos genticos hemocromatosis y enfermedad de
Wilson, respectivamente. El defecto molecular en la enfermedad
de Wilson consta de inhabilidad para transportar cobre a travs de la
membrana de los canalculos biliares.
Bioactivacin y destoxicacin
Los hepatocitos tienen actividades constitutivas muy altas de muchas
enzimas fase I que convierten xenobiticos en electrfilos reactivos,
incluso isozimas del citocromo P-450, alcohol deshidrogenasas y
quinona reductasas. Asimismo, los hepatocitos tienen una rica coleccin de enzimas fase II que aaden un grupo polar a una molcula y,
as, aumentan su eliminacin desde el organismo. Las reacciones fase
II regularmente producen metabolitos no reactivos estables. En general, el equilibrio entre las reacciones fases I y II rige si un compuesto
inicia lesin de clulas hepticas o se destoxica sin riesgos. El equili-
CAPITULO 13
363
brio puede desviarse hacia lesin heptica por exposicin previa a

condiciones que aumentan los procesos de bioactivacin o alteran los
de destoxicacin. Las condiciones aumentadoras potentes son induccin (relacionada con frmaco o con contaminante) de enzimas
activantes y agotamiento de anlioxidantes.
La conversin (dependiente de citocromo P-450) de CCl4 en CCl3 y
despus en CCl3OO es el ejemplo clsico de la biotransformacin de
xenobiticos en un radical libre que inicia peroxidacin lpida al sustraer un tomo de hidrgeno desde el cido graso poliinsaturado de un
fosfolpido. Muchos tratamientos y condiciones regulan la magnitud
del dao heptico producido por el CCl4. Las situaciones protectoras
incluyen cachorros con poco citocromo P-450, tratamientos con compuestos que inhiben a este ltimo, tratamiento previo con una dosis
pequea de la misma toxina que disminuye las concentraciones de
citocromo P-450, e hiperoxia, puesto que el O2 compite con el CCl4 por
electrones del citocromo P-450. Las situaciones que producen aumento
incluyen: teraputica previa con otras sustancias qumicas, entre las
que destacan etanol y acetona, que inducen a la CYP 2EI, la isozima
ms eficaz en la activacin del CCl4; hipoxia; diabetes; tratamiento previo
con alcoholes alifticos, y dietas con bajo contenido de vitamina E,
porque este antioxidante recolecta radicales perxido lpidos. La lesin
inducida por CCl4 despierta inters como un modelo fcilmente reproducible para la peroxidacin lpida y fenmenos subsiguientes, entre
ellos alteraciones del fondo comn de calcio intracelular y lesin del
retculo endoplsmico. Investigaciones de esta toxina clsica ayudaron
a esclarecer factores crticos para la lesin producida por otros agentes
que tambin causan peroxidacin de lpidos.
La bioactivacin (dependiente de citocromo P-450) del acetaminofn hacia un electrfilo reactivo es un problema clnico serio y un
modelo bien caracterizado de dao celular enlazado con la formacin
de aductos estables entre una sustancia qumica y macromolculas,
que suele denominarse enlace covalente. Las dosis teraputicas tpicas de acetaminofn no son hepatotxicas, puesto que la va de biotransformacin dominante es la conjugacin con glucurnido o sulfato.
La induccin (por etanol) de la isozima P-450 CYP 2E1 desva el
equilibrio hacia la reaccin de bioactivacin y es congruente con el notorio aumento de la toxicidad por acetaminofn en alcohlicos. La
lesin despus de dosis grandes de acetaminofn aumenta por el ayuno y por otros padecimientos que disminuyen el glutatin, y se minimiza mediante tratamientos que aumentan la sntesis heptica de
glutatin, en particular cistena, el aminocido limitador de la tasa en
la sntesis de glutatin. El tratamiento con intervencin con Nacetilcistena, una fuente bien tolerada de cistena intracelular, ha salvado la vida de muchas personas que tomaron dosis excesivas de
acetaminofn.
364
UNIDAD 4
La hepatotoxicidad del anestsico halotano comprende bioactivacin

sea hacia un radical libre que inicia peroxidacin lpida o hacia un
electrfilo reactivo (un cloruro cido) que forma aductos con protenas hepticas. El uso de halotano como anestsico en seres humanos
adultos ha disminuido como resultado de su reemplazo por otros compuestos menos propensos a bioactivacin, pero el halotano todava se
utiliza para algunos procedimientos peditricos en seres humanos, y
veterinarios. La hepatotoxicidad del halotano depende de la bioactivacin del citocromo P-450. Los estados relacionados con aumento
de la hepatotoxicidad por halotano incluyen hipoxia, hipertiroidismo,
induccin del citocromo P-450, y obesidad. La localizacin de la lesin de los hepatocitos a la zona 3 despus de exposicin a CC14 o
halotano concuerda con la expresin predominante de isozimas del
citocromo P-450 en la zona 3.
Es necesario recalcar la importancia del citocromo P-450 para la
bioactivacin de toxinas hepticas, puesto que aparecen con regularidad nuevas situaciones. A ltimas fechas se encontr que la hepatotoxicidad de la planta camedrio (germandra) (Teucrium chamaedrys L)
depende del metabolismo de ciertas isozimas del citocromo P-450
hacia especies reactivas que se destoxican mediante conjugacin con
glutatin. Otras enzimas tambin convierten a las sustancias qumicas en metabolitos hepatotxicos. La alcohol deshidrogenasa convierte
(de una manera dependiente de oxgeno) al alil alcohol en el metabolito
reactivo acrolena. La hepatotoxicidad del alil alcohol vara con la
edad y el gnero segn el equilibrio entre la formacin de acrolena y
la destoxicacin subsiguiente por aldehido deshidrogenasas.
RESPUESTAS INFLAMATORIAS E INMUNITARIAS

La emigracin de neutrfilos, linfocitos y otras clulas inflamatorias
hacia regiones daadas del hgado es una caracterstica bien reconocida de la hepatotoxicidad producida por muchas sustancias qumicas. De hecho, el trmino en potencia desorientador "hepatitis" se
refiere al dao de hepatocitos por cualquier causa cuando la muerte
de hepatocitos se relaciona con un flujo de clulas inflamatorias hacia adentro.
Una cuestin importante en lo que se refiere al dao agudo del
hgado inducido por sustancias qumicas es: el flujo de clulas inflamatorias hacia adentro facilita la eliminacin beneficiosa de restos a
partir de hepatocitos daados, o contribuye de manera nociva a la
extensin del dao heptico luego de lesin por sustancias qumicas?
Los efectos nocivos son plausibles, puesto que los neutrfilos activados liberan proteasas citotxicas y especies de oxgeno reactivas. Se
encontr que el agotamiento de neutrfilos disminuye los efectos
CAPITULO 13
365
hepatolxicos y colestticos del -naptilisotiocianato (ANIT), un compuesto extensamente estudiado que produce dao histolgico de los
hepatocitos y los conductos biliares. Se ha informado que los tratamientos previos con prostaglandinas y otros compuestos que tienen
actividad antiinflamatoria reducen la hepatotoxicidad aguda del anaptilisotiocianato, el CCl4, y otros compuestos.
Las respuestas inmunitarias se consideran factores en la hepatotoxicidad que se observa en ocasiones despus de exposicin repetida a
sustancias qumicas, por lo general frmacos. Las pruebas ms convincentes se refieren al dao heptico que se observa luego de mltiples exposiciones a halotano. Durante una exposicin inicial a este
ltimo frmaco, la biotransformacin conduce a aductos entre el
halotano y las protenas hepticas. Estos aductos se escapan hacia
afuera de hepatocitos lesionados, sirven como antgenos y conducen
a la formacin de anticuerpos. Cuando se repite la exposicin a
halotano, se forman otra vez aductos. Cuando estos ltimos se encuentran localizados sobre la membrana de hepatocitos, esas clulas
son vulnerables a lisis inmunitaria mediada por anticuerpos.
MECANISMO DE LESION HEPTICA

Colestasis
Las sustancias qumicas alteran la formacin de bilis mediante diversos mecanismos en diferentes sitios (fig. 13-4). Un incremento de la
propensin a escape a partir de las uniones que forman la barrera estructural entre la sangre y la luz de los canalculos permite que los
solutos salgan de la luz canalicular. Estas uniones paracelulares proporcionan una barrera para el tamao y la carga para la difusin de
solutos entre la sangre y la luz de los canalculos, en tanto el agua y
los iones pequeos se difunden a travs de estas uniones. Una hepatotoxina que produce escape a travs de las uniones estrechas es el anaptilisotiocianato.
Las sustancias qumicas que alteran la integridad estructural y funcional del citosqueleto afectan la formacin de bilis al disminuir la
frecuencia de contracciones canaliculares y la fuerza de las mismas o
la tasa de transcitosis a travs de los hepatocitos (fig. 13-4). Mediante
distinguidos estudios fotomicrogrficos de lapso de tiempo, de pares
de hepatocitos, se observ que la faloidina, una toxina de hongo que
se une a los microfilamentos de actina del citosqueleto, produce una
lentificacin (dependiente de la dosis) de la contraccin canalicular.
La colquicina (colchicina), que inhibe la polimerizacin de tubulina
hacia microtbulos, cohibe la secrecin de protena hacia la bilis al
disminuir la transcitosis (dependiente de microtbulos) de vesculas.
366
UNIDAD 4
Fig. 13-4. Esquema de cinco mecanismos potenciales para la colestasis:

propensin a escape de las uniones que sellan la luz canalicular de la
sangre, contractilidad disminuida de los canalculos, transcitosis disminuida, alteraciones de procesos mediados por transportador sobre las
membranas sinusoidales y canaliculares, y concentracin de sustancias
qumicas txicas o sus metabolites en el rea pericanalicular.
La inhibicin de los transportadores que participan en la formacin

de bilis es un mecanismo documentado para los efectos colestticos
del inmunosupresor ciclosporina. Este frmaco inhibe de preferencia
el transportador de cido biliar dependiente de ATP sobre la membrana
canalicular.
Los compuestos que producen colestasis no actan necesariamente
por medio de un mecanismo nico en un sitio. Se han documentado
mltiples alteraciones para los estrgenos, una causa bien conocida
CAPITULO 13
367
de colestasis canalicular reversible. Los estrgenos disminuyen la captacin de cidos biliares por medio de sus efectos en la membrana
sinusoidal, incluso un decremento de la Na,K-ATPasa, necesaria para el
transporte (dependiente de Na) de cidos biliares a travs de la membrana plasmtica, y cambios de los componentes lpidos de esta ltima.
En la membrana canalicular, los estrgenos disminuyen el transporte
de conjugados glutatin y el nmero de transportadores de cidos
biliares.
Otro mecanismo para la colestasis canalicular es la concentracin
de las formas reactivas de sustancias qumicas en el rea pericanalicular. Casi todas las sustancias qumicas que producen colestasis
canalicular se excretan en la bilis; de este modo, las protenas y los
lpidos en la regin canalicular deben encontrar una concentracin
alta de estas sustancias. Se han informado observaciones congruentes
con este mecanismo de concentracin para el manganeso y el diclofenac.
La concentracin dentro de una regin confinada tambin es un
factor plausible en la selectividad de sitio blanco de sustancias qumicas que daan a los conductos biliares, puesto que todas las toxinas
de conductos hepticos reconocidas se excretan en la bilis. Los conductos biliares no son pasivos. Las clulas de dichos conductos tienen citocromo P-450 para bioactivacin, pero cifras relativamente bajas
(en comparacin con los hepatocitos) de glutatin y glutatin transferasas. As, el equilibrio entre la bioactivacin y la destoxicacin es un
factor en la vulnerabilidad de las clulas de los conductos biliares a
lesin por sustancia qumica.
Activacin de clulas sinusoidales
Las respuestas agudas a diversas toxinas qumicas se modifican por
exposiciones previas a otras sustancias qumicas que afectan a las clulas de Kupffer sinusoidales. La hepatotoxicidad del acetaminofn podra aumentar o disminuir con facilidad por agentes que, respectivamente, activaron clulas de Kupffer o las inactivaron. De modo similar,
la activacin de estas ltimas clulas por vitamina A aumenta profundamente la necrosis heptica aguda producida por una dosis pequea
de tetracloruro de carbono. Un mecanismo plausible para que las clulas de Kupffer activadas aumenten la lesin heptica es por medio de la
liberacin de especies de oxgeno reactivas. Se encontr que la administracin de enzimas antioxidantes suprime la hepatotoxicidad del
tetracloruro de carbono aumentada por vitamina A.
La activacin de las clulas de cubierta sinusoidal tambin es un
factor conocido en las respuestas fibrticas y cirrticas del hgado a
exposiciones crnicas a toxinas qumicas. Se cree que estas ltimas
estimulan la sntesis de colgena por las clulas de Ito sea de manera
368
UNIDAD 4
directa o indirecta por medio de citocinas liberadas a partir de otras

clulas hepticas o linfocitos. Esta estimulacin tiene importancia,
puesto que las clulas de Ito se convierten en la principal fuente del
exceso de fibras de colgena (tejido cicatrizal) que es una caracterstica fundamental de la cirrosis.
BIBLIOGRAFA
Corcoran GB, Fix L, Jones DP, et al.: Apoptosis: Molecular control point in
toxicity. Toxicol Appl Pharmacol 128:169-191, 1994.
Farrell GC: Drug-Induced Liver Disease. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1994.
Siegers C-P, Watkins JB III (eds): Biliary Excretion of Drugs and Other Chemicals. Stuttgart: Fischer-Verlag, 1991.
Tavoloni N, Berk PD (eds): Hepatic Transport and Bile Secretion; Physiology
and Pathophysiology. New York: Raven, 1993.
14
Respuestas txicas
de los riones
Los rones tienen una funcin principal en la excrecin de desechos

metablicos y en la regulacin del volumen de lquido extracelular, la
composicin de electrlitos y el equilibrio acidobsico. Adems, los
rones sintetizan hormonas y las liberan, como renina y eritropoyetina,
y metabolizan a la vitamina D, hacia la forma activa 1,25-dihidroxivitamina D3 Los rones estn equipados con diversos mecanismos
de destoxicacin y tienen reserva funcional y capacidades de regeneracin considerables.
FUNCIONAL
El examen macroscpico de un corte sagital de rin revela tres reas

anatmicas demarcadas con claridad: corteza, mdula y papila. La
corteza constituye la principal porcin del rin y recibe un porcentaje desproporcionadamente mayor (90%) de flujo sanguneo que la
mdula (- 6 a 10%) o la papila (1 a 2%).
Vasculatura renal y glomrulo
Las ramas de la arteria renal dan lugar de manera sucesiva a las
arteriolas aferentes, que riegan los glomrulos; a continuacin la sangre sale de los capilares glomerulares por medio de la arteriola eferente.
Las arteriolas tanto aferente como eferente, dispuestas en serie antes
y despus del penacho de capilares glomerulares, respectivamente,
tienen situacin ideal para controlar la presin capilar y la tasa de
flujo plasmtico glomerulares. Las arteriolas eferentes que drenan los
glomrulos corticales se ramifican hacia una red capilar peritubular,
en tanto las que drenan los glomrulos yuxtamedulares forman un asa
capilar, los vasos rectos, que riegan las estructuras de la mdula. Estas asas capilares posglomerulares proporcionan una disposicin eficiente para el aporte de nutrimentos a las estructuras tubulares posglomerulares, el aporte de desechos al tbulo para excrecin, y el
regreso hacia la circulacin sistmica de los electrlitos, nutrimentos
y agua resorbidos.
369
370
UNIDAD 4
El glomrulo es un lecho capilar especializado compuesto principalmente de clulas endoteliales que se caracterizan por citoplasma
atenuado y fenestrado, clulas epiteliales viscerales caracterizadas por
un cuerpo celular (podocito) a partir del cual se extienden muchas
trabculas y muchos pedculos (procesos podlicos), y una membrana
basal glomerular, que es una estructura trilaminar que se encuentra
entre las clulas endoteliales y epiteliales. Una porcin de la sangre
que entra a la red capilar glomerular se fracciona hacia un ultrafiltrado
casi sin protenas ni clulas que pasa a travs del espacio de Bowman
y hacia la porcin tubular de la nefrona. Los decrementos (inducidos
por sustancias qumicas) de la filtracin glomerular (GFR) pueden
relacionarse con: I) disminuciones de la presin hidrosttica transcapilar y del flujo plasmtico glomerular debido a incremento de la resistencia de las arteriolas aferentes, o 2) decrementos del rea de superficie disponible para filtracin, lo que sobreviene por decrementos
del tamao, o del nmero, o de ambos, de fenestraciones endoteliales
o desprendimiento o borradura de procesos podlicos.
Aunque la pared capilar glomerular permite una tasa alta de filtracin de lquido (alrededor de 20 a 40% de la sangre que entra al
glomrulo se filtra), proporciona una importante barrera para el paso
transglomerular de macromolculas. En general, la filtracin de macromolculas es inversamente proporcional al peso molecular de una
sustancia. La filtracin de molculas aninicas tiende a ser restringida en comparacin con la de molculas neutrales o catinicas del
mismo tamao. Las propiedades del glomrulo selectivas para carga
parecen relacionarse con los grupos aninicos de la membrana basal
glomerular junto con la cubierta aninica de las clulas epiteliales y
endoteliales. Estos componentes muy aninicos producen repulsin
electrosttica y obstaculizan la circulacin de macromolculas polianinicas, lo que retrasa de manera notoria el paso de estas molculas
a travs de la barrera de filtracin.
Tbulo proximal
Consta de tres segmentos separados: S1 (parte contorneada), S2 (transicin entre la parte contorneada y la parte recta) y S3 (la parte recta).
La formacin de orina es un proceso muy complejo e integrado en el
cual el volumen del filtrado glomerular y la composicin del mismo
quedan alterados de manera progresiva conforme el lquido pasa a
travs de cada uno de los diferentes segmentos tubulares. El tbulo
proximal resorbe alrededor de 60 a 80% de los solutos y el agua filtrados en el glomrulo. Por ende, la lesin de los tbulos proximales
inducida por txicos tiene consecuencias importantes sobre el equilibrio de agua y solutos. La resorcin de agua es un proceso pasivo
isoosmtico impulsado de manera primaria por resorcin de Na+,
CAPITULO 14
RESPUESTAS TOXICAS DLOS RONES
371
mediada por la Na+,K+-ATPasa localizada en la membrana plasmtica

basolateral. Adems de resorcin activa de Na+, los tbulos proximales
resorben otros electrlitos, como K+, HCO3 , Cl-, PO43- , Ca2- y Mg2+.
El tbulo proximal contiene muchos sistemas de transporte capaces
de impulsar transporte concentrador de muchas sustancias metablicas,
entre ellas aminocidos, glucosa e intermediarios del ciclo del cido
ctrico. Los tbulos proximales tambin resorben casi todas las protenas de bajo peso molecular filtradas, por medio de procesos de resorcin de protena endocticos especficos. Adems, peptidasas relacionadas con el borde en cepillo de los tbulos proximales pueden
hidrolizar pptidos lineales pequeos. Una importante funcin excretora
del tbulo proximal es la secrecin de aniones y cationes orgnicos dbiles por transportadores especializados que impulsan el movimiento de
concentracin de estos iones desde la sangre posglomerular hacia las
clulas de los tbulos proximales, seguido por secrecin hacia el lquido tubular.
Asa de Henle
Los extremos descendente y ascendente delgados, y el extremo ascendente grueso, del asa de Henle, son trascendentales para los procesos comprendidos en la concentracin de orina. Alrededor de 20 a
30% del Na+ y K+ filtrados, y 15 a 20% del agua filtrada se resorben
en los segmentos del asa de Henle. El lquido tubular que entra al
extremo descendente delgado es isoosmtico al intersticio renal; el
agua es libremente permeable, y los solutos, como los electrlitos y la
urea, pueden entrar desde el intersticio. En contraste, el extremo ascendente delgado es relativamente impermeable al agua. El cloruro
de sodio, mas no la urea, se resorbe aqu por difusin pasiva. El extremo ascendente grueso es impermeable al agua. Este segmento del asa
participa en el transporte activo de Na+ y Cl- mediado por un mecanismo de cotransporte de Na+-K+-Cl-; la Na+,K+-ATPasa proporciona la
energa. Las tasas de actividad de Na+,K+-ATPasa y demanda de
oxgeno relativamente altas, junto con el aporte escaso de oxgeno en
el asa ascendente gruesa medular, contribuyen a la vulnerabilidad de
este segmento de !a nefrona a lesin de origen hipxico.
Tbulo distal y conducto colector
Las clulas especializadas en la mcula densa estn localizadas entre
el final del extremo ascendente grueso y el tbulo distal temprano, en
estrecha proximidad con la arteriola aferente. Esta disposicin anatmica es ideal para un sistema de retroalimentacin por el cual un estmulo recibido en la mcula densa se transmite hacia las arteriolas de
la misma nefrona. En condiciones fisiolgicas normales, el aporte o
372
UNIDAD 4
la concentracin aumentado de solutos en la mcula densa desencadena

una seal, que da por resultado constriccin de las arteriolas aferentes,
que da pie a decrementos de la filtracin glomerular (y por ende disminucin del aporte de solutos). De este modo, los incrementos de lquido/soluto fuera del tbulo proximal, debido a alteraciones de la resorcin tubular, activaran est retroalimentacin tubuloglomerular (TGF),
lo que suscita disminuciones de la tasa de filtracin de la misma nefrona.
Puede participar la mediacin humoral de retroalimentacin tubuloglomerular por el sistema renina-angiotensina y otras sustancias, como
adenosina, prostaglandinas y calcio intercelular.
Las clulas de los tbulos distales contienen muchas mitocondrias
pero carecen de un borde en cepillo bien desarrollado y de un aparato
endoctico caractersticos de la parte contorneada del tbulo proximal.
El tbulo distal resorbe la mayor parte del Na+ intraluminal en intercambio por K+ y H+; los procesos secretores de H+ y K+ son impulsados por la resorcin de Na*. El volumen de lquido tubular se reduce
otro 20 a 30% durante el trnsito a travs de los segmentos tubulares
distales de la nefrona.
El tbulo y conducto colectores realizan la regulacin final y la
afinacin del volumen de orina y la composicin de la misma. Los
sistemas de transporte activo en el tbulo colector resorben Na+ y
secretan K+ y H+. Adems, la combinacin de hipertonicidad medular
y papilar generada por multiplicacin de contracorriente, y la accin
de la hormona antidiurtica (vasopresina, ADH) sirven para aumentar
la permeabilidad del conducto colector al agua.
VALORACIN DE NEFROTOXICIDAD
Los efectos de una sustancia qumica sobre los rones puede evaluarse por medio de diversos mtodos tanto in vivo como in vitro. La
serie estndar de pruebas sin penetracin corporal incluye medicin
del volumen de orina, as como de la osmolalidad, pH y composicin
urinarias (p. ej., electrlitos, glucosa, protena). Aunque de manera
especfica a menudo se carece de una valoracin de ese tipo, el examen general de orina proporciona una valoracin relativamente fcil
y sin penetracin corporal de la integridad funcional general de los
rones, y puede proporcionar cierta informacin acerca de la naturaleza del fenmeno adverso nefrotxico. Por ejemplo, los incrementos
del volumen urinario inducidos por sustancias qumicas, acompaados
por decrementos de la osmolalidad, pueden sugerir alteraciones de la
habilidad para concentrar, quiz por medio de un defecto de la sntesis
de hormona antidiurtica, o de la liberacin o el efecto de la misma.
La glucosuria puede reflejar defectos inducidos por sustancias qumicas en la resorcin de azcares por los tbulos proximales; con todo,
CAPITULO 14
RESPUESTAS TOXICAS DE LOS RIONES
373
puesto que la glucosuria tambin puede ser consecutiva a hiperglucemia, tambin deben medirse las cifras sricas de glucosa. La excrecin urinaria de protenas de alto peso molecular, como la albmina,
es sugerente de dao glomerular, en tanto la excrecin de protenas
de bajo peso molecular, como la 2-microglobulina, sugiere lesin de
los tbulos proximales. La excrecin urinaria de enzimas localizadas
en el borde en cepillo (p. ej., fosfatasa alcalina, GGT) puede reflejar
dao del borde en cepillo, en tanto la excrecin urinaria de otras
enzimas (p. ej., lactato deshidrogenasa) puede reflejar dao celular
ms generalizado. La enzimuria suele ser un fenmeno transitorio,
porque el dao inducido por sustancias qumicas puede dar por resultado prdida temprana de casi toda la enzima disponible (si no es que
de toda). De este modo, la ausencia de enzimuria no refleja por necesidad ausencia de dao.
Pueden obtenerse muestras seriadas de sangre y cuantificar las concentraciones de nitrgeno ureico sanguneo (BUN) y creatinina srica
para valorar los efectos potenciales de una sustancia qumica sobre la
filtracin glomerular. En circunstancias normales, el glomrulo filtra
estas sustancias; por ende, las concentraciones sricas aumentadas
sugieren decrementos de la filtracin glomerular. Como quiera que
sea, tanto la creatinina srica como el nitrgeno ureico sanguneo son
ndices ms bien insensibles de la filtracin glomerular; debe haber
una merma de 50 a 70% de esta ltima antes que aparezcan aumentos
de la creatinina srica y del nitrgeno ureico sanguneo. Los aumentos (inducidos por sustancias qumicas) de uno u otro de estos dos
ltimos compuestos, pueden no reflejar por necesidad dao renal, sino
ms bien ser consecutivos a deshidratacin, hipovolemia o catabolia
de protena. Estos fenmenos extrarrenales deben tomarse en consideracin cuando se estn valorando el nitrgeno ureico sanguneo y
la creatinina srica como puntos terminales potenciales de toxicidad
renal, o cuando se estn correlacionando estos puntos terminales con
datos histopatolgicos renales. La valoracin histopatolgica de los
rones despus de tratamiento es crucial para identificar el sitio de la
lesin nefrotxica, as como la naturaleza y la gravedad de la misma.
Por ende, la valoracin de nefrotoxicidad inducida por sustancias
qumicas debe incluir examen general de orina, qumica srica clnica, y estudio histopatolgico, con el fin de proporcionar un perfil razonable de los efectos funcionales y morfolgicos de una sustancia
qumica sobre los rones.
Una vez que una sustancia qumica se ha identificado como un
nefrotxico in vivo, pueden usarse diversas tcnicas in vitro para elucidar los mecanismos subyacentes. Es posible usar tejido obtenido a
partir de animales no expuestos con anterioridad en la preparacin de
rones perfundidos aislados, cortes de rin, suspensiones de clulas tubulares, clulas u organelos subcelulares, o cultivos primarios.
374
UNIDAD 4
Esos mtodos pueden usarse para distinguir entre un efecto sobre los
rones debido a un fenmeno adverso qumico directo y uno causado por efectos extrarrenales, como metabolitos generados fuera de
los rones, efectos hemodinamicos, efectos inmunitarios y otros por
el estilo. Una vez que se ha identificado un mecanismo in vitro, el
mecanismo postulado necesita probarse in vivo. As, los estudios in
vivo e in vitro diseados de manera apropiada deben proporcionar
una caracterizacin completa de los efectos bioqumicos, funcionales
y morfolgicos de una sustancia qumica sobre los rones, as como
una comprensin de los mecanismos fundamentales en la o las poblaciones de clulas blanco.
RESPUESTAS FISIOPATOLOGICAS DE LOS RIONES
Insuficiencia renal aguda (ARF)
Es una de las manifestaciones ms frecuentes del dao nefrotxico, y
se caracteriza por declinacin repentina de la filtracin glomerular, con
hiperazoemia resultante (cuadro 14-1). La evolucin de la insuficiencia
renal aguda puede dividirse en tres fases: 1) inicio, que comprende
la exposicin de los rones al agente lesivo, con cambios notorios de la
funcin renal; 2) conservacin, caracterizada por prdida sostenida de
la funcin renal, y, si el dao no es demasiado grave, 3) recuperacin,
caracterizada por proliferacin celular y restitucin de la estructura y la
funcin. Puede haber mecanismos patgenos diferentes que fundamentan la hipofiltracin durante estas fases diferentes.
La patogenia de la insuficiencia renal aguda es compleja y puede
comprender factores prerrenales (hipovolemia, gasto cardiaco insuficiente, obstruccin de arterias renales) o posrenales (obstruccin
ureteral o de la vejiga). Los mecanismos intrarrenales que median
insuficiencia renal aguda de origen nefrotxico pueden relacionarse
con dao glomerular inducido por sustancias qumicas. Por ejemplo,
las disminuciones del coeficiente de ultrafiltracin, que sobrevienen
como consecuencia de decrementos del tamao de las fenestraciones
endoteliales y del nmero de las mismas, o del desprendimiento, o
borradura, o ambos, de los procesos podlicos de las clulas epiteliales,
conducirn a disminuciones de la filtracin glomerular. Los mecanismos que fundamentan los decrementos de esta ltima inducidos por
nefrotxicos no se limitan a efectos sobre los glomrulos. De hecho,
en muchas circunstancias, la insuficiencia renal aguda se relaciona
con incremento de la resistencia vascular renal, o dao tubular, o ambos
(cuadro 14-1). Ha quedado comprendida la liberacin aumentada de
vasoconstrictores, como endotelina y tromboxanos. El dao vascular
directo, al causar tumefaccin de clulas endoteliales, y al estimular
la liberacin de endotelina, tambin puede reducir el flujo sanguneo.
CAPITULO 14
375
Cuadro 14-1. Clasificacin de la lesin nefrotxica
De manera alternativa, la activacin de la retroalimentacin tubuloglomerular, desencadenada por alteraciones de la resorcin tubular
de electrlitos/lquido, puede causar profunda constriccin de las
arteriolas aferentes, lo que da pie a una notoria declinacin de la filtracin glomerular. Aunque el flujo sanguneo renal (RBF) se reconoce
como un factor contribuidor en la patogenia de la insuficiencia renal
aguda, diversas observaciones sugieren que es poco probable que
las reducciones del flujo sanguneo renal solas sean el nico fac-
376
UNIDAD 4
tor causal, puesto que en muchos casos el decremento de la filtracin

glomerular, en particular durante la fase de conservacin, es desproporcionadamente mayor que el del flujo sanguneo renal.
Los decrementos de la filtracin glomerular inducidos por nefrotxicos tambin pueden ser consecutivos a dao tubular. La necrosis
tubular inducida por sustancias qumicas puede aumentar la permeabilidad tubular, lo que da por resultado difusin y escape del filtrado a
travs de la membrana basal de los tbulos, de regreso hacia el intersticio y la circulacin, lo que suscita un decremento manifiesto de la
filtracin glomerular. En estas circunstancias, el escape retrgrado de
filtrado da por resultado merma de la excrecin y aumento de la retencin de desechos nitrogenados. El escape retrgrado tubular es un
factor contribuidor en la nefrotoxicidad por cloruro mercrico y
cisplatino. Otro mecanismo por el cual la lesin tubular puede causar
hipofiltracin se relaciona con el desprendimiento del epitelio necrtico de los tbulos haca la luz, lo que ocasiona obstruccin de los
tbulos y aumento de la presin intratubular: efectos que se opondrn
a las fuerzas que rigen la filtracin.
La conservacin de la integridad de los tbulos depende de la adherencia entre una clula y otra, as como entre las clulas y la matriz;
estas interacciones estn mediadas en parte por las integrinas y las
molculas de adherencia celular. La observacin de que algunas clulas de los tbulos renales en la orina de pacientes con insuficiencia
renal aguda son viables y no necrticas por necesidad ha conducido
al postulado de que el desprendimiento de la clula a la matriz y la
adherencia entre una clula y otra tienen importancia en la insuficiencia renal aguda. Las molculas de adherencia de leucocitos tienen
una participacin crtica en la insuficiencia renal aguda, quiz debido
a la habilidad de los leucocitos activados para liberar citocinas y especies de oxgeno reactivas, lo que da por resultado dao/escape capilar que puede producir la congestin vascular que suele observarse
en la insuficiencia renal aguda.
En tanto la insuficiencia renal aguda inducida por nefrotxicos
puede iniciarse por lesin de las clulas de los tbulos proximales,
los nefrotxicos tambin pueden inhibir la proliferacin y la emigracin celulares, lo que prolonga la fase de conservacin de la insuficiencia renal aguda y retrasa la recuperacin funcional de los rones.
Adaptacin despus de un fenmeno adverso txico
Los rones tienen una notoria capacidad para compensar por una
prdida de la masa funcional renal. Estudios con micropuncin han
revelado que despus de nefrectoma unilateral, la filtracin glomerular
del rin restante aumenta hacia alrededor de 40 a 60%, efecto relacionado con incrementos compensadores tempranos de la tasa de flu-
CAPITULO 14
377
jo plasmtico y de la presin hidrulica glomerulares. Los incrementos compensadores de la filtracin glomerular de nefrona nica se
acompaan de aumentos proporcionados de la resorcin de agua y
solutos en los tbulos proximales; por ende, se mantiene el equilibrio
glomerulotubular, y la funcin renal general parece normal en pruebas clnicas estndar. Por ende, los cambios de la funcin renal inducidos por sustancias qumicas pueden no detectarse sino hasta que
estos mecanismos compensadores quedan abrumados por prdida o
dao importante de nefronas.
Adems de hipertrofia compensadora, diversas respuestas celulares
y moleculares a un fenmeno adverso nefrotxico alivian el dao o la
muerte celular, o lo previenen. Una de las respuestas ms notables
son la induccin de metalotionena (vase "Cadmio" ms adelante) y
la respuesta de choque por calor. Las protenas de choque por calor
(Hsp) se inducen en respuesta a diversos estados fisiopatolgicos, como
choque por calor, anoxia, estrs oxidativo, txicos, exposicin a metales pesados y traumatismo hstico. Se cree que estas protenas tienen una importante funcin en el mantenimiento de la estructura
protenica normal y la desintegracin de protenas daadas y, as, proporcionan un mecanismo de defensa contra toxicidad y facilitan la
recuperacin y la reparacin.
La recuperacin luego de lesin nefrotxica exige reparacin de
tejidos y regeneracin de los mismos, en las cuales las clulas viables
adyacentes al sitio de la lesin pasan por desdiferenciacin, proliferacin, emigracin y diferenciacin. Tpicamente, despus de la lesin
hay un aumento temprano y transitorio de la sntesis de DNA renal.
Los factores del crecimiento liberados hacia las clulas epiteliales
renales desde fuentes locales y sistmicas ayudan a organizar la reparacin proliferativa de la nefrona luego de necrosis celular.
Insuficiencia renal crnica
El deterioro progresivo de la funcin renal vinculado con nefropata
tubulointersticial crnica puede ocurrir con tratamiento a largo plazo
con analgsicos, litio o ciclosporina (cuadro 14-1). La progresin hacia insuficiencia renal en etapa terminal no est simplemente en funcin del fenmeno adverso renal primario en s, sino que ms bien se
relaciona con procesos fisiopatolgicos secundarios desencadenados
por la lesin inicial. Despus de prdida de la nefrona, hay incrementos adaptativos de las presiones y los flujos glomerulares que aumentan la filtracin glomerular de nefrona nica de las nefronas viables
residuales. Aunque estos mecanismos compensadores sirven para conservar la filtracin glomerular del rin entero, con el tiempo estas
alteraciones son maladaptativas y fomentan la progresin de la insuficiencia renal. A la postre aparece esclerosis glomerular y puede per-
378
UNIDAD 4
petuar el ciclo de desencadenar ms aumentos compensadores en la

hemodinmica de las nefronas menos daadas, lo que contribuye a su
vez a su destruccin final. Tambin se ha sugerido que la hipertrofia
glomerular, la lesin tubulointersticial y la hiperlipemia tienen una
participacin patognica en la progresin de la insuficiencia renal.
SUSCEPTIBILIDAD DE LOS RIONES A LESION
DE ORIGEN TOXICO
Una amplia variedad de frmacos, sustancias qumicas ambientales y
metales pueden causar nefrotoxicidad (cuadros 14-2 y 14-3). Los
factores de riesgo que contribuyen a la incidencia y gravedad de la
insuficiencia renal aguda incluyen disminucin de volumen, choque
sptico, deshidratacin, hipotensin, edad, diabetes y nefropata preexistente. La insuficiencia renal aguda llaga a tener consecuencias
profundas, porque puede sobrevenir dao renal permanente, y es posible que se requiera dilisis o trasplante renal.
Razones de la susceptibilidad de los rones a toxicidad
La extraordinaria susceptibilidad de los rones de mamferos a los
efectos txicos de sustancias qumicas nocivas puede atribuirse en
Cuadro 14-2. Ejemplos de frmacos teraputicos nefrotxicos*
*Los ejemplos representan algunos de los nefrotxicos citados con frecuencia,

pero no todos.
NSAID - antiinflamatorios no esteroides; SNC - sistema nervioso central.
CAPITULO 14
379
Cuadro 14-3. Ejemplos de nefrotxicos ambientales*
*Los ejemplos representan algunos de los nefrotxicos citados con frecuencia,

mas no todos.
parte a las singulares caractersticas fisiolgicas y anatmicas de este

rgano. Aunque los rones slo constituyen 0.5% de la masa corporal total, reciben alrededor de 20 a 25% del gasto cardiaco en reposo.
En consecuencia, cualquier frmaco o sustancia qumica que se encuentre en la circulacin sistmica pasar hacia este rgano en volmenes relativamente altos. El proceso de formacin de orina concentrada tambin sirve para concentrar txicos potenciales en el lquido
de los tbulos. Conforme se resorben agua y electrlitos a partir del
filtrado glomerular, tambin pueden concentrarse las sustancias qu-
380
UNIDAD 4
micas en el lquido de los tbulos, lo que impulsa la difusin pasiva

de txicos hacia las clulas de los tbulos. Por ende, una concentracin no txica de una sustancia qumica en el plasma puede alcanzar
cifras txicas en los rones. La concentracin progresiva de txicos
a lo largo de la nefrona puede dar por resultado precipitacin intraluminal de compuestos relativamente insolubles, lo que produce insuficiencia renal aguda consecutiva a obstruccin tubular. Por ltimo, el
transporte renal, la acumulacin y el metabolismo de xenobiticos
contribuyen mucho a la susceptibilidad de los rones (y de segmentos especficos de la nefrona) a lesin de origen txico.
Lesin selectiva para sitio
Las razones que fundamentan la lesin selectiva para sitio son complejas pero pueden atribuirse en parte a diferencias del flujo sanguneo, especficas para sitio; transporte de sustancias qumicas y acumulacin de las mismas; propiedades fisicoqumicas del epitelio;
reactividad de blancos celulares/moleculares; equilibrio de reacciones de bioactivacin/destoxicacin; energtica celular, y mecanismos
de regeneracin/reparacin.
Lesin glomerular
Aunque el glomrulo es un sitio inicial de exposicin a sustancias
qumicas dentro de la nefrona, pocos nefrotxicos producen lesin
estructural de este segmento. En ciertas circunstancias, la susceptibilidad del glomrulo puede atribuirse a interacciones qumicas con las
cargas aninicas fijas sobre los elementos glomerulares.
Otros agentes que daan la estructura de los glomrulos o la funcin de los mismos son el antineoplsico mitomicina y el inmunosupresor ciclosporina, que lesionan a la clula endotelial y el penacho
capilar glomerular, y el aminoglucsido puromicina y la doxorrubicina,
que producen lesin de clulas endoteliales. Ahora se reconoce bien que
las clulas epiteliales glomerulares liberan oxidantes y proteinasas
que desintegran la membrana basal, que pueden participar en la produccin de lesin de clulas epiteliales.
La lesin glomerular inducida por sustancias qumicas tambin
puede estar mediada por factores extrarrenales. Los complejos
inmunitarios circulantes logran quedar atrapados dentro de los glomrulos, y el resultado puede ser unin de complemento, atraccin de
neutrfilos y fagocitosis. En la glomerulonefritis se observan con frecuencia neutrfilos y macrfagos dentro de los glomrulos, y la liberacin de local de citocinas y de especies de oxgeno reactivas (ROS)
puede contribuir a la lesin glomerular. Hay la posibilidad que una
sustancia qumica funcione como un hapteno fijo a alguna protena
CAPITULO 14
381
natural (p. ej., antgenos de los tbulos liberados corno consecuencia

de toxicidad) o como un antgeno completo, en particular si queda
secuestrado dentro del glomrulo por medio de interacciones electrostticas, y desencadenar una respuesta de anticuerpo. Las reacciones de anticuerpos con antgenos de superficie celular conducen a
formacin de depsitos inmunitarios dentro de los glomrulos, activacin de mediador, y lesin subsiguiente del tejido glomerular.
Lesin de los tbulos proximales
Los tbulos proximales constituyen el sitio ms frecuente de lesin
renal inducida por txicos. Las razones de esto se relacionan en parte
con acumulacin selectiva de xenobiticos en este segmento de la
nefrona. El tbulo proximal es un epitelio con escape, que favorece el
flujo de compuestos hacia las clulas de los tbulos proximales. Adems, y quiz lo que es ms importante, el transporte de aniones y
cationes orgnicos, protenas de bajo peso molecular y pptidos, conjugados de GSH y metales pesados en los tbulos se localiza principalmente (si no es que de manera exclusiva) a los tbulos proximales,
lo que da por resultado acumulacin y toxicidad de estos xenobiticos
en dichos tbulos. Aunque las correlaciones entre transporte, acumulacin y toxicidad en los tbulos proximales sugieren que el sitio de
transporte es un determinante crucial del lugar de toxicidad, el transporte tiene pocas probabilidades de ser el nico criterio. Una vez captados y secuestrados por las clulas de los tbulos proximales, el potencial nefrotxico de estos frmacos puede depender finalmente de
la reactividad intrnseca del frmaco, con blancos subcelulares o moleculares. La nefrotoxicidad que requiere bioactivacin por el citocromo P-450 o -liasa se localizar en dicho tbulo, porque ambos
sistemas de enzimas estn localizados de manera casi exclusiva en los
tbulos proximales. Por ltimo, las clulas de estos ltimos parecen
ser ms susceptibles a la lesin de origen isqumico que las de los
tbulos distales. Por ende, los tbulos proximales probablemente sern
el sitio primario de toxicidad para sustancias qumicas que interfieren
con el flujo sanguneo renal, energtica celular o funcin
mitocondrial.
Lesin del asa de Henleltbulo distallconducto colector
En comparacin con la del tbulo proximal, la lesin inducida por
sustancias qumicas en las estructuras tubulares ms distales es poco
frecuente. Las anormalidades funcionales en estos sitios se manifiestan principalmente como alteraciones de la habilidad de concentracin y como un defecto de la acidificacin. Los frmacos que se han
relacionado con lesin aguda de las estructuras tubulares ms distales
382
UNIDAD 4
incluyen anfotericina B, cisplatino y metoxiflurano. Cada uno de estos medicamentos induce poliuria resistente a la hormona antidiurtica,
lo que sugiere que el defecto de concentracin ocurre al nivel del
extremo ascendente grueso medular o el conducto colector.
Lesin papilar
La papila renal es susceptible a los efectos lesivos crnicos del abuso
del consumo de analgsicos. Aunque se desconocen los mecanismos
exactos que fundamentan el dao selectivo de la papila por analgsicos,
el gradiente intrarrenal para la actividad de la prostaglandina sintasa
probablemente es un factor contribuidor.
MECANISMOS/MEDIADORES BIOQUMICOS DE LESION
DE LAS CLULAS RENALES
Mediadores de toxicidad
En algunos casos, la sustancia qumica puede iniciar toxicidad debido a su reactividad intrnseca con macromolculas celulares. En contraste, algunas sustancias qumicas no son txicas sino hasta que se
biotransforman en un intermediario reactivo. Los intermediarios
reactivos desde el punto de vista biolgico, tambin conocidos como
alquilantes, son compuestos con deficiencia de electrones (electrfilos)
que se unen a nuclefilos (compuestos con alto contenido de electrones) celulares, como protenas y lpidos. Se cree que el enlace covalente
del intermediario reactivo con macromolculas celulares crticas interfiere con la actividad biolgica normal de la macromolcula y, as,
inicia la lesin celular. En otras circunstancias, puede requerirse
biotransformacin extrarrenal antes de la liberacin de las penltimas
especies nefrotxicas hacia los tbulos proximales, donde se metabolizan ms hacia un intermediario reactivo.
Las sustancias qumicas pueden iniciar lesin de manera indirecta al
inducir estrs oxidativo por medio de aumento de la produccin de
especies de oxgeno reactivas, como anin superxido, perxido de hidrgeno y radicales hidroxilo. Las especies de oxgeno reactivas pueden reaccionar con diversos componentes celulares para inducir toxicidad. Por ejemplo, dichas especies tienen la capacidad para: 1) inducir
peroxidacin de lpidos, que puede dar por resultado alteraciones de la
fluidez de la membrana, de la actividad enzimtica y de las caractersticas de permeabilidad y transporte de membrana; 2) inactivar enzimas
celulares al oxidar de manera directa grupos sulfhidrilo o amino de
protenas crticas; 3) despolimerizar polisacridos, y 4) inducir roturas
de filamento de DNA y rotura de cromosomas. Cada uno de estos fenmenos podra conducir a lesin o muerte celular.
CAPITULO 14
383
Blancos celulares/subcelulares y moleculares

La idea de una secuencia nica de fenmenos quizs es simplista para
casi lodos los txicos, dado el extenso nmero de blancos disponible
para las especies alquilantes y especies de oxgeno reactivas. Ms
bien, muchas vas, cada una con una secuencia de fenmenos distinta, pueden conducir a muerte celular.
Volumen celular y homeostasia de iones
El volumen celular y la homeostasia de iones se encuentran estrechamente regulados y son trascendentales para las propiedades de resorcin de las clulas epiteliales de los tbulos. Los txicos por lo general alteran el volumen y la homeostasia de iones celulares al interactuar
con la membrana plasmtica y aumentar la permeabilidad a iones o al
inhibir la produccin de energa. Por ejemplo, la prdida de ATP origina inhibicin de transportadores de membrana, que mantienen el
equilibrio de iones interno e impulsan el movimiento de iones transmembrana. Despus de agotamiento del ATP, disminuye la actividad
de la Na+,K+-ATPasa, lo que da por resultado flujo de K+ hacia afuera,
flujo de Na+ y Cl- hacia adentro, tumefaccin de la clula y finalmente
lisis de esta ltima.
Citosqueleto y polaridad celular
Los txicos pueden causar cambios tempranos de la integridad de membrana, como prdida del borde en cepillo, formacin de vesculas en la
membrana plasmtica, y alteraciones de la polaridad de membrana. Estos
cambios pueden sobrevenir por alteraciones inducidas por txicos en
componentes del citosqueleto, y por interacciones entre este ltimo y
la membrana, o relacionarse con perturbaciones del metabolismo de
energa o de la homeostasia del calcio y de fosfolpidos.
Mitocondrias
Muchos procesos celulares dependen del ATP mitocondrial y, as,
quedan alterados de manera simultnea con la inhibicin de la respiracin. Por el contrario, la disfuncin mitocondrial puede ser una consecuencia de algunos otros procesos celulares alterados por el txico.
Muchos nefrotxicos causan disfuncin mitocondrial.
Lisosomas
Son blancos subcelulares clave de aminoglucsidos, gasolina sin plomo y limoneno, y se cree que inducen lesin celular por rotura y libe-
384
UNIDAD 4
racin de enzimas y lxicos lisosmicos hacia el citoplasma despus

de acumulacin excesiva de uno o varios txicos resorbidos, y de sobrecarga lisosmica.
Los aminoglucsidos tambin inducen disfuncin lisosmica despus de resorcin de aminoglucsidos desde los tbulos, y acumulacin en lisosomas. El tamao y el nmero de los lisosomas aumentan,
y aparecen estructuras laminares densas en cuanto a electrones llamadas cuerpos mieloides. Estos ltimos contienen fosfolpidos no desintegrados y se cree que ocurren por inhibicin de hidrolasas y fosfolipasas lisosmicas por los aminoglucsidos.
Homeostasia del calcio
El Ca+2 es un segundo mensajero y tiene una participacin crtica en
diversas funciones celulares. La distribucin del Ca+2 dentro de las
clulas renales es compleja y comprende unin a sitios aninicos sobre macromolculas y compartamentalizacin dentro de organelos
subcelulares. El fondo comn de calcio celular cuya regulacin tiene
importancia crtica es el Ca+2 presente en el citosol. La concentracin
de este fondo comn es de alrededor de 100 nM, y se mantiene a esta
cifra contra un gradiente extracelular/intracelular grande (10 000:1)
por medio de una serie de bombas y canales localizados en la membrana plasmtica y el retculo endoplsmco. Adems, las clulas de
los tbulos proximales resorben alrededor de 50 a 60% de la carga
filtrada de calcio y, as, deben mantener concentraciones citoslicas
bajas de Ca+2 durante un flujo grande de calcio. Un incremento del
Ca+2 libre intracelular puede activar diversas enzimas desintegradoras
dependientes del Ca+2, como fosfolipasas y proteinasas, y producir
aberraciones de la estructura y la funcin de elementos del citosqueleto
y contrctiles.
Fosfolipasas
Se ha sugerido que la activacin de la fosfolipasa A2 (PLA2) (una
familia de enzimas que hidrolizan el enlace acil en la posicin sn-2 de
fosfolpidos, lo que da por resultado liberacin de cido araquidnico
y lisofosfolpido) participa en diversas formas de lesin celular por
medio de varios mecanismos. El incremento de la actividad de fosfolipasa A2 podra ocasionar prdida de los fosfolpidos de membrana
y en consecuencia alterar la funcin de membrana, quiz como consecuencia de aumento del Ca+2 citoslico, puesto que muchas enzimas
fosfolipasa A2 son dependientes del Ca+2. Los lisofosfolpidos son txicos para las clulas y pueden alterar las caractersticas de permeabilidad de membrana y desacoplar la respiracin mitocondrial. Adems,
los productos eicosanoides del metabolismo del cido araquidnico
CAPITULO 14
385
son quimiotcticos para neutrfilos, lo que tambin puede contribuir

a lesin hstica.
La participacin real de la fosfolipasa A2 en la lesin de clulas
renales ha sido controvertida, puesto que no est claro si los cambios
de la fosfolipasa A, son una causa de lesin o muerte celular o una
consecuencia de la misma. Surgen ms dificultades porque los inhibidores de dicha enzima no son muy selectivos.
Endonucleasas
Se ha sugerido que la activacin de endonucleasas participa en la
muerte celular. Se ha observado formacin de estructuras escalonadas
en el DNA, un marcador de activacin de endonucleasa, despus de
isquemia renal in vivo, y de exposicin in vitro de clulas LLC-PKI a
perxido de hidrgeno, pero no despus de exposicin in vitro de
tbulos proximales a inhibidores mitocondriales, el oxidante /-butilhidroperxido, o el ionforo de calcio ionomicina. La formacin mnima de estructuras escalonadas en el DNA se ha relacionado con
necrosis, no con apoptosis, en rones de ratas despus de isquemia y
en segmentos de tbulos proximales de ratas aislados luego de hipoxia.
La activacin de endonucleasa no ocurre de manera uniforme despus de lesin de clulas renales.
Proteinasas
La activacin suprafisiolgica de proteinasas podra alterar la funcin normal de la membrana y del citosqueleto, y conducir a muerte
de la clula. Una fuente de proteinasas son los lisosomas, donde en
circunstancias normales las protenas se desintegran por medio de
hidrolasas acidas. En condiciones de lesin celular, podra romperse
la membrana lisosmica, con liberacin de hidrolasas hacia el citosol
para desintegrar protenas susceptibles. Las proteinasas neutrales activadas por calcio son candidatos probables para una participacin en
la muerte celular porque son cistena proteinasas, se activan por calcio, y tienen como sustratos protenas del citosqueleto y de membrana, as como enzimas.
NEFROTOXICOS ESPECFICOS
Metales pesados
Muchos metales, entre ellos cadmio, cromo, plomo, mercurio, platino y uranio, son nefrotxicos. La naturaleza y la gravedad de la nefrotoxicidad por metales varan con respecto a su forma. Por ejemplo,
las sales de mercurio inorgnicas producen un grado mayor de lesin
386
UNIDAD 4
renal y menor de neurotoxicidad que los compuestos de mercurio orgnicos: un efecto que se ha relacionado con el mayor grado de
lipofilicidad de los compuestos de mercurio orgnicos. Adems, diferentes metales tienen distintos blancos primarios dentro de los rones. Los metales pueden causar lesin de clulas renales por medio
de su habilidad para unirse a grupos sulfhidrilo de protenas crticas
dentro de las clulas y, as, inhibir su funcin normal.
Mercurio
Los seres humanos y los animales estn expuestos a vapor de mercurio elemental, mercurio inorgnico y sales mercricas, as como a compuestos mercricos orgnicos por medio del ambiente. El mercurio
elemental administrado se oxida con rapidez en los eritrocitos o los
tejidos hacia mercurio inorgnico. Debido a su alta afinidad por los grupos sulfhidrilo, casi todo el mercurio inorgnico que se encuentra en
la sangre est unido a las clulas, albmina, otras protenas que contienen sulfhidrilo, glutatin y cistena.
Los riones constituyen el rgano blanco primario para la acumulacin de mercurio inorgnico, y el segmento de S3 del tbulo proximal
es el sitio de toxicidad inicial. La captacin renal de mercurio es muy
rpida; hasta 50% de una dosis no txica de mercurio inorgnico se
encontr en los rones en el transcurso de algunas horas luego de la
exposicin. Al considerar el hecho de que casi todo el mercurio inorgnico que se encuentra en la sangre est enlazado a un ligando
endgeno, es probable que el transporte luminal, o basolateral, o ambos, de mercurio hacia las clulas epiteliales de los tbulos proximales
se realice por medio de cotransporte de mercurio con un ligando
endgeno, como glutatin, cistena o albmina, o por medio de algn
complejo de mercurio-ligando en la membrana plasmtica. Pruebas
actuales indican que en al menos dos mecanismos funcionan en la
captacin de mercurio en los tbulos proximales. Un mecanismo parece comprender la actividad atpica de la -glutamiltranspeptidasa
(GGT), y el otro parece estar enlazado al sistema de transporte de
aniones orgnicos basolateral.
La nefrotoxicidad aguda inducida por mercurio inorgnico se caracteriza por necrosis de los tbulos proximales e insuficiencia renal
aguda en el transcurso de 24 a 48 horas despus de la administracin.
Los indicadores tempranos de disfuncin renal inducida por HgCl2
son un aumento de la excrecin urinaria de enzimas del borde en cepillo, como fosfatasa alcalina y -glutamiltranspeptidasa, lo que sugiere que el borde en cepillo puede ser un blanco inicial para el HgCl2.
Despus, cuando la lesin tubular se hace grave, aumentan en la orina
enzimas intracelulares, como lactato deshidrogenasa y aspartato aminotransferasa. A medida que progresa la lesin, disminuye la resor-
CAPITULO 14
387
cin tubular de solutos y agua, y hay incremento de la excrecin urinaria de glucosa, aminocidos, albmina y otras protenas. Relacionado con el incremento en los tbulos proximales lesionados, hay un
decremento y declinacin progresiva de la filtracin glomerular. Si la
declinacin de la funcin renal no es tan grave, las clulas de los
tbulos proximales restantes muestran una respuesta proliferativa y la
funcin renal vuelve con el tiempo.
Como se mencion, el mercurio tiene afinidad muy alta por grupos
sulfhidrilo de protena; se cree que esta interaccin tiene importancia
en la toxicidad del mercurio al nivel celular. Los cambios de la morfologa de las mitocondrias y la funcin de las mismas son fenmenos
muy tempranos despus de administracin de HgCl2, lo que apoya la
hiptesis de que la disfuncin mitocondrial es un contribuidor temprano e importante a la muerte celular inducida por mercurio inorgnico a lo largo de los tbulos proximales. Otros estudios han sugerido
que el estrs oxidativo tiene importancia en la lesin renal inducida
por HgCl2.
Cadmio
La exposicin crnica de seres humanos no fumadores y animales al
cadmio ocurre de manera primaria por medio de los alimentos, y da
por resultado nefrotoxicidad. En el lugar de trabajo, la inhalacin
de polvo y vapores que contienen cadmio es la principal va de exposicin. El cadmio tiene una vida media de ms de 10 aos en
seres humanos y, as, se acumula en el organismo con el tiempo.
Alrededor de 50% de la carga corporal de cadmio puede encontrarse
en los rones. El cadmio produce disfuncin y lesin de los tbulos
proximales (segmentos S1 y S2 ), caracterizados por incrementos de
la excrecin urinaria de glucosa, aminocidos, calcio y enzimas celulares. Esta lesin puede progresar hacia una nefritis intersticial
crnica.
Un aspecto interesante de la nefrotoxicidad por cadmio es la participacin de la metalotionena. Esta ltima es una protena de unin a
metales, con alto contenido de cistena, de bajo peso molecular, que
tiene afinidad alta por el cadmio y otros metales pesados. En general,
el mecanismo por el cual se cree que la metalotionena participa en la
toxicidad por cadmio y por metales pesados, es por medio de su habilidad para unirse a un metal pesado y, as, inactivarlo desde el punto
de vista biolgico. Esto supone que la concentracin no unida o "libre" del metal es la especie txica. La produccin de metalotionena
puede inducirse por concentraciones bajas, no txicas, de metales. De
manera subsiguiente, los animales expuestos a una dosis ms alta del
metal no mostrarn toxicidad en comparacin con animales nunca
expuestos.
388
UNIDAD 4
Nefropata por 2u-globulina inducida por sustancias qumicas

Un grupo diverso de sustancias qumicas, entre ellas gasolina sin plomo, limoneno, 1,4-diclorobenceno, tetracloroetleno, decalina y lindano, causan nefropata por 2u-globulina, o neuropata por gotitas
hialinas. Esta neuropata ocurre en ratas macho, pero no en hembras,
y se caracteriza por acumulacin de gotitas de protena en el segmento
S2 de los tbulos proximales, y da por resultado necrosis de clula
nica, formacin de cilindros granulares en la unin del tbulo proximal y el asa delgada de Henle, y regeneracin celular. La exposicin
crnica a estos compuestos culmina en progresin de estas lesiones y,
finalmente, nefropata crnica. Con compuestos como gasolina sin
plomo, la exposicin crnica suscita aumento de la incidencia de
adenomas/carcinomas renales por mecanismos no genotxicos.
Hidrocarburos halogenados
Constituyen una clase diversa de compuestos que se utilizan de manera extensa como intermediarios qumicos, solventes y plaguicidas.
En consecuencia, los seres humanos estn expuestos a estos compuestos no slo en el lugar de trabajo, sino tambin por medio del ambiente. Muchos efectos txicos se han relacionado con exposicin aguda
y crnica a hidrocarburos halogenados, incluso nefrotoxicidad.
Cloroformo
El blanco celular primario es el tbulo proximal, sin dao primario de
los glomrulos o de los tbulos distales. La proteinuria, glucosuria y
las cifras aumentadas de nitrgeno ureico sanguneo son caractersticas de la nefrotoxicidad inducida por cloroformo. Esta nefrotoxicidad
est enlazada con su metabolismo por el citocromo P-450 renal y la
formacin de un intermediario reactivo que se une de manera covalente
con grupos nuclefilos sobre macromolculas celulares. Las diferencias sexuales observadas en la nefrotoxicidad por cloroformo parecen
relacionarse con disimilitudes del contenido renal de isozimas del
citocromo P-450.
Tetrafluoroetileno
Se metaboliza en el hgado por medio de GSH-S-transferasas. El conjugado de GSH se secreta hacia la bilis y el intestino delgado, donde
se desintegra hacia el conjugado S cistena (TFEC), se resorbe y se
transporta hacia los rones. Luego de transporte hacia los tbulos
proximales, que son el blanco celular primario para los haloalquenos
y haloalcanos, el conjugado S cistena es un sustrato para las formas
citoslica y mitocondrial de la enzima conjugado cistena -liasa.
CAPITULO 14
389
La nefrotoxicidad producida por haloalquenos se caracteriza desde

el punto de vista morfolgico por necrosis de los tbulos proximales,
que afecta principalmente el segmento S3, y en el aspecto funcional
por incrementos de la glucosa urinaria, protena, enzimas celulares y
nitrgeno ureico sanguneo. Despus de exposiciones in vivo e in vitro
a TFEC, la mitocondria parece ser un blanco primario. Adems, el
decremento de la funcin mitocondrial ocurre antes del inicio de la
muerte celular. El estrs oxidativo tambin puede contribuir a la muerte
celular inducida por TFEC, puesto que los productos de peroxidacin
lpida se formaron antes del inicio de la muerte celular, y los antioxidantes y quelantes de hierro aliviaron la citotoxicidad.
Bromobenceno
La biotransformacin de bromobenceno y otros bencenos halogenados,
como la de los haloalquenos, es trascendental para la expresin de la
nefrotoxicidad. El bromobenceno debe oxidarse por el citocromo
P-450 heptico hacia bromofenol y despus oxidarse ms hacia bromohidroquinona (BHQ). Los conjugados glutatin de la bromohidroquinona son sustratos para la actividad de -glutamiltranspeptidasa
renal y pueden convertirse finalmente en conjugados cistena y Nacetilcistena de bromohidroquinona.
Micotoxinas
Dos micotoxinas, ocratoxina A y citrinina, se encuentran sobre diversos
granos de cereales. La administracin de citrinina a ratas pueden dar por
resultado insuficiencia renal anrica y muerte o insuficiencia renal no
oligrica con recuperacin completa en el transcurso de ocho das. En
contraste, luego de inyeccin repetida de dosis pequeas, la ocratoxina A
slo produce disfuncin renal que se caracteriza por glucosuria, cetonuria,
proteinuria y poliuria. Una o ambas de estas micotoxinas han quedado
comprendidas en la nefropata balcnica en seres humanos, aunque los
datos para apoyar esto son menos que claros.
Las fumonisinas (micotoxinas producidas por el hongo Fusarium
moniliforme y otras especies Fusarium) se encuentran con frecuencia
en el maz y en productos del mismo, y se ha demostrado que producen nefrotoxicidad en ratas por inhibicin de la esfinganina (esfingosina) N-aciltransferasa.
Agentes teraputicos
Acetaminofn
Las dosis grandes del antipirtico y analgsico acetaminofn (APAP)
suelen relacionarse con hepatotoxicidad; sin embargo, las dosis gran-
390
UNIDAD 4
des tambin pueden causar nefrotoxicidad en seres humanos y animales. La nefrotoxicidad por acetaminofn se caracteriza por necrosis
de los tbulos proximales con incrementos del nitrgeno ureico sanguneo y de la creatinina plasmtica; decrementos de la filtracin
glomerular y de la depuracin de paraaminohipurato; aumentos de
la excrecin fraccionaria de agua, sodio y potasio, e incrementos de la
glucosa, protena y de las enzimas del borde en cepillo en la orina.
Parece haber una notoria diferencia de especie en la naturaleza y el
mecanismo de la nefrotoxicidad por acetaminofn. En tanto el citocromo P-450 renal participa en la activacin del acetaminofn y la
nefrotoxicidad, los conjugados glutatin de este ltimo frmaco tambin pueden contribuir a la nefrotoxicidad por acetaminofn.
Antiinflamatorios no esferoides (NSAID)

Los medicamentos de este tipo, como aspirina, ibuprofn, naproxn e
indometacina, se utilizan de manera extensa como analgsicos y antiinflamatorios, y producen sus efectos teraputicos por medio de inhibicin de la sntesis de prostaglandina. Al menos tres tipos de nefrotoxicidad se han relacionado con administracin de antiinflamatorios
no esferoides. Puede ocurrir insuficiencia renal aguda horas despus
de una dosis grande de un antiinflamatorio no esteroide, por lo general
es reversible con la suspensin del frmaco, y se caracteriza por
decremento del flujo sanguneo renal y de la filtracin glomerular, as
como por oliguria. Cuando la produccin normal de prostaglandinas
vasodilatadoras queda inhibida por antiinflamatorios no esteroides,
la vasoconstriccin inducida por las catecolaminas y la angiotensina
II circulantes no tiene oposicin, lo que suscita decremento del flujo
sanguneo renal e isquemia.
En contraste, el consumo crnico de antiinflamatorios no esteroides
o acetaminofn (> 3 aos) produce una forma a menudo irreversible
de nefrotoxicidad conocida como nefropata por analgsicos. La incidencia de esta ltima vara mucho en el mundo occidental. La lesin
primaria en esta nefropata es la necrosis papilar con nefritis intersticial
crnica. Se desconoce el mecanismo por el cual los antiinflamatorios
no esteroides producen nefropata por analgsicos, pero puede sobrevenir por isquemia medular/papilar crnica consecutiva a vasoconstriccin renal. Otros estudios han sugerido que un intermediario
reactivo en las clulas inicia a su vez el estrs oxidativo o se une de
manera covalente a macromolculas celulares crticas.
El tercer tipo de nefrotoxicidad relacionado con antiinflamatorios
no esteroides, aunque raro, es una nefritis intersticial que se caracteriza
por un edema intersticial difuso con infiltracin de clulas inflamatorias. Los afectados normalmente se presentan con creatinina srica
CAPITULO 14
391
alta y proteinuria. Si se suspenden los antiinflamatorios no esteroides,

la funcin renal mejora en uno a tres meses.
Aminoglucsidos
Los antibiticos aminoglucsidos se denominan as porque constan
de dos o ms azcares amino unidos en un enlace glucosdico a un
ncleo hexosa central. Aunque son los mejores frmacos para muchas
infecciones por gramnegativos, su uso queda limitado principalmente
por su nefrotoxicidad. La incidencia de disfuncin renal luego de administracin de aminoglucsidos vara de 5 a 26%, pero rara vez conduce a un resultado letal. La disfuncin renal por aminoglucsidos se
caracteriza por una insuficiencia renal no oligrica con reduccin de
la filtracin glomerular y aumento de la creatinina srica y del nitrgeno ureico sanguneo. Los aminoglucsidos son cationes muy polares, y se filtran de manera casi exclusiva en el glomrulo y se excretan
sin cambios.
Aunque la fosfolipidosis tiene importancia en la nefrotoxicidad por
aminoglucsidos, son menos claros los pasos entre la acumulacin de
fosfolpidos en los lisosomas y la muerte de clulas de los tbulos.
Anfotericina
Es un antimictico muy eficaz cuya utilidad clnica queda limitada
por su nefrotoxicidad. La disfuncin renal vinculada con tratamiento
con anfotericina depende de la dosis acumulativa y se debe a efectos tanto hemodinmicos como tubulares. La nefrotoxicidad por
anfotericina se caracteriza por poliuria resistente a hormona antidiurtica, acidosis tubular renal, hipopotasemia e insuficiencia renal
aguda o crnica. La nefrotoxicidad por anfotericina es extraa por
cuanto altera la integridad funcional del glomrulo y de las porciones
proximal y distal de la nefrona.
Algunos de los efectos de la anfotericina sobre las clulas de los
tbulos renales se deben a la habilidad de este polieno para unirse al
colesterol en la membrana plasmtica y formar poros acuosos, lo que
origina alteraciones de la excrecin de protones, y acidosis tubular
renal.
Ciclosporina
El Cyclosporin A (ciclosporina, o CsA) es un importante inmunosupresor que se utiliza ampliamente para prevenir rechazo de injerto en
el trasplante de rgano. La ciclosporina es un polipptido cclico
mictico y acta al inhibir de manera selectiva la activacin de clulas T. La nefrotoxicidad es un efecto secundario crtico de la ciclosporina; la mayora de quienes reciben el frmaco muestra alguna for-
392
UNIDAD 4
ma de nefroloxicidad. En clnica, la nefrotoxicidad inducida por ciclosporina puede manifestarse como: 1) disfuncin renal reversible y
aguda, 2) vasculopata aguda y 3) nefropata crnica con fibrosis
intersticial.
La disfuncin renal aguda se caracteriza por decrementos (relacionados con la dosis) del flujo sanguneo renal y de la filtracin glomerular, y aumentos del nitrgeno ureico sanguneo y de la creatinina
srica. Estos efectos disminuyen por reduccin de la dosificacin o
cese del tratamiento. El decremento del flujo sanguneo renal y de la
filtracin glomerular se relaciona con vasoconstriccin notoria inducida por ciclosporina, y probablemente se produce por diversos factores, entre ellos desequilibrio de la produccin de prostaglandinas
vasoconstrictoras y vasodilatadoras.
La vasculopata aguda o microangiopata trombtica es una lesin
nefrotxica ms bien rara que afecta a las arteriolas y los capilares
glomerulares, sin un componente inflamatorio, despus de tratamiento
con ciclosporina. Se observan cambios hialinos o fibroides, o ambos,
a menudo con depsito de fibringeno, en las arteriolas, en tanto la
trombosis con descamacin de clulas endoteliales afecta a los capilares glomerulares.
El tratamiento a largo plazo con ciclosporina A puede dar por resultado nefropata crnica con fibrosis intersticial. Ocurren aumentos
modestos de la creatinina srica y disminuciones de la filtracin
glomerular junto con hipertensin, proteinuria y disfuncin tubular.
Los cambios histolgicos son profundos; se caracterizan por arteriolopata, esclerosis glomerular global y segmentaria, fibrosis intersticial
en tiras, y atrofia tubular aguda. Estas lesiones tal vez no sean reversibles si se suspende el tratamiento con ciclosporina, y pueden originar
nefropata en etapa terminal.
Cisplatino
Es un til frmaco en el tratamiento de neoplasias slidas, aunque la
nefrotoxicidad limita su uso clnico. Los riones no slo se encargan
de la mayor parte de la excrecin del cisplatino, sino tambin constituyen el sitio primario de acumulacin. Los efectos del cisplatino sobre los riones incluyen insuficiencias renales aguda y crnica, prdida renal de magnesio, y poliuria.
En los estudios clnicos tempranos acerca de cisplatino se identific insuficiencia renal aguda, caracterizada por decrementos del flujo
sanguneo renal y de la filtracin glomerular, enzimuria, ,-microglobinuria, y prdida inapropiada de magnesio por la orina. Aunque
el blanco celular relacionado con insuficiencia renal aguda es el segmento S del tbulo proximal en la rata, en seres humanos puede haber afeccin de los segmentos S1 y S2, los tbulos distales y los con-
CAPITULO 14
393
duelos colectores. La insuficiencia renal crnica que se observa con

el cisplatino se debe a exposicin prolongada y se caracteriza por
necrosis focal en muchos segmentos de la nefrona, sin un efecto importante sobre el glomrulo. Se han hecho considerables esfuerzos
por crear medidas para prevenir nefrotoxicidad por cisplatino. Estos
esfuerzos incluyen hidratacin intensa y diuresis con manitol, creacin de compuestos de platino menos nefrotxicos, como el tetraplatino, y la identificacin de compuestos que pueden unirse al platino o
producir quelacin del mismo. El cisplatino puede producir nefrotoxicidad por su capacidad para inhibir la sntesis de DNA y de protena, as como las funciones de transporte.
Al igual que otros metales pesados, el platino puede unirse a grupos
sulfhidrilo de protenas como la ATPasa y la -glutamiltranspeptidasa
renales, lo que inhibe su actividad y produce toxicidad. La lesin
mitocondrial en los tbulos proximales es un fenmeno temprano
despus de exposiciones in vitro e in vivo al cisplatino, y puede producir disminucin de adenina nucletido y muerte celular. El estrs
oxidativo tambin ha quedado comprendido como un mecanismo de
la nefrotoxicidad inducida por cisplatino.
Medios de contraste radiogrficos
Los medios de contraste yodados se utilizan para la obtencin de imgenes de tejidos, y en la actualidad se usan dos clases principales de compuestos. Los compuestos inicos, derivados diatrizoato: 1) estn ionizados
a pH fisiolgico, 2) no se encuentran unidos de manera importante a
protena, 3) estn restringidos al espacio extracelular, 4) se eliminan casi
por completo por los riones, y 5) se filtran libremente por el glomrulo
y no se secretan ni se resorben. Estos agentes tienen una osmolalidad
muy alta (> 1 200 mosm/L) y son en potencia nefrotxicos, particularmente en sujetos con alteracin renal existente, diabetes o insuficiencia
cardiaca, o que estn recibiendo otros nefrotxicos. La clase ms nueva
de medios de contraste (p. ej., iotrol, iopamidol) son no inicos, tienen
osmolalidad baja y son menos nefrotxicos.
BIBLIOGRAFA
Brenner BM, Rector FJ (eds): The Kidney, 4th ed. Philadelphia: Saunders, 1991.
Davis ME, Berndt WO: Renal methods for toxicology, in Hayes AW (ed): Principles and Methods of Toxicology, 3d ed. New York: Raven, 1994, pp 871-894.
Goldstein RS (ed): Mechanisms of Injury in Renal Disease and Toxicity. Boca
Raton, FL: CRC, 1994.
Hook JB, Goldstein RS (eds): Toxicology of the Kidney, 2d ed. New York: Raven,
1993.
15
Respuestas txicas del aparato

respiratorio
El tejido pulmonar puede quedar lesionado directamente o de manera

secundaria por productos metablicos provenientes de compuestos
orgnicos. Sin embargo, el efecto de mayor importancia de muchos
inhalantes txicos es imponer una carga oxidativa excesiva sobre los
pulmones. Observaciones realizadas en seres humanos y animales proporcionan fuertes pruebas de que las secuelas del estrs oxidativo
pueden ser decisivas en el inicio de padecimientos como bronquitis
crnica, enfisema, trastornos intersticiales (fibrosis) y cncer, y la propagacin de los mismos.
ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LOS PULMONES
Vas nasales
El aire entra a las vas respiratorias a travs de las regiones nasal y
bucal. Muchas especies, en particular pequeas especies de roedores
de laboratorio, respiran obligatoriamente por la nariz, y el aire pasa de
manera casi exclusiva a travs de las vas nasales. Otras especies, entre ellas los seres humanos, monos y perros, pueden inhalar aire tanto
por la nariz como por la boca (respiracin buconasal). El aire se calienta y humedece en tanto pasa por la nariz. Las vas nasales funcionan como un filtro para partculas, que pueden recolectarse mediante
difusin o impaccin sobre la mucosa nasal. Los gases muy hidrosolubles se absorben con eficiencia en las vas nasales, que se extienden
desde los orificios nasales hasta la faringe.
Las vas nasales estn cubiertas por epitelios caractersticos: escamoso estratificado en el vestbulo; cuboideo/cilndrico no ciliado en
la cmara anterior; respiratorio seudoestratificado ciliado, y olfatorio.
La mayor parte de las vas nasales internas estn cubiertas por epitelio
respiratorio que contiene clulas caliciformes, ciliadas, cilndricas no
ciliadas, cuboideas, en cepillo, y bsales. El epitelio olfatorio, que
contiene clulas sensitivas, est localizado en la parte superior. Las
terminaciones nerviosas en las vas nasales se relacionan en su mayor
parte con el V par craneal (trigmino).
394
CAPITULO 15
RESPUESTAS DEL APARATO RESPIRATORIO
395
Los epitelios nasales son competentes para metabolizar compuestos extraos. De este modo, la cavidad nasal es un sitio blanco fcil
para lesiones inducidas por metabolitos. El epitelio olfatorio parece
ser en particular vulnerable. El metabolismo por dicho epitelio puede
participar en el acceso directo de inhalantes al cerebro o la evitacin
del mismo.
Vas respiratorias de conduccin
La parte proximal de las vas respiratorias (la trquea y los bronquios)
tiene un epitelio seudoestratificado que contiene clulas ciliadas y
dos tipos de clulas no ciliadas: mucosas y serosas. Las clulas mucosas
(y las estructuras glandulares) producen el moco de las vas respiratorias, una familia de glucoprotenas de alto peso molecular con un contenido de azcar de 80% o ms, que cubre el epitelio con una capa
protectora pegajosa y viscoelstica que atrapa contaminantes y restos
celulares. Las clulas serosas producen un lquido en el cual puede
disolverse el moco. La accin de los cilios de las vas respiratorias,
que se mueven en sincrona bajo el control del sistema nervioso central (SNC), impulsa de manera continua la capa de moco hacia la faringe, donde se elimina del aparato respiratorio por deglucin o expectoracin. Tambin se cree que la capa de moco tiene funciones
antioxidantes, neutralizantes de cido y de recoleccin de radicales
libres, que protegen a las clulas epiteliales.
Las vas respiratorias de conduccin tienen una estructura con bifurcacin, ramificada, caracterstica; las generaciones sucesivas de vas
respiratorias contienen alrededor de dos veces el nmero de bronquios, con un dimetro interno en disminucin sucesiva. As, las vas
respiratorias de conduccin contienen un rea de superficie total en
incremento continuo desde la trquea hasta la parte distal de las vas
respiratorias. Las bifurcaciones dividen el flujo en puntos de ramificacin que sirven como sitios de impaccin para partculas; los dimetros sucesivamente ms estrechos tambin favorecen la recoleccin de gases y partculas sobre las paredes de las vas respiratorias. A
la postre, se llega a una zona de transicin donde las vas respiratorias
cartilaginosas (los bronquios) dan lugar a vas respiratorias no cartilaginosas (bronquiolos), que a su vez ceden el paso a las regiones de
intercambio de gases, bronquiolos respiratorios y alveolos. Las clulas y las glndulas productoras de moco ceden el paso a las clulas
Clara en el epitelio bronquiolar.
Regin de intercambio de gases
Los pulmones de seres humanos estn divididos en cinco lbulos:
superior e inferior izquierdos, y superior, medio e inferior derechos.
396
UNIDAD 4
Los pulmones pueden subdividirse ms en la periferia del rbol

bronquial en dos segmentos broncopulmonares anatmicos distintos, despus en lobulillos y finalmente en acinos. Un acino incluye
un bronquiolo terminal y todos sus bronquiolos respiratorios, as
como conductos y sacos alveolares. Un acino puede estar conformado por dos a ocho unidades ventilatorias. Una unidad ventilatoria
se define como una regin anatmica que incluye todos los conductos
alveolares y los alveolos distales a cada unin de conducto bronquiolaralveolar. La unidad ventilatoria tiene importancia porque representa
el denominador comn mnimo cuando se modela la distribucin de
los gases inhalados a la superficie de intercambio de gas de los pulmones. En tanto el pulmn de seres humanos contiene bronquiolos
respiratorios (vas respiratorias de conduccin de pequeo calibre con
evaginaciones ocasionales de alveolos), los pulmones de rata normales tienen una transicin repentina desde bronquiolos no respiratorios
hacia conductos alveolares.
El intercambio de gases ocurre en los alveolos, que representan
alrededor de 80 a 90% del volumen pulmonar parenquimatoso total;
los pulmones de seres humanos adultos contienen un estimado de 300
millones de alveolos.
La proporcin entre las superficies capilar y alveolar totales es de
poco menos de I. Dentro del tabique alveolar, los capilares estn organizados en una lmina nica. Los capilares, el plasma sanguneo y
los elementos formes de la sangre se encuentran separados de su espacio areo por una delgada capa de tejido formada por componentes
epiteliales, intersticiales y endoteliales.
Las clulas alveolares tipos I y II representan alrededor de 25% de
las clulas en el tabique alveolar. Las clulas epiteliales tipo III, tambin llamadas clulas en cepillo, son relativamente raras. Las clulas
tipo I cubren una gran rea de superficie (alrededor de 90% de la
superficie alveolar). Tienen citoplasma atenuado y parecen tener pocos organelos pero quiz son tan competentes desde el punto de vista
metablico como las clulas tipo II ms compactas. El dao preferente de las clulas tipo I por diversos compuestos puede explicarse por
el hecho de que constituyen un blanco grande. Las clulas tipo II son
cuboideas y muestran abundante citoplasma perinuclear. Producen
surfactante y, en caso de dao del epitelio tipo I, pueden sufrir divisin mittica y reemplazar a las clulas daadas. La forma de las clulas tipos I y II es independiente del tamao alveolar, y es muy similar
en diferentes especies.
La poblacin de clulas intersticiales mesenquimatosas consta de
fibroblastos que producen colgena y elastina, pericitos, monocitos y
linfocitos. Los macrfagos residen en el intersticio antes de entrar en
los alveolos. Las clulas endoteliales tienen citoplasma delgado y
cubren alrededor de 25% del rea cubierta por las clulas tipo I. Las
CAPITULO 15
397
clulas Clara estn localizadas en los bronquiolos terminales y tienen

un alto contenido de enzimas que metabolizan xenobiticos.
Intercambio de gases
La principal funcin de los pulmones es el intercambio de gases, que
consta de ventilacin, riego y difusin. Los pulmones estn muy bien
equipados para desempear su tarea principal: llevar el oxgeno esencial a los rganos y tejidos del cuerpo, y eliminar su producto de
desecho ms abundante, el dixido de carbono.
Ventilacin
Durante la inhalacin, el aire fresco se mueve hacia los pulmones a
travs de la parte alta de las vas respiratorias y de las vas respiratorias de conduccin, y hasta las unidades respiratorias terminales cuando
la caja torcica se agranda y el diafragma se mueve en direccin descendente; los pulmones siguen de manera pasiva esta expansin. Luego de la difusin de oxgeno hacia la sangre y de dixido de carbono
desde esta ltima hacia los espacios alveolares, el aire (ahora enriquecido con dixido de carbono) se expele mediante la exhalacin.
La relajacin de la pared torcica y del diafragma disminuye el volumen interno de la caja torcica, las fibras elsticas del parnquima
pulmonar se contraen, y el aire se expele desde la zona alveolar a
travs de las vas respiratorias.
El volumen total de aire en los pulmones humanos inflados, alrededor de 5 700 cm3, representa la capacidad pulmonar total (TLC). Despus de una espiracin mxima, el pulmn retiene alrededor de 1 200
cm3 de aire, el volumen residual (RV). As, el volumen de aire que se
mueve hacia adentro y afuera de los pulmones con un movimiento
inspiratorio y espiratorio mximo, que se denomina la capacidad vital
(VC), es de unos 4 500 cm3. En condiciones de reposo, slo una
fraccin de la capacidad vital, el volumen de ventilacin pulmonar
(TV), se mueve hacia adentro y afuera de los pulmones. En seres humanos en reposo, el volumen de ventilacin pulmonar mide casi 500
cm3 con cada respiracin. La frecuencia respiratoria, o el nmero de
respiraciones por minuto, es de alrededor de 12 a 20. Si una demanda
metablica aumentada del organismo exige el aporte de mayores cantidades de oxgeno (p. ej., durante ejercicio intenso y prolongado),
tanto el volumen de ventilacin pulmonar como la frecuencia respiratoria pueden aumentar mucho. La cantidad de aire que se mueve hacia adentro y afuera de los pulmones de seres humanos suele incrementar hasta 60 L por minuto. La ventilacin aumentada en una atmsfera contaminada aumenta el depsito de material txico inhalado.
Por esta razn, a menudo se afirma que las personas, en particular los
398
UNIDAD 4
nios, no deben hacer ejercicio durante episodios de contaminacin

densa del aire.
La capacidad pulmonar total, as como la proporcin entre volumen residual y capacidad vital, cambia cuando los pulmones estn
enfermos. En el enfisema, los alveolos se extienden en exceso, y se
atrapa ms aire. En tanto la capacidad pulmonar total puede permanecer igual o incluso aumentar, el volumen de aire que en realidad se
mueve durante la respiracin est disminuido. Esto da por resultado
decremento de la capacidad vital, con un aumento concomitante del
volumen residual. Si parte de los pulmones se colapsa o queda llena
con lquido de edema, la capacidad pulmonar total y la capacidad
vital se reducen.
Riego
Los pulmones reciben todo el gasto proveniente del ventrculo derecho, alrededor de 70 a 80 cm3 de sangre por cada latido cardiaco; de
este modo, pueden quedar expuestos a cantidades sustanciales de agentes txicos transportados por la sangre. Un compuesto colocado sobre
la piel o depositado bajo esta ltima (inyeccin por va subcutnea) o
introducido de manera directa en una vena perifrica (inyeccin por
va intravenosa) viaja a travs del sistema venoso hasta el ventrculo
derecho y despus entra en contacto con el lecho capilar pulmonar
antes de distribucin hacia otros rganos o tejidos del organismo.
Difusin
El intercambio de gases tiene lugar a travs de toda la superficie alveolar. El contacto con agentes txicos transportados por el aire ocurre
sobre un rea de superficie (alrededor de 140 m2) que slo ocupa el
segundo lugar luego del intestino delgado (aproximadamente 250 m2)
y que es mucho ms grande que la piel (alrededor de 1.75 m2), otros dos
rganos que se encuentran en contacto directo con el mundo exterior.
Diversos procesos anormales suelen engrosar el tabique alveolar e influir de manera adversa sobre la difusin de oxgeno hacia los eritrocitos.
Esos procesos pueden incluir acumulacin de lquido en el espacio
alveolar, y engrosamiento anormal del epitelio pulmonar.
PRINCIPIOS GENERALES EN LA PATOGENIA DEL DAO
PULMONAR CAUSADO POR SUSTANCIAS QUMICAS
Carga oxidativa
Se cree que un tipo importante de lesin de los pulmones se origina
por una carga oxidativa excesiva que suele estar mediada por radica-
CAPITULO 15
399
les libres, como los generados por el ozono, dixido de nitrgeno,

humo de tabaco y clulas de defensa pulmonares. En muchos estudios se ha informado aumento de la actividad de enzimas recolectoras
de radicales libres en los pulmones de animales expuestos a ozono,
dixido de nitrgeno y otros txicos, lo que apoya de manera indirecta
esta hiptesis. El tratamiento con diversos recolectores de radicales
hidroxilo puede proteger a ratas contra edema pulmonar inducido por
dosis altas de tiourea y cifras por lo dems letales de radiacin gamma.
Otros estudios han mostrado proteccin contra hiperoxia por la
superxido dismutasa o catalasa estabilizada mediante encapsulacin
en liposomas.
Las teoras de la toxicidad por oxidantes pulmonares se relacionan
con la formacin de radicales libres reactivos e inestables, con reacciones en cadena subsiguientes que dan pie a oxidacin destructiva
no controlada. Investigacin reciente ha recalcado las participaciones
esenciales del superxido, xido ntrico, peroxinitrato, radicales hidroxilo y quizs oxgeno simple en la mediacin de dao hstico. La
reduccin de O, a metabolitos activos del mismo normalmente ocurre
como un subproducto del metabolismo celular durante reacciones de
transferencia de electrones tanto microsmicas como mitocondriales;
las reacciones de NADPH-citocromo P-450 reductasa generan cantidades considerables de anin superxido. Dado que estas especies
oxidantes son en potencia citotxicas, pueden mediar las acciones de
diversos neumotxicos o favorecerlas. Esos mecanismos se han propuesto para la lesin pulmonar inducida por paraquat y nitrofurantona.
Cuando ocurre lesin celular de cualquier tipo, la liberacin de componentes celulares por lo dems contenidos, como microsomas y
flavoprotenas hacia el espacio extracelular puede conducir a generacin extracelular de especies de O2 reactivas nocivas.
Entre las clulas de mamferos, neutrfilos, monocitos y macrfagos
parecen en particular adeptos a convertir el O2 molecular en metabolitos
de O2 reactivos; esto probablemente se relaciona con sus actividades de
fagocitosis y antimicrobianas. Como un subproducto de esta capacidad, se liberan especies de O2 txicas (posiblemente por el plasmalema
mismo) hacia los tejidos circunvecinos. Puesto que la mayor parte de
las formas de edema pulmonar txico se acompaa de acumulacin
de fagocitos en la microcirculacin y el parnquima pulmonares
(leucostasis pulmonar), el dao oxidativo puede representar un componente importante de todos los tipos de lesin pulmonar neumotxica
acompaados por un componente inflamatorio mediado por fagocitos,
El hecho de que los procesos oxidativos son complejos queda sugerido por el dato de que la produccin fagoctica de especies de oxgeno
activas causa inactivacin de inhibidores de proteinasa y desgranulacin
de clulas cebadas. La produccin de radicales de oxgeno por fagocitos
aumenta no slo por interacciones de membranas de superficie celu-
400
UNIDAD 4
lar con diversos estmulos apropiados, sino tambin por hiperoxia.

Las plaquetas (y los microtrombos de plaquetas) tambin tienen la
capacidad para generar especies de O 2 activadas.
Los pulmones pueden responder con mecanismos de defensa especficos que pueden adquirirse con el tiempo y estimular por exposicin constante a muchas especies de microorganismos transportados
por el aire, as como por diversos materiales antignicos de peso molecular bajo y alto. El sistema inmunitario puede montar respuestas celulares o humorales a estos antgenos inhalados, que se logran sumar
a los mecanismos inespecficos de defensa pulmonar. Los efectos
inmunitarios directos ocurren cuando el material extrao inhalado
sensibiliza al aparato respiratorio a la exposicin adicional al mismo
material. Los pulmones de mamferos tienen un sistema inmunitario
bien desarrollado. Los linfocitos residen en los ganglios linfticos
hiliares o mediastnicos, agregados linfoides, y ndulos linfoepiteliales,
as como en agregados o como clulas nicas de principio a fin de las
vas respiratorias. La broncoconstriccin y la enfermedad pulmonar
crnica pueden sobrevenir por inhalacin de materiales que parecen
actuar en su totalidad o en parte por medio de una respuesta alrgica.
En algunas circunstancias, estas reacciones se originan por esporas
de mohos o contaminantes bacterianos. Los componentes qumicos de
los polvos o gases sensibilizantes suelen ser la causa de la respuesta
alrgica. Los compuestos de bajo peso molecular llagan a actuar como
haptenos que se combinan con protenas naturales para formar un
complejo que el sistema inmunitario reconoce como un antgeno. La
exposicin adicional al compuesto sensibilizante puede suscitar una
reaccin alrgica que se caracteriza por liberacin de diversos mediadores inflamatorios que producen una respuesta broncoconstrictora
temprana o tarda.
Inhalantes txicos, gases y dosimetra
Los sitios de depsito de gases en las vas respiratorias definen las
caractersticas de toxicidad por esos gases. La hidrosolubilidad es el
factor crtico en la determinacin de la profundidad a la cual un gas
dado penetra en los pulmones. Los gases muy solubles, como el
dixido de azufre, no penetran ms all de la nariz, y por ende son
relativamente no txicos para animales, en especial para los que respiran de manera obligatoria por la nariz, como la rata. Cuando el
dixido de azufre se inhala con partculas o aerosoles que pueden
adsorber el gas, puede sortear la nasofaringe, penetrar hasta la profundidad de los pulmones, y desencadenar respuestas txicas. Los
gases relativamente insolubles, como el ozono y el dixido de nitrgeno penetran a profundidad en los pulmones y alcanzan las vas respiratorias de calibre ms pequeo y los alveolos, donde pueden des-
CAPITULO 15
401
encadenar respuestas txicas. Los modelos matemticos de entrada

de gases y depsito de los mismos en los pulmones, que se basan
nicamente en la hidrosolubilidad de un gas, predicen con bastante
exactitud los sitios de lesiones pulmonares. Los gases insolubles como
el CO y el H2S pasan con eficiencia a travs de las vas respiratorias y
son captados por el aporte sanguneo pulmonar para ser distribuidos
en todo el organismo.
Depsito de partculas y depuracin de las mismas
El tamao de las partculas por lo general es el factor crtico que determina la regin de las vas respiratorias en la cual se depositar una
partcula o un aerosol. El depsito de partculas sobre la superficie de
los pulmones y de las vas respiratorias se desencadena por una combinacin de anatoma pulmonar y las caractersticas del flujo de aire
en el aparato respiratorio.
Tamao de las partculas
Cuando el nmero y la masa de partculas que tienen la capacidad para
penetrar en los pulmones son mayores, hay ms probabilidades de un
efecto txico. Tambin puede ser interesante la distribucin de tamao
en relacin con otros factores, como la forma de las partculas y el rea
de superficie de las mismas. El rea de superficie tiene importancia
especial cuando los materiales txicos se adsorben sobre las superficies
de partculas y, as, son transportados hasta los pulmones.
Las partculas no esfricas a menudo se caracterizan en trminos de
esferas equivalentes con base en igual masa, volumen o arrastre aerodinmico. El dimetro aerodinmico toma en cuenta tanto la densidad de la partcula como el arrastre aerodinmico. Representa el dimetro de una esfera de densidad de unidad con la misma velocidad de
asentamiento terminal que la partcula, independientemente de su tamao, forma y densidad. El dimetro aerodinmico es la medicin
apropiada para partculas que se depositan por impaccin y sedimentacin. Para partculas muy pequeas, que se depositan sobre todo
por difusin, el factor crtico es el tamao de la partcula, no la densidad. Es necesario recordar que el tamao de una partcula puede cambiar antes de su depsito en las vas respiratorias. Los materiales
higroscpicos, como el cloruro de sodio, cido sulfrico y glicerol,
llevan consigo agua y aumentan de tamao en la atmsfera tibia y
saturada de la parte baja de las vas respiratorias.
Mecanismos de depsito
El depsito de partculas ocurre principalmente por interceptacin,
impaccin, sedimentacin y difusin (movimiento browniano). La
402
UNIDAD 4
interceptacin slo ocurre cuando la trayectoria de una partcula la

lleva suficientemente cerca a una superficie de modo que un borde de
la partcula entra en contacto con la superficie de las vas respiratorias. La interceptacin tiene importancia para el depsito de fibras.
En tanto el dimetro de las fibras establece la probabilidad de depsito
por impaccin y sedimentacin, la interceptacin depende de la
longitud de la fibra.
Como resultado de la inercia, las partculas suspendidas en el aire
tienden a seguir viajando a lo largo de su trayectoria original. En un
torrente de aire con ngulos, como en una bifurcacin de las vas
respiratorias, una partcula puede quedar impactada sobre la superficie. En bifurcaciones relativamente simtricas, que tpicamente ocurren en los pulmones de seres humanos, la tasa de depsito tal vez sea
alta para partculas que se mueven en el centro de la va respiratoria.
En el adulto promedio, casi todas las partculas de ms de 10 m de
dimetro aerodinmico se depositan en la nariz o la regin bucal de la
faringe, y no pueden penetrar hasta tejidos distales hacia la laringe.
Datos recientes han mostrado que las partculas muy pequeas (0.01
menos) tambin quedan atrapadas con eficiencia relativa en la
parte alta de las vas respiratorias por difusin. Las partculas que
penetran ms all de la parte alta de las vas respiratorias estn disponibles para quedar depositadas en la regin bronquial y en las vas
respiratorias que yacen en posicin ms profunda. Por ende, la regin
alveolar tiene importantes eficiencias de depsito para partculas de
menos de 5 m y de ms de 0.003 m.
La sedimentacin desencadena depsito en los bronquios de calibre ms pequeo, los bronquiolos y los espacios alveolares, donde
las vas respiratorias son de pequeo calibre y la velocidad de flujo
de aire es baja. A medida que una partcula se mueve en direccin
descendente por medio del aire, la flotabilidad y la resistencia del
aire actan sobre la partcula en una direccin ascendente, en tanto
la fuerza de gravedad acta sobre la misma en una direccin descendente. A la postre, la fuerza de gravitacin se equilibra con la suma
de la flotabilidad y la resistencia del aire, y la partcula sigue asentndose con una velocidad constante conocida como la velocidad
de asentamiento terminal. La sedimentacin no es una va importante de depsito de partculas cuando el dimetro aerodinmico es
de menos de 0.5 m.
La difusin es un factor importante en el depsito de partculas de
tamao menor a 1 micrmetro. El impacto de molculas de gas imparte un movimiento al azar a estas partculas. Este movimiento
browniano aumenta con el tamao decreciente de las partculas, de
modo que la difusin es un importante mecanismo de depsito en la
nariz y otras vas respiratorias y los alveolos para partculas de menos
de alrededor de 0.5 m.
CAPITULO 15
403
Un factor importante en el depsito de partculas son las caractersticas de la respiracin. Durante la respiracin tranquila, en la cual el
volumen de ventilacin pulmonar slo es dos a tres veces el volumen
del espacio muerto anatmico (es decir, el volumen de las vas respiratorias de conduccin, donde no ocurre intercambio de gases), puede
exhalarse una proporcin grande de las partculas inhaladas. Durante
ejercicio, cuando se inhalan volmenes ms grandes a velocidades
ms altas, aumentan la impaccin en las vas respiratorias de gran
calibre y la sedimentacin y difusin en las vas respiratorias de menor calibre y los alveolos. Sostener la respiracin tambin incrementa
el depsito por sedimentacin y difusin. Los factores que modifican el
dimetro de las vas respiratorias de conduccin pueden alterar el depsito de partculas. En pacientes con bronquitis crnica, la capa de
moco est muy engrosada, se extiende hacia la periferia y puede bloquear en parte las vas respiratorias en algunas reas. Los chorros
formados por el aire que fluye a travs de esas vas ocluidas en parte
tienen el potencial de aumentar el depsito de partculas por impaccin
y difusin en las vas respiratorias de pequeo calibre. Los materiales
irritantes que producen broncoconstriccin tienden a incrementar el
depsito traqueobronquial de partculas. Se ha demostrado en experimentos que el tabaquismo de cigarrillos produce un efecto de ese tipo.
Eliminacin de partculas
La eliminacin de partculas depositadas es un aspecto importante de
la defensa pulmonar. La eliminacin rpida disminuye el tiempo disponible para que se produzca dao de los tejidos pulmonares o se
permita la absorcin local. Los mecanismos especficos disponibles
para la eliminacin de partculas de las vas respiratorias varan con
el sitio de depsito. Tiene importancia recalcar que la eliminacin de
partculas desde las vas respiratorias no es sinnimo de eliminacin
desde el organismo. Dependiendo del mecanismo de eliminacin especfico usado, las partculas se eliminan: 1) hacia el estmago y el tubo
digestivo; 2) hacia los linfticos y ganglios linfticos, donde pueden
disolverse y entrar a la circulacin venosa, o 3) hacia la vasculatura
pulmonar. Los nicos mecanismos mediante los cuales el aparato respiratorio puede en verdad eliminar del organismo partculas depositadas son la tos y sonarse la nariz.
Eliminacin nasal. Las partculas depositadas en la nariz se eliminan por medio de diversos mecanismos, dependiendo de su sitio de
depsito y solubilidad en el moco. La porcin anterior de la nariz est
cubierta con epitelio escamoso relativamente seco, de modo que las
partculas depositadas ah se eliminan mediante acciones extrnsecas
como limpiarse y sonarse la nariz. Las otras regiones de la nariz estn
404
UNIDAD 4
cubiertas en su mayor parte por un epitelio mucociliar que impulsa el

moco hacia la glotis, donde se deglute. En adultos saludables, las partculas insolubles por lo general se eliminan desde esta regin y se
degluten en el transcurso de una hora luego del depsito. Las partculas solubles en moco pueden disolverse y entrar al epitelio o la sangre
antes que puedan eliminarse mecnicamente. An hay incertidumbres acerca de la eliminacin de partculas que se depositan en las
regiones olfatorias o en reas daadas por infeccin aguda, enfermedades crnicas o lesin de origen txico.
Eliminacin traqueobronquial. La capa de moco que cubre el rbol
traqueobronquial se mueve en direccin ascendente por el movimiento
de los cilios subyacentes. Esta "escalera mecnica" mucociliar transporta partculas depositadas y macrfagos cargados de partculas en
direccin ascendente hacia la bucofaringe, donde se degluten y pasan
por el tubo digestivo. La eliminacin mucociliar es relativamente rpida en individuos saludables y se completa en el transcurso de 24 a 48
horas para partculas depositadas en la parte baja de las vas respiratorias. La infeccin y otras lesiones pueden alterar mucho la eliminacin.
Eliminacin pulmonar
1. Las partculas pueden quedar atrapadas de manera directa en la
capa de lquido de las vas respiratorias de conduccin por impaccin, y eliminarse en direccin ascendente, en el rbol traqueo
bronquial por medio de la actividad mucociliar.
2. Las partculas pueden ser objeto de fagocitosis por macrfagos y
eliminarse mediante la actividad mucociliar.
3. Las partculas pueden ser objeto de fagocitosis por los macrfagos
alveolares y eliminarse a travs del drenaje linftico.
4. El material se puede disolver desde las superficies de partculas, y
eliminar por medio del torrente sanguneo o los linfticos.
5. Las partculas pequeas pueden penetrar de manera directa en las
membranas epiteliales.
Reactividad de las vas respiratorias
Las vas respiratorias de gran calibre estn rodeadas por msculo liso
bronquial, que ayuda a mantener el tono de las vas respiratorias y el
dimetro de las mismas durante la expansin de los pulmones y contraccin de los mismos. En circunstancias normales, el tono del msculo liso bronquial est regulado por el sistema nervioso autnomo.
Ocurre contraccin refleja cuando los receptores en la trquea y los
bronquios de gran calibre son estimulados por irritantes como el humo
de cigarrillos y contaminantes del aire. Puede desencadenarse bron-
CAPITULO 15
405
coconstriccin por colinrgicos, como la acctilcolina, fenmeno que

sirve como la base para una medida sensible (pruebas de broncoprovocacin) de si un txico puede causar broncoconstriccin en animales
o seres humanos. Otros mediadores importantes del tono del msculo
liso de las vas respiratorias son la histamina, diversas prostaglandinas y leucotrienos, sustancia P y xido ntrico. El msculo liso bronquial de asmticos se contrae con mucho menos provocacin que el
de sujetos normales. La broncoconstriccin causa un decremento del
dimetro de las vas respiratorias y un aumento correspondiente de la
resistencia al flujo de aire. Los sntomas relacionados caractersticos
son jadeo, tos, sensacin de estrechez en el trax y disnea. El ejercicio potencia estos problemas. Una causa importante de preocupacin
respecto a la contaminacin del aire ambiente es si los asmticos representan una poblacin en particular susceptible a los efectos adversos para la salud, del dixido de azufre, ozono, dixido de nitrgeno,
otros gases irritantes respiratorios, y partculas respirables. Dado que
los bronquios por lo general contribuyen con el principal componente
de la resistencia de las vas respiratorias, los agentes inhalados que
producen broncoconstriccin refleja en general son gases irritantes
con solubilidad moderada.
Edema pulmonar
El edema pulmonar de origen txico representa una fase aguda exudativa de lesin pulmonar que por lo general produce un incremento
de la barrera alveolocapilar. El lquido de edema, cuando lo hay, altera las relaciones entre ventilacin y perfusin, y limita la transferencia de O, y dixido de carbono por difusin incluso en alveolos por lo
dems normales desde el punto de vista estructural. El edema suele
ser un signo de lesin pulmonar aguda.
Despus de exposicin a algunos agentes txicos en los cuales la
superficie alveolocapilar est denudada (como el haloxano), es poco
probable la recuperacin, en tanto en situaciones de lesin ms modesta (como con la administracin de histamina), la recuperacin completa es fcilmente alcanzable. Entre estos dos extremos estn formas
de lesin pulmonar grave acompaada por dao inflamatorio amplificado, o procesos de restitucin-reparacin exagerados (p. ej., despus
de ingestin de paraquat), o ambos.
Lesin de las vas respiratorias
Ciertos gases y vapores estimulan terminaciones nerviosas en la nariz, en particular las del nervio trigmino. El resultado es el sostenimiento de la respiracin o cambios de las caractersticas de la misma,
para evitar ms exposicin o reducirla. Si es imposible evitar la expo-
406
UNIDAD 4
sicin continua, muchos irritantes cidos o alcalinos producen necrosis

celular y aumento de la permeabilidad de las paredes alveolares.
Un mecanismo patognico diferente es tpico de molculas muy
reactivas como el ozono. Es poco probable que el ozono como tal pueda penetrar mas all de la capa de lquido que cubre las clulas de los
pulmones. En su lugar, las lesiones por ozono se propagan mediante
una cascada de productos de reaccin secundaria, como aldehidos e
hidroperxidos producidos por ozonlisis de cidos grasos y otros
sustratos en el lquido que cubre los pulmones, y por especies de oxgeno reactivas que surgen a partir de reacciones de radicales libres.
El metabolismo de compuestos extraos puede quedar comprendido en la patogenia de la lesin pulmonar. El equilibrio de activacin y
destoxicacin tiene una participacin clave en la determinacin de si
una sustancia qumica dada finalmente causar dao. Los pulmones
contienen casi todas las enzimas propias del metabolismo de xenobiticos. Aunque las cifras generales de estas enzimas tienden a ser
ms bajas en los pulmones que en el hgado, a menudo estn muy
concentradas en poblaciones celulares especficas de las vas respiratorias. Ms an, el contenido especfico de isozimas particulares del
citocromo P-450 puede ser mucho ms alto en los pulmones. De este
modo, el recambio de un sustrato por P-450 puede ser mucho ms
rpido en los pulmones que en el hgado.
Mediadores de toxicidad pulmonar
Los avances en las tcnicas de cultivo de clulas han permitido a los
investigadores examinar la funcin de molculas de seal especficas
en el dao pulmonar inducido por txicos. El anlisis de homogeneizados de pulmn normal sugiere que dicho rgano contiene grandes
cantidades de citocinas endgenas y mediadores inflamatorios, mucho
ms que suficientes para que estos compuestos potentes desencadenen
efectos. De este modo, estos agentes deben compartamentalizarse en
un pulmn saludable para controlar su bioactividad potente. No se entienden bien el modo en que estos procesos estn regulados de modo
normal, qu exactamente sale mal con la homeostasia en un pulmn
daado, la relacin temporal y anatmica de diferentes citocinas en la
amplificacin de un fenmeno lesivo inicial, ni los mecanismos detallados de la resolucin de la lesin pulmonar, y representan el enfoque
actual de mucha investigacin acerca de los mecanismos de lesin
pulmonar por agentes txicos.
Proliferacin de clulas
Los efectos de txicos sobre los pulmones pueden ser reversibles o irreversibles. Los mecanismos para la exacerbacin del dao pulmonar o
CAPITULO 15
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la reparacin del mismo no son obvios. Sin embargo, el parnquima

pulmonar se repara a s mismo con eficiencia muy notable. En ratones
expuestos a oxgeno al 90% durante seis das, grandes porciones del
epitelio alveolar quedan muy daadas. Si se permite a los animales que
se recuperen en aire, las clulas epiteliales alveolares tipo II se dividen y
a la postre se transforman en clulas epiteliales tipo I, que restituyen la
membrana basal alveolar denudada. Tambin proliferan otras clulas en
la zona alveolar, como las clulas endoteliales capilares, clulas intersticiales y macrfagos alveolares. La recuperacin epitelial puede retrasarse en el dao pulmonar agudo producido por frmacos citostticos.
El dao del epitelio se repara por divisin de las clulas Clara y otras
clulas no ciliadas en las vas respiratorias de conduccin.
RESPUESTAS CRNICAS DE LOS PULMONES A LA LESIN
Fibrosis
Definida en clnica, fibrosis pulmonar se refiere al tipo de fibrosis intersticial que se observa durante las etapas ms tardas de la fibrosis
pulmonar idioptica. En esta enfermedad, el dato caracterstico de
fibrosis pulmonar observado por el patlogo es coloracin focal aumentada de fibras de colgena en el intersticio alveolar. Los pulmones fibrticos de seres humanos con fibrosis pulmonar aguda o crnica contienen cantidades aumentadas de colgena segn se valora en
estudios bioqumicos, lo que concuerda con los datos histolgicos.
En pulmones daados por txicos, la respuesta semeja de manera
ms estrecha al sndrome de dificultad respiratoria del adulto o del
lactante, que a la fibrosis intersticial crnica. La colgena pulmonar
excesiva por lo general no slo se observa en el intersticio alveolar
sino tambin en toda la regin centroacinar, incluso los conductos
alveolares y los bronquiolos respiratorios. La relacin entre depsito
aumentado de colgena alrededor de las vas respiratorias de pequeo
calibre y la mecnica pulmonar no se entiende, sea en el aspecto terico o emprico. Se desconoce si las desviaciones de los tipos de colgena, en comparacin con los incrementos absolutos del contenido
de colgena, explican la rigidez aumentada de los pulmones fibrticos.
La colgena relacionada con fibrosis tambin puede ser anormal en lo
que se refiere a unin al travs. Se han descrito alteraciones de uniones al travs en la silicosis experimental y la fibrosis inducida por
bleomicina.
Enfisema
En el enfisema los pulmones se hacen ms grandes y demasiado
adaptables. La destruccin del rea de superficie de intercambio de
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UNIDAD 4
gases da por resultado un pulmn distendido e hiperinflado que ya no

intercambia con eficacia oxgeno y dixido de carbono como resultado tanto de prdida de tejido como de atrapamiento de aire. La definicin anatomopatolgica de enfisema aceptada en la actualidad es "un
padecimiento de los pulmones caracterizado por agrandamiento anormal de los espacios areos distales a los bronquiolos terminales, acompaado por destruccin de las paredes, sin fibrosis obvia". La principal causa de enfisema en seres humanos es, con mucho, la inhalacin
de humo de tabaco, aunque otros txicos tambin pueden desencadenar esta respuesta. Una caracterstica del enfisema inducido por txicos es la inflamacin grave o recurrente, en especial alveolitis, con
liberacin de enzimas proteolticas por los leucocitos participantes.
La 1-antiproteasa es una de las principales defensas del organismo
contra la digestin proteoltica incontrolada por la clase de enzimas
que incluye elastasa. Hay un vnculo clnico entre una falta gentica de
este importante inhibidor de la elastasa y la aparicin de enfisema a una
edad demasiado joven. Estudios adicionales en fumadores condujeron
a la hiptesis de que las elastasas de neutrfilos (y quiz de macrfagos
alveolares) pueden romper la elastina pulmonar y, as, causar enfisema;
ests elastasas por lo regular se conservan a raya por medio de la 1antiproteasa que se difunde hacia los pulmones desde la sangre. Conforme el individuo envejece, una acumulacin de fenmenos elastolticos
al azar puede causar los cambios enfisematosos en los pulmones que
suelen vincularse con el envejecimiento. Los txicos que producen flujo hacia adentro de clulas inflamatorias y, as, aumentan la carga de
elastasa de neutrfilos, logran acelerar este proceso.
Otras enzimas adems de la elastasa pueden tener importancia en
la patogenia del enfisema, y en su forma ms simple el modelo de
elastasa-antiproteasa, solo, no puede explicar por completo los mecanismos bioqumicos que fundamentan la causa del enfisema.
Cncer pulmonar
El cncer pulmonar, una enfermedad en extremo rara en otros tiempos, ahora es la causa principal de muerte por cncer en ambos sexos.
El tabaquismo de cigarrillos es el factor de riesgo nico ms importante para la aparicin de cncer pulmonar. Se ha estimado que casi
80 a 90% de los cnceres pulmonares (y de otros cnceres, como el de
vejiga, esfago, cavidad bucal y pncreas) se produce por este hbito.
Los fumadores promedio tienen incremento de 10 veces el riesgo, y
quienes fuman mucho, uno de 20 veces, de presentar cncer pulmonar,
en comparacin con no fumadores.
La inhalacin de fibras de asbestos y de polvos o vapores metlicos, como arsnico, berilio, cadmio, cromo y nquel, encontrados en
operaciones de fundicin y de fabricacin, se ha relacionado con can-
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409
cer de las vas respiratorias. Los trabajadores que fabrican ter de

clorometil o gas mostaza tambin tienen aumento del riesgo de presentar cnceres pulmonares, al igual que los varones expuestos a gases residuales a partir de hornos de coque. El gas radn es un carcingeno pulmonar humano conocido. El formaldehido es un probable
carcingeno respiratorio humano. El slice, fibras fabricadas por el
ser humano, y los humos de soldadura, son carcingenos sospechados. Los fumadores que inhalan radn o fibras de asbestos aumentan
varias veces su riesgo de presentar cncer pulmonar, lo que sugiere
una interaccin sinrgica entre los carcingenos. Se desconoce si los
contaminantes del aire comunes, como el ozono, dixido de nitrgeno, dixido de azufre y los humos que emanan a partir de plantas
motrices y refineras de petrleo, contribuyen a la aparicin de cncer
pulmonar en la poblacin general; estudios epidemiolgicos acerca
de diferencias rurales-urbanas de la incidencia de cncer pulmonar
an son dudosos, al igual que los estudios en animales. La contaminacin del aire en interiores, incluso el humo de tabaco ambiental,
aumenta el riesgo de cncer pulmonar en no fumadores.
Los cnceres pulmonares en seres humanos pueden tener un periodo de latencia de 20 a 40 aos, lo que dificulta establecer la relacin
con exposiciones especficas. Casi todos los cnceres pulmonares en
seres humanos parecen originarse a partir de las clulas que cubren
las vas respiratorias (el cncer pulmonar que se origina a partir de
esos sitios suele denominarse carcinoma broncgeno); las neoplasias
pulmonares perifricas (carcinomas bronquioalveolares) son menos
frecuentes. El cncer en la parte alta de las vas respiratorias se observa
menos a menudo que el cncer en los pulmones. Las lesiones malignas de las vas nasales, que suelen advertirse en animales de experimentacin, son comparativamente raras en seres humanos. Se relacionan con ciertas ocupaciones, entre ellas trabajadores de cromato,
refinadores de nquel, fabricantes de gas mostaza, trabajadores del
alcohol isoproplico, fabricantes de muebles de madera, y trabajadores de botas y calzado. Los carcingenos posibles incluyen compuestos de cromo hexavalentes, nquel metlico y subsulfuro de nquel,
xido de nquel y ciertos polvos de madera y cuero.
Los mecanismos potenciales de la carcinognesis pulmonar se han
estudiado de manera extensa por medio de anlisis de material tumoral
y en estudios de clulas bronquiales de seres humanos conservadas en
cultivo. Se cree que el dao del DNA es un mecanismo clave. Un
carcingeno activado o su producto metablico puede interactuar con
el DNA. La persistencia de O6-alquildesoxiguanosina en el DNA parece correlacionarse con carcinogenicidad. Empero, no siempre aparecen neoplasias en presencia de aductos, y la formacin de estos ltimos puede ser una condicin necesaria pero no suficiente para la
carcinognesis. El dao del DNA causado por especies de oxgeno
410
UNIDAD 4
activas es otro mecanismo en potencia importante. La radiacin

ionizante conduce a la formacin de superxido, que se convierte
mediante la accin de la superxido dismutasa en perxido de hidrgeno. En presencia de hierro y otros metales de transicin, pueden
formarse radicales hidroxilo que producen entonces roturas de filamentos de DNA. El humo de cigarrillo contiene cantidades altas de
especies de oxgeno activas y de otros radicales libres. Es posible que
se imponga ms estrs oxidativo sobre el tejido pulmonar de fumadores por la liberacin de aniones superxido y perxido de hidrgeno
por macrofagos activados, metabolismo de carcingenos y peroxidacin lpida causada por aldehidos reactivos.
AGENTES QUE SE SABE PRODUCEN LESIN PULMONAR EN
SERES HUMANOS
En el cuadro 15-1 se listan txicos frecuentes que se sabe producen
lesiones pulmonares aguda y crnica en seres humanos.
Agentes transportados por el aire, que producen
lesin pulmonar en seres humanos
Asbestos
Causan tres formas de enfermedad pulmonar en seres humanos: asbestosis, cncer pulmonar y mesotelioma maligno. Una vez que se
han depositado fibras de asbesto en los pulmones, pueden quedar
fagocitadas por los macrfagos alveolares. Las fibras cortas son ingeridas por completo y despus se eliminan por medio de la actividad
mucociliar. Las fibras ms largas se ingieren de manera incompleta, y
los macrfagos pierden la capacidad para dejar los alveolos. Activados por las fibras, los macrfagos liberan mediadores como linfocinas
y factores del crecimiento, que a su vez atraen clulas inmunocompetentes o estimulan la formacin de colgena. De este modo, la enfermedad pulmonar relacionada con asbestos puede estar mediada por el
desencadenamiento de una secuencia inflamatoria de fenmenos o la
produccin de cambios que a la postre conducen al inicio (dao del
DNA causado por especies moleculares reactivas) o promocin (tasa
aumentada de recambio celular en los pulmones) del proceso carcingeno.
Las propiedades de superficie de fibras de asbestos parecen ser un
elemento mecnico importante en la toxicidad. La proteccin proporcionada por la superxido dismutasa o por recolectores de radicales
libres en la lesin celular vinculada con asbestos in vitro sugiere que
la generacin de especies de oxgeno activas y la peroxidacin lpida
concomitante son mecanismos de importancia en la toxicidad por as-
CAPITULO 15
411
bestos. La interaccin de hierro con oxgeno sobre la superficie de

fibras de asbestos puede conducir a produccin de perxido de hidrgeno y el radical hidroxilo muy reactivo.
Slice
La silicosis en seres humanos puede ser aguda o crnica. La silicosis
aguda slo ocurre en sujetos expuestos a una concentracin muy alta
de aerosol que contiene partculas lo bastante pequeas como para ser
respirables (por lo general de menos de 5 m) durante un periodo
relativamente breve, por lo general de algunos meses a algunos aos.
Estos pacientes tienen disnea en empeoramiento, fiebre, tos y prdida
de peso. Hay progresin rpida de insuficiencia respiratoria, que por
lo general termina en la muerte en el transcurso de uno o dos aos.
Ningn tratamiento conocido influye sobre la evolucin inexorable
de la silicosis aguda.
La silicosis crnica tiene un periodo de latencia prolongado, por lo
general de ms de 10 aos. La silicosis no complicada es casi por
completo asintomtica; se demuestra poca alteracin en pruebas de
funcin pulmonar sistemticas incluso despus que la enfermedad es
demostrable en radiografas. El cuadro radiogrfico presenta ndulos
fibrticos, regularmente en la porcin apical de los pulmones. Los
ganglios linfticos hiliares tienen calcificaciones perifricas conocidas como calcificaciones en cscara de huevo. La silicosis simple puede
progresar hacia silicosis complicada, que se define como la presencia
de ndulos conglomerados de ms de 1 cm de dimetro. Estos ndulos
por lo general ocurren en las zonas superior y media de los pulmones.
A una etapa avanzada, pueden estar rodeados por ampollas enfisematosas. La silicosis crnica se relaciona con aumento de la incidencia
de tuberculosis.
Los principales factores que influyen sobre la patogenicidad del
slice tanto in vivo como in vitro, adems de su estructura, son el
tamao de las partculas y la concentracin de las mismas. Se ha establecido la participacin de los macrfagos alveolares pulmonares en
la ingestin de slice como un fenmeno iniciador. Al parecer, como
parte de la respuesta citotxica de un macrfago a la ingestin de
slice, el macrfago puede liberar citocinas y otras sustancias que hacen que los fibroblastos se repliquen o que aumenten su tasa de
biosntesis de colgena.
Sobrecarga pulmonar causada por partculas
Los mecanismos de eliminacin en la profundidad de los pulmones,
que dependen de manera predominante (si no es que por completo) de
la fagocitosis y la emigracin de macrfagos alveolares pulmonares,
416
UNIDAD 4
pueden quedar abrumadas por cantidades de polvos respirables mucho mayores que las cargas fisiolgicas. Como consecuencia, las cargas pulmonares de estos polvos persisten durante meses o aos, y es
posible que se activen mecanismos por completo no fisiolgicos de
patogenia de enfermedad.
Oxigeno
En lactantes que reciben oxigenoterapia despus del nacimiento, puede aparecer un sndrome conocido como displasia broncopulmonar.
La anatoma patolgica de los pulmones se caracteriza por bronquiolitis necrosante, proliferacin de fibroblastos, metaplasia escamosa
de la cubierta bronquial, y destruccin de los conductos alveolares.
La toxicidad por oxgeno est mediada por aumento de la produccin de productos de oxgeno parcialmente reducidos, como anin
superxido, radicales perhidroperoxi e hidroxilo, y posiblemente oxgeno molecular simple. Un desarrollo reciente y fascinante es el dato
de que la toxicidad pulmonar por oxgeno puede mitigarse mucho en
ratones transgnicos que expresan superxido dismutasa tipo Mn humana en sus clulas epiteliales pulmonares.
Agentes que producen toxicidad pulmonar en seres humanos
Paraquat
El compuesto bipiridilio paraquat, un herbicida ampliamente usado,
produce lesin pulmonar extensa cuando es ingerido por seres humanos. En quienes sobreviven a los primeros das de intoxicacin aguda
por paraquat, pueden aparecer lesiones pulmonares progresivas y a la
postre letales. La enfermedad pulmonar por paraquat se caracteriza
por fibrosis intersticial e intraalveolar difusa. El paraquat se acumula
en las clulas de los pulmones por medio del sistema de captacin de
poliamina. Una vez dentro de las clulas, el paraquat pasa por ciclos
de manera continua desde su forma oxidada hacia la reducida, con
formacin concomitante de especies de oxgeno activas. In vitro, el
paraquat produce peroxidacin extensa de lpidos. Una hiptesis alternativa, pero no mutuamente excluyente para explicar el mecanismo de accin del paraquat plantea oxidacin del NADPH celular y
agotamiento final del contenido de NADPH de las clulas pulmonares.
Monocrotalina
Es un alcaloide pirrolizidina, uno de muchos productos de plantas relacionados desde el punto de vista estructural, que ocurren de manera natural, y que se han utilizado en ts hierbales. Estos compuestos producen
toxicidad heptica (necrosis hepatocelular y enfermedad venooclusiva).
CAPITULO 15
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Aunque el metabolismo por lo general se completa 24 horas despus de

la administracin de una dosis nica, se sabe que los alcaloides pirrolizidina causan lesin pulmonar tarda, con hipertensin resultante del sistema arterial pulmonar e hipertrofia del hemicardio derecho.
La monocrotalina se metaboliza en el hgado hacia un pirrol muy
reactivo o posiblemente hacia conjugados pirrol con glutatin o cistena. El pirrol se libera a partir del hgado y viaja hacia otros rganos, como los riones y los pulmones, donde inicia lesin endotelial.
Bleomicina
La bleomicina, una mezcla de varios compuestos similares desde el
punto de vista estructural, es un quimioterpico ampliamente usado
contra cncer. La fibrosis pulmonar, a menudo letal, representa la forma ms grave de toxicidad. En muchos tejidos, la enzima citoslica
bleomicina hidrolasa inactiva a la bleomicina. En los pulmones y la
piel, dos rganos blanco para la toxicidad por bleomicina, la actividad de esta enzima es ms baja que en otros rganos. La bleomicina
estimula la produccin de colgena en los pulmones y se combina
tambin con hierro (II) y oxgeno molecular; cuando se une con DNA,
se producen roturas de filamento nico y doble por medio de una
reaccin de radical libre.
Cidofosfamida y 4-ipomeanol
La cidofosfamida se utiliza ampliamente como un compuesto contra
cncer e inmunosupresor. Los efectos adversos indeseables son cistitis
hemorrgica y fibrosis pulmonar. La cidofosfamida se metaboliza
mediante el sistema de citocromo P-450 hacia dos metabolitos muy
reactivos: acrolena y mostaza fosforamida. El 4-ipomeanol, un txico
que se encuentra en boniatos (batatas) mohosos, es otro compuesto que
se convierte en un metabolito txico por medio del citocromo P-450.
Produce dao extenso de clulas Clara y se est investigando como un
frmaco potencial contra cncer.
l,3-Bis(cloroetil)-l-nitrosourea
La carmustina (BCNU) es un quimioterpico eficaz que ejerce sus
propiedades antitumorales al reaccionar con macromolculas celulares y formar uniones al travs entre filamentos y dentro de estos ltimos con el DNA. En seres humanos, suele notarse primero una toxicidad pulmonar relacionada con la dosis a partir de un decremento de la
capacidad de difusin. La fibrosis pulmonar causada por este frmaco
puede ser letal. El mecanismo de accin no est por completo claro.
Es posible que la BCNU inhiba la glutatin disulfuro reductasa pulmonar, fenmeno que puede conducir a una etapa de GSH/GSSG al-
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UNIDAD 4
terada en las clulas pulmonares. A la postre, dicho estado deja a la

clula incapaz de afrontar el estrs oxidante. Las concentraciones altas de oxgeno en el aire inspirado pueden aumentar la toxicidad
pulmonar de la BCNU, as con la de otros frmacos contra cncer que
se sabe afectan el tejido pulmonar: ciclofosfamida y bleomicina.
Frmacos anfflos catinicos (CAD)
Son varios medicamentos con caractersticas estructurales similares
que producen lipidosis pulmonar. El antiarrtmico amiodarona y el
anorxico clorfentermina desencadenan esos cambios en seres humanos. La lipidosis pulmonar se caracteriza por la presencia intracelular,
particularmente en macrfagos, de estructuras membranosas concntricas grandes que ahora se sabe son lisosomas secundarios. Los frmacos anfflos catinicos inhiben a las fosfolipasas A y B, quiz
porque estos medicamentos se combinan con fosfolpidos y forman
complejos indigestibles. Hay alteraciones de la desintegracin del
surfactante pulmonar, y el material se acumula en clulas fagocticas.
En seres humanos, la amiodarona puede causar disnea y tos. En animales y seres humanos, el padecimiento es por completo reversible
cuando se suspende el frmaco.
MTODOS PARA ESTUDIAR LESIN PULMONAR
Sistemas de exposicin por inhalacin
La generacin de un gas disponible en pureza alta, como un "gas de tanque" comprimido (p. ej., dixido de azufre, O2 o dixido de nitrgeno) es
relativamente sencilla, y el conteo y la dilucin producen concentraciones apropiadas para exposicin. La vigilancia y la cuantificacin
de contaminantes gaseosos exigen detectores caros que necesitan calibracin frecuente (y por lo general una computadora para procesar
la tremenda cantidad de datos generados) o procedimientos laboriosos de anlisis qumico en hmedo despus que los gases muestreados
a partir de las cmaras burbujean a travs de trampas. Es difcil generar partculas, y deben consultarse referencias especializadas.
En estudios de inhalacin, es en particular deseable la seleccin de
animales con un aparato respiratorio similar al de seres humanos. El
aparato respiratorio de monos semeja de manera ms estrecha el de
seres humanos. Aun as, la disponibilidad de animales y el costo de los
mismos, as como la necesidad de instalaciones especiales para alojar
a los monos y efectuar exposiciones a largo plazo (junto con las consideraciones ticas, incluso el confinamiento de primates en cmaras
de exposicin pequeas durante periodos prolongados) limitan mucho el uso de primates. Las ratas se utilizan ampliamente, aunque las
CAPITULO 15
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diferencias fundamentales de la anatoma (p. ej., la falta de bronquiolos

respiratorios) y la funcin (las ratas respiran por la nariz de manera
obligatoria) respiratorias, pueden complicar la extrapolacin de los
efectos a seres humanos.
Estudios de funcin pulmonar
Se dispone de muchas pruebas para estudiar la funcin pulmonar y el
intercambio de gases en seres humanos y animales de experimentacin. Las pruebas de uso frecuente son medicin de la capacidad vital, capacidad pulmonar total, volumen residual funcional, volumen
de ventilacin pulmonar, resistencia de las vas respiratorias y flujo
mximo. En otras pruebas se valoran la distribucin de la ventilacin,
la distensibilidad de los pulmones y de la pared torcica, la capacidad
de difusin y el contenido de oxgeno y dixido de carbono de la
sangre arterial y venosa.
Muchas pruebas de funcin pulmonar requieren colaboracin activa
por parte del sujeto examinado: por ejemplo, el llamado FEV1 (volumen espiratorio forzado durante el primer segundo de una exhalacin
activa). Esta es una prueba fcil de administrar a seres humanos, no
requiere equipo complejo o una situacin intrahospitalaria, y no conlleva penetracin corporal en absoluto. Se solicita primero al sujeto
que inhale a profundidad y despus que exhale el aire con tanta rapidez
como sea posible. La prueba suele utilizarse en estudios epidemiolgicos
o estudios clnicos con testigos diseados para valorar los efectos adversos potenciales de los contaminantes del aire. Una reduccin del
FEV1 suele ser indicativa de alteraciones de la ventilacin, como las
que se encuentran en la neumopata restrictiva (aumento de la rigidez
pulmonar) u obstructiva (obstruccin del flujo de aire).
El anlisis de las caractersticas de la respiracin se ha utilizado
ampliamente para valorar los efectos de irritantes. Esta tcnica permite diferenciar entre irritantes sensitivos o de la parte alta de las vas
respiratorias, e irritantes "pulmonares". Los irritantes muy hidrosolubles, como amoniaco, cloro y formaldehido, producen irritacin de la
parte alta de las vas respiratorias, en tanto los gases menos solubles,
como dixido de nitrgeno y ozono, generan irritacin pulmonar. Se
ha descrito que las caractersticas irritantes sensitivas lentifican la frecuencia respiratoria en tanto aumentan el volumen de ventilacin
pulmonar. Los irritantes pulmonares regularmente aumentan la frecuencia respiratoria y disminuyen el volumen por minuto. El resultado es una respiracin superficial y rpida.
El anlisis de las curvas del volumen-presin de los pulmones proporciona cierta indicacin de la distensibilidad pulmonar. La distensibilidad (volumen/presin) se mide como la pendiente de la curva de
volumen-presin; proporciona cierta indicacin de las propiedades
420
UNIDAD 4
elsticas intrnsecas del parnquima pulmonar y, cuando se mide in

vivo, de la caja torcica. Es una prueba comparativamente fcil de
efectuar en animales, y requiere pocos aparatos especializados.
Para lograr oxigenacin apropiada de la sangre venosa y eliminacin
del dixido de carbono, los gases tienen que difundirse a travs de la
barrera de aire-sangre. El intercambio de gases puede quedar obstaculizado por la acumulacin de lquidos o de elementos celulares en los
alveolos (edema, infiltrados neumnicos), engrosamiento de la pared
alveolar (fibrosis), ventilacin insuficiente de la regin alveolar (enfisema), o presencia insuficiente de elementos de transporte de oxgeno
(reduccin del volumen de sangre alveolar o de la cantidad de hemoglobina en sangre). El intercambio de gases puede valorarse al medir la
presin parcial arterial tanto de oxgeno como de dixido de carbono.
En animales de experimentacin, la recoleccin de sangre arterial puede exigir la presencia de catteres a permanencia.
En general, el anlisis de los gases sanguneos es una valoracin
comparativamente insensible para alteraciones de la ventilacin debido a las capacidades de amortiguacin y reserva del organismo. Aunque es un recurso til en medicina clnica, en animales slo las alteraciones pulmonares ms obstructivas o restrictivas causan signos de
alteraciones del intercambio de gases.
Tcnicas morfolgicas
La anatoma patolgica de lesin aguda y crnica puede describirse
despus de examen de las vas respiratorias mediante inspeccin
macroscpica y al microscopio. La valoracin morfolgica no debe
limitarse a la periferia de los pulmones; es necesario examinar las
vas nasales, la laringe y las vas respiratorias mayores de manera tan
cuidadosa como el parnquima pulmonar. Debe darse consideracin cuidadosa a la fijacin de tejido y preparacin del mismo. Los recursos
morfolgicos incluyen cortes de parafina ordinarios de tejidos de las
vas respiratorias, cortes en plstico o epon microscopa electrnica
de transmisin, y microscopa confocal.
La morfometra, la descripcin cuantitativa de la estructura, se refiere
a un anlisis cuantitativo del tejido. Las mediciones bidimensionales
en fotografas tomadas bajo el microscopio permiten medir reas, el
grosor de una estructura, y la densidad numrica. Otros recursos para
el estudio de lesin pulmonar txica incluyen inmunohistoqumica,
hibridacin in situ y anlisis de la cintica celular.
Lavado pulmonar
El edema y la inflamacin pulmonares parecen ser fenmenos
tempranos obligatorios en las lesiones aguda y crnica. Los indicadores
CAPITULO 15
421
de estos procesos por lo general se eligen para reflejar edema pulmonar

o cambios celulares en los pulmones. Los ms populares de estos tipos de valoraciones han cuantificado diversos parmetros en el lquido
de lavado pulmonar proveniente de animales expuestos a sustancias
neumotxicas.
Los recuentos diferenciales de clulas tras centrifugacin de los
lquidos de lavado, y determinacin de actividades de diversas enzimas
en los lquidos sobrenadantes luego de eliminar clulas han sido los
ms usados de estos mtodos. El hincapi actual parece estar en la
medicin de polimorfonucleares, macrfagos y monocitos (y sus capacidades fagocticas) en la fraccin celular, y la medicin de lactato
deshidrogenasa (y sus enzimas sustitutas), yV-acetilglucosaminidasa,
fosfatasa acida o alcalina, y otras hidrolasas lisosmicas, protena o
albmina total lavable, y cido silico. Aunque esas mediciones a
menudo han formado la base de interpretaciones mecnicas, en realidad no se tiene una comprensin terica rigurosa de la fuente exacta
de muchos de estos parmetros.
La medicin de cambios manifiestos de la permeabilidad de la barrera entre aire y sangre por medio de cuantificacin de trazador inyectado por va intravenosa, en el lquido de lavado pulmonar, es otro
ndice til de dao pulmonar.
Mtodos in vitro
Pulmn perfundido aislado

Este mtodo es aplicable a pulmones de muchas especies de animales
de laboratorio (conejos, ratas, ratones, cobayos). Los pulmones, in
situ o extirpados, se perfunden con sangre o con un sustitutivo de la
misma a travs del lecho arterial pulmonar. Al mismo tiempo, se ventila el pulmn de manera activa o pasiva. Pueden introducirse agentes
txicos en el lquido de perfusin o en el aire inspirado. El muestreo
repetido del lquido de perfusin permite determinar la tasa de metabolismo de frmacos y la actividad metablica de los pulmones.
Explantes y cortes de pulmn

Se han usado explantes traqueales para estudios de carcinognesis in
vitro. Los segmentos de la trquea pueden conservarse viables durante
meses si se implantan bajo la piel de huspedes singnicos; esta tcnica
ha permitido a los investigadores definir la progresin de lesiones
neoplsicas. Los cortes y explantes de pulmn permiten examinar los
cambios bioqumicos y morfolgicos en el parnquima pulmonar sin
complicaciones interpuestas por clulas que emigran hacia el tejido. Si
los pulmones se inflan primero con agar, los espacios alveolares permanecen abiertos en el explante. Los cortes preparados de esta manera
422
UNIDAD 4
pueden conservarse viables durante varias semanas, y es posible estudiar los mecanismos de aparicin de lesiones crnicas.
Microdiseccin
Muchos inhalantes actan en regiones circunscritas de las vas respiratorias, como los bronquiolos terminales, una regin en especial rica
en clulas Clara muy competentes desde el punto de vista metablico.
La microdiseccin de las vas respiratorias consiste en disecar bronquios de pequeo calibre y bronquiolos terminales a partir del parnquima circunvecino, y conservacin en cultivo de las vas respiratorias aisladas. A continuacin pueden estudiarse reacciones bioqumicas
especficas localizadas de manera predominante en las clulas de las
vas respiratorias de pequeo calibre, con tcnicas bioqumicas o
morfolgicas.
Sistemas de cultivo celular organotpico
Pueden crearse sistemas de cultivo de tejido en los cuales las clulas
epiteliales conservan su popularidad, diferenciacin y funcin normales de una manera similar a la que se observa in vivo. Las superficies de clulas epiteliales quedan expuestas a aire (o a una fase gaseosa
que contiene un agente txico transportado por el aire), en tanto la
porcin basal est baada por un medio de cultivo de tejido. Las clulas epiteliales pueden sembrarse en la parte superior de un material de
apoyo idneo (p. ej., membranas de colgena o nitrocelulosa) con
siembra de clulas mesenquimatosas en el otro lado para observar
interacciones entre clula epitelial y fibroblasto.
Poblaciones de clulas pulmonares aisladas
Se han aislado muchos tipos especficos de clulas pulmonares y conservado como cultivos primarios in vitro.
BIBLIOGRAFA
Fishman AP, Elias JA, Fishman JA, et al (eds): Fishman's Pulmonary Diseases
and Disorders, 3d ed. New York: McGraw-Hill, 1998.
Franklin RB, Plopper CG, Buckpitt AR: Naphthalene and 2-methyl-naphthaleneinduced pulmonary bronchiolar epithelial cell necrosis: Metabolism and relationship to toxicity, in Gram TE (ed): International Encydopedia of Pharmacology and Therapeutics, Section 138: Metabolic Activation of Toxicity of
Chemical Agents to Lung Tissue and Cells. New York: Pergamon, 1993, pp
123-144.
Parent RA: Treatise on Pulmonary Toxicology, vol. I: Comparative Biology of
the Normal Lung. Boca Raton, FL: CRC, 1991.
16

nervioso
BARRERA HEMATOENCEFALICA
El sistema nervioso est protegido por barreras anatmicas contra la
entrada de muchos txicos potenciales. La mayor parte del cerebro,
mdula espinal, retina y sistema nervioso perifrico residen ms all
de una barrera hematoenceflica, con una selectividad similar a la
interfaz entre clulas y espacio extracelular. Se cree que la principal
base de la barrera hematoenceflica son las clulas endoteliales especializadas en la microvasculatura del cerebro, ayudada, al menos en
parte, por interacciones con la neuroglia.
Entre las propiedades singulares de las clulas endoteliales en el sistema nervioso est la presencia de uniones estrechas entre las clulas,
comparadas con los intervalos de 4 nm entre las clulas endoteliales
fuera del sistema nervioso. Para entrar a este ltimo, las molculas deben pasar a travs de las membranas celulares de clulas endoteliales
del cerebro, ms que entre clulas endoteliales como lo hacen en otros
tejidos. De este modo, adems de molculas que se transportan de manera activa hacia el cerebro, la penetracin de txicos o sus metabolitos
al sistema nervioso se relaciona en gran parte con su liposolubilidad y
su habilidad para pasar a travs de las membranas plasmticas de clulas que forman la barrera. Hay importantes excepciones a esta regla
general. En el sistema nervioso maduro, los ganglios espinales y del
sistema nervioso autnomo, as como un pequeo nmero de otros sitios dentro del cerebro, llamados "rganos circunventriculares", no contienen uniones estrechas endoteliales especializadas, ni estn protegidos por barreras entre sangre y tejido. La barrera hematoenceflica no
est desarrollada por completo en el momento del nacimiento, e incluso menos en prematuros, lo cual predispone a estos ltimos a lesin
cerebral por toxinas, como bilirrubina no conjugada, que en etapas ms
avanzadas de la vida quedan excluidas del sistema nervioso.
Adems de esta interfaz con la sangre, el cerebro, mdula espinal y
nervios perifricos tambin estn por completo cubiertos por un revestimiento continuo de clulas especializadas que limita la entrada
de molculas desde tejido adyacente. En el cerebro y la mdula espinal
sta es la superficie menngea, y en nervios perifricos cada fascculo
de nervio est rodeado por clulas perinuricas.
423
424
UNIDAD 4
REQUERIMIENTOS DE ENERGA DEL CEREBRO

Las neuronas y los miocitos cardiacos comparten la propiedad de conduccin de impulsos elctricos, y su dependencia de la respiracin
aerobia recalca la alta demanda metablica relacionada con la conservacin y la reinstitucin repetitiva de gradientes de iones. Ocurren
despolarizaciones y repolarizaciones de membrana con tal frecuencia
que estas clulas deben tener la capacidad para producir grandes cantidades de fosfatos de alta energa incluso en estado de reposo. Para
satisfacer estos requerimientos de alta energa, el cerebro utiliza
gluclisis aerobia; por ende, es en extremo sensible a interrupciones
incluso breves del aporte de oxgeno o glucosa.
La exposicin sistmica a txicos que inhiben la respiracin aerobia,
como el cianuro, o a condiciones que producen hipoxia, como la intoxicacin por monxido de carbono, conducen a los signos ms
tempranos de disfuncin del miocardio y de las neuronas. El dao del
sistema nervioso en estas circunstancias es una combinacin de efectos
txicos directos sobre el tejido nervioso, y dao secundario por hipoxia
o isquemia global. Las estructuras en el sistema nervioso central que
son ms vulnerables a la hipoxia global son las neuronas en regiones
especficas de los ganglios bsales y del hipocampo, las capas medias
de la corteza cerebral y las clulas de Purkinje del cerebelo.
EL OBSTCULO DE ESPACIO
Aunque mltiples organismos multicelulares simples tienen la capacidad para sobrevivir sin medios especializados de comunicacin
intercelular, los invertebrados ms complejos y todos los vertebrados
tienen sistemas especializados para superar el problema de la separacin de las clulas en el espacio. El sistema nervioso puede imaginarse como el remedio para el obstculo de espacio en la comunicacin
intercelular. Los impulsos se conducen a grandes distancias con mucha rapidez y proporcionan informacin acerca del ambiente al organismo de una manera coordinada que permite llevar una respuesta
organizada a un sitio especfico. Sin embargo, la organizacin intrincada de esa red de comunicacin impone una extraordinaria y sin par
demanda sobre las clulas del sistema nervioso. Las clulas nicas,
ms que ser esfricas y medir algunos micrmetros de dimetro, son
alargadas y pueden extenderse a ms de un metro de longitud.
La anatoma de esa red intercelular compleja introduce variaciones
en el metabolismo y la geometra celular que son peculiares para el
sistema nervioso. Las dos demandas inmediatas impuestas sobre la
neurona son la conservacin de un volumen celular mucho ms grande, y el transporte de materiales intracelulares en grandes distancias.
Aunque la longitud de las neuronas puede exceder 200 000 veces las
CAPITULO 16
RESPUESTAS DEL SISTEMA NERVIOSO
425
dimensiones de casi todas las otras clulas, el volumen celular no ha

sufrido un incremento similar debido al singular atributo de extensiones cilndricas muy delgadas de la clula para abarcar las distancias
largas. Al reducir el dimetro de la extensin celular, la neurona es
capaz de abarcar las distancias requeridas pero conservar menos volumen citoplasmtico. Incluso as, el volumen del axn puede ser
mucho mayor que el del cuerpo celular. Esto impone una gran carga
sobre la neurona para proporcionar las vas para la sntesis de protena para ese volumen citoplasmtico. La va es fcilmente visible en
neuronas grandes por medio del microscopio ptico, como la sustancia
de Nissl, que est formada por acumulacin de complejos ribosmicos para la sntesis de protenas.
La neurona tambin debe distribuir materiales en las distancias
abarcadas por sus procesos. En tanto hay sistemas anlogos en todos
los tipos de clulas, y se denominan flujo citoplasmtico, en el sistema
nervioso este proceso ocurre en distancias mucho mayores y se denomina transporte axnico. La sntesis de protena ocurre en el cuerpo
celular, y los productos protenicos se transportan hacia el sitio apropiado por medio del proceso de transporte axnico. El transporte axnico
rpido transporta un gran nmero de protenas desde su sitio de sntesis
en el cuerpo celular hasta el axn. Muchas de estas protenas se relacionan con vesculas y emigran a travs del axn a una tasa de 400 mm/
da. Estas protenas (la cinesina y la dinena son los prototipos de lo
que puede ser una clase de motores relacionados con microtbulos)
proporcionan tanto la fuerza mecnica en forma de una ATPasa relacionada con microtbulo, como la interfaz entre microtbulos como el
camino y las vesculas como la carga. Las vesculas se transportan con
rapidez en una direccin antergrada por medio de la cinesina y en una
direccin retrgrada mediante la dinena. Aunque este mecanismo de
transporte citoplasmtico hacia la periferia de la clula y de regreso
hacia el ncleo parece ser una caracterstica general de las clulas, el
proceso est amplificado dentro del sistema nervioso por las distancias
abarcadas por las extensiones axnicas de las neuronas.
El transporte de algunos organelos, entre ellos mitocondrias, constituye un componente intermedio del transporte axnico; se mueve a
50 mm/da. Al igual que con el componente rpido, la funcin al parecer es el reemplazo continuo de organelos dentro del axn. El componente ms lento de transporte axnico representa el movimiento
del citosqueleto en s, ms que el movimiento de enzimas u organelos
a travs del citosol. El citosqueleto est compuesto de elementos estructurales, incluso microtbulos formados por la relacin de subunidades de tubulina y neurofilamentos formados por la relacin de tres
subunidades de protena de neurofilamento. Cada uno de estos elementos estructurales del citosqueleto se mueve a lo largo de la longitud del axn a una tasa especfica.
426
UNIDAD 4
Estas relaciones dinmicas entre el cuerpo de la clula neuronal y

su axn son trascendentales para entender las respuestas patolgicas
bsicas a lesiones axnicas y neuronales causadas por neurotxicos
(fig. 16-1).
CONSERVACIN DE UN AMBIENTE CON ALTO
CONTENIDO DE LIPIDOS
La mielina se forma en el sistema nervioso central por oligodendrocitos, y en el sistema nervioso perifrico (SNP) por las clulas de
Fig. 16-1. Modelos de lesin neurotxica. Una neuronopata sobreviene

por la muerte de toda la neurona. Los astrocitos a menudo proliferan en
respuesta a la prdida neuronal, lo que crea tanto prdida neuronal como
gliosis. Cuando el axn es el sitio primario de lesin, puede degenerarse
en tanto la neurona sobreviviente slo muestra cromatlisis con
marginacin de la sustancia de Nissl y el ncleo hacia la periferia de la
clula. Este padecimiento se denomina axonopata. Las mielinopatas
sobrevienen por alteracin de la mielina o por lesin selectiva de las
clulas mielinizantes. Las clulas adyacentes se dividen y cubren con
rapidez el axn denudado; empero, el proceso de remielinizacin es
mucho menos eficaz en el sistema nervioso central que en el perifrico.
Algunos compuestos no conducen a muerte celular sino que ejercen
sus efectos txicos al interrumpir el proceso de neurotransmisin, sea
por bloqueo de la excitacin o por estimulacin excesiva.
CAPITULO 16
427
Schwann. Esos dos tipos de clulas forman capas concntricas de

mielina con alto contenido de lpidos por medio de la envoltura progresiva de sus procesos citoplasmticos alrededor del axn en asas
sucesivas. Finalmente, estas clulas excluyen agua y iones de la superficie citoplsmica de sus membranas para formar la lnea densa
mayor de mielina. En un proceso similar, el espacio extracelular se
elimina de la superficie extracelular de las bicapas, y las membranas
lpidas se apilan juntas, separadas slo por una lnea intraperiodo
proteincea que existe entre capas sucesivas.
La formacin de mielina y la conservacin de la misma exigen una
va metablica y protenas estructurales que son singulares para el
sistema nervioso. La protena bsica de mielina, una protena integral
de la mielina del sistema nervioso central, se encuentra estrechamente
relacionada con el espacio intracelular, y una protena anloga, la protena Pl, est localizada en el sistema nervioso perifrico. En la superficie extracelular de las bicapas de lpido est la protena del sistema nervioso central, la protena proteolpida. La mutacin de esta
protena origina trastornos en los cuales no hay formacin normal de
mielina del sistema nervioso central.
En realidad, hay diversos trastornos hereditarios en los cuales la
mielina se forma de manera inadecuada desde el principio, o no se
conserva despus de su formacin. Adems de mutacin de protena
proteolpida, hay diversas anormalidades hereditarias de la catabolia
de lpidos, incluso las anormalidades de la catabolia de ciertas ceramidas, sulfato de ceramida y ganglisidos.
TRANSMISIN DE INFORMACIN A TRAVS

DEL ESPACIO EXTRACELULAR
La comunicacin intercelular se establece en el sistema nervioso por
medio de las sinapsis. Los neurotransmisores liberados a partir del
axn actan como el primer mensajero. La unin del transmisor al
receptor postsinptico va seguida por regulacin de un canal de ion o
desactivacin de un sistema de segundo mensajero, que da pie a cambios en la clula que responde.
El proceso de neurotransmisin es el blanco de diversos frmacos
teraputicos y es un componente principal de la ciencia de la neurofarmacologa. Adems, hay diversos compuestos txicos que interactan de manera directa con el proceso de neurotransmisin; por tanto,
forma la base de la toxicidad relacionada con neurotransmisor. De
este modo, el mismo proceso al cual se dirigen muchas estrategias de
neurofarmacologa clnica y diseos de frmacos tambin es el blanco de ciertos compuestos neurotxicos.
428
UNIDAD 4
DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO

La replicacin, emigracin, diferenciacin, mielinizacin y formacin
de sinapsis son los procesos que fundamentan el desarrollo del sistema nervioso. Precursores tanto neuronales como de la neuroglia se
replican en el manto germinal, una coleccin de clulas cerca del sistema ventricular. Capas sucesivas de corteza cerebral, as como otras
neuronas, astrocitos de sostn y oligodendrocitos mielinizantes, emigran desde el manto germinal en una secuencia ordenada con precisin tanto in tero como en etapas tempranas de la vida posnatal. La
mielinizacin empieza in tero y contina durante toda la niez. Por
ltimo, la conectividad sinptica, la base de la funcin neurolgica,
es un proceso dinmico durante toda la vida.
El desarrollo del cerebro durante la niez proporciona cierta resistencia a lesiones. Gran parte de esto se debe al hecho de que el cerebro ms joven tiene mayor plasticidad, la habilidad de una porcin
del sistema nervioso para asumir la funcin de un rea destruida. El
cerebro de un nio puede compensar en parte una lesin que dara por
resultado minusvalidez mucho mayor en un adulto. Esta plasticidad
de sistema nervioso inmaduro parece derivarse de la capacidad de las
dendritas para presentar arborizacin y formar nuevas sinapsis. Es
tanto extrao como trgico que esta capacidad se desvanezca con la
edad.
MANIFESTACIONES FUNCIONALES DE
LA NEUROTOXICIDAD
Tpicamente se realiza un grupo, o "serie", de pruebas, para valorar
diversas funciones neurolgicas. Estas "series observacionales funcionales" (FOB) tienen la ventaja de que permiten la valoracin de un
animal nico en estudios a largo plazo para determinar el inicio, progreso, duracin y la reversibilidad de una lesin neurotxica. Adems, las exposiciones repetidas logran conducir a tolerancia en mediciones conductuales. Hay dos niveles distintos de pruebas funcionales de neurotxicos: un primer nivel en el cual pueden usarse series
observacionales funcionales o pruebas de actividad motora para identificar la presencia de una sustancia neurotxica, y un segundo nivel
que conlleva caracterizacin de los efectos del compuesto sobre funciones sensitivas, motoras, del sistema nervioso autnomo y cognoscitivas. Este segundo nivel es crtico, porque es la fase en la cual se
establece la validez de pruebas conductuales, y los cambios conductuales se correlacionan con identificacin fisiolgica, bioqumica y
anatomopatolgica de lesin neurotxica. Hay problemas en la
extrapolacin, a travs de especies, de anormalidades conductuales
CAPITULO 16
429
desde animales de experimentacin hacia seres humanos, y en la

estandarizacin de estos esfuerzos para medir conductas complejas
de una manera reproducible. Empero, comparaciones de diferentes
protocolos de series observacionales funcionales y pruebas de actividad motora con nmeros limitados de compuestos sugieren que diferentes mtodos permiten identificar de manera confiable compuestos
neurotxicos.
NEURONOPATIAS
Ciertos txicos son especficos para neuronas, o a veces para un grupo particular de neuronas, lo que da por resultado su lesin, o cuando
la intoxicacin es suficientemente grave, su muerte. La prdida de
una neurona es irreversible e incluye degeneracin de todas sus extensiones citoplsmicas, dendritas y axones, y de la vaina de mielina
del axn (fig. 16-1).
Aunque se sabe que muchos compuestos ocasionan neuronopatas
txicas (cuadro 16-1), todos estos txicos comparten ciertas caractersticas. Cada padecimiento txico es el resultado de un txico celular que tiene predileccin por neuronas, probablemente debido a una
de las vulnerabilidades peculiares de estas ltimas. La lesin inicial de
neuronas va seguida por necrosis, lo que da pie a su prdida permanente. Estos agentes tienden a presentar accin difusa, aunque pueden mostrar cierta selectividad del grado de lesin de diferentes
subpoblaciones neuronales, o en ocasiones una selectividad extrema
para esa subpoblacin. La expresin de estos fenmenos celulares a
menudo es una encefalopata difusa, con disfunciones globales; empero, los sntomas reflejan la lesin del cerebro, de modo que los
neurotxicos que son selectivos en su accin pueden conducir a interrupcin de slo una funcionalidad particular.
Doxorrubicina
Aunque la toxicidad cardiaca limita la cantidad de doxorrubicina
(Adriamycin) que puede administrarse a pacientes con cncer, la
doxorrubicina tambin lesiona neuronas del sistema nervioso perifrico, de manera especfica las de los ganglios de la raz dorsal y
ganglios del sistema nervioso autnomo. La doxorrubicina es un derivado antibitico de la antraciclina cuyas propiedades antineoplsicas
se derivan de su habilidad para intercalarse en DNA de doble filamento, lo que interfiere con la transcripcin. Puesto que todas las neuronas
dependen de la capacidad para transcribir DNA, la vulnerabilidad particular de las neuronas sensitivas y del sistema nervioso autnomo
parece reflejar la falta de proteccin de estas neuronas por una barrera
entre sangre y tejido dentro de la neuroglia.
432
UNIDAD 4
Metilmercurio
La toxicidad neuronal de compuestos organomercuriales, como el
metilmercurio, se manifest trgicamente en grandes nmeros de envenenamientos en Japn e Irak. Los residentes de la Baha Minamata
en Japn, cuya dieta estaba compuesta en gran parte de pescado proveniente de la baha, quedaron expuestos a cantidades masivas de
metilmercurio cuando las aguas residuales industriales cargadas con
mercurio se redirigieron hacia la baha. El metilmercurio lesion an
ms personas en Irak, con ms de 400 muertes y 6 000 personas hospitalizadas. En esta epidemia, as como en otras ms pequeas, los
efectos ocurrieron luego del consumo de grano que haba sido espolvoreado con metilmercurio como un plaguicida econmico.
El cuadro clnico vara con la gravedad de la exposicin y la edad
del individuo en el momento de esta ltima. En adultos, los sitios ms
notorios de lesin son las neuronas de la corteza visual y las neuronas
de clulas granulares internas pequeas de la corteza del cerebelo,
cuya degeneracin masiva da por resultado ataxia notoria. En nios,
en particular los expuestos a metilmercurio in tero, la prdida neuronal
es difundida y en situaciones de mayor exposicin produce retraso
mental profundo y parlisis.
Trimetiltina
Los organotines se utilizan en la industria como plastificantes, antimicticos, o como otros plaguicidas. La intoxicacin con trimetiltina
se ha relacionado con un sndrome lmbico-cerebeloso en potencia
irreversible en seres humanos, y con cambios conductuales similares
en primates. La trimetiltina entra al sistema nervioso, donde, mediante
un mecanismo no definido, conduce a lesin neuronal difusa. Muchas
neuronas del sistema nervioso empiezan a acumular cuerpos
citoplasmticos compuestos de estructuras parecidas a aparato de
Golgi, lo que va seguido por tumefaccin y necrosis celulares. El
hipocampo es en particular vulnerable a este proceso; despus de intoxicacin aguda, las clulas de la fascia dentata muestran degeneracin, y con la intoxicacin crnica, se pierden las clulas del corpus
ammonis.
Hidroxidopamina y toxicidad por catecolamina
Se ha postulado que la prdida progresiva de neuronas catecolaminrgicas con el envejecimiento se deriva de la toxicidad de los productos de oxidacin de catecolaminas, as como por los productos de
la reduccin parcial de oxgeno. La oxidacin de catecolaminas por la
monoaminooxidasa () produce H2O2, un metabolito citotxico
CAPITULO 16
433
conocido. La autooxidacin catalizada por metal ion, de catecolaminas,

en especial dopamina, da por resultado la produccin de quinonas
derivadas de catecolaminas, as como anin superxido
dismutacin de
a partir de la reaccin de Fenton. El glutatin
celular protege contra el flujo de quinonas, la glutatin peroxidasa
contra el perxido de hidrgeno, y la superxido dismutasa contra el
Entre las catecolaminas que ocurren de manera natural, la
dopamina es la ms citotxica, debido tanto a su mayor facilidad del
autooxidacin, como a la gran reactividad de su producto de oxidacin ortoquinona.
El anlogo de las dopamina, 6-hidroxidopamina, es en extremo
potente en la produccin de una simpatectoma qumica. Este compuesto no cruza la barrera hematoenceflica, de modo que su sitio de
accin se limita a la periferia. Adems, no cruza hacia nervios perifricos y slo entra a nervios en sus terminales. Las fibras simpticas
muestran degeneracin, lo que produce un tono parasimptico no compensado, lentificacin de la frecuencia cardiaca e hipermotilidad del
sistema gastrointestinal. Cabe hacer notar que los neurobilogos emplean 6-hidroxidopamina para destruir grupos especficos de neuronas
catecolaminrgicas.
MPTP
Debido a un error de un qumico durante el decenio de 1980, las personas que se inyectaron a s mismas un derivado de la meperidina, o
"herona sinttica" tambin recibieron un contaminante, la l-metil-4fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). En el transcurso de horas a
das, docenas de estos pacientes presentaban signos y sntomas de
enfermedad de Parkinson irreversible; algunos quedaron casi inmviles con rigidez.
La MPTP es un sustrato para la isozima para la monoaminooxidasa
(MAO-B). La MPTP, una especie no cargada a pH fisiolgico, cruza
con facilidad la barrera hematoenceflica y se difunde hacia las clulas, incluso los astrocitos. LA MAO-B de los astrocitos cataliza la
oxidacin para producir el ion piridinio, MPP+. Este ltimo entra a
neuronas dopaminrgicas de la substantia nigra por medio del sistema de captacin de dopamina, lo que da por resultado lesin de la
neurona o muerte de la misma. Las neuronas noradrenrgicas del locus
coeruleus tambin son vulnerables a exposiciones repetidas a MPTP.
Una vez dentro de las neuronas, el MPP+ acta como una toxina mitocondrial general, y bloquea la respiracin en el complejo I.
Aunque no son idnticas, la neurotoxicidad por MPTP y la enfermedad de Parkinson son notoriamente similares. Los paralelismos han
estimulado la investigacin acerca de los mecanismos moleculares de
434
UNIDAD 4
la enfermedad de Parkinson, y esfuerzos por identificar oros txicos

ambientales ms difundidos que pueden operar por medio de un mecanismo similar.
AXONOPATIAS
Los trastornos neurotxicos llamados "axonopatas" son aquellos en
los cuales el sitio primario de toxicidad es el axn en s. El axn
presenta degeneracin, y con l, la mielina que circunda a ese axn;
aun as, el cuerpo celular de la neurona permanece intacto (fig. 16-1).
Puesto que los axones ms largos tienen ms blancos para dao txico que los axones ms cortos, se predecira que los axones ms largos
quedaran ms afectados en las axonopatas de origen txico. De hecho, ese es el caso.
Hay una diferencia crtica en la importancia de la degeneracin
axnica en el sistema nervioso central en comparacin con la que se
observa en el sistema nervioso perifrico: los axones perifricos pueden degenerarse, no as los centrales. De este modo, despus de degeneracin axnica en el sistema nervioso perifrico puede haber recuperacin parcial (o en casos leves, recuperacin completa), en tanto
el mismo fenmeno es irreversible en el sistema nervioso central.
El nmero de txicos axnicos es asombroso (cuadro 16-2); de cualquier modo, pueden considerarse como grupo, y todos ellos dan por
resultado prdida patolgica de axones con la supervivencia del cuerpo celular. Puesto que las axonopatas semejan desde el punto de vista
anatomopatolgico la transaccin fsica real del axn, el transporte
axnico parece ser un blanco probable que en muchas de las axonopatas de origen txico. Adems, conforme estos axones se degeneran, el resultado es ms a menudo el padecimiento clnico de neuropata perifrica, en la cual las sensaciones y la fuerza motora quedan
alteradas primero en la extensin ms distal de los procesos axnicos,
los pies y las manos. Con el tiempo y con la lesin continua, el dficit
progresa hacia reas ms proximales del cuerpo y los axones largos
de la mdula espinal. El potencial de regeneracin es grande cuando
el fenmeno adverso se limita a los nervios perifricos, y pueda ser
completo en axonopatas en las cuales es posible determinar el fenmeno iniciador y eliminarlo.
-Dicetona
Los seres humanos presentan una axonopata distal sensorimotora
progresiva cuando quedan expuestos a concentraciones altas de un
alcano simple, el n-hexano, da tras da en situaciones laborales, o
despus de inhalacin intencional repetida de pegamentos que con-
CAPITULO 16
435
tienen hexano. La -1 oxidacin de la cadena de carbono finalmente

produce la -dicetona, 2,5-hexanediona (HD). El que la HD es el metabolito txico final tanto del n-hexano como de la metil n-butilcetona,
se demuestra por el hecho de que otras -dicetonas o los precursores
-dicetona son similarmente neurotxicos. Las -dicetonas reaccionan con grupos amino en todos los tejidos para formar pirroles.
Los cambios celulares son idnticos en ratas y seres humanos: la
aparicin de agregados de neurofilamentos en el axn distal, subterminal, que, a medida que se alargan, forman tumefacciones masivas
del axn, a menudo en posicin justo proximal a los nodulos de Ranvier
(fig. 16-2). Las tumefacciones axnicas llenas de neurofilamentos dan
por resultado deformaciones notorias de la anatoma de los nodulos,
incluso la retraccin de la mielina paranodal. Con la intoxicacin continua, se observan tumefacciones en posicin ms proximal, y hay
degeneracin del axn distal junto con su mielina. Los axones largos
en el sistema nervioso central tambin presentan tumefacciones llenas de neurofilamento en posicin distal, pero la degeneracin axnica
se observa con mucho menor frecuencia. El atributo del neurofilamento
que al parecer lo determina como el blanco importante desde el punto
de vista toxicolgico es su tasa lenta de transporte por el axn, lo que
lo predispone a derivatizacin y uniones al travs progresivas.
Los procesos patolgicos de acumulacin de neurofilamento y degeneracin del axn van seguidos por la aparicin de una neuropata
perifrica clnica. Los animales de experimentacin quedan progresivamente dbiles, lo que empieza en las patas traseras. Con la exposicin continua, la axonopata puede progresar, y conducir a debilidad
sucesiva en grupos musculares ms proximales. Esta tambin es precisamente la secuencia de fenmenos en seres humanos, y la distribucin inicial en calcetn y guante de la prdida sensitiva progresa para
afectar axones sensitivos y motores ms proximales.
Disulfuro de carbono
Las exposiciones ms importantes de seres humanos a disulfuro de carbono han ocurrido en las industrias de vulcanizacin del caucho y de
rayn viscoso. Se observaron muchas psicosis en la primera situacin,
y se correlacionaron con cifras muy altas de exposicin. En decenios
recientes, el inters por los efectos sobre la salud de seres humanos se
ha enfocado en el sistema nervioso y el sistema cardiovascular, donde
se ha documentado lesin en trabajadores expuestos a cifras mucho
ms altas que las que se permiten en la actualidad.
El disulfuro de carbono causa una axonopata distal que es idntica
desde el punto de vista anatomopatolgico a la causada por hexano.
Cada vez hay ms pruebas de que la unin al travs covalente de neurofilamentos tambin fundamenta la neuropata por disulfuro de car-
CAPITULO 16
439
Fig. 16-2. Diagrama de axonopatas. En tanto la 2,5-hexanediona da por

resultado acumulacin de neurofilamentos en las regiones distales del
axn, la 3,4-dimetil-2,5-hexanediona suscita acumulacin idntica dentro de los segmentos proximales. Estas tumefacciones neurofilamentosas proximales son muy similares a las que ocurren en la toxicidad por
,'-iminodipropionitrilo (IDPN), aunque el axn distal no se degenera
en la axonopata por IDPN sino que se torna atrfico. La piridinetiona
produce tumefacciones axnicas que estn distendidas con material
tubulovesicular, seguidas por degeneracin axnica distal.
bono por medio de una serie de reacciones que corren parejas con la
secuencia de fenmenos en la neuropata por hexano. En tanto el
hexano requiere metabolismo hacia 2,5-hexanediona, el disulfuro de
carbono es en s el txico final, y reacciona con grupos amino de protenas para formar aductos ditiocarbamato de grupos amino lisil, que
sufren descomposicin hacia aductos isotiocianato, electrfilos que despus reaccionan con nuclefilos de protena para producir unin al
travs covalente. La reaccin de los aductos isotiocianato con
sulfhidnlos cisteinil para formar uniones a travs de ster de N,Sdialquilditiocarbamato es reversible, en tanto la reaccin con funciones amino de protenas forma uniones al travs con tiourea de manera
irreversible. Con el tiempo, predominan las uniones al travs con
tiourea, y probablemente tienen ms importancia biolgica.
Los efectos clnicos de la exposicin a CS2 en la situacin crnica
son muy similares a los de la exposicin a hexano; los sntomas sen-
440
UNIDAD 4
sitivos y motores aparecen al principio en una distribucin en calcetn y guante. Adems de esta axonopata crnica, el CS2 puede conducir a aberraciones del estado de nimo y signos de enfermedad
encefaloptica difusa. Algunos de stos son transitorios al principio y
despus se hacen ms duraderos: una caracterstica que es frecuente
en la insuficiencia vascular en el sistema nervioso. Este hecho, en
combinacin con el conocimiento de que el CS2 puede acelerar el
proceso de aterosclerosis, sugiere que algunos de los efectos del CS2
sobre el sistema nervioso central son de origen vascular.
IDPN
El ,'-iminodipropionitrilo (IDPN) es un nitrilo bifuncional que produce un "sndrome de baile de vals" raro, que parece sobrevenir por
degeneracin de las clulas pilosas sensitivas vestibulares. Adems,
la administracin de IDPN va seguida por tumefacciones masivas llenas de neurofilamentos de la parte proximal del axn, en lugar de la
distal (fig. 16-2). Se ha sugerido la posibilidad de que los grupos nitrilo
sufren bioactivacin para generar un reactivo de unin al travs
bifuncional. La similitud de las tumefacciones llenas de neurofilamento
con las que se observan con las -dicetonas y con el disulfuro de carbono es una caracterstica notoria de este neurotxico modelo, lo que
subraya esta posibilidad.
El axn distal a tumefacciones inducidas por IDPN sufre atrofia,
no degeneracin, lo que sugiere que la presencia de agregados
neurofilamentosos en la parte proximal del axn es compatible con la
supervivencia de la porcin distal del axn.
Acrilamida
Es un monmero de vinilo usado en la fabricacin de productos de
papel, como un floculante en el tratamiento de agua, como un estabilizante de suelo y como impermeabilizante, y para fabricar geles de
poliacrilamida en el laboratorio de investigacin. En tanto deben estimularse las precauciones para manipular la acrilamida en el laboratorio, los envenenamientos de seres humanos se han limitado en gran
parte a trabajadores de fbricas y de la construccin expuestos a dosis
altas. La neuropata inducida por acrilamida es una axonopata distal
de origen txico, que empieza con degeneracin de la terminal nerviosa. La intoxicacin continua produce degeneracin del axn ms
proximal, una secuencia de fenmenos que recapitula lo que se esperara en un proceso de "muerte retrgrada". Se han observado anormalidades del transporte axnico rpido, y pueden limitarse al transporte de glucoprotenas o a la glucosilacin de protenas transpor-
CAPITULO 16
441
tadas en transporte antergrado rpido. La acrilamida inhibe el transporte axnico tanto antergrado como retrgrado rpido. Est claro
que estos efectos no dependen de agotamiento de ATP, ni parecen
reflejar inhibicin directa de la cinesina o de la dinena.
Esteres organofosforados
Los esteres organofosforados, que se utilizan como plaguicidas y aditivos en plsticos y productos del petrleo, inhiben la acetilcolinesterasa y crean un exceso colinrgico. Sin embargo, como podran atestiguarlo decenas de miles de seres humanos, el tri-orto-cresilfosfato
(TOCP) tambin puede causar una axonopata distal perifrica central grave sin inducir intoxicacin colinrgica. Una epidemia de proporciones masivas ocurri durante la Prohibicin en Estados Unidos,
cuando una bebida popular (Ginger Jake) qued contaminada con
TOCP. Hubo otro brote en Marruecos cuando se adulter aceite de
oliva con TOCP. Tambin han sucedido casos de parlisis en seres
humanos despus de exposicin a los herbicidas y desfoliantes de
algodn.
Los compuestos organofosforados hidrfobos entran con facilidad
en el sistema nervioso, donde alquilan o fosforilan macromolculas y
conducen a neurotoxicidad de inicio tardo. Probablemente hay muchos blancos para el ataque por esteres organofosforados, pero no
est claro qu blancos tienen relacin crtica con la degeneracin
axnica. La degeneracin de axones no comienza inmediatamente
despus de la exposicin aguda a ster organofosforado, sino que se
retrasa durante 7 a 10 das entre la exposicin aguda a dosis altas y
los signos clnicos de axonopata. La lesin axnica en el sistema
nervioso perifrico parece repararse con facilidad, y el nervio perifrico se hace resistente a degeneracin despus de dosis repetidas. En
contraste, la degeneracin axnica en las trayectorias largas de la
mdula espinal es progresiva, y da por resultado un cuadro clnico
que puede semejar esclerosis mltiple.
Piridinetiona
La piridinetiona de zinc tiene propiedades antibacterianas y antimicticas y que es un componente de champes que son eficaces en el tratamiento de seborrea y caspa. Dado que el compuesto se aplica de manera
directa en el cuero cabelludo de seres humanos, caus cierta preocupacin cuando se descubri que la piridinetiona de zinc es neurotxica en
roedores. Las ratas, conejos y cobayos presentan una axonopata distal
cuando piridinetiona de zinc es un contaminante de sus alimentos. Afortunadamente, la piridinetiona de zinc no penetra bien en la piel, y hasta
la fecha no ha producido lesin en seres humanos.
442
UNIDAD 4
Aunque el ion zinc es un elemento importante de la accin teraputica del compuesto, slo la porcin piridinetiona se absorbe despus
de ingestin. Adems, la piridinetiona de sodio tambin es neurotxica,
lo que establece que es la causa de la neurotoxicidad. La piridinetiona
parece interferir con los sistemas de transporte axnico rpido. Aunque el sistema antergrado rpido queda menos afectado, la piridinetiona altera el cambio total de vesculas transportadas con rapidez y
lentifica el transporte retrgrado de vesculas. Esta aberracin de los
sistemas de transporte axnico rpido es la base fisiolgica ms probable de la acumulacin de estructuras tubulares y vesiculares en la
parte distal del axn (fig. 16-2). A medida que estos materiales se
acumulan en una regin del axn, distienden el dimetro axnico, lo
que suscita tumefacciones axnicas llenas con perfiles tubulovesiculares. Al igual que en muchas otras axonopatas distales, el axn se
degenera en sus regiones ms distales, ms all de las estructuras acumuladas. Los signos ms tempranos son fuerza de empuadura disminuida y cambios electrofisiolgicos de la parte terminal del axn, con
conduccin normal a lo largo de la parte proximal del axn durante
las etapas tempranas de la exposicin. La consecuencia funcional de
la degeneracin axnica en esta exposicin es similar a la de otras
axonopatas: una neuropata perifrica.
Neurotoxicidad relacionada con microtbulos

La participacin de los microtbulos en el transporte axnico y en la
conservacin de la viabilidad del axn an se est elucidando. Los
alcaloides de la vinca y la colquicina (colchicina) se unen a la tubulina
e inhiben la relacin de esta subunidad de protena para formar microtbulos. La vincristina, uno de los alcaloides de la vinca, ha encontrado uso clnico en el tratamiento de la leucemia debido a la actividad antimittica de su accin dirigida hacia los microtbulos. La
colquicina, en contraste, se utiliza de manera primaria en el tratamiento de la gota. Estos dos inhibidores de los microtbulos causan
neuropatas perifricas.
Otro alcaloide de plantas, el taxol, se une a los tbulos cuando estn ensamblados, y estabiliza la forma polimerizada de los tbulos,
de modo que permanecen ensamblados en fro o en presencia de calcio, condiciones en las cuales los microtbulos normalmente se disocian hacia subunidades de tubulina. El taxol tambin han encontrado
uso clnico como tratamiento de ciertos cnceres, y ha originado
axonopata sensorimotora o neuropata del sistema nervioso autnomo en pacientes que reciben dosis grandes de este compuesto.
Durante algn tiempo se ha sabido que los microtbulos se encuentran en un estado de equilibrio dinmico in vitro; los tbulos existen
CAPITULO 16
443
en equilibrio con subunidades disociadas. Este proceso casi sin duda

tambin ocurre in vivo.
Por supuesto, la morfologa del axn es diferente en las dos situaciones. En el caso de la colquicina, el axn parece sufrir atrofia y hay
menos microtbulos dentro de los axones. En contraste, despus de
exposicin a taxol, se encuentran grandes nmeros de microtbulos y
estn agregados para crear disposiciones de stos. Ambas situaciones
probablemente interfieren con el proceso de transporte axnico rpido, aunque esto todava no se ha demostrado en definitiva con el taxol.
En ambas situaciones, el padecimiento clnico resultante es una neuropata perifrica.
MIELINOPATIAS
La mielina proporciona el aislamiento elctrico de procesos neuronales,
y su falta conduce a lentificacin de la conduccin, as como a conduccin aberrante de impulsos entre procesos adyacentes, la llamada
transmisin efptica. Hay txicos que producen separacin de las lminas de mielina, lo que se denomina edema intramielnico, y prdida selectiva de mielina, lo que se llama desmielinizacin (fig. 16-1).
El edema intramielnico puede originarse por alteraciones de las cifras de transcripcin de mRNA de protena bsica de mielina, y es
reversible en etapas tempranas de su evolucin. Aun as, las etapas
iniciales pueden progresar hacia desmielinizacin segmentaria, con
prdida de mielina desde el axn. Esta desmielinizacin tambin puede
sobrevenir por toxicidad directa de la clula en mielinizacin. Despus de desmielinizacin segmentaria, a menudo se observa remielinizacin de internodos desnudos por clulas de Schwann en el sistema nervioso perifrico, en tanto la remielinizacin en el sistema nervioso central slo ocurre a un grado limitado.
Los compuestos que se listan en el cuadro 16-3 conducen cada uno a
una mielinopata. Muchos se han utilizado como recursos para explorar
el proceso de mielinizacin del sistema nervioso y el proceso de
remielinizacin despus de alteracin txica de la mielina. Las mielinas
de origen txico en las cuales la alteracin de la mielina es difusa generan un dficit neurolgico global, en tanto las limitadas al sistema nervioso perifrico producen los sntomas de neuropata perifrica.
Hexaclorofeno
El hexaclorofeno, o metileno 2,2'-metilenbis(3,4,6-triclorofenol),
produjo neurotoxicidad en seres humanos cuando se ba a recin
nacidos, en particular prematuros, como en el compuesto para evitar infecciones estafiloccicas. Despus de absorcin cutnea de este
CAPITULO 16
445
compuesto hidrfobo, el hexaclorofeno entra al sistema nervioso y

produce edema intramielnico, con desdoblamiento de la lnea
intraperiodo de la mielina en el sistema nervioso tanto central como
perifrico. El hexaclorofeno se une de manera estrecha a membranas
celulares, lo que da por resultado prdida de gradientes de iones a
travs de la membrana. Puede ser que el hexaclorofeno produzca prdida de la capacidad para excluir iones de entre las capas de mielina y
que, con la entrada de iones, el agua tambin separe las capas de
mielina como edema. Otro efecto quiz relacionado es el desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa mitocondrial por el hexaclorofeno,
porque este proceso es dependiente de un gradiente de protn. El edema intramielnico es reversible durante las etapas tempranas, pero con
la exposicin cada vez mayor el hexaclorofeno causa desmielinizacn
segmentaria, y la adicin de agua y iones a la mielina aumenta el
volumen del cerebro. La tumefaccin del cerebro causa incremento
de la presin intracraneal, que puede ser letal por s misma. Con la
exposicin a dosis altas, se observa degeneracin axnica, junto con
degeneracin de fotorreceptores en la retina. Se ha postulado que la
presin por edema intramielnico grave tambin puede lesionar el axn,
lo que da pie a degeneracin axnica, y las mediciones de presin
endoneural apoyan esta idea. La toxicidad del hexaclorofeno se expresa por s misma desde el punto de vista funcional en trminos difusos que reflejan el proceso difuso de lesin por mielina. Los seres
humanos con exposicin aguda al hexaclorofeno pueden presentar
debilidad generalizada, confusin y crisis convulsivas. Puede haber
progresin que incluye coma, y muerte.
Telurio
Aunque no se han informado casos en seres humanos, se ha demostrado neurotoxicidad por telurio en animales. Las ratas jvenes expuestas a telurio en la dieta presentan una neuropata perifrica grave. Hay
disminucin de la sntesis de colesterol y cerebrsidos, lpidos ricamente representados en la mielina, en tanto no hay afeccin de la
sntesis de fosfatidilcolina, un lpido de membrana ms omnipresente. Las cifras de estado estable de mRNA de protena de mielina muestran regulacin descendente. La sntesis de cidos grasos libres y
esteres de colesterol aumenta hasta cierto grado, y hay un notorio
aumento del escualeno, un precursor del colesterol. Estos datos bioqumicos demuestran que hay diversas anormalidades de lpidos, y el
incremento de escualeno y decremento de colesterol simultneos sugieren que el telurio o uno de sus derivados puede interferir con la
conversin normal de escualeno en colesterol.
En tanto estos cambios bioqumicos estn ocurriendo, se estn acumulando lpidos en las clulas de Schwann dentro de vacuolas cito-
446
UNIDAD 4
plsmicas; poco despus, estas clulas de Schwann pierden su capacidad para mantener la inielina. Los axones y la mielina del sistema
nervioso central son insensibles a los efectos del telurio. Sin embargo, las clulas de Schwann individuales en el sistema nervioso perifrico desensamblan sus capas concntricas de membranas de mielina,
lo que priva al axn intacto adyacente de su estado aislado desde el
punto de vista elctrico. De este modo, parece ser que estas clulas
vulnerable's son las que tienen el volumen ms grande de mielina por
apoyar.
Conforme empieza el proceso de remielinizacin, varias clulas
cooperan para reproducir las capas de mielina que se formaron con
anterioridad por una clula de Schwann nica. Quizs esta demanda
disminuida impuesta sobre una clula individual es el motivo por el
cual ocurre remielinizacin incluso en presencia de exposicin continua al telurio. La expresin de la alteracin neurolgica tambin es
breve, lo que refleja los fenmenos celulares y bioqumicos transitorios. Los animales al principio presentan debilidad intensa en las patas traseras, pero despus recuperan la fuerza luego de dos semanas
con la dieta cargada con telurio.
Plomo
La exposicin a plomo en animales da por resultado una neuropata
perifrica con desmielinizacin segmentaria notoria, un proceso que
se parece mucho a la toxicidad por telurio. Empero, la neurotoxicidad
por plomo es mucho ms variable en seres humanos que en ratas, y
tambin hay diversas manifestaciones de la toxicidad por plomo en
otros sistemas.
La neurotoxicidad por plomo se ha apreciado durante siglos. En
la poca actual, las personas estn expuestas a plomo en situaciones
ocupacionales por procesos de fundicin de plomo, y soldadura, y
en situaciones domsticas por medio de tuberas de plomo o por
consumo de licor ilegalmente destilado contaminado con plomo.
Adems, incluso en ausencia de exposiciones definibles, algunas
reas contienen cifras ms altas de plomo ambiental, lo que da por
resultado concentraciones sanguneas ms altas en los habitantes.
Los nios, en especial los menores de cinco aos, tienen cifras sanguneas ms altas de plomo que los adultos en el mismo ambiente,
debido a que se llevan objetos a la boca y al consumo de sustancias
que no son alimentos. Empero, en nios la exposicin aguda ms
frecuente es por medio del consumo de trocitos de pintura que contiene pigmentos de plomo.
En nios de corta edad, las exposiciones masivas agudas dan por
resultado edema cerebral grave, quiz por dao de las clulas endoteliales. Los nios parecen ser ms susceptibles a esta encefalopata por
CAPITULO 16
447
plomo que los adultos; empero, stos tambin pueden presentar una
encefalopata aguda despus de exposicin masiva al plomo.
La intoxicacin crnica por plomo en adultos produce neuropata
perifrica que suele acompaarse de manifestaciones fuera del sistema nervioso, como dolor abdominal tipo clico, propio de gastritis;
anemia, y el depsito notorio de plomo en sitios anatmicos particulares, lo que crea lneas de plomo en las encas y en la epfisis de
huesos largos en nios. Los efectos del plomo en los nervios perifricos
de seres humanos no se entienden por completo. Estudios electrofisiolgicos han demostrado una lentificacin de la conduccin de nervios. Aunque esta observacin es congruente con la desmielinizacin
segmentaria que aparece en animales de experimentacin, en estudios anatomopatolgicos en seres humanos con neuropata por plomo
tpicamente se ha demostrado una axonopata. Otro dato interesante
en seres humanos es la afeccin primaria de axones motores, lo que
crea una de las pocas situaciones clnicas en las cuales los pacientes
se presentan con una neuropata predominantemente motora.
Aunque las manifestaciones de las exposiciones aguda y crnica al
plomo se han establecido desde hace mucho, slo durante los ltimos
aos ha surgido el concepto de que las cifras de exposicin en extremo bajas a plomo en nios al parecer asintomticos pueden tener un
efecto sobre su inteligencia. En los informes iniciales se not una
relacin entre aumentos leves del plomo en sangre en nios y el rendimiento escolar; en fecha ms reciente, se han demostrado correlaciones entre cifras altas de plomo en los dientes deciduales y el rendimiento en pruebas de habilidades verbales, atencin y conducta (no
adaptativa). Parece ser que la exposicin al plomo tiene un efecto
adverso sobre las capacidades intelectuales en nios.
TOXICIDAD RELACIONADA CON NEUROTRANSMISION
Una amplia variedad de toxinas que ocurren de manera natural, as como
de frmacos sintticos, interactan con mecanismos especficos de comunicacin intercelular. En ocasiones, la interrupcin de la neurotransmisin resulta beneficiosa para un individuo, y el proceso puede considerarse como neurofarmacologa. Con todo, la exposicin excesiva o
inapropiada a compuestos que alteran la neurotransmisin puede considerarse como uno de los modelos de neurotoxicidad.
Este grupo de compuestos puede interrumpir la transmisin de impulsos, bloquear la comunicacin transinptica, o acentuarla, o interferir con sistemas de segundo mensajero. En general, los efectos
agudos de estos compuestos se relacionan de manera directa con la
concentracin inmediata del compuesto en el sitio activo, que tiene
una relacin directa con las cifras sanguneas del frmaco. La simili-
448
UNIDAD 4
tud estructural de muchos compuestos que tienen acciones semejantes ha conducido al reconocimiento de categoras especficas de frmacos y toxinas. Por ejemplo, algunos imitan el proceso de neurotransmisin del sistema nervioso simptico y se denominan compuestas simpatomimticos. Puesto que los blancos de estos medicamentos
estn localizados en todo el organismo, las respuestas no son localizadas; aun as, las respuestas son estereotipadas por cuanto todos los
miembros de una clase tienden a tener efectos biolgicos similares.
En trminos de toxicidad, casi todos los efectos adversos de estos
frmacos pueden considerarse interacciones a corto plazo que son fcilmente reversibles con el tiempo, o que pueden contrarrestarse por
medio de los antagonistas apropiados. No obstante, parte de la toxicidad relacionada con el uso a largo plazo es irreversible. Tanto la toxicidad aguda reversible por dosis altas como los efectos sostenidos
despus de exposicin crnica son caractersticas comunes de los agentes que interactan con el proceso de neurotransmisin.
Nicotina
Ampliamente disponible en productos de tabaco y en ciertos plaguicidas, la nicotina tiene diversas acciones farmacolgicas y puede ser
la fuente de considerable toxicidad. Estos efectos txicos varan desde
intoxicacin aguda hasta efectos ms crnicos. La nicotina ejerce sus
efectos por unin a un subgrupo de receptores colinrgicos, los
receptores nicotnicos. Estos receptores se encuentran localizados en
ganglios, en la unin neuromuscular, as como dentro del sistema nervioso central, donde es ms probable que residan las propiedades
psicoactivas y adictivas. El tabaquismo y las dosis farmacolgicas de
nicotina aceleran la frecuencia cardiaca, aumentan la presin arterial
y constrien los vasos sanguneos dentro de la piel. Dado que la mayor parte de estos efectos puede evitarse mediante la administracin
de antagonistas de adrenoceptores y , las consecuencias pueden
considerarse como el resultado de estimulacin del sistema nervioso
simptico glanglionar. Al mismo tiempo, la nicotina conduce a una
sensacin de "relajacin" y se relaciona con alteraciones de los registros electroencefalogrficos (EEG) en seres humanos. Estos efectos
probablemente se relacionan con la unin de la nicotina con receptores nicotnicos dentro del sistema nervioso central, y los cambios electroencefalogrficos pueden bloquearse con un antagonista, la mecamilamina.
Han ocurrido sobredosis agudas de nicotina en nios que ingieren
de manera accidental productos de tabaco, en trabajadores del tabaco
expuestos a hojas de tabaco hmedas, o en trabajadores expuestos a
plaguicidas que contienen nicotina. En cada una de estas circunstancias, el aumento rpido de las concentraciones circulantes de nicotina
CAPITULO 16
449
conduce a estimulacin excesiva de receptores nicotnicos. proceso

que va seguido con rapidez por parlisis ganglionar. Las nuseas, la
frecuencia cardiaca rpida y la transpiracin iniciales van seguidas
poco despus por notoria lentificacin de la frecuencia cardiaca con
un decremento de la presin arterial. Pueden sobrevenir somnolencia
y confusin, seguidas por coma; si ocurre la muerte, suele ser el resultado de parlisis de los msculos de la respiracin.
Esa intoxicacin aguda por nicotina afortunadamente es rara. En
contraste, la exposicin ms prolongada a cifras ms bajas es muy
frecuente, y los efectos de esta exposicin sobre la salud despiertan
considerables preocupaciones epidemiolgicas. De cualquier modo,
en seres humanos hasta ahora ha sido imposible separar los efectos de
la nicotina de los de otros componentes del humo de cigarrillos. Las
complicaciones del tabaquismo incluyen enfermedad cardiovascular,
cnceres (sobre todo en enfermedades malignas de los pulmones),
enfermedad pulmonar crnica, y trastornos de dficit de atencin en
hijos de mujeres que fumaron durante el embarazo. La nicotina puede
ser un factor en algunos de estos problemas. Por ejemplo, en fumadores se observa aumento de la propensin de las plaquetas a agregarse,
y esta anormalidad plaquetaria se correlaciona con la concentracin
de nicotina. Esta ltima tambin impone una carga aumentada sobre
el corazn por medio de su aceleracin de la frecuencia cardiaca e
incremento de la presin arterial, lo que sugiere que la nicotina puede
participar en el inicio de isquemia miocrdica. Adems, la nicotina
inhibe la apoptosis y puede tener una participacin directa en la promocin de neoplasias y en cnceres relacionados con el consumo de
tabaco.
Los receptores nicotnicos se expresan en etapas tempranas del desarrollo del sistema nervioso; empiezan en el tallo enceflico, y ms
tarde en el diencfalo. No est clara la participacin de estos receptores nicotnicos durante el desarrollo; sin embargo, parece ser que la
exposicin prenatal a nicotina altera el desarrollo de receptores nicotnicos en el sistema nervioso central: cambios que pueden relacionarse con trastornos de atencin y cognoscitivos subsiguientes en animales y nios.
Cocana
Bloquea la recaptacin de catecolaminas en terminaciones nerviosas,
y su entrada al sistema nervioso central a travs de la barrera hematoenceflica permite un efecto central que explica la sensacin eufrica
y las propiedades adictivas. La toxicidad aguda debida a ingestin
excesiva, o sobredosis, puede producir muertes no anticipadas. El
consumo crnico de cocana con fines recreativos despierta la mayor
preocupacin epidemiolgica. Quiz la ms alarmante de estas ten-
450
UNIDAD 4
dencias. al considerar la juventud de las personas que consumen cocana, es el potencial de efectos sobre el feto inducidos por cocana.
Aunque la cocana aumenta la presin arterial materna durante la
exposicin aguda, en animales gestantes, el flujo sanguneo hacia el
tero en realidad disminuye. Dependiendo de la concentracin de la
droga en la madre, el feto puede presentar hipoxia notoria como resultado de disminucin del flujo sanguneo uterino. En un estudio de
mujeres que consumieron cocana durante el embarazo, hubo ms
abortos y hemorragias placentarias (desprendimientos prematuros de
placenta) que en mujeres libres de drogas. La funcin placentaria alterada puede ser la causa del incremento de los infartos y de las hemorragias en recin nacidos que han estado expuestos a cocana. Adems, los recin nacidos de usuarias de cocana fueron menos interactivos que los recin nacidos normales, y mostraron poca respuesta a
estmulos en el ambiente.
Aminocidos excitadores
El glutamato y algunos otros aminocidos son neurotransmisores excitadores dentro del sistema nervioso central. El descubrimiento de
que estos aminocidos excitadores son neurotxicos a concentraciones ms bajas que las que se encuentran en el cerebro ha generado
mucho inters por estas excitotoxinas. La toxicidad del glutamato
puede bloquearse mediante ciertos antagonistas de glutamato, y est
surgiendo con rapidez el concepto de que la toxicidad por aminocidos
excitadores puede relacionarse con padecimientos tan divergentes
como hipoxia, epilepsia y enfermedades neurodegenerativas.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro, y
sus efectos estn mediados por varios subtipos de receptores. La entrada de glutamato al sistema nervioso central se regula en la barrera
hematoenceflica, y despus de una inyeccin de una dosis grande de
glutamato en roedores lactantes, el glutamato ejerce sus efectos en el
rea del cerebro en la cual la barrera hematoenceflica est menos desarrollada: el rgano circunventricular. Dentro de este sitio de acceso
limitado, el glutamato lesiona neuronas, al parecer por abertura de los
canales de iones dependientes de glutamato, lo que finalmente da pie a
tumefaccin neuronal y muerte de clula neuronal. La toxicidad afecta
las dendritas y los cuerpos celulares neuronales, pero parece respetar
los axones. El nico padecimiento humano relacionado conocido es el
"sndrome del restaurante chino", en el cual el consumo de grandes
cantidades de glutamato monosdico, como un condimento puede conducir a una sensacin urente en la cara, cuello y trax.
El anlogo de glutamato ctrico cainato inicialmente se aisl a partir de un alga marina en Japn como el componente activo de un tratamiento herbario para ascariasis. El cainato es en extremo potente
CAPITULO 16
451
como una excitotoxina; es 100 veces ms txico que el glutumato, y

es selectivo al nivel molecular para el receptor de cainato. Al igual
que el glutamato, el cainato lesiona de manera selectiva dendritas y
neuronas, y no muestra efecto considerable sobre la neuroglia o los
axones. Como resultado, este compuesto ha encontrado gran uso en
neurobiologa. Inyectado en una regin del cerebro, el cainato puede
destruir las neuronas de esa rea sin alterar todas las fibras que pasan
a travs de la misma regin. Como resultado de este recurso neurotxico, los neurobilogos tienen la capacidad para estudiar la funcin
de neuronas en un rea particular, independiente de las lesiones axnicas que ocurren cuando se realizan experimentos con lesiones similares por medio de corte mecnico.
BIBLIOGRAFA
Chang LW, Dyer RS (eds): Handbook of Neurotoxicology. New York: Marcel
Dekker, 1995.
Herken H, Hucho F (eds): Handbook of Experimental Pharmacology, Selective
Neurotoxicity. New York, Spring-Verlag, 1992, vol 102.
17
Respuestas txicas de los

sistemas cardiaco y vascular
El sistema cardiovascular tiene dos componentes principales: el miocardio y una red vascular diversa que consta de arterias, capilares y venas,
que funciona en el aporte de nutrimentos apropiados, gases respiratorios,
hormonas y metabolitos a los tejidos y las clulas del organismo, as
como eliminacin de productos de desecho del metabolismo hstico y
celular, y de materia extraa, como microorganismos invasores. Adems,
el sistema cardiovascular se encarga de mantener la homeostasia interna
ptima del organismo, as como la regulacin crtica de la temperatura
corporal y la conservacin del pH hstico y celular.
PANORAMA GENERAL DE LA FISIOLOGA CARDIACA
En la figura 17-1 se ilustra la anatoma bsica del corazn. El principal propsito de dicho rgano es bombear sangre hacia los pulmones
y las arterias sistmicas para proporcionar oxgeno y nutrimentos a
todos los tejidos del organismo. El corazn consta de cuatro cmaras
de bombeo: las aurculas derecha e izquierda, y los ventrculos derecho e izquierdo. La sangre venosa que proviene de la circulacin sistmica entra a la aurcula y el ventrculo derechos, donde a continuacin es bombeada hacia los pulmones para oxigenarse. Posteriormente,
la aurcula y el ventrculo izquierdos reciben la sangre oxigenada por
medio de las venas pulmonares y la bombean hacia las arterias
sistmicas por medio de la aorta. Cada ciclo de contraccin consta
de una serie de fenmenos que da por resultado la accin de bombeo de
sangre del corazn.
Electrofisiologa bsica
El ciclo cardiaco empieza en las clulas marcapaso que se despolarizan
de manera espontnea de una manera autorrtmica y envan una corriente elctrica despolarizante hacia clulas vecinas. Las clulas
marcapaso no se contraen sino que se encargan de iniciar y conducir
potenciales de accin hacia las clulas musculares en el corazn. La
excitacin de clulas autorrtmica es diferente de la excitacin nerviosa
y muscular por cuanto las clulas marcapaso no permanecen a un po452
CAPITULO 17
RESPUESTAS CARDIOVASCULARES
453
454
UNIDAD 4
tencial de reposo constante. En su lugar, el potencial de membrana de

una clula marcapaso se despolariza con lentitud o se desva hacia el
umbral como un resultado de decremento del flujo de salida de K+ que
est superpuesto sobre un escape hacia adentro lento de Na+. En general,
hay un aumento gradual de iones positivos dentro de las clulas, lo que
hace que el interior de las clulas se haga menos negativo en comparacin con el espacio extracelular. Esta despolarizacin o desviacin
gradual hacia el umbral a la postre da lugar a un potencial de accin.
En circunstancias normales, el inicio del ciclo cardiaco empieza
con la despolarizacin autorrtmica de clulas en el nodo sinoauricular
(SA) como un resultado de su tasa de activacin rpida. El impulso
elctrico se propaga a travs de las clulas del msculo auricular hacia el nodo auriculoventricular (AV). El tejido fibroso denso del nodo
auriculoventricular hace que el impulso elctrico se lentifique. Esta
transferencia retrasada de corriente entre las aurculas y los ventrculos
permite que las primeras se contraigan por completo antes de la despolarizacin de los ventrculos. A continuacin, el impulso del nodo
auriculoventricular se enva por el fascculo de His, las ramas del fascculo, y la red de Purkinje, lo que produce despolarizacin y contraccin de las clulas musculares en los ventrculos.
La actividad cardiaca elctrica est regulada por el sistema nervioso
autnomo (SNA) perifrico. El sistema nervioso autnomo aumenta la
actividad celular de marcapaso o la restringe, lo que influye sobre la
frecuencia y la contractilidad cardiacas segn la demanda del organismo. El sistema nervioso autnomo eferente consta de fibras adrenrgicas posganglionares (fibras simpticas) y fibras colinrgicas
posganglionares (fibras parasimpticas). El transmisor qumico del
sistema simptico es la noradrenalina. El transmisor qumico del sistema parasimptico es la acetilcolina (ACh). Las fibras simpticas se
encuentran en los nodos sinoauricular y auriculoventricular, as como
en las paredes auriculares y ventriculares. Las fibras parasimpticas
(fibras vagales) se encuentran en los nodos sinoauricular y auriculoventricular, as como en el msculo auricular. De este modo, la noradrenalina y simpatomimticos similares estimulan la tasa de despolarizacin y la tasa de transmisin de impulsos, lo que produce un
incremento de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad del miocardio. El principal efecto de los parasimpatomimticos es disminuir
la frecuencia de despolarizacin, con slo un decremento leve de la
contractilidad ventricular.
Revisin bsica del potencial de accin
La base inica de la actividad de membrana est representada por el
potencial transmembrana. En cualquier momento dado, el potencial a
travs del sarcolema es un reflejo de los gradientes de concentracin
CAPITULO 17
455
de iones a travs de la membrana: calcio (Ca2+). sodio (Na+) y potasio

(K+). La aparicin caracterstica del potencial de accin de las libras
de Purkinje demuestra cmo las corrientes de iones dan por resultado
cambios del potencial de membrana (fig. 17-1). En una clula en reposo, la densidad de la carga elctrica a ambos lados del sarcolema se
denomina la fase 4 o el potencial diastlico. Cuando se inicia un potencial de accin (fase 0), hay flujo rpido de sodio hacia adentro,
que despolariza a la clula desde alrededor de - 70 mV (clulas
cardiacas no marcapaso) hasta un poco ms de 0 mV. El calcio empieza
un flujo hacia adentro a alrededor de - 35 mV (fase 1: repolarizacin
rpida temprana). Conforme se disipa la corriente de sodio, el calcio
sigue entrando a la clula, lo que da lugar al aspecto de meseta caracterstico de la fase 2. La repolarizacin de la clula (fase 3) da lugar al
potencial de reposo.
Contraccin
Ocurre cuando un potencial de accin causa la liberacin de calcio
desde el retculo sarcoplsmico (SR). El calcio liberado a continuacin se une con las protenas inhibidoras troponina y tropomiosina,
que permiten que la actina se deslice sobre la miosina. La energa
para la contraccin se obtiene a partir del desdoblamiento del adenosintrifosfato (ATP) por medio de hidrlisis mediante un sitio de ATPasa
en la miosina. Cada mol de ATP hidrolizado libera alrededor de 30 kilojoules de energa. El corazn contiene aproximadamente 3 mg de ATP
por gramo de peso hmedo (5 ml/g), y un fondo comn de creatinfosfato que es alrededor de tres veces ms grande; esto explica una
reserva mnima suficiente para durar nicamente alrededor de 50 a 75
latidos. Puesto que la mayor parte del ATP para la contraccin es proporcionado por las mitocondrias, no sorprende que estas ltimas
ocupen una porcin grande de cada de clula cardiaca y mantengan la
integridad para apoyar la funcin miocrdica.
Funcin cardiaca
Se mide en el volumen sistlico, gasto cardiaco y presin arterial. Durante cada ciclo cardiaco, las fibras musculares se acortan. La fuerza y
la longitud de la contraccin de las miofibrillas se convierten en cambios de la presin arterial y de volumen. El volumen de sangre bombeada hacia afuera de cada ventrculo con cada contraccin se conoce como
el volumen sistlico. El gasto cardiaco, el volumen de sangre bombeada por cada ventrculo por minuto, es de alrededor de 5 L/minuto, la
frecuencia cardiaca promedio es de aproximadamente 70 latidos por
minuto, y el volumen sistlico promedio es de alrededor de 70 ml por
latido.
456
UNIDAD 4
ALTERACIONES DE LA FUNCIN CARDIACA

Los xenobiticos afectan la funcin cardiaca segn sus mecanismos
de accin inherentes. Los trastornos cardiacos tpicos inducidos por
sustancias qumicas constan de efectos sobre la frecuencia cardiaca
(cronotrpicos), contractilidad (inotrpicos), conductividad (dromotrpicos) y excitabilidad (batmotrpicos).
En el miocardio, la actividad elctrica se convierte en actividad mecnica. De este modo, la actividad elctrica anormal da por resultado
actividad contrctil anormal del corazn. Las corrientes elctricas generadas durante la despolarizacin y repolarizacin se diseminan en
todo el corazn, los lquidos corporales y la superficie corporal, donde
pueden detectarse por medio de electrodos de registro para producir
el electrocardiograma (ECG) caracterstico.
El examen de las caractersticas del electrocardiograma es til para
diagnosticar frecuencias cardiacas anormales, arritmias y dao del
msculo cardiaco (fig. 17-2).
Anormalidades de la frecuencia
Una frecuencia cardiaca rpida (por arriba de 100 latidos/minuto) se
conoce como taquicardia (del griego tachys, "rpido"), en tanto una
frecuencia cardiaca lenta (por debajo de 60 latidos/minuto) se conoce
como bradicardia (del griego bradys, "lento").
Anormalidades del ritmo
Cualquier variacin del ritmo normal se denomina una arritmia. Las
arritmias se clasifican con base en su origen (supraventriculares o
ventriculares). Las arritmias supraventriculares (de origen auricular) se subdividen en dos categoras: 1) taquicardia supraventricular,
con base en defectos en circuitos de reentrada del nodo auriculoventricular o vas de derivacin anatmica, y 2) fibrilacin auricular, donde hay alguna forma de dao auricular. Las arritmias ventriculares suelen basarse en defectos originados por una regin con
infarto o isquemia.
Las arritmias ocurren como resultado de alteraciones de la frecuencia de impulso, despolarizaciones que se originan en sitios anormales, o velocidad de conduccin de impulsos. La arritmia ms frecuente es el latido ectpico, que es caracterstico de un latido cardiaco
omitido en respuesta a excitacin. Los latidos ectpicos por lo general son innocuos, pero tienen el potencial de iniciar taquicardias
supraventriculares. Otras anormalidades del ritmo son el aleteo auricular, fibrilacin auricular, fibrilacin ventricular y bloqueo cardiaco.
Fig. 17-2. Datos electrocardiogrficos caractersticos tiles para diagnosticar frecuencia cardiaca anormal, arritmias y dao del msculo
cardiaco.
458
UNIDAD 4
Aleteo auricular
Se caracteriza por un latido rpido y regular de despolarizaciones auriculares (entre 200 y 380 latidos/minuto). Sin embargo, debido al
periodo refractario ms prolongado del nodo auriculoventricular y los
ventrculos, estos ltimos tpicamente son incapaces de sincronizar
su despolarizacin con las aurculas en activacin rpida. De hecho,
durante el aleteo auricular, slo una de cada dos o tres despolarizaciones auriculares pasa a travs del nodo auriculoventricular para despolarizar a los ventrculos.
Fibrilacin auricular
Se caracteriza por despolarizaciones rpidas, al azar y no coordinadas
de las aurculas. Esta uespolarizacin errtica produce complejos
QRS de forma regular sin una onda (repolarizacin auricular) definida. Las contracciones auriculares no estn sincronizadas, y la conduccin auriculoventricular tambin es irregular. La irregularidad auriculoventricular causa ritmo ventricular irregular e ineficiencia subsiguiente del llenado ventricular. El menor tiempo de llenado ventricular
genera bombeo de sangre disminuido al grado que la frecuencia de
pulso puede estar deprimida. En circunstancias normales, la frecuencia de pulso coincide con la frecuencia cardiaca.
Fibrilacin ventricular
Es un ritmo anormal que pone en peligro la vida y que se caracteriza por
excitacin repetitiva, rpida y al azar de los ventrculos, regularmente
como consecuencia de focos ectpicos en los ventrculos. Los impulsos viajan de manera catica alrededor de los ventrculos. Por ende,
estos ltimos se hacen ineficientes como bombas, y la muerte es inevitable a menos que se restablezca ritmo normal por medio de desfibrilacin elctrica o compresin cardiaca.
Bloqueo cardiaco
Se debe a alteraciones del sistema de conduccin cardiaco. Tpicamente, las aurculas mantienen frecuencias de latido regulares, pero
los ventrculos en ocasiones no se despolarizan. Por ejemplo, slo
cada segundo o tercer impulso auricular puede pasar para despolarizar
a los ventrculos. Los bloqueos cardiacos se clasifican con base en su
grado de depresin del sistema de conduccin. El bloqueo cardiaco
completo se caracteriza por bloqueo completo de la conduccin entre
las aurculas y los ventrculos. En presencia de bloqueo cardiaco completo, las aurculas laten con regularidad, pero los ventrculos empiezan su propia actividad marcapaso a una frecuencia mucho ms lenta.
CAPITULO 17
459
As, la onda P (despolarizacin auricular) muestra ritmo normal, en

tanto el complejo QRS y las ondas T muestran un ritmo ms lento que
es independiente del ritmo de la onda P.
Miopatas cardiacas
Se caracterizan por cualquier tipo de dao del msculo cardiaco. El
mecanismo de un defecto miocrdico puede atribuirse a diversos factores, como necrosis inducida por isquemia, toxicidades metablicas,
trastornos endocrinos, y diversas enfermedades idiopticas. Las caractersticas anormales del electrocardiograma tambin pueden usarse
para valorar la magnitud del dao cardiaco. Por ejemplo, cuando hay
regiones necrticas del corazn se observan anormalidades notorias
del complejo QRS. Tpicamente, las cardiomiopatas inducidas por
xenobiticos requieren exposicin crnica. A continuacin se
describen las causas ms frecuentes de miopatas cardiacas originadas por xenobiticos.
Cardiomiopata de origen alcohlico
El consumo crnico de etanol y sus consecuencias de enfermedad
cardiaca se informaron por vez primera a principios del decenio de
1960. Despus de aos de investigacin, se propuso que el metabolito
acetaldehido es la causa de parte del dao cardiaco relacionado con el
consumo de etanol. La enzima metablica que se encarga de la conversin del etanol en acetaldehido es la alcohol deshidrogenasa, que
no se encuentra en miocitos cardiacos. Empero, los estudios han indicado que la funcin heptica alterada de los alcohlicos puede bastar
para generar cantidades de acetaldehido que pueden llegar al corazn. Los efectos directos del acetaldehido sobre el miocardio incluyen inhibicin de la sntesis de protena, inhibicin del secuestro de
calcio por el retculo sarcoplsmico, alteraciones de la respiracin
mitocondrial, y alteraciones de la relacin de actina y miosina. Los
factores, como consumo crnico de etanol, desnutricin, tabaquismo
de cigarrillos, hipertensin sistmica y aditivos para bebidas, han quedado comprendidos como contribuidores potenciales que pueden dar
por resultado cardiomiopata de origen alcohlico.
Cardiomiopata por catecolaminas
El isoproterenol es un derivado sinttico de las aminas simpatomimticas que ocurren de manera natural adrenalina y noradrenalina, que
se ha demostrado produce necrosis miocrdica que semeja de manera
estrecha infarto. Tpicamente, la cardiomiopata por catecolaminas se
considera un fenmeno inducido de modo experimental. Se han suge-
460
UNIDAD 4
rido muchas hiptesis para explicar el mecanismo del dao cardiaco

por el isoproterenol. En particular, el aumento de la permeabilidad de
la membrana plasmtica al Ca2+ y otros iones da por resultado
desequilibrios inicos, seguidos por rotura subsiguiente del sarcolema,
que coincide con muerte celular. No se ha identificado el mecanismo
por el cual el sarcolema se hace ms permeable.
Cardiomiopatas por antraciclina
Los antibiticos antraciclina, como la doxorrubicina y la daunorrubicina, son antitumorales muy eficaces. Con todo, su utilidad clnica
queda limitada por su cardiotoxicidad. Los efectos agudos imitan respuestas tipo anafilctico, como taquicardia y diversas arritmias; estos
efectos son susceptibles de tratamiento en clnica, y lo ms probable
es que se deban a la liberacin potente de histamina a partir de las
clulas cebadas que a veces se observa en la dosificacin aguda. En
etapas agudas, las dosis grandes tambin pueden causar insuficiencia
del ventrculo izquierdo que muestra respuesta a digitlicos, isoproterenol y riegos altos de Ca2+, lo que sugiere un mecanismo agudo de
toxicidad que comprende cifras bajas de calcio citoslico. Un factor
limitante mayor de las antraciclinas yace en su exposicin a largo
plazo, que por lo general da por resultado cardiomiopatas; en etapas
graves, esto suscita insuficiencia cardiaca congestiva. Desde el punto
de vista morfolgico, hay vacuolacin del retculo sarcoplsmico, prdida de miofibrillas y tumefaccin de las mitocondrias.
MECANISMOS BIOQUMICOS GENERALES
DE CARDIOTOXICIDAD
Estrs oxidativo y cardiotoxicidad
Lesin miocrdica
Si una molcula reactiva contiene uno o ms electrones no pareados,
la molcula se denomina un radical libre. Las especies de oxgeno
muy reactivas son intermediarios formados como una consecuencia
normal de diversas reacciones bioqumicas esenciales. Por ejemplo,
la reduccin por pasos univalente de oxgeno molecular a agua da por
resultado la formacin de varios intermediarios en potencia txicos,
entre ellos anin radical superxido, perxido de hidrgeno y radical
hidroxilo (es decir, prooxidantes). Las oxidasas y los sistemas de transporte de electrones son fuentes importantes y continuas despus en
especies de oxgeno reactivas intracelulares.
El estrs oxidativo denota una desviacin del equilibrio de prooxidante/antioxidante a favor de los prooxidantes y, as, el dao oxidativo
CAPITULO 17
461
inflingido por especies de oxgeno reactivas se ha denominado estrs

oxidativo. La magnitud del dao hstico depende del equilibrio entre
los radicales de oxgeno libres generados y las defensas protectoras
antioxidantes del tejido. Las enzimas antioxidantes, como la superxido dismutasa, catalasa y glutatin peroxidasa, son antioxidantes
preventivos porque inactivan o eliminan las especies de oxgeno comprendidas en el dao peroxidativo lpido de membranas, inactivacin
de enzimas que contienen sulfhidrilo, y uniones al travs de protenas
integrales. Los antioxidantes de molcula pequea, como el glutatin,
ascorbato y los tocoferoles interactan de manera directa con los radicales de oxgeno libres para destoxicarlos. En circunstancias normales, las especies de oxgeno reactivas se rompen con rapidez por
estos mecanismos de defensa de los tejidos para proteger a las clulas
contra sus efectos nocivos. Los efectos txicos en las especies de oxgeno reactivas slo se observan cuando sus tasas de formacin exceden sus tasas de inactivacin. En la figura 17-3 se describe la formacin de estas especies de oxgeno reactivas y su inactivacin por sistemas de enzimas especficos.
Fig. 17-3. Formacin e inactivacin de especies de oxgeno reactivas. La

reduccin de oxgeno de electrn nico produce la formacin de radical
anin superxido
que se mantiene a concentraciones intracelulares
bajas por medio de dismutacin espontnea o rompimiento cataltico
por la enzima superxido dismutasa (SOD) para formar perxido de hidrogeno
Pueden ocurrir tres fenmenos posibles con el
en presencia de
metales de transicin, como el hierro y el cobre.
se reduce hacia el radical hidroxilo
puede catalizarse por la
catalasa (CAT) para formar agua y oxgeno, y 3) puede destoxicarse mediante la glutatin peroxidasa (GSHPx) en presencia de glutatin (GSH)
para formar agua y glutatin oxidado (GSSG).
462
UNIDAD 4
Las especies de oxgeno reactivas se generan durante isquemia miocrdica y en el momento de la reperfusin. En enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis, se cree que la alteracin oxidativa de
lipoprotenas de baja densidad es activa en la formacin de placas
aterosclerticas. Un mecanismo primario que se ha propuesto para
explicar la lesin celular inducida por especies de oxgeno reactivas
comprende la formacin de perxidos lpidos en el sarcolema y las
membranas de organelos. Entre las principales especies de oxgeno
reactivas, se cree que el radical hidroxilo es el ms txico; reacciona
con una amplia variedad de membranas y conduce a incremento de la
fluidez de membrana y la permeabilidad de esta ltima, as como prdida de la integridad de membrana. En el momento de la reperfusin
del miocardio isqumico, la produccin de radicales libres de oxgeno se ha relacionado con arritmias, as como con aturdimiento y
necrosis del miocardio. Al nivel subcelular y bioqumico, se ha demostrado que las especies de oxgeno reactivas alteran la actividad de
enzimas como la Na+,K+-ATPasa, fosfolipasa D, glucosa-6-fosfatasa
y citocromooxidasa. La homeostasia del calcio tambin queda alterada
por especies de oxgeno reactivas, como se refleja por modificaciones
del intercambio de Na+-Ca2+, el transporte de Ca2+ en el retculo
sarcoplsmico, y la captacin de Ca2+ mitocondrial.
Especies de oxgeno reactivas y cardiotoxicidad inducida
por frmacos
Dos frmacos (doxorrubicina y etanol) tienen efectos cardiotxicos
notorios que se han relacionado con la produccin de especies de
oxgeno reactivas. Aunque se han propuesto varias hiptesis para
explicar el mecanismo de la cardiotoxicidad de la doxorrubicina, la
hiptesis de radicales libres ha recibido la mayor atencin. La formacin de especies de oxgeno reactivas por la doxorrubicina se ha atribuido a un ciclo de oxidorreduccin del frmaco. La estructura parecida a quinona de la doxorrubicina permite a esta molcula aceptar un
electrn y formar un radical semiquinona. La oxidacin de la semiquinona de regreso a la quinona original mediante oxgeno molecular
da por resultado iones radical superxido que se cree inician el estrs
oxidativo. La doxorrubicina tiene afinidad alta por la cardiolipina, un
fosfolpido que se encuentra en la membrana mitocondrial interna,
donde la NADH deshidrogenasa convierte el frmaco en un radical
semiquinona. En presencia de oxgeno, este radical se encarga de la
generacin de especies de oxgeno reactivo, que despus puede
peroxidar lpidos de membrana insaturados e iniciar lesin de clulas
miocrdicas. Sin embargo, varias observaciones parecen no ser congruentes, con la toxicidad inducida por radicales libres, por doxorrubicina.
CAPITULO 17
463
Hay pruebas sugerentes de que la generacin de metabolites oxidativos reactivos a partir del metabolismo del etanol puede conducir a
peroxidacin lpida de clulas miocrdicas u oxidacin de tioles protena citoslicos y de membrana. El tratamiento previo de roedores
con un -tocoferol antes de una dosis aguda de etanol evit incrementos de isoenzimas de la lactato deshidrogenasa en el plasma, y
redujo los datos ultraestructurales de dao miocrdico. Puesto que el
-tocoferol puede servir como un antioxidante y como un recolector
de radicales libres, esto sugiere que la lesin cardiaca inducida por
alcohol puede estar mediada por la generacin de radicales libres a
partir del metabolismo del etanol.
Lesin por reperfusin de origen isqumico
La acidosis intracelular, la inhibicin de la fosforilacin oxidativa y
el agotamiento de ATP son consecuencias de isquemia miocrdica.
La reperfusin de tejidos isqumicos da por resultado muerte celular.
Una hiptesis reciente para explicar el mecanismo de muerte celular
relacionada con lesin por reperfusin es la paradoja del pH. Despus
de reperfusin, ocurren reoxigenacin, carga de Ca2+ y un regreso a
pH fisiolgico. La paradoja del pH sugiere que la acidosis propia de
isquemia en general es protectora y que un regreso al pH fisiolgico
precipita lesin celular. As, el rescate del miocardio isqumico puede ser posible a un grado mucho mayor que lo que se supone en general, siempre y cuando el tejido vuelva a perfundirse a pH cido, seguido
por un regreso gradual del pH a cifras normales.
Lesin sarcolmica, sobrecarga de calcio y cardiotoxicidad
Una hiptesis notoria para explicar la cardiotoxicidad por catecolaminas, como el isoproterenol, es la alteracin de la homeostasia de
electrlitos de clulas miocrdicas al nivel del sarcolema y otros sitios de membrana subcelular. Las desviaciones de electrlitos, de
magnesio y potasio, se han sugerido como posibles factores en la
disfuncin y necrosis miocrdicas relacionadas con la administracin
de isoproterenol. Empero, hay un aumento de seis a siete veces de la
tasa de captacin de calcio, y duplicacin del contenido miocrdico
neto de calcio en necrosis cardiaca inducida por isoproterenol. La
acumulacin de grandes cantidades de calcio en clulas miocrdicas
puede alterar la integridad y la funcin de varios sistemas de membrana, y afectar la produccin de energa mitocondrial. La degeneracin oxidativa de lpidos de membrana puede suscitar aumento de la
permeabilidad sarcolmica al calcio. Puesto que el isoproterenol puede formar subproductos oxidativos, estos metabolitos podran interactuar con la bicapa de lpidos, causar lesin sarcolmica y alterar los
mecanismos reguladores de calcio.
464
UNIDAD 4
Disfuncin mitocondrial y cardiotoxicidad

La energa para efectuar trabajo se deriva de los alimentos cuando los
nutrimentos se oxidan y se canalizan hacia la formacin de compuestos de fosfato de alta energa, como el ATP. Este ltimo es la fuente de
energa inmediata para realizar trabajo en casi todos los sistemas biolgicos, y se obtiene principalmente por medio de la fosforilacin
oxidativa de adenindifosfato. Las mitocondrias son organelos subcelulares en clulas eucariticas aerbicas, que son sitios de respiracin
celular. En un tejido, con demanda alta de energa, como el corazn,
las mitocondrias ocupan una proporcin grande de la clula.
El oxgeno molecular funciona como el aceptor terminal de electrones para la oxidacin de coenzimas. Aun as, los electrones no pasan de manera directa hacia el oxgeno, sino que se transfieren por
pasos mediante una serie de protenas aceptoras de electrones, oxidables de manera reversible, en la membrana mitocondrial interna. Estas protenas conforman la cadena respiratoria mitocondrial (cadena
de transporte de electrones). La energa del transporte de electrones
se utiliza para crear un potencial electroqumico, y conservarlo, a travs de la membrana interna, lo que estabiliza el potencial de membrana
mitocondrial.
La respiracin puede reducirse en diversos sitios a lo largo de la
cadena respiratoria por diferentes inhibidores qumicos. La rotenona
es un inhibidor que bloquea la transferencia de electrones entre el
NADH y la coenzima Q. La antimicina A bloquea el transporte de
electrones entre la coenzima Q y el citocromo c. El cianuro y el monxido de carbono bloquean el paso final de la transferencia de electrones desde la citocromooxidasa hacia el oxgeno. Por el contrario,
los desacopladores estimulan el flujo de electrones y la respiracin
pero evitan la formacin de ATP mediante formacin de cortocircuitos
de la corriente de protones. Con frecuencia, varios de los mecanismos
bioqumicos que se comentan en esta seccin pueden estar interrelaeionados y ayudar a explicar la cardiotoxicidad de agentes qumicos
seleccionados.
PRINCIPALES CATEGORAS DE CARDIOTOXICOS

Puesto que no hay un sistema obvio para clasificar sustancias qumicas o frmacos en lo que se refiere a sus acciones cardiotxicas, los
txicos cardiovasculares se clasifican de manera arbitraria en tres grupos principales: 1) agentes farmacuticos (cuadro 17-1), 2) sustancias
qumicas industriales (cuadro 17-2) y 3) productos naturales y otros
agentes diversos.
CAPITULO 17
465
Agentes farmacuticos
La cardiotoxicidad de un medicamento cardiovascular que tiene actividad farmacolgica suele representar una expresin excesiva de su
principal efecto farmacolgico sobre el corazn. En contraste, otros
medicamentos cardiovasculares pueden producir cardiotoxicidad por
acciones que no estn relacionadas por necesidad con sus efectos
farmacolgicos. Adems, otros medicamentos, como antibiticos antibacterianos, antraciclinas y otros antineoplsicos, pueden producir
necrosis miocrdica y otros efectos cardiotxicos que no se relacionan con sus usos teraputico o farmacolgico.
Antibiticos antibacterianos
Aunque el uso clnico de antibiticos por lo general presenta problemas cardiovasculares limitados en el tratamiento sistemtico de infecciones no complicadas en pacientes normales, es necesario estar
consciente de que el uso de ciertos antibiticos puede producir efectos cardiacos adversos, especialmente en casos de dosificacin excesiva y en sujetos con disfuncin cardiovascular preexistente.
Antraciclinas y otros antineoplsicos
Las pruebas clnicas de la cardiotoxicidad por fluorouracilo varan
desde dolor precordial leve y anormalidades electrocardiogrficas (elevacin del segmento ST, ondas picudas altas, inversiones de onda
y taquicardia sinusal) hasta hipotensin grave, fibrilacin auricular y
anormalidades del movimiento de la pared ventricular. La cardiotoxicidad por fluorouracilo puede atribuirse a impurezas presentes en
productos comerciales del frmaco, uno de los cuales se metaboliza
hacia fluoroacetato, un compuesto muy cardiotxico. La ciclofosfamida (CP) en dosis altas puede conducir a necrosis cardiaca hemorrgica grave, quiz porque el metabolito txico de la ciclofosfamida,
4-hidroperoxiciclofosfamida (4-HC), puede alterar la homeostasia
inica de los cardiomiocitos. La doxorrubicina puede pasar por ciclos
de oxidorreduccin intiles que dan por resultado la produccin de
radicales libres de oxgeno; estas especies de oxgeno reactivas despus pueden oxidar protenas, lpidos y cidos nucleicos, y causan en
potencia rompimiento de filamento de DNA.
Frmacos de accin central
Los antidepresores tricclicos estndar (amitriptilina, imipramina,
desipramina, doxepina y protriptilina) tienen importantes acciones
cardiotxicas en casos de dosificacin excesiva, incluso elevacin del
segmento ST, prolongacin de Q-T, y arritmias ventriculares y supra-
CAPITULO 17
469
ventriculares. Adems, como resultado de bloqueo -adrenrgico perifrico, pueden causar hipotensin postural. Aunque muchos de estos efectos adversos se relacionan con las acciones parecidas a las de
la quinidina, los efectos anticolinrgicos y las acciones adrenrgicas
de estos compuestos, los tricclicos tambin pueden tener acciones
cardiotxicas directas sobre los cardiomiocitos, incluso depresin del
flujo de calcio hacia adentro, y prdida del contenido de ATP.
Los anestsicos generales pueden sensibilizar el corazn a los efectos
arritmgenos de la adrenalina endgena, o a agonistas de los receptores beta, y pueden modificar la capacidad de respuesta de las protenas contrctiles a la activacin por calcio.
Los antipsicticos (p. ej., las fenotiazinas) pueden causar inotropismo negativo y efectos antiarrtmicos parecidos a los de la quinidina
sobre el corazn. Algunos cambios electrocardiogrficos incluyen
prolongacin de los intervalos Q-T y P-R, achatamiento de ondas y
depresin del segmento ST.
Anestsicos locales
Interfieren con la conduccin o la transmisin de impulsos en rganos excitables. En general, los anestsicos locales como la lidocana
y la mepivacana tienen pocos efectos cardiovasculares indeseables.
Aun as, cuando se alcanzan concentraciones sistmicas altas de cocana y procainamida, estos compuestos pueden producir arritmias
cardiacas, isquemia o infarto de miocardio, hipertensin sistmica e insuficiencia cardiaca congestiva.
La cardiotoxicidad por cocana regularmente se explica por su inhibicin reversible de los canales del sodio y cese del aumento transitorio
de la conductancia del sodio. En el corazn, la cocana disminuye la
tasa de despolarizacin y la amplitud del potencial de accin, lentifica
la rapidez de conduccin y aumenta el periodo refractario efectivo.
Asimismo, la cocana inhibe la recaptacin de noradrenalina y dopamina
hacia terminales nerviosas simpticas (efecto simpatomimtico). La
accin anestsica local altera la conduccin y crea una condicin para
circuitos de reentrada. El efecto neto de estas dos acciones farmacolgicas es desencadenar fibrilacin ventricular y sostenerla.
En tanto las acciones simpatomimtica y anestsica local de la cocana son mecanismos plausibles para explicar las arritmias cardiacas
experimentadas por algunas personas que abusan de la cocana, todava no est claro el modo en que puede aparecer necrosis de miocitos
(infarto de miocardio) con el consumo de dicha sustancia. La explicacin habitual es que las concentraciones aumentadas de catecolaminas
causadas por la inhibicin de su recaptacin por la cocana conduce a
isquemia miocrdica originada por vasoconstriccin coronaria por las
catecolaminas.
470
UNIDAD 4
Una tercera explicacin para la toxicidad por cocana es que puede

ser directamente txica para el miocardio. Las manifestaciones cardiotxicas producidas por la droga son similares a las que se observan
en la cardiotoxicidad por doxorrubicina. Una combinacin de acciones que comprenden disfuncin mitocondrial y alteraciones del calcio puede contribuir a lesin directa del miocardio por cocana.
Catecolaminas y frmacos relacionados
Debido a su habilidad para activar receptores alfa y beta, especialmente
en el sistema cardiovascular, se han creado diversas catecolaminas
sintticas para tratar trastornos cardiovasculares y padecimientos como
asma y congestin nasal. Aun as, las concentraciones circulantes altas de adrenalina y noradrenalina, as como las dosis altas de catecolaminas sintticas, como el isoproterenol, pueden inducir efectos txicos sobre el corazn, incluso necrosis miocrdica.
Puesto que la oxidacin de catecolaminas puede dar por resultado
formacin de aminocromos y radicales libres de oxgeno, el estrs
oxidativo puede tener importancia en la cardiotoxicidad inducida por
catecolaminas.
Frmacos diversos
Muchos de los frmacos que se utilizan para tratar enfermedades cardiovasculares pueden tener efectos txicos cuando ocurre una sobredosis. Varios de los antiarrtmicos (p. ej., lidocana, procainamida,
quinidina y fenitona) pueden tener acciones cardiotxicas como resultado de sus efectos farmacolgicos sobre el bloqueo de los canales
del calcio. Otros antiarrtmicos, como la amiodarona, prolongan la
duracin del potencial de accin y el periodo refractario efectivo de
las fibras de Purkinje y de las clulas de msculo ventricular, como su
principal mecanismo antiarrtmico. Los antagonistas de los receptores H1 de segunda generacin, terfenadina y astemizol, tienen efectos
adversos sobre la electrofisiologa del corazn, incluso repolarizacin
alterada, ondas invertidas y con muescas, ondas TU prominentes,
intervalo QTc aumentado, bloqueo auriculoventricular de primero y
segundo grados, taquicardia o fibrilacin ventriculares, y taquicardia
ventricular polimorfa dependiente de pausa. Se ha postulado que estos bloqueadores H, producen arritmias cardiacas al bloquear el canal
de potasio rectificador tardo en cardiomiocitos.
Agentes industriales
Solventes industriales
La cardiotoxicidad por solventes industriales puede tener muchos
mecanismos. La lipofilicidad inherente de estos compuestos les per-
CAPITULO 17
471
mite actuar sobre el sistema nervioso central y dispersarse hacia membranas celulares y afectar la fluidez de membrana que es crucial para
las funciones celulares, como una emisin de seales de membrana
de segundo mensajero y fosforilacin oxidativa. Por ende, los solventes
pueden afectar funciones fisiolgicas como la contraccin y la
produccin de energa; el control simptico y parasimptico del corazn suele quedar alterado por solventes de manera directa o indirecta.
Su influencia sobre la funcin cardiaca tambin puede incluir la liberacin de hormonas circulantes, como catecolaminas, vasopresina y
serotonina. Desde una perspectiva ms general, los solventes industriales tpicamente producen un efecto depresor sobre el sistema nervioso central, y una atenuacin de la contractilidad miocrdica. Ms
an, la exposicin crnica a solventes en dosis subletales puede dar
por resultado toxicidades sutiles que posiblemente slo queden de
manifiesto despus de exposicin prolongada.
Alcoholes y aldehidos. En una base molar, hay una relacin entre
aumento de la longitud de la cadena de carbono del alcohol y cardiotoxicidad. La oxidacin metablica de alcoholes produce aldehidos.
Estos ltimos tienen actividad simpatomimtica como resultado de
liberacin de catecolaminas. Al contrario de los alcoholes, la actividad simpatomimtica de los aldehidos disminuye con el aumento de
la longitud de la cadena. Los efectos cardiodepresores agudos de los
alcoholes y aldehidos se relacionan con una inhibicin putativa del
transporte de calcio intracelular.
La cardiotoxicidad por etanol puede dividirse en dos categoras: aguda
y crnica (alcoholismo). Se ha demostrado que el etanol produce un
efecto dromotrpico negativo y un umbral disminuido para fibrilacin
ventricular. La oxidacin del etanol hacia acetaldehido procede a una
tasa que es independiente de la concentracin sangunea. Las arritmias
son notorias slo despus de exposicin a largo plazo.
El metanol (alcohol metlico o alcohol de madera) es un solvente industrial de uso frecuente, cuyos efectos sobre el corazn son similares a
los del etanol. El metanol se metaboliza mediante la alcohol deshidrogenasa y la aldehido deshidrogenasa hacia formaldehido y cido frmico.
Al igual que con el etanol, la oxidacin de metanol procede a una tasa
que es independiente de la concentracin sangunea. Aun as, la tasa de
oxidacin es de alrededor de una sptima parte que la de etanol, y la
eliminacin completa exige varios das. En clnica, por lo general no hay
afeccin de la presin arterial, pero el pulso puede ser lento.
El alcohol isoproplico es un solvente industrial y domstico de
uso frecuente, cuyos efectos sobre el corazn son similares a los del
etanol. La toxicidad inducida por alcohol isoproplico tpicamente
ocurre por ingestin o inhalacin. El isopropanol es un potente depresor del sistema nervioso central, que produce depresin cardio-
472
UNIDAD 4
vascular en dosis grandes. El isopropanol se metaboliza hacia acetona,

que tambin se cree que potencia y prolonga la duracin de la depresin del sistema nervioso central. La acetona se metaboliza hacia cido frmico y cido actico, que tienen el potencial de inducir acidosis
leve. La taquicardia es el dato clnico ms notorio.
El acetaldehido, un metabolito heptico del etanol, tiene efectos
inotrpicos negativos a concentraciones que pueden obtenerse con
consumo moderado de alcohol. A cifras sanguneas ms altas, tiene
efectos simpatomimticos.
Alcanos halogenados. Abarcan una amplia gama de compuestos industriales y farmacuticos. Su naturaleza muy lipfila les permite cruzar con facilidad la barrera hematoenceflica. Los hidrocarburos
halogenados deprimen la frecuencia cardiaca, la contractilidad y la
conduccin. El nmero de tomos de halgeno y de enlaces insaturados
influye sobre la potencia relativa de estos compuestos. Adems, algunos de estos agentes sensibilizan al corazn a los efectos arritmgenos
de los agonistas beta, como la adrenalina endgena. Se ha informado
que los flurocarbonos (freones) tienen este efecto sensibilizante sobre
el miocardio. El triclorofluorometano es uno de los flurocarbonos ms
txicos. Se ha postulado que la exposicin crnica a hidrocarburos
halogenados tiene efectos cardiacos degenerativos.
Metales pesados
Los metales pesados de uso ms frecuente que se han relacionado con
cardiotoxicidad son cadmio, plomo y cobalto. Estos metales muestran efectos inotrpico y dromotrpico negativo, y pueden producir
tambin cambios estructurales en el corazn. Se ha informado que la
exposicin crnica a cadmio produce hipertrofia cardiaca. El plomo
tiene un efecto sensibilizante arritmgeno sobre el miocardio. Adems, se ha informado que el plomo causa cambios degenerativos en el
corazn. Se ha informado que el cobalto produce cardiomiopata. Los
efectos cardiotxicos de los metales pesados se atribuyen a su habilidad para formar complejos con macromolculas intracelulares, y su
capacidad para antagonizar el Ca2+ intracelular.
Otros metales que se ha informado afectan la funcin cardiaca son
el manganeso, nquel, bario y lantano. Sus mecanismos de accin
parecen ser bloqueo de los canales del Ca2+ a concentraciones de alrededor de 1 mM.
Productos naturales
Hormonas esferoides
Las principales hormonas esteroides producidas por seres humanos
son los estrgenos, progestgenos, andrgenos y los esteroides adre-
CAPITULO 17
473
nocorticales. En general, los estrgenos y los progestgenos tienen

acciones fisiolgicas limitadas sobre el sistema cardiovascular en condiciones normales. Sin embargo, el uso de estrgenos y progestgenos sintticos como anticonceptivos orales se ha relacionado con varios trastornos cardiovasculares y vasculotoxicidad.
Los principales andrgenos son la testosterona, que se sintetiza en
los testculos, los ovarios y la corteza suprarrenal, y su metabolito
activo, la dihidrotestosterona, que sirve como un mediador intracelular
de casi todos los efectos andrgenos. Los andrgenos sintticos usados como esteroides anablicos incluyen nandronola, danazol y estanozol. En general, los andrgenos son relativamente no txicos para
el sistema cardiovascular. Aun as, se ha sugerido que el uso de
esteroides anablicos es un factor en la incidencia aumentada de riesgos cardiovasculares, sobre todo fenmenos circulatorios mrbidos,
como trombosis.
El tratamiento a largo plazo con corticosteroides, en especial aldosterona y cortisol, tiene un notorio efecto sobre la retencin del
sodio y la produccin de hipertensin. La gnesis de esta ltima no se
ha esclarecido o explicado por completo.
Citocinas
Representan un grupo diverso y heterogneo de protenas con importantes funciones en las respuestas inmunitarias celular y humoral. Se
ha informado que algunas de estas citocinas (interfern e interleucinas)
producen efectos cardiovasculares adversos. Por ejemplo, la interleucina-2 logra disminuir el rendimiento mecnico y la eficiencia metablica del corazn; estos efectos miocrdicos pueden relacionarse con
cambios de la sntesis de xido ntrico e intercambio de Na+/H+. La
administracin de interfern puede producir arritmias cardiacas, cardiomiopata dilatada y signos de isquemia miocrdica. Aun as, los
datos en seres humanos son limitados para ambas citocinas, y los riesgos de toxicidad cardiaca no estn definidos con claridad.
Toxinas de animales y plantas

Las toxinas de origen animal en el veneno de serpientes, araas, alacranes y organismos marinos tienen profundos efectos sobre el sistema
cardiovascular. Tambin hay varias plantas, como la digital (dedalera),
adelfa y napelo que contienen componentes txicos y tienen efectos
adversos sobre el sistema cardiovascular. En los captulos 25 y 26 el
lector encontrar una descripcin de estos efectos cardiovasculares
txicos.
474
UNIDAD 4
PANORAMA GENERAL DE LA FISIOLOGA VASCULAR
El sistema vascular consta de una compleja red de vasos de calibre y

complejidad diversos, que sirven como el circuito para el aporte de
oxgeno y nutrimentos hacia los tejidos de todo el organismo, y para
la eliminacin de los productos de desecho del metabolismo celular.
La sangre oxigenada que regresa desde los pulmones hacia el corazn
se vaca hacia la aorta, un vaso de conducto grande que se ramifica de
manera gradual y da lugar a vasos de calibre ms pequeo que alcanzan rganos individuales. Aunque la distribucin del gasto cardiaco
entre diferentes rganos depende de su resistencia relativa al flujo
sanguneo, en la mayor parte de los casos el flujo sanguneo hacia
regiones crticas como el cerebro y los rones permanece constante a
pesar de cambios de la presin arterial o del gasto cardiaco. El movimiento de sangre a travs de la red vascular est regido por las leyes
generales de la hidrodinmica, aunque las propiedades de la sangre, y
las de los vasos imponen ciertas modificaciones. La sangre regresa al
corazn para reoxigenacin a travs del sistema venoso antes del
reinicio de ciclos subsiguientes.
Las clulas endoteliales vasculares tienen una funcin integral en
la regulacin de la hemostasia, el tono vascular y la angiognesis.
Esta ltima comprende la formacin de vasos sanguneos consecutiva
a la emigracin, proliferacin y diferenciacin de clulas vasculares.
Las clulas endoteliales tambin tienen actividad en la regulacin del
transporte macromolecular a travs de la pared de los vasos, fijacin
y reclutamiento de clulas inflamatorias, sntesis de protenas de tejido conectivo, y generacin de especies de oxgeno reactivas. Las clulas de msculo liso medial se encargan de regular el tono vascular.
La respuesta contrctil de los vasos sanguneos est mediada por receptores localizados principalmente sobre la membrana plasmtica
de clulas de msculo liso. La activacin de estos receptores desencadena cambios de la conductancia del calcio que conducen a activacin del aparato contrctil. La homeostasia del calcio est controlada
por la interrelacin de muchos mecanismos reguladores. En contraste
con los miocitos cardiacos, donde se encuentran reservas relativamente
grandes de calcio, el msculo liso vascular depende sobre todo de las
reservas de calcio extracelular para la contraccin. Los incrementos
del calcio citoplasmtico a menudo comprenden el flujo hacia adentro de calcio a travs de sus canales operados por receptor o por voltaje. El Ca2+ citoplasmtico activa una proteincinasa dependiente de
calmodulina que a su vez fosforila a la miosina para permitir la interaccin de miosina y actina y el acortamiento del sarcmero.
Las catecolaminas influyen sobre la funcin vascular por medio de
la activacin de receptores de superficie, entre los cuales los receptores alfa1 y beta2 han sido los caracterizados de manera ms extensa.
CAPITULO 17
475
La activacin de receptores alfa, en clulas de msculo liso aumenta

la contractilidad, en tanto la activacin de receptores beta2 la disminuye. Las clulas de msculo liso tambin se encargan de la sntesis
de protenas de matriz extracelular durante la reparacin arterial, el
metabolismo o la secrecin de sustancias bioactivas, y la regulacin
de la funcin de monocitos. Los fibroblastos en la capa adventicia
secretan parte de la colgena y de los glucosaminoglucanos necesarios para dar apoyo estructural a la pared del vaso.
ALTERACIONES DE LA ESTRUCTURA
Y LA FUNCIN VASCULARES
Estudios epidemiolgicos en seres humanos han establecido una correlacin positiva entre lesin de la pared de un vaso sanguneo y la
aparicin de enfermedades vasculares, como aterosclerosis e hipertensin. La aterosclerosis es un proceso degenerativo que comprende
engrasamientos focales de la ntima formados despus de emigracin
de clulas de msculo liso hacia la ntima y proliferacin no controlada. Los componentes de la matriz extracelular, como la colgena y la
elastina, lpidos intracelulares y extracelulares, carbohidratos complejos, productos de la sangre y calcio, se acumulan en grados variables conforme avanza la lesin. La placa tambin contiene clulas
inflamatorias, como monocitos y leucocitos infiltrados, que participan en la progresin de la respuesta patolgica. Las lesiones por lo
general ocurren en vasos sanguneos de calibre grande y mediano,
como la aorta y las arterias coronaria, cartida y femoral. En seres
humanos jvenes, las lesiones aterosclerticas estn distribuidas en
la regin del anillo de la vlvula artica. El arco artico y las partes
torcica y abdominal de la aorta quedan afectadas con mayor gravedad en funcin de la edad. La principal consecuencia de la formacin
de ateroma es el estrechamiento progresivo de la luz arterial que da
pie a un aporte sanguneo restringido hacia sitios distales. Esos cambios pueden dar por resultado hipertensin de origen renal, apopleja,
as como isquemia e infarto de miocardio.
Las sustancias qumicas txicas logran inducir la formacin de
ateroma o aumentarla por varios mecanismos, que comprenden lesin
de las clulas endoteliales luminales, o de las clulas de msculo liso
mediales, o ambas. Esas lesiones suelen sobrevenir por ciclos crnicos de lesin y reparacin vasculares, y tpicamente requieren periodos de latencia prolongados. La lesin mecnica o de origen txico
del epitelio se ha relacionado con inicio de la respuesta atergena.
Los compuestos como acrolena, butadieno, ciclofosfamida, metales
pesados y homocistena se han identificado como toxinas endoteliales.
En una amplia variedad de especies de animales (incluso conejos y
476
UNIDAD 4
ratas), la lesin de las clulas endoteliales potencia proceso atergeno,

y en algunas circunstancias precede a la aparicin de placas aterosclerticas. En seres humanos y animales, una dieta que produce hipercolesteremia causa un incremento de las protenas plasmticas, daa
el endotelio y suscita la proliferacin de clulas de msculo liso. Como
parte del proceso de reparacin, se liberan mitgenos de clulas de
msculo liso y agentes quimiotcticos a partir de uno o ms tipos
de clulas. Las lesiones aterosclerticas tambin pueden aparecer como
resultado de lesin de las clulas de msculo liso medial. Los compuestos como la alilamina, benzo(a)pireno, dinitrotoluenos e hidrazinas se han identificado como toxinas de clulas de msculo liso. La
proliferacin puede ser consecutiva a reparacin regenerativa o a cambios genticos en una poblacin pequea de clulas mediales. En el
momento de la exposicin a un agente txico, las clulas de msculo
liso pueden existir en un estado alterado desde el punto de vista
gentico que da lugar a lesiones despus de exposicin a factores
quimiotcticos/favorecedores del crecimiento. De manera alternativa, las mutaciones podran inducir la produccin constitutiva de factores del crecimiento en clulas de msculo liso, lo que da por resultado estimulacin autocrina del crecimiento. El DNA aislado a partir
de placas aterosclerticas en seres humanos tiene la capacidad de transformar clulas NIH3T3 y de producir neoplasias en ratones desnudos,
un dato que sugiere que las clulas aterosclerticas poseen potencial
transformador intrnseco.
La hipotensin, una reduccin sostenida de la presin arterial sistmica, es frecuente en envenenamientos por depresores del sistema
nervioso central o antihipertensivos, as como durante reacciones anafilcticas. La hipotensin postural, particularmente en ancianos, puede
inducirse por agentes teraputicos, como frmacos que disminuyen el
gasto cardiaco o el volumen sanguneo. Estos compuestos incluyen
depresores del centro vasomotor, como compuestos parecidos a morfina, antihipertensivos, sedantes, neurolpticos y antiparkinsonianos.
Adems, los compuestos que inhiben la produccin de noradrenalina
y la recaptacin de la misma, como la metildopa y los antidepresores,
respectivamente, tambin inducen hipotensin postural. La insuficiencia circulatoria se puede retrasar o incluso prevenir mediante aumento de la actividad simpatoadrenal. Sin embargo, las intoxicaciones
relacionadas con prdida extrema de lquidos corporales, causada por
vmitos o diarrea persistentes, y los padecimientos que dan por resultado disminuciones notorias del plasma, como la hemorragia, conducen a un estado de insuficiencia circulatoria (choque). Otras causas
de choque son contraccin miocrdica inadecuada originada por
arritmias graves, y circulacin perifrica inadecuada desencadenada
por tono vasomotor alterado originado por los efectos de mediadores
qumicos, como histamina, leucotrieno y cininas. La vasodilatacin,
CAPITULO 17
477
mediada por activacin de receptores H1 y H2 localizados en todos los

vasos de resistencia, es la accin ms notoria de la histamina en seres
humanos.
La hipertensin puede sobrevenir por aumento de la concentracin
de vasoconstrictores circulantes, como angiotensina II y catecolarninas,
o por alteraciones de la regulacin local mediadas por mecanismos
metablicos, migenos o angigenos. El aumento de la resistencia
vascular se ha relacionado con un incremento general del grosor
de pared, causado, al menos en parte, por hipertrofia y proliferacin de
clulas de msculo liso. Un aumento sostenido de la presin arterial
tambin se ha relacionado con destruccin de capilares al nivel hstico,
y angiognesis compensadora. Puede ocurrir hipertensin arterial en
el transcurso de una dosis excesiva de simpatomimticos y anticolinrgicos. La hipertensin repentina inducida por frmacos puede causar enfermedades cerebrovasculares cuando a los vasos sanguneos
enfermos no les es posible adaptarse a presiones de perfusin altas.
Los mineralocorticoides pueden ocasionar retencin excesiva de sodio
y conducir a aumento sostenido de la presin arterial por volumen
circulatorio en incremento. El regaliz, que contiene glicirrizina, una
sustancia parecida a la aldosterona que ejerce actividad mineralocorticoide, suele originar hipertensin sostenida. Los compuestos que
producen hiperreninemia, como el cadmio, pueden aumentar la presin arterial mediante la generacin de angiotensingeno II. El agotamiento de sustancias vasodilatadores renomedulares ha quedado comprendido en los episodios hipertensivos relacionados con nefropata
inducida por analgsicos. El incremento de la sntesis de angiotensina
se ha considerado un factor importante en la hipertensin producida
por dosis altas de anticonceptivos orales que contienen estrgenos.
La hipertensin sostenida es el factor de riesgo ms importante que
predispone a aterosclerosis coronaria y cerebral. Los mecanismos por
los cuales la hipertensin produce lesiones degenerativas vasculares
comprenden incremento de la permeabilidad vascular que da pie a
entrada de componentes de la sangre a la pared del vaso.
La toxicidad vascular de algunos agentes teraputicos, incluso antimicrobianos y anticoagulantes, suele incluir vasculitis consecutiva
a reacciones de hipersensibilidad. Algunas sustancias qumicas pueden desencadenar hemorragia al daar los vasos de gran calibre, como
los aneurismas producidos por latirgenos. Despus de intoxicaciones
agudas se observa en varios rganos dao de capilares por sustancias
qumicas citotxicas que dan pie a hemorragias petequiales. Un defecto inducido por sustancias qumicas en el mecanismo de coagulacin de la sangre aumenta la probabilidad de que ocurrir una hemorragia. La trombosis (la formacin de una masa semislida a partir de
componentes de la sangre en la circulacin) puede aparecer tanto en
arterias como en venas como resultado de exposicin a txicos. La
478
UNIDAD 4
predisposicin a trombosis aparece por induccin de la agregacin

plaquetaria, un aumento de su adhesividad, o creacin de un estado
de hipercoagulabilidad mediante un incremento de los factores de la
coagulacin o activacin de los mismos, como se aprecia con dosis
grandes de adrenalina. Otras sustancias qumicas pueden dar pie a
trombosis al interferir con la antitrombina III o al inhibir la fibrinlisis.
Los cambios repentinos del flujo sanguneo originados por vasoconstriccin excesiva o decremento de la resistencia perifrica pueden
desencadenar trombosis arterial. La estasis venosa contribuye a la
aparicin de trombosis venosa. En el cuadro 17-3 se presenta una
lista parcial de compuestos trombgenos y sus mecanismos de accin
putativos. La lesin de la pared del vaso por administracin por va
intravenosa lenta de un medicamento irritante produce dao endotelial
generalizado y conduce a trombosis en los sitios de las lesiones. Partes
de un trombo pueden liberarse y viajar en el sistema vascular hasta
que quedan detenidas como un mbolo en un vaso con un calibre an
ms pequeo que el de su origen. La consecuencia depende del sitio
de la detencin, pero un trombo puede producir la muerte. Los
frmacos ms importantes que se sabe producen tromboembolias son
los esteroides anticonceptivos.
MECANISMOS BIOQUMICOS GENERALES
DE LA TOXICIDAD VASCULAR
Pruebas epidemiolgicas y experimentales han establecido una correlacin entre exposicin a sustancias qumicas txicas y la incidencia
de morbilidad y mortalidad cardiovasculares. Esa correlacin se
ejemplifica mejor por la participacin del humo de tabaco como un
importante contribuidor a infarto de miocardio, muerte cardiaca repentina, vasculopata perifrica arteriosclertica, y aneurisma aterosclertico
de la aorta. Las sustancias qumicas angiotxicas se encuentran en el
ambiente como resultado de actividad antropgena, u ocurren como
variaciones naturales en el ambiente, como toxinas de hongos en productos alimenticios. Las sustancias qumicas absorbidas a travs de las
vas respiratoria, cutnea, gastrointestinal y venosa entran por necesidad en contacto con clulas vasculares antes de alcanzar otros sitios del
organismo. Esta propiedad sola coloca al sistema vascular en riesgo
aumentado de fenmeno adverso txico.
Las sustancias qumicas pueden producir cambios degenerativos o
inflamatorios en vasos sanguneos como una consecuencia de un efecto
farmacolgico excesivo. Por ejemplo, la ergotamina, un alcaloide que
ocurre de manera natural, causa vasoconstriccin arterial sostenida
que da pie a lesiones arteriales perifricas que comprenden proliferacin de la ntima y cambios degenerativos mediales. Tambin pueden
CAPITULO 17 RESPUESTAS CARDIOVASCULARES 479

Cuadro 17-3. Compuestos que producen trombosis
ocurrir cambios degenerativos o inflamatorios como consecuencia de

la interaccin de sustancias qumicas o sus metabolitos reactivos con
un componente estructural o funcional de la pared del vaso. Por ejemplo, la muerte de clulas endoteliales y la aterosclerosis pueden
480
UNIDAD 4
Cuadro 17-3. Compuestos que producen trombosis (continuacin)

Agente
Mecanismo de accin
y efectos especficos
Efectos sobre los factores de coagulacin

ACTH
Catecolaminas
Nicotina
Timolpticos
Adrenalina
-aminocaproico, cido
Anticonceptivos orales
Aprotinina
Cadena larga, cidos grasos de
(administracin por va IV lenta)
Corticosteroides
Mercrico, cloruro
Debrisoquina
Guanetidina
Tiramina
Lctico, cido
Aumento de las cifras circulantes

de cidos grasos
Incremento de los factores VIII y IX

Antiactivacin del plasmingeno
Decremento de las concentraciones
de antitrombina III
Inhibicin de proteinasa
Activacin de factores de contacto
Inhibicin de fibrinlisis
Efectos secundarios causados por
liberacin de adrenalina
Activacin del factor Hageman
inducirse por homocistena, un aminocido que contienen azufre, producido en la biosntesis de cistena a partir de metionina. La reactividad
del grupo sulfhidrilo de la homocistena ha quedado comprendida en
la respuesta atergena. La lesin del endotelio conduce al reclutamiento de leucocitos hacia los sitios afectados como parte de la reaccin inflamatoria. Esta ltima es dirigida por diversas molculas emisoras de seales que se producen localmente en las clulas cebadas,
terminaciones nerviosas, plaquetas y leucocitos, as como por la activacin de complemento. En el caso de clulas de msculo liso mediales, la lesin se relaciona con cambios degenerativos en la media de
los vasos sanguneos. Por ejemplo, la toxicidad por alilamina se relaciona de manera primaria con cambios de la media, pero tambin se
han notado cambios en clulas endoteliales. Los ciclos repetidos de
lesin vascular por esta amina dan por resultado hiperplasia del msculo liso y lesiones coronarias y articas que imitan las que se encuentran en vasos aterosclerticos. En el latirismo aparecen cambios
en la colgena de arterias de gran calibre, que dan pie a dilatacin
localizada (aneurismas) y pueden reproducirse experimentalmente por
medio de administracin de -aminopropionitrilo.
CAPITULO 17
481
La angiotoxicidad puede expresarse al nivel mecnico, metablico o

gentico, y en general comprende interacciones de muchos elementos
celulares (cuadro 17-4). La respuesta vasculotxica tambin depende
de las influencias de: 1) protenas de matriz extracelular que influyen
sobre la conducta de las clulas, 2) factores de la coagulacin que dictan la magnitud de la afeccin hemosttica, 3) hormonas y factores del
crecimiento que regulan la funcin vascular, y 4) lipoprotenas plasmticas, algunas de las cuales regulan el metabolismo celular y facilitan el
transporte y el suministro de sustancias hidrfobas.
Los mecanismos frecuentes de toxicidad vascular son: 1) alteraciones selectivas de la reactividad vascular, 2) bioactivacin especfica
Cuadro 17-4.Tipos de clulas comprendidos

en la respuesta vasculotxica
Tipo de clula
Endoteliales, clulas
Funcin
Primera barrera para las toxinas transportadas

por la sangre; sntesis y liberacin de factor
relajante derivado del endotelio; sntesis de
factores proagregantes y antiagregantes;
fijacin y reclutamiento de clulas
inflamatorias; sntesis de protenas de tejido
conectivo; generacin de radicales libres
derivados de oxgeno, y otras porciones
radicales
Fibroblastos
Sntesis de protenas de matriz extracelular,
incluso colgenas; apoyo estructural a la
pared del vaso
Linfocitos
Liberacin de especies de oxigeno activadas;
inmunidad celular; produccin de
inmunoglobulinas
Monocitos/macrfagos
Potencial recolector; sntesis de factor del
crecimiento derivado de los macrfagos;
generacin de especies de oxgeno
reactivas; activacin de linfocitos;
progenitor de clulas espumosas
Msculo liso, clulas de Conservacin del tono vasomotor; sntesis de
protenas de la matriz extracelular, incluso
colgena y elastina; sntesis de
prostaglandinas y otros lpidos con
actividad biolgica; regulacin de la
funcin de monocitos; formacin de
radicales libres
Plaquetas
Sntesis de sustancias proagregantes y
mitgenos de msculo liso, como factor
del crecimiento derivado de las plaquetas
482
UNIDAD 4
para vaso de protxicos, 3) destoxicacin errtica de la sustancia qumica original o sus metabolitos, y 4) acumulacin preferente de la
toxina activa en clulas vasculares. Aunque la lesin vascular por sustancias qumicas txicas suele ocurrir por medio de diversos mecanismos, la regulacin del crecimiento y la diferenciacin en clulas
vasculares es un punto terminal toxicolgico frecuente.
La reactividad vascular est regulada por la transferencia de seales desde la superficie de la clula hacia el interior de la misma, o por
regulacin directa de la estructura y funcin de protenas contrctiles,
o por ambos mecanismos. Regularmente, y los trastornos de la reactividad vascular comprenden alteraciones generalizadas de la regulacin inica. Las sustancias qumicas no txicas pueden convertirse
por medio de enzimas vasculares en especies reactivas que producen
lesin de blancos tanto intracelulares como extracelulares. Los sistemas de enzimas que se encuentran en clulas vasculares y se emplean
en la bioactivacin de toxinas vasculares incluyen aminooxidasas,
citocromo P-450 monooxigenasas, y prostaglandina sintetasa. Tambin se ha notado aparicin de varios metabolitos citocromo P-450
del cido araquidnico en la regulacin del tono vascular y de la actividad de la bomba de sodio. La bioactivacin de toxinas vasculares
no necesita confinarse al tejido vascular. Las sustancias qumicas
angiotxicas pueden bioactivarse en el hgado y los pulmones; los
metabolitos activados salen de los sitios donde ocurre el metabolismo
y llegan a blancos vasculares por medio de la circulacin sistmica.
La toxicidad vascular tambin puede deberse a deficiencias de la capacidad de las clulas blanco para destoxicar la toxina activa o manejar estados prooxidantes. Los componentes clave del sistema de defensa antioxidante endgeno, incluso el sistema de glutatin-glutatin
reductasa-glutatin peroxidasa, superxido dismutasa y catalasa, son
operativos en clulas vasculares.
El metabolismo oxidativo es trascendental para la preservacin de
la funcin vascular, como se ejemplifica mejor por la participacin de la
oxidacin en el metabolismo de lipoprotenas plasmticas y la citotoxicidad de las mismas. Las lipoprotenas de baja densidad se oxidan por radicales libres de oxgeno liberados por clulas arteriales, y
se considera que esta reaccin es crtica para el inicio del proceso
aterosclertico y la progresin del mismo. Las lipoprotenas de baja
densidad modificadas atraen macrfagos y evitan su emigracin desde
los tejidos. La oxidacin de lipoprotenas de baja densidad genera
especies de oxgeno activadas, que pueden lesionar de manera directa
a las clulas endoteliales y aumentar la adherencia y la emigracin de
monocitos y linfocitos T hacia el espacio subendotelial. La liberacin
subsiguiente de reguladores del crecimiento a partir de las clulas
endoteliales o macrfagos puede favorecer la proliferacin de clulas
de msculo liso y la secrecin de protenas de matriz extracelular. En
CAPITULO 17
483
la vasculatura, pueden generarse radicales libres in vivo como consecuencia de lesin de origen anxico/por rcoxigenacin, metabolismo de
xenobiticos, inflamacin mediada por neutrfilos/monocitos, y modificacin oxidativa de lipoprotenas de baja densidad. Los aniones superxido
inactivan al factor relajante derivado del endotelio, en tanto el perxido
de hidrgeno y los radicales hidroxilo causan vasodilatacin directa y
estimulan la sntesis y liberacin de factores de relajacin. Los radicales
de oxgeno se consideran mediadores importantes del dao vascular en
la hipertensin arterial aguda, y lesin cerebral experimental. La liberacin de superxido a partir de clulas endoteliales puede regular
las funciones endoteliales, as como las funciones de otros componentes de la pared vascular.
La toxicidad vascular puede deberse a la acumulacin selectiva de
sustancias qumicas en la pared vascular. Aunque se desconocen los
mecanismos de los cuales depende la acumulacin preferente de toxinas en la pared de los vasos, la internalizacin (mediada por receptor)
de lipoprotenas de baja densidad puede ser crucial en este proceso.
Este parece ser trascendental en el depsito de hidrocarburos aromticos y otros contaminantes ambientales omnipresentes, incluso cidos orgnicos, aldehidos, alcoholes y esteres, en la pared del vaso. El
depsito de estos txicos podra explicarse por particin qumica hacia la fase lpida de las placas aterosclerticas. Las consecuencias del
fenmeno adverso vasculotxico estn dictadas por la interrelacin
entre las clulas vasculares y no vasculares, y por factores no celulares, como protenas de matriz extracelular, factores de la coagulacin,
hormonas, complejos inmunitarios y lipoprotenas plasmticas. Adems, la respuesta txica puede regularse por factores mecnicos y
hemodinmicos, como la presin arterial, tensin de corte y viscosidad sangunea. Otra consideracin es el hecho de que las diferencias
cinticas y farmacodinmicas entre diferentes especies de animales
tambin pueden alterar el perfil toxicolgico de un txico.
CLASIFICACIN DE COMPUESTOS VASCULOTOXICOS
En los cuadros 17-5 a 17-7, el lector encontrar un resumen de compuestos seleccionados y sus efectos vasculares.
Compuestos industriales
Alquilaminas
La exposicin a aminas alifticas como la alilamina (3-aminopropeno)
por diversas vas en diversas especies de animales se relaciona con
toxicidad cardiovascular selectiva. La administracin aguda de alilamina por va intragstrica produce congestin de vasos sanguneos en
484
UNIDAD 4
Cuadro 17-5. Agentes vasculotxicos: metales pesados

Agente
Electos vasculares
notorios
Arsnico
Arteriosclerosis
Berilio
Flujo heptico disminuido,

hemorragia
Dao endotelial artico,
lesiones de la hendidura
endotelial uterina, efectos
sobre la microcirculacin
Cadmio
Cobre
(Crnico)
(Agudo)
Aceleracin de la
aterosclerosis
Hipotensin
Aneurismas articos
Enfermedades
relacionadas
Vasculopata perifrica,
hipertensin portal
nocirrtica, edema
pulmonar
Cobre
(deficiencia)
Cromo
Placas articas
Colesterol srico alto
(deficiencia)
aterosclerticas
Germanio
Hemorragia, edema en los
pulmones y el tubo
digestivo
Indio
Hemorragia y trombosis en los
riones y el hgado
Mercurio
Vasoconstriccin preglomerular, Glomerulonefritis
depsitos de complejos
inmunitarios en los
glomrulos, lesiones de la
aorta, abertura de la
barrera hematoenceflica
Plomo
Dao de las clulas
Encefalopata,
endoteliales con cambios
hipertensin
de la permeabilidad de la
barrera hematoenceflica,
cambios de la elasticidad
arterial, efectos sobre la
sustancia fundamental,
esclerosis de vasos en los
rones
Selenio
Placas aterosclertcas
Talio
Infiltracin celular perivascular
en el cerebro
CAPITULO 17
489
ratas. Las mltiples toxicidades de rgano que se observan despus

de inhalacin crnica de alilamina se caracterizan por un componente
vascular notorio que comprende hipertrofia de las arterias mesentrica,
pancretica, testicular y pulmonar, y hemorragia alveolar y edema
pulmonar ocasionales. La especificidad de la respuesta vasculotxica
puede relacionarse con la acumulacin de alilamina en arterias elsticas y musculares en el momento de la administracin in vivo. Las
lesiones macroscpicas son evidentes en el miocardio, la aorta y las
coronarias de animales expuestos a alilamina. La administracin crnica se relaciona con la aparicin de lesiones parecidas a las aterosclerticas, caracterizadas por proliferacin de clulas de msculo liso
y fibrosis.
La desaminacin oxidativa de la alilamina produce la formacin de
acroleina y perxido de hidrgeno, metabolitos que median los efectos
txicos agudos y a largo plazo de la alilamina. La bioactivacin especfica para el sistema vascular de la alilamina es un requisito para la toxicidad. Se cree que la benzilaminooxidasa, tambin conocida como
aminooxidasa sensible a semicarbazida, cataliza las desaminacin
oxidativa de la alilamina. Esta enzima se encuentra en el tejido cardiovascular en concentraciones ms altas que en cualquier otro tejido.
La alilamina lesiona de preferencia clulas de msculo liso en comparacin con otros tipos de clulas en la pared vascular. Las mitocondrias
se han identificado como blancos tempranos de la toxicidad por
alilamina, observacin congruente con el enriquecimiento de la actividad de aminooxidasa en este compartimiento subcelular. Puesto que la
respuesta citotxica tambin comprende alteraciones del estado de
glutation celular que alteran la integridad de compartimientos de membrana, la regulacin del estado de glutation por acroleina o perxido de
hidrgeno tambin puede alterar la funcin mitocondrial.
La acrolena es un aldehido muy reactivo que altera el equilibrio de
tiol de las clulas blanco, incluso clulas vasculares; desnaturaliza
protenas, e interfiere con la sntesis de cido nucleico. Aunque muchas molculas reaccionan con la acrolena en condiciones fisiolgicas, los productos de la reaccin principal aparecen por adicin nuclefila en el carbono etilnico terminal. La toxicidad por acrolena
tambin puede comprender conversin por enzimas microsmicas
dependientes de NADPH en glicilaldehido, un mutgeno y carcingeno
conocido.
Metales pesados
Se cree que la toxicidad vascular de elementos transportados por el
agua y los alimentos (selenio, cromo, cobre, zinc, cadmio, plomo y
mercurio), as como por el aire (vanadio y plomo), est mediada por
reacciones de metales con grupos sulfhidrilo, carboxilo o fosfato. Los
490
UNIDAD 4
metales como el cobalto, magnesio, manganeso, nquel, cadmio y plomo tambin interactan con los canales del calcio y los bloquean.
Una porcin grande del cadmio que se acumula en el organismo
est unido estrechamente a la metalotionena heptica y renal, un
mecanismo de destoxicacin conocido. Las cifras bajas de metalotionena en el tejido vascular en realidad pueden predisponer a una persona a los efectos txicos del cadmio. La exposicin a largo plazo de
animales de laboratorio a cifras bajas de cadmio se ha relacionado
con la aparicin de aterosclerosis e hipertensin en ausencia de otros
efectos txicos. El selenio y el zinc inhiben los efectos hipertensivos
del cadmio, en tanto el plomo los potencia. Las concentraciones de
cadmio que aumentan la presin arterial no incrementan esta ltima
en presencia de calcio. En contraste, los efectos protectores del zinc y
el selenio pueden relacionarse con su capacidad para aumentar la sntesis de protenas de unin al cadmio y, as mejorar la destoxicacin.
El cadmio aumenta la retencin de sodio, induce vasoconstriccin,
incrementa el gasto cardiaco y produce hiperreninemia. Cualesquiera
de estos mecanismos podra explicar los efectos hipertensivos putativos del cadmio.
En el cuadro 17-5 se resumen los efectos vasculotxicos de otros
metales pesados. Se ha demostrado en estudios epidemiolgicos que
un porcentaje grande de pacientes con hipertensin esencial tiene reservas corporales aumentadas de plomo. Tambin se ha observado
presin arterial alta durante intoxicacin por plomo en la niez.
Nitroaromticos
Estudios de mortalidad retrospectivos en trabajadores expuestos a diario a dinitrotolueno han mostrado que los dinitrotoluenos causan trastornos circulatorios de origen aterosclertico en seres humanos. Al
igual que con otras enfermedades ocupacionales crnicas, la mortalidad aumentada por trastornos cardiovasculares en el momento de la
exposicin a dinitrotoluenos se ha relacionado con la duracin de la exposicin y la intensidad de la misma.
La exposicin repetida in vivo de ratas al dinitrotolueno se relaciona con displasia y reordenamiento de las clulas de msculo liso
articas. Los dinitrotoluenos se metabolizan hacia un conjugado glucurnido que se cree es hidrolizado por la microflora intestinal hacia
un metabolito txico o el precursor de un metabolito txico.
Hidrocarburos aromticos
Los hidrocarburos aromticos, entre ellos los policclicos y las dibenzop-dioxinas policloradas, son contaminantes ambientales txicos persistentes. Varios hidrocarburos aromticos se han identificado como
CAPITULO 17
491
toxinas vasculares que pueden iniciar el procesado atergeno en animales de experimentacin o favorecerlo. El benzo(a)pireno desencadena alteraciones de la proliferacin de clulas de msculo liso mediante varios mecanismos, entre ellos transcripcin aumentada de genes
relacionados con el crecimiento por medio de vas mediadas por receptor de hidrocarburo aril, interaccin e inactivacin de proteincinasa
C, y conversin de la molcula original en metabolitos que pueden
formar aductos de DNA covalentes.
Gases
Monxido de carbono
Induce dao focal y edema de la ntima en animales de laboratorio a
180 partes por milln (ppm), una concentracin a la cual los seres
humanos pueden quedar expuestos a partir de fuentes ambientales,
como gases de combustin emitidos por automviles, humo de tabaco
y combustibles fsiles. Puesto que la mayor parte de las fuentes de
monxido de carbono son mezclas complejas de sustancias qumicas,
los intentos por distinguir entre los efectos directos del monxido de
carbono y los de sustancias qumicas, como xidos de azufre, xidos
de nitrgeno, aldehidos e hidrocarburos, no han dado resultados claros. Esto se ejemplifica por los efectos vasculotxicos notorios observados en el momento de la exposicin de animales de laboratorio a
otras mezclas de gases complejas. Por ejemplo, los gases de combustin emitidos por automviles causan cambios estructurales en el miocardio y la aorta de cobayos, as como hemorragia e infarto en los
hemisferios y los ganglios bsales de ratas que presentan hipertensin
de manera espontnea. Adems, pueden quedar afectados la composicin y el depsito de lpidos en la pared de la aorta de ratas. Sin embargo, no est claro cules de las muchas sustancias qumicas presentes
en estas mezclas median el efecto atergeno. Se han producido
experimentalmente cambios degenerativos de las arteriolas miocrdicas
en perros forzados a fumar. Tambin se han detectado cambios similares en seres humanos que fumaron mucho y murieron por causas no
cardiacas.
La exposicin a corto plazo al monxido de carbono se ha relacionado con dao directo de clulas de msculo liso y endoteliales
vasculares. La lesin de las clulas endoteliales aumenta la permeabilidad de la ntima y permite la interaccin de componentes de la sangre con componentes subyacentes de la pared vascular. Esta respuesta
puede explicar en parte la habilidad del monxido de carbono para
inducir lesiones aterosclroticas en varias especies de animales. Los
efectos txicos del monxido de carbono se han atribuido a su interaccin reversible con la hemoglobina. La carboxihemoglobina dismi-
492
UNIDAD 4
nuye la capacidad acarreadora de oxgeno de la sangre y desva la

curva de saturacin de oxihemoglobina hacia la izquierda. Estas acciones hacen ms difcil descargar oxgeno y a la postre causan anemia funcional originada por disponibilidad reducida de oxgeno. Se
han presentado pruebas de que el monxido de carbono interacta
con protenas celulares, como la mioglobina y la citocromo-c oxidasa,
y de que el monxido de carbono desencadena una respuesta vasodilatadora directa de la circulacin coronaria.
Oxgeno
La administracin de O2 a un recin nacido prematuro puede causar
vasoconstriccin irreversible y obliteracin de la vasculatura retiniana,
lo que produce ceguera permanente. La exposicin a presiones altas
de O2 durante periodos relativamente breves (menos de ocho horas)
daa a las clulas endoteliales pulmonares en varias especies. El ozono afecta la vasculatura pulmonar y las lesiones regularmente adoptan la forma de lesiones arteriales pulmonares que dan pie a engrosamiento de las paredes de las arterias.
El disulfuro de carbono (anhdrido ditiocarbnico) ocurre en el alquitrn de hulla y en el petrleo crudo, y suele utilizarse en la elaboracin de rayn y de desinfectantes del suelo. Esta sustancia qumica se
ha identificado como atergeno en animales de laboratorio. En seres
humanos, se ha informado duplicacin o triplicacin de la cardiopata coronaria. Aunque se desconoce el mecanismo de toxicidad, se
han sugerido alteraciones del metabolismo de la glucosa, o de lpidos,
o de ambos, as como de la coagulacin de la sangre. El mecanismo
para la produccin de ateroma de CS2 tambin puede incluir lesin
directa del endotelio, junto con hipotiroidismo, porque el tiocarbamato
(tiourea), una sustancia antitiroidea potente, es un principal metabolito
urinario del CS2.
1,3-Butadieno
Se ha demostrado en estudios que el 1,3-butadieno, una sustancia
qumica que se utiliza en la produccin de caucho de estirenobutadieno, aumenta la incidencia de hemangiosarcomas cardiacos, que
son neoplasias de origen endotelial. Aunque tambin se han observado
hemangiosarcomas en el hgado, pulmones y riones, las neoplasias
cardiacas constituyen una importante causa de muerte en animales
expuestos a esta sustancia qumica. Los efectos txicos del 1,3butadieno dependen de su activacin metablica por el citocromo P450 hacia metabolitos epxido txicos. Los resultados finales de la
CAPITULO 17
493
exposicin quizs estn influidos por las tasas de destoxicacin de

metabolitos oxidalivos mediada por glutatin.
Agentes farmacuticos
Agentes que actan sobre el sistema nervioso autnomo
Aminas simpatomimticas. Las aminas simpatomimticas (entre
ellas adrenalina, noradrenalina, dopamina e isoproterenol) pueden
daar la vasculatura arterial por medio de diversos mecanismos. La
anfetamina, un simpatomimtico no catecolamina, daa las arterias
cerebrales en modelos animales de experimentacin. La noradrenalina
en dosis grandes produce efectos txicos sobre el endotelio de la parte torcica de la aorta de conejos. El efecto aterosclertico de las
catecolaminas probablemente se relaciona con su habilidad para inducir lesin de clulas endoteliales o regular la proliferacin de clulas vasculares, o ambos aspectos. La formacin de lesiones arteriosclerticas en ciertas formas de hipertensin se puede inicial o apoyar
por cifras altas de catecolaminas circulantes.
Nicotina. Es un alcaloide que se encuentra en diversas plantas, e imita
las acciones de la acetilcolina en receptores nicotnicos en todo el
organismo. A concentraciones farmacolgicas, la nicotina aumenta la
frecuencia cardiaca y la presin arterial como resultado de estimulacin de los ganglios simpticos y de la mdula suprarrenal. La nicotina
es un factor causal o agravante en el infarto de miocardio y cerebral,
gangrena y aneurisma. Se ha sugerido que los efectos de la nicotina se
deben a inhibicin competitiva de la ciclooxigenasa, lo que impide la
formacin de endoperxidos de prostaglandina in vivo.
Cocana. Los trastornos cardiovasculares se encuentran entre las
complicaciones relacionadas con mayor frecuencia con el consumo
de cocana. Las acciones centrales de sta desencadenan un incremento de las cifras circulantes de catecolaminas, y un estado de vasoconstriccin generalizado. La hipertensin y las apoplejas cerebrales
son complicaciones vasculares frecuentes. En embarazadas, los cambios vasculares inducidos por cocana se han relacionado con abortos
y desprendimiento prematuro de placenta.
Psicotrpicos
Varios miembros de la clase de psicotrpicos (trifluoroperazina, clorpromazina) se han identificado como atergenos potenciales. Adems de los efectos atergenos, se ha identificado hipotensin postural
como el efecto secundario cardiovascular ms frecuente de los antidepresores tricclicos.
494
UNIDAD 4
Antineoplsicos
Las respuestas vasculotxicas desencadenadas porantineoplsicos varan desde lesiones arteriales asintomticas hasta microangiopata
trombtica. Se ha informado enfermedad venooclusiva pulmonar despus de la administracin de varios agentes, entre ellos 5-fluorouracilo,
doxorrubicina y mitomicina. Las latencias prolongadas caracterizan
la aparicin de este trastorno. La ciclofosfamida causa lesiones cerebrovasculares y viscerovasculares, que produce hemorragias.
Analgsicos y antiinflamatorios no esteroides
La aspirina puede producir dao endotelial como parte de un modelo
de erosin gstrica. Estudios en ratas han mostrado cambios tempranos
en la membrana basal de clulas endoteliales de los capilares y de las
vnulas poscapilares, lo que da pie a obliteracin de vasos de pequeo
calibre e infartos de origen isqumico en el intestino grueso. El uso
regular de analgsicos que contienen fenacetina se ha relacionado
con aumento del riesgo de hipertensin y morbilidad cardiovascular.
Los antiinflamatorios no esteroides pueden inducir hipertensin como
resultado de interferencia con la regulacin mediada por prostaglandina
del tono vascular.
Anticonceptivos orales
Los esteroides anticonceptivos orales llegar a producir trastornos tromboemblicos. Las usuarias de anticonceptivos orales pueden tener
aumento del riesgo de infarto de miocardio en comparacin con no
usuarias, correlacin que se exacerba de manera notoria por el tabaquismo; experimentan un aumento del riesgo de trombosis cerebral,
hemorragia, trombosis venosa y embolia pulmonar. Aunque esto no
se ha establecido con certeza, varios grupos han propuesto que un
mecanismo inmunitario media las acciones vasculotxicas de los
anticonceptivos orales. Aun as, no est claro el mecanismo por el
cual dichos compuestos aumentan el riesgo de enfermedad vascular.
Colorantes de contraste radiogrficos
Los colorantes de contraste radiogrficos yodados, que se utilizan para
visualizar vasos sanguneos en angiografa, pueden causar tromboflebitis. Los adhesivos de cianoacrilato utilizados en la reparacin de vasos sanguneos y otros tejidos han producido cambios degenerativos en
las arterias de perros. Ciertas preparaciones de poliuretano que se polimerizan con rapidez, y que se utilizan para tcnicas de embolizacin
transcatter en intervenciones quirrgicas han producido disolucin de
las paredes arteriales. En diversas especies animales se han informado
CAPITULO 17
495
lesiones microvasculares drmicas despus de aplicacin de pelculas

de plstico a manera de apsitos para heridas.
Inhibidores de la fosfodiesterasa
La clase de compuestos que incluye inhibidores de la fosfodiesterasa
se relaciona con toxicidad en arterias de mediano calibre del mesenterio, testculos y miocardio.
Productos naturales
Endotoxinas bacterianas
Producen diversos efectos txicos en muchos lechos vasculares. En el
hgado, causan tumefaccin de las clulas endoteliales y adherencia
de plaquetas a las paredes de los sinusoides. En los pulmones, las
endotoxinas generan incremento de la permeabilidad vascular, e hipertensin pulmonar. La administracin de endotoxina por va intravenosa lenta en animales de experimentacin produce engrasamiento
de las clulas endoteliales y formacin de trombos de fibrina en venas
de pequeo calibre. La fase terminal de los efectos de la endotoxina
sobre la vasculatura sistmica da por resultado hipotensin notoria.
La habilidad de la vitamina para prevenir coagulacin intravascular
diseminada inducida por endotoxinas bacterianas en ratas sugiere que
este trastorno se relaciona con mecanismos mediados por radicales
libres.
Acido hidrazinobenzoico
Es una sustancia qumica con unin de nitrgeno a nitrgeno, que se
encuentra en el hongo cultivado Agaricus bisporus. La habilidad del
cido hidrazinobenzoico para causar neoplasias de clulas de msculo
liso vascular es compartida por otras hidrazinas sintticas y que
ocurren de manera natural. Aunque los angiomiomas (o leiomiomas
vasculares) derivados desde el punto de vista histogentico a partir de
la media de vasos sanguneos y linfticos ocurren con mayor frecuencia en la cavidad bucal y la piel, aparecen leiomiosarcomas primarios
en la parte abdominal de la aorta.
Toxina T-2
Las micotoxinas tricoteceno, clasificadas con frecuencia como sesquiterpenos tetracclicos, son metabolitos citotxicos que ocurren de
manera natural de especies de Fusarium. Estas micotoxinas, incluso
la toxina T-2 (4, 15 diacetoxi-8-(3-metilbutiriloxi)-3 -hidroxi-12,13epoxitricotec-9-eno), son contaminantes importantes de alimentos para
496
UNIDAD 4
seres humanos y animales, y pueden causar enfermedad en unos y

otros. La administracin aguda por va parenteral de toxina T-2 en
animales de laboratorio induce choque, hipotermia y muerte por insuficiencia cardiovascular y respiratoria. La administracin por va
intravenosa de toxina T-2 en ratas causa un decremento inicial de la
frecuencia cardiaca y de la presin arterial, seguido por taquicardia e
hipertensin y finalmente por bradicardia e hipotensin. Estas acciones pueden relacionarse con un efecto central sobre la presin arterial
y la liberacin de catecolatninas. La exposicin aguda a toxina T-2
causa destruccin extensa de los capilares miocrdicos, en tanto la
dosificacin repetida favorece el engrosamiento de coronarias de gran
calibre.
Vitamina D
La hipervitaminosis por vitamina D causa degeneracin de la media,
calcificacin de las coronarias y proliferacin de clulas de msculo
liso en animales de laboratorio. Los efectos txicos de la vitamina D
pueden relacionarse con su similitud estructural con el 25-hidroxicolesterol, una potente toxina vascular.
RESPUESTAS VASCULOTOXICAS EN RGANOS VITALES
Las respuestas txicas de diversos rganos pueden incluir un importante componente microvascular. De hecho, la deficiencia metablica
relacionada con estados morbosos como diabetes sacarina conduce a
alteraciones de la microcirculacin de la piel, los riones, los linfticos
y los vasos de gran calibre.
Cerebro
La microvasculatura del cerebro es el componente anatmico y fisiolgico de mayor importancia de la barrera hematoenceflica. Las clulas endoteliales capilares del cerebro se encargan de la formacin
de la barrera hematoenceflica y, as, son accesibles a compuestos
circulantes en potencia peligrosos. Las alteraciones de la integridad
microvascular pueden precipitarse por lesiones cerebrales, hipoxia
cerebral, exposicin crnica a alcohol, y envejecimiento. La integridad de la barrera hematoenceflica se fundamenta en la integridad
estructural y funcional de las clulas endoteliales, as como en lo apretado de las uniones entre ellas. La anoxia y la isquemia del cerebro
causan tumefaccin de clulas endoteliales y abertura de las uniones.
Los compuestos como cationes divalentes, concentraciones altas de
noradrenalina y serotonina, y crisis convulsivas inducidas por sustancias qumicas (p. ej., metrazol) aumentan la permeabilidad cerebro-
CAPITULO 17
497
vascular. Diversos citolticos, como los solventes lpidos, veneno de

cobra, surfactantes y concentraciones altas de inhibidores sulfhidrilo,
pueden romper la barrera hematoenceflica al alterar las membranas
celulares y los capilares.
La administracin de alcohol durante 30 minutos se ha relacionado
con vasoconstriccin dependiente de la dosis de arteriolas corticales
de ratas. Las dosis de ms de 300 mg/dl causan espasmos arteriolares
reversibles que suelen producir rotura del vaso. El consumo crnico
de alcohol puede activar el sistema oxidante de etanol P-450 y, as,
aumentar el consumo de oxgeno. La produccin de radicales libres
que surgen a partir de estos procesos de oxidacin podra inducir dao
de clulas cerebrales y vascularizacin compensadora.
El plomo produce encefalopata con edema cerebral al ejercer sus
efectos txicos sobre las clulas endoteliales. Estos cambios en realidad llegan a preceder a los que afectan a las neuronas y a la neuroglia.
La exposicin aguda al plomo puede causar tumefaccin, edema, hemorragia, necrosis y alteraciones de la permeabilidad capilar del tejido cerebral. Estudios autorradiogrficos en ratas en desarrollo han
sugerido que las clulas endoteliales capilares cerebrales constituyen
un importante sitio de acumulacin de plomo.
Corazn
Un gran nmero de sustancias endgenas (p. ej., adrenalina, angiotensina, histamina, tromboxano y leucotrienos) causan constriccin
de las coronarias, lo que puede dar por resultado hipoxia y muerte del
miocardio en personas con cardiopata preexistente. La nitroglicerina
tiene profundos efectos sobre la microcirculacin sistmica, as como
sobre la cardiaca; sus acciones estn mediadas por estimulacin de la
guanilato ciclasa soluble en clulas de msculo liso vascular. La exposicin a largo plazo de trabajadores industriales a nitratos se ha
relacionado con sntomas de supresin, y con muerte sbita por enfermedades cardiovasculares.
El etanol afecta la densidad capilar miocrdica. En ratas, despus
de tres semanas de administracin de etanol, la densidad y el dimetro de los capilares permanecieron constantes, pero los ncleos de
clulas endoteliales capilares aumentaron. Despus de cinco meses
de exposicin al etanol, hubo aumento de la densidad de capilares
miocrdicos con un decremento del dimetro de los capilares.
Riones
La funcin renal apropiada requiere funcin glomerular intacta. La
sangre viaja por las arteriolas renales hacia las asas capilares glomerulares, lo que da por resultado presiones hidrostticas altas en los
498
UNIDAD 4
glomrulos. La glomerulonefritis aguda se caracteriza por proteinuria,

edema, hematuria, insuficiencia renal e hipertensin. Uno o ms de
estos fenmenos puede comprender formacin de radicales libres. Los
mecanismos por los cuales se cree que las cifras altas de colesterol
inducen lesin glomerular incluyen depsito mesangial aumentado
de lipoprotenas, proliferacin de clulas mesangiales inducida por
hiperlipemia, aumento de la actividad de macrfagos glomerulares, y
alteraciones de la membrana basal glomerular. Las concentraciones
sricas altas de colesterol se han relacionado con incremento de la
resistencia vascular renal en rones aislados.
Varias nefrotoxinas afectan los vasos sanguneos de los rones y
pueden inducir constriccin de las arterias renales. El dao peroxidativo inducido por radicales libres de oxgeno en conejos se relaciona
con agrandamiento capilar, tumefaccin subendotelial, separacin
entre el endotelio y la membrana basal, mesangilisis y microaneurismas. Las nefropatas inducidas por cadmio, plomo y ciertos analgsicos pueden producir hipertensin arterial sistmica al afectar uno
o ms de los componentes del sistema regulador de la presin arterial
renal. Luego de exposicin crnica a cadmio en animales de experimentacin se han informado cambios estructurales en los vasos renales, que constan de fibrosis difusa de los capilares. Los depsitos de
complejos inmunitarios en las membranas bsales de los capilares
glomerulares son caractersticos de reacciones de hipersensibilidad
inducidas por muchas sustancias qumicas, entre ellas sales de oro y
penicilamina en seres humanos, y HgCl2 en animales de experimentacin.
Hgado
Desde el punto de vista anatmico, el hgado es un conglomerado de
varios tipos de clulas, incluso hepatocitos y clulas de Kupffer, junto
con una extensa red vascular compuesta de clulas endoteliales y de
msculo liso. La exposicin aguda de seres humanos a etanol da por
resultado depresin de la funcin reticuloendotelial, as como alteraciones de la respuesta inmunitaria. En seres humanos intoxicados
por etanol, y durante hepatopata relacionada con alcohol, se han observado cifras altas de endotoxina circulante. El incremento de la
endotoxina circulante en alcohlicos se ha atribuido a derramamiento
de endotoxina derivada del intestino, que las clulas de Kupffer deprimidas ya no eliminan. Se ha investigado en estudios los efectos
agudos del etanol sobre la microvasculatura heptica en ratones. El
etanol administrado a una dosis de 4 g/kg desencaden dao hepatocelular, segn qued de manifiesto por la formacin de vacuolas y
organelos tumefactos, tumefaccin de clulas endoteliales vasculares,
y taponamiento transitorio del flujo sanguneo sinusoidal por leuco-
CAPITULO 17
499
citos. Estos fenmenos corren parejos con los fenmenos intravasculares que se observan en la septicemia, y con los que se aprecian con
la administracin de factor de necrosis tumoral.
Las hepatotoxinas que producen necrosis hemorrgica (p. cj.,
dimetilnitrosamina) finalmente producen oclusin de venas. Los
alcaloides pirrolizidina generan efectos idnticos, lo que suscita enfermedad venooclusiva heptica. La lesin inicial consta de una proliferacin del endotelio en las venas eferentes de pequeo calibre,
seguida por proliferacin del tejido conectivo vascular, lo que genera
oclusin de estas venas. Los anticonceptivos orales han producido
trombosis en la circulacin portal, que se deriva de proliferacin de la
ntima y engrosamiento de la misma. Un trastorno raro, la peliosis, es
inducido por esteroides estrgenos y andrgenos. Esta lesin consta
de islas de sinusoides portales dilatados, y puede ocurrir hemorragia
letal por su rotura. Las endotoxinas producen tumefaccin de las clulas de Kupffer y de las clulas endoteliales, as como adherencia de
las plaquetas a las paredes de los sinusoides, todo lo cual afecta la
microcirculacin. La hepatitis crnica inducida por oxifenacetina o
nitrofurantona, y la cirrosis inducida por etanol, arsenicales o metotrexato, conducen a la aparicin de hipertensin portal. Se han inducido neoplasias de la vasculatura heptica por medio de dixido de
torio y cloruro de vinilo; se han informado hemangioendoteliomas y
hemangiosarcomas, respectivamente.
Pulmones
Las clulas epiteliales pulmonares muestran datos ultraestructurales
de dao despus de administracin de paraquat. La monocrotalina es
un alcaloide carcingeno derivado de las semillas de Crotalaria
spectabillis. Este alcaloide causa hipertrofia y proliferacin celulares
principalmente de las arteriolas pulmonares, aunque tambin se han
notado cambios en el ventrculo derecho del corazn y en los vasos
de calibre ms grande. La monocrotalina causa engrosamiento medial de
las arterias y de arteriolas pulmonares, as como hipertensin pulmonar.
La fragilidad y los cambios de permeabilidad de los capilares alveolares dan por resultado edema pulmonar, a menudo despus de
inhalacin de gases irritantes. La administracin excesiva de lquidos
por va intravenosa lenta es la causa ms frecuente de edema pulmonar
yatrgeno, en especial luego del reemplazo de prdida de sangre mediante soluciones de electrlitos. Los opiceos (herona, metadona)
pueden producir edema pulmonar tardo despus de administracin
intravenosa; quedan comprendidas alteraciones neurgenas de la permeabilidad capilar. Los adictos a drogas que se aplican a s mismos
por va intravenosa tabletas disueltas presentan embolia y trombosis
500
UNIDAD 4
pulmonares debido al vehculo talco. La tromboembolia pulmonar se

ha relacionado con dosis altas de estrgenos anticonceptivos orales
en mujeres predispuestas a trombosis.
BIBLIOGRAFA
Acosta D (ed): Cardiovascular Toxicology, 2d ed. New York: Raven, 1992.
18
Respuestas txicas de la piel
LA PIEL COMO UNA BARRERA
La piel, un rgano de los seres humanos grande y muy accesible, protege al cuerpo contra fenmenos adversos externos para conservar la
homeostasia interna. Su complejidad biolgica le permite realizar muchsimas funciones ms all de las de una armadura. Desde el punto
de vista fisiolgico, la piel participa de manera directa en la regulacin trmica, de electrlitos, hormonal, metablica e inmunitaria, sin
la cual un ser humano perecera. Ms que meramente repeler agentes
fsicos nocivos, la piel puede reaccionar con ellos con diversos mecanismos de defensa que sirven para prevenir dao interno o dao cutneo difundido. Si un fenmeno adverso es grave o suficientemente
intenso como para abrumar la funcin protectora de la piel, la lesin
aguda o crnica queda de manifiesto con facilidad de diversas maneras (cuadro 18-1).
Aspectos histolgicos de la piel
La piel consta de dos componentes principales (la epidermis externa
y la dermis subyacente) separados por una membrana basal (fig. 18-1).
La unin en circunstancias ordinarias no es plana, sino que tiene un
aspecto ondulado (papilas dermoepidrmicas). Adems, los apndices
epidrmicos (folculos pilosos, glndulas sebceas y glndulas ecrinas)
abarcan la epidermis y estn embebidos en la dermis. La dermis constituye alrededor de 90% del grosor de la piel, y tiene en gran parte
una funcin de apoyo. Tiene un alto contenido de colgena y elastina
secretados por fibroblastos dispersos, lo que proporciona a la piel propiedades elsticas. Hay una capa de adipocitos que separa a la dermis
de los tejidos subyacentes; la grasa que acumula tiene una accin
amortiguadora. El riego sanguneo de la epidermis se origina en los
capilares localizados en las papilas dermoepidrmicas en la unin
dermoepidrmica. Los capilares tambin riegan a los bulbos de los
folculos pilosos y las clulas secretoras de las glndulas ecrinas
(sudorparas). Los conductos que provienen de estas glndulas transportan una solucin salina diluida hasta la superficie de la piel, donde
su evaporacin proporciona enfriamiento.
501
502
UNIDAD 4
Cuadro 18-1. Factores que influyen sobre las respuestas cutneas

Variable
Sitio del organismo
Palmas/plantas
reas intertriginosas
(axilas, ingles, cuello,
membranas interdigitales,
ombligo, genitales)
Cara
Prpados
Regin posauricular
Cuero cabelludo
Enfermedades cutneas
predisponentes
Dermatitis atpica
Psoriasis
Factores genticos
Temperatura
Humedad
Estacin del ao
Comentario
Estrato crneo grueso: barrera fsica
adecuada
Sitio frecuente de contacto con
sustancias qumicas
Oclusin con ropas protectoras
reas hmedas y ocluidas
Atrapamiento de sustancias qumicas
Absorcin percutnea aumentada
Queda expuesta con frecuencia
Los lpidos de superficie interactan con
sustancias hidrfobas
Las sustancias qumicas suelen
transferirse desde las manos
Funcin de barrera inadecuada:
epidermis delgada
Sensibles a irritantes
Oclusin
Los folculos pilosos son susceptibles a
dao metablico
Aumento de la sensibilidad a irritantes
Alteraciones de la funcin de barrera
Alteraciones de la funcin de barrera
Predisposicin a trastornos cutneos
Variacin de la sensibilidad a irritantes
Susceptibilidad a sensibilizacin por
contacto
Vasodilatacin: absorcin percutnea
mejorada
Aumento de la sudacin: atrapamiento
Aumento de la sudacin: atrapamiento
Variacin de la humedad relativa
Agrietamiento y cambios cutneos
relacionados con el viento
Los queratinocitos de la capa basal conforman el compartimiento

germinativo. Cuando una clula basal se divide, una de las clulas
hijas se desprende desde la lmina basal y emigra hacia el exterior. A
medida que las clulas se mueven hacia la superficie cutnea, pasan
por un notorio programa de diferenciacin terminal. Expresan de
manera gradual nuevos marcadores de protena y acumulan protenas
CAPITULO 18
RESPUESTAS TOXICAS DE LA PIEL
503
Fig. 18-1. Diagrama de un corte transversal de la piel humana.
queratina, a partir de la cual se deriva el nombre de este tipo de clula.

Las queratinas forman filamentos intermediarios insolubles que
explican cerca de 40% de la protena celular total en la capa espinosa.
En la capa granular, las clulas sufren una notoria transformacin
morfolgica; se aplanan y aumentan de volumen casi 40 veces. Los
grnulos de lpidos se fusionan con la membrana plasmtica, lo que
reemplaza el ambiente acuoso en el espacio intercelular con su contenido. Entretanto, las membranas plasmticas de estas clulas se hacen
permeables, lo que da por resultado prdida de su ambiente reductor
y en consecuencia enlaces disulfuro extensos entre las protenas queratina. Los organelos celulares se desintegran, en tanto se sintetiza
una envoltura de protena inmediatamente por debajo de la membrana plasmtica. La membrana queda alterada de manera caracterstica
por la prdida de fosfolpidos y la adicin de esfingolpidos.
504
UNIDAD 4
Este programa de diferenciacin terminal, que empieza conforme

los queratinocitos abandonan la capa basal, produce la capa ms externa de la piel, el estrato crneo. Las clulas maduras, que ya no son
viables (llamadas corneocitos), constan de alrededor de 80% de
queratina. Se desprenden de modo gradual de la superficie y quedan
reemplazadas desde abajo. El proceso tpicamente toma dos semanas
para que las clulas basales alcancen el estrato crneo, y otras dos
semanas para que se desprendan desde la superficie. En la enfermedad cutnea psoriasis, la emigracin de clulas hacia la superficie es
casi 10 veces ms rpida que lo normal, lo que da por resultado un
estrato crneo poblado por clulas que no estn por completo maduras. Cuando la capa externa es deficiente debida a enfermedad o traumatismo fsico o qumico, la barrera para el ambiente que proporciona la piel es inferior a la proporcionada por piel normal y saludable.
Absorcin percutnea
El estrato crneo se ha reconocido como la barrera primaria. Las enfermedades (p. ej., psoriasis) u otros padecimientos (como abrasin,
heridas) en los cuales se altera esta barrera pueden permitir captacin
muy aumentada de sustancias para las cuales hay poca permeabilidad. La capa viable de epidermis proporciona una barrera mucho
menos eficaz, porque los agentes hidrfilos se difunden con facilidad
hacia el agua intercelular, en tanto los agentes hidrfobos suelen dividirse hacia las membranas celulares, y cada uno puede difundirse con
facilidad hacia el riego sanguneo en las papilas dermoepidrmicas
de la dermis.
El estrato crneo evita la prdida de agua hacia tejidos subyacentes
mediante deshidratacin. Esta caracterstica hidrfoba refleja el contenido lpido del espacio intercelular, de alrededor de 15% del volumen total. Los lpidos, de los cuales un componente importante son
los esfingolpidos, tienen un contenido alto de ceramidas de cadena
larga, cuya eliminacin altera seriamente la funcin de barrera segn
se mide por prdida de agua transepidrmica. En circunstancias ordinarias, el estrato crneo est hidratado (tpicamente con 20% de agua);
la humedad reside en la protena de corneocitos, pero en el momento
de la inmersin prolongada puede captar mucha ms agua, lo que
reduce la eficacia de la barrera a agentes que tienen caractersticas
hidrfilas. De hecho, la oclusin de la piel con envoltura de plstico,
que permite la retencin de la transpiracin por debajo, es una tcnica
de uso frecuente para mejorar la captacin de compuestos aplicados
en la superficie cutnea.
El grado de captacin depende de los detalles de las condiciones
de exposicin; es proporcional a la concentracin de solutos (suponiendo que estn diluidos), el tiempo y la cantidad de superficie
CAPITULO 18
505
cutnea expuesta. Adems, dos factores intrnsecos contribuyen a la

tasa de absorcin de un compuesto dado: su hidrofobicidad, que
afecta su capacidad para dividirse hacia los lpidos epidrmicos, y
su tasa de difusin a travs de esta barrera. Una medida de la primera
propiedad es la proporcin de particin de octanol/agua (Kow) de uso
frecuente. Una alternativa ha sido medir la captacin desde solucin
acuosa hacia estrato crneo humano en polvo. Esto es en particular
importante para la exposicin a agua contaminada, como ocurre
durante el bao o al nadar. Sin embargo, la particin de un agente
hacia la piel est muy afectada por su solubilidad en el medio en el
cual se aplica (incluso el suelo) o la adherencia al mismo. La
segunda propiedad es una funcin inversa de peso molecular o, de
manera ms precisa, de volumen molecular. De este modo, los
agentes hidrfobos de bajo peso molecular penetran mejor en la piel
que los de alto peso molecular o los hidrfilos. Puesto que las tasas
de difusin son lentas, la saturacin del estrato crneo proporciona
un depsito, que conduce a la penetracin continua hacia el organismo durante periodos relativamente prolongados despus que cesa
la exposicin externa a un agente.
La difusin a travs de la epidermis es considerablemente ms
rpida en algunos sitios anatmicos que en otros. Una lista en orden
de permeabilidad cada vez mayor proporciona la jerarqua que sigue: < palmas < plantas < frente < abdomen < escroto. En circunstancias ordinarias, en general se hace poco caso a la absorcin a
travs de los apndices epidrmicos, a pesar de la habilidad de los
agentes para esquivar el estrato crneo en su trayectoria, porque el
rea de superficie combinada de los apndices es una fraccin muy
pequea del total disponible para captacin. Empero, puesto que la
saturacin del estrato crneo es lenta, la penetracin a travs de los
apndices puede constituir una fraccin apreciable del total para
exposiciones breves.
Suministro de frmacos por va transdrmica
La aplicacin de frmacos en la piel puede producir efectos sistmicos,
fenmeno que se observ de manera fortuita antes que se apreciara
la habilidad de la piel para servir como un sistema de suministro. En la
actualidad se encuentran en uso parches especialmente diseados para
administrar estradiol, nitroglicerina, escopolamina, clonidina, fentanil
y nicotina para propsitos teraputicos, y otros estn en investigacin. Las ventajas de este mtodo son: proporcionar una dosificacin
uniforme durante periodos prolongados (tpicamente uno a siete das),
lo que evita concentraciones plasmticas mximas grandes a partir de
dosis de saturacin, e impide la eliminacin de primer paso por el
hgado, si eso ocurre con la dosificacin por va oral.
506
UNIDAD 4
Mediciones de la penetracin
La piel de seres humanos es el material ms til para experimentacin. Se administran dosis a voluntarios, se miden las concentraciones plasmticas a intervalos idneos, y se estiman las cantidades
excretadas a partir del organismo. Con todo, esta opcin se encuentra
disponible para pocos compuestos. La piel de espesor parcial extirpada puede emplearse en cmaras de difusin especiales, aunque se necesita cuidado para preservar la viabilidad de la capa viva de la epidermis. El agente se elimina del lado interno por medio de un lquido
hacia el cual se divide, lo que permite la penetracin continua en lugar de difusin reversa. El mtodo farmacocintico con sujetos intactos se emplea ms a menudo con animales de experimentacin. Sin
verificacin con el uso de piel de seres humanos, esas mediciones
estn sujetas a incertidumbres importantes debido a diferencias de
especies de la densidad de los apndices epidrmicos, las propiedades del estrato crneo (p. ej., grosor, composicin de lpidos), y tasas
de biotransformacin. Con el fin de simplificar la determinacin de la
cintica de penetracin, pueden emplearse colgajos cutneos y vigilar
el flujo sanguneo capilar para medir la penetracin. La piel de
cerdo tiene utilidad particular para este propsito. Una variacin
promisoria que minimiza las diferencias de especies es utilizar injertos cutneos en animales de experimentacin para efectuar estas mediciones. La piel humana persiste bien sobre ratones atmicos y retiene
sus propiedades de barrera normales.
Biotransformacin
La habilidad de la piel para metabolizar compuestos que se difunden
a travs de la misma contribuye a su funcin de barrera. Esto influye
sobre la actividad biolgica potencial de xenobiticos y frmacos
aplicados por va tpica, lo que da pie a su desintegracin o su activacin como sensibilizantes o carcingenos cutneos. La epidermis y
las unidades pilosebceas son las ms importantes para este fin y, en
realidad, constituyen las principales fuentes de esa actividad en la
piel. Desde el punto de vista del peso corporal, el metabolismo fase I
en este rgano regularmente slo es una pequea fraccin (alrededor
de 2%) del que ocurre en el hgado, pero no debe subestimarse su
importancia. La exposicin a inductores podra influir sobre la biotransformacin en la piel, e incluso sensibilizar a las clulas epidrmicas a otros agentes que no son buenos inductores por s mismos,
fenmeno observable en cultivo de clulas.
Se ha detectado biotransformacin de diversos compuestos en la
piel, incluso de derivados del cido araquidnico, esteroides, retinoides
y 2-aminoantraceno, lo que sugiere que se expresan mltiples activi-
CAPITULO 18
507
dades de P-450. Quedan de manifiesto diferencias de especies en las

cantidades de actividades de P-450 detectables.
Las enzimas que participan en el metabolismo fase II se expresan
en la piel. En general, la actividad ocurre a una tasa mucho ms baja
que la observada en el hgado. La piel de seres humanos y roedores
muestra reacciones fase II similares desde el punto de vista cualitativo, pero la piel de roedores ofrece un nivel ms alto de actividad. Otra
consideracin es que especies diferentes expresan cantidades relativas distintas de las diversas isozimas, lo que podra alterar sus especificidades de blanco o grado de capacidad de respuesta.
Tambin se han detectado otras actividades de enzimas metablicas
en clulas epidrmicas de seres humanos, entre ellas sulfatasas, glucuronidasa, y reductasas. La regin intercelular del estrato crneo
tiene actividades catablicas (p. ej., proteasas, lipasas, glucosidasas,
fosfatasas) proporcionadas por los cuerpos laminares a lo largo de su
lpido caracterstico.
DERMATITIS POR CONTACTO
La dermatitis por contacto es una enfermedad cutnea ocupacional
prevaleciente. Comprende dos procesos inflamatorios distintos causados por exposicin adversa de la piel, dermatitis por irritante y dermatitis por contacto alrgica. Estos sndromes por lo general tienen
caractersticas clnicas indistinguibles. Clsicamente, hay eritema (enrojecimiento), induracin (engrosamiento y firmeza), descamacin y
formacin de vesculas en reas que estuvieron en contacto directo
con el agente qumico. Las biopsias embebidas en parafina obtenidas
a partir de los sitios afectados revelan un infiltrado inflamatorio de
clulas mixtas de linfocitos y eosinfilos, y el dato caracterstico de espongiosis (edema intercelular). Lamentablemente, estos datos histopatolgicos no bastan para diferenciar entre dermatitis por contacto
alrgica y dermatitis por irritante, dermatitis atpica o algunos otros
sndromes frecuentes. Debido a que sus causas son distintas, como
queda apoyado por diferencias sutiles pero claras en las reacciones
inflamatorias, los dos sndromes se presentan por separado.
Dermatitis por irritante
Se origina por accin directa de un agente sobre la piel. Las variables
extrnsecas, como concentracin, pH, temperatura, duracin, repetitividad del contacto, y oclusin, influyen mucho sobre el aspecto de la
erupcin. Sustancias qumicas como los cidos fuertes, bases, solventes y sustancias qumicas inestables o reactivas ocupan un lugar importante en la clasificacin entre los muchos irritantes posibles de
seres humanos.
508
UNIDAD 4
Las sustancias fuertemente nocivas, como las que tienen pH extremo, pueden producir una dermatitis inmediata irreversible y que en
potencia produce tejido cicatrizal, despus de una exposicin nica.
Este fenmeno irritante agudo es semejante a una quemadura por sustancias qumicas. Con mayor frecuencia, las exposiciones nicas a
sustancias qumicas en potencia irritantes no producirn reacciones
graves, y se necesitan exposiciones repetidas para desencadenar cambios notables en clnica. Esas exposiciones repetidas a la postre originan una dermatitis eccematosa con cambios clnicos e histopatolgicos
caractersticos de la dermatitis por contacto alrgica, o una erupcin
engrosada y fisurada, sin un componente inflamatorio sustancial. Las
sustancias qumicas que inducen estas ltimas dos reacciones se denominan irritantes marginales.
Puesto que los umbrales para las reacciones irritantes varan mucho de una persona a otra, se ha considerado un componente gentico
para la respuesta. Aunque los individuos jvenes de tez clara parecen
ms sensibles a los irritantes qumicos que sus homlogos de piel ms
oscura, el gnero no parece ser un factor importante. Los intentos por
predecir la capacidad irritante relativa de sustancias con base en su
relacin qumica con otros irritantes han fracasado.
Los orgenes divergentes dificultan asignar un mecanismo especfico para la fisiopatologa de la dermatitis por irritante. Los corrosivos directos, los solventes de protenas, los oxidantes y reductores, y
los deshidratantes actan como irritantes al alterar la ultraestructura
de la queratina o lesionar de manera directa macromolculas u organelos celulares crticos. Los irritantes marginales requieren variables
multifactoriales para crear enfermedad, y pueden no ser capaces de
producir reacciones en todas las circunstancias. Las evoluciones temporales variables necesarias para producir dermatitis por diferentes
irritantes conocidos no slo dependen de tasas de absorcin percutnea
que difieren, sino tambin del agente especfico seleccionado. Aunque
las pruebas sugieren que la dermatitis por contacto por irritante no
ocurre como resultado de mecanismos inmunitarios clsicos que comprenden el reconocimiento de clulas presentadoras de antgeno por
linfocitos T activados, otros mecanismos, entre ellos la secrecin de
mediadores inflamatorios, como la interleucina-6 y el factor de necrosis
tumoral alfa por las clulas epidrmicas, parecen tener importancia
en el reclutamiento de linfocitos para participar en la reaccin inflamatoria que est surgiendo.
Ninguna prueba nica ha dado buen resultado en la valoracin de
la potencia irritante de sustancias qumicas especficas. En varias pruebas se aprovechan diversos factores contribuidores necesarios para
desencadenar dermatitis por contacto debido a irritante. Estas pruebas requieren aplicacin nica o repetida del mismo material en la
piel. El uso de animales en la prctica de pruebas de sustancias qu-
CAPITULO 18
509
micas en potencia irritantes se basa en diversos mtodos epicutneos

(superficie epidrmica), y se ha empleado durante decenios. En general, la piel tanto intacta como con abrasin de conejos albinos se prueba
para una reaccin a diversos materiales bajo parches ocluidos. Los
parches se quitan en 24 horas, y en ese momento se evalan las reas
probadas de la piel, y de nuevo en uno a tres das.
En la prueba con parche con fenmeno adverso repetido, que se
utiliza de manera primaria en seres humanos para la valoracin de
sensibilizacin alrgica potencial, las sustancias qumicas se colocan
sobre la piel bajo oclusin durante tres a cuatro semanas. Los materiales de prueba se vuelven a colocar cada dos a tres das para conservar un reservorio adecuado en el sitio del parche. La prueba es similar
desde el punto de vista funcional a la prueba de irritacin acumulativa,
en la cual se aplican a diario parches bajo oclusin durante dos semanas en paralelo con sustancias testigo. La prueba de escarificacin en
cmara modifica las pruebas mencionadas al producir abrasin de la
piel para exponer la dermis superior. Todas estas pruebas provocadoras
se fundamentan en cambios clnicos manifiestos, como eritema e
induracin en el sitio de la exposicin a un irritante potencial. La
prdida de agua transdrmica, que no es observable visualmente, puede
aumentar como una respuesta temprana a la irritacin, y medirse de
manera directa con un evapormetro. Por ende, es posible documentar cambios sutiles incluso si resulta imposible inducir cambios clnicos manifiestos.
Quemaduras por sustancias qumicas
Las sustancias qumicas en extremo corrosivas y reactivas pueden producir necrosis coagulativa inmediata que da por resultado dao hstico
sustancial con ulceracin y desprendimiento. Esto es distinto de la
dermatitis por irritante, porque la lesin es el resultado directo del
fenmeno adverso qumico, y no depende mucho de inflamacin secundaria para manifestar los signos cutneos de lesin. Adems de
los efectos directos de la sustancia qumica, el tejido necrtico puede
actuar como un reservorio qumico, lo que da por resultado dao cutneo continuo o absorcin percutnea y lesin sistmica despus de
la exposicin. En el cuadro 18-2 se listan sustancias qumicas corrosivas seleccionadas que tienen importancia clnica.
Dermatitis por contacto alrgica
Representa una reaccin de hipersensibilidad tarda (tipo IV). Puesto
que una reaccin de ese tipo representa una alergia verdadera, slo se
necesitan cantidades pequeas de material para desencadenar reacciones manifiestas. Esto difiere de la dermatitis por contacto por irri-
510
UNIDAD 4
Cuadro 18-2. Sustancias qumicas seleccionadas que

producen quemaduras cutneas
Sustancia qumica
Amoniaco
Comentario
Corrosivo potente de la piel

El contacto con gas comprimido puede
causar congelacin
Calcio,
Quemaduras qumicas graves
xido de (CaO)
Reaccin en extremo exotrmica: la
disolucin en agua puede causar
quemaduras por calor
Cloro
El lquido y los vapores concentrados causan
muerte celular y ulceracin
Etileno, xido de
Las soluciones y los vapores pueden quemar
El gas comprimido puede causar congelacin
Fenol
En extremo corrosivo incluso en
concentraciones bajas
La resorcin sistmica a travs de los sitios
de quemadura puede suscitar arritmias
cardiacas, nefropata y muerte
Fsforo
El fsforo blanco sigue quemndose sobre la
piel en presencia de aire
Hidrgeno,
Quemaduras graves con formacin de tejido
cloruro de (HCI)
cicatrizal
Hidrgeno,
Las concentraciones altas producen
fluoruro de (HF)
quemaduras graves, dolorosas, que curan
con lentitud
La concentracin ms baja produce lesin
cutnea tarda
La absorcin por va sistmica puede
conducir a anormalidades de electrlitos y
muerte
Se utilizan medicamentos por va tpica que
contienen calcio y compuestos de amonio
cuaternario para limitar el dao
Hidrgeno, perxido de La concentracin alta produce quemaduras
graves y formacin de vesculas
Metilo, bromuro de
La exposicin a lquidos produce formacin
de vesculas, quemaduras profundas
Nitrgeno, xidos de
La piel hmeda facilita la formacin de cido
ntrico que produce quemaduras graves de
color amarillo
Sodio, hidrxido de
La concentracin alta produce quemaduras
profundas, y desnaturaliza con facilidad la
queratina
Tolueno, diisocianato de Quemaduras graves por contacto
El contacto con la piel rara vez puede causar
sensibilizacin respiratoria
CAPITULO 18
511
tante, en la cual la intensidad de la reaccin es proporcional a la dosis

aplicada. Un estimado de 20% de las dermatitis por contacto es de
origen alrgico. Para que ocurra esta dermatitis, es necesario quedar
sensibilizado primero al alrgeno potencial. El contacto subsiguiente
desencadena los datos clnicos y anatomopatolgicos clsicos. La
habilidad para quedar sensibilizado a agentes especficos tiene un
componente gentico. De este modo, para montar una reaccin inmunitaria contra un sensibilizante, es necesario tener la capacidad gentica
para quedar sensibilizado, tener suficiente contacto con una sustancia
qumica sensibilizante, y despus de tener contacto repetido.
En general, las sustancias qumicas de bajo peso molecular (haptenos) son la causa de dermatitis por contacto alrgica. Casi todas tienen menos de 1 000 daltones, y son electrfilas o hidrfilas. Algunas
de estas molculas no son inherentemente alergenas, y deben sufrir
transformacin metablica antes de participar en una respuesta
alrgica. Dado que la piel tiene sustanciales capacidades metablicas,
incluso muchas enzimas de las fases I y II, esa biotransformacin puede
ocurrir en la piel en el sitio de contacto con la sustancia qumica. Los
haptenos, que de manera intrnseca no son alrgenos, deben penetrar
en el estrato crneo y formar un enlace con protenas acarreadoras
epidrmicas para formar un alrgeno completo.
La dermatitis por contacto puede ocurrir en el momento de exposicin a cualquier nmero de los miles de alrgenos a los cuales las
personas quedan expuestas en potencia en el transcurso de un da.
En el cuadro 18-3 se indica que las causas de dermatitis por contacto alrgica son omnipresentes en los materiales que tocan con regularidad la piel de los seres humanos. De cualquier modo, hay varios
alrgenos, como el nquel, cromo, cobalto y algunos saborizantes de
alimentos, que tambin se ingieren con gran frecuencia. Cuando un
individuo tiene una sensibilidad por contacto a un agente que se administra por va sistmica (por va oral), puede sobrevenir una erupcin
cutnea generalizada con sntomas relacionados, como cefalalgia, malestar general y artralgia. Las erupciones menos notorias pueden incluir exacerbacin de una dermatitis por contacto previa a la misma
sustancia, erupciones vesiculares en las manos, y una erupcin
eccematosa en reas de flexin. La dermatitis por contacto sistmico
puede producir una reaccin de hipersensibilidad de tipo tardo o depsito de inmunoglobulinas y componentes del complemento en la
piel. Esos depsitos son inductores potentes de una reaccin inflamatoria secundaria, y son la causa de la fisiopatologa inicial de muchas
enfermedades con formacin de vesculas, y del tejido conectivo, de
la piel.
Puede haber reacciones cruzadas entre sustancias qumicas si comparten grupos funcionales trascendentales para la formacin de alrgenos completos (hapteno ms protena acarreadora). Estas reaccio-
512
UNIDAD 4
Cuadro 18-3. Alrgenos por contacto frecuentes

Fuente
Alrgenos frecuentes
Medicamentos por
Antibiticos
va tpica/productos Aminoglucsidos
para higiene
Bacitracina
Neomicina
Polimixina
Sulfonamidas
Teraputicos
Benzocana
Corticosteroides
Fluorouracilo
Idoxuridina
-Tocoferol (vitamina E)
Conservadores
Cloruro de
benzalconio
Formaldehido
Liberadores de
formaldehido
Diazolidinil urea
DMDM hidantona
Imidazolidinil urea
Cuaternio15
Metilcloroisotiazolona
Otros
Benzofenonas
Aldehido cinmico
Etilendiamina
Fragancias
Lanolina
-Fenilendiamina
Propilenglicol
Tioglicolatos
Plantas y rboles
Abitico, cido,
Blsamo del Per
Pentadecilcatecoles
Rosina (colofonia)
Sesquiterpeno lactona
Tulipsido A
Antispticos
Cloramina
Clorhexidina
Cloroxilenol
Diclorofeno
Dodecilaminoetil
glicina HCI
Glutaraldehido
Hexaclorofeno
Mercuriales
Timerosal (mertiolate)
Colorantes
trifenilmetano
Productos de caucho
Benzoimidazol
sulfenamidas
Difenilguanidina
Ditiocarbamatos
Hidroquinona
Mercaptobenzotiazol
-Fenilendiamina
Monobenzoato de
resorcinol
Tiurams
Cuero
Formaldehido
Glutaraldehido
Dicromato de potasio
Productos de papel
Abitico, cido,
Colorantes
Formaldehido
Nigrosina
Rosina (colofonia)
Trifenilfosfato
Pegamentos
y agentes de unin
Acrlicos, monmeros, Resinas epoxi

Bisfenol A
Formaldehido
Resina de -(t-butil)
Resinas tolueno
formaldehido
sulfonamida
Cianoacrilatos
Resinas urea
Epiclorohidrina
formaldehido
Metales
Cromo
Cobalto
Mercurio
Nquel
CAPITULO 18
513
nes pueden causar dificultades para controlar la dermatitis por contacto, porque para que haya mejora es necesario evitar alrgenos conocidos y sustancias qumicas con potencial de reaccin cruzada. En
el cuadro 18-4 se listan sustancias de uso frecuente que muestran reaccin cruzada. El diagnstico apropiado puede quedar obstaculizado
por sensibilizacin concomitante a dos sustancias qumicas que se
encuentran en el mismo producto, o sensibilizacin simultnea a dos
sustancias qumicas en productos diferentes.
Mtodos de prctica de pruebas
Predictivo
Al igual que con la dermatitis por irritante, se han utilizado animales
para determinar la alergenicidad de sustancias qumicas, con la esperanza de correlacionar los datos con seres humanos. La prueba de
Draize es una prueba intradrmica en la cual la induccin de sensibilizacin se logra por medio de 10 inyecciones por va intracutnea de
un material de prueba especfico. Las exposiciones consecuentes se
realizan mediante el mismo mtodo, y las reacciones locales se clasifican por grados segn su aspecto clnico. La prueba de maximizacin
en cobayos intenta inducir alergia por medio de inyecciones intradr-
Cuadro 18-4. Sustancias qumicas de uso frecuente que tienen

reaccin cruzada
Sustancia qumica
cruzada
Abitico, cido,
p-aminobenzoico,
cido
Blsamo del Per
Bisfenol A
Canaga, aceite de
Clorocresol
Diazolidinil urea
Etilendiaminadi-HCI
Fenol
Fenilendiamina
Formaldehido
Hidroquinona
Metilhidroxibenzoato
Propilhidroxibenzoato
Tetrametlltiuram,
disulfuro de
Sustancia qumica que tiene reaccin

Resina de pino (colofonia)
Acido p-aminosalicilico, sulfonamida
Resina de pino, sinamatos, benzoatos
Dietilestilbestrol, ter de monobenzil hidroquinona
Salicilato de benzilo
Cloroxilenol
Imidazolidinil urea, formaldehido
Aminofilina, piperazina
Resorcinol, cresoles, hidroquinonas
Parabens, cido p-aminobenzoico
Resina arilsulfonamida, cloruro de cloroalilhexaminio
Resorcinol
Parabens, ter de monobenzil hidroquinona
ter de monobenzil hidroquinona
Monosulfuro y disulfuro de tetraetiltiuram
514
UNIDAD 4
micas seriadas de un agente, con la adicin del coadyuvante completo de Freund, un aumentador inmunitario que consta de protenas
micobacterianas. La exposicin subsiguiente con el agente solo, bajo
una cmara ocluida, se clasifica por grados en clnica. Para sustancias
qumicas con alergenicidad ms alta, pueden realizarse pruebas cutneas epicutneas, lo que obvia la necesidad de sensibilizacin percutnea (a travs de la epidermis).
Diagnstico
La determinacin de la causa de una dermatitis por contacto requiere
una valoracin cuidadosa de posibles exposiciones a sustancias qumicas, el interrogatorio en cuanto a la enfermedad, y la distribucin
de las lesiones. Esto, solo, ser til en grupos o clases de alrgenos,
pero ser insuficiente para identificar la sustancia qumica lesiva especfica. Esa valoracin es indispensable porque sin evitacin estricta, la dermatitis continuar. Las pruebas diagnsticas con parche se
han utilizado en Estados Unidos durante casi 100 aos. Se colocan
concentraciones estandarizadas de material disueltas o suspendidas
en vaselina o agua, sobre cmaras de acero inoxidable que se adhieren a cinta acrlica. Casi todo el material para la prctica de pruebas
est disponible en el comercio, y las concentraciones se han probado
en una poblacin suficientemente grande como para establecer un
umbral no irritante. Las cmaras se dejan colocadas durante 48 horas,
y se realiza una lectura inicial en el momento en que se quitan los
parches. Tambin se efecta una lectura subsiguiente 24 a 96 horas
ms tarde porque suele haber reacciones tardas. Las reacciones se
clasifican por grados como positivas si aparecen eritema (enrojecimiento) e induracin (engrosamiento de la piel) en el sitio de la prueba. Muchas reacciones "con resultados positivos" se correlacionan
falsamente con la presencia del irritante para el cual un individuo est
siendo objeto de pruebas. La importancia se determina por medio del
interrogatorio del paciente acerca de las sustancias qumicas con las
que entr en contacto, a partir de la distribucin de la erupcin sobre
el cuerpo, y por medio de pruebas de uso provocadoras. Las pruebas
de uso o las pruebas epicutneas abiertas simulan mejor las exposiciones cotidianas que otras pruebas cutneas. Con la prueba de uso,
un producto que contiene un alrgeno suspendido se aplica en la misma rea de la piel durante varios das. El eritema con induracin del
rea denota una prueba con resultados positivos, y contribuye a la
determinacin de la importancia. La evitacin del alrgeno y la sustitucin del agente lesivo por un equivalente funcional conducirn a
mejora en la mayora de los pacientes en el transcurso de algunas
semanas.
CAPITULO 18
515
FOTOTOXICOLOGIA
En el transcurso de la vida, la piel queda expuesta a radiacin que abarca el espectro electromagntico, incluso radiacin ultravioleta (UV),
visible e infrarroja, proveniente del sol, fuentes de luz artificiales y
fuentes de calor. En general, la radiacin solar que llega a la tierra y que
tiene ms capacidad para inducir cambios cutneos se extiende desde
290 hasta 700 nm, los espectros ultravioleta y visible. Las longitudes
de onda en los extremos de esta gama se filtran de manera importante
por la atmsfera de la tierra o no son suficientemente energticas para
causar enfermedad cutnea. La absorcin de luz en estructuras ms profundas y ms vitales de la piel depende de diversos parmetros pticos
(p. ej., cromforos, grosor epidrmico y contenido de agua) que difieren de una regin a otra del cuerpo. La melanina es un cromforo importante en la piel porque tiene la capacidad para absorber una amplia
gama de radiacin desde el espectro UVB (290 a 320 nm) hasta el espectro visible. Otros cromforos en la piel son aminocidos y sus productos de desintegracin, como triptfano y cido urocnico, que tienen la capacidad para absorber luz en la banda UVB. Desde el punto de
vista biolgico, el cromforo ms importante es el DNA, porque el dao
resultante por radiacin puede tener efectos duraderos sobre la estructura del tejido y la funcin del mismo.
Respuestas adversas a la radiacin electromagntica
Despus de exposicin, la piel manifiesta lesin de diversas maneras,
incluso respuestas tanto agudas como crnicas. La caracterstica aguda
ms evidente de la exposicin a radiacin ultravioleta es el eritema
(enrojecimiento o quemadura por luz solar). La dosis mnima para que
aparezca eritema, la dosis menor de luz ultravioleta necesaria para inducir una respuesta eritematosa, vara mucho de una persona a otra. La
vasodilatacin de la cual depende el cambio de color se acompaa de
alteraciones importantes de los mediadores inflamatorios, como prostaglandinas D2, E2, F2a, leucotrieno B4 y prostaciclina I2. Asimismo, la
actividad de intereucina-1 est alta en el transcurso de horas luego de
exposicin a UV, y puede causar varios de los sntomas sistmicos relacionados con quemadura por luz solar, como fiebre, escalofros y malestar general. Las condiciones ambientales que afectan la lesin inducida por luz ultravioleta incluyen: duracin de la exposicin, estacin
del ao, altitud, sitio del cuerpo, pigmentacin cutnea y exposicin
previa. Una dosificacin sustancialmente mayor de UVA (320 a 400
nm) que de UVB, alcanza la Tierra; empero, su eficiencia para generar
eritema en seres humanos es de alrededor de 1 000 veces menor que la
de la UVB. El oscurecimiento de pigmento manifiesto puede lograrse
mediante aumento de la produccin de melanina por los melanocitos
516
UNIDAD 4
o por fotooxidacin de melanina. El bronceado o aumento de la pigmentacin por lo general ocurre en el transcurso de tres das luego de
exposicin a luz ultravioleta, en tanto la fotooxidacin es evidente
de inmediato. La respuesta de bronceado se produce con mayor facilidad por exposicin en la banda de UVB, aunque las longitudes de
onda ms largas de luz tambin tienen la capacidad para desencadenar esta respuesta en menor grado. El oscurecimiento de pigmento
inmediato es caracterstico de la exposicin a luz UVA y visible. La
respuesta de bronceado sirve para aumentar los efectos protectores de
la melanina en la piel; sin embargo, la respuesta de oscurecimiento
por fotooxidacin inmediata no concierne mejora de la fotoproteccin.
De manera conmensurada con la melanognesis, la radiacin
ultravioleta desencadenar engrasamiento de la piel principalmente
en el estrato crneo, lo que proporciona una importante defensa contra fenmenos adversos posteriores por luz ultravioleta. La exposicin crnica a radiacin puede inducir diversos cambios cutneos caractersticos. Para la luz ultravioleta, estos cambios dependen mucho
de la pigmentacin cutnea basal del individuo, as como de la duracin de la exposicin y la localizacin de la misma. Las personas de
piel ms clara tienden a padecer cambios cutneos crnicos ms a
menudo que los individuos de piel ms oscura, y las ubicaciones como
cabeza, cuello, manos y parte superior del trax quedan afectadas con
mayor facilidad debido a sus exposiciones sistemticas. Los cambios
pigmentarios, como la aparicin de pecas y reas hipomelanticas,
arrugas, telangiectasias (vasos sanguneos superficiales de pequeo
calibre), queratosis actnicas (lesiones precancerosas) y lesiones cutneas malignas, como carcinomas de clulas bsales y escamosas, y
melanomas malignos, son consecuencias de la exposicin crnica a
la luz ultravioleta. Las exposiciones a radiacin ionizante pueden producir una gama distinta de enfermedad, dependiendo de la dosis. Las
exposiciones agudas grandes darn por resultado enrojecimiento local, formacin de vesculas, inflamacin, ulceracin y dolor. Despus
de un periodo latente o de exposiciones crnicas subagudas, pueden
aparecer cambios caractersticos, como engrasamiento de la epidermis, pecas, telangiectasias y ulceraciones que no cicatrizan. Asimismo, se han notado diversas enfermedades malignas cutneas aos despus de exposicin de la piel a radiacin.
Las exposiciones naturales y ambientales a ciertas bandas de luz
son vitales para la supervivencia. La radiacin ultravioleta es trascendental para la conversin del 7-dehidrocolesterol en previtamina D3,
sin la cual no ocurrira la produccin endgena normal de vitamina
D. La luz azul dentro del lmite de 420 a 490 nm puede salvar la vida,
debido a su capacidad para fotoisomerizar la bilirrubina en la piel.
Los lactantes con bilirrubina srica alta tienen dificultades para depurar este subproducto debido a su hidrosolubilidad baja. Su presencia
CAPITULO 18
517
en concentraciones sricas altas puede ser neurotxica. La fotoisomerizacin mediante la luz azul hace a la bilirrubina ms hidrosoluble;
por ende, la excrecin en la orina est muy aumentada. Adems, los
efectos txicos de la luz ultravioleta se han explotado durante decenios por medio de fuentes de luz artificiales para el tratamiento de
trastornos cutneos hiperproliferativos, como la psoriasis.
Fotosensibilidad
Descrita como una sensibilidad anormal a la luz ultravioleta y visible,
la fotosensibilidad puede sobrevenir por factores endgenos o exgenos. Los primeros se ilustran por diversas enfermedades genticas que
alteran la habilidad de la clula para reparar el dao inducido por luz
ultravioleta. La enfermedad autoinmunitaria lupus eritematoso tambin genera sensibilidad anormal a la luz ultravioleta. En porfirias
hereditarias inducidas por sustancias qumicas, las anormalidades de
enzimas alteran las vas biosintticas que producen el hem (el grupo
prosttico de la hemoglobina), lo que da pie a la acumulacin de precursores de porfirinao derivados de la misma en todo el cuerpo, incluso
la piel. Estos compuestos en general muestran fluorescencia cuando
quedan expuestos a la luz ultravioleta de 400 a 410 nm (banda de
Soret), y en este estado excitado interactan con macromolculas celulares o con oxgeno molecular para generar radicales libres txicos.
Se sabe que los hidrocarburos aromticos clorados, como el hexaclorobenceno y la TCDD, inducen este sndrome.
Fototoxicidad
Las reacciones fototxicas por sustancias qumicas exgenas pueden
producirse por administracin o exposicin sistmica o tpica. En reacciones agudas, la piel tal vez sea de color rojo y es posible que se
formen vesculas minutos a horas despus de la exposicin a luz
ultravioleta, y que semejen una quemadura grave por luz solar. Las
respuestas fototxicas crnicas logran dar por resultado hiperpigmentacin y engrasamiento de las reas afectadas. La UVA es la causa ms
frecuente; empero, en ocasiones puede quedar comprendida la UVB.
En el cuadro 18-5 se listan los compuestos relacionados con mayor
frecuencia con reacciones fototxicas. Estas sustancias qumicas absorben con facilidad luz ultravioleta, y adoptan un estado excitado de
energa ms alta.
Han quedado comprendidos mecanismos no fotodinmicos en la
patogenia de la fototoxicidad; los psoralenos constituyen los principales ejemplos. En el momento de la entrada a la clula, los psoralenos
se intercalan con el DNA en una interaccin no fotodependiente. La
excitacin subsiguiente con UVA causa una reaccin fotoqumica que
518
UNIDAD 4
Cuadro 18-5. Sustancias qumicas fototxicas seleccionadas

Amil o-dimetilaminobenzoico, cido
Antiinflamatorios no esteroides
Benoxaprofn
Clorpromazina
Colorantes
Anaranjado acridina
Eosina
Furocumarinas
5-Metoxipsoraleno
8-Metoxpsoraleno
Trimetoxipsoraleno
Nalidxico, cido
Policclicos, hidrocarburos aromticos
Acridina
Antraceno
Fenantreno
Fluoranteno
Porfirina, derivados de la
Hematoporfirina
Sulfonamidas
Tetraciclinas
Demetilclortetraciclina
Finalmente da por resultado un cicloaducto enlazado de manera covalente entre el psoraleno y las bases pirimidina. Esto inhibe de manera
sustancial la sntesis y reparacin del DNA, lo que genera reacciones
fototxicas clnicas. Los psoralenos pueden encontrarse en concentraciones suficientemente altas en plantas (p. ej., limas y apio), de
modo que el contacto con su fruto y hojas en presencia de luz solar
puede causar una erupcin vesicular importante denominada fitofotodermatitis.
Fotoalergia
En contraste con la fototoxicidad, la fotoalergia representa una reaccin de hipersensibilidad tarda tipo IV verdadera. Por ende, en tanto
las reacciones fototxicas pueden ocurrir con la primera exposicin a
la sustancia qumica lesiva, la fotoalergia requiere sensibilizacin previa. La induccin y el desencadenamiento subsiguiente de reacciones
llegan a sobrevenir por exposicin tpica o sistmica al agente. Si es
tpica, las reacciones se denominan dermatitis por fotocoagulante,
en tanto las exposiciones sistmicas se llaman fotoalergia sistmica.
En casi todas las situaciones, la fotoalergia sistmica es el resultado
de la administracin de medicamentos. Por lo general, los mecanis-
CAPITULO 18
519
rnos de dermatitis por fotocontacto. y de fotoalergia sistmica son

iguales que los descritos antes para la dermatitis por contacto alrgica.
Empero, en el contexto de la dermatitis por fotocontacto se requiere
luz ultravioleta para convertir una sustancia qumica fotosensibilizante
potencial en un hapteno que desencadena una respuesta alrgica.
ACNE
A pesar de la causa multifactorial del acn, se conoce bien la influencia

del sebo, hormonas, bacterias, y de factores genticos y ambientales.
Las sustancias qumicas capaces de inducir lesiones de acn se denominan comedgenas. El dato clnico caracterstico del acn es el
comedn, que puede ser abierto o cerrado (un comedn o espinilla
respectivamente). Adems, las ppulas, pstulas, quistes y cicatrices
pueden complicar el proceso. Los folculos pilosos y las glndulas
sebceas relacionadas quedan obstruidos con queratinocitos compactados que estn baados en sebo. El cambio pigmentario ms evidente
en comedones abiertos depende de la melanina.
Cloracn
Es una de las formas de acn ms desfigurantes en seres humanos, originada por exposicin a hidrocarburos aromticos halogenados. En el
cuadro 18-6 se listan varios compuestos que suscitan cloracn. Es una
enfermedad relativamente rara; sin embargo, su naturaleza recalcitrante
y susceptibilidad de prevencin hacen que sea una enfermedad ocupacional y ambiental de importancia. Tpicamente, hay comedones y
Cuadro 18-6. Causas de cloracn
Bifeniles polihalogenados
Polibromobifeniles (PBB)
Policlorobifeniles (PCB)
Dibenzodioxinas policloradas (PCDD)
Hexaclorodibenzo-p-dioxina
2,3,7,8-Tetraclorodibenzo-p-dioxina(TCDD)
Dibenzofuranos polihalogenados
Polibromodlbenzofuranos (PBDF), en especial tetrabromodibenzofurano
(TBDF)
Policlorodibenzofuranos (PCDF), en especial triclorodibenzofurano,
tetraclorodibenzofurano (TCDF), pentaclorodibenzofurano (PCDF)
y hexaclorodibenzofurano
Policloronaftalenos (PCN)
3,3',4,4'-Tetracloroazobenceno (TCAB)
3,4,3',4'-Tetracloroazoxibenceno(TCAOB)
520
UNIDAD 4
quistes de color paja por detrs de los pabellones auriculares y alrededor de los ojos, en hombros, espalda y genitales. Adems de acn, puede haber hipertricosis (aumento del pelo en localizaciones atpicas),
hiperpigmentacin, pigmentacin parda de las uas, conjuntivitis y secrecin ocular. Puesto que las sustancias que producen cloracn suelen
afectar a muchos sistemas, la enfermedad concurrente en el hgado y el
sistema nervioso puede acompaar a los datos integumentarios.
ALTERACIONES PIGMENTARIAS
Varios factores influyen sobre la aparicin de pigmentacin en la piel.
La melanina se produce por medio de una serie de vas enzimticas,
que empiezan con tirosina. Los errores en esta va debidos a enzimas
con alteraciones genticas (p. ej., albinismo) o por anlogos de la tirosina
dan por resultado pigmentacin anormal. La hiperpigmentacin sobreviene por aumento de la produccin de melanina o el depsito de
pigmento endgeno o exgeno en la parte superior de la dermis. Los
materiales endgenos por lo general son melanina y hemosiderina
(un producto de la desintegracin de la hemoglobina), en tanto la
hiperpigmentacin exgena puede surgir por depsito de metales o
frmacos en el tejido drmico. Por el contrario, la hipopigmentacin
es una prdida de la pigmentacin sea por prdida de melanina, dao
de los melanocitos o anormalidades vasculares. En el cuadro 18-7 se
listan sustancias qumicas de uso frecuente que tienen la capacidad
para causar alteraciones de la pigmentacin.
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA
Diversas enfermedades dermatolgicas tienen los datos histopatolgicos de inflamacin granulomatosa. En general, un granuloma es un
mecanismo inmunitario para "aislar" una lesin adversa. Se observa
en la piel en enfermedades infecciosas (p. ej., lepra, tuberculosis),
reacciones a cuerpo extrao y enfermedades idiopticas.
URTICARIA
Representa una reaccin de hipersensibilidad tipo I inmediata impulsada principalmente por liberacin de histamina y pptidos vasoactivos
a partir de las clulas cebadas. El mecanismo de liberacin quizs
est mediado por mecanismos inmunitarios, por unin de alrgeno a
IgE o por mecanismos no inmunitarios. Los liberadores no inmunitarios
potenciales de histamina a partir de las clulas cebadas incluyen curare, aspirina, colorantes azo, benzoatos y toxinas de plantas y animales. Casi todas las respuestas urticariales ocurren por sustancias inge-
CAPITULO 18
521
Cuadro 18-7. Causas seleccionadas de alteraciones

pigmentarias cutneas
I. Hiperpigmentacin
Exposicin a luz ultravioleta
Cambios posinflamatorios (depsito de melanina, hemosiderina, o
ambas)
Hipoadrenalismo
Enfermedad maligna interna
Exposiciones a sustancias qumicas
Antraceno
Bismuto
Sustancias voltiles de alquitrn de hulla
Furocumarinas (psoralenos)
Hidroquinona (paradjica)
Plomo
Mercurio
Acido pcrico
Frmacos
Amiodarona
Bleomicina
Cloroquina
Clofazimina
Minociclina
Zidovudina (AZT)
II. Hipopigmentacin/despigmentacin/leucodermia
Prdida pigmentaria posinflamatoria
Vitiligo
Leucopenia/hipopigmentacin por sustancias qumicas
Hdroxitolueno butilado
Hidroquinona
Mercaptoaminas
teres de monobenzil, monoetl y monometil de hidroquinona
p-(t-butil)catecoles
p-(t-butil)fenol
Germicidas fenlicos
ridas por va sistmica a las cuales la persona tiene una alergia especfica, o por mecanismos por completo idiopticos. En ocasiones, el
contacto epicutneo con una sustancia puede desencadenar urticaria
y se denomina urticaria por contacto. El cido benzoico, cloruro de
cobalto, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, difenilguanidina y
mentol son causas informadas de esta forma. Se han informado urticaria por contacto y muertes por alergia sistmica por exposicin al
caucho ltex. El caucho ltex natural contiene una protena hidrosoluble caracterizada de manera incompleta, capaz de inducir respuestas alrgicas tipo I. El mero contacto con productos de caucho, como
522
UNIDAD 4
guantes, puede causar formacin diseminada de ronchas, asma, anafilaxis y muerte.

NECROLISIS EPIDRMICA TOXICA (TEN)
Representa una de las enfermedades dermatolgicas que pone en peligro la vida de manera ms inmediata, y se origina con mayor frecuencia por frmacos y sustancias qumicas. Se caracteriza por necrosis
de espesor total de la epidermis, acompaada de desprendimiento difundido de este material necrtico. Despus que la epidermis se ha
desprendido, slo queda la dermis, y hay alteraciones graves de la
homeostasia del calor, a los lquidos y los electrlitos. Su causa ha
permanecido esquiva; popularmente se contemplan mecanismos
inmunitarios y metablicos.
CARCINOGENESIS
Radiacin
El cncer cutneo es la neoplasia ms frecuente en seres humanos; explica cerca de 33% de todos los cnceres diagnosticados cada ao. En
la actualidad, la principal causa de cnceres cutneos (medio milln de
casos nuevos por ao en Estados Unidos) es la luz solar, que daa el
DNA de las clulas epidrmicas. Los rayos ultravioleta inducen dmeros
de pirimidina, lo que desencadena mutaciones en el gen supresor tumoral
p53 que selecciona para clulas iniciadas. Tambin producen efectos
inmunosupresores que pueden ayudar a las clulas cutneas tumorales
a sobrevivir al inhibir tanto la activacin de clulas presentadoras de
antgeno como la expansin de clulas auxiliares. La incidencia resultante de cncer es ms alta en los trpicos y en personas de raza
blanca de tez plida, particularmente en sitios de la cabeza y el cuello
que reciben la exposicin ms intensa. Los individuos que tienen deficiencia de ciertas vas de reparacin del DNA (p. ej., el sndrome de
xeroderma pigmentoso) deben evitar escrupulosamente la exposicin a
la luz solar para evitar la aparicin de lesiones premalignas que progresan con la exposicin continua. Aun cuando no causa cncer en individuos normales, la exposicin a la luz solar conduce a envejecimiento
prematuro de la piel. Por esta razn, se aconseja no tomar baos de sol,
y se recomiendan lociones con filtros solares.
Hidrocarburos aromticos policclicos
Las sustancias con alto contenido de hidrocarburos aromticos policclicos (alquitrn de hulla, creosota, brea [pez] y holln) se han lie-
CAPITULO 18
523
gado a reconocer como carcingenos cutneos en seres humanos y

animales. Los compuestos aromticos policclicos solos son relativamente inertes desde el punto de vista qumico, pero tenderan a acumularse en membranas y, as, perturbar la funcin celular si no se
eliminan. Son hidroxilados por diversas isozimas del citocromo P-450,
principalmente I Al en clulas epidrmicas, y conjugados para eliminacin desde el organismo. Sin embargo, la biotransformacin
oxidativa produce epxidos electrfilos que pueden formar aductos
de DNA. Los fenoles, producidos por reordenamiento de los epxidos,
se oxidan ms hacia quinonas, lo que produce especies de oxgeno
activas, y son tambin electrfilos txicos. Las ocupaciones que plantean riesgo de cncer cutneo por exposicin a estos compuestos (p.
ej., colocacin de techados) a menudo requieren exposicin considerable a la luz solar, un factor de riesgo adicional.
Arsnico
Un elemento abundante en la corteza terrestre, el arsnico, se encuentra de manera sistemtica en dosis pequeas en el aire, el agua y los
alimentos. Las exposiciones altas por operaciones de fundicin y por
agua de pozo derivada de estratos rocosos con un alto contenido de
arsnico se relacionan con queratosis arsenicales (lesiones premalignas), enfermedad de espalda y pie (un trastorno circulatorio que refleja
dao de las clulas endoteliales), y carcinoma de clulas escamosas de
la piel y de varios epitelios internos. La arsenita (estado de oxidacin
+ 3) se une con avidez a tioles circunvecinos, lo que inhibe la
actividad de la DNA ligasa, en tanto el arsenato (estado de oxidacin
+ 5) puede reemplazar al fosfato en macromolculas como el DNA,
pero los esteres resultantes son inestables. Por esos medios, ambas
formas generan roturas cromosmicas y amplificacin de genes, una
base plausible para su habilidad para causar transformacin de clulas cultivadas y para ayudar a la aparicin de neoplasias.
Hay considerable incertidumbre respecto a la forma de la curva de
dosis-respuesta para cncer cutneo por arsnico. La pendiente de la
relacin entre dosis y respuesta puede ser mucho ms alta a dosis
altas, cuando se sobrepasa la habilidad del organismo para destoxificar
la arsenita al mediarla hacia cacodilato. Las dosis bajas pueden ser
entonces menos peligrosas que lo estimado mediante extrapolaciones
lineales simples.
Promocin de neoplasias cutneas en ratones
La piel de ratn ha llegado a ser un banco importante para pruebas de
carcinogenicidad. La incidencia observada de carcinomas de clulas
escamosas ha ayudado a proporcionar una base biolgica para emitir
524
UNIDAD 4
conclusiones a partir de estudios epidemiolgicos. De los resultados

de ese tipo de pruebas es difcil hacer inferencias acerca de la sensibilidad de la piel de seres humanos a un agente dado, pero la carcinogenicidad en piel de ratn se toma como prueba de un riesgo carcingeno
ms general para seres humanos. Una ventaja del modelo experimental de carcnognesis en piel de ratn es la capacidad para separar el
proceso neoplsico hacia etapas de inicio, promocin y progresin.
BIBLIOGRAFA
Arnold HL, Odom RB, James WD: Andrew's Diseases of the Skin. Philadelphia:
W.B. Saunders, 1990.
Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, et al (eds): Dermatology in General Medicine,
4th ed. New York: McGraw-Hill, 1993.
Goldsmith LA (ed): Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin,
2d ed. New York: Oxford University Press, 1991.
Marzulli FN, Maibach HI (eds): Dermatotoxicology, 4th ed. New York: Hemisphere, 1991.
19
Respuestas txicas del aparato

reproductor
La funcin endocrina de las gnadas se dirige principalmente a la

perpetuacin de las especies. La supervivencia de cualquier especie
depende de la integridad de su aparato reproductor. Los genes localizados en los cromosomas de las clulas germinales transmiten informacin gentica y regulan la diferenciacin celular y la organognesis.
Las clulas germinales aseguran la conservacin de la estructura y la
funcin en el organismo durante su propio lapso de vida, y de una
generacin a otra.
Desde la Segunda Guerra Mundial se han liberado hacia el ambiente grandes cantidades de muchas sustancias qumicas que alteran el
sistema endocrino. La exposicin a estas sustancias se ha enlazado
con funcin tiroidea anormal en aves y peces; decremento de la fecundidad en aves, peces, mariscos y animales, y desmasculinizacin
y desfeminizacin en peces, gastrpodos y aves. En la actualidad se
desconoce la importancia de las sustancias qumicas que trastornan el
sistema endocrino, tambin conocidas como estrgenos ambientales
o xenoestrgenos.
En seres humanos, se estima que una de cada cinco parejas es voluntariamente estril; ms de 33% de los embriones tempranos fallece, y
alrededor de 159) de los embarazos reconocidos termina en aborto
espontneo. Entre los fetos sobrevivientes, en el momento del nacimiento casi 3% tiene defectos vinculados con el desarrollo (no siempre
anatmicos) y, con la edad, se hace detectable un nmero de defectos
de ms del doble de esa cifra. Incluso en condiciones fisiolgicas normales, el aparato reproductor no funciona en un estado ptimo. No
sorprende que la imposicin de sustancias qumicas (o frmacos) sobre este sistema o aparato puede interferir ms con diversos procesos
o fenmenos biolgicos.
DIFERENCIACIN SEXUAL
Una comprensin de la fisiologa de la reproduccin exige considerar
el proceso de la diferenciacin sexual o el modelo de desarrollo de las
gnadas, conductos genitales y genitales externos.
525
526
UNIDAD 4
Sexo gonadal
Un gen que determina el testculo en el cromosoma Y convierte una
gnada indiferenciada en un testculo. La organizacin del fundamento
gonadal hacia los tbulos seminferos o espermatgenos del varn
puede estar mediada por genes que determinan testculos. Estos l t i mos producen dos hormonas separadas: el factor inhibidor del conducto de Mller (MIF) y la testosterona. La diferenciacin masculina
inducida por testosterona est regulada por receptores de andrgenos
regulados por genes que se encuentran en el cromosoma X. Las alteraciones de los cromosomas sexuales pueden transmitirse por uno u
otro de los progenitores (disgenesia gonadal), u ocurrir en el embrin
en s. El fracaso de los cromosomas sexuales de uno u otro de los
progenitores para separarse durante la gametognesis se denomina no
disyuncin y puede dar por resultado agenesia gonadal. El sndrome
de Klinefelter se caracteriza por disgenesia testicular con morfologa
masculina y un cariotipo XXY; el sndrome de Turner incluye agenesia ovlica con morfologa femenina y un cariotipo XO.
El hermafroditismo (verdadero o seudohermafroditismo) puede
ocurrir como consecuencia de no disyuncin de los cromosomas sexuales durante la mitosis de divisin inicial del huevo. Ese padecimiento
da por resultado mosaicos sexuales de XY/XX o XY/XO. Los seudohermafroditas tienen caractersticas sexuales secundarias que difieren
de las definidas por el genotipo.
La no disyuncin inducida por sustancias qumicas es una anormalidad gentica frecuente. La no disyuncin de los cromosomas Y puede
detectarse por la presencia o ausencia de cuerpos fluorescentes en la
cromatina del espermatozoide (espermatozoides YFF). El nmero de
espermatozoides YFF es alto en pacientes tratados con ciertos antineoplsicos, as como con rayos X.
Sexo genotpico
El complemento de cromosomas femeninos normal es de 44 autosomas
y dos cromosomas sexuales, XX. Los dos cromosomas X contenidos
en las clulas germinales son necesarios para el desarrollo de un ovario normal. Al parecer, los autosomas tambin tienen actividad en el
desarrollo ovlico, la diferenciacin de los conductos genitales y las
caractersticas de los genitales externos de una mujer normal.
El varn normal tiene un complemento de cromosomas de 44 autosomas y dos cromosomas sexuales, X y Y. Otro cromosoma X no cambia la masculinidad fundamental causada por el cromosoma Y, pero
las gnadas a menudo son disfuncionales (p. ej., sndrome de Klinefelter). La codificacin gentica en el cromosoma X puede ayudar a
transformar la gnada en un testculo. El material de la cromatina
CAPITULO 19
RESPUESTAS DEL APARATO REPRODUCTOR
527
( Y ) en el brazo corto (p) del cromosoma Y dirige el desarrollo de los

testculos. El material de cromatina (Y ) en el brazo largo (q) dirige el
desarrollo de la espermatognesis.
Sexo fenotpico (genital)
Durante las etapas tempranas del desarrollo fetal, la diferenciacin
sexual no requiere cualesquier productos hormonales conocidos.
Empero, la diferenciacin de los conductos genitales y de los genitales
externos requiere hormonas. Aunque el inicio de la sntesis de testosterona por la gnada masculina es necesario para el inicio de la diferenciacin masculina, los ovarios embrionarios no se necesitan para
alcanzar el fenotipo femenino. Aparecen caractersticas femeninas en
ausencia de secrecin de andrgenos.
Los testculos fetales secretan dos tipos principales de hormonas:
un esteroide andrgeno que se encarga del desarrollo de las vas reproductoras femeninas, y un factor no esteroide que produce regresin de los conductos de Mller. Las clulas de Sertoli son la fuente
probable de MIF u hormona antimlleriana. La diferenciacin y regresin de las clulas de Leydig corresponden bien con el inicio y la
declinacin subsiguiente de la sntesis de testosterona por los testculos fetales. As, los testculos embrionarios suprimen el desarrollo
de los conductos de Mller, permiten el desarrollo del conducto de
Wolff y, as, impone el fenotipo masculino sobre el embrin.
Los factores que reducen la habilidad de la testosterona para ser
sintetizada, activada, entrar a la clula y afectar la habilidad del ncleo celular para regular la sntesis de protenas dependientes de
andrgenos tendran el potencial de alterar la diferenciacin sexual.
En el cuadro 19-1 se resumen algunos de estos factores.
Cantidades insuficientes de andrgenos pueden feminizar al feto
masculino con testculos por lo dems normales y un cariotipo XY.
Las deficiencias leves slo afectan las etapas ms tardas de la diferenciacin de los rganos genitales externos, y dan por resultado
microfalo, hipospadias (es decir, la uretra se abre sobre la superficie
inferior del pene) y aspecto valviforme del escroto, con morfologa
masculina general. Aun as, una deficiencia grave de andrgenos (o
resistencia a los mismos) permite al sistema de Mller persistir, y da
por resultado rganos genitales externos de un tipo femenino (vagina
y tero) que coexisten con testculos ectpicos y conductos eferentes
masculinos normales. Una falta de receptores de andrgenos tambin
puede conducir a un sndrome de tipo feminizacin testicular, aun
cuando hay concentraciones normales de testosterona. Por ltimo, la
conducta sexual tambin parece estar "impresa" en el sistema nervioso central por andrgenos provenientes de los testculos, y podra estar afectada por sustancias qumicas endgenas y exgenas.
528
UNIDAD 4
Cuadro 19-1. Factores que afectan la eficacia de los andrgenos
FUNCIN GONADAL
Independientemente del gnero, las gnadas poseen una funcin doble: una funcin endocrina (es decir, la secrecin de hormonas sexuales) y una funcin no endocrina (o sea, la produccin de clulas
CAPITULO 19
529
germinales, o gametognesis). Los testculos secretan esteroides sexuales masculinos, entre ellos testosterona y dihidrotestosterona. Los testculos tambin secretan pequeas cantidades de estrgenos. Los ovarios, dependiendo de la fase del ciclo menstrual, secretan cantidades
variables de estrgenos y progesterona. El estradiol es el principal
estrgeno esteroide secretado por los ovarios en casi todas las especies de mamferos. Los ovarios constituyen la principal fuente de secrecin de progesterona. El cuerpo amarillo y la placenta tambin son
sitios primarios de secrecin de progesterona.
Las funciones gametgenas y secretoras de los ovarios o de los
testculos dependen de la secrecin de gonadotropinas adenohipofisarias, hormona estimulante del folculo (FSH) y hormona luteinizante
(LH). En varones, la hormona luteinizante tambin se denomina hormona estimulante de las clulas intersticiales (ICSH). En mujeres, la
FSH estimula el desarrollo y la maduracin de los folculos en los
ovarios. En varones, la hormona estimulante del folculo estimula el
proceso de la espermatognesis. Las hormonas sexuales secretadas
por los testculos o los ovarios regulan la secrecin de gonadotropinas
hipofisarias. Las clulas de Sertoli de los testculos secretan pequeas
cantidades de estrgenos y una hormona proteincea llamada inhibina,
que ayuda en la regulacin de la espermatognesis. La hormona estimulante de las clulas intersticiales (hormona luteinizante) desencadena el proceso de esteroidognesis en los testculos.
El inicio de la pubertad da por resultado la secrecin cclica de
gonadotropinas hipofisarias en la mujer. La secrecin cclica establece el ciclo menstrual normal. En varones, queda de manifiesto por la
secrecin continua y no cclica de gonadotropinas.
FUNCIN TESTICULAR
En testculos de mamferos, los factores reguladores locales incluyen
factores del crecimiento pptidos, derivados de la proopiomelanocortina, neuropptidos y esteroides. Hay muchas comunicaciones complejas y entre una clula y otra; cualquiera de las cuales podra servir
como un sitio para perturbacin por sustancias qumicas o por metales pesados. Muchos agentes que pueden afectar la espermatognesis,
o la esteroidognesis tambin suelen trastornar a los leucocitos y a
otros factores reguladores de los testculos producidos por las clulas
del sistema inmunitario.
Espermatognesis
Es un proceso singular cuya cronologa y etapas de diferenciacin se
conocen con un considerable grado de certidumbre. El epitelio ger-
530
UNIDAD 4
TOXICIDAD DE ORGANO BLANCO
minal debe producir millones de espermatozoides al da, y reemplazar tambin de manera continua a la poblacin de clulas que da lugar al proceso, las espermatogenias.
Los espermatozoides figuran entre las clulas de seres humanos ms
pequeas. La longitud de un espermatozoide es de alrededor de 50 \im,
o slo de alrededor de la mitad del dimetro del vulo, la clula ms
grande de la mujer. El volumen relativo de un espermatozoide es de
alrededor de 1/100 000 que el del huevo. El espermatozoide tiene una
cabeza, pieza media, y cola, que corresponden, respectivamente, a activacin y gentica, metabolismo y motilidad.
En tanto slo se liberan algunos cientos de vulos humanos conforme las clulas estn listas para fecundacin en un lapso de vida,
cada da se forman millones de espermatozoides mviles en los tbulos
espermatgenos. La espermatognesis empieza en el momento de la
pubertad y contina casi durante toda la vida. Las clulas germinales
masculinas primitivas son las espermatogenias, que estn situadas cerca
de la membrana basal de los tbulos seminferos. Despus del nacimiento, las espermatogenias se encuentran en estado latente hasta la
pubertad, cuando comienza de nuevo la actividad proliferativa. El inicio de la espermatognesis acompaa a la maduracin funcional de
los testculos. Hay dos tipos principales de espermatogenias: tipo A,
que generan otras espermatogenias, y tipo B, que se convierten en un
espermatozoide maduro. Este ltimo tipo se desarrolla hacia espermatocitos primarios, que sufren divisiones meiticas para convertirse
en espermatocitos secundarios. El proceso de meiosis da por resultado reduccin del complemento normal de cromosomas (diploide) a la
mitad de este nmero (haploide). En varones, la meiosis se completa
en el transcurso de varios das. En mujeres, la divisin meitica empieza durante la vida fetal pero despus se suspende hasta la pubertad. La meiosis puede ser la etapa ms susceptible a un fenmeno
adverso qumico.
Cada eyaculacin contiene una gama de espermatozoides normales, as como los que son anormales o estn inmaduros. La normalidad de la espermatognesis puede valorarse desde dos puntos de vista: el nmero de espermatozoides producidos al da, y la calidad de
los mismos.
Clulas de Sertoli
Las uniones de las clulas de Sertoli forman la barrera hematotesticular
que divide el epitelio seminfero hacia un compartimiento basal, que
contiene espermatogonias y espermatocitos tempranos, y un compartimiento adluminal, que contiene clulas espermatgenas ms completamente desarrolladas. Se mantiene un gradiente inico entre los
dos compartimientos tubulares. Los nutrimentos, las hormonas y otras
CAPITULO 19
531
sustancias qumicas deben pasar sea entre las clulas de Sertoli o a

travs de las mismas para difundirse de un compartimiento a otro. Las
clulas germinales se encuentran entre pares adyacentes de clulas de
Sertoli o dentro de su margen luminal.
Las clulas de Sertoli secretan diversas hormonas y protenas que
pueden usarse para medir la funcin de las clulas de Sertoli y la
presencia de un fenmeno adverso qumico, incluso activador del
plasmingeno hstico, protena de unin a andrgenos, inhibina, hormona contra los conductos de Mller, transferrina y otras proteasas.
La espermatognesis normal requiere clulas de Sertoli.
Intersticio
Las clulas de Leydig o clulas intersticiales son el sitio primario de
sntesis de testosterona. La hormona luteinizante estimula la esteroidognesis testicular. Los andrgenos son esenciales para la espermatognesis, la maduracin de los espermatozoides en el epiddimo, el
crecimiento y la actividad secretora de rganos sexuales accesorios,
la masculinizacin somtica, la conducta masculina y diversos procesos metablicos. Un gran nmero de sustancias y frmacos diversos
pueden causar hiperplasia/neoplasia de clulas de Leydig.
PROCESOS POSTESTICULARES
El producto final de la gametognesis testicular es el espermatozoide
inmaduro. Los procesos postesticulares comprenden conductos que
mueven los espermatozoides en maduracin desde los testculos hacia los sitios de almacenamiento, donde esperan la eyaculacin. Hay
varios procesos secretores que controlan la produccin de lquido y la
composicin de iones; los rganos secretores contribuyen a la composicin qumica (incluso protenas especficas) del semen.
Conductos eferentes
El lquido producido en los tbulos seminferos se mueve hacia un
sistema de espacios llamados la red testicular. La composicin qumica
del lquido de la red testicular es singular y tiene una concentracin
total de protena mucho ms baja que la del plasma sanguneo. Los
conductos eferentes se abren hacia la cabeza del epiddimo.
Aunque el lquido de la red testicular normalmente contiene inhibina, protena de unin a andrgenos, transferrina, mioinositol, hormonas esteroides, aminocidos y diversas enzimas, slo la protena
de unin a andrgenos y la inhibina parecen ser productos especficos e indicadores tiles de la integridad funcional del epitelio semin-
532
UNIDAD 4
fero o de las clulas de Sertoli. Sin embargo, las concentraciones relativas de otros componentes pueden indicar alteraciones de las barreras de membrana o de los procesos de transporte activo. La concentracin de sustancias qumicas en el lquido de la red testicular, en
comparacin con las cifras plasmticas no unidas, se ha utilizado para
estimar la permeabilidad de la barrera hematotesticular para sustancias qumicas seleccionadas.
Epiddimo
Es un conducto muy enrollado que mide aproximadamente 5 m en seres humanos. Est dispuesto desde el punto de vista anatmico en tres
partes llamadas cabeza, cuerpo y cola. A partir de la red testicular, el
lquido testicular entra primero a los conductos eferentes y despus al
epiddimo. Aqu, los espermatozoides quedan sujetos a un ambiente
qumico cambiante a medida que pasan por el rgano.
Las primeras dos secciones juntas (la cabeza y el cuerpo) se encargan de la maduracin de los espermatozoides, en tanto el segmento
terminal (la cola) es el sitio de almacenamiento de espermatozoides. El
nmero de stos en la cabeza y el cuerpo del epiddimo es similar en
varones que han tenido reposo en el aspecto sexual y en varones que
eyaculan a diario. El nmero de espermatozoides en la cola del epiddimo
es ms variable; es ms bajo en varones que tienen actividad sexual.
Los procesos de transporte activo influyen sobre el volumen de lquido que fluye a travs del epiddimo. Puesto que gran parte del lquido producido por los testculos al parecer se absorbe en el epiddimo, la
concentracin relativa de espermatozoides est aumentada.
Por ende, las funciones importantes del epiddimo son resorcin
del lquido de la red testicular, metabolismo, secreciones de clulas
epiteliales, maduracin de espermatozoides y almacenamiento de estos ltimos. La composicin qumica del plasma del epiddimo tiene
importancia tanto en la maduracin de espermatozoides como en el
almacenamiento de los mismos. Las sustancias qumicas ambientales
perturban estos procesos y pueden producir efectos adversos.
rganos sexuales accesorios
El plasma seminal funciona como un vehculo para transportar los
espermatozoides eyaculados desde las vas de la reproduccin masculinas hacia las femeninas. El plasma seminal es producido por los
rganos secretores reproductivos masculinos que, junto con el epiddimo, incluyen la prstata, vesculas seminales, glndulas bulbouretrales (de Cowper) y glndulas uretrales (de Littre). Cualquier funcin anormal de estos rganos puede reflejarse en alteraciones de las
caractersticas del plasma seminal. Este ltimo en circunstancias or-
CAPITULO 19
533
males es un medio isotnico y neutro que, en muchas especies, contiene fuentes de energa, como fructosa y sorbitol, que estn directamente disponibles para los espermatozoides. Se desconocen las funciones de los otros componentes, como el cido ctrico y el inositol.
En general, las secreciones a partir de la prstata y de las vesculas
seminales contribuyen poco a la fertilidad.
Los rganos sexuales accesorios son dependientes de andrgenos.
Sirven como indicadores de la funcin de las clulas de Leydig y de
la accin de andrgenos. Los pesos de las glndulas sexuales accesorias constituyen una medida indirecta de las concentraciones circulantes de testosterona. La prstata ventral de ratas se ha utilizado para
estudiar los efectos de la testosterona e investigar la base molecular
de la funcin de genes regulados por andrgenos.
La emisin de semen en seres humanos utiliza inicialmente la secrecin de las glndulas uretrales y de Cowper; a continuacin viene
la prosttica y de espermatozoides, y al final la de las vesculas seminales. Hay considerable superposicin entre las fracciones antes de
los espermatozoides, con alto contenido de estos ltimos, y despus
de espermatozoides.
La secrecin de la prstata en varones y en muchas otras especies
de mamferos contiene fosfatasa acida, zinc y cido ctrico. La secrecin prosttica es la principal fuente de fosfatasa acida en el semen de
seres humanos; su concentracin proporciona un mtodo conveniente
para valorar el estado funcional de la prstata. Ciertas protenas y
enzimas (fosfatasa acida, -glutamiltranspeptidasa, transaminasa glutmica oxaloactica), colesterol, inositol, zinc y magnesio tambin se
han propuesto como indicadores de la funcin secretora prosttica.
La estructura anatmica de la vescula seminal vara entre los animales. La vescula seminal es un tejido glandular compacto dispuesto
en forma de mltiples lbulos que circundan a conductos secretores.
Al igual que la prstata, la vescula seminal tiene capacidad de respuesta a los andrgenos y es un til indicador de la funcin de las
clulas de Leydig. Las glndulas vesiculares pueden utilizarse como
un indicador gravimtrico para andrgenos.
En varones humanos, la vescula seminal contribuye con alrededor
de 60% del lquido seminal. Las vesculas seminales secretan fructosa,
protenas y enzimas, fosforilcolina y prostaglandinas.
Ereccin y eyaculacin
Estos procesos fisiolgicos estn controlados por el sistema nervioso
central, pero estn regulados por el sistema nervioso autnomo. La
estimulacin de nervios parasimpticos da por resultado dilatacin
de las arteriolas del pene, lo que inicia una ereccin. El tejido erctil
del pene se ingurgita con sangre, las venas se comprimen para blo-
534
UNIDAD 4
quear el flujo de salida, y aumenta la turgencia del rgano. En varones, impulsos aferentes provenientes de los genitales y de las vas
descendentes, que median las erecciones en respuesta a estmulos psquicos erticos, alcanzan los centros integradores en los segmentos
lumbares de la mdula espinal. Las fibras eferentes estn localizadas
en los nervios esplcnicos plvicos.
La eyaculacin es un reflejo espinal que consta de dos etapas: emisin y eyaculacin. La emisin es el movimiento del semen hacia la
uretra; la eyaculacin es la propulsin del semen hacia afuera de
la uretra en el momento del orgasmo. Las vas aferentes comprenden
Fibras que provienen de receptores en el glande que llegan a la mdula espinal a travs de los nervios pudendos internos. La emisin es
una respuesta simptica que se realiza por medio de contraccin del
msculo liso del conducto deferente y las vesculas seminales. El semen se eyacula hacia afuera de la uretra por contraccin del msculo
bulbocavernoso.
Se sabe poco acerca de los efectos de las sustancias qumicas sobre
la ereccin o la eyaculacin. Se sabe que los plaguicidas, en particular los organofosfatos, afectan los procesos neuroendocrinos en la ereccin y la eyaculacin. Muchos frmacos que actan sobre el sistema
nervioso autnomo afectan la potencia.
FUNCIN OVARICA
Oognesis
En cada ovario humano hay alrededor de 400 000 folculos en el momento del nacimiento. Despus del nacimiento, muchos sufren atresia,
y los que sobreviven muestran reduccin continua del nmero. Cualquier agente que dae a los oocitos acelerar el agotamiento del fondo comn y puede conducir a fecundidad reducida en mujeres. En el
momento de la pubertad queda un 50% del nmero de oocitos que
estaban presentes al nacer; el nmero se reduce a casi 25 000 hacia
los 30 aos de edad. Alrededor de 400 folculos primarios darn lugar
a vulos maduros durante el lapso de vida reproductiva de una mujer.
Durante los alrededor de tres decenios de fertilidad, siempre pueden
encontrarse folculos en diversas etapas de crecimiento. Despus de
la menopausia, ya no hay folculos en los ovarios.
Los folculos permanecen en una etapa de folculo primario despus del nacimiento hasta la pubertad, cuando varios folculos empiezan a crecer durante cada ciclo ovrico. Sin embargo, casi ninguno
alcanza la madurez. Para los folculos que siguen creciendo, el primer
fenmeno es un incremento del tamao de los oocitos primarios.
Los oocitos primarios pasan por dos divisiones nucleares especializadas, que dan por resultado la formacin de cuatro clulas que con-
CAPITULO 19
535
tienen la mitad del nmero de cromosomas. Aunque los ncleos de

los cuatro huevos son equivalentes, el citoplasma se divide de manera
desigual. Los productos finales son un vulo grande y tres huevos
rudimentarios conocidos como cuerpos polares, que despus presentan degeneracin. El vulo se libera a partir del ovario en la etapa de
oocito secundario; la segunda etapa de la divisin meitica se desencadena en el oviducto por la entrada d los espermatozoides.
Ciclo ovlico
En la figura 19-1 se describe la liberacin cclica de gonadotropinas
hipofisarias que comprende la secrecin de progesterona y estrogenos
ovlicos. Estos esteroides sexuales femeninos determinan la ovulacin y preparan a los rganos sexuales accesorios para recibir a los
espermatozoides. Los espermatozoides eyaculados hacia la vagina
deben seguir su camino a travs del cuello uterino hacia el tero, donde
se capacitan; a continuacin emigran hacia los oviductos, donde
tiene lugar la fecundacin. El producto de la concepcin despus regresa desde los oviductos hacia el tero y se implanta en el endometrio.
PROCESOS POSOVAHICOS
Oviductos
La participacin del sistema nervioso autnomo en la taxis de las
fimbrias, as como el transporte de los gametos tanto masculino como
femenino por el oviducto, aumenta la posibilidad de que los frmacos
que se sabe afectan el sistema nervioso autnomo puedan alterar la
funcin y, por ende, la fecundidad.
tero
El endometrio uterino refleja los ciclos del ovario conforme se prepara
para recibir al producto de la concepcin. Bajo la influencia de los
estrgenos provenientes del folculo en desarrollo, el grosor del endometrio aumenta con rapidez. Despus de la ovulacin, el endometrio se
hace un poco edematoso, y las glndulas que tienen secrecin activa
se tornan estrechamente enrolladas y plegadas bajo la influencia de los
estrgenos y la progesterona provenientes del cuerpo amarillo.
Cuando no ocurre fecundacin, el endometrio se desprende y empieza un nuevo ciclo. nicamente los primates presentan menstruacin. Otros mamferos tienen un ciclo sexual o de estro. Las hembras
de animales entran en "calor" (estro) en el momento de la ovulacin.
Este por lo general es el nico momento en que la hembra se muestra
receptiva hacia el macho. En especies que presentan ovulacin es-
536
UNIDAD 4
Fig. 19-1. Regulacin hormonal de la funcin menstrual. FSH, hormona

estimulante del folculo; GnRH, hormona liberadora de gonadotropina;
LH, hormona luteinizante.
pontnea (p. ej., roedores), los fenmenos endocrinos son comparables a los que se observan en el ciclo menstrual. En la coneja, la ovulacin es un reflejo producido por la copulacin.
Cuello uterino
La mucosa del cuello uterino no presenta descamacin cclica, pero
hay cambios regulares en el moco cervicouterino. Los estrgenos, que
CAPITULO 19
537
hacen que el moco sea ms delgado y ms alcalino, favorecen la supervivencia de los espermatozoides y el transporte de los mismos. La
progesterona hace que el moco sea espeso, pegajoso y celular. El moco
es ms delgado en el momento de la ovulacin y se seca en un modelo
arborizante, parecido a helecho, sobre una laminilla. Despus de la ovulacin y durante el embarazo, se hace ms espeso y no forma la caracterstica en helecho. Las alteraciones del cuello uterino pueden expresarse
como trastornos de la diferenciacin (incluso neoplasia), alteraciones de
la secrecin, e incompetencia. En la actualidad se utilizan citologa
exfoliativa (p. ej., coloracin de Papanicolaou) y tcnicas histolgicas
para valorar trastornos de la diferenciacin. Varios esteroides sintticos
(p. ej., anticonceptivos orales) pueden afectar la cantidad de moco
cervicouterino y las caractersticas del mismo.
Vagina
Los estrgenos producen un crecimiento y proliferacin del epitelio
vaginal. Las capas de clulas se tornan comineadas y pueden identificarse con facilidad en frotis vaginales. La cornificacin vaginal se ha
utilizado como un ndice para los estrgenos. La estimulacin con
progesterona produce un moco espeso; el epitelio prolifera, y queda
infiltrado con leucocitos. La alteracin de la flora vaginal puede ser
un padecimiento toxicolgico relacionado con el uso de tapones (tampones) vaginales (a saber, sndrome de choque txico).
FECUNDACIN
La formacin, maduracin y unin de una clula germinal masculina
y femenina son fenmenos preliminares que conducen a una clula
combinada o cigoto. La penetracin del vulo por el espermatozoide,
y la unin y combinacin de sus ncleos respectivos constituyen el
proceso de fecundacin.
Slo se requieren minutos para que el espermatozoide penetre. Desde
la penetracin del espermatozoide hasta la primera divisin regularmente se requieren alrededor de 12 horas en animales de laboratorio.
A partir de una clula fecundada nica (el cigoto), las clulas proliferan y se diferencian hasta ms de billn de clulas de alrededor de
100 tipos diferentes que se encuentran en el organismo adulto.
IMPLANTACIN
El embrin en desarrollo emigra a travs del oviducto hacia el tero.

En el momento en que entra en contacto con el endometrio, el
blastocisto queda rodeado por una capa externa o sincitiotrofoblasto,
538
UNIDAD 4
una masa multinucleada de clulas sin fronteras discernibles, y una

capa interna de clulas individuales, el citotrofoblasto. El sincitiotrofoblasto erosiona el endometrio, y se implanta el blastocisto. A continuacin se establece la circulacin placentaria, y contina la funcin
trofoblstica. Los blastocistos de casi todas las especies de mamferos se implantan alrededor del da seis o siete despus de la fecundacin. En esta etapa, queda de manifiesto la diferenciacin de los tejidos embrionarios y extraembrionarios (trofoblsticos).
La placenta en desarrollo consta de trofoblastos en proliferacin,
que se expanden con rapidez e infiltran los conductos vasculares maternos. Poco despus de la implantacin, el sincitiotrofoblasto est
baado por sangre venosa materna, que proporciona nutrimentos y
permite un intercambio de gases.
En general, la placenta es impermeable a sustancias qumicas o
frmacos con pesos moleculares de 1 000 daltones o ms. Casi todos
los medicamentos tienen peso molecular de 500 daltones o menos.
Por ende, el tamao molecular rara vez es un factor en la negacin de
la entrada de un frmaco a travs de la placenta y hacia el embrin/
feto. La permeabilidad placentaria a una sustancia qumica est influida por las caractersticas de la placenta, entre ellas grosor, rea de
superficie, sistemas acarreadores y concentracin de lpidos-protenas en las membranas. Las caractersticas inherentes de la sustancia
qumica en s, como su grado de ionizacin, liposolubilidad, habilidad de unin a protenas y tamao molecular, tambin influyen sobre
su transporte a travs de la placenta.
PROCESOS INTEGRADORES
Eje hipotalmico-hipofisario-gonadal
La hormona estimulante del folculo y la hormona luteinizante son
glucoprotenas sintetizadas y liberadas a partir de una subpoblacin
de las clulas gonadotrpicas basfilas de la hipfisis. Las neuronas
neuroendocrinas hipotalmicas secretan factores liberadores o inhibidores de la liberacin hacia el sistema portal hipofisario, que los transporta hacia la adenohipfisis, donde actan para estimular liberacin
de hormonas de la parte anterior de la hipfisis, o para inhibirla. La
hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) acta sobre las
clulas gonadotrpicas, con lo que estimula la liberacin de hormona
estimulante del folculo y hormona luteinizante.
Las neuronas neuroendocrinas tienen terminaciones nerviosas que
contienen monoaminas (noradrenalina, dopamina, serotonina). La reserpina, la clorpromazina y los inhibidores de la monoaminooxidasa
(MAO) modifican el contenido de las monoaminas cerebrales que influyen sobre las gonadotropinas, o sobre las acciones de las mismas.
CAPITULO 19
539
Un defecto en la funcin de los testculos (en la produccin de

espermatozoides o testosterona) tender a reflejarse en concentraciones aumentadas de hormona estimulante del folculo y hormona
luteinizante en el suero debido a la falta del efecto de "retroal i mentacin negativa" de las hormonas testiculares (fig. 19-2).
El sistema de retroalimentacin hipotalmico-hipofisario-gonadal es
un proceso hormonal regulado, muy delicado. Varios sitios en el proceso endocrino pueden quedar perturbados por frmacos (p. ej., anticonceptivos orales) y por diferentes sustancias qumicas (fig. 19-2). Los agentes gonadotxicos pueden actuar sobre procesos neuroendocrinos en
el cerebro, o pueden actuar de manera directa sobre el rgano blanco
(p. ej., la gnada). Podra esperarse que los txicos que alteran de
Fig. 19-2. Relacin entre el eje adenohipofisario-hipotalmico rganos

blanco de hormonas.
540
UNIDAD 4
manera adversa, o que por lo dems alteran la biotransformacin heptica o renal del esteroide sexual endgeno, interfieran con el sistema de retroalimentacin hipofisario.
Pubertad
El inicio de la pubertad empieza con la secrecin de concentraciones
cada vez ms altas de gonadotropinas. El desencadenante fisiolgico
para la pubertad se entiende poco, pero de algn modo un gonadostato
hipotalmico cambia la tasa de secrecin de hormona liberadora de
hormona luteinizante, lo que da por resultado incrementos de la hormona luteinizante. A medida que se aproxima la pubertad, se observa
un modelo pulstil de secrecin de hormona luteinizante y hormona
estimulante del folculo. No se requiere la gnada en s para activar la
secrecin de dichas hormonas al inicio de la pubertad, que es un fenmeno del sistema nervioso central. La pubertad femenina est sujeta a
una amplia gama de influencias, entre ellas el clima, raza, herencia,
actividad atltica y grado de adiposidad.
PRINCIPIOS TOXICOLOGICOS/FARMACOLOGICOS
GENERALES
La interfaz maternofetal que ocurre en la placenta representa una barrera que evita que las sustancias qumicas entren en contacto con el
embrin en desarrollo, pero no es tan restrictiva como para evitar que
la mayor parte de tales sustancias crucen la placenta. Casi todas las
sustancias qumicas entran a varios compartimientos o secreciones de
las vas de la reproduccin. De hecho, los xenobiticos y ciertos
frmacos pueden detectarse con facilidad en las secreciones uterinas,
en la leche de la madre que amamanta, y en el lquido seminal. Ninguna barrera especializada parece evitar que las sustancias qumicas
o los medicamentos acten sobre los ovarios. Se sabe que varios medicamentos interfieren con la funcin de los ovarios (cuadro 19-2).
Cuadro 19-2. Quimioterpicos que producen disfuncin ovrica

Prednisona
Vincristina
Vinblastina
6-Mercaptopurina
Mostaza nitrogenada
Ciclosfosfamida
Clorambucil
Busulfn
Metotrexato
Arabinsido de citosina
L-Asparaginasa
5-Fluorouracilo
Doxorrubicina
CAPITULO 19
541
BARRERA HEMATOTESTICULAR
Est situada en algn sitio entre la luz de un capilar intersticial y la de
un tbulo seminfero. Varias estructuras relacionadas desde el punto
de vista anatmico estn interpuestas entre ambos espacios luminales,
entre ellas el endotelio capilar, lmina basal capilar, endotelio linftico,
clulas mioides, lmina basal de los tbulos seminferos, y clulas
de Sertoli. La barrera que obstaculiza o impide el intercambio libre de
sustancias qumicas o frmacos entre la sangre y el lquido que se encuentra dentro de los tbulos seminferos est localizada en una o ms
de estas estructuras. Dichas relaciones anatmicas de las clulas
epiteliales pueden influir sobre lo apretado del ajuste entre las clulas y
el grado al cual puede ocurrir paso de una sustancia qumica. Esas uniones, o uniones celulares, a menudo muestran escape y pueden permitir
el paso de una sustancia. Estas llamadas uniones de intervalo pueden
incluso estar menos desarrolladas en los testculos de mamferos
inmaduros o jvenes, lo que proporciona ms oportunidades para que
las sustancias qumicas extraas penetren en el tbulo seminfero.
Las molculas de bajo peso molecular (p. ej., agua, urea) pueden
cruzar con facilidad la barrera hematotesticular; se obstaculiza el paso
de las sustancias ms grandes (p. ej., inulina). Los grados de liposolubilidad y ionizacin son determinantes de importancia de si una sustancia puede penetrar la barrera hematotesticular. Se sabe que diversos factores afectan la permeabilidad de la barrera hematotesticular,
entre ellos ligadura de los conductillos eferentes, orquitis autoinmunitaria y vasectoma.
BIOTRANSFORMACION DE SUSTANCIAS
QUMICAS EXOGENAS
Las gnadas de mamferos tienen la capacidad para metabolizar muchas sustancias qumicas extraas que han cruzado la barrera hematotesticular. Aunque las oxidasas de funcin mixta y las enzimas que
desintegran epxidos pueden no ser tan activas como los sistemas
hepticos, de hecho estn presentes. Los citocromo P-450 (arilhidrocarburo hidroxilasas), que se encuentran en los testculos, son bastante
sensibles a los efectos de diversas sustancias qumicas. Las vas para
la esteroidognesis contienen varias enzimas que son afectadas por
sustancias qumicas o frmacos (cuadro 19-3). Al igual que en las
gnadas, la esteroidognesis en la corteza suprarrenal es vulnerable a
fenmenos adversos de origen qumico. Tanto un compuesto original
como su o sus metabolitos pueden afectar de manera adversa a la
gnada. Sea que la biotransformacin ocurra en la gnada o fuera de
la misma, el resultado final puede ser interferencia con la espermato-
542 UNIDAD 4 TOXICIDAD DE RGANO BLANCO

Cuadro 19-3. Inhibidores de enzimas esteroidgenas
gnesis o la esteroidognesis. El mecanismo de toxicidad vara mucho. La oxidacin microsmica de n-hexano genera 2,5-hexanediona,
que produce toxicidad gonadal al alterar la tubulina testicular y la
secrecin de las clulas de Sertoli en los tbulos seminferos, as como
al interferir con este sistema microtubular de clulas. El 2-metoxiacetaldehido produce toxicidad celular especfica para espermatocitos
paquiteno. La vinclozolina, un fungicida, se transforma en al menos
dos metabolitos principales que pueden actuar con eficacia como antagonistas del receptor de andrgeno. El dietilhexilftalato (DEHP) y
su metabolito MEHP son txicos gonadales cuyo mecanismo se debe
en parte a agotamiento del zinc testicular. El DEHP y otros plastificantes pueden influir de manera adversa sobre la espermatognesis.
La exposicin a DEHP en ratas suprime de manera importante la produccin de estradiol por las clulas de la granulosa del folculo preovulatorio. Aunque la deficiencia de zinc en la dieta en seres humanos causa una inhibicin de la espermatognesis, no hay informes de
deficiencia de zinc inducida por ftalato que produzca infertilidad en
varones. La epiclorohidrina, un electrfilo muy reactivo que se utiliza
en la elaboracin de glicerol y resinas epoxi, produce lesiones metablicas de los espermatozoides. El tri-o-cresil fosfato (TOCP), una
sustancia qumica industrial utilizada como plastificante en lacas y
barnices, disminuye la motilidad de los espermatozoides en el epiddimo y la densidad de los mismos. El tri-o-cresil fosfato interfiere de
CAPITULO 19
543
manera directa con procesos espermatgenos y con la motilidad de

los espermatozoides, y no por medio de un mecanismo andrgeno o
decremento de la vitamina E.
El 2-metoxietanol (2-ME), un solvente industrial, es txico para el
aparato reproductor tanto masculino como femenino. Debe metabolizarse hacia cido 2-metoxiactico, por medio de alcohol y aldehido
deshidrogenasas para alcanzar su toxicidad testicular. Todas las etapas del desarrollo de espermatocitos, y algunas etapas del desarrollo
de espermtides pueden quedar afectadas por el 2-ME, pero parece
ser ms selectivo para destruir espermatocitos primarios paquiteno en
etapa temprana y tarda. El 2-metoxietanol tambin es embriotxico
y teratgeno en varias especies. El 2-metoxietanol (tambin conocido
como metil celosolve), cuando se aplica por va drmica, puede producir una declinacin de los espermatozoides en el epiddimo y de
los recuentos de espermtides testiculares en ratas. El etanol tambin
causa desarrollo testicular tardo y puede afectar las clulas de Sertoli
o las clulas de Leydig. El trifluoroetanol y el trifluoroacetaldehido
producen dao especfico de los espermatocitos paquiteno y en divisin, as como en las espermtides redondas en ratas.
Al igual que los testculos, los ovarios poseen la capacidad metablica para biotransformar ciertos sustratos exgenos. Adems, la esteroidognesis en los ovarios, al igual que en los testculos y en la
corteza suprarrenal, es susceptible a diferentes compuestos que interfieren con la biosntesis de estrgenos (cuadro 19-3). Varios quimioterpicos pueden inhibir la funcin ovrica (cuadro 19-2). Al igual
que en los testculos, en los ovarios se encuentran oxidasas de funcin mixta y diversos sistemas de citocromo.
REPARACIN DEL DNA
Hay variaciones de especie en la capacidad de las clulas espermatgenas para reparar el dao del DNA debido a txicos ambientales. La
reparacin no programada del DNA en dichas clulas depende de la
dosis y del tiempo. Este sistema de reparacin del DNA proporciona
un mecanismo protector contra ciertos txicos; tambin es un ndice
sensible del dao de cromosomas. Al contrario de los espermatozoides
maduros, los oocitos maduros mantienen una habilidad para reparar
DNA. Empero, esta capacidad disminuye en momento de la maduracin meitica.
Se ha observado que diferentes riesgos ocupacionales producen
tipos y grados caractersticos de aberraciones cromosmicas. En particular, la toxicidad por plomo puede inducir diversas roturas de
cromtide y de cromosoma. El plomo fue una de las primeras sustancias que se relacionaron con erectos nocivos sobre el aparato repro-
544
UNIDAD 4
ductor. La intoxicacin por plomo se ha relacionado desde la antigedad con decremento de la fecundidad, abortos y muertes fetales. Las
sales de plomo se encuentran entre los espermaticidas conocidos ms
antiguos; desde hace mucho se ha sabido que el plomo es un abortivo.
La exposicin al plomo da por resultado una supresin general del eje
hipotalmico-hipofisario-testicular en ratas y posiblemente en varones.
BLANCOS PARA TOXICIDAD QUMICA
Varias clases de agentes pueden afectar el aparato reproductor masculino (cuadro 19-4), as como el femenino (cuadro 19-5). Algunos de
estos compuestos actan sobre el componente neural del sistema endocrino, en tanto otros lo hacen de manera directa sobre la gnada.
Varios frmacos (p. ej., tranquilizantes, sedantes) pueden modificar el sistema nervioso central, lo que da pie a alteraciones de la secrecin de hormonas liberadoras, gonadotropinas, o ambas, hipotalmicas. Los esteroides sintticos (a saber, 19-nortestosteronas) son muy
eficaces para suprimir la secrecin de gonadotropina y, por ende, bloquear la ovulacin.
Las gnadas tambin son el blanco para muchos frmacos y muchas sustancias qumicas. Casi todos estos agentes son representativos de clases qumicas mayores de quimioterpicos contra el cncer,
en particular los alquilantes. Los antiestrgenos (p. ej., tamoxifn),
los inhibidores de aromatasa (o sea, aminoglutetimida), agonistas y
antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GNRH), y
los antiandrgenos (es decir, flutamida) tienen la capacidad para interferir con el sistema endocrino.
Diferentes poblaciones celulares de los testculos de mamferos muestran umbrales un poco diferentes de sensibilidad a distintos txicos.
As, las clulas germinales son ms sensibles a fenmenos adversos por
sustancias qumicas (espermatognesis). Las clulas de Sertoli poseen
una sensibilidad intermedia a inhibicin por sustancias qumicas; las
clulas de Leydig son ms resistentes a los txicos ambientales.
El DBCP, un fumigante, causa infertilidad en diversas especies, entre
ellas los varones, al actuar sobre las clulas de Sertoli e inhibir el
metabolismo de carbohidratos de los espermatozoides en el paso de
la NADH deshidrogenasa en la cadena de transporte de electrones
mitocondrial. Las clulas de Sertoli parecen ser un blanco primario
para los efectos txicos del dinitrobenceno (DNB) o mono-(2etilexil)ftalato (MEHP), y dinitrotolueno. Los pptidos contra hormona luteinizante pueden afectar la esteroidognesis en las clulas de
Leydig. Los anlogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (p. ej., buserelina) pueden reducir el peso de los testculos y del
tero en ratas.
CAPITULO 19
545
Cuadro 19-4. Agentes que se ha informado afectan la capacidad

reproductiva masculina
Esferoides
Andrgenos (antiandrgenos), estrgenos (antiestrgenos) y
progestgenos, naturales y sintticos
Antineoplsicos
Alcaloides: alcaloides de la vinca (vinblastina, vincristina)
Alquilantes: esteres de cido metanosulfnico (MMS, EMS, busulfn);
etilendiaminas (TEM, TEPA); hidrazinas (procarbazina): mostazas
nitrogenadas (clorambucil, ciclofosfamida); nitrosoureas (CCNU,
BCNU, MNU)
Antimetabolitos: azauridina, 5-bromodesoxiuridina, arabinsido de
citosina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina
Antibiticos antitumorales:actinomicina D, doxorrubicina, bleomicina,
daunomicina, mitomicina C
Frmacos que modifican el sistema nervioso
Alcoholes
Gases y vapores anestsicos: enflurano, halotano, metoxiflurano,
xido nitroso
Antiadrenrgicos: clonidina, metildopa, guanetidina, bretilio, reserpina
Frmacos contra parkinsonismo: levodopa
Supresores del apetito
Analgsicos narcticos y no narcticos: opioides
Neurolpticos: fenotiazinas, imipramina y amitriptilina
Tranquilizantes: fenotiazinas, reserpina e inhibidores de la
monoaminooxidasa
Otros compuestos teraputicos
Alcoholismo: disulfuro de tetraetiltiuram (Antabuse)
Analgsicos y antipirticos: fenacetina
Anticonvulsivos: difenilhidantona (fenitona)
Antiinfecciosos:anfotericina B, hexaclorofeno, hicantoda, nitrofuranos
Antiparasitarios: quinina, quinacrina, cloroquina
Compuestos contra esquistosomas: niridasol, hicantona
Diurticos: Aldactone (espironolactona), tiazidas
Supresores de gota: colquicina (colchicina)
Histaminas y antagonistas de la histamina: clorciclizina, cimetidina
Hipoglucemiantes orales: cloropropamida
Xantinas: cafena, teobromina
Metales y oligoelementos
Aluminio, boranos, boro, cadmio, cobre, plomo, mercurio,
metilmercurio, molibdeno, nquel, plata, uranio
Insecticidas
Hexacloruros de benceno: lindano
Carbamatos: carbaril
Derivados del clorobenceno: clorofenotano (DDT), metoxicloro
Derivados del indano: aldrina, clordano, dieldrina
Esteres fosfatados (inhibidores de la colinesterasa): diclorvos (DDVP),
hexametilfosforamida
Diversos: clordecona (kepona)
546
UNIDAD 4
Cuadro 19-4. Agentes que se ha Informado afectan la capacidad

reproductiva masculina (continuacin)
Herbicidas
cidos fenoxiacticos clorados: (2,4-D), (2,4,5-T)
Compuestos de amonio cuaternario: diquat, paraquat
Raticidas
Inhibidores metablicos: fluoroacetato (fluoroacetamida)
Fungicidas, fumigantes y esterilizantes
Afolato, captan, disulfuro de carbono, dibromocloropropano (DBCP),
dibromuro de etileno, xido de etileno, tiocarbamatos (cinch,
maneb), trifeniltina, carbendazim
Aditivos y contaminantes de alimentos
Aflatoxinas, ciclamato, dietilestilbestrol (DES), dimetilnitrosamina,
gosipol, amarillo de metanil, glutamato monosdico, derivados del
nitrofurano
Sustancias qumicas industriales
Hidrocarburos clorados: hexafluoracetona, PBB, PCB, dioxina (TCDD)
Hidrazinas:ditiocarbamoilhidrazina
Monmeros: cloruro de vinilo, cloropreno
Hidrocarburos aromticos policclicos (PAH): dimetilbenzantraceno
(DMBA), benzo(a)pireno
Solventes: benceno, disulfuro de carbono, glicolteres, hexano,
tiopreno, tolueno, xileno
Diversos
Hbitos personales: consumo de alcohol, tabaquismo
Agentes de abuso: mariguana, herona, cocana, esferoides
anablicos y otros
Factores fsicos: calor, luz, hipoxia
Radiacin: radiacin , y ; rayos X
Istopos estables: xido de deuterio
En algunas especies, el plexo pampiniforme, que funciona como

un eficaz sistema de intercambio de calor para asegurar que la sangre
riega los testculos, se encuentra a una temperatura compatible con la
espermatognesis, queda destruido por el cadmio, lo que da pie a
necrosis de los vasos sanguneos que riegan los testculos. El epiddimo
queda menos vulnerable a fenmenos adversos de origen qumico,
aunque las hexosas halogenadas y las porciones de glicerol sustituidas pueden alterar el paso de electrlitos y el transporte de azcar.
El hgado y los riones contienen sistemas de enzimas que afectan
la vida media biolgica de esteroides y otras hormonas. Podra esperarse que los xenobiticos que interfieren con procesos excretores alteren el sistema endocrino. Por ejemplo, los plaguicidas organofosfatos
u organoclorados pueden inducir varias hidroxilasas esteroides. Puede
esperarse que esas reacciones de hidroxilacin hagan ms polares
Cuadro 19-5. Agentes que se informa afectan la capacidad

reproductiva femenina
Esteroides
Andrgenos naturales y sintticos (antiandrgenos), estrgenos
(antiestrgenos) y progestgenos
Antineoplsicos
Alquilantes: ciclofostamida, busulfn
Antimetabolitos: antagonistas del cido flico (metotrexato)
Otros agentes teraputicos
Gases y vapores anestsicos: enflurano, halotano, metoxiflurano
Antiparkinsonianos: levodopa
Antiparasitarios: quinacrina
Supresores del apetito
Analgsicos narcticos y no narcticos: opioides
Neurolpticos: fenotiazinas, imipramina y amitriptilina
Serotonina
Aminas simpatomimticas: adrenalina, noradrenalina, anfetaminas
Tranquilizantes: fenotiazinas, reserpina, inhibidores de la
monoaminooxidasa
Metales y oligoelementos
Arsnico, plomo, litio, mercurio y metilmercurio, molibdeno, nquel,
selenio, talio
Insecticidas
Hexacloruros benceno: lindano
Carbamatos: carbaril
Derivados del clorobenceno: clorofenotano (DDT), metoxiclor
Derivados del indano: aldrina, clordano, dieldrina
Esteres fosfatados (inhibidores de la colinesterasa): paratin
Diversos: clordecona (kepona), mirex, hexaclorobenceno, xido de
etileno
Herbicidas
cidos fenoxiacticos clorados: (2,4-D), (2,4,5-T)
Aditivos y contaminantes de alimentos
Ciclohexilamina, dietilestilbestrol (DES), dimetilnitrosaminas,
glutamato monosdico, nitrofurn (AF2), nitrosaminas, nitrito de
sodio
Sustancias qumicas industriales
Materiales de construccin: formaldehido
Hidrocarburos clorados: bifeniles clorados (PCB), cloroformo,
tricloroetileno
Pinturas y colorantes: anilina
Monmeros plsticos: caprolactam, estireno, cloruro de vinilo
Hidrocarburos aromticos policclicos (PAH): benzo(a)pireno
Elaboracin del caucho: cloropreno
Solventes: benceno, disulfuro de carbono, cloroformo, etanol,
glicolteres, hexano, tolueno, tricloroetileno, xileno
Diversos: cianocetona, hidrazinas
Productos para consumidores
Retardadores de llamas:TRIS, bifeniles polibromados (PBD)
Plastificantes: ster de cido ftlico (DEHP)
Diversos
Etanol, nicotina, mariguana, cocana, herona
547
548
UNIDAD 4
a los esferoides endgenos y por ende se excreten con mayor facilidad por los riones.
PRACTICA DE PRUEBAS DE LA CAPACIDAD
REPRODUCTIVA DE VARONES
El hecho de que una variedad tan amplia de sustancias qumicas puede perturbar el aparato reproductor, aade otra dimensin a la dificultad al intentar valorar la toxicidad para la reproduccin. No slo hay
considerable diversidad en la configuracin qumica de los txicos,
sino tambin los sitios y mecanismos de accin pueden ser muy diferentes (fig. 19-2).
Se han usado o propuesto muchas pruebas para valorar el aparato
reproductor masculino (cuadro 19-6). Casi ninguna de las pruebas es
en general aceptable para uso en seres humanos, porque conllevan
penetracin corporal; en consecuencia, el conocimiento se fundamenta
en modelos animales. De hecho, en seres humanos los mtodos sin
penetracin corporal para valorar la fecundidad/esterilidad masculina
comprenden recuentos de espermatozoides, medicin de las concentraciones sanguneas de gonadotropina, y xito previo para embarazar a una pareja. En circunstancias seleccionadas puede utilizarse biopsia testicular para valorar la espermatognesis (esto es, infertilidad/
esterilidad), pero este procedimiento obviamente conlleva penetracin corporal. La azoospermia puede producirse por una sustancia
qumica o un frmaco, por un trastorno gentico (p. ej., sndrome de
Klinefelter), por una infeccin (p. ej., parotiditis), por exposicin a
radiacin y por defectos hormonales. Se sabe bien que las deficiencias de zinc, manganeso y vitaminas A, B y E en la dieta producen
paro de la espermatognesis.
Puede usarse anlisis de los testculos con citometra de flujo para
valorar de manera simultnea mltiples caractersticas clula a clula; los resultados se correlacionan con rapidez para cada tipo o propiedad de clula. El tamao y la forma de la clula, la granularidad y
pigmentacin citoplsmicas, junto con mediciones de antgenos de
superficie, unin a lectina, DNA/RNA, y estructura de la cromatina,
se encuentran entre los parmetros intrnsecos y extrnsecos que pueden valorarse. Los parmetros dobles de susceptibilidad de coloracin del DNA en contraposicin con el contenido de RNA proporcionan excelente resolucin de los tipos de clulas testiculares.
El dao de las clulas espermatgenas, de origen oxidativo, tambin se ha relacionado con disfuncin de la reproduccin en animales
de laboratorio, y esto puede tambin proporcionar un ndice para valorar riesgo. La habilidad de la bleomicina para reducir cambios
oxidativos en poblaciones de clulas germinales masculinas se ha propuesto para valorar la toxicidad para la reproduccin.
CAPITULO 19
549
Cuadro 19-6. Pruebas en potencia tiles para toxicidad

para la reproduccin masculina en animales de laboratorio,
seres humanos, o ambos
Testculos
Tamao in situ
Peso
Reservas de espermtides
Valoracin macroscpica en
histolgica
Tbulos no funcionales (%)
Tbulos con espermatozoides en
la luz (%)
Dimetro del tbulo
Recuentos de espermatocitos
leptoteno
Epiddimo
Peso y estudio histolgico
Nmero de espermatozoides en la
mitad distal
Motilidad de los espermatozoides,
extremo distal (%)
Morfologa macroscpica de los
espermatozoides, extremo
distal (%)
Morfologa detallada de los
espermatozoides, extremo
distal (%)
Valoraciones bioqumicas
Glndulas sexuales accesorias
Estudio histolgico
Estudio gravimtrico
Semen
Volumen total
Volumen libre de gel
Concentracin de espermatozoides
Espermatozoides/eyaculado total
Espermatozoides totales/das de
abstinencia
visual (%)
videocinta (% y velocidad)
Morfologa macroscpica de los
espermatozoides
Morfologa detallada de los
espermatozoides
Endocrino
Hormona y luteinizante
Hormona estimulante del folculo
Testosterona
Hormona liberadora de
gonadotropina
Fecundidad
Proporcin entre hembras
expuestas y gestantes
Nmero de embriones o
jvenes por hembra preada
Proporcin de embriones
viables: cuerpos amarillos
Nmero de huevos de dos a
ocho clulas
Espermatozoides por vulo
In vitro
Incubacin de los
espermatozoides en agente
Prueba de penetracin de
huevo de criceto
Otras pruebas consideradas
Medicin tonomtrica de la
consistencia testicular
Estudio histolgico testicular
cualitativo
Etapa del ciclo a la cual ocurre
la espermiacin
Estudio histolgico testicular
cuantitativo
Motilidad de los espermatozoides
Tiempo de exposicin
fotogrfica
Exposicin fotogrfica mltiple
Cinemicrografa
Videomicrografa
Caractersticas de la membrana
de los espermatozoides
Valoracin del metabolismo de
los espermatozoides
Cuerpos Y fluorescentes en los
espermatozoides
Citometra de flujo de los
espermatozoides
Cariotipificacin de los proncleos
de espermatozoides humanos
Prueba de penetracin en el
moco cervical
550
UNIDAD 4
La penetracin de huevos de cricetos sin zona pelcida por espermatozoides de seres humanos se ha sugerido como una prueba qumica t i l para valorar la fecundidad masculina. Esta valoracin tambin
se ha recomendado como un indicador pronstico en programas de
fecundacin in vitro.
Aunque el epiddimo tiene una funcin fisiolgica importante en
las vas reproductivas masculinas, es menos til como un parmetro
para valorar gonadotoxinas. Es posible examinar su integridad histolgica, pero las valoraciones ms significativas son el nmero de
espermatozoides almacenados dentro de la cola del epiddimo, y una
medicin de la motilidad de los espermatozoides y de la morfologa
de los mismos.
El anlisis cromosmico se utiliza en laboratorio y en clnica para
diagnosticar enfermedades genticas. Los rganos sexuales accesorios,
por lo general de la prstata (p. ej., lbulos ventrales en roedores) y las
vesculas seminales (vacas), constituyen una medicin rpida y cuantitativa de los procesos reproductivos masculinos que son dependientes
de andrgenos. Los indicadores qumicos, como la fructosa y el cido
ctrico en glndulas sexuales accesorias tambin se han usado para valorar la funcin de hormonas sexuales masculinas.
El anlisis del semen puede utilizarse como un ndice de la funcin
de rgano testicular y postesticular. El semen tambin puede recolectarse
a partir de diversos animales de experimentacin y domsticos con la
ayuda de vaginas artificiales. Tambin se han empleado tcnicas electroeyaculatorias y eyaculaciones inducidas por sustancias qumicas para
obtener muestras de semen, particularmente en cra de ganado.
Puesto que el semen representa contribuciones por parte de las glndulas sexuales accesorias, as como de los testculos y de los epiddimos, nicamente el nmero total de espermatozoides en un eyaculado
es un estimado confiable de la produccin de espermatozoides. Varios factores influyen sobre el nmero de stos en un eyaculado, entre
ellos la edad, tamao de los testculos, frecuencia de eyaculacin,
grado de despertamiento sexual, y estacin (sobre todo en animales
domsticos). La frecuencia de la eyaculacin no influye sobre la produccin diaria de espermatozoides. Aun as, debido a almacenamiento en el epiddimo, se requiere eyaculacin frecuente para que el nmero de espermatozoides contados en el semen eyaculado refleje con
exactitud la produccin de espermatozoides.
Las medidas semiautomatizadas de la motilidad de los espermatozoides pueden clasificarse como mtodos indirectos o directos. Los
mtodos indirectos de anlisis de espermatozoides estiman la velocidad de natacin media de clulas al medir las propiedades de la suspensin entera de espermatozoides. La espectrometra o los mtodos turbidimtricos registran cambios de la densidad ptica. Los mtodos
directos pueden incluir los fotogrficos, como tiempo de exposicin
CAPITULO 19
551
fotogrfica, exposicin fotogrfica mltiple y cinematografa. El anlisis del movimiento de espermatozoides, auxiliado por computadora, puede aplicarse a anlisis de morfologa, fisiologa, motilidad, o
flagelar.
Los receptores de andrgenos para testosterona y dihidrotestosterona
tambin se han utilizado para valorar los efectos de diversas gonadotoxinas.
Se han hecho esfuerzos por identificar las denominadas enzimas
marcadoras testiculares como indicadores de la diferenciacin celular normal o anormal en la gnada. Al menos ocho enzimas (hialuronidasa, lactato deshidrogenasa [isoenzima X] y las sorbitol deshidrogenasas, a-glicerofosfato, glucosa-6-fosfato, malato, gliceraldehido3-fosfato, e isocitrato) se han estudiado en lo que se refiere a su utilidad como factores predictivos de toxicidad gonadal. Varios genes se
expresan de manera exclusiva en clulas germinales masculinas.
De los varios productos secretores de las clulas de Sertoli (p. ej.,
transferrina, ceruloplasmina, activador del plasmingeno hstico,
glucoprotenas sulfatadas), la protena de unin a andrgenos (ABP)
quiz ha recibido la mayor atencin como un indicador potencial para
detectar lesin gonadal. La ABP de clulas de Sertoli, y la transferrina
testicular pueden quedar afectadas por agentes reguladores similares
(p. ej., hormona estimulante del folculo, insulina). El cultivo de clulas de Leydig de cerdo puede utilizarse para distinguir entre inhibidores especficos e inespecficos de la esteroidognesis. Las clulas
de Leydig, al igual que las de Sertoli, secretan diversas protenas,
pptidos y otras sustancias (p. ej., P-endorfina, factor liberador de
corticotropina). Los testculos contienen diversos neuropptidos y
factores del crecimiento. Estos incluyen hormona liberadora de hormona luteinizante, hormona liberadora de tirotropina (TRH), propiomelanocortina (POMC), oxitocina, vasopresina y aun otros precursores pptidos. Muchos de estos factores contribuyen a la regulacin
autocrina o paracrina de los testculos.
PRACTICA DE PRUEBAS DE LA CAPACIDAD

REPRODUCTIVA FEMENINA
La valoracin de los procesos reproductivos de mamferos del sexo
femenino es mucho ms compleja que la de los del sexo masculino.
Los procesos reproductivos femeninos incluyen oognesis, ovulacin,
desarrollo de receptividad sexual, coito, transporte de gametos y de
cigoto, fecundacin, e implantacin del producto de la concepcin.
Todos estos procesos o fenmenos son sitios potenciales de interferencia por sustancias qumicas o frmacos.
552
UNIDAD 4
No sorprende que la valoracin de las vas reproductivas femeninas

para buscar perturbaciones de origen txico puede superponerse con
mtodos de prctica de pruebas para valorar la teratogenicidad y
mutagenicidad. De hecho, los puntos terminales reproductivos que
indican disfuncin en el sexo femenino (cuadro 19-7), incluso parmetros perinalales, a menudo se superponen con puntos terminales de
toxicidad vinculada con el desarrollo (cuadro 19-8). El recin nacido
es en particular sensible a diversos frmacos y sustancias qumicas.
La anatoma patolgica macroscpica (respuestas gravimtricas de
los ovarios, tero y otros) y los estudios histopatolgicos son importantes para la reproducibilidad, y deben valorarse. La microscopa
tanto ptica como electrnica (de transmisin y de exploracin) puede ser til para valorar la ultraestructura ovlica e hipofisaria. Las
pruebas tiles para evaluar el aparato reproductor femenino (cuadro
19-9) pueden realizarse con una amplia variedad de puntos terminales, en sitios anatmicos diferentes, y pueden incluir parmetros bioqumicos, hormonales o morfolgicos.
Los mtodos para valorar de manera directa los efectos de compuestos bajo prueba sobre la oognesis o foliculognesis incluyen
cuantificacin histolgica del nmero de oocitos o de folculos. Los
efectos de sustancias qumicas sobre la oognesis pueden medirse de
manera indirecta al determinar la fecundidad de la descendencia. Otras
medidas indirectas de la toxicidad ovrica en animales son la valoracin de la edad en el momento de la abertura vaginal, inicio de la
senescencia de la reproduccin, y capacidad reproductiva total.
Cuadro 19-7. Puntos terminales de la reproduccin para indicar
disfuncin de la misma
Decremento de la libido, impotencia
Anormalidades de espermatozoides: nmero/motilidad disminuido,
morfologa
Subfecundidad: gnadas/conductos de los genitales externos,
anormales; desarrollo puberal anormal; infertilidad masculina/
femenina; amenorrea; ciclos anovulatorios; retraso de la concepcin
Enfermedad durante el embarazo/parto; toxemia, hemorragia
Prdida fetal temprana (a las 28 semanas)
Prdida fetal tarda (despus de las 28 semanas)/muerte fetal
Muerte intraparto
Muerte durante la primera semana
Peso al nacer disminuido
Edad gestacional en el momento del parto: premadurez, posmadurez
Proporcin sexual alterada, anormalidades cromosmicas
Partos mltiples, defectos congnitos
Muerte de lactante
Morbilidad durante la niez; enfermedades malignas durante la niez
CAPITULO 19
553
Cuadro 19-8. Puntos terminales de toxicidad vinculada

con el desarrollo
Cambios tipo I
(Resultados permanentes, que ponen en peligro la vida, y que
suelen relacionarse con malformaciones macroscpicas)
Reduccin del nmero de nacidos vivos (tamao de la carnada)
Aumento del nmero de muertes fetales
Nmero reducido de fetos vivos (tamao de la carnada)
Aumento del nmero de resorciones
Incremento del nmero de fetos con malformaciones
Cambios tipo II
(Resultados no permanentes, que no ponen en peligro la vida, y que
no se relacionan con malformaciones)
Pesos al nacer reducidos
Supervivencia posnatal reducida
Disminucin del crecimiento posnatal, y de la capacidad de
reproduccin
Aumento del nmero de fetos con retraso del desarrollo
Las pruebas morfolgicas pueden cuantificar y valorar el nmero

de clulas germinales primordiales, emigracin de clulas madre, proliferacin de oogonias, y desarrollo del reborde urogenital. Pueden
usarse tcnicas in vitro para valorar la proliferacin de clulas germinales primordiales, emigracin, diferenciacin ovlica y foliculognesis. Los recuentos seriados de oocitos permiten vigilar la destruccin de oocitos o folculos en animales de experimentacin.
El crecimiento folicular puede valorarse en animales de experimentacin por medio de la captacin de (3H)-timidina, respuesta ovrica a
las gonadotropinas, y cintica folicular. Estos mtodos identifican
efectos tanto directos como indirectos sobre el crecimiento folicular,
e identifican frmacos y otras sustancias qumicas ambientales que
son ovotxicas.
Las concentraciones sricas de estrgenos o los efectos estrgenos
sobre tejidos blanco son indicadores de funcin folicular normal. Las
respuestas de tejido y de rgano incluyen el tiempo de abertura vaginal
en ratas inmaduras, peso del tero, morfologa del endometrio y las
concentraciones sricas de hormona estimulante del folculo y hormona luteinizante. Las tcnicas de cultivo de clulas de la granulosa
proporcionan investigaciones directas de la habilidad de las sustancias qumicas para inhibir la proliferacin celular o la produccin de
estrgenos. La biosntesis de estradiol y su metabolismo hacia estrona
y estriol por los ovarios constituyen otro indicador del proceso de la
reproduccin. La catabolia perifrica de estos esteroides es principalmente una funcin del hgado.
554
UNIDAD 4
Cuadro 19-9. Pruebas en potencia tiles para determinar toxicidad

sobre la reproduccin femenina
Peso corporal
Ovario
Peso del rgano
Estudio histolgico
Nmero de oocitos
Tasa de atresia folicular
Esteroidognesis folicular
Maduracin folicular
Maduracin de oocitos
Ovulacin
Funcin del cuerpo amarillo
Hipotlamo
Estudio histolgico
Alteraciones de la sntesis y
liberacin de
neurotransmisores,
neurorreguladores y
neurohormonas
Hipfisis
Estudio histolgico
Alteraciones de la sntesis y
liberacin de hormonas
trficas
Endocrino
Gonadotropina
Concentraciones de
gonadotropina corinica
Estrgenos y progesterona
Oviducto
Estudio histolgico
Transporte de gametos
Fecundacin
Transporte de embrin temprano
tero
Estudio citolgico e histolgico
Anlisis del lquido luminal
(xenobiticos, protenas)
Respuesta decidual
Hemorragia disfuncional
Cuello uterino/vulva/vagna
Estudio citolgico
Estudio histolgico
Produccin de moco
Calidad del moco (prueba de
penetracin de
espermatozoides)
Fecundidad
Proporcin entre hembras
expuestas y gestantes
Nmero de embriones o jvenes
por hembra preada
Proporcin de embriones viables:
cuerpos amarillos
Proporcin de implantacin:
cuerpos amarillos
Nmero de huevos de dos a
ocho clulas
In vitro
Fecundacin de huevos
superovulados, sea expuestos
a sustancia qumica en cultivo
o provenientes de hembras
tratadas
Los estrgenos/la progesterona nucleares y citoplasmticos pueden proporcionar aplicaciones toxicolgicas importantes. Los receptores de estradiol y de progesterona tienen importancia especial, porque
las sustancias qumicas (p. ej., DDT y otros plaguicidas organoclorados)
compiten por estos receptores y quizs alteran su conformacin
molecular.
La ovulacin difiere entre diversas especies de mamferos. Algunos
animales ovulan de manera espontnea en el momento de la copulacin
(p. ej., el conejo), en tanto otras especies (como seres humanos y primates
subhumanos) tienen un ciclo dependiente de hormonas. Varios com-
CAPITULO 19
555
puestos esferoides y no esferoides pueden interferir con este proceso

neuroendocrino de ovulacin. En el ciclo de estro de roedores, la ovulacin ocurre a intervalos de cuatro a cinco das. La ovulacin acaece
durante el estro y puede detectarse con facilidad por cornificacin del
epitelio vaginal. El ciclo de estro de las ratas puede dividirse en cuatro etapas, y reconocer a partir de cambios en el estudio citolgico
vaginal: proestro, estro, metaestro y diestro.
La fecundacin e implantacin pueden quedar afectadas tanto por
sustancias qumicas como por frmacos. La formacin, maduracin y
unin de clulas germinales constituyen un complejo proceso fisiolgico que es sensible a sustancias extraas. El rendimiento reproductivo
se valora mejor por el embarazo, y esto representa un ndice satisfactorio para valorar toxicidad endocrina (o ausencia de la misma). Los
estudios de apareamiento con el uso de ratas permiten determinar la
capacidad reproductiva total.
PRUEBAS DE LA REPRODUCCIN
Y REQUISITOS REGULADORES
Algunas agencias reguladoras han adoptado programas de prctica de
pruebas toxicolgicas estndar para frmacos, aditivos para alimentos y plaguicidas. Las pautas para frmacos incluyen tres protocolos
sobre el desarrollo, la fecundidad y el rendimiento reproductivo general. El segmento I incluye la fecundidad y la funcin reproductiva
en ambos sexos. El segmento II comprende estudios referentes a la
toxicologa y teratologa del desarrollo, en tanto el segmento III abarca
estudios perinatales y posnatales.
Los estudios acerca de exposicin a aditivos para alimentos en
mltiples generaciones, para valorar los efectos de las sustancias qumicas sobre la fecundidad, gestacin, parto, amamantamiento y los
procesos vinculados con el desarrollo y de la reproduccin, de la descendencia, proporcionan informacin importante acerca de la seguridad de sustancias qumicas, pero requieren al menos un ao para completarse. Por ende, esas pruebas pueden ser muy caras. Las pautas
para pruebas exigen que el nivel de dosis ms alto revele algunas
manifestaciones toxicolgicas, pero no mortalidad.
La fecundidad es un indicador en especial importante de toxicidad
para la reproduccin, pero es uno de los indicadores menos sensibles
en la valoracin del aparato reproductor. El diseo experimental para
estudios toxicolgicos, particularmente en estudios que comprenden
anlisis del semen y valoracin de la fecundidad, debe reconocer la
potencia estadstica.
Los estudios acerca de la toxicidad para la reproduccin que se
extienden en muchas generaciones son difciles de manejar, interpre-
556
UNIDAD 4
tar y financiar desde los puntos de vista cientfico y logstico. Ninguno de estos grupos de estudios nico puede reemplazar a otro, aun
cuando la valoracin de mltiples generaciones tiene considerable
mrito cientfico, un argumento que justifica su costo.
El estudio clsico del aparato reproductor en tres generaciones requiere exposicin continua de la generacin progenitora (F0) y de la
descendencia de cada generacin sucesiva a la sustancia qumica que
se est probando.
Los criterios para listar sustancias que podran ser txicos para el
desarrollo son muy difciles de establecer, pero deben recalcar la importancia para seres humanos y la plausibilidad biolgica.
Es evidente que se dispone de diversos sistemas de prueba para
valorar el grado de cambios en el aparato reproductor inducidos por
frmacos, sustancias qumicas y aditivos para alimentos. En algunas
de esas pruebas se utilizan muchos animales y se vigilan sus historias de
reproduccin durante ms de una generacin, en tanto en otras se
emplea un mtodo de sistemas de clulas que pueden tomarse como
modelado del nivel molecular en la determinacin del o los mecanismos de acciones toxicolgicas.
FACTORES DE RIESGO HUMANOS QUE AFECTAN
LA FECUNDIDAD
La mayora de los seres humanos est expuesta a gran nmero de sustancias qumicas que pueden ser peligrosas para su capacidad de reproduccin. Muchas sustancias qumicas se han identificado como
peligros para la reproduccin en estudios de laboratorio. Aunque la
extrapolacin de datos desde animales de laboratorio hacia seres humanos es inexacta, se ha demostrado que varias de estas sustancias
ejercen efectos nocivos sobre el rendimiento reproductor de seres humanos. La lista incluye frmacos, en especial hormonas esteroides y
quimioterpicos; metales y oligoelementos; plaguicidas; aditivos para
alimentos y contaminantes de estos ltimos; sustancias qumicas industriales, y productos de consumidor.
La fecundidad en seres humanos, al igual que en animales de experimentacin, es susceptible a sustancias qumicas ambientales e industriales. La infertilidad es un problema de genera cada vez ms preocupacin en pases industrializados. El decremento pretendido de la calidad de los espermatozoides que ha ocurrido durante los ltimos 50 aos
se ha refutado, y atribuido en su lugar a estndares de referencia ms
bajos. Adems, una comparacin de la produccin de espermatozoides
a partir de testculos de diferentes especies revela que la produccin de
espermatozoides de seres humanos es alrededor de cuatro veces ms
baja que la observada en otros mamferos, en lo que se refiere al nmero
de espermatozoides producidos por gramo de tejido.
CAPITULO 19
557
Tambin se ha sugerido que el varn es ms vulnerable a toxinas

ambientales y ocupacionales que en otros mamferos. Los peligros
para la reproduccin y los riesgos para la misma han conducido a la
formulacin de polticas para proteccin de la reproduccin en ciertas ocupaciones.
Ha resultado en extremo difcil correlacionar de manera directa la
exposicin de seres humanos a sustancias qumicas ocupacionales,
con alteraciones en el aparato reproductor. Un factor que genera complicaciones en particular graves en esta enigmtica dificultad es que
incluso los procesos normales de la reproduccin rara vez operan a un
ptimo fisiolgico. Por ejemplo, hasta 15% de las parejas casadas en
Estados Unidos se define como estril en clnica, y otro 25% de las
mujeres muestra alteraciones de la fecundidad. Al menos 30% de
las concepciones tempranas en seres humanos, y hasta 15% de los
embarazos reconocidos termina por aborto espontneo. Del 15% de
embarazos reconocidos que terminan como aborto espontneo, alrededor de 25% tiene anormalidades de origen gentico, y otro 7% se
produce por los llamados agentes ambientales. Con mucho, el mayor
nmero de abortos espontneos en embarazos identificados se debe a
factores desconocidos, y esto constituye alrededor de 70% de los casos de aborto espontneo.
Muchos otros factores pueden influir sobre la normalidad del aparato reproductor femenino, segn queda de manifiesto por variaciones del proceso menstrual. Factores fisiolgicos, sociolgicos y psicolgicos se han enlazado con trastornos menstruales. Los factores
que se sabe influyen sobre la menstruacin (aunque en su mayor parte
no se relacionan con situaciones ocupacionales) incluyen la edad,
extremos de peso corporal, enfermedad heptica, disfuncin tiroidea,
dispositivos intrauterinos, estrs, ejercicio y estado marital. Incluso
la eleccin de poblaciones testigo en estudios acerca de efectos adversos sobre el aparato de la reproduccin puede influir sobre los estimados de riesgo.
Extrapolacin de datos en animales hacia seres humanos
El uso exclusivo de resultados en animales de experimentacin para
predecir los resultados en seres humanos an representa una incertidumbre. Esta puede aliviarse un poco si se conocen datos provenientes de muchas especies, en particular primates subhumanos, y hay
estudios epidemiolgicos que ayuden a corroborar experimentos de
laboratorio. Aunque hay muchas similitudes generales entre los mamferos en lo que se refiere a su respuesta a frmacos y sustancias
qumicas, hay algunas diferencias notables. Muchas de estas diferencias de especie pueden atribuirse a la toxicocintica, en especial la
biotransformacin. Puede observarse mayor predecibilidad en los resul-
558
UNIDAD 4
tados provenientes de modelos animales bien validados. Es mucho ms

fcil extrapolar estudios con testigos de frmacos en animales a regmenes teraputicos exactos en seres humanos, que simular una exposicin a sustancia qumica en un animal y equipararla con una exposicin ambiental probable en seres humanos. Las exposiciones ocupacionales son inexactas, y las cifras ambientales son an ms difciles de
documentar. Las exposiciones regularmente comprenden mezclas
de sustancias qumicas, y los individuos pueden no estar conscientes de
todas las sustancias qumicas con las cuales entran en contacto. De este
modo, es difcil valorar el efecto de sustancias qumicas individuales, y
resulta casi imposible establecer relaciones de causa y efecto.
Estudios epidemiolgicos
La epidemiologa adquiere cada vez ms importancia en el establecimiento de relaciones entre causa y efecto. La epidemiologa y la valoracin del riesgo se encuentran inextricablemente relacionadas. Los
programas de vigilancia de la reproduccin son importantes apuntalamientos para vigilar procesos endocrinos. La vigilancia estrecha de
exposiciones de trabajadores a txicos industriales y ambientales ayudar a establecer condiciones ms seguras.
Si ha ocurrido exposicin a una sustancia qumica en una poblacin de seres humanos, o si el uso de una cierta sustancia qumica est
rodeado de preocupaciones, pueden utilizarse estudios epidemiolgicos para identificar posibles efectos sobre la reproduccin. El diseo
de los estudios epidemiolgicos puede suponer recoleccin retrospectiva o prospectiva de datos. Los aspectos estadsticos por considerar en estudios epidemiolgicos incluyen potencia, tamao de la muestra, nivel de importancia y la magnitud del efecto.
BIBLIOGRAFA
Kimmel CA, Buelke JS (eds): Developmental Toxicology 2d ed. New York:
Raven, 1994.
Thomas JA, Korach KS. McLachlan JA (eds): Endocrine Toxicology. New York:
Raven. 1985.
Witorsch RJ (ed): Reproductive Toxicology, 2d ed. New York: Raven Press,
1995.
20
Respuestas txicas de los ojos
Los ojos contienen derivados del ectodermo de superficie (epitelio

corneal y conjuntiva) y del mesodermo (coroides, iris y estroma del
cuerpo ciliar). Contiene tejido neural verdadero (l a capa retiniana interna y el nervio ptico), una modificacin muy especfica del tejido
neural, sensible a la luz (los fotorreceptores), dos reas avasculares
relativamente grandes (el cristalino y la crnea) unidas por sistemas
de transporte activos que se encargan de conservar un estado estable de
hidratacin y, por ende, de transparencia, y un pequeo sistema privado, de lquido cefalorraqudeo (el sistema acuoso), donde los procesos de los cuerpos ciliares son anlogos al plexo coroideo, donde la
barrera para la sangre circulante es tan especfica como la del cerebro,
y donde el sistema de flujo de salida es tan crtico que el precio de la
disfuncin es la prdida de la vista. Las sustancias qumicas singulares en concentraciones importantes son las protenas del cristalino
especficas para rgano; los (al menos) cuatro pigmentos fotosensitivos,
y el vido aceptor de electrones, melanina, presente en los tejidos
oculares a concentraciones ms altas que en cualquier otro sitio en el
cuerpo humano. Estas caractersticas singulares en un alcance fsico
pequeo contribuyen a una multiplicidad de tipos de reacciones a la
lesin, y una sensibilidad en potencia alta a sustancias txicas.
CORNEA, CONJUNTIVA Y TEJIDOS CIRCUNVECINOS
Consideraciones especiales
La crnea (fig. 20-1) y la conjuntiva son las porciones de los ojos
directamente expuestas a fenmenos adversos externos. La crnea debe
mantener su transparencia para permanecer funcional. En el caso de
la crnea, una cicatriz o vascularizacin puede destruir por completo la
funcin. Por ende, una cantidad muy pequea de una sustancia corrosiva (una cantidad que no genera consecuencias en otros sitios del
organismo) puede ser la causa de ceguera si llega a la crnea. La transparencia de esta ltima se conserva por las capas lmite de epitelio y
endotelio, que tienen una masa pequea y actividad metablica rela559
560
UNIDAD 4
Fig. 20-1. Corte transversal horizontal diagramtico del ojo, con ampliacin de poder medio de detalles en la crnea, ngulo de la cmara, cristalino y retina.
CAPITULO 20
RESPUESTAS TOXICAS DE LOS OJOS
561
tivamente alta. De este modo, la muerte de estas capas limtrofes (20

a 25 mg de tejido en el ojo de adultos) es la causa de embebimiento de
agua y prdida de la transparencia.
Agentes de contacto externo
cidos
El dao por cido es una funcin doble del pH y de la capacidad del

anin en cuestin para combinarse con protena. Las quemaduras por
cido varan de gravedad, desde las que curan por completo hasta las que
producen opacidad completa o incluso perforacin del globo ocular.
Aspectos especiales de algunos cidos complican el cuadro. El efecto
deshidratante del cido sulfrico concentrado, as como el calor alto
de la hidratacin, se suman a sus propiedades acidas en la determinacin de la gravedad de la quemadura. La afinidad del anin por el
tejido corneal tambin participa en la gravedad del dao. Las soluciones amortiguadas de cidos pcrico, tngstico y tnico producen lesiones de gravedad importante en ojos de conejos, sin grandes diferencias de gravedad con pH desde 1.5 hasta 9.
Este efecto muestra agudo contraste con el del cido clorhdrico,
que causa dao grave a pH de 1, casi sin efecto a pH de 3 o ms. A
medida que el pH de soluciones amortiguadas aplicadas al ojo humano disminuye desde 7.4, el inicio de molestias empieza a un pH de
alrededor de 4.5. A un pH de 4.5 a 3.5, se crean soluciones de continuidad punteadas en el epitelio corneal, que pueden colorearse con
fluorescena, pero que cicatrizan en algunas horas.
Se acepta universalmente que el mejor tratamiento para quemaduras por cido es la irrigacin rpida con grandes volmenes de agua.
Es ms importante la reduccin de la concentracin, incluso la concentracin de ion hidrgeno, mediante dilucin. Se logra de manera
simultnea eliminacin mecnica desde el sitio de lesin por medio
de chorro de agua. Los intentos por obtener alguna solucin amortiguada especial o lavado levemente alcalino slo retrasan el inicio del
tratamiento.
Alcalis fuertes: amoniaco, colagenasa
Adems de consideraciones de pH, hay varios factores especficos
para las quemaduras por lcalis. En primer lugar, en muchos hogares
existen lcalis en concentraciones que pueden producir quemaduras
oculares graves. Los limpiadores de drenaje de uso domstico que
contienen amoniaco e hidrxido de sodio son los principales compuestos lesivos. El segundo problema especfico a lcalis son los graves efectos tardos de las quemaduras por lcalis. Incluso las quema-
562
UNIDAD 4
(Juras que en el momento de la lesin parecen ser leves pueden evolucionar hacia opacidad, vascularizacin, ulceracin o perforacin.
Una de las excepciones para la conducta uniforme de los cationes
lcalis es la del amoniaco. De los cationes lcalis medidos, el ion
amonio como hidrxido de amonio penetra en el epitelio, el estroma
y la cmara anterior con mayor rapidez que cualquier otro. Esto puede deberse a la liposolubilidad del 3 no ionizado, a difusin rpida, o a la habilidad del NH4OH para lesionar el epitelio corneal. El
amoniaco es detectable en la cmara anterior 15 segundos despus de
la exposicin de la crnea a NH4OH concentrado. La uvetis puede
ser una manifestacin temprana en quemaduras por amoniaco.
El caso especial de las quemaduras por cal
La segunda excepcin a las generalizaciones acerca de cationes es el
caso del xido de calcio, conocido popularmente como cal apagada
(muerta). Esta sustancia, un componente del cemento Portland y de
casi todos los yesos para pared disponibles en el comercio, absorbe
agua para formar hidrxido de calcio con la liberacin de calor. El
hidrxido de calcio es moderadamente hidrosoluble, pero en solucin (solucin saturada, 0.15% pH 12.4) causa la quemadura habitual por lcalis. Adems de la generacin de calor, el problema especial en las quemaduras por cal es que en el momento en que la cal, el
yeso o el cemento establecen contacto con el ojo, tiende a reaccionar
con la humedad y con las protenas que se encuentran ah, y forma
masas de compuesto hmedo, muy difciles de quitar por medio de la
irrigacin habitual. Esas masas tienden a alojarse en la profundidad
de los fondos de saco en posicin inferior y superior, y actan como
reservorios para la liberacin de Ca(OH)2 durante periodos prolongados. El tratamiento consta de: 1) irrigacin rpida, 2) desbridamiento,
y 3) uso de un agente formador de complejos, de preferencia sal
disdica del cido etilendiaminotetraactico, para eliminar el resto
del material que genera Ca(OH)2 que no puede manejarse a simple
vista.
Efectos tardos. El hecho de que el aspecto temprano de una quemadura por lcalis no sea una gua adecuada para el pronstico, y la
posible aparicin de infiltracin, ulceracin y perforacin alrededor
de una semana despus de la lesin han generado mucha especulacin acerca del mecanismo de estas secuelas tardas graves, incluso:
1) reparacin epitelial tarda despus de quemaduras graves del
estroma; 2) aumento rpido y prolongado de la presin intraocular
consecutivo a la liberacin de prostaglandina; 3) liberacin de enzimas
lticas, en particular colagenasa, a partir de polimorfonucleares probablemente atrados hacia el sitio por las prostaglandinas, y 4) la ob-
CAPITULO 20
563
servacin de que el cido ascrbico en el humor acuoso disminuye

hasta 30% de su valor normal (normal = 15 a 20 veces el del plasma)
en las quemaduras por lcalis, lo que produce escorbuto localizado de
la crnea, con inhibicin de la formacin de colgena de reparacin.
El mecanismo de accin del ascorbato puede ser como un recolector
de radical superxido, y tanto la superxido dismutasa como el ascorbato son eficaces para prevenir ulceracin despus de quemaduras
por lcalis estndar. La N-acetil--glucosaminidasa y la catepsina D
son enzimas marcadoras lisosmicas de leucocitos, que representan
lo que puede ser una panoplia de enzimas lticas que son la causa de
la destructividad tarda de las quemaduras por lcalis.
Solventes orgnicos
Los solventes orgnicos neutrales, como etanol, acetona, ter de etilo,
acetato de etilo, hexano, benzol y tolueno, pueden entrar en contacto
con los ojos en accidentes industriales y de laboratorio. Estas sustancias tienen en comn su habilidad para disolver grasas. Como resultado, causan dolor en el momento de entrar en contacto con los ojos, y
el examen despus de una salpicadura generosa de solvente muestra
crnea sin brillo. El epitelio presentar coloracin punteada con
fluorescena. El dao parece ser prdida dispersa de clulas epiteliales
debido a solucin de algunas de las grasas que ocurre en estas clulas.
La sensacin se debe a traumatismo de algunas de las terminaciones
nerviosas corneales abundantes y sensitivas. El dao nunca es extenso ni duradero si la salpicadura ocurre a temperatura ambiente. Los
solventes calientes, de baja volatilidad aaden el problema de quemadura trmica al de la accin del solvente, y el resultado final es en
potencia ms grave y menos predecible.
Es necesario notar un peligro industrial inducido por las necesidades de alta tecnologa. El triclorosilano (SiHCI,) se utiliza para limpiar la superficie de lminas de silicio en la fabricacin de chips para
microcircuitos. El solvente tiene una temperatura baja de inflamacin; la mezcla de sus vapores con aire es muy explosiva; se descompone violentamente en contacto con agua, y emite vapores voluminosos que contienen HCl, que pueden quemar los ojos.
Detergentes
Un nmero cada vez mayor de sustancias se usa como detergentes,
emulsificantes, humedecedores, antiespumantes y solubilizantes. Tienen la propiedad comn de disminuir la tensin de superficie de soluciones acuosas, y poseen porciones no polares y polares separadas en
la misma molcula. La porcin no polar suele ser una cadena aliftica
larga. La porcin polar puede ser catinica, aninica o no inica. En
564
UNIDAD 4
general, los detergentes catinicos son ms dainos que los agentes

aninicos, y esos dos ms que los no inicos.
Objetos de prueba sustitutivos
Los sistemas de prueba in vitro incluyen: 1) valoracin de activador del
plasmingeno corneal (epitelio corneal de conejo, en cultivo); 2) valoracin de membrana corioalantoidea (de polluelo, tamao de la lesin,
tres das); 3) valoracin vascular de membrana corioalantoidea (exposicin durante 30 minutos); 4) valoracin de citotoxicidad "SIRC" (eficiencia de clonacin de epitelio corneal de conejo); 5) valoracin de
inhibicin de captacin de uridina (clulas Balb/c 3T3); 6) valoracin
de acumulacin de protena celular (protena celular por medio de colorante biorad [clulas NHEK]); 7) valoracin de captacin de rojo neutro (medicin del dao de membrana); 8) prueba de motilidad de
Tetrahymena (inhibicin de la motilidad del protozoario Tetrahymena
thermophila), y 9) prueba de liberacin de cromo (liberacin de Cr51 a
partir de clulas de mastocitoma de ratn P815). Un nuevo sustrato
interesante para prctica de pruebas de citotoxicidad consta de varias
capas de fibroblastos activos desde el punto de vista metablico, derivados del prepucio de seres humanos, crecidos en malla de nailon.
Agentes antipersonal
El dao ocular lacrimgeno se complica por el mtodo de suministro.
Las dos formas ms frecuentes de liberacin son la pistola de gas
lacrimgeno parecida a lpiz, y el bote de aerosol, usados por las
agencias que hacen cumplir la ley, bajo el nombre comercial Mace.
La pistola en forma de lpiz tiene una carga de -cloroacetofenona en
polvo, impulsada por el equivalente de un cartucho de fogueo calibre
22. Cuando la pistola se descarga cerca del ojo, la fuerza del propelente
puede impulsar el lacrimgeno en polvo hacia la profundidad de la
crnea. El relleno del cartucho tambin puede golpear el ojo con fuerza,
lo que produce lesin mecnica. La sustancia qumica sola genera
dao mecnico, y su concentracin en los ojos excede muchas veces
el umbral lacrimatorio. Este tipo de lesin puede conducir a opacidad
corneal permanente. Puede sobrevenir una lesin similar pero menos
grave si una lata de aerosol que contiene cloroacetofenona disuelta se
descarga cerca de los ojos en lugar de a una distancia de varios pies o
ms, como recomienda el fabricante. Durante los ltimos aos, el mejor
lacrimgeno parece haber sido la o-clorobenzilidina nitrilo. La sensibilidad extrema de las terminaciones nerviosas corneales a los
lacrimgenos sugiere que funciona una reaccin de agente-receptor
especfica. Sin embargo, hasta ahora no se ha identificado ese tipo de
relacin.
CAPITULO 20
565
Sustancias diversas
Sales metlicas. Los iones de metales pesados se combinan con grupos funcionales protenicos y pueden causar destruccin de tejido,
opacidad corneal y ulceracin, si una salpicadura golpea el ojo.
El depsito ms sutil de componentes metlicos se encuentra en los
tejidos de la crnea, conjuntiva y prpados como consecuencia del
uso excesivo crnico de soluciones antibacterianas que contienen
metales pesados. Los principales compuestos lesivos han sido el
proteinato argntico suave y el xido amarillo de mercurio.
Hidroquinona. En muchas industrias se genera un polvo fino de partculas, y en ausencia de velocidad de escape adecuada, estas partculas
pueden alcanzar el ojo. Esta serie de sucesos puede ocurrir en la fabricacin de cualquier sustancia slida nociva. El polvo incoloro de hidroquinona, al llegar a los ojos (con una distribucin que corresponde a
la fisura palpebral), se oxida a benzoquinona parda. Este material se
almacena en grnulos grandes en la capa basal del epitelio corneal o
cerca de la misma y, en grnulos ms pequeos, en el epitelio ms superficial. Es visible como una queratopata en banda parda.
Afeccin corneal por sustancias administradas por va sistmica
En raras circunstancias, un frmaco administrado por va sistmica
puede afectar de manera selectiva la crnea.
Quinacrina
El antipaldico quinacrina (Atabrine) puede producir edema corneal.
No est claro el mecanismo de accin preciso, aunque es tentador
postular un efecto especfico sobre el endotelio corneal.
Cloroquina
Un segundo antipaldico que afecta la crnea despus de administracin por va oral es la cloroquina. Sin embargo, del mismo modo que
con las lesiones retinianas (vase ms adelante), la queratopata por
cloroquina se observa principalmente en pacientes que reciben 250 a
500 mg/da para artritis reumatoide o lupus eritematoso sistmico.
Los sntomas subjetivos constan de intolerancia a luz deslumbrante y
halos alrededor de luces. A magnitudes de iluminacin ordinarias, no
hay alteraciones de la visin. El examen con lmpara de hendidura
muestra turbiedad griscea en las capas profundas del epitelio. La
biopsia ha mostrado que estas partculas muestran fluorescencia, de
modo que probablemente son cloroquina o un producto metablico.
El deterioro desaparece con el cese de la administracin del frmaco.
566
UNIDAD 4
Clorpromazina
Los efectos pticos de la clorpromazina son mnimos, pero en pacientes que han recibido dosis diarias de 500 mg o ms durante al menos
tres aos, se han notado depsitos granulares en el endotelio corneal
y la cpsula del cristalino. Es razonable suponer que estos efectos de
la clorpromazina se deben al compuesto que sale de la solucin en el
humor acuoso y que se deposita sobre superficies baadas en este
ltimo. En un segundo tipo de depsito, el compuesto parece salir de
solucin de lgrimas y depositarse sobre el epitelio corneal. Este parece ser el caso con el tamoxifn y la amiodarona.
Prpados y aparato lagrimal

Otra funcin que puede quedar alterada por dao de los prpados es
el drenaje de lgrimas a travs de los puntos lagrimales en los mrgenes nasales internos de los prpados superior e inferior. El flujo
de lgrimas normal entra a los canalculos lagrimales en los mrgenes de los prpados por medio del punto y contina a travs de
canalculos comunes, el saco lagrimal y el conducto nasolagrimal
hacia la nasofaringe. La accin de cualesquiera de los corrosivos
que se comentaron puede causar cierre de los puntos, o de los
canalculos, o de ambos, por tejido cicatrizal, con obstruccin del
flujo de lgrimas y epifora (lgrimas que corren por las mejillas)
molesta. Otros efectos de la formacin de tejido cicatrizal puede ser
la inversin de los prpados (entropin), con abrasin de la crnea
por las pestaas. La eversin de los prpados (ectropin) puede causar desecacin de la crnea si queda expuesta. La correccin quirrgica de estos defectos por tejido cicatrizal es difcil y no resulta
uniformemente exitosa.
El peligro muy real de la enfermedad de los prpados por tejido
cicatrizal planteado por el bloqueador -adrenrgico practolol ha resultado ser una propiedad de ese frmaco y no del grupo en conjunto.
Tanto el propranolol como el timolol generan efectos secundarios
oculares mnimos.
En un nmero limitado de pacientes, el practolol causa un "sndrome oculocutneo" con atrofia de la glndula lagrimal, ulceracin
corneal e incluso perforacin de la crnea. Debido a su aparicin y
conducta inmunitaria, el sndrome se ha denominado penfigoide
cicatrizal ocular.
El ectropin cicatrizal que se informa sobreviene como consecuencia de tratamiento prolongado con 5-fluorouracilo por va sistmica
al parecer no se relaciona con hipersensibilidad. El trastorno es reversible si el paciente deja de tomar el frmaco.
CAPITULO 20
567
IRIS: UN INDICADOR DE LA ACTIVIDAD

DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO
Efectos perifricos
El iris (fig. 20-1) recibe doble inervacin (simptica para el dilatador
de la pupila y parasimptica para el esfnter) y se encuentra detrs de
una ventana transparente, la crnea. Las sustancias simpatomimticas
y parasimpatolideas dilatan la pupila, y las sustancias parasimpatomimticas y simpatolticas constrien la pupila: fenmenos que se
observan con facilidad en el sujeto intacto. La pupila, que permite la
penetracin ocular baja de sustancias muy polares, y la coexistencia
de impulsos iniciados centralmente, es un excelente indicador de la
actividad del sistema nervioso autnomo de frmacos y venenos administrados por va tpica o sistmica.
Un efecto un poco extrao del iris se ha denominado "pupila del
recolector de maz". Consta de midriasis causada por operar maquinaria agrcola en un campo de maz que contiene chamico (estramonio),
Datura atranumium. Suficiente hiosciamina y sustancias parasimpatolticas relacionadas provenientes de la planta alcanzan el ojo y dilatan la pupila durante un periodo de varios das.
Efectos centrales
Ningn cambio pupilar debido a sustancias txicas es de modo demostrable un efecto directo sobre el iris. La pupila notoriamente constreida caracterstica de la intoxicacin por morfina parece deberse a refuerzo central del reflejo pupilar fisiolgico. La constriccin de la pupila
causada por morfina se suprime mediante corte del nervio ptico.
De modo similar, cualesquier efectos farmacolgicos observados
en el animal alerta son algebraicamente aditivos con reflejos de origen central, como la dilatacin simptica en el reflejo de sobresalto o
la constriccin pupilar que acompaa a la concentracin en un objeto
cercano. Estos tienden a ser transitorios y pueden diferenciarse de
efectos farmacolgicos txicos. De modo similar, los efectos de los
anestsicos generales primero en la constriccin de la pupila y despus en la dilatacin de la misma estn superpuestos sobre otros efectos farmacolgicos y txicos.
Reacciones inflamatorias del iris
El iris muy vascular es bastante sensible a traumatismo fsico y qumico. Su respuesta a todos los tipos de fenmenos adversos es
inespecfica y consta sobre todo de incremento de la permeabilidad
vascular, lo que permite la liberacin de protena hacia el humor acuoso
568
UNIDAD 4
que normalmente tiene un bajo contenido de la misma. Tanto las protenas sricas como la fibrina pueden entrar a la cmara anterior, y el
cogulo de fibrina a la postre puede causar bloqueo del flujo de salida
del humor acuoso. La segunda reaccin a un fenmeno adverso consta
de entrada de leucocitos desde los vasos del iris inflamados hacia el
humor acuoso. La metaplasia de fibroblastos subsiguiente es, de nuevo, un peligro para el sistema de flujo de salida del humor acuoso.
Las sustancias corrosivas pueden causar iritis si alcanzan la crnea
en concentraciones suficientes para penetrar en la cmara anterior, o
si destruyen con rapidez la barrera epitelial corneal y despus penetran. En una categora especial estn las bases relativamente liposolubles, como el amoniaco y la piridina, as como los cidos o los anhdridos cidos, como el dixido de azufre, cido actico y anhdrido
actico. Estos penetran con rapidez en el epitelio corneal intacto y
alcanzan el iris en concentraciones lo bastante altas como para causar
iritis.
El cuerpo ciliar causa una estructura vascular pigmentada, protegida
por el iris contra dao por sustancias peligrosas que penetran en la
crnea, pero susceptible a escape de protenas y leucocitos si llegan a
l concentraciones suficientes de un compuesto nocivo. Los vasos del
iris y el cuerpo ciliar constituyen la barrera entre la sangre y el humor
acuoso. Hay pruebas adecuadas que indican que las prostaglandinas
participan en la alteracin de esta barrera por sustancias corrosivas o,
de manera ms suave, por disminucin rpida de la presin intraocular.
Durante los ltimos aos, se han estado acumulando pruebas de
que la uvetis endgena (inflamacin del iris y del cuerpo ciliar con
consecuencias en potencia graves) es una enfermedad autoinmunitaria.
El uso de inmunosupresores, como ciclosporina, se acompaa de toxicidad potencial con la administracin por va sistmica.
Algunos fenmenos adversos para el iris son suficientemente graves como para causar prdida de la integridad celular. Esto es ms
fcilmente observable cmo la liberacin de grnulos de melanina
desde el epitelio posterior del iris, muy pigmentado, hacia el humor
acuoso. Estos grnulos pueden contribuir al bloqueo de los conductos
de flujo de salida del humor acuoso, con glaucoma secundario consecuente. Los depsitos sobre el endotelio corneal y la cpsula anterior
del cristalino causados por dosis altas de fenotiazinas semejan granulos de pigmento pequeos.
SISTEMA DE FLUJO DE SALIDA DE HUMOR ACUOSO
El humor acuoso se secreta de manera activa hacia la cmara posterior
por la doble capa epitelial que cubre los procesos ciliares (fig. 20-1). El
CAPITULO 20
569
humor acuoso fluye entre la superficie posterior del iris y la superficie anterior del cristalino, entra a la cmara anterior a travs de la
abertura pupilar, y sale del ojo en el ngulo de la cmara anterior por
medio de la red trabecular, el conducto de Schlemm y las venas acuosas (fig. 20-1). Cuando el sistema de flujo de salida del humor acuoso
queda gravemente incompetente como resultado de enfermedad, la
secrecin de humor acuoso no se suspende, y aumenta la presin
infraocular. Cuando esta presin excede de 28 a 30 mm Hg, ocurre
dao de origen isqumico de las fibras del nervio ptico justo antes
que atraviesen la lmina cribosa para salir del ojo. Este dao debido a
incremento de la presin intraocular es el glaucoma, que puede conducir a ceguera completa a menos que se trate.
Hay dos mecanismos principales por los cuales puede sobrevenir el
glaucoma. El primero es la disminucin gradual de la habilidad del
sistema de red trabecular (conducto de Schlemm) para expulsar lquido, como con los cambios inflamatorios que se comentaron. Este tipo
de enfermedad se caracteriza por un aumento insidioso de la presin
hasta el lmite de 30 a 40 mm Hg, falta de dolor, y una prdida lenta
del campo visual perifrico, que regularmente pasa inadvertida para
el afectado. Este tipo de enfermedad se conoce como glaucoma crnico simple o glaucoma crnico de ngulo abierto. Cuando aparece despus de un episodio inflamatorio identificable, como una quemadura
por sustancia qumica, puede denominarse secundario, pero an se
encuentra en la categora de glaucoma de ngulo abierto. El segundo
mecanismo slo es operativo en ciertos individuos susceptibles que,
debido a estrechez hereditaria del ngulo de la cmara, o estrechamiento de un ngulo por inflamacin del cristalino con cataratas, puede
experimentar oclusin repentina y completa del sistema de filtracin
del ngulo de la cmara por la porcin ms perifrica del iris cuando
este ltimo se dilata (fig. 20-1). Este tipo de enfermedad se caracteriza
por un incremento rpido de la presin intraocular hasta 60, 70 o
incluso 100 mm Hg; dolor intenso; inyeccin conjuntival y de planos
profundos de la esclertica, as como prdida rpida de la visin. Se
conoce como glaucoma congestivo agudo o de ngulo cerrado.
Glaucoma de ngulo abierto
El glaucoma del primer tipo, glaucoma de ngulo abierto, puede ocurrir como consecuencia de cualquier inflamacin de origen txico.
Las quemaduras por cidos, lcalis y gases vesicantes se han documentado como iniciadores de enfermedad de ngulo abierto.
Otro tipo de glaucoma del ngulo abierto es el originado por administracin tpica al largo plazo de corticosteroides antiinflamatorios
para enfermedad ocular. El glaucoma por esteroides no slo puede
originarse por aplicacin tpica en los ojos, sino tambin por va sis-
570
UNIDAD 4
tmica. El peligro adicional con esta ltima va es que el tratamiento

para enfermedad de origen alrgico, reumtico o de otro tipo, no quedar en manos de un oftalmlogo, y el mdico puede no tener la idea
de verificar la presin infraocular o el campo visual sino hasta que ha
ocurrido dao grave.
Tratamiento quirrgico del glaucoma de ngulo abierto
En circunstancias ordinarias, el glaucoma de ngulo abierto puede
tratarse con buenos resultados con medicamentos por va tpica. Aun
as, un pequeo nmero de pacientes no muestra respuesta adecuada
a los medicamentos que disminuyen la presin, y deben recibir tratamiento quirrgico. Se refleja un colgajo conjuntival cuya base est en
el limbo; se extirpa un pequeo fragmento de esclertica lmbica, lo
que crea una abertura hacia la cmara anterior, y el colgajo se coloca
de nuevo en su sitio por medio de puntos de sutura. Despus de intervencin quirrgica satisfactoria, el humor acuoso utiliza tanto los
conductos normales inadecuados como la nueva va subconjuntival
para salir del ojo, y la presin se normaliza.
Glaucoma de ngulo cerrado
El segundo tipo de glaucoma, el de ngulo cerrado, puede inducirse
en un individuo que es susceptible debido a un ngulo genticamente
estrecho de la cmara anterior, o que tiene un ngulo estrechado por
cambios intraoculares. Esta enfermedad suele ser yatrgena, y el fenmeno precipitadamente a menudo es midriasis para examen ocular
o para el tratamiento de iritis. El frmaco lesivo de uso ms frecuente
es la atropina, debido a la eficacia de su accin y a las dificultades
para revertir sus efectos. Con todo, cualquier midritico puede ser la
causa precipitante, y todos han quedado comprendidos en uno u otro
caso.
CUERPO CILIAR
El cuerpo ciliar, que yace en posicin justo posterior a la raz del iris
(fig. 20-1), es una estructura con una funcin doble. Por medio de las
fibras zonulares colagenosas que se extienden desde el cristalino hasta
los procesos ciliares, el cuerpo ciliar acta como la estructura que da
apoyo fsico al cristalino. Un incremento de la tensin del msculo
ciliar que tiene direccin radial y que est inervado por el sistema
nervioso parasimptico transmite la tensin a la cpsula del cristalino. Paradjicamente, esto parece hacer al cristalino ms esfrico y
cambiar el enfoque de la imagen retiniana desde objetos distantes hacia
CAPITULO 20
571
cercanos. Este es el mecanismo de acomodacin estimulado por

parasimpatomimticos y paralizado por parasimpatolticos. De este
modo, en la intoxicacin por inhibidores de la colinesterasa, la acetilcolina acta sobre el esfnter del iris para constreir la pupila, y sobre
el msculo ciliar para causar espasmo de la acomodacin que empaa
la imagen de objetos distantes que previamente estaban enfocados.
Sucede lo contrario en la intoxicacin por atropina. La pupila es amplia y la acomodacin est paralizada, lo que dificulta ver objetos
cercanos.
Hay muchos medicamentos que se dice producen visin borrosa,
cuyo mecanismo de accin es menos entendible. Uno de esos casos es
la visin borrosa experimentada cuando se administran dosis grandes
de fenotiazinas. Parece posible que, al menos, la visin borrosa descrita sobreviene por debilidad del msculo ciliar consecutiva a concentraciones muy altas del frmaco en el cuerpo ciliar, debido a almacenamiento de la fenotiazina policclica sobre el pigmento melanina
en el cuerpo ciliar.
La segunda funcin del cuerpo ciliar depende de su vascularidad y
de las dos capas especializadas de epitelio que lo cubren. El epitelio
secreta humor acuoso a una tasa de alrededor de I /minuto. Hay
pruebas de que tanto la adrenalina como los inhibidores de la anhidrasa
carbnica, como la acetazolamida, pueden disminuir la formacin de
humor acuoso. Los diurticos basados en la propiedad de inhibicin
de la anhidrasa carbnica suelen disminuir la presin intraocular como
un efecto secundario, pero no hay registros de que alguno de ellos
produzca dificultades graves, como hipotona permanente.
CRISTALINO
Descripcin
Funcin y composicin normales

El cristalino (fig. 20-1) es un tejido transparente y avascular circundado por una cpsula elstica, acelular, colagenosa. Tiene la propiedad de actuar, con la crnea transparente, como un elemento esencial
en el sistema de formacin de imgenes del ojo.
El cristalino est constituido principalmente por agua y protenas.
Las fibras estn compuestas en su mayor parte de las protenas solubles , y -cristalina y la protena insoluble albuminoide. Estas protenas son singulares por cuanto, desde el punto de vista inmunitario,
son especficas para rgano, no para especie. Con una proporcin tan
grande de protena, no sorprende que el cristalino sintetice de manera
activa protenas; de hecho, el crecimiento y desarrollo lenticulares
dependen de un aporte continuo y abundante de protenas biosintticas.
572
UNIDAD 4
El mantenimiento del equilibrio inico con una proporcin intracelular alta entre Na+/K+ por medio de transporte activo de K+a travs
del epitelio hacia el cristalino, y de Na+ hacia afuera del cristalino,
gasta mucha energa. La enzima que se cree se relaciona con transporte activo, Na+, K+-ATPasa, se localiza de manera casi exclusiva en el
epitelio. La energa necesaria para impulsar el transporte activo y otras
reacciones endergnicas se deriva del metabolismo de la glucosa y
principalmente de la gluclisis aerobia. Aun as, la desintegracin de
la glucosa por medio del ciclo de Krebs, con sntesis subsiguiente
de adenosintrifosfato (ATP) por la cadena respiratoria mitocondrial
localizada slo en el epitelio anterior y las fibras corticales superficiales, puede contribuir con hasta 30% de la produccin de energa
lenticular total.
Las reacciones bioqumicas importantes para el metabolismo
lenticular tambin incluyen sntesis de cidos nucleicos en reas que
estn sufriendo mitosis, la va de derivacin de pentosa que proporciona nicotinamida adenina dinucletido fosfato reducido, la va del
sorbitol, y el ciclo del -glicerofosfato. Otros componentes celulares
son pequeas cantidades de lpidos y glucoprotenas, cido oftlmico, y una cantidad relativamente grande de glutatin reducido, cuya
participacin en el metabolismo lenticular no se ha valorado por completo. Tambin se requieren pequeas cantidades de Ca2+ para conservar
la integridad de la membrana.
Cataratas
El cristalino normal es transparente, y permite que la luz pase a su
travs, y que se enfoque en la retina. La transparencia no slo depende
de la disposicin celular muy ordenada, sino tambin del tamao de las
fibras, la uniformidad de la dimensin y la forma, la estructura
molecular y la regularidad del empaque. De hecho, la funcin primaria del metabolismo lenticular parece estar dirigida hacia mantener
dicha estructura organizada y producir transparencia. La interferencia con el metabolismo normal del cristalino, la interferencia con el
transporte activo a travs de lmites celulares, la rotura de la cpsula
del cristalino, y muchos otros tipos de fenmenos adversos, causan
alteracin de las propiedades pticas.
Las cataratas pueden producirse por diversas circunstancias no relacionadas: por ejemplo, cataratas seniles debidas a la edad; cataratas
congnitas posiblemente relacionadas con reacciones inmunitarias o
infecciones patolgicas; errores congnitos del metabolismo, como
galactosemia; cataratas de origen endocrino, como en la diabetes, y
cataratas inducidas por frmacos.
CAPITULO 20
573
2,4-Dinitrofenol
Adems de diversos efectos txicos, la administracin de 2,4-dinitrofenol (DNP) por va sistmica causa cataratas en algunos individuos.
Aparece primero opacidad lenticular en la cpsula anterior, y a la postre
se disemina para incluir la corteza y el ncleo. Aunque es posible que
las cataratas aparezcan slo despus de meses de tratamiento, o luego
de supresin del frmaco, los polos subcapsular y posterior del cristalino son los ms gravemente afectados. La visin no queda obstaculizada de inmediato, pero se deteriora con rapidez conforme se desarrolla la catarata.
La actividad generadora de cataratas del DNP puede relacionarse
con su habilidad para desacoplar la fosforilacin oxidativa, es decir,
para inhibir la sntesis de ATP sin influir sobre la transferencia de
electrones a lo largo de la cadena respiratoria mitocondrial. Al igual
que con cualquier clula, la eliminacin de iones sodio de las clulas
lenticulares puede ser la principal reaccin que utiliza energa, para
conservar equilibrios inicos apropiados. Otros inhibidores de la respiracin mitocondrial, como el cianuro y el amital, tambin conducen a incrementos del contenido lenticular de sodio, que ira seguido
por decremento de la concentracin de ATP, tumefaccin y opacidad
de las fibras.
Esferoides
El primer estudio con testigos acerca de la actividad generadora de
cataratas de los corticosteroides se inform en 1960. Treinta y tres
por ciento de los pacientes que recibieron tratamiento prolongado con
cortisona, prednisona o dexametasona para artritis reumatoide present cataratas subcapsulares posteriores. Hubo buena correlacin entre
la formacin de cataratas y la dosis y la duracin del tratamiento. No
hubo alteracin grave de la visin. La investigacin adicional revel
que con base en la morfologa clnica de las cataratas es posible distinguir entre las inducidas por corticosteroides y las causadas por diabetes, 2,4-dinitrofenol y traumatismo, pero no las dependientes de
enfermedad infraocular y radiacin ionizante. Informes posteriores confirmaron la causa y la morfologa, y se estableci con claridad una correlacin entre la incidencia de opacidades subcapsulares posteriores y
sujetos bajo prueba que haban recibido 15 mg de prednisona al da o
un equivalente durante un ao o ms. En contraste, cuatro nios presentaron cataratas subcapsulares posteriores luego de recibir 1 a 3 mg
de prednisolona o una dosis equivalente de parametasona durante slo
3 a 10 meses, lo que sugiere una sensibilidad gentica o dependiente de
la edad. Una vez que se han formado vacuolas, son irreversibles incluso
si se suspende el frmaco durante las fases tempranas de la opacidad,
aunque no ocurrir ms progresin hacia etapas avanzadas.
574
UNIDAD 4
Las cataratas por esferoides se observaron por vez primera de manera experimental en dos de cuatro conejos que recibieron 2 mg de
betametasona por va subconjuntival durante 41 semanas. La administracin a largo plazo de varios esteroides por va tpica tambin
caus cambios lenticulares que se confinaron a las reas subcapsular
anterior y cortical, y por ende difirieron de las cataratas en seres humanos. En contraste, la administracin a plazo corto o largo de prednisona o prednisolona por va sistmica no dio por resultado cataratas
cuando se administr sola, aunque potenci la actividad generadora
de cataratas del 2,4-dinitrofenol y la galactosa.
No se ha investigado de manera suficiente el mecanismo de las cataratas inducidas por esteroides. Estudios in vitro indican que el cristalino no slo puede acumular cortisol, sino que tambin puede biotransformarlo hacia sus conjugados sulfato y glucurnido. El cortisol
tambin se une a las protenas solubles -cristalina y -cristalina. Se
ha informado que las alteraciones del transporte de ion Na+ y K+ dan
por resultado aumento de la hidratacin del cristalino. La inhibicin
de la sntesis de protenas lenticulares se ha sugerido como un posible
mecanismo de cataratas por esteroides. Los inhibidores de la colinesterasa de accin prolongada causan cataratas subcapsulares anteriores y posteriores en seres humanos y en monos.
Clorpromazina
Aparecen grnulos de pigmento sobre la superficie anterior del cristalino, as como en el endotelio corneal en individuos que han recibido
dosis grandes de clorpromazina durante periodos prolongados. Aunque estos grnulos casi sin duda son de origen exgeno al cristalino,
quedan incorporados en la sustancia de este ltimo y producen prdida
de la transparencia. Mediante estos criterios, este fenmeno produce
una catarata.
Talio
Las sales solubles de acetato y sulfato de talio se han utilizado como
insecticidas, raticidas, y durante un periodo como un agente depilatorio
por va sistmica o tpica. El ion taloso (TI*) se absorbe con facilidad
por la piel y el epitelio gastrointestinal. La ingestin o aplicacin causa
diversos sntomas txicos, como alteraciones del tubo digestivo, prdida de pelo, polineuritis de los pies y las piernas, debilidad o parlisis de estas ltimas, alteraciones psquicas, neuritis del nervio ptico
y, en raras circunstancias, cataratas.
El ion taloso se acumula con rapidez en el cristalino tanto in vivo
como in vitro, quiz por un mecanismo de transporte activo dependiente de la accin de la Na*, K*-ATPasa. El talio se acumula en espe-
CAPITULO 20
575
cial en tejidos que tienen concentraciones altas de K+ lo que sugiere

una competencia por los mismos mecanismos de transporte celular.
De hecho, el talio sustituye al potasio en muchas enzimas que requieren K+ para tener actividad, pero es eficaz a una concentracin 10
veces ms baja que la necesaria para el K+.
Busulfn
El busulfn (Myleran) es un alquilante l,4-bis(metanosulfoniloxi)butano que se utiliza para tratar leucemia mieloide crnica. Luego de
tratamiento crnico con busulfn pueden aparecer opacidades o irregularidades subcapsulares posteriores. Se han establecido paralelismos entre las cataratas por busulfn y por radiacin ionizante, lo que
sugiere que las especies con la actividad mittica ms baja en el cristalino presentarn cataratas con mayor lentitud. El mecanismo subyacente puede comprender alteraciones de la divisin de clulas epiteliales.
Triparanol
El triparanol (MER-29) se sintetiz a finales del decenio de 1950 como
un compuesto para disminuir el colesterol sanguneo, que evita la sntesis de colesterol al inhibir la reduccin del doble enlace C24.25 en el
desmosterol. El triparanol caus aparicin de opacidades subcapsulares
posteriores y anteriores.
No obstante, antes de opacidad central y perifrica, el triparanol
causa un incremento de 10 veces del contenido de sodio en el cristalino, lo que genera hidratacin y tumefaccin. Cuando se reanuda
una dieta normal, las cataratas se revierten a medida que se depositan
nuevas fibras en la periferia, se bombea hacia afuera el exceso de Na+
y agua, y las cifras de K+ vuelven a lo normal. Los cambios del metabolismo oxidativo mitocondrial pueden dar por resultado deficiencias del mecanismo de bombeo de Na+ para sacar Na+ intracelular
desde el cristalino y, en consecuencia, conducir a acumulacin de Na+
en dicha estructura.
Naftaleno
Se ha demostrado que la base bioqumica de las cataratas por naftaleno
se relacionan con el metabolito heptico del naftaleno, 1,2-dihidro1,2-dihidroxinaftaleno. La catecol reductasa lenticular biotransforma
al l,2-dihidro-l,2-dihidroxinaftaleno en 1,2-dihidroxinaftaleno, que
a su vez se autooxida en el aire a pH neutro hacia 1,2-naftoquinona y
perxido de hidrgeno. El glutatin oxidado y la 1,2-naftoquinona
pueden competir por la enzima glutatin reductasa, que normalmente
mantiene cifras lenticulares altas de glutatin reducido. Un decremento
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UNIDAD 4
de la concentracin de stos, junto con la eliminacin de oxgeno del

humor acuoso debido a la autooxidacin del 1.2-dihidroxinaftaleno,
puede hacer al cristalino sensible a toxicidad por naftoquinona. Otros
dioles que no forman quinonas en experimentos in vitro similares no
producen opacidades lenticulares ni aumento de las concentraciones
de cido ascrbico.
Galactosa
El mecanismo de las cataratas relacionadas con galactosa y con otros
azcares se ha explicado por hidratacin excesiva del cristalino observada en etapas tan tempranas como 12 horas luego del inicio de
una dieta enriquecida con galactosa. La galactosa y otros azcares se
transportan a travs de la cpsula y de la membrana de las clulas
epiteliales por medio de transporte y difusin facilitados; al entrar al
cristalino, la galactosa se fosforita con lentitud hacia galactosa-6fosfato o se reduce por medio de la aldosa reductasa dependiente de
NADPH hacia dulcitol. En tanto otros alcoholes de azcar formados
por la aldosa reductasa son convertidos por la poliol-NADP oxidorreductasa en productos fcilmente difusibles, el dulcitol no se biotransforma ms. Puesto que se difunde hacia afuera del cristalino slo con
mucha lentitud, el dulcitol se acumula hasta alcanzar cifras altas, y en
consecuencia ejerce una potente fuerza osmtica, lo que introduce
agua al cristalino para conservar el equilibrio osmtico. Si la sntesis
de dulcitol queda deprimida al inhibir la aldosa reductasa con cido
3,3-tetrametilenoglutrico, se evitan la captacin del agua y la vacuolacin de fibras.
Las cataratas por galactosa inducidas experimentalmente tienen su
homlogo en la fisiologa humana. La galactosemia es una deficiencia gentica autosmica recesiva del metabolismo de la galactosa. Los
lactantes afectados que reciben una dieta con leche muestran concentraciones altas de galactosa en sangre y orina, hepatomegalia, esplenomegalia, retraso mental y cataratas. El defecto gentico es una deficiencia de las enzimas galactosa 1-fosfato-uridiltransferasa o galactocinasa.
CAVIDAD VITREA
La vitrectoma de la parte plana parece ser ejecutable sin desastre
inevitable. Una consecuencia natural del procedimiento (que se logra
mediante aspiracin simultnea del contenido vitreo y reemplazo con
lquido) es la investigacin de cmo la composicin del lquido de
reemplazo afectar las estructuras que cubren la cavidad vitrea, en
particular la retina.
CAPITULO 20
577
Una segunda razn para explorar la tolerancia a medicamentos dentro de la cavidad vitrea es la bsqueda de un inhibidor eficaz de la
retinopata proliferativa, el mecanismo de destruccin en la retinopata
diabtica.
Una tercera razn para invadir el espacio infraocular es la posibilidad de tratar enfermedad inflamatoria intraocular, que de otro modo
sera inaccesible al medicamento. Es indispensable establecer niveles
de toxicidad para esta modalidad de aplicacin. La metilprednisolona
(Depo-Medrol), una preparacin antiinflamatoria de accin prolongada cuyo uso se favorece, no puede utilizarse para inyeccin por va
intraocular debido a la toxicidad de su conservador, cloruro de miristilgamma-picolinio.
ANTIVIRALES PARA SUJETOS CON ALTERACIONES

INMUNITARIAS E INMUNOCOMPETENTES
La diseminacin rpida del problema por infeccin por virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) ha presentado a los oftalmlogos
un nmero importante de sujetos con alteraciones inmunitarias que
tienen infecciones retinianas adquiridas por citomegalovirus (CMV).
Sin embargo, la habilidad para contener la infeccin por citomegalovirus promete proporcionar una mejor calidad de vida y visin funcional. Al menos uno de los invasores oportunistas puede restringirse.
Durante los ltimos aos, han surgido dos frmacos como los mejores
compuestos contra citomegalovirus. El primero de stos es el
ganciclovir, 9-(l,3 dihidroxi-2-propoximetil) guanina. El frmaco se
surte como un polvo liofilizado para disolverse y diluirse. Los efectos
adversos son granulocitopenia y trombocitopenia, y se observan con
frecuencia. Para enfermedad ocular sin deterioro sistmico, el mdico
tiene una enorme ventaja si puede administrar una dosis teraputica
directamente en el humor vitreo. El segundo mejor frmaco es el foscarnet, sal trisdica del cido fosfonofrmico, un anlogo orgnico
del pirofosfato. Inhibe in vitro la replicacin de todos los virus del
herpes conocidos. Acta mediante inhibicin selectiva en los sitios de
unin a pirofosfato de DNA polimerasas e inversotranscriptasas especficas para virus, a concentraciones que no afectan a las DNA
polimerasas celulares. Las cepas de citomegalovirus resistentes al
ganciclovir pueden ser sensibles al foscarnet. El principal efecto secundario de este ltimo es la alteracin renal, y a grandes rasgos 33%
de los pacientes que reciben tratamiento sistmico muestra aumento
importante de la creatinina srica. Al tratar enfermedad ocular sola, la
aplicacin del medicamento en el ojo solo, y la evitacin de las complicaciones sistmicas graves, plantean una enorme ventaja.
578
UNIDAD 4
Esfuerzos por lentificar la difusin

La inyeccin por va intravtrea es muy superior al tratamiento sistmico para enfermedad restringida al ojo, pero hay dificultades con el
traumatismo fsico propio de las muchas inyecciones necesarias cuando
un frmaco se difunde con rapidez desde el ojo. Lo anterior sin mencionar que la toxicidad farmacolgica limita el tamao de la dosis
inicial. Los investigadores han buscado una solucin para lentificar la
difusin rpida de un frmaco de diversas maneras:
Doxorrubicina (Adriamycin) para inhibir la retinopata proliferativa, en microesferas de polmero biodesintegrables inyectadas en el
humor vitreo.
Fluorouracilo para retinopata proliferativa experimental, en un im
plante biodesintegrable cilindrico de 6 x 0.9 mm.
Un dispositivo intraocular de liberacin sostenida para insercin
en el humor vitreo de pacientes con infeccin por citomegalovirus,
para liberar ganciclovir.
lontoforesis transescleral de foscarnet.
Otros frmacos contra citomegalovirus

La sal dietanolamonio del GMP 2'-nor-cclico es un derivado fosfato
cclico del ganciclovir. Con la inyeccin intravtrea de 10 g en conejos, no se observaron efectos txicos. La toxicidad queda de manifiesto
a 50 g o ms. La inclusin del frmaco en liposomas proporciona un
tiempo medio de liberacin del frmaco in vitro de 1 000 horas.
An otro frmaco con potencial contra citomegalovirus es la (5)-l(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil) citosina (HPMPC). Las pruebas de
toxicidad se realizaron mediante inspeccin directa en el humor vitreo
de conejos. No se detect dao retiniano a la cifra de 100 g. Para la
trifluorotimidina inyectada en el humor vitreo, una dosis de 200 g se
toler bien, y la ID50 se mantuvo durante 30 horas (la dosis para inhibir
50% de la actividad citoptica en cultivos de citomegalovirus).
Otros estudios de toxicidad para el humor vitreo

Otros frmacos probados:
Vidarabina por va intravtrea disuelta en DMSO. El frmaco tiene
eficacia in vitro contra virus del herpes simple.
La citarabina [1(-D-arabinofuranosil)citosina] se prob en ojos
de conejo a dos dosis diarias de 300 g sin dao detectable. Las
dosis ms altas fueron txicas.
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El Ara-M (arabinsido de 6-metoxipurina) se prob en ojos de co

nejo, y las dosis de hasta 400 g inyectadas en el humor vitreo no
causaron toxicidad retiniana detectable.
La trifluorotimidina se tolera a una dosis nica de 200 g a una
concentracin de 60 g/ml en perfusin.
El ganciclovir se tolera en lquido para administracin, a cifras de
30 g/ml o menos.
Se ha encontrado que la concentracin teraputica superior de 5fluorocitosina es de 100 g en inyeccin intravtrea.
La ciclosporina se tolera a 100 g por va intravtrea; 200 g cau
san dao histolgico.
RETINA Y COROIDES
La retina es la estructura neural muy compacta y compleja que se
encarga de transducir la imagen de luz ocular y efectuar considerable
preprocesamiento de los impulsos neurales antes de enviarlos hacia el
cerebro (fig. 20-1). La capa de bastones y conos (estructuras neurales
modificadas que contienen pigmentos fotosensitivos) es el receptor
de la imagen de luz. Las clulas receptoras hacen sinapsis con clulas
bipolares, que a su vez hacen sinapsis con clulas ganglionares. Adems, hay sinapsis laterales con clulas horizontales, y hay sinapsis de
retroalimentacin con clulas amacrinas. Las clulas de Mller, el
equivalente de la neuroglia en la retina, tienen ncleos cerca del centro del grosor retiniano y procesos largos que se extienden a travs de
todo el espesor de la retina. Por ltimo, la capa nica de epitelio pigmentario retiniano se encuentra por debajo de los receptores y enva
procesos que envuelven los segmentos externos de los receptores.
Todas estas capas de clulas existen en el grosor retiniano de 100 a
500 .
La retina en conjunto es la estructura que tiene metabolismo ms
activo en el organismo normal. La estructura en extremo compacta de
la retina crea un real dilema cuando se desea estudiar un tipo de clula
nico. Una solucin es la retina microdisecada liofilizada, que proporciona ncleos de cada tipo de clula para estudios metablicos.
La coroides es una capa vascular cuyos principales componentes,
adems de los vasos sanguneos, constan de tejido conectivo colagenoso y clulas que contienen grandes nmeros de grnulos de melanina. Estos ltimos son importantes debido a la afinidad de la melanina
por compuestos aromticos policclicos. En primates, que tienen un
riego sanguneo retiniano bien establecido, la coroides se encarga de
la nutricin nicamente de la capa de clulas receptoras. En vertebrados
inferiores, la vasculatura de la coroides riega toda la retina. En cualquier caso, el epitelio pigmentario de sta evita el acceso oftalmosc-
580
UNIDAD 4
pico fcil a la coroides. El acceso con el uso de animales albinos o

fotografas infrarrojas tiene sus propias dificultades.
Debido a la proximidad fsica de estas dos estructuras, muchas enfermedades primarias en la coroides causan dao retiniano, y algunas
enfermedades primarias en la retina generan dao de la coroides. De
este modo, la coriorretinitis es un trmino que se encuentra con frecuencia. Se basa en la observacin clnica y no indica cul estructura
es primaria para el proceso morboso.
Cloroquina
La 4-aminoquinolina cloroquina es eficaz como: 1) un antipaldico,
que requiere dosis de 500 mg por semana durante tres a cuatro semanas, con la dosis de sostn a 250 mg por semana, y 2) un antiinflamatorio, que requiere dosis de por lo menos 250 mg al da para resultar
eficaz. El tratamiento con dosis bajas utilizado para paludismo est
en esencia libre de cualesquier efectos secundarios txicos; sin embargo, el tratamiento crnico con dosis altas que se utiliza para artritis reumatoide, as como para lupus eritematoso discoide y sistmico,
causa con frecuencia una prdida irreversible de la funcin retiniana.
Los datos clnicos que acompaan a la retinopata por cloroquina
son: I) una "retina en diana", que se visualiza como un rea pigmentada
central, oscura, en la mcula, circundada por un anillo plido de despigmentacin, circundado a su vez por otro anillo de pigmentacin;
2) alteraciones visuales subjetivas, observadas como visin borrosa y
dificultades para leer, con palabras o letras faltantes en oraciones o
palabras largas, 3) escotoma progresivo, 4) ceguera al color y nocturna, y 5) electrooculogramas (EOG) y electrorretinogramas (ERG) anormales.
En general se reconoce que la incidencia de estos efectos txicos
inducidos por cloroquina aumenta conforme lo hacen la dosis diaria,
la dosis total y la duracin del tratamiento. Hay una diferencia cualitativa entre la depresin de la funcin visual que se observa en todos
los pacientes, y el dao especfico que sobreviene en relativamente
pocos individuos. A pesar de retinopata grave y de electrorretinograma
"extinguido", el rendimiento normal o casi normal de adaptacin a la
oscuridad es caracterstico de la toxicidad por cloroquina. Esto muestra notorio contraste con la retinopata por fenotiazina.
Debido a su alta afinidad por la melanina, el mecanismo de la retinopata inducida por cloroquina se ha relacionado con las concentraciones en extremo altas que se alcanzan en el ojo pigmentado, y que
permanecen a esas cifras altas mucho despus que se han agotado las
concentraciones en otros tejidos. La hidroxicloroquina y la desetilcloroquina, los principales metabolitos de la cloroquina, se comportan de manera similar. La exposicin prolongada de las capas de clu-
CAPITULO 20
581
las retinianas a la cloroquina quiz explica la naturaleza irreversible

de la retinopata en seres humanos, que puede no slo progresar sino
tambin aparecer despus que se ha suspendido la cloroquina.
Las investigaciones acerca de la lesin retinotxica primaria causada por la cloroquina han dado pie a dos corrientes de opinin. Con
base en sus datos histolgicos e histoqumicos, y en la propiedad descrita de unin a melanina de la cloroquina, una teora indica una lesin bioqumica primaria en la capa de clulas de epitelio pigmentario
de la retina.
La inhibicin del metabolismo de protena del epitelio pigmentario
se ha propuesto como la causa primaria de los efectos retinotxicos
de la cloroquina. Experimentos in vitro con el uso nicamente de clulas epiteliales pigmentarias enteras han indicado que la cloroquina
y la hidroxicloroquina inhiben de manera notoria la incorporacin
de aminocidos en protenas. Los antagonistas del factor activador de
plaquetas pueden bloquear el efecto txico de la cloroquina sobre la
retina neural.
Fenotiazinas
Los efectos secundarios oculares del tratamiento a largo plazo con
fenotiazina en dosis altas pueden afectar la crnea y el cristalino. La
disponibilidad de nuevos antipsicticos sin efectos adversos oculares
a cifras teraputicas disminuye la importancia clnica de los antipsicticos fenotiazinas pero en tanto esos frmacos estn disponibles, su
uso inadecuado persiste como un peligro.
La fenotiazina del grupo II, piperidilclorofenotiazina (NP-207) altera la adaptacin a la luz mortecina. Otras alteraciones incluyen reduccin de la agudeza visual, restriccin de los campos visuales, y
pigmentacin anormal de la retina que aparece en la periferia o la
mcula como agrupaciones finas de pigmento "en sal y pimienta".
Las anormalidades de la adaptacin a la oscuridad, la visin de color
y el electrorretinograma, junto con la acumulacin grave de pigmento
durante las etapas avanzadas, indican efectos txicos en receptores
tanto bastones como conos. Es imposible la reversin total, y en algunos pacientes sobrevienen prdida grave de la visin y ceguera.
El reemplazo del 2-cloro de la NP-207 por un grupo metilmercapto
da por resultado la tioridazina, un derivado de la fenotiazina eficaz en
el tratamiento de la esquizofrenia y de ansiedad grave no de origen
psictico, sin producir algunos de los efectos secundarios frecuentes
con las aminopropil fenotiazinas. La tioridazina tambin causa alteraciones pigmentarias y visuales similares a las producidas por la NP207, pero se requieren dosificaciones de ms de 1 200 mg al da durante 30 das para afectar la funcin retiniana. Al principio se observa
prdida de la agudeza visual, seguida por ceguera nocturna, dificulta-
582
UNIDAD 4
des para adaptarse a condiciones de luz promedio despus de haber

estado expuesto a luz solar brillante y, por ltimo, cambios pigmentarios retinianos. En la toxicidad grave, se encuentran depsito excesivo de pigmento y un electrorretinograma extinguido. Regularmente,
el cese del medicamento se acompaa de restitucin completa o parcial de la funcin retiniana, aunque persisten las alteraciones pigmentarias. Las dosificaciones normales no producen alteraciones de la
funcin retiniana incluso despus de aos de tratamiento.
La fenotiazina del grupo I, clorpromazina, en general no produce
efectos retinotxicos. Se han informado casos raros de una pigmentacin granular fina y reversible en el fondo retiniano.
No se ha informado que los derivados piperazina (grupo III) afecten la funcin retiniana. Puesto que estos frmacos son los derivados
ms potentes de la fenotiazina, se necesita menos medicamento para
controlar al individuo psictico, lo que sugiere fuertemente que el
efecto teraputico y los efectos txicos dependen de mecanismos diferentes.
Indometacina
La administracin del antiinflamatorio indometacina en dosificaciones
de 50 a 200 mg al da durante uno a dos aos puede dar por resultado
decremento de la agudeza visual, cambios de los campos visuales, y
anormalidades de la adaptacin a la oscuridad, el electrorretinograma
y el electrooculograma. Sin embargo, la funcin visual mejora cuando se suspende la farmacoterapia, y se acompaa de regreso del electrorretinograma a la normalidad.
Oxgeno
El uso teraputico de oxgeno en concentraciones mayores que en el
aire ambiente aumenta ao con ao. Los adultos saludables por lo general pueden tolerar la respiracin de oxgeno puro durante hasta tres
horas sin mostrar cualesquier sntomas incmodos; empero, la inhalacin adicional a presin atmosfrica o la inhalacin a corto plazo de
concentraciones altas de oxgeno (a dos a tres atmsferas) ocasiona
constriccin progresiva bilateral de los campos perifricos, alteraciones de la visin central, midriasis y constriccin de la vasculatura
retiniana. Todos los sntomas son reversibles en el momento en que se
inhala aire. El dao retiniano irreversible y grave en adultos es raro.
Los prematuros se colocan en incubadores y respiran oxgeno en
concentraciones mayores que en el aire. Cuando se suspende la
hiperoxia, presentan una enfermedad ocular bilateral irreversible conocida como fibroplasia retrolenticular. nicamente la circulacin
retiniana desarrollada de manera incompleta es susceptible a las con-
CAPITULO 20
583
centraciones txicas de oxgeno, en tanto un sistema vascular retiniano

maduro y otras circulaciones formadas de manera incompleta no son
sensibles a toxicidad por oxgeno. En el transcurso de seis horas despus de colocar a un lactante en una atmsfera con alto contenido de
oxgeno, ocurre constriccin de los vasos inmaduros. Esto es reversible si el nio vuelve a respirar de inmediato aire, pero es irreversible
si se contina el tratamiento con hiperoxia. Aunque esta ltima es
selectivamente txica para el sistema vascular retiniano inmaduro, no
quedan de manifiesto efectos txicos sobre la retina en s. No hay
cambios de las tasas glucolticas ni de la frecuencia respiratoria. Estos resultados contrastan con la atrofia de fotorreceptores inducida
por oxgeno que se observa en animales adultos. Esta disparidad es
extraa, pero es posible que simplemente indique que el dao temprano no fue detectable a partir de una medicin anatmica o bioqumica no detallada.
Las concentraciones altas de oxgeno inhiben varias vas enzimaticas. Se ha informado inhibicin de la respiracin, del transporte de
electrones, de la sntesis de ATP, de la gluclisis y de varias funciones
de enzimas y coenzimas cuya actividad requiere grupos sulfhidrilo
libres. La toxicidad inducida durante maduracin del sistema vascular
retiniano, que produce fibroplasia retrolenticular, puede explicarse
por cualesquiera de las deficiencias anteriores. Con todo, la toxicidad
que afecta a clulas fotorreceptoras maduras puede explicarse por inhibicin de la gluclisis, que es esencial para la funcin retiniana.
Adrenalina
En ojos afquicos, se ha notado edema macular cistoide despus de
extraccin de cataratas luego del uso de adrenalina. Se espera que haya
recuperacin cuando cesa el tratamiento, pero esto no siempre ocurre.
Yodato
Durante el decenio de 1920, antes del advenimiento de los antibiticos,
se hicieron intentos por combatir la enfermedad sptica sistmica, como
la septicemia, por medio de inyeccin de antispticos inorgnicos por
va intravenosa. Luego del uso de solucin Pregl concentrada (Septojod),
varios individuos quedaron ciegos. La afeccin retiniana primaria fue
del epitelio pigmentario; el agente txico causal fue el yodato de sodio,
pero el mecanismo no se ha elucidado de manera adecuada.
Esparsomicina
El antibitico esparsomicina, preparado a partir de Streptomyces
sparsogenes, se ha utilizado como un frmaco contra cncer. Dos pa-
584
UNIDAD 4
cientes que recibieron esparsomicina por va intravenosa presentaron

alteraciones pigmentarias que correspondieron a escotomas en anillo
bilaterales. Quiz debido a esta toxicidad, el frmaco no se ha empleado de manera extensa. Aun as, puede servir como un recurso
para elucidar toxicidad ocular.
Retinoides
Los derivados del retinol natural, retiniano, familia del cido retinoico,
parecen ser tiles en enfermedades dermatolgicas pero generan algunos efectos secundarios oculares. La isotretinona, que es el cido
13-cis retinoico, es eficaz contra el acn qustico, pero un pequeo
porcentaje de pacientes presenta visin nocturna inadecuada y sensibilidad a la luz deslumbrante. Aunque varias pruebas de la funcin
retiniana muestran anormalidades, no hay correlacin entre el medicamento y una prueba nica. El etretinato es un retinoide aromtico
eficaz contra el acn. Empero, algunos pacientes muestran decremento
de la sensibilidad de bastones, amplitudes reducidas del electrorretinograma escotpico, y deuteranopa. Queda por corroborar la hiptesis de que el frmaco sustituye los retinoides de los fotorreceptores
normales.
Tamoxifn
Este compuesto, que es un derivado trifeniletileno, tiene notorias propiedades antiestrgenos, y parece ser eficaz en ciertas circunstancias
contra carcinoma mamario. Se observaron depsitos perimaculares y
edema macular en cuatro pacientes que haban recibido dosis altas de
tamoxifn durante ms de un ao.
Retinopata experimental
Yodoacetato
Una tcnica importante utilizada para examinar interrelaciones metablicas entre las diferentes capas de clulas en la retina, y para determinar tambin qu clulas contribuyen a los componentes del electrorretinograma es destruir de manera selectiva capas de clulas individuales en animales de experimentacin. Un recurso muy potente
para esos estudios es el yodoacetato, que en dosis cuidadosamente
controladas oblitera con rapidez y por completo clulas receptoras en
conejos.
Alrededor de una semana despus de la dosis inicial aparece pigmentacin retiniana, superficialmente similar a la retinitis pigmentaria
de seres humanos. El examen de retinas de conejo con microscopa
CAPITULO 20
585
electrnica indica lesiones en los segmentos externos de bastones y

conos en el transcurso de tres horas despus de tratamiento con
yodoacetato. La desorganizacin del segmento externo por formacin
de vesculas, y lisis, de la estructura de membrana se acompaa de
tumefaccin y vacuolacin del retculo endoplsmico y del aparato
de Golgi en el segmento interno, por desintegracin de mitocondrias
en el elipsoide, por picnosis de los ncleos, y por lisis de las vesculas
sinpticas. Aparece con rapidez cierre capilar diseminado luego de
destruccin de la capa de clulas fotorreceptoras. Todas las pruebas
orientan hacia un efecto retinotxico selectivo del yodoacetato sobre
las clulas fotorreceptoras, porque incluso una semana despus de
una dosis pequea, se encuentran intactas las capas de clulas tanto
de epitelio pigmentario como nucleares internas. La alteracin del
contenido de grupo sulfhidrilo libre de las clulas visuales sugiere
que el efecto retinotxico primario del yodoacetato puede ser el dao
de la estructura de la membrana de las clulas fotorreceptoras y de los
segmentos externos. Otro efecto sobre la gluclisis puede contribuir a
la naturaleza de la toxicidad por yodoacetato.
Ditizona
La administracin de la sustancia qumica diabetgena ditizona por
va intravenosa en conejos, en dosis de 17.5 a 40 mg/kg, causa lesiones retinianas. Aunque los receptores de conejo parecen ser la
capa de clulas ms sensibles a la toxicidad por ditizona, hay tumefaccin de la capa de fibras nerviosas. El tratamiento previo de conejos con cistena no protege contra el efecto retinotxico de la
ditizona como lo hace contra la intoxicacin por yodato y yodoacetato. Esto sugiere diferencias de los mecanismos entre los tres compuestos retinotxicos.
Diaminodifenoxialcanos
La familia de los diaminodifenoxialcanos parece ser especfica para
el epitelio pigmentario. La serie, en la cual n = 5, 6 y 7 son los ms
activos, se sintetiz originalmente para que tuviera propiedades esquistosomacidas. Nunca se inform uso en seres humanos, pero en animales susceptibles (monos, perros y gatos) una dosis nica por va oral o
intravenosa causa a la postre retinopata pigmentada y prdida completa del electrorretinograma en el transcurso de algunos das. Hay
accin selectiva sobre el epitelio pigmentario, pero cuando estas clulas se destruyen, las clulas receptoras suprayacentes tambin muestran degeneracin.
586
UNIDAD 4
CAPA DE CLULAS GANGLIONARES Y NERVIO PTICO

El atributo que separa a la clula ganglionar (fig. 20-1) del resto de la
retina es que el cuerpo celular de una neurona es el que se extiende
hasta la profundidad del sistema nervioso central. Los axones que
provienen de la capa de clulas ganglionares forman la capa de fibras
nerviosas de la retina y salen del ojo en la papila ptica. Casi todas las
fibras, que transportan informacin visual, viajan alrededor de 120
mm desde el globo ocular por medio del nervio ptico, el quiasma
ptico y el tracto ptico hasta el lugar donde hacen sinapsis en el
cuerpo geniculado lateral del mesencfalo. Al igual que cualquier otra
neurona del sistema nervioso central, la fibra de nervio ptico muestra degeneracin en ambas direcciones cuando se corta. De este modo,
la clula ganglionar de la retina puede quedar daada por accin directa sobre la misma, el cuerpo celular, o puede presentar degeneracin consecutiva a destruccin del nervio ptico por un txico.
Una segunda propiedad singular de la clula ganglionar-nervio ptico
es su conducta como una estructura doble desde el punto de vista fisiolgico. El 5% central del campo de visin es la nica porcin que posee
agudeza visual alta. Esto corresponde a un rea de receptores retianos
de 1.5 mm de dimetro centrada en la fvea central. Aunque hay considerable reprocesamiento de la informacin visual en la retina, an hay correspondencia entre la localizacin del receptor y el tipo de clula
glanglionar, o la localizacin de la clula glanglionar, o ambos. El resultado de esta correspondencia es que la informacin proveniente de ese
5% central, ms agudo, del campo visual, corre en un fascculo de fibras
identificable: el llamado fascculo papilomacular. Ms an, este fascculo de fibras acta como una entidad separada en su conducta haca diversas sustancias txicas, as como hacia algunas enfermedades.
No est claro por qu ste debe ser el caso. Se sabe que las fibras
papilomaculares son sobre todo fibras pequeas. Es posible que en
estas fibras con la mayor proporcin entre rea de superficie y volumen tengan la demanda metablica ms alta de todas las fibras del
nervio ptico. Aun as, en el caso de algunas sustancias txicas, el
fascculo papilomacular queda indemne, y hay dao de las fibras
perifricas. De este modo, parece ser que pueden participar afinidades qumicas especficas. El efecto opuesto, la prdida del campo visual perifrico por la accin de una sustancia txica puede no representar un caso de afinidad selectiva en absoluto. Si la sustancia tiene
su accin primaria sobre la clula ganglionar y hay una prdida uniforme de un nmero absoluto de clulas en toda el rea retiniana, la
parte perifrica de la retina quedar destruida. El rea macular sobrevivir, a lo mucho, un decremento de la agudeza, porque hay muchas
CAPITULO 20
587
ms clulas en el rea macular. Cualquiera que sea el mecanismo del

cual depende la independencia del fascculo papilomacular, algunas
sustancias txicas afectan el cuerpo de la clula ganglionar; otras, las
fibras del fascculo papilomacular, y otras, slo las fibras perifricas.
En cada caso, la muerte de una porcin de la neurona significa muerte
de toda la neurona y prdida de ese canal de transmisin de informacin especfico. Para considerar debidamente este atributo, por el cual
el dao de un cuerpo celular retiniano puede causar prdida de la
funcin en todo un tracto, esta seccin abordar la neurona de clula
glanglionar (GCN).
Otra consideracin especial es la palidez del disco. Cuando cualquier nmero considerable de fibras nerviosas pticas muere, su falta
de demanda de nutricin es transmitida de algn modo hacia los capilares circundantes. Estos desaparecen en el transcurso de un periodo
de meses. En un lugar donde los capilares del nervio ptico pueden
inspeccionarse con facilidad (la papila ptica), la cabeza del nervio
se torna anormalmente plida en el momento de la inspeccin
oftalmoscpica, debido a la prdida del riego capilar. Hay muy buena
correlacin entre la palidez observada luego de la prdida de un nmero grande de fibras, y atrofia ptica.
Sustancias especficas
Metanol
Un veneno que ha recibido mucha publicidad, y singularmente estadounidense, que afecta la neurona de clula glanglionar, es el metanol.
La intoxicacin por ste es un palimpsesto de tres enfermedades diferentes: 1) intoxicacin por solvente orgnico, 2) acidosis sistmica, y
3) efectos sobre el sistema nervioso central, incluso cambios en los
ojos y en los ganglios bsales.
La palidez de la cabeza del nervio es un dato constante en sujetos
que se recuperan luego de intoxicacin por metanol, con deterioro
visual permanente. En monos, se ha demostrado desmielinizacin
notoria de la parte temporal de la retina, junto con prdida marginal
de clulas ganglionares. As, la atrofia ptica es un dato definido en la
intoxicacin por metanol, pero hay algunas preguntas respecto a si la
enfermedad es primaria en la capa de clulas ganglionares. En primates,
la principal va metablica es por medio de la alcohol deshidrogenasa.
En subprimates, la va favorecida es mediante el sistema de catalasa.
El tratamiento de la intoxicacin por metanol hace necesario tanto
combatir la acidosis como evitar la oxidacin del metanol. La hemodilisis expedita parece ser el mejor mtodo para prevenir oxidacin de
metanol al eliminarlo del organismo. Cuando no se dispone de dilisis,
o cuando se retrasa, la oxidacin de metanol puede prevenirse por me-
588
UNIDAD 4
dio de administracin de etanol, que compite con buenos resultados

por la alcohol deshidrogenasa. Esto proporciona tiempo para que el
metanol se excrete sin oxidar en la orina y en el aire espirado.
Etambutol
Por medio de investigacin in vivo se encontr que esta sustancia es
ms eficaz cjntra tuberculosis en ratones. Debido a su tolerancia relativamente buena por seres humanos, y su eficacia contra Mycobacterium tuberculosis resistente a isoniazida, el frmaco se ha convertido
en un miembro establecido de los recursos contra la tuberculosis. En
alrededor de 10% de los pacientes que reciben 25 a 50 mg/kg al da,
la prdida de la visin aparece uno a siete meses despus del inicio de
esta dosificacin.
El fenmeno txico tpico es neuritis retrobulbar en el sentido de
que hay afeccin del campo visual sin tumefaccin obvia de la cabeza del nervio. Con todo, adems de escotoma central, que se considera el dato caracterstico en la neuritis retrobulbar, una proporcin ms
pequea de pacientes muestra prdida del campo perifrico con preservacin de la visin central. Todos los sntomas visuales se relacionan con la dosis, y las alteraciones visuales parecen mostrar regresin
completa cuando se suspende la administracin del frmaco. Los
mecanismos de la accin teraputica y de toxicidad estn lejos de ser
claros.
Este lquido inflamable y voltil (punto de ebullicin = 46.3C) tuvo
importancia en el pasado como un solvente para el azufre en la industria del caucho, y como solvente para celulosa tratada con lcalis en
el proceso viscoso para rayn y celofn. La ventilacin mejorada y la
sustitucin por otros solventes han hecho de la intoxicacin clsica
por disulfuro de carbono una cosa del pasado. No se observa el impresionante complejo de escotoma central, decremento de la agudeza
visual, neuritis perifrica diseminada, cambios de personalidad, encefalopata vascular, y arteriesclerosis generalizada con secuelas
cardiovasculares y renales. De cualquier modo, se han emitido informes perturbadores en Japn y Finlandia, de efectos oculares sutiles,
observados a concentraciones de solvente que no producen los sntomas clsicos y que hasta ahora se consideraban seguras. Extraamente, la retinopata que se observa en Japn, que consta de microaneurismas y hemorragias pequeas, en trabajadores finlandeses no se
observ que excediera la incidencia en testigos. En Finlandia, los datos positivos fueron llenado peripapilar tardo en la angiografa con
fluorescena, ampliacin de las arteriolas retinianas, y un mximo ms
CAPITULO 20
589
bajo para la onda de pulso ocular. Est claro que el disulfuro de carbono en la industria necesita ms estudio.
Talio
Ha surgido considerable experiencia clnica en cuanto a la intoxicacin por talio a partir del uso durante el decenio de 1920 de acetato
taloso como un depilatorio por dermatlogos, y su uso como veneno
para ratas, con envenenamientos accidentales e intencionales consecuentes. Durante un periodo breve a principios del decenio de 1930,
una crema depilatoria cosmtica caus casos crnicos adicionales.
Los sntomas sistmicos de intoxicacin por talio incluyen gastroenteritis, polineuritis y alopecia. El deterioro ocular se observa por la
aparicin de cataratas, especialmente en ratas, y por neuritis ptica en
seres humanos.
El cristalino y el nervio ptico, dos tejidos con alto contenido de
potasio, tambin tienen la capacidad para almacenar TI+. Las similitudes inicas son lo bastante grandes como para que el TI+ pueda activar a la Na+, K+-ATPasa. Un dato adicional e inesperado es el almacenamiento alto de TI+ en estructuras oculares que contienen melanina.
Aunque el TI+ puede actuar por el K+ en muchos sistemas, est claro
que no logra hacerlo en todos los casos. Parece lgico que la acumulacin de talio donde normalmente debe haber potasio, sin que sea
capaz de sustituir a este ltimo en todos los sistemas de enzimas, es la
base para la toxicidad por talio. No est claro qu partes de la neurona
de clula glanglionar son las ms afectadas.
Quinina
Ahora est claro que hay dos magnitudes de dosificacin a las cuales la
quinina (y sus congneres) puede ser txica. La primera es una concentracin muy baja causada por una dosis nica de apenas 12 mg. Los
sntomas son los de prpura trombocitopnica. La causa es una reaccin inmunitaria en la cual el frmaco acta como un hapteno. El sistema visual queda afectado tanto o tan poco como lo estara en la prpura
causada por cualquier otro hapteno. Sus vasos sanguneos quedan sujetos a hemorragia consecutiva a trombocitopenia como lo hara cualquier grupo de vasos, pero no hay selectividad especfica para el ojo.
El rgimen teraputico habitual para paludismo consta de 1.3 g al
da en cuatro dosis divididas, durante siete das. Experimentos en voluntarios humanos ha mostrado que los efectos oculares de visin borrosa, un decremento de la agudeza visual, y prdida del campo perifrico, ocurren con dosis nicas de 2.5 a 4.0 g. Una dosis nica de 8.0 g
puede resultar letal. Las dosis de 2.5 g o ms tienen efectos oculares
especficos, que algunos han atribuido a constriccin arteriolar, otros a
590
UNIDAD 4
accin directa sobre el cuerpo de clulas ganglionares, y aun otros a

efectos sobre toda la retina. Los cambios anatmicos ms tempranos
que se toman permanentes son picnosis y despus prdida generalizada
de las clulas ganglionares retinianas. Este es casi sin duda el sitio de
los efectos oculares especficos para dosis altas.
Glutamato
Una entidad experimental que comprende la neurona de clula ganglionar es la intoxicacin por glutamato. La administracin de dosis
altas de sodio 1-glutamato a ratones lactantes causa degeneracin de
la capa de clulas ganglionares retinianas y falta de formacin de la
capa nuclear interna. La glutaminasa I estuvo reprimida en las retinas
de estos animales, y esto se postul como el mecanismo de la toxicidad por glutamato.
Quizs es ms importante el hecho de que en tanto el glutamato
slo afecta a la retina en desarrollo, algunos de los compuestos ms
nuevos causan prdida celular selectiva cuando se inyectan por va
intravtrea en animales maduros. Esto no representa un peligro para
seres humanos, pero promete ser un potente recurso experimental.
Metilnitrosocarbamato
En la investigacin realizada durante la Segunda Guerra Mundial acerca del vesicante metilnitrosocarbamato, se encontr que hubo
cromatlisis y destruccin de la capa de clulas ganglionares retiniana,
selectivas. El compuesto es un alquilante como las mostazas nitrogenadas, y produce alquilacin de grupos funcionales de protenas y
cidos nucleicos de una manera ms o menos al azar.
Mieloopticoneuropata subaguda
Debe hacerse especial mencin del dao del nervio ptico (que acompaa a la desmielinizacin diseminada en el sistema nervioso central)
causado por la 7-yodo-5-cloro-8-hidroxiquinolina, yodoclorhidroxiqun. El frmaco es un amebicida eficaz y ha estado disponible para
venta sin receta fuera de Estados Unidos principalmente para combatir
la "diarrea del viajero" en casos en los cuales no se ha realizado un
diagnstico especfico, y en los cuales no se dispone de control de la
dosificacin por parte de un mdico. Particularmente en Japn, se ha
identificado una entidad denominada "mieloopticoneuropata subaguda" atribuible al uso de esta sustancia.
El trastorno se caracteriza en clnica por parestesias y entumecimiento
de las extremidades, ataxia y debilidad en las piernas. Veintisiete por
ciento de los pacientes con mieloopticoneuropata subaguda presenta
alteraciones visuales atribuidas a desmielinizacin del nervio ptico.
CAPITULO 20
591
Organomercuriales
Se ha reconocido que el mercurio metlico representa un peligro relativamente bajo para los ojos. Estos ltimos no parecen quedar afectados en la intoxicacin por sales inorgnicas de mercurio. El dato principal y constante es necrosis de neuronas en la corteza cerebral, sobre
todo en la profundidad de los surcos, y especialmente en a cisura
calcarina de la corteza visual. En clnica se han observado datos de
hiperemia del disco y ms tarde palidez del disco.
El caso especial de las porciones de protena
La tecnologa actual permite el aislamiento y la caracterizacin de
fragmentos de protena (y de cido nucleico). Las tcnicas recombinantes hacen posible la preparacin de cantidades importantes de estas sustancias. Donde hay aplicaciones teraputicas potenciales o hechas realidad, los estudios de toxicidad son obligatorios.
Varios grupos han utilizado el activador del plasmingeno hstico
(tPA) para producir lisis de membranas de fibrina infraoculares con el
fin de tratar membranas de fibrina despus de extraccin de cataratas,
y membranas pupilares luego de vitrectoma. Estudios de toxicidad
en animales a 25 g mostraron dao retiniano. El factor del crecimiento de fibroblastos bsico humano recombinante causa un incremento de la tasa de cicatrizacin epitelial corneal, y no es txico cuando se aplica localmente. El antagonista del factor activador de plaquetas
(BN50730) evita la prdida de una onda b en retina aislada de rata,
perfundida con una solucin de cloroquina. El interfern recombinante
de conejo, inyectado en el humor vitreo en dosis de 104 unidades disminuye los desprendimientos causados por la inyeccin intravtrea de
fibroblastos drmicos en ojos de conejo. Las dosis de 106 unidades
generan panuvetis.
BIBLIOGRAFA
Bartlett JD, Jaanus SD: Clinical Ocular Pharmacology, 3d ed. Boston: Butterworth, 1995.
Fraunfelder FT: Drug Induced Ocular Side Effects and Drug Interactions, 4th
ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996.
Grant WM: Toxicology of the Eye, 4th ed. Springfield, 111: Charles C Thomas,
1993.
21

endocrino
Las glndulas endocrinas son acumulaciones de clulas especializadas que sintetizan, almacenan y liberan sus secreciones de manera
directa hacia el torrente sanguneo. Son dispositivos de deteccin y
de emisin de seales localizados en el compartimiento lquido extracelular, y tienen la capacidad para mostrar respuesta a cambios del
ambiente interno y externo para coordinar mltiples actividades que
conservan la homeostasia.
Las clulas endocrinas que producen hormonas polipptidas tienen
un retculo endoplsmico rugoso bien desarrollado que ensambla hormona, y un aparato de Golgi notorio para taponar la hormona en granulos para almacenamiento y transporte intracelular. Los granulos
secretores son singulares para las clulas endocrinas secretoras de hormona polipptida y de catecolaminas, y proporcionan un mecanismo
para el almacenamiento intracelular de cantidades considerables de
hormona activa preformada. Cuando la clula recibe una seal para
que secrete hormona, los grnulos secretores se dirigen hacia la periferia de la clula endocrina, probablemente por la contraccin de microfilamentos.
Las clulas secretoras de hormonas esteroides se caracterizan por
cuerpos lpidos citoplasmticos grandes que contienen colesterol y
otras molculas precursoras. Los cuerpos lpidos se encuentran en
estrecha proximidad a una extensa red tubular de retculo endoplsmico
liso y mitocondrias grandes que contienen los sistemas de enzimas
hidroxilasa y deshidrogenasa. Estos sistemas de enzimas funcionan
para fijar diversas cadenas laterales al ncleo esteroide bsico. Las
clulas productoras de esteroides carecen de grnulos secretores y no
almacenan cantidades importantes de hormona preformada. Dependen de la biosntesis continua para conservar la tasa secretora normal
de una hormona particular.
Muchas enfermedades del sistema endocrino se caracterizan por
alteraciones funcionales notorias y clinicopatolgicas caractersticas
que afectan uno o varios sistemas. El animal o ser humano afectado
puede tener signos clnicos que afectan de manera primaria la piel
592
CAPITULO 21
RESPUESTAS DEL SISTEMA ENDOCRINO
593
(prdida de pelo causada por hipotiroidismo), sistema nervioso (crisis

convulsivas generadas por hiperinsulinismo), aparato urinario (poliuria
suscitada por diabetes sacarina, diabetes inspida e hiperadrenocorticismo), o msculo estriado (fracturas inducidas por hiperparatiroidismo).
La literatura sugiere que las lesiones de los rganos endocrinos inducidas por sustancias qumicas predominan en las suprarrenales, seguidas en orden descendente por el tiroides, pncreas, hipfisis y
paratiroides. Las neoplasias endocrinas aparecen a menudo en ratas;
el tiroides ocupa el tercer lugar en frecuencia (por detrs del hgado y
las glndulas mamarias), seguido por la hipfisis (cuarto lugar) y las
suprarrenales (quinto lugar).
TIROIDES
Sustancias qumicas bocigenas y neoplasias
tiroideas en roedores
El tratamiento crnico de roedores con compuestos bocigenos da
por resultado aparicin de adenomas de clulas foliculares. El tiouracilo y sus derivados tienen este efecto en ratas y ratones. Este fenmeno tambin se ha observado en ratas que consumieron semillas de
plantas del gnero Brassica, eritrosina, sulfonamidas y muchos otros
compuestos. Estos bocigenos interfieren de manera directa con la
sntesis de hormona tiroidea o la secrecin de la misma en el tiroides,
aumentan la catabolia de hormona tiroidea y la excrecin subsiguiente
hacia la bilis, o alteran la conversin perifrica de tiroxina (T4) en
triyodotronina (T3). El decremento consiguiente de las concentraciones circulantes de hormona tiroidea da por resultado una secrecin
aumentada compensadora de hormona estimulante del tiroides (TSH)
hipofisaria. La estimulacin del tiroides por hormona estimulante del
tiroides, mediada por receptor, conduce a cambios proliferativos de
las clulas foliculares, que incluyen hipertrofia, hiperplasia y finalmente neoplasia en roedores.
Tambin se ha informado que la excrecin excesiva de hormona
estimulante del tiroides sola (es decir, en ausencia de cualquier exposicin a sustancia qumica) produce una incidencia alta de neoplasias
tiroideas en ratas que recibieron una dieta con deficiencia de yodo, y
en ratones que recibieron trasplantes de neoplasias hipofisarias secretoras de hormona estimulante del tiroides. El mecanismo patgeno de
la aparicin de neoplasias de clulas foliculares del tiroides en roedores comprende una estimulacin excesiva sostenida del tiroides por la
hormona estimulante del tiroides.
594
UNIDAD 4
Mecanismos secundarios de oncognesis tiroidea

La comprensin del mecanismo de accin de los xenobiticos sobre
el tiroides proporciona una base racional para la extrapolacin de datos de estudios a largo plazo en roedores a la valoracin de la seguridad de un compuesto particular para seres humanos. Muchas sustancias qumicas y frmacos alteran uno o ms pasos de la sntesis de
hormonas tiroideas y de la secrecin de las mismas, lo que da por
resultado concentraciones subnormales de tiroxina y triyodotironina,
relacionadas con secrecin aumentada compensadora de hormona estimulante del tiroides hipofisaria (fig. 21-1). Cuando estos compuestos se probaron especies muy sensibles, como ratas y ratones, pronto
originaron hipertrofia/hiperplasia de clulas foliculares, y aumento
del peso del tiroides, y en estudios a largo plazo produjeron un incremento de la incidencia de neoplasias tiroideas mediante un mecanismo secundario (indirecto) relacionado con desequilibrios hormonales.
En el mecanismo secundario de oncognesis tiroidea en roedores,
la sustancia qumica xenobitica o perturbacin fisiolgica especfica
desencadena otro estmulo (p. ej., hipersecrecin crnica de hormona
estimulante del tiroides) que favorece la aparicin de lesiones
proliferativas nodulares (inicialmente hipertrofia, seguida por hiperplasia, despus adenomas, rara vez carcinomas) derivadas de las clulas
foliculares. Los umbrales para "efecto nulo" sobre el tiroides pueden
establecerse al determinar la dosis de xenobitico que no desencadena un incremento de la concentracin circulante de hormona estimulante del tiroides. Los compuestos que actan mediante este mecanismo indirecto (secundario) con desequilibrios hormonales por
lo general muestran pocas pruebas o ninguna de mutagenicidad o de
produccin de dao del DNA.
En seres humanos que tienen cambios notorios de la funcin tiroidea
y concentraciones altas de hormona estimulante del tiroides, como
suele observarse en reas con incidencia alta de bocio endmico, debido a deficiencia de yodo, hay poco aumento de la incidencia de
cncer tiroideo, si es que lo hay. El tiroides de seres humanos es mucho menos sensible a este fenmeno patgeno que el de roedores.
Se ha informado que los seres humanos con defectos congnitos de
la sntesis de hormona tiroidea (bocio dishormonogentico) e incremento notorio de las concentraciones circulantes de hormona estimulante del tiroides tienen aumento de la incidencia de carcinomas
tiroideos. De igual modo, los pacientes tirotxicos con enfermedad
de Graves, en la cual las clulas foliculares son estimuladas de manera autnoma por inmunoglobulina (estimulador tiroideo de accin
prolongada) tambin parecen tener mayor riesgo de presentar neoplasias tiroideas.
CAPITULO 21
595
596
UNIDAD 4
Sustancias qumicas que alteran de manera directa la sntesis de

hormona tiroidea y la secrecin de la misma
Inhibidores de la sntesis de hormona tiroidea
Bloqueo de la captacin de yodo. El paso inicial en la biosntesis de
hormonas tiroideas es la captacin de yoduro a partir de la circulacin, y el transporte contra un gradiente a travs de las clulas foliculares haca la luz del folculo. Diversos aniones actan como inhibidores competitivos del transporte de yoduro en el tiroides, entre ellos
perclorato (ClO4-), tiocianato (SCN-) y pertecnetato. El tiocianato es
un potente inhibidor del transporte de yoduro y un sustrato competitivo para la peroxidasa tiroidea, pero no parece estar concentrado en el
tiroides. El bloqueo del mecanismo de atrapamiento de yoduro tiene
un efecto perjudicial sobre el eje tiroideo-hipofisario, parecido al de
la deficiencia de yodo. Las concentraciones sanguneas de tiroxina y
triyodotironina disminuyen, lo que da por resultado un incremento
compensador de la secrecin de hormona estimulante del tiroides por
la hipfisis. La hipertrofia e hiperplasia de las clulas foliculares despus de exposicin sostenida da por resultado un aumento del peso
del tiroides y la aparicin de bocio.
Defecto de organificacin: inhibicin de la peroxidasa tiroidea. Diversas sustancias qumicas, frmacos y otros xenobiticos afectan la
unin por pasos de yoduro a los residuos tirosilo en la tiroglobulina
que requieren oxidacin de yoduro inorgnico (I-) hacia yodo molecular (reactivo) (I2) por la peroxidasa tiroidea presente en la cara luminal (membranas de las microvellosidades) de las clulas foliculares
y el coloide adyacente (fig. 21-1). Las clases de sustancias qumicas
que inhiben la organificacin de la tiroglobulina incluyen: 1) las
tionamidas (como tiourea, tiouracilo, propiltiouracilo, metimazol,
carbimazol y goitrina); 2) derivados anilina y compuestos relacionados (p. ej., sulfonamidas, cido paraaminobenzoico, cido paraaminosaliclico y anfenona); 3) fenoles sustituidos (como resorcinol,
fluoroglucinol y cido 2,4-dihidroxibenzoico), y 4) inhibidores diversos (p. ej., aminotriazol, tricianoaminopropeno, antipirina y su derivado yodado [yodopirina]).
Muchas de estas sustancias qumicas ejercen su accin al inhibir
la peroxidasa tiroidea, lo que da por resultado alteracin tanto de la
yodacin de residuos tirosilo en la tiroglobulina, como la reaccin de
acoplamiento de yodotirosinas para formar yodotironinas (triyodotironina y tiroxina).
Inhibidores de la secrecin de hormona tiroidea Relativamente
pocas sustancias qumicas inhiben de manera selectiva la secrecin de
hormona tiroidea a partir del tiroides (fig. 21-1). Du-
CAPITULO 21
597
rante aos se ha sabido que un exceso de yodo inhibe la secrecin de

hormona tiroidea y en ocasiones puede dar por resultado bocio y funcin subnormal (hipotiroidismo) en animales y seres humanos. Se han
utilizado dosis altas de yoduro en el tratamiento de enfermedad de
Graves e hipertiroidismo para disminuir las concentraciones circulantes de hormonas tiroideas. Se han sugerido varios mecanismos para
este efecto de las concentraciones altas de yoduro sobre la secrecin
de hormona tiroidea, incluso un decremento de la actividad de proteasa
lisosmica (en glndulas humanas), inhibicin de la formacin de
gotitas de coloide (en ratones y ratas), e inhibicin del incremento
(mediado por hormona estimulante del tiroides) del AMP cclico
(cAMP) (en preparaciones de tiroides de perro en laminillas).
Tambin se ha informado que el litio tiene un acentuado efecto
inhibidor sobre la liberacin de hormona tiroidea (fig. 21-1). El uso
difundido de carbonato de litio en el tratamiento de estados maniacos
en ocasiones origina la aparicin de bocio, con eutiroidismo o en ocasiones con hipotiroidismo, en seres humanos. El litio inhibe la formacin de gotitas de coloide estimulada por cAMP in vivo, e inhibe la
liberacin de hormonas tiroideas.
Induccin de enzimas microsmicas hepticas,
y neoplasias tiroideas
Las enzimas microsmicas hepticas tienen importancia en la economa de la hormona tiroidea porque la glucuronidacin es el paso
limitador de la tasa en la excrecin biliar de tiroxina y la sulfacin
por la fenol sulfotransferasa para la excrecin de triyodotironina. La
exposicin a largo plazo a ratas a una amplia variedad de sustancias
qumicas puede inducir estas vas enzimticas y dar por resultado
estimulacin crnica del tiroides al alterar el eje hipotalmicohipofisario-tiroideo, lo que suscita un mayor riesgo de aparicin de
neoplasias derivadas de las clulas foliculares en estudios de toxicidad/carcinogenicidad crnica durante dos aos o durante el lapso de
vida.
Los xenobiticos que inducen enzimas microsmicas hepticas y
que alteran la funcin tiroidea en ratas incluyen frmacos que actan
en el sistema nervioso central (p. ej., fenobarbital, benzodiazepinas);
bloqueadores de los canales del calcio (p. ej., nicardipina, bepridil);
esteroides (espironolactona); retinoides; hidrocarburos clorados (p.
ej., clordano, DDT, TCDD), y bifeniles polihalogenados (PCB, PBB).
Casi ningn inductor de enzimas microsmicas hepticas tiene actividad carcingena intrnseca manifiesta, y producen poca mutagenicidad o dao del DNA, o no lo hacen.
El fenobarbital se ha estudiado extensamente como el prototipo
para inductores microsmicos hepticos que incrementan una gama
598
UNIDAD 4
de isoenzimas del citocromo P-450. La actividad de la uridindifosfato

glucuronosiltransferasa (UDP-GT), la enzima limitadora de la tasa en
el metabolismo de la tiroxina, est aumentada en microsomas hepticos purificados de ratas macho cuando se expresa como picomoles/
min/mg de protena tnicrosmica (1 .3 veces) o como actividad heptica total (3 veces).
Las ratas tratadas con fenobarbital presentan cambios caractersticos de las concentraciones circulantes de hormona tiroidea. La
triyodotironina y tiroxina plasmticas estn muy disminuidas despus
de una semana, y permanecen disminuidas durante cuatro semanas.
Hacia las ocho semanas, las cifras de triyodotironina vuelven casi a lo
normal debido a compensacin por el eje hipotalmico-hipofisariotiroideo. Las concentraciones sricas de hormona estimulante del
tiroides estn muy altas durante todo el primer mes, pero a menudo
declinan despus que se alcanza un nuevo estado estable. El peso del
tiroides aumenta mucho despus de dos a cuatro semanas de tratamiento con fenobarbital, alcanzan un incremento mximo de 40 a
50% hacia las ocho semanas, y permanecen altos de principio a fin
del periodo de tratamiento.
La administracin complementaria de tiroxina (en dosis que regresan la concentracin plasmtica de hormona estimulante del tiroides
al lmite normal) bloquea los efectos promotores de neoplasias del
tiroides del fenobarbital, y los efectos promotores son directamente
proporcionales a la concentracin plasmtica de hormona estimulante
del tiroides en ratas. El incremento sostenido de las cifras circulantes
de dicha hormona da por resultado al principio hipertrofia de las
clulas foliculares, seguida por hiperplasia, y finalmente coloca al
tiroides de la rata en mayor riesgo de presentar una incidencia aumentada de neoplasias benignas.
Se ha informado que el fenobarbital es un promotor de neoplasias
tiroideas en un modelo de inicio-promocin en ratas. Se ha demostrado que el tratamiento con una nitrosamina, seguido por fenobarbital,
aumenta las concentraciones sricas de hormona estimulante del
tiroides, peso del tiroides e incidencia de neoplasias de clulas foliculares en esta ltima glndula. Estos efectos podran disminuirse de
una manera relacionada con la dosis mediante tratamiento simultneo
con dosis cada vez ms altas de tiroxina exgena. La activacin del
tiroides durante la teraputica de roedores con sustancias que estimulan la catabolia de la tiroxina es un fenmeno bien conocido y se ha
investigado de manera extensa con el fenobarbital y muchos otros
compuestos. En seres humanos, una disminucin de las cifras circulantes de tiroxina, pero cambio nulo de las concentraciones de hormona estimulante del tiroides y triyodotironina nicamente se ha observado con dosis altas de compuestos inductores de enzimas, muy
potentes, como la rifampicina con antipirina o sin ella.
CAPITULO 21
599
Aunque el fenobarbital es el nico inductor de la UDP-GT que se

ha investigado en detalle como un promotor de neoplasias tiroideas,
otros inductores bien conocidos de la UDP-GT afectan la tiroxina
srica, hormona estimulante del tiroides y tiroides. Por ejemplo, la
pregnelonona-l6cx-carbonitrilo (PCN), el 3-metilcolantreno (3MC) y
el aroclor 1254 (PCB) inducen la actividad de UDP-GT en los microsomas hepticos hacia tiroxina. Estos inductores de la UDP-GT reducen las concentraciones sricas de tiroxinaen ratas tanto testigo como
en aquellas que fueron objeto de tiroidectoma que reciben tiroxina,
lo que indica que las reducciones de las cifras sricas de tiroxina no
se deben a un efecto directo de los inductores sobre el tiroides. Los
inductores de la UDP-GT pueden afectar de manera adversa al tiroides
por medio de un mecanismo secundario, pero esto nicamente se aplica
a los inductores de la UDP-GT que incrementan la hormona estimulante del tiroides srica adems de reducir la tiroxina srica. No hay
pruebas convincentes de que los seres humanos tratados con frmacos
o expuestos a sustancias qumicas que inducen las enzimas microsmicas hepticas tengan aumento del riesgo de aparicin de cncer
tiroideo.
Inhibicin qumica de la 5-monodesyodasa,
my neoplasias tiroideas
El FD&C Red No. 3 (eritrosina) es un ejemplo de un xenobitico bien
caracterizado que produce perturbaciones de la funcin tiroidea en
roedores y, en estudios a largo plazo, se relaciona con un aumento de
la incidencia de neoplasias tiroideas benignas. El Red No. 3 es un
aditivo de color ampliamente utilizado en alimentos, cosmticos y
compuestos farmacuticos. Un efecto constante del rojo nm. 3 sobre
la economa de la hormona tiroidea fue el incremento notorio de la
triyodotironina inversa srica. Los mecanismos de los cuales depende
el aumento de la triyodotironina inversa srica parecen ser, primero,
acumulacin de sustrato (tiroxina) debido a inhibicin de la 5 '-monodesyodasa, con conversin subsiguiente en triyodotironina inversa, ms
que en triyodotironina activa y, en segundo lugar, acumulacin de
triyodotironina inversa debido a inhibicin de la 5'-monodesyodasa
que da por resultado inhabilidad para desintegrar ms a la triyodotironina inversa hacia diyodotironina (T,).
Diferencias de especies en la economa de la hormona tiroidea
Las perturbaciones a largo plazo del eje hipofisario-tiroideo por diversos xenobiticos o alteraciones fisiolgicas (p. ej., deficiencia de
yodo, tiroidectoma parcial, y bocigenos naturales en los alimentos)
tienen ms probabilidades de predisponer a la rata de laboratorio a
600
UNIDAD 4
una incidencia ms alta de lesiones proliferativas (p. ej., hiperplasia y

neoplasias [adenomas] benignas de las clulas foliculares) en respuesta
a la exposicin crnica a hormona estimulante del tiroides, que aquellas en el tiroides de seres humanos. Esto es en particular cierto en la
rata macho, que tiene concentraciones circulantes ms altas de hormona estimulante del tiroides que las hembras. La mayor sensibilidad
del tiroides de roedores a alteracin por frmacos, sustancias qumicas y perturbaciones fisiolgicas tambin se relaciona con la vida media
plasmtica ms breve de la tiroxina en ratas que en seres humanos
debido a las considerables diferencias de las protenas de transporte
para hormonas tiroideas entre estas especies.
Las cifras de hormona estimulante del tiroides son ms altas en
ratas macho que en hembras, y la castracin disminuye tanto la hormona estimulante del tiroides srica basal como la respuesta a la inyeccin de hormona liberadora de tirotropina (TRH). La altura de las
clulas foliculares a menudo es mayor en ratas macho que en hembras
en respuesta a las concentraciones circulantes ms altas de hormona
estimulante del tiroides. La administracin de testosterona exgena a
ratas macho castradas restituye las cifras de hormona estimulante del
tiroides hasta las que se encuentran en ratas intactas. Las neoplasias
tiroideas malignas aparecen a una incidencia ms alta despus de radiacin en machos que en hembras (2:1), y la castracin de ratas macho radiadas disminuye la incidencia hasta la que se observa en ratas
hembra radiadas intactas. La restitucin de testosterona en ratas macho castradas restituye la incidencia de carcinomas tiroideos inducidos por radiacin en proporcin a la dosis de testosterona y, de modo
similar, las concentraciones sricas de hormona estimulante del tiroides
aumentan de manera proporcional a la dosis de hormona de restitucin. De igual modo, se ha informado incidencia ms alta de hiperplasia
y neoplasia de clulas foliculares en ratas macho que en hembras luego de la administracin de una amplia variedad de frmacos y sustancias qumicas en pruebas de toxicidad/carcinogenicidad crnicas.
TESTCULOS
Las neoplasias de clulas de Leydig (intersticiales) constituyen una
de las neoplasias endocrinas que ocurren con mayor frecuencia en
roedores en estudios de toxicidad/carcinogenicidad. Las neoplasias
testiculares de roedores se clasifican en varias categoras generales,
entre ellas neoplasias derivadas de clulas del estroma gonadal, las
originadas en las clulas germinales, las derivadas de estructuras de
los anexos o de membranas serosas y, por ltimo, un grupo de neoplasias derivadas de los tejidos conectivos de apoyo y vasos de los
testculos.
CAPITULO 21
601
Las neoplasias del estroma gonadal incluyen neoplasias benignas y

malignas derivadas de las clulas de Leydig, de las clulas de Sertoli
de los tbulos seminferos, as como una rara neoplasia mixta con una
mezcla de ambos tipos de clulas. La neoplasia de clulas de Leydig
es fcilmente la ms frecuente que aparece en los testculos de roedores, y suele plantear un problema en la distincin entre hiperplasia
focal y crecimiento neoplsico temprano (es decir, formacin de
adenoma).
La incidencia de neoplasias de clulas de Leydig en ratas de edad
avanzada varia mucho dependiendo de la cepa. En general, las cepas
Sprague-Dawley, Osborne-Mendel y Brown-Norway tienen una incidencia mucho ms baja que otras cepas de uso frecuente en estudios
de toxicidad/carcinogenicidad crnica, incluso las cepas Fischer 344
y Wistar.
En comparacin con los roedores, las neoplasias de clulas de Leydig
son en extremo raras en seres humanos: de alrededor de uno en cada
cinco millones, con un mximo a alrededor de los 30 a 60 aos de
edad. Noventa por ciento o ms de las neoplasias de clulas de Leydig
en seres humanos es benigno, y algunos parecen tener actividad
endocrina y relacionarse en clnica con ginecomastia.
Anatoma patolgica de las neoplasias de las clulas de Leydig
El principal problema en la anatoma patolgica de lesiones proliferativas focales de clulas de Leydig en testculos de roedores es la
separacin exacta y constante de hiperplasia focal y neoplasias benignas (adenomas) que poseen crecimiento autnomo. La mayora de
los patlogos concuerda en que la separacin entre hiperplasia focal
y adenomas derivados de las clulas de Leydig es arbitraria y suele
basarse principalmente en el tamao de la lesin focal, puesto que las
caractersticas citolgicas regularmente son similares.
El reconocimiento de que muchas lesiones proliferativas focales
pequeas de clulas de Leydig (es decir, entre uno y tres dimetros de
tbulos) mostrarn regresin luego de eliminacin del estmulo incitante, el diagnstico de adenoma de clulas de Leydig puede utilizarse
para una masa de clulas intersticiales de dimetro igual o mayor que
el de tres tbulos seminferos adyacentes, ms uno o ms de los
criterios que siguen: compresin perifrica simtrica de tbulos adyacentes, pruebas de pleomorfismo celular o un incremento de la proporcin entre ncleo y citoplasma, una red vascular sinusoidal endocrina, aumento de la actividad mittica y coalescencia de masas de
clulas adyacentes.
Las neoplasias de clulas de Leydig en ratas de laboratorio rara vez
muestran transformacin maligna con progresin hacia la aparicin
de carcinomas. Los datos histolgicos de enfermedad maligna inclu-
602
UNIDAD 4
yen invasin hacia el epiddimo, el cordn espermtico y la tnica

albugnea. El criterio ms definitivo de enfermedad maligna es la demostracin de metstasis en sitios extratesticulares. Los carcinomas
de clulas de Leydig son grandes y a menudo deforman el contorno
general del testculo afectado, con reas extensas tanto de hemorragia
como de necrosis.
Estructura y regulacin endocrina de las clulas de Leydig
En ratas, pequeos grupos de clulas de Leydig estn agrupados al
rededor de vasos sanguneos en el intersticio, entre los tbulos seminferos, con una capa incompleta de clulas endoteliales alrededor
de los grupos de clulas de Leydig. En seres humanos, las clulas de
Leydig estn presentes como pequeos grupos en el intersticio cerca
de los vasos sanguneos o en tejido conectivo laxo, pero sin la capa
circundante de clulas endoteliales.
La regulacin endocrina de las clulas de Leydig exige la actividad
coordinada del hipotlamo y de la adenohipfisis (parte anterior de
la hipfisis), con control de retroalimentacin negativa ejercido por la
concentracin sangunea de esteroides gonadales. La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) hipotalmica estimula la liberacin
pulstil tanto de hormona luteinizante (LH) como de hormona estimulante del folculo (FSH) a partir de las gonadotropas en la adenohipfisis. La hormona luteinizante es el principal factor trfico que
controla la actividad de las clulas de Leydig y la sntesis de testosterona. Las concentraciones sanguneas de esta ltima ejercen retroalimentacin negativa sobre el hipotlamo y, en menor grado, sobre
la adenohipfisis. La hormona estimulante del folculo se une a receptores sobre las clulas de Sertoli en los tbulos seminferos y, junto
con la concentracin local de testosterona, tiene una participacin
crtica en la espermatognesis. La testosterona, al controlar la liberacin de GnRH, es un importante regulador de la secrecin de hormona
estimulante del folculo por la hipfisis. Los tbulos seminferos
tambin producen un glicopptido, denominado inhibina, que ejerce
retroalimentacin negativa sobre la liberacin de hormona estimulante
del folculo por las gonadotropas.
El control hormonal de la funcin testicular es en gran parte el
resultado de las actividades coordinadas de la hormona luteinizante y
la hormona estimulante del folculo desde la hipfisis. La hormona
luteinizante se une a receptores de alta afinidad, y de baja capacidad,
sobre la superficie de las clulas de Leydig, y activa a la adenilato
ciclasa en la membrana plasmtica, lo que da por resultado la generacin de un mensajero ntracelular, el cAMP. Este ltimo se une a una
proteincinasa, lo que da por resultado la fosforilacin de un grupo
especfico de protenas en el citosol, lo que incrementa la conversin
CAPITULO 21
603
de colesterol en pregnelonona al hacer que haya ms sustrato disponible

y aumentar la actividad de una enzima que rompe la cadena lateral del
colesterol. La pregnelonona en las clulas de Leydig se convierte con
rapidez en testosterona, que se libera hacia los vasos sanguneos
intersticiales o es captada por clulas de Sertoli adyacentes. La
testosterona en las clulas de Sertoli se une a receptores nucleares,
donde aumenta la expresin genmica y la transcripcin de mRNA
que dirigen la sntesis de protenas (p. ej., protena de unin a
andrgeno, y otras) que participan en la espermatognesis. En la rata,
la fase mittica de la gametognesis puede ocurrir sin estimulacin
hormonal, pero se requiere testosterona para la meiosis de espermatocitos hacia espermtides. La hormona estimulante del folculo se necesita para las etapas ms tardas de la maduracin de espermtides
hacia espermatozoides. Una vez que la hormona estimulante del folculo
y la testosterona inician la espermatognesis en el momento de la
pubertad en ratas, la testosterona sola es suficiente para conservar
la produccin de espermatozoides.
Mecanismos de la aparicin de neoplasias de clulas de Leydig
La "sensibilidad" de los tejidos endocrinos de los roedores parece
estar aumentando con el tiempo, en particular si se comparan los datos generados durante el decenio de 1970 con los recolectados durante el decenio de 1990, para el mismo compuesto. Esto parece depender de varios factores, entre ellos: 1) prctica de cra de ganado, como
condiciones libres de patgenos especficos, que dan por resultado
mayor supervivencia durante dos aos, peso corporal alto, e inmovilidad, y 2) el proceso de seleccin gentica para productividad alta y
crecimiento rpido.
Los mecanismos patgenos que en la literatura se informa son importantes en la aparicin de lesiones proliferativas de clulas de Leydig
son: radiacin, las diferencias mencionadas de especie y cepa, y la
exposicin a ciertas sustancias qumicas, como sales de cadmio y 2acetilaminofluoreno. Otros mecanismos patgenos son perturbaciones fisiolgicas, como la criptorquidia, una alteracin del riego sanguneo hacia los testculos, y heterotrasplante hacia el bazo. Los
desequilibrios hormonales tambin son factores importantes en la
aparicin de lesiones proliferativas focales de clulas de Leydig, incluso aumento de los esteroides estrgenos en ratones y cricetos, as
como gonadotropinas hipofisarias altas, en especial hormona luteinizante en ratas. La exposicin crnica a las sustancias qumicas que
tienen actividad antiandrgena, como la procimidona (debido a unin
al receptor de andrgeno) aumenta las concentraciones de hormona
luteinizante en la circulacin y origina estimulacin de las clulas de
Leydig, lo que da pie a un incremento de la incidencia de hiperplasia
604
UNIDAD 4
y adenomas en ratas. La incidencia de adenomas de clulas de Leydig

estuvo disminuida en ratas Fischer 344 con restriccin de alimento,
as como en ratas hiperprolactinmicas en comparacin con un grupo
alimentado a libre demanda. Un decremento notorio de la incidencia
de lesiones proliferativas focales de clulas de Leydig se relacion
con una disminucin importante de las cifras de hormona luteinizante
en la circulacin, por medio de retroalimentacin negativa ejercida
por testosterona implantada en la hipfisis.
Otro mecanismo importante por el cual las sustancias qumicas
xenobiticas aumentan la incidencia de neoplasias de clulas de Leydig
en ratas es por medio de inhibicin de la sntesis de testosterona por
clulas en los testculos. Por ejemplo, el lansoprazol es un benzoimidazol sustituido que inhibe la hidrgeno-potasio ATPasa (bomba de protones)
que se encarga de la secrecin de cido por las clulas parietales en la
mucosa del fondo gstrico. El lansoprazol produjo decremento de las
cifras de testosterona en la circulacin, aumento de las concentraciones
de hormona luteinizante, e incremento de la incidencia de hiperplasia de
clulas de Leydig y de neoplasias benignas (adenomas) en estudios crnicos en ratas. El sitio ms sensible para inhibicin de la sntesis de
testosterona por el lansoprazol es el transporte de colesterol hacia la enzima que rompe la cadena lateral del colesterol.
Aunque varios desequilibrios hormonales dan por resultado aumento de la incidencia de neoplasias de clulas de Leydig en roedores, en
seres humanos varias enfermedades vinculadas con aumentos crnicos
de la hormona luteinizante srica (incluso el sndrome de Klinefelter y
los adenomas gonadotropos de la hipfisis) no se han relacionado con
aumento de la aparicin de este tipo de neoplasia testicular rara.
Hay varios informes en la literatura de sustancias qumicas xenobiticas que aumentan la incidencia de lesiones proliferativas de clulas de Leydig en toxicologa/carcinogenicidad crnica en ratas (cuadro 21-1).
Cuadro 21-1. Frmacos que aumentan la incidencia de lesiones
proliferativas de clulas de Leydig en estudios de exposicin
crnica en ratas
Nombre
Indometacina
Lactitol
Metronidazol
Muselergina
Buserelina
Cimetidina
Flutamida
Gemfibrozil
Indicacin clnica
Antiinflamatorio
Laxante
Antibacteriano
Enfermedad de Parkinson
Carcinoma prosttico y mamario, endometriosis
Reduccin de la secrecin de cido gstrico
Carcinoma prosttico
Hiperlipemia
CAPITULO 21
605
La flutamida es un potente compuesto no esferoide, antiandrgeno,

que desplaza a la testosterona desde receptores especficos en clulas
blanco, y disminuye la retroalimentacin negativa sobre el hipotlamohipfisis, lo que suscita concentraciones altas de hormona luteinizante
y hormona estimulante del folculo en la circulacin. Se sabe que la
administracin crnica de flutamida produce un notorio aumento de
la incidencia de adenomas de clulas de Leydig en ratas, pero estas lesiones proliferativas pequeas de dichas clulas suelen ser reversibles.
Aunque se ha informado que diversas sustancias qumicas xenobiticas aumentan la incidencia de adenomas de clulas de Leydig
en estudios crnicos en ratas, compuestos similares, como la cimetidina, el ketoconazol y ciertos bloqueadores de los canales del calcio, no han originado un aumento de la incidencia de neoplasias de
clulas de Leydig en seres humanos. En resumen, estas neoplasias
constituyen una neoplasia frecuente en ratas, a menudo relacionadas desde el punto de vista mecnico con desequilibrios hormonales; de cualquier modo, no constituyen un modelo apropiado para
valorar el riesgo potencial para varones de aparicin de esta neoplasia testicular rara.
OVARIO
Neoplasias ovlicas en roedores
Pueden subdividirse en cinco categoras amplias que comprenden neoplasias epiteliales, neoplasias del cordn-estroma sexual, neoplasias
de clulas germinales, neoplasias derivadas de tejidos blandos no especializados del ovario, y neoplasias metastticas hacia el ovario desde sitios distantes. Las neoplasias epiteliales de los ovarios son cistadenomas y cistadenocarcinomas, adenomas tubuloestromticos, y
mesotelioma. Los adenomas tubulares (o tubuloestromticos) son las
ms importantes de las neoplasias ovlicas en ratones, y son las neoplasias cuya incidencia suele aumentar por diversas perturbaciones
endocrinas relacionadas con exposicin a xenobiticos, senescencia,
o delecin gentica hereditaria. Los adenomas tubulares son lesiones
singulares que a menudo aparecen en el ovario de ratn, lo que explica
el alrededor de 25% de neoplasias ovricas naturales en esta especie.
Son raros en ratas, raros en otras especies de animales, y no se
reconocen en los ovarios de mujeres. En algunas neoplasias ovricas
de este tipo en ratones, hay una proliferacin intensa de clulas del
estroma (intersticiales) originadas en el cordn sexual. Estas neoplasias
suelen denominarse adenomas o carcinomas tubuloestromticos para
reflejar su aspecto bimorfo.
Otro grupo importante de neoplasias ovricas son las derivadas de
los cordones sexuales y del estroma ovlico. Estas incluyen las neo-
606
UNIDAD 4
plasias de clulas de la granulosa, luteoma, tecoma, neoplasia de clulas de Sertoli, adenoma tubular (con contribuciones por parte del
estroma ovrico), y neoplasias indiferenciadas de cordn sexual-estroma. La neoplasia de clulas de la granulosa es la ms frecuente de
este grupo. Las neoplasias de clulas de la granulosa pueden aparecer
dentro de ciertos adenomas tubulares o tubuloestromticos despus
de perturbacin a largo plazo de la funcin endocrina relacionada con
delecin gnica, radiacin, sustancias qumicas oocitotxicas, y
timectoma neonatal.
La carcinognesis ovrica experimental se ha investigado en cepas
endogmicas e hbridas de ratones, e introducido por medio de diversos mecanismos, como radiacin X, sustancias qumicas xenobiticas
oocitotxicas, injerto ovrico, hacia sitios ectpicos u ortotpicos,
timectoma neonatal, genes mutantes que reducen las poblaciones de
clulas germinales, y envejecimiento. Las alteraciones de la funcin
de los folculos de De Graaf por diversos mecanismos dan por resultado una gama de lesiones proliferativas ovricas, incluso neoplasias.
Los datos en ratones mutantes apoyan el concepto de un mecanismo
secundario (mediado por hormonas) de carcinognesis ovrica, vinculado con esterilidad. Los factores patgenos que destruyen o disminuyen el nmero de folculos de De Graaf en los ovarios, originan
decremento de la secrecin de hormonas sexuales (en especial estradiol-17p), lo que da pie a una produccin excesiva compensadora de
gonadotropinas hipofisarias (en particular hormona luteinizante), que
coloca al ovario de ratn en riesgo aumentado de aparicin de neoplasias. La proliferacin intensa del epitelio de superficie y de clulas
del estroma (intersticiales) del ovario, con la aparicin de adenomas
tubulares singulares en respuesta a esterilidad, no parece tener un
homlogo en los ovarios de mujeres adultas.
PARATIROIDES
El calcio tiene una funcin clave como un componente estructural
esencial del esqueleto, as como en muchos procesos biolgicos fundamentales, que incluyen excitabilidad neuromuscular, permeabilidad de membrana, contraccin muscular, actividad enzimtica, liberacin de hormonas y coagulacin de la sangre. El control preciso del
calcio en los lquidos extracelulares es vital para la salud. Para conservar una concentracin constante de calcio, a pesar de variaciones
notorias de la ingestin y excrecin, los mecanismos de control
endocrinos constan principalmente de las interacciones de tres hormonas principales: hormona paratiroidea (PTH), calcitonina (CT) y
colecalciferol (vitamina D).
CAPITULO 21
607
Biosntesis de hormona paratiroidea por las clulas principales

Las clulas principales paratiroideas en seres humanos y muchas especies de animales almacenan cantidades relativamente pequeas de
hormona preformada, pero muestran respuesta con rapidez a variaciones de la necesidad de hormona al cambiar la tasa de sntesis de
hormona. La hormona paratiroidea, al igual que muchas hormonas
pptidas, se sintetiza primero como una molcula precursora biosinttica ms grande que sufre procesamiento postraduccional en las clulas principales. La preprohormona paratiroidea (preproPTH) es el
producto de traduccin inicial sintetizado en ribosomas del retculo
endoplsmico rugoso en las clulas principales. La preproPTH se convierte con rapidez, en el transcurso de un minuto o menos de su sntesis, en prohormona paratiroidea. Las enzimas dentro de las membranas del aparato de Golgi dividen un hexapptido del extremo NH,
terminal (que tiene actividad biolgica) de la molcula, lo que forma
hormona paratiroidea activa. Esta ltima se concentra hacia agregados macromoleculares limitados por membrana en el aparato de Golgi
para almacenamiento subsiguiente en las clulas principales. En ciertas condiciones de aumento de la demanda (p. ej., concentracin baja
de ion calcio en el compartimiento de lquido extracelular), puede
liberarse hormona paratiroidea de manera directa desde las clulas
principales hacia grnulos de secrecin mediante un proceso denominado secrecin de derivacin.
La principal forma de hormona paratiroidea activa se divide con
rapidez hacia fragmentos amino y carboxiterminal en la circulacin
perifrica, y especialmente en el hgado. La inmunoheterogeneidad
causada por los muchos fragmentos circulantes de hormona paratiroidea cre problemas importantes en la creacin y aplicacin de
radioinmunovaloraciones muy especficas a problemas diagnsticos
en seres humanos y animales de experimentacin.
Lesin txica de las paratiroides inducida por xenobitico
Ozono
Se ha informado que la inhalacin de una dosis nica del ozono (0.75
ppm) durante cuatro a ocho horas produce cambios en las paratiroides
en las microscopas ptica y electrnica. En estudios subsiguientes se
ha utilizado exposicin ms prolongada (durante 48 horas) a ozono
para definir la patogenia de las lesiones paratiroideas. Al principio
(uno a cinco das despus de la exposicin a ozono), muchas clulas
principales presentan hipertrofia e hiperplasia compensadoras, con
reas de proliferacin de clulas endoteliales capilares, edema intersticial, degeneracin del endotelio vascular, formacin de trombos de
plaquetas, infiltracin por leucocitos de las paredes de los vasos de cali-
608
UNIDAD 4
bre ms grande en la glndula, y alteracin de las membranas bsales.

Las clulas principales tienen complejos de Golgi y retculo endoplsmico notorios, agregaciones de ribosomas libres y tumefaccin
de mitocondrias.
En las etapas ms tardas de la exposicin a ozono predominan en
las paratiroides clulas principales inactivas con pocos granulos
secretores. Hay pruebas de atrofia paratiroidea desde 12 a 20 das
despus de exposicin a ozono, con infiltracin mononuclear y necrosis
de clulas principales. Las lesiones paratiroideas en animales expuestos a ozono son similares a la paratiroiditis isoinmunitaria en otras
especies.
Aluminio
Estudios de pacientes con insuficiencia renal crnica tratados mediante
hemodilisis con lquidos que contenan aluminio, o con frmacos
administrados por va oral que contenan aluminio, sugirieron pruebas de un efecto directo del aluminio sobre las paratiroides. Estas
pacientes a menudo tuvieron aumentos normales o mnimos de hormona paratiroidea inmunorreactiva, pocas pruebas histolgicas de
ostetis fibrosa en los huesos, y una respuesta deprimida por las paratiroides a la hipocalcemia aguda.
El mecanismo molecular por el cual el aluminio inhibe la secrecin
de hormona paratiroidea, lo que reduce las concentraciones de diglicridos en las clulas principales, parece ser similar al del ion-calcio.
El aluminio al parecer disminuye la sntesis de diglicrido, que se
refleja por un decremento correspondiente de la sntesis de fosfatidilcolina y posiblemente triglicridos; sin embargo, el aluminio no afect
la sntesis de fosfatidilinositol. El mecanismo por el cual el aluminio
disminuye los diglicridos y mantiene la sntesis de fosfatidilinositol
en las clulas paratiroideas se desconoce.
L-Asparaginasa
Los conejos a los cuales se administra L-asparaginasa presentan hipocalcemia y tetania graves caracterizadas por temblores musculares,
opisttonos, espasmos carpopedales, parlisis y coma. Este frmaco
despert inters en la quimioterapia del cncer debido a los efectos
beneficiosos del suero de cobayo contra linfosarcoma en ratones.
La L-asparaginasa parece destruir de manera selectiva a las clulas
principales paratiroideas. Estas ltimas son predominantemente inactivas y estn desgranuladas, con presencia de vacuolas autofgicas
grandes en el citoplasma de clulas en degeneracin. Los organelos
citoplasmticos que participan en la sntesis de productos secretores
y la concentracin de los mismos estn poco desarrollados en las clu-
CAPITULO 21
609
las principales. Los conejos presentan hiperfosfatemia, hipomagnesemia, hiperpotasemia e hiperazoernia adems de hipocalcemia aguda.
Los conejos con tetania clnica de origen hipocalcmico no muestran
recuperacin espontnea; sin embargo, la administracin de extracto
paratiroideo antes del tratamiento con L-asparaginasa o durante el mismo, disminuye la incidencia de tetania de origen hipocalcmico.
La aparicin de hipocalcemia y tetania no se ha observado en otros
animales de experimentacin a los cuales se administra L-asparaginasa.
No obstante, esta respuesta puede no limitarse al conejo, porque algunos seres humanos que reciben el frmaco tambin han presentado
hipocalcemia. El hipoparatiroidismo inducido por L-asparaginasa en
conejos es un modelo til para investigar interacciones entre frmacos
y clulas endocrinas, algo anlogo a la destruccin selectiva de las
clulas beta pancreticas por haloxano, con reproduccin de diabetes
sacarina experimental.
Neoplasias de las paratiroides: adenoma de clulas principales
Los adenomas paratiroideos en ratas adultas varan de tamao desde
microscpicos hasta ndulos unilaterales de varios milmetros de dimetro, localizados en la regin cervical junto a las tiroides o, con
poca frecuencia, en la cavidad torcica cerca de la base del corazn.
Las neoplasias paratiroideas en la parte precardiaca del mediastino se
derivan de tejido paratiroideo ectpico desplazado hacia el trax con
el timo en expansin durante el desarrollo embrionario. Las neoplasias
de clulas principales paratiroideas no parecen ser una secuela del
hiperparatiroidismo secundario de larga evolucin, de origen renal o
nutricional. Las paratiroides no afectadas pueden presentar atrofia si
el adenoma es funcional, ser normales si el adenoma es no funcional,
o estar agrandadas si hay hiperplasia concomitante. En adenomas funcionales, se pierde el mecanismo normal por medio del cual se controla la secrecin de hormona paratiroidea (cambios de la concentracin de calcio en sangre), y la secrecin de hormona es excesiva a
pesar de una concentracin aumentada de calcio en la sangre.
Los adenomas regularmente son no funcionales (inactivos desde el
punto de vista endocrino) en ratas adultas provenientes de estudios de
toxicidad/carcinogenicidad crnicos. Las clulas principales en adenomas no funcionales son cuboideas o polidricas, y estn dispuestas
en una lmina difusa, lobulillos, o acinos, con luz o sin ella. Las clulas principales de adenomas funcionales a menudo estn estrechamente aglomeradas en pequeos grupos por tabiques de tejido
conectivo delgado. El rea citoplsmica vara desde tamao normal
hasta un rea expandida. Hay una densidad mucho menor de clulas
en adenoma paratiroideo funcional que en el anillo adyacente con
clulas principales atrficas.
610
UNIDAD 4
Los adenomas paratiroideos ms grandes, como los que se detectan

a simple vista, a menudo incorporan a casi toda la glndula afectada.
Un anillo estrecho de parnquima comprimido puede estar borrado
en un lado de la glndula, o es posible que la paratiroides afectada
quede incorporada por completo en el adenoma. Las clulas principales en este anillo a menudo estn compensadas y muestran atrofia debido a presin y la hipercalcemia persistente. Los folculos situados en la
periferia en el lbulo tiroideo adyacente pueden estar comprimidos a
un grado limitado por adenomas paratiroideos ms grandes. Las
paratiroides que no contienen un adenoma funcional tambin muestran
atrofia trfica en respuesta a la hipercalcemia, y se hacen ms pequeas.
Influencia de la edad sobre las neoplasias paratiroideas
Relativamente pocas sustancias qumicas o manipulaciones experimentales aumentan mucho la incidencia de neoplasias paratiroideas.
La insuficiencia renal de larga evolucin, con hiperplasia difusa intensa, no parece aumentar la aparicin de neoplasias de clulas principales en ratas.
Influencia de la gonadectoma sobre las neoplasias
paratiroideas
Hay un aumento de la incidencia de adenomas paratiroideos en ratas
hembras (34%) y machos (27%) de la cepa Long-Evans, a las cuales
se administran 40 Ci de sodio 131I y solucin salina a las ocho semanas de edad. La gonadectoma a las siete semanas de edad disminuye
la incidencia de adenomas paratiroideos en ratas radiadas, pero hay
poco cambio de la incidencia de adenomas paratiroideos en hembras
radiadas. La radiacin de la regin tiroidea-paratiroidea con rayos X
tambin aumenta la incidencia de adenomas paratiroideos.
Influencia de los xenobiticos sobre las neoplasias
paratiroideas
Se han encontrado con poca frecuencia adenomas paratiroideos despus de administracin de diversas sustancias qumicas en estudios
de biovaloracin durante dos aos en ratas Fischer.
Influencia de la radiacin y de la hipercalcemia inducida
por vitamina D sobre las neoplasias paratiroideas
La radiacin aumenta mucho la incidencia de adenomas paratiroideos
en ratas albinas Wistar endogmicas, y la incidencia puede modificarse
al suministrar dietas con cantidades variables de vitaminas D.
CAPITULO 21
611
BIBLIOGRAFA
Atterwill CK, Flach JD (eds): Endocrine Toxicology. Cambridge, UK: Cambridge
University Press, 1992.
Thomas JA, Colby HD (eds): Endocrine Toxicology. London: Taylor and Francis,
1996.
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
22
Efectos txicos de plaguicidas
Los plaguicidas son cualesquier sustancias o mezclas de las mismas

cuyo propsito es evitar, destruir, repeler o mitigar cualquier plaga.
Tambin pueden describirse como cualquier agente fsico, qumico o
biolgico que matar a una planta o animal plaga indeseable. El trmino plaga incluye animales, plantas o microorganismos peligrosos,
destructivos o problemticos. Plaguicida es un nombre genrico para
diversos agentes que se clasifican de manera ms especfica con base
en las caractersticas de uso y el organismo que matan. Adems de las
principales clases vinculadas con la agricultura, que abarcan insecticidas, herbicidas y fungicidas, se encuentran agentes para controlar
plagas agrupados como acaricidas, larvicidas, miticidas, moluscidas,
pediculicidas, raticidas y escabicidas, as como atrayentes (feromonas),
desfoliantes, deshidratantes, reguladores del crecimiento de plantas y
repelentes.
A pesar de la creacin reciente de derivados de segunda y tercera
generaciones de los plaguicidas qumicos tempranos, todos los plaguicidas poseen un grado inherente de toxicidad para algunos organismos vivos; de otro modo, no tendran uso prctico. Lamentablemente, la selectividad de especie blanco de los plaguicidas no est tan
bien perfeccionada como podra esperarse, y especies a las cuales no
estn dirigidos suelen quedar afectadas porque poseen sistemas fisiolgicos o bioqumicos similares al de los organismos blanco. No se dispone de un plaguicida por completo seguro. Sin embargo, hay plaguicidas
que pueden usarse con seguridad y que presentan un nivel de riesgo
bajo para la salud de seres humanos cuando se aplican con atencin
apropiada a las instrucciones que vienen en la etiqueta. En tanto sigan
usndose, pueden anticiparse intoxicacin accidental o intencional
de la vida salvaje, de animales y ganado domsticos, y seres humanos,
y requerir tratamiento.
En todo el mundo, las intoxicaciones atribuidas a plaguicidas se
han estimado en una cifra tan alta como 3 millones de casos de intoxicaciones grave y aguda cada ao, con un nmero igual o mayor de
casos no informados, y alrededor de 220 000 muertes.
Nadie puede dudar la eficacia de los plaguicidas para la proteccin
de cultivos en el campo, lo que proporciona frutas y vegetales abun615
616
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
dantes, econmicos, sanos y atractivos. Junto con mejora de las cepas de cultivos, los insecticidas, fungicidas y herbicidas han tenido
una participacin importante en la mejora y el rendimiento de cultivos. Incluso con esas ventajas, se estima que hasta 50% de los cultivos
recolectados puede quedar daado debido a infestacin por insectos,
hongos, roedores y otros despus de la cosecha.
Aunque quienes los necesitan reconocen los beneficios de los
plaguicidas, en ciertas partes del mundo se est experimentando una
violenta y repentina reaccin desencadenada por los ambientalistas y
los medios de comunicacin masiva, hacia todo uso de plaguicidas,
debido a utilizacin descuidada, mal uso o abuso de algunos agentes
por relativamente pocos individuos en un nmero limitado de incidentes que han recibido buena publicidad. Sin tener alguna responsabilidad directa para la planeacin o participacin en el cuidado de la salud
o la produccin de alimentos o fibras, algunos grupos ambientales y
de defensa del consumidor proponen una prohibicin total sobre el
uso de plaguicidas. Entre ambos extremos de uso abrumador y prohibicin total est la posicin que defiende el uso cuidadoso y racional
de estas sustancias qumicas beneficiosas.
Exposicin
La valoracin de los peligros que plantean los plaguicidas para la
salud de seres humanos empieza con la creacin de una relacin entre
dosis y efecto basada en informacin documentada y anecdtica respecto a exposicin de seres humanos. Pueden identificarse varios grupos de personas con exposicin a una gama de concentraciones de un
agente particular, incluso: I) intoxicaciones accidentales y con fines
suicidas que ninguna cantidad de legislacin o estudio puede evitar;
2) exposicin ocupacional (elaboracin, mezcla/carga, aplicacin,
recoleccin y manipulacin de cultivos); 3) exposicin de espectador
a sustancias empujadas por el viento fuera del blanco de operaciones
de fumigacin, en algunos casos, la aparicin de hipersensibilidad, y
4) el pblico general que consume artculos alimentarios que contienen residuos de plaguicidas como una consecuencia del uso ilegal de
un agente (aldicarb sobre melones y pepinos) o su uso inadecuado, en
trminos de una tasa de aplicacin incorrecta o recoleccin y envo
de un cultivo demasiado rpido despus de la aplicacin del plaguicida,
lo que da por resultado concentraciones de residuos por arriba de los
niveles de tolerancia establecidos.
La forma de la curva dosis-efecto depende de un conocimiento detallado de la magnitud de exposicin recibida por cada uno de estos
grupos. Dentro de cada grupo, la variabilidad ser considerable. Con
frecuencia, las valoraciones de exposicin empiezan en la parte superior de la relacin, donde la exposicin es mayor y se estima con
CAPITULO 22
EFECTOS TXICOS DE PLAGUICIDAS
617
mayor facilidad y. casi siempre, los efectos biolgicos agudos se observan con claridad y pueden relacionarse con un agente o una clase
de sustancias qumicas especfico en un lmite de dosificacin relativamente estrecho. Cuando no se observan efectos adversos discernibles
sobre la salud a cifras altas de exposicin, es poco probable que se
observar algo a magnitudes menores de exposicin. Aunque esta hiptesis puede resultar cierta para efectos sistmicos agudos, no es aplicable a los efectos crnicos (cambios de la funcin de rganos, mutagenicidad, teratogenicidad, carcinogenicidad) que pueden aparecer despus
de algn periodo de latencia luego de una exposicin alta nica, exposiciones moderadas o altas repetidas, o exposicin anual a cifras bajas
de los agentes durante decenios.
La exposicin de trabajadores puede estimarse dentro de lo razonable al considerar las diversas funciones laborales desempeadas (p.
ej., dilucin de formulaciones concentradas, cargada de formulaciones
diluidas para uso final en tanques, aplicacin de aerosol, recoleccin
de cultivos que fueron fumigados, manipulacin despus de la recoleccin de cosechas que fueron fumigadas, y otros). Es posible estimar
la o las concentraciones potenciales de plaguicida encontradas en cada
categora laboral, y la o las vas de exposicin. Casi todas las enfermedades ocupacionales que surgen por plaguicidas comprenden exposicin
drmica, en ciertas categoras laborales aumentada por inhalacin de
una porcin de la dosificacin en aerosol. Muchas exposiciones parecen ser por completo drmicas. Con pruebas de parches superficiales
(gasa, tela) en diversas partes del cuerpo, es posible obtener estimados exactos de la exposicin drmica. Cuando puede considerarse que
la inhalacin contribuye mucho a la exposicin total (como en invernaderos y otras operaciones de fumigacin estructurales en ambientes
cerrados, conductores en cabinas de tractores, operadores de
pulverizadores con ventilador giratorio, y otras operaciones) pueden
medirse las concentraciones en el aire en el ambiente de trabajo, y
relacionarlas con las frecuencias respiratorias y el tiempo que se pasa
en ese ambiente. El componente de inhalacin de una exposicin puede
valorarse con monitores que toman muestras de aire, usados durante
el da. Es posible hacer estimados ms directos de la exposicin total
al medir los productos excretores (sustancia qumica original, productos de desintegracin) en la orina y las heces durante un intervalo
idneo luego de la exposicin.
La proteccin mnima de ciertas partes del cuerpo puede reducir
mucho la exposicin a un agente. La proteccin de las manos (6.9%
de la superficie corporal) por medio de guantes apropiados, resistentes a sustancias qumicas, puede reducir la contaminacin hacia 33%
(en fumigacin forestal con pulverizador de mochila que tenga una
sola boquilla), hacia 66% (control de mala hierba por medio de dispositivos montados en tractores equipados con boquillas hidrulicas),
618
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
o hacia 86% (llenado de tanques en pulverizadores activados por tractor). Los estudios para vigilar la absorcin de plaguicidas aplicados
en la piel de diferentes reas del cuerpo humano han revelado notorias variaciones regionales de la absorcin percutnea; la captacin
ms grande ocurre en la regin escrotal, seguida, en orden decreciente,
por las axilas, frente, cara, cuero cabelludo, cara dorsal de las manos,
palmas y antebrazos.
La exposicin de un espectador, una persona que recibe el roco de
manera accidental pero directa, o expuesta a aerosol empujado por el
aire fuera del blanco, es mucho ms difcil de valorar. Las concentraciones pueden ser varias veces ms bajas que las que se encuentran en
la situacin ocupacional, lo que dificulta ms el anlisis de residuos y la
deteccin de cambios biolgicos significativos. Quiz se anticipe mayor variacin de los estimados de exposicin y de los efectos biolgicos. Los efectos adversos para la salud pueden ser sutiles e inespecficos, lo que refleja un deterioro lento de la funcin fisiolgica,
oscurecido por el ajuste o la adaptacin de la persona a los cambios,
que requieren muchos aos para que aparezcan hasta el punto de deteccin. De una manera similar, la identificacin de efectos adversos
para la salud relacionados con plaguicidas en la poblacin general,
que adquiere de manera inadvertida concentraciones bajas de plaguicidas a diario a partir de los alimentos y el agua, es en extremo difcil.
Las concentraciones de residuos en estos medios suelen ser ms bajas
que las que se encuentran en exposicin ocupacional o de espectador,
y estn en los lmites de deteccin analtica por medio de tcnicas
complejas, o cerca de los mismos. Cualesquier efectos biolgicos que
den por resultado ese tipo de exposicin baja, tienen pocas posibilidades de ser claros, y cualquier relacin causal con una sustancia qumica o clase de agente particular tiene probabilidades de ser tenue y
quedar desorientada por muchos otros factores del estilo de vida.
INSECTICIDAS
Todos los insecticidas qumicos en uso actual son neurotxicos y actan al intoxicar el sistema nervioso de los organismos blanco. El
sistema nervioso central de insectos est muy desarrollado y es semejante al de los mamferos. Aunque el sistema nervioso perifrico de
los insectos no es tan complejo como el de los mamferos, hay notorias similitudes. La creacin de insecticidas se ha basado en relaciones de estructura-actividad especficas que requieren la manipulacin
de una estructura qumica bsica para obtener una forma y configuracin ptimas para especificidad hacia una caracterstica bioqumica o
fisiolgica singular del sistema nervioso. Dado que los insecticidas
no son selectivos y afectan a especies no blanco con tanta facilidad
como a los organismos blanco, no sorprende que una sustancia qu-
CAPITULO 22
619
mica que acta sobre el sistema nervioso de insectos desencadenar

efectos similares en formas superiores de vida. Los sitios blanco y el
o los mecanismos de accin pueden ser similares en todas las especies; nicamente la dosificacin (nivel de exposicin y duracin de la
misma) dictar la intensidad de los efectos biolgicos. En esta etapa
es suficiente indicar los sitios potenciales de accin de las clases de
insecticidas y su interferencia con el transporte de membrana de iones
sodio, potasio, calcio y cloro; la inhibicin de actividades enzimticas
selectivas, o la contribucin a la liberacin y la persistencia de transmisores qumicos en las terminaciones nerviosas.
Insecticidas organoclorados
Los insecticidas organoclorados (hidrocarburos clorados) constituyen
un grupo diverso de agentes que pertenecen a tres clases qumicas
distintas: estructuras relacionadas con diclorodifeniletano, ciclodieno
clorado, as como con benceno y ciclohexano clorados (cuadro 22-1).
Las propiedades (volatilidad baja, solubilidad qumica, liposolubilidad,
tasa baja de biotransformacin y desintegracin) que hacen que esas
sustancias qumicas sean insecticidas tan eficaces, tambin desencadenan su desaparicin debido a su persistencia en el ambiente, bioconcentracin y bioamplificacin dentro de diversas cadenas alimentarias.
Cuadro 22-1. Clasificacin estructural de los insecticidas

organoclorados
620
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Se reconoci que muchas especies salvajes portaban cargas corporales con actividad biolgica que, si bien no eran letales, ciertamente
interfirieron con el xito de la especie en cuanto a reproduccin.
Estudios definitivos en especies tanto salvajes como en laboratorios han demostrado potentes propiedades estrgenas e inductoras de
enzimas de los insecticidas organoclorados, que interfieren de manera
directa o indirecta con la fecundidad y la reproduccin. En especies
aviarias, esa interferencia se relaciona con el metabolismo de esteroides
y la inhabilidad de las aves para movilizar suficiente calcio para producir una cscara de huevo suficientemente fuerte como para resistir
los rigores de ser zarandeado en un nido; la formacin resultante de
grietas permite la entrada de bacterias y el embrin en desarrollo muere.
La reproduccin en peces queda afectada de modo adverso por la
bioconcentracin de estos agentes en el saco vitelino de las cras. Los
insecticidas organoclorados se utilizan de manera extensa en pases
no industrializados porque su elaboracin es econmica, son muy eficaces, y son relativamente seguros; se dispone de pocos sustitutivos,
y la proporcin entre riesgo y beneficio est muy inclinada a favor de
su uso continuo para el control de insectos que producen devastacin
de cosechas y de la salud de seres humanos. Estos insecticidas tambin tienen importancia desde el punto de vista toxicolgico.
Signos y sntomas de intoxicacin

Dada la diversidad de estructuras qumicas, no sorprende que los signos y sntomas de toxicidad y los mecanismos de accin sean un poco
variados (cuadro 22-2).
Al contrario de la situacin en el DDT, en el cual se han registrado
algunos decesos luego de intoxicacin, se han observado varias muertes
luego de intoxicacin por los insecticidas tipo ciclodieno y hexaclorociclohexano. Los insecticidas ciclodieno clorados se encuentran entre
los plaguicidas conocidos ms txicos y que persisten ms en el ambiente. Una diferencia importante entre el DDT y los ciclodienos
clorados es que estos ltimos se absorben de manera eficiente a travs
de la piel y, por ende, plantean un peligro apreciable para individuos
con exposicin ocupacional.
Sitio y mecanismo de acciones txicas

Cuando se examina el mecanismo de accin de los insecticidas tipo
DDT, la observacin ms notoria en un insecto o mamfero intoxicado
es el despliegue de secuencias peridicas de temblor o crisis convulsivas persistentes sugerentes de actividad repetitiva en neuronas. La
segunda observacin ms notoria es que los temblores, crisis convulsivas y actividad elctrica repetitivos pueden iniciarse por medio
CAPITULO 22 EFECTOS TXICOS DE PLAGUICIDAS 621

Cuadro 22-2. Signos y sntomas de toxicidad aguda y crnica
despus de exposicin a insecticidas organoclorados
622
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
de estmulos tctiles y auditivos, lo que sugiere que el sistema nervioso sensitivo parece tener mucha mayor capacidad de respuesta a los
estmulos. En nervios intoxicados por DDT, ocurre una prolongacin
caracterstica de la fase decreciente del potencial de accin (el potencial ulterior negativo). La membrana de nervios permanece en parte
despolarizada y en parte en un estado repolarizado, y es en extremo
sensible a la despolarizacin completa de nuevo por estmulos muy
pequeos. De este modo, despus de exposicin a DDT, la estimulacin
repetitiva de los nervios sensitivos perifricos por tacto o sonido est
aumentada en el sistema nervioso central, lo que produce temblor
generalizado en todo el cuerpo.
Cmo desencadena su efecto el DDT? Hay al menos cuatro mecanismos; posiblemente todos funcionan de manera simultnea. El DDT
afecta a la permeabilidad a iones potasio, lo que reduce el transporte de
este ltimo a travs de la membrana. El DDT altera los conductos
de poros a travs de los cuales pasan los iones sodio; estos conductos se
activan (abren) de modo normal pero, una vez abiertos, se inactivan
(cierran) con lentitud, lo que interfiere con el transporte activo de
sodio hacia afuera del axn nervioso durante la repolarizacin. El
DDT inhibe la Na+, K+-ATPasa y a la Ca2+-ATPasa que tienen funciones
vitales en la repolarizacin de neuronas. El DDT tambin inhibe la
habilidad de la calmodulina para transportar los iones calcio esenciales para la liberacin intraneuronal de neurotransmisores. Todas
estas funciones inhibidas reducen la tasa a la cual ocurre la repolarizacin y aumentan la sensibilidad de las neuronas a estmulos pequeos que no desencadenaran una respuesta en una neurona repolarizada
por completo.
Los insecticidas tipo ciclodieno, benceno y ciclohexano clorados
difieren del DDT en muchos aspectos (cuadro 22-2). El aspecto general del individuo intoxicado es el de estimulacin del sistema nervioso
central.
Los compuestos ciclodieno antagonizan la accin del neurotransmisor cido -aminobutrico (GABA), que induce la captacin de
iones cloruro por las neuronas. El bloqueo de esta actividad por insecticidas picrotoxina, picrotoxinina o ciclodieno slo produce repolarizacin parcial de la neurona y un estado de excitacin no controlada. Los
insecticidas ciclodieno tambin son potentes inhibidores de la Na+,
K+-ATPasa y, lo que es importante, de la enzima Ca+, Mg2+-ATPasa,
que es esencial para el transporte (captacin y liberacin) de calcio a
travs de las membranas. La inhibicin de la Ca2+, el Mg2+-ATPasa da
por resultado acumulacin de iones calcio libres intracelulares, con la
promocin de la liberacin de neurotransmisores (inducida por calcio) a partir de vesculas de almacenamiento y la despolarizacin subsiguiente de neuronas adyacentes, y la propagacin de los estmulos
hacia todo el sistema nervioso central.
CAPITULO 22
623
Biotransformacin, distribucin y almacenamiento

La biotransformacin procede a una tasa excepcionalmente baja, debido en parte a las estructuras en anillo aromticas complejas y la
extensin de la cloracin, puesto que estos sustituidores en anillo son
en extremo difciles de eliminar mediante los procesos enzimticos
disponibles en los tejidos corporales. El DDT sufre biotransformacin
lenta pero extensa en mamferos. No sorprende que el anlisis de los
tejidos corporales revele una mezcla de DDT y diversos metabolitos,
todos los cuales poseen un grado relativamente alto de liposolubilidad.
Los resultados de ese tipo de anlisis suelen presentarse en trminos
de material total derivado de DDT. En contraste, la biotransformacin de
los insecticidas tipo ciclodieno es en extremo lenta; la aldrina y el
heptaclor se convierten por medio de reacciones oxidativas en dieldrina
y heptaclor epxido, respectivamente, sin alterar mucho las caractersticas de liposolubilidad o sus propiedades toxicolgicas. Aun cuando
los ismeros , y del hexaclorociclohexano se biotransforman a
tasas muy diferentes in vivo por medio de deshidrocloracin, conjugacin con glutatin, e hidroxilacin de anillo aromtico para producir
diversos productos fenlicos que pueden excretarse, el ismero se
metaboliza con mucha ms lentitud y se encuentra como el residuo
predominante en los tejidos. El toxofeno, una mezcla compleja de
confenos clorados (clorobornanos) que poseen actividades biolgicas
muy variables, se biotransforma de modo extenso por medio de
citocromo P-450 monooxigenasas oxidativas y reductivas. Hay pocas
pruebas de cualquier biotransformacin in vivo de los complejos
clordecona y mirex con estructura en jaula, adems de la conversin
oxidativa de mirex hacia la cetona clordecona, antes de excrecin lenta
hacia las heces o almacenamiento en la grasa corporal.
La naturaleza muy liposoluble de los insecticidas organoclorados,
caracterizados por coeficientes grandes de particin grasa-agua, asegura que estas sustancias qumicas quedarn secuestradas en los tejidos
corporales (hgado, riones, sistema nervioso, tejido adiposo) que tienen un contenido alto de lpidos, en los cuales los residuos desencadenan algn efecto biolgico o, como sucede con el tejido adiposo,
permanecen almacenados y sin alteraciones. Despus que termina la
exposicin, los insecticidas organoclorados se eliminan con lentitud
desde los sitios de almacenamiento in vivo. La eliminacin del DDT
desde el organismo ocurre a una tasa de alrededor del 1.0% de la
cantidad almacenada por da. La tasa de eliminacin y el agotamiento
de los sitios de almacenamiento corporales puede aumentar por el
ayuno, que da por resultado movilizacin del tejido adiposo y del
insecticida contenido en el mismo. Con todo, con una carga corporal
alta de txico, hay posibilidad de aumento de la toxicidad por la redistribucin del agente circulante hacia rganos blanco. En animales con
624
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
una carga corporal de DDT, el tratamiento con fenobarbital ha originado aumento de la eliminacin del agente y de los metabolitos, segn se mide por las cifras de residuos en lquidos y tejidos biolgicos.
Tratamiento de la intoxicacin
La situacin que pone en peligro la vida en la intoxicacin por insecticidas organoclorados se relaciona con los temblores, las crisis convulsivas motoras y la interferencia con la funcin respiratoria (hipoxemia
y acidosis resultante) que surgen por estimulacin repetitiva del sistema nervioso central. Adems de la descontaminacin general y del
tratamiento de sostn, puede administrarse diazepam o fenobarbital
por medio de inyeccin lenta para controlar las convulsiones.
La administracin por va oral de la resina de intercambio aninico,
colestiramina, a pacientes intoxicados por clordecona origin aumento
de 3 a 18 veces de la excrecin fecal de clordecona, redujo mucho la
vida media biolgica de la clordecona almacenada, y aument la tasa
de recuperacin luego de manifestaciones de origen txico. El fundamento para el uso de colestiramina es la circulacin biliar-enteroheptica de la clordecona, la resina de intercambio aninico que une al
insecticida secretado, lo que reduce la resorcin y retiene el agente
unido en la luz del tubo digestivo para excrecin fecal. De manera
indirecta, la colestiramina puede reducir la resorcin de clordecona
mediante unin de sales biliares y, as, reduccin de la formacin de
emulsiones y de la captacin de este agente liposoluble.
Insecticidas anticolinesterasa
Los agentes que componen este tipo de insecticida tienen un mecanismo de accin comn, pero surgen a partir de dos clases diferentes
de sustancias qumicas, los esteres del cido fosfrico o fosforotioico,
y los del cido carbmico (fig. 22-1). Los insecticidas anticolinesterasa
estn representados por una vasta gama de estructuras que ha demostrado lo ltimo en relaciones de estructura-actividad en intentos por
producir toxicidad potente y selectiva para insectos en tanto se minimiza la toxicidad hacia especies no blanco. En la actualidad hay alrededor de 200 insecticidas de ster organofosforado y aproximadamente 25 insecticidas de ster de cido carbmico en el mercado, formulados hacia miles de productos.

Aunque las estructuras son diversas, el mecanismo por el cual los
insecticidas de ster organofosforado y de carbamato desencadenan
su toxicidad es idntico y se relaciona con la inhibicin de la acetilcoli-
CAPITULO 22
625
Fig. 22-1. Las estructuras bsicas de los dos tipos de insecticidas clase
anticolinesterasa, los esteres organofosforados y de carbamato. Con los
compuestos organofosforados, los esteres pueden ser de cido fosfrico (P = O) o de cidos fosforotiolcos (P = S). Los sustituidores , ,
R denotan la variedad de grupos fijados de manera directa, o a travs de
un oxgeno, al fsforo.
nesterasa (AChE) en el tejido nervioso, la enzima que se encarga de la

destruccin y la terminacin de la actividad biolgica de la neurotransmisor acetilcolina (ACh). Con la acumulacin de acetilcolina libre,
no unida, en las terminaciones nerviosas de todos los nervios colinrgicos, hay estimulacin continua de la actividad elctrica. En el cuadro
22-3 se listan los signos de toxicidad.
El cuadro clsico de la intoxicacin por insecticidas anticolinesterasa
se ha hecho ms complejo durante los ltimos aos con la identificacin de signos adicionales y persistentes de neurotoxicidad que previamente no se haban relacionado con estas sustancias qumicas. En
CAPITULO 22
627
primer lugar, y relacionado con frecuencia con exposicin a concentraciones altas de los insecticidas (como resultado de intentos suicidas
o por quedar empapado con sustancias qumicas diluidas o concentradas), estn los efectos que pueden persistir varios meses despus de la
exposicin y que afectan las funciones neuroconductal, cognoscitiva y
neuromuscular. Los sntomas caractersticos subdividieron a estos pacientes en dos grupos. El primero y ms grande grupo se caracteriz
por disminucin persistente de la vitalidad y la ambicin; defectos de
la regulacin del sistema nervioso autnomo, que dan pie a cefalalgia y
a sntomas gastrointestinales y cardiovasculares; declinacin prematura
de la potencia y la libido; intolerancia al alcohol, nicotina y diversas
medicinas, y una impresin de envejecimiento prematuro. El segundo
grupo, adems de los sntomas anteriores, mostr uno o ms de los siguientes: trastornos depresivos o subdepresivos de la funcin vital, ataques
vegetativos (sincpales) cerebrales, efectos amnsicos o demenciales
leves o moderados, y defectos organoneurolgicos leves. Estos sntomas aparecieron y persistieron durante alrededor de 5 a 10 aos despus de la exposicin a estos esteres organofosforados ms txicos.
Si bien casi todas las manifestaciones clnicas de la intoxicacin
aguda se resuelven en el transcurso de das a semanas, algunos sntomas, en particular los de naturaleza neuropsicolgica, parecen persistir meses o ms.
Mdicos en Sri Lanka que se encargan de tratar intentos suicidas
han descrito una segunda manifestacin clara de la exposicin a insecticidas de ster organofosforado. Este padecimiento paraltico, llamado el sndrome intermedio, const de una secuencia de signos
neurolgicos que aparecieron alrededor de 24 a 96 horas despus de
la crisis colinrgica aguda pero antes del inicio esperado de neuropata
tarda; el principal efecto es debilidad muscular, que afecta principalmente a los msculos inervados por los pares craneales (flexores del
cuello, msculos de la respiracin), as como los de las extremidades.
Las parlisis de pares craneales fueron frecuentes. Hubo un claro riesgo de muerte durante este periodo debido a depresin y dificultad
respiratorias, que requirieron apoyo ventilatorio urgente y no mostraron respuesta a la atropina o a oximas. Las sustancias qumicas en
estas intoxicaciones distintivas incluyeron fentin, dimetoato, monocrotofos y metamidofos. No hubo diferencias clnicas obvias durante
la fase de intoxicacin aguda en pacientes que presentaron el sndrome intermedio y otros que no lo hicieron, y todos los pacientes se
trataron de la misma manera.
Un tercer sndrome, la neurotoxicidad tarda inducida por organofosfato (OPIDN), se origina por algunos esteres de fosfato, fosfonato y
fosforamidato, slo algunos de los cuales alguna vez se han usado
como insecticidas (fig. 22-2). La flaccidez inicial, caracterizada por
debilidad muscular en los brazos y las piernas, que dio lugar a una
628
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Fig. 22-2. Las estructuras bsicas y la nomenclatura de los esteres

organofosforados, con ejemplos, capaces de producir neurotoxicidad
tarda inducida por organofosfato (OPIDN).
marcha torpe, arrastrando los pies, qued reemplazada por espasticidad, hipertonicidad, hiperreflexia, clono y reflejos anormales, indicativos de dao de las vas piramidales y un sndrome permanente de
neurona motora superior. En muchos de los afectados, la recuperacin
se limit a los brazos y las manos, y el dao de las extremidades inferiores (pie cado, espasticidad, y reflejos hiperactivos) fue permanente,
lo que sugiere dao de la mdula espinal. Ocurri una neuropata similar con un insecticida ster organofosforado experimental, el mipafox.
Varios insecticidas organofosforados (entre ellos ometoato, tricloronato,
triclorofn, paratin, metamidofos, fentin y clorpirifos) han quedado
comprendidos en el origen de OPIDN en seres humanos. De cualquier
modo, cabe recalcar que estos incidentes tpicamente comprendieron
exposicin accidental o suicida a concentraciones excesivamente altas.
Los signos y sntomas de intoxicacin aguda por insecticidas carbamato son similares a los descritos para compuestos organofosforados;
slo difieren en la duracin de la toxicidad y la intensidad de la misma. Las razones ms evidentes de la duracin de accin relativamente
breve y de la gravedad leve a moderada de los signos son que: 1) los
insecticidas carbamato son inhibidores reversibles de la acetilcolineste-
CAPITULO 22
629
rasa en el tejido nervioso, al contrario de casi todos los esteres rganofosforados, y 2) se biotransforman con rapidez in vivo. A pesar de la
extensa investigacin que demuestra que los esteres de carbamato
plaguicidas son sustancias qumicas "relativamente seguras" que slo
producen toxicidad transitoria y a corto plazo despus de administracin aguda, se ha informado toxicidad por insecticidas carbamato en
seres humanos, y han ocurrido muertes. Estas intoxicaciones graves
siempre han comprendido carbaril, y han ocurrido como consecuencia de exposicin accidental o intencional (con fines suicidas) a concentraciones altas. Una dosis nica por va oral de 250 mg de carbaril
(2.8 mg/kg de peso corporal) basta para desencadenar intoxicacin
moderadamente grave en un varn adulto. Tambin se ha observado
toxicidad moderada pero transitoria luego de exposicin a algunos de
los insecticidas de ster de carbamato ms potentes, como un meto mil
(Lannate) y propoxur (Baygon).
Aunque hay pocas pruebas de neurotoxicidad prolongada luego de
exposicin a insecticidas de ster de carbamato, esta declaracin debe
hacerse con precaucin porque la seal de peligro parece relacionarse
con exposiciones nicas agudas a dosis masivas, o al menos exposiciones repetidas a dosis grandes en algunos casos anecdticos.
Sitio y mecanismo de accin txica

Aunque los insecticidas tipo anticolinesterasa tienen un modo de accin comn, hay diferencias importantes entre los esteres organofosforado y de dicarbamato. La reaccin entre un ster organofosforado y
el sitio activo en la protena de acetilcolinesterasa (un grupo serina
hidroxilo) da por resultado la formacin de un complejo intermediario
transitorio que se hidroliza en parte con la prdida del grupo sustituidor
"Z", lo que deja una enzima inhibida estable, fosforilada, y en gran
parte no reactiva, que, en circunstancias normales, slo puede reactivarse a una tasa muy lenta (fig. 22-3). Con los muchos insecticidas de
esteres organofosforados, se forma una enzima inhibida de manera
reversible, y los signos y sntomas de intoxicacin son prolongados y
persistentes, lo que requiere intervencin mdica vigorosa, incluso la
reactivacin de la enzima con antdotos qumicos especficos. Sin intervencin, la toxicidad persistir hasta que se sinteticen cantidades
suficientes de acetilcolinesterasa "nueva" en 20 a 30 das para destruir el neurotransmisor excesivo.
En contraste, los esteres de cido carbmico, que se unen al sitio
reactivo de la acetilcolinesterasa, sufren hidrlisis en dos etapas: la
primera es la eliminacin del sustituidor "X" (un grupo arilo o alquilo), con la formacin de una enzima carbamoilada; la segunda es la
descarbamoilacin de la enzima inhibida, con la generacin de enzima activa, libre (fig. 22-3).
630 UNIDAD 5 AGENTES TXICOS

Ester organofosforado
Fig. 22-3. Interaccin entre un ster organofosforado o de carbamato

con el grupo serina hidroxllo en el sitio activo de la enzima acetilcolinesterasa (E-OH). No se muestran los complejos intermedios, inestables,
que se forman antes de la liberacin de los "grupos residuales" (ZH y
). La desfosforilacin o descarbamoilacin de la enzima inhibida es
el paso limitador de la tasa para la formacin de enzima libre.
La nica diferencia instintiva entre los dos insecticidas tipo anticolinesterasa yace en la tasa a la cual ocurre la desfosforilacin o descarbamoilacin. La tasa es en extremo lenta para esteres organofosforados:
tanto que la enzima suele considerarse inhibida de modo irreversible.
La tasa de descarbamoilacin es suficientemente rpida como para
que los carbamatos con frecuencia se consideren inhibidores reversibles
con tasas de recambio bajas.
Diversos esteres organofosforados (fosfato, fosfonato y fosforamidato) (fig. 22-2), los agentes de guerra qumica sarn, somn y tabn,
as como algunos otros compuestos (como DFP, mipafox y leptofos)
tienen la habilidad de unirse de manera tenaz al sitio activo de la
acetilcolinesterasa y de esterasa blanco neuroptica para producir una
enzima inhibida de manera irreversible por medio de un mecanismo
conocido como envejecimiento. El proceso de envejecimiento depende
del tamao del sustituidor alquilo (R) y la configuracin del mismo;
la potencia de ster aumenta en el orden de dietilo, dipropilo y dibutilo
para anlogos como DFP y mipafox, y se origina por la desalquilacin
de las enzimas dialquilfosforiladas intermedias.

Los insecticidas tanto de ster organofosforado como de carbamato
sufren biotransformacin extensa en todas las formas de vida. Tanto
CAPITULO 22
631
la o las vas como la o las tasas de metabolismo son muy especficas

para especie y dependen de los grupos qumicos sustituidores unidos
a la estructura bsica de estos esteres (fig. 22-1). Las enzimas tanto de
fase I (oxidativas, reductivas, hidrolticas) como de la fase II (reacciones de transferencia o de conjugacin con glutatin, acido glucurnico,
glicina y otros) se encuentran en un modelo difundido en especies de
plantas, invertebrados y vertebrados y, en realidad, se encargan de algunos aspectos de la sensibilidad de la especie o de resistencia tanto
natural como adquirida a muchos de estos insecticidas.
Los esteres organofosforados pueden sufrir ataque enzimtico simultneo en diversos puntos en la molcula (fig. 22-4). nicamente
una reaccin, la desulfuracin oxidativa de esteres de fosforotioato
(mecanismo I), da por resultado un incremento importante de la toxicidad del producto de biotransformacin, un anlogo de oxgeno. En
los esteres de fosforotioato (paratin, metilparatin, fenitrotin y otros)
o fosforoditioato (azinofosmetil, malatin), la presencia de este gru-
Fig. 22-4. Diagrama esquemtico que describe las diversas vas de

biotransformacin fases I y II de un ster organofosforado, y la naturaleza
de los productos formados como una consecuencia de transferencia y
conjugacin oxidativas, hidrolticas, mediadas por glutatin reducido
(GSH), de metabolitos intermedios en mamferos.
632
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
po tiono reduce las propiedades inhibidoras de la acetilcolinesterasa

del ster, confiere mayor estabilidad qumica (hidrlisis no enzimatica)
en la molcula, y confiere tambin selectividad para especie. En tanto
la desulfuracin oxidativa da por resultado la formacin de un anlogo
de oxgeno ms txico, este intermediario puede hidrolizarse con
facilidad por hidrolasas arilo y alifticas que se encuentran en tejidos
de mamferos, en tanto las especies de insectos con frecuencia son deficientes en estas enzimas, lo que hace que los insectos sean ms susceptibles a ese tipo de agentes (mecanismo 8).
Las reacciones de desalquilacin y desarilacin oxidativas (mecanismos 2 y 3) comprenden enzimas que utilizan la coenzima reducida
dinucletido de nicotinamida adenina fosfato (NADPH), el sistema de
citocromo P-450 distribuido de manera omnipresente, y un sistema
de regeneracin de NADPH para proporcionar el oxgeno y los electrones necesarios para producir metabolitos polares. La desmetilacin,
con la formacin de un aldehido, ocurre con facilidad, pero esta va
de reaccin no funciona de modo eficiente cuando el grupo alquilo se
hace ms largo (esto es, etilo, propilo) (mecanismo 2). La desarilacin
ocurre de una manera similar, con la formacin de un fenol y de un
cido dialquilfosfrico o dialquilfosforotioico (mecanismo 3). El sistema de monooxigenasa tambin puede catalizar varias reacciones que
comprenden sustituidores en grupos laterales, que dan por resultado:
1) hidroxilacin de anillo aromtico (mecanismo 4), 2) oxidacin
tioter (mecanismo 5), 3) desaminacin, 4) alquil y N-hidroxilacin,
5) formacin N-xido, y 6) N-desalquilacin. Varias transferasas utilizan glutatin (-glutamil-L-cisteinil glicina, GSH) como un cofactor
y aceptor para grupos O-alquilo y O-arilo (mecanismos 6 y 7) para
producir productos monodesmetil ms S-metil-glutatin o cidos dialquilfosfrico o dialquilfosforotioico ms derivados arilglutatin, respectivamente.
La hidrlisis de los esteres del cido fosfrico y fosforotioico ocurre
por medio de diversas hidrolasas hsticas (carboxilesterasas inespecficas, arilesterasas, fosforilfosfatasas, fosfotriesterasas, carboxiamidasas)
dispersas de manera omnipresente en los reinos vegetal y animal; la
actividad depende mucho de la naturaleza de los sustituidores. Modificaciones estructurales leves de los sustituidores en la molcula de
insecticida pueden alterar de modo notorio la especificidad de estas enzimas hacia un agente, y afectar la selectividad de especies. Las fosforilfosfatasas y fosfotriesterasas tienen participacin limitada en la biotransformacin de insecticidas de ster organofosforado, pero participan
en la destoxicacin de algunos de los agentes de guerra qumica.
Las reacciones de conjugacin fase II tienen uso limitado en la biotransformacin de insecticidas de ster organofosforado, y regularmente se
relegan a la tarea de producir glucuronidacin o sulfacin de fenoles
aromticos, cresoles y otras sustancias hidrolizadas a partir del ster.
CAPITULO 22
633
De una manera similar, los insecticidas de ster de carbamato pueden

sufrir ataque simultneo en varios puntos de la molcula, dependiendo de la naturaleza de los sustituidores fijos a la estructura bsica.
Adems de la hidrlisis del grupo ster de carbamato por carboxilesterasas hsticas y la liberacin de un fenol sustituido, dixido de
carbono, y metilamina, pueden proceder varias reacciones de oxidacin
y reduccin que comprenden monooxigenasas relacionadas con el
citocromo P-450; los productos finales son mucho ms polares que
el insecticida original. El tipo de reacciones oxidativas observadas
con esteres de carbamato puede simplificarse hacia dos grupos principales: 1) hidroxilacin de anillo directa y 2) oxidacin de cadenas
laterales apropiadas, lo que da por resultado la hidroxilacin de grupos /V-metilo o grupos metilo para formar grupos hidroximetilo, Ndesmetilacin de aminas secundarias y terciarias, O-desalquiiacin
de cadenas laterales alcoxi, oxidacin de tioter y otras por el estilo.
Las reacciones de conjugacin fase II pueden ocurrir en cualquier
agrupacin reactiva, libre, con derivados glucurnido y sulfato, y pueden formarse conjugados GSH (mercapturatos).
A pesar de las diferencias cualitativas y cuantitativas entre las intoxicaciones por insecticidas organofosforados y a base de carbamato,
todos los casos de intoxicacin por anticolinesterasa deben tratarse
como urgencias mdicas graves, y el paciente debe quedar hospitalizado tan pronto como sea posible. Es necesario vigilar el estado del
enfermo por medio de anlisis repetidos de la colinesterasa plasmtica
(srica) y de la acetilcolinesterasa eritroctica; la inhibicin de las
actividades de estas dos enzimas es un buen indicador de la gravedad
de la intoxicacin por ster organofosforado, porque nicamente la
acetilcolinesterasa eritroctica queda inhibida por esteres de carbamato
(salvo a cifras de exposicin demasiado altas). Como una consecuencia de la afeccin extensa de todo el sistema nervioso, los signos que
ponen en peligro la vida exigen tratamiento inmediato.
La atropina se utiliza para contrarrestar los efectos muscarnicos iniciales del neurotransmisor en acumulacin. Sin embargo, la atropina
es un antdoto muy txico, y debe administrarse con mucho cuidado.
El estado del paciente debe vigilarse de modo continuo, con examen
para buscar desaparicin de secreciones (boca y nariz secas) y sudacin, rubor facial y midriasis (dilatacin de las pupilas).
El tratamiento complementario exige administracin intravenosa
de una oxima (cloruro de pralidoxima, o 2-PAM, y pralidoxima
metanosulfonato, o P2S) para reactivar la acetilcolinesterasa del tejido nervioso inhibida. El uso de pralidoxima puede no ser necesario
para casos de intoxicacin leve, y debe reservarse para intoxicaciones
634
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
moderadas a graves, porque la pralidoxima se une con eficacia a los

iones calcio y causa espasmos musculares semejantes a los desencadenados por los esteres organofosforados. Los calambres musculares
intensos, particularmente en las extremidades, pueden aliviarse por
medio de soluciones de calcio por va oral o intravenosa.
La accin teraputica de los compuestos oxima reside en su capacidad para reactivar a la acetilcolinesterasa sin contribuir con acciones
muy txicas por s mismos. Los esteres organofosforados que poseen
buenos "grupos residuales" (esto es, la porcin "X") fosforilan la
acetilcolinesterasa del tejido nervioso por medio de un mecanismo
similar al de acetilacin por el sustrato acetilcolina. Estos esteres a
menudo se denominan inhibidores irreversibles porque la hidrlisis
de la enzima fosforilada por agua es en extremo lenta. De cualquier
modo, diversos agentes nuclefilos que contienen un grupo amonio
sustituido producirn desfosforilacin de la enzima fosforilada a una
tasa mucho ms rpida que el agua.
Una limitacin prctica para la utilidad de reactivadores oxima yace
en la inhabilidad de estos agentes para reactivar acetilcolinesterasa "vieja", en la cual la enzima fosforilada ha sido objeto de desalquilacin
adicional y el grupo fosforilo queda estrechamente unido al sitio reactivo.
El tratamiento clnico de la toxicidad por carbamato es similar al
que se utiliza para la intoxicacin por insecticidas de ster organofosforado, con la excepcin de que est contraindicado el uso de oximas.
El diazepam puede incluirse en el rgimen teraputico de todos los
casos de intoxicaciones por organofsforo o carbamato salvo los ms
leves. Adems de aliviar cualquier ansiedad mental relacionada con
la exposicin, el diazepam contrarresta algunos aspectos de los signos en el sistema nervioso central y neuromusculares que no son afectados por la atropina. Otros frmacos de accin central que pueden
deprimir la respiracin no se recomiendan sin respiracin artificial.
Tiene importancia apreciar que el tratamiento vigoroso de la intoxicacin por insecticidas tipo anticolinesterasa no ofrece proteccin
contra la posibilidad de neurotoxicidad de inicio tardo o los defectos
sensitivos, cognoscitivos y motores persistentes que se comentaron. Estos
dficit, aunque son reversibles en el transcurso de un intervalo prolongado, aparecen de manera constante en intoxicaciones, y se originan
por mecanismos an desconocidos. Ciertas pruebas orientan hacia dao
grave de las uniones neuromusculares en el msculo estriado, lo que
da por resultado debilidad persistente de msculos perifricos.
Insecticidas piretroides
Los piretroides sintticos surgen a partir de una clase mucho ms antigua de insecticidas botnicos, el piretro, una mezcla de seis esteres
insecticidas (piretrinas, cinerinas y jasmolinas) extradas a partir de
CAPITULO 22
635
llores secas de piretro (pelitre) o crisantemo (Chrysanthemum cinerariaefolium, C. coccineum). Los piretroides sintticos son componentes de aerosoles domsticos, preparaciones contra pulgas para animales de compaa, y aerosoles de plantas para uso domstico y en
invernaderos.
Los principios activos ms importantes en el piretro son piretrina I,
esteres del cido crisantmico (piretrina I, cinerina I y jasmolina I), y
piretrina II, esteres del cido pirtrico (piretrina II, cinerina II y jasmolina II). La piretrina I es el ingrediente ms activo para letalidad, y
la piretrina II posee notorias propiedades para eliminar una amplia
variedad de insectos caseros, veterinarios y de almacenamiento despus de la recoleccin.

Con base en los sntomas producidos en animales que reciben dosis
txicas agudas, los piretroides caen en dos clases de sustancias qumicas (cuadro 22-4). La mayor parte de las pruebas orienta hacia el
hecho de que el sndrome tipo II comprende principalmente una accin en el sistema nervioso central de mamferos, en tanto en el sndrome tipo I, tambin hay afeccin de nervios perifricos. No hay
indicacin de una diferencia fundamental entre el modo de accin de
los piretroides sobre las neuronas de especies blanco y no blanco, y
las respuestas neurotoxicolgicas dependen de una combinacin de
propiedades fisicoqumicas del ster piretroide particular, la dosis
aplicada, el tiempo transcurrido despus del tratamiento, y las propiedades fisiolgicas del modelo particular usado.
Aunque estos insecticidas no pueden considerarse muy txicos para
mamferos, su uso en espacios cerrados y mal ventilados han originado algunos signos y sntomas interesantes de toxicidad para seres humanos. Se sabe que la exposicin a la mezcla de piretro natural causa
dermatitis por contacto, y los efectos varan desde eritema localizado
hasta una erupcin vesicular grave. La calidad alergena de este producto natural no sorprende; entre las respuestas observadas figuran
ataques parecidos a asma y reacciones anafilcticas con colapso
vascular perifrico. La toxicidad para seres humanos relacionada con
las piretrinas naturales se deriva de sus propiedades alergenas ms
que de neurotoxicidad directa. Se han encontrado pruebas limitadas
de las reacciones tipo alrgico en seres humanos expuestos a esteres
piretroides sintticos.
Una forma de toxicidad notable relacionada con los piretroides sintticos ha sido una parestesia cutnea observada en trabajadores que
rocan esteres que contienen un sustituidor -ciano (deltametrina,
cipermetrina, fenvalerato). Las parestesias aparecieron varias horas
despus de la exposicin, y se describieron como una sensacin de
CAPITULO 22
637
escozor o ardor en la piel que en algunos casos progres hacia hormigueo y entumecimiento; los efectos duraron alrededor de 12 a 18 horas.
Sitio y mecanismo de toxicidad

Como una consecuencia de la complejidad del sistema nervioso de
mamferos, los estudios de animales intactos no han proporcionado
informacin fundamental concluyente respecto al mecanismo de accin de estos agentes. Los esteres piretroides tipo I afectan los canales del sodio en membranas nerviosas, lo que produce actividad
neuronal repetitiva (sensorimotora) y un potencial ulterior negativo
prolongado; los efectos son bastante similares a los producidos por el
DDT. Los piretroides tipo I producen incrementos leves de la constante de tiempo para la inactivacin de corriente de sodio. Aunque las
descargas repetitivas podran ocurrir en cualquier regin del sistema
nervioso, las que aparecen en terminales nerviosas presinpticas tendran el efecto ms notorio sobre la transmisin sinptica (esto es, el
sistema nervioso central y los ganglios perifricos), lo que da lugar a
los signos documentados en el cuadro 22-4. Estos cambios no se acompaan de gran despolarizacin de membrana, de modo que no hay
bloqueo de la conduccin de impulsos. Los piretroides tipo II extienden la constante de tiempo para inactivacin hacia cientos de milisegundos a segundos, lo que genera una despolarizacin persistente y
un bloqueo de la conduccin dependiente de la frecuencia en axones
sensorimotores, y activacin repetitiva prolongada de rganos terminales sensitivos (sensoriales) y fibras musculares. La accin despolarizante tendra un efecto notorio sobre el sistema nervioso sensitivo,
porque ese tipo de neuronas tiende a presentar actividad cuando estn
despolarizadas incluso levemente, lo que origina un incremento del
nmero de activaciones. Esto solo, podra explicar la sensacin de
hormigueo o ardor que se percibe en la piel expuesta. Adems, una
despolarizacin leve en terminales nerviosas presinpticas dara por
resultado aumento de la liberacin de neurotransmisor, alteracin grave
de la transmisin sinptica, y generacin de los sntomas relacionados con esteres tipo II.
Se han notado otros sitios de accin para esteres piretroides. Varios
agentes (permetrina, cipermetrina, deltametrina) inhiben la Ca2+, Mg2+ATPasa, lo que suscita incremento de las concentraciones de calcio
intracelular, acompaado por liberacin de neurotransmisor y despolarizacin postsinptica aumentadas. En tanto la deltametrina tuvo
una accin inhibidora sobre el complejo de receptor de GABA y canal del cloruro, la accin de otros piretroides no est clara y el mecanismo de accin puede tener poca importancia en comparacin con
los efectos sobre los canales del sodio. La deltametrina, un ster tipo
II, produjo un decremento manifiesto de la permeabilidad al cloruro
638
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
en reposo en el msculo y en fibras C vagales no mielinizadas a cifras

ms bajas que las que inician inactivacin de los canales del sodio, en
(anto la cismetrina, un ster tipo I, no tuvo efecto.
Los esteres piretroides desencadenan poca toxicidad crnica en animales o seres humanos. Estudios crnicos acerca de alimentacin en
animales revelaron niveles altos de "efecto nulo", lo que sugiere que
hay poco almacenamiento o acumulacin de una carga corporal de
estos agentes y, quizs, una destoxicacin eficiente de las sustancias
qumicas.
Los esteres piretroides son susceptibles a desintegracin por enzimas
hidrolticas, quiz por carboxilesterasas inespecficas que se encuentran relacionadas con la fraccin microsmica de homogeneizados de
tejido en diversas especies. Se ha informado hidrlisis del grupo
metoxicarbonilo en la piretrina II por una esterasa en el hgado de
rata, pero el principal sitio de actividad hidroltica parecera ser el
enlace ster central. La importancia de la hidrlisis de ster como una
va de destoxicacin se verifica por el hecho de que muchos esteres
organofosforados, que tienen la capacidad para inhibir esterasas
hsticas, potencian la toxicidad por ster piretroide por diversas especies. La susceptibilidad de especie a toxicidad por ster piretroide
parecera depender mucho de la naturaleza de la esterasa hstica, magnitud de actividad detectada, especificidad de sustrato y tasa de hidrlisis encontrada en especies blanco y no blanco.
El sistema de monooxigenasa microsmico es activo en la destoxicacin de cada ster piretroide en mamferos y de algunos de estos
agentes en especies de insectos y peces. La importancia de los mecanismos oxidativos en la destoxicacin se demuestra por la inclusin
del piperonil butxido sinrgico, un inhibidor clsico de la monooxigenasa, en preparaciones txicas para moscas domsticas y otros insectos, para aumentar La potencia de los esteres piretroides dentro del
alcance de 10 a 300 veces.
No se ha informado un tratamiento especfico, salvo medidas sintomticas y de sostn.
Insecticidas botnicos
Diversos agentes naturales de origen vegetal se han usado para controlar plagas de insectos. Estas sustancias qumicas variaron desde agentes muy txicos (contra especies tanto blanco como no blanco), como
CAPITULO 22
639
la nicotina, hasta sustancias relativamente innocuas, como la raz de

derris.
Nicotina
Se ha utilizado como un insecticida por contacto, veneno estomacal y
fumigante en forma de alcaloide nicotina, la sal sulfato o en forma de
otros derivados. La nicotina es en extremo txica; la LD50 por va
oral, aguda, en ratas es de alrededor de 50 a 60 mg/kg. Se absorbe con
facilidad a travs de la piel, y cualquier contacto con soluciones de
nicotina debe lavarse de inmediato. La nicotina imita la accin de la
acetilcolina en todas las sinapsis ganglionares y en uniones neuromusculares, lo que produce fasciculaciones musculares, crisis convulsivas y muerte por parlisis de los msculos respiratorios por bloqueo de las uniones neuromusculares (cuadro 22-3). Funciona como
un insecticida en gran parte de la misma manera, al producir un bloqueo de sinapsis relacionadas con nervios motores en insectos.
Rotenoides
Hay seis esteres rotenoides naturales, y se asla a partir de la planta
Derris elptica, que se encuentra en el sudeste de Asia, y a partir de la
planta Lonchocarpus utilis o L. urucu, nativa de Sudamrica. La
rotenona, uno de los alcaloides, es el ms potente y puede purificarse
por medio de extraccin de solvente y recristalizacin. Puede utilizarse como un veneno por contacto o estomacal. Sin embargo, es inestable en la luz y el calor, y es posible que casi toda la toxicidad se
pierda despus de dos a tres das durante el verano.
Puesto que la toxicidad de los polvos de derris excede la del contenido equivalente de rotenona, es obvio que los otros esteres en preparaciones brutas tienen actividad biolgica importante. La intoxicacin
aguda en animales se caracteriza por una estimulacin respiratoria inicial, seguida por depresin respiratoria, ataxia, convulsiones y muerte por paro respiratorio. La accin parecida a la de los anestsicos
sobre los nervios parece relacionarse con la habilidad de la rotenona
para bloquear el transporte de electrones en las mitocondrias al inhibir la oxidacin enlazada a NADH,, lo que da por resultado bloqueo
de la conduccin de nervios. Aunque se ha informado toxicidad en
animales de laboratorio y domsticos con valores de LD50de 10 a 30
mg/kg, las intoxicaciones de seres humanos son raras. La dosis oral
letal estimada para un varn de 70 kg es de alrededor de 10 a 100 g.
La rotenona se ha utilizado por va tpica para el tratamiento de
pediculosis de la cabeza, escabiasis y otras ectoparasitosis, pero el
polvo es muy irritante para los ojos (en potencia causa conjuntivitis),
la piel (produce dermatitis por contacto) y la parte alta de las vas
respiratorias (suscita rinitis) y la garganta (relacionada con faringitis).
640
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
HERBICIDAS
Un herbicida, en la definicin ms amplia, es cualquier compuesto que
tiene la capacidad para matar o lesionar gravemente plantas, y puede
utilizarse para eliminacin del crecimiento de plantas o matar partes
de plantas. Durante los dos decenios pasados, los herbicidas han representado la seccin en crecimiento ms rpido del negocio de los plaguicidas agroqumicos, debido en parte a: I) movimiento hacia prcticas de monocultivo, donde el riesgo de infestacin por mala hierba
ha aumentado porque el barbechado y la rotacin de cultivos que cambiara las especies de mala hierba ya no estn en boga, y 2) mecanizacin de las prcticas agrcolas (siembra, cuidado, recoleccin) debido
a incremento de los costos de la mano de obra.
Los herbicidas pueden clasificarse de diversas maneras. La primera
clasificacin es segn la estructura qumica, aunque esto no es muy
informativo, debido a efectos biolgicos que se superponen para diversas estructuras qumicas. El segundo mtodo de clasificacin se
relaciona con cmo y cundo se aplican los agentes. Los herbicidas
para antes de la siembra se aplican en el suelo antes de sembrar un
cultivo. Los herbicidas para antes del brote se aplican en el suelo antes del tiempo habitual de aparicin de la vegetacin no deseada. Los
herbicidas para despus del brote se aplican en el suelo o en el follaje
despus de la germinacin del cultivo y de las malas hierbas. Los
bioqumicos botnicos clasifican a los herbicidas segn su mecanismo de toxicidad en las plantas; su accin se denomina selectiva (txica para algunas especies), por contacto (actan cuando entran en contacto con el follaje de la planta), o translocada (se absorbe a partir del
suelo o a travs del follaje hacia el xilema y el floema de la planta).
En el cuadro 22-5 se muestran los diversos mecanismos por los cuales
los herbicidas ejercen sus efectos biolgicos, junto con los nombres
genricos y qumicos de las clases de herbicidas, y algunos ejemplos
de cada clase. Se ha afirmado que puesto que los modos de accin
comprenden fitoprocesos bioqumicos que no tienen homlogos en
sistemas de mamferos, estas sustancias qumicas no se relacionan
con riesgo de toxicidad para mamferos. Con la excepcin de algunas
sustancias qumicas, los herbicidas han demostrado toxicidad baja en
mamferos. Sin embargo, la controversia actual acerca de estas sustancias qumicas se centra en mutagenicidad, teratogenicidad y carcinogenicidad demostradas o sospechadas, relacionadas sea con los
agentes o contaminantes y subproductos industriales que se encuentran en cantidades mnimas en productos de tecnologa. La presencia
de algunos de estos contaminantes se ha ignorado en gran parte, con
poca comprensin de que las toxicidades relacionadas con ellos difieren de las que se observan con la sustancia qumica herbicida, y a
menudo ocurren a dosificaciones mucho ms bajas.
CAPITULO 22
641
Cuadro 22-5. Mecanismos de accin de los herbicidas
En trminos de toxicidad general, puesto que la principal va de

exposicin a herbicidas es drmica, y debido a que estos agentes tienden a ser cidos fuertes, aminas, esteres y fenoles, son irritantes drmicos, y producen exantemas cutneos y dermatitis por contacto incluso
cuando la exposicin es a formulaciones diluidas. Parece haber subpoblaciones de individuos hipersensibles a contacto drmico con soluciones o aerosoles de ciertos tipos de herbicidas, y se ha observado que
la urticaria moderada a grave persiste 5 a 10 das despus de la exposicin. Ciertos individuos, en particular los que estn propensos a reacciones alrgicas, pueden experimentar dermatitis grave por contacto,
ataques parecidos a asma, e incluso reacciones anafilcticas despus
642
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
de contacto drmico o por inhalacin con herbicidas formulados. No

se ha establecido si estos defectos son especficos para sustancia qumica para el herbicida o emulsificantes, cosolventes, y los llamados
compuestos inertes que se encuentran en las formulaciones. Aunque
las pruebas de parche cutneas de sustancias qumicas herbicidas por
lo general han resultado negativas, las respuestas de los pacientes
pueden relacionarse con un efecto irritante generalizado e inespecfico de la formulacin. Muchas de estas reacciones drmicas y pulmonares muestran respuesta satisfactoria al tratamiento con antihistamnicos.
Compuestos clorofenoxi
Los compuestos clorofenoxi (fig. 22-5), entre ellos los cidos, sales,
aminas y esteres, fueron los primeros productos disponibles en el comercio. Esta clase de herbicidas ha observado uso continuo, extenso
e ininterrumpido en agricultura para malas hierbas de hojas anchas,
as como en el control de plantas leosas a lo largo de bordes de carreteras, vas frreas, y derechos de paso de servicios pblicos y en
programas de reforestacin. En las plantas, estas sustancias qumicas
imitan la accin de las auxinas, hormonas relacionadas desde el punto de vista qumico con el cido indolactico, que estimulan el crecimiento. No se ha observado actividad hormonal en mamferos ni otras
especies, y ms all de la toxicidad de rgano blanco que puede relacionarse con la farmacocintica, biotransformacin o eliminacin de
estas sustancias qumicas, sus mecanismos de accin txica se entienden poco.
Fig. 22-5. Estructura molecular de los tres herbicidas de cido clorofenoxiactico de uso ms frecuente: 2,4-D, cido 2,4-diclorofenoxiactico;
2,4,5-T, cido 2,4,5-triclorofenoxiactico, y MCPA, cido 4-cloro-otoloxiactico. Adems de las sales de los cidos, se comercializan derivados ster y amina.
CAPITULO 22
643
Los valores de LD50 por va oral variaron desde 300 hasta > I 000
mg/kg en diferentes especies de animales, y nicamente el perro pareci ser en particular sensible, quiz con base en que tiene considerables dificultades en la eliminacin renal de ese tipo de cidos orgnicos. Los animales tolerarn exposicin repetida por va oral a dosis
de herbicidas clorofenoxi marginalmente por debajo de la dosis oral
txica nica, sin mostrar signos importantes de toxicidad: una observacin que sugiere que hay poco efecto acumulativo sobre los rganos blanco. Para dosificaciones que producen toxicidad, se observaron pocos signos especficos en animales, salvo deterioro muscular y
neuromuscular, aunque se han informado tensin, rigidez de las extremidades, debilidad muscular, ataxia y parlisis. En estudios de
letalidad aguda en animales se han observado lesiones heptica y renal, adems de irritacin de la mucosa gastrointestinal.
La mayora de los pacientes se queja de cefalalgia, mareos, nuseas, vmitos, dolores abdominales, diarrea, complicaciones respiratorias, dolorimiento e hipersensibilidad musculares, miotona, debilidad y fatiga. En clnica, hay algunas pruebas de disfuncin renal, y en
algunos pacientes se ha observado albuminuria transitoria. Hay pocas
pruebas documentadas de neurotoxicidad relacionada con herbicidas
clorofenoxi. Se ha informado una amplia gama de dosificaciones letales de 2,4-D, y la dosis letal promedio es de ms de 300 mg/kg. La
dosis por va oral necesaria para desencadenar sntomas es de alrededor de 50 a 60 mg/kg.
Se han manifestado serias reservas acerca de las propiedades txicas de los herbicidas clorofenoxi, porque ese tipo de neuropatas no
se ha observado durante los ltimos aos, con exposicin ocupacional o accidental a concentraciones altas de los agentes. Muchos de
estos efectos biolgicos no se relacionaron con el herbicida, sino con
un contaminante, la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD, o la
dioxina de las noticias en los medios de comunicacin masiva), un
subproducto formado durante la sntesis si no se ejerce control estricto
de la temperatura. Se ha estimado que han ocurrido concentraciones
de TCDD de alrededor de 30 a 50 g/g en el 2,4,5-T comercial. Se
encontr que la muestra de 2,4,5-T usada en los estudios teratolgicos contena 30 g de TCDD/g. Estudios teratolgicos ms recientes, realizados con 2,4,5-T "limpio" (es decir, < 0.5 ppm de TCDD),
han demostrado que se requirieron dosificaciones de alrededor de 15
a 100 mg/kg al da durante la organognesis para desencadenar defectos congnitos (paladar hendido, rin qustico) y efectos fetotxicos en ratones y cricetos, en tanto las ratas y los monos parecieron
ser resistentes a la teratogenicidad inducida por 2,4,5-T.
Se ha demostrado que la TCDD es en extremo txica para diversas
especies de animales. Los valores de LD50 por va oral, aguda, variaron
desde 0.0006 hasta 0.283 mg/kg; se demostr que el cobayo es la
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UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
especie ms susceptible. De cualquier modo, cabe hacer hincapi en

que la muerte no ocurre de inmediato; los animales presentan una
declinacin lenta pero progresiva hacia un estado moribundo relacionado con aumento de la incidencia de infecciones y muerte alrededor
de 14 a 28 das despus del tratamiento. Parece ser que el ambiente de
los animales se toma txico para ellos de manera repentina, lo que
condujo a los investigadores a examinar la respuesta inmunitaria y al
descubrimiento de que la TCDD y los compuestos relacionados causan notoria atrofia del timo, la fuente de los componentes de clulas
de la respuesta inmunitaria.
Derivados dipiridilo
Una clase qumica de herbicidas que merece atencin particular es el
grupo dipiridilo, de manera especfica el paraquat (dicloruro de 1,1'dimetil-4,4'-bipiridilio, metilviologen) y diquat (dibromuro de 1, l'-etiln-2,2'-bipiridilio). El paraquat, un herbicida por contacto no selectivo,
es uno de los txicos pulmonares ms especficos conocidos. Se encontr mortalidad alta en casos de intoxicacin. El anlogo, diquat, es
mucho menos potente que el paraquat, pero puede causar intoxicacin
aguda y crnica grave.
En animales, el paraquat muestra toxicidad aguda moderada; los
valores de LD50 por va oral para diversas especies varan desde 22
hasta 262 mg/kg. La intoxicacin produce una combinacin de signos
y sntomas que incluyen letarga, hipoxia, disnea, taquicardia, hiperpnea, adipsia, diarrea, ataxia, hiperexcitabilidad y crisis convulsivas,
dependiendo de la dosificacin y de la especie estudiada. La necropsia
revela pulmones hemorrgicos y edematosos, hemorragia intraalveolar,
congestin y fibrosis pulmonar, necrosis heptica centrilobulillar y
necrosis de los tbulos renales. Los pulmones son los rganos blanco
ms susceptibles, y se observa el mismo cuadro histopatolgico de
lesiones pulmonares en ratones, ratas, perros y seres humanos. En
intoxicaciones, por lo general no se observan efectos inmediatos en
animales, sino que en el transcurso de 10 a 14 das aparece respiracin rpida y superficial, y los cambios morfolgicos observados incluyen degeneracin y vacuolacin de neumocitos, dao de clulas
epiteliales alveolares tipos I y II, destruccin de las membranas epiteliales, y la proliferacin de clulas fibrticas.
El paraquat, un compuesto muy popular, se absorbe poco a partir del
tubo digestivo, y experimentos en ratas demuestran que 52% de la
dosis an se localiz en el tubo digestivo alrededor de 32 horas despus de la administracin. Se absorbe aproximadamente 5 a 10% de
una dosis ingerida. Se ha sugerido que en intoxicaciones en seres humanos por concentrados de formulacin, la presencia de emulsificantes
o cosolventes bien puede aumentar la absorcin. Hay consenso de
CAPITULO 22
645
que el paraquat no se metaboliza de manera extensa in vivo, aunque la

microflora intestinal puede ser la causa de alrededor de 30% de los
metabolitos excretados, no identificables, en estudios en animales.
El tejido pulmonar adquiere concentraciones mucho ms altas de
paraquat que la mayor parte de los otros tejidos del organismo, con
la excepcin de los linones, y durante un periodo de 30 horas despus del tratamiento, las concentraciones pulmonares aumentan de
manera desproporcionada a las cifras que se encuentran en otros
tejidos. Estudios bioqumicos revelaron que las clulas alveolares
adquieren de manera activa el paraquat por medio de un sistema de
transporte de diamina/poliamina, mediante el cual sufre reduccin
(dependiente de NADPH) de un electrn, para formar un radical libre
que tiene la capacidad para reaccionar con oxgeno molecular (en
aporte abundante) para volver a formar el catin paraquat ms un oxgeno reactivo (anin superxido, O2-). Este anin superxido se convierte en perxido de hidrgeno mediante la enzima superxido
dismutasa. El perxido de hidrgeno y el anin superxido pueden
atacar los lpidos poliinsaturados presentes en las membranas celulares para producir hidroperxidos lpidos que tal vez reaccionen a su
vez con otros lpidos insaturados para formar ms radicales libres de
lpidos, lo que perpeta as el sistema. El dao resultante de la membrana celular disminuye la integridad funcional de la clula, afecta el
transporte e intercambio eficiente de gases, e induce alteracin respiratoria. La gravedad de los efectos celulares puede regularse por la
disponibilidad de oxgeno, y los animales conservados en aire con
slo 10% de oxgeno evolucionan mucho mejor que los conservados
en aire ambiente. En intoxicaciones por paraquat, aun cuando los pacientes pueden padecer hipoxia e insuficiencia respiratoria, el oxgeno hiperbrico est contraindicado porque parece favorecer la toxicidad celular.
El tratamiento de la intoxicacin por paraquat debe ser vigoroso, e
iniciarse tan pronto como sea posible. El lavado gstrico debe ir seguido por la administracin de carbn activado para unir cualquier
paraquat no absorbido que quede en el tubo digestivo. Pueden administrarse purgantes. El paraquat absorbido puede eliminarse del torrente sanguneo mediante hemoperfusin enrgica y prolongada a
travs de carbn o por hemodilisis. Con el fin de evitar dao pulmonar
excesivo, el oxgeno complementario debe reducirse a una cifra que
justo sea suficiente para mantener tensin arterial de oxgeno aceptable (> 40 a 50 mm Hg).
El diquat es un herbicida por contacto de accin rpida usado como
desecador, para el control de algas, y para tratar papas (patatas) antes
de la recoleccin. El diquat es un poco menos txico que el paraquat;
los valores de LD50 por va oral en varias especies son de alrededor de
100 a 400 mg/kg. Parte de la toxicidad reducida puede relacionarse
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UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
con el hecho de que se absorbe poco a partir del tubo digestivo; slo
6% de una dosis ingerida se excreta en la orina, en tanto despus de
administracin por va subcutnea, 90 a 98% de la dosis se elimina
por la orina. Se observa un periodo de latericia de 24 horas antes que
haya efectos txicos visibles.
Despus de exposicin aguda a dosis altas, o de exposicin crnica de
animales a diquat, los principales rganos blanco son el tubo digestivo,
hgado y rones. Se considera que el diquat puede formar radicales libres, y la necrosis hstica se relaciona con el o los mismos mecanismos
de peroxidacin inducida por superxido que los observados con el
paraquat. Aun as, al contrario de este ltimo, el diquat no muestra afinidad especial por los pulmones, y no parece tener el mismo mecanismo
que concentra de manera selectiva el paraquat en los pulmones.
Diversos herbicidas representativos de varias clasificaciones qumicas y con estructuras diversas se han introducido en las prcticas
agrcolas con los aos. En general, estas sustancias qumicas tienen
toxicidad aguda relativamente baja, los valores de LD50 por va oral
son de alrededor de 100 a 10 000 mg/kg en ratas. Pueden administrarse dosis grandes en estudios de toxicidad subcrnicos y crnicos sin
desencadenar efectos biolgicos importantes. Las intoxicaciones en
seres humanos por lo general se han relacionado con exposicin ocupacional a concentraciones altas durante la elaboracin o las fases de
mezcla/carga de la aplicacin, o con algunos incidentes atpicos pero
a veces bien publicitados. Sin embargo, como se encontr con los
herbicidas clorofenoxi, muchas de estas sustancias qumicas son antiguas y se registraron en una poca en la cual los protocolos y la calidad de la valoracin toxicolgica no eran tan estrictos como los que
se exigen en la actualidad.
Al volver a examinar estas sustancias qumicas por medio de las
tcnicas ms avanzadas que se aplican hoy, las sustancias qumicas en
s, o los subproductos contaminantes menores de la sntesis han desencadenado potencial mutgeno, teratgeno o carcingeno no detectado antes. Adems, la aplicacin de tcnicas analticas complejas al
anlisis de residuos de aguas freticas, alimentos y aire ha revelado la
presencia de concentraciones bajas de muchos de estos agentes en
medios a los cuales est expuesto el pblico general.
FUNGICIDAS
Los fungicidas qumicos se derivan a partir de diversas estructuras,
que varan desde compuestos inorgnicos simples, como azufre y
sulfato de cobre, pasando por los compuestos arilo y alquilo mercuriales y los fenoles clorados, hasta derivados del cido tiocarbmico,
que contienen metal (fig. 22-6). Los fungicidas foliares se aplican
como lquidos o polvos a las partes verdes areas de plantas, lo que
Fig. 22-6. Estructuras qumicas de fungicidas representativos de

diversas clasificaciones qumicas.
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UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
produce una barrera protectora sobre la superficie cuticular y toxicidad sistmica en el hongo en desarrollo. Los fungicidas para el suelo
se aplican como lquidos, polvos secos, o grnulos, que actan sea
por medio de la fase de vapor o mediante propiedades sistmicas. Los
fungicidas de revestimiento se aplican como lquidos o polvos secos
en el cultivo despus de la cosecha (granos de cereales, tubrculos,
bulbos y otros) para evitar infestacin de la cosecha por hongos, en
particular si es posible que se almacene en condiciones menos que
ptimas de temperatura y humedad. La prdida de cosechas de alimentos debido a enfermedad despus de la recoleccin es un serio
problema mundial.
Los fungicidas pueden ser protectores, curativos o erradicadores
segn su modo de accin. Los fungicidas protectores, aplicados a la
planta antes de la aparicin de cualesquier hongos fitopticos, evitan
la infeccin por medio de actividad esporicida o al cambiar el ambiente fisiolgico en la superficie de la hoja. Los fungicidas curativos
se utilizan cuando una infestacin ya ha empezado a invadir la planta,
y estas sustancias qumicas funcionan al penetrar en la cutcula de la
planta y destruir los micelios micticos (las hifas) jvenes que crecen
en la epidermis de la planta, lo que evita el desarrollo adicional. Los
fungicidas erradicadores controlan el desarrollo de hongos despus
de la aparicin de sntomas, regularmente despus de la esporulacin,
al matar tanto las nuevas esporas como el micelio y al penetrar en la
cutcula de la planta hasta el nivel subdrmico.
Para ser un fungicida eficaz, una sustancia qumica debe poseer las
propiedades que siguen: 1) toxicidad baja para la planta, pero toxicidad alta para el hongo particular, 2) accin por s misma o capacidad
de conversin (por medio de enzimas de la planta o de hongos) en un
intermediario txico, 3) la habilidad para penetrar en las esporas de
los hongos o en el micelio en desarrollo para llegar a un sitio de accin, y 4) formacin de un depsito protector y tenaz sobre la superficie de la planta que resistir a los rigores del clima, como luz solar,
lluvia y viento. Como podra esperarse, esta lista de propiedades nunca se satisface por completo por cualquier fungicida nico, y todos
los compuestos disponibles en el comercio muestran cierta citotoxicidad, falta de persistencia debido a desintegracin en el ambiente, y
otros por el estilo. De este modo, la cronologa de la aplicacin es
trascendental en lo que se refiere al desarrollo de la planta, as como
del hongo.
Con pocas excepciones, casi todas estas sustancias qumicas producen toxicidad baja para mamferos; los valores de LD50 por va oral
en ratas son de alrededor de 800 a 10 000 mg/kg. Empero, todos los
fungicidas son citotxicos y casi todos producen resultados positivos
en los sistemas de pruebas de mutagenicidad microbianos in vitro
habituales. Esos resultados no sorprenden, porque los microorganismos
CAPITULO 22
649
(Salmonella, coliformes, levaduras y hongos) que se utilizan en estos

sistemas de prueba son similares a los sistemas de clulas a los cuales
los fungicidas se disearon para matar, sea mediante un efecto letal
directo o mutaciones genticas letales. Un fungicida seguro (no mutgeno en sistemas de clulas de prueba) sera intil para la proteccin de alimentos y de la salud. En una valoracin de 11 fungicidas se
concluy que aunque el rea tratada con estas sustancias qumicas
slo represent 10% de la extensin tratada cada ao con plaguicidas,
podran explicar 60% del riesgo carcingeno estimado total por la
dieta.
Hexaclorobenceno (HCB)
Tuvo uso extenso como fungicida de revestimiento aplicado a granos
de semillas como un polvo seco. La toxicidad drmica se caracteriz
por formacin de vesculas drmicas y epidermlisis, infeccin con
cicatrices pigmentadas, y alopecia. Hubo fotosensibilidad cutnea; se
observ pigmentacin de las partes expuestas, as como cubiertas, del
cuerpo. Los casos ms graves presentaron una artritis supurativa,
osteomielitis y osteoporosis de los huesos de las manos. Se encontr
hepatomegalia en la mayora de los pacientes hospitalizados, y alrededor de 30% de los casos mostr agrandamiento del tiroides, aunque
no hubo cambios funcionales. Los nios de corta edad tuvieron riesgo en particular alto, y los lactantes en amamantamiento presentaron
una lesin que se relacion con mortalidad de 95% y mostr vnculo
con la adquisicin de hexaclorobenceno transplacentaria y mediante la
leche a partir de mujeres que haban consumido grano contaminado.
Al igual que los insecticidas organoclorados, el hexaclorobenceno posee
todas las propiedades de estabilidad qumica y persistencia ambiental,
una tasa lenta de desintegracin, metabolismo lento, bioacumulacin en
el tejido adiposo y otros rganos con contenido alto de membranas lpidas,
y la habilidad para inducir enzimas monooxigenasa microsmicas. La
exposicin crnica de animales dio por resultado hepatomegalia, porfiria
y alopecia focal con escozor y erupciones drmicas, seguidos por cicatrices pigmentadas, anorexia y neurotoxicidad, que se expres como aumento de la irritabilidad, ataxia y temblores.
Organomercuriales
En el pasado, los compuestos mercuriales alquilo, alcoxialquilo y arilo,
como cloruro metil o metoxietilmercrico y diciandiamida, acetato
fenilmercrico, acetato totilmercrico, sulfanilida etilmercrica p-tolueno, y agentes similares, se utilizaron de manera extensa como fungicidas de revestimiento para prevenir enfermedades transmitidas por
semillas, de granos de cereal, vegetales, algodn, soya (soja) y remolacha
650
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
azucarera. Despus de intoxicacin aguda por uno de estos agentes,

los signos y sntomas por lo general dependen del catin mercrico, y
el cuadro clsico surge a partir de efectos sobre todo en dos sistemas, el
tubo digestivo y los riones. En contraste, la intoxicacin crnica por
lo general es de inicio lento e insidioso, y a la postre invadir casi
todos los sistemas. Con todo, los principales defectos se relacionarn
con la debilitacin de los nervios sensitivos y motores perifricos, as
como del sistema nervioso central. El individuo perinatal es en particular vulnerable a la intoxicacin por organomercuriales. Aunque las
embarazadas por lo general no tienen sntomas, los fetos adquieren la
mayor parte del metilmercurio, con efectos tan desastrosos sobre el
sistema nervioso central en desarrollo, que el desarrollo cerebral posnatal al cabo del tiempo cesa.
Lamentablemente, aunque estas sustancias qumicas estn prohibidas en muchos pases, an se encuentran en uso en pases no industrializados, y todava presentan un peligro para la salud.
Pentaclorofenol
Alguna vez utilizado en grandes volmenes como un biocida en el
curtido de cuero, la preservacin de madera, la industria del papel y
de la celulosa, y en pinturas, esta sustancia qumica se ha dejado de
usar de manera paulatina debido al descubrimiento de que muchos
productos comerciales estuvieron contaminados por dibenzodioxinas
y dibenzofuranos policlorados, predominantemente por congneres
hexaclorados, heptaclorados y octaclorados. El pentaclorofenol no fue
teratgeno en ratas y no se considera que sea carcingeno en ratones
o ratas. Varios problemas ambientales se han relacionado con PCP.
Ha ocurrido intoxicacin de seres humanos por PCP comercial, por
lo general relacionada con exposicin ocupacional y casos de manipulacin descuidada e incumplimiento de los principios higinicos.
La sustancia qumica se absorbe con facilidad a travs de la piel, la
va ms habitual de adquisicin; varios productos, incluso PCP, se
detectan en la orina. La exposicin alta puede dar por resultado aumento de la temperatura corporal (42C o 108F), sudacin profusa y
deshidratacin, notoria prdida del apetito, decremento del peso corporal, sensacin de estrechez en el trax, disnea despus de ejercicio,
pulso rpido, nuseas y vmitos, cefalalgia, falta de coordinacin,
debilidad generalizada, coma temprano, y muerte. El pentaclorofenol
acta al nivel celular para desacoplar la fosforilacin oxidativa; la
enzima blanco es la Na+, K+-ATPasa. Los sobrevivientes suelen mostrar irritacin y exfoliacin drmicas, irritacin de la parte alta de las
vas respiratorias, y posible deterioro de la funcin del sistema nervioso autnomo y de la circulacin.
CAPITULO 22
651
Ftalimidas
De las tres sustancias qumicas que pertenecen a esta clasificacin,
nicamente el folpet y el captofol son ftalimidas verdaderas; el prototipo qumico, captan, es diferente desde el punto de vista estructural,
con un anillo ciclohexeno (fig. 22-6). Los compuestos que contienen
un grupo N-triclorometiltio se reconocieron como potentes fungicidas
de superficie. El captan fue un fungicida foliar persistente y eficaz, en
particular para mohos Botrytis sobre frutas blandas, manzanas y moteado de la pera; para manchas negras sobre rosas, y como revestimiento de semillas. Despus se crearon el captafol y el folpet como
fungicidas foliares. Las tres sustancias qumicas tienen valores de LD50
por va oral de alrededor de 10 000 mg/kg en ratas.
Aunque se desconocen los mecanismos por los cuales el captan y
sus anlogos ejercen su toxicidad celular, se ha demostrado que el
captan reacciona con tioles celulares para producir tiofosgeno, una
potente sustancia qumica inestable. El tiofosgeno podra envenenar
clulas al interactuar con enzimas que contienen sulfhidrilo, amino o
hidroxilo: una hiptesis apoyada por el hecho de que la fungitoxicidad
de estas tres sustancias qumicas puede nulificarse por la adicin de
tioles. Otros investigadores afirman que se requiere la molcula entera
para reaccionar con grupos tiol en clulas micticas. Es posible que
haya varios mecanismos mediante los cuales estas sustancias qumicas
pueden inducir toxicidad celular. Los experimentos han mostrado que
un producto de desintegracin voltil del captan origin la actividad
mutgena, y que el mutgeno voltil tuvo vida y se form a cifras
mucho ms altas a un pH alcalino, quiz relacionado con la hidrlisis
de la molcula. Tambin hay un mutgeno difusible que produce
actividad biolgica distinta de la producida por el componente
voltil. Es interesante notar que nunca apareci resistencia mictica
al captan, en tanto los hongos se han hecho resistentes tanto al folpet
como al captofol.
Ditiocarbamatos
Los compuestos dimetil y etilenbisditiocarbamato (EBDC) se han
empleado como fungicidas, y las sustancias qumicas EBDC tuvieron
uso difundido en una gran variedad de frutas pequeas y vegetales.
La nomenclatura de estos compuestos surge a partir de los cationes
metal con los cuales se relacionan; por ejemplo, el cido dimetilditiocarbmico unido al hierro o al zinc forma ferbn y ziram, respectivamente, en tanto los compuestos EBDC relacionados con sodio, manganeso y zinc son nabam, maneb y zineb, respectivamente. Como se
muestra en la figura 22-6, estas sustancias qumicas son estructuras
polimricas que poseen estabilidad ambiental y proporcionan buena
652
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
proteccin foliar, as como un orden bajo de toxicidad aguda, con

valores de LD50 de ms de 6 000 mg/kg; el nabam (395 mg/kg) es una
excepcin. El mancozeb es una mezcla polimrica de una sal zinc y la
sustancia qumica maneb.
Se ha informado que el maneb, nabam y zineb son teratgenos. No se
ha demostrado que el mancozeb sea teratgeno en ratas, pero se ha
relacionado con espermatozoides de modo anormal. El maneb se
ha relacionado con resultados adversos de la reproduccin (embriotoxicidad; cambios del nmero habitual de descendencia por carnada,
tasa de gestacin, ciclo de estro, desarrollo fetal). El maneb caus
neoplasias pulmonares en ratones, pero los resultados de estudios en
ratas han sido dudosos. La desintegracin ambiental y por mamferos
de los compuestos EBDC hacia etilentiourea (ETU), un mutgeno,
teratgeno y carcingeno conocidos, as como un antitiroideo, ha suscitado sospechas acerca de estos agentes, y fomentado solicitudes de
estudios ms profundos. Tambin hay pruebas de que la ETU puede
formarse durante el procesamiento y el cocinado de productos contaminados con EBDC. Algunos estudios adicionales, definitivos y ms
recientes han proporcionado cualquier prueba de consecuencias respecto a peligros para la salud.
No se ha atribuido neurotoxicidad a fungicidas EBDC en animales
de experimentacin o seres humanos, salvo en dosis excesivamente
altas. Una exposicin drmica ocupacional aguda doble (en el transcurso de dos semanas) al Mandizan (una mezcla de maneb y zineb)
dio por resultado molestias iniciales de debilidad muscular, mareos y
fatiga; poco despus de la segunda exposicin aparecieron desorientacin, lenguaje cercenado, falta de coordinacin muscular, prdida
del conocimiento y convulsiones tonicoclnicas.
FUMIGANTES
Este tipo de agentes se utiliza para matar insectos, nematodos, semillas de mala hierba y hongos en el suelo, as como en granos de cereal
almacenados en silos, frutas y vegetales, ropas y otros consumibles;
por lo general el tratamiento se lleva a cabo en espacios cerrados debido a la volatilidad de casi todos los productos. Los fumigantes varan desde acrilonitrilo y disulfuro de carbono hasta tetracloruro de
carbono, dibromuro de etileno, cloropicrina, y xido de etileno; sus
propiedades toxicolgicas se comentan bajo otros encabezados porque pueden tener otros usos. En esta seccin slo se pondr atencin
a algunos agentes, aunque todas las sustancias qumicas mencionadas
tienen el potencial de exposicin por inhalacin y, para algunas de
elias, exposicin drmica y por ingestin.
Los fumigantes pueden ser lquidos (dibromuro de etileno, dibromocloropropano, formaldehido) que se vaporizan con facilidad a tempe-
CAPITULO 22
653
ratura ambiente, slidos que pueden liberar un gas txico al reaccionar con agua (n2,3, A 1P) o con cido [NaCN, Ca(CN)2], o gases
(metilbromuro, cianuro de hidrgeno, xido de elileno). Estas sustancias qumicas son no selectivas, muy reactivas, y citotxicas. Las propiedades fisicoqumicas de estos agentes y por ende su o sus modelos
de uso varan de manera considerable. Con la atencin apropiada al
uso y con precauciones de seguridad adecuadas, debe haber poco efecto
salvo exposicin ocupacional ocasional, porque los agentes son tan
voltiles que cuando el espacio cerrado se abre, el gas por el vapor
escapa con facilidad. Sin embargo, informes en la literatura han indicado la presencia de concentraciones residuales bajas de dibromuro
de etileno, metilbromuro y otras sustancias qumicas en varias muestras de alimentos que se han tratado.
Fosfina (PH3)
Utilizada de modo extenso como un fumigante de granos, se libera a
partir del fosfuro de aluminio (A1P) por la humedad natural en el grano
durante un periodo prolongado, lo que proporciona proteccin
continua durante el transbordo del grano.
Dibromuro de etileno/dibromecloropropano
Cuando se inhala a concentraciones relativamente altas (> 200 ppm),
el dibromuro de etileno puede causar edema e inflamacin pulmonares
en animales expuestos. Como podra esperarse, las exposiciones repetidas a concentraciones ms bajas produjeron dao heptico y renal
que se visualiz como cambios morfolgicos. En una intoxicacin
letal en la cual el individuo ingiri 4.5 mi de dibromuro de etileno, se
observaron necrosis heptica centrilobulillar y dao de los tbulos
proximales en los riones. Se encontr que esta sustancia qumica,
junto con el l,2-dibromo-3-cloropropano (DBCP), desencadena
carcinomas gstricos malignos de clulas escamosas en ratones y ratas. Tambin se encontr que el DBCP produce esterilidad en animales machos, y concentraciones de apenas 5 ppm tuvieron un efecto
adverso sobre la morfologa testicular y la espermatognesis. Empero, estos resultados en animales slo se dieron a conocer cuando se
detect una situacin similar en trabajadores que fabricaron el agente. Se han informado resultados dudosos para la mutagenicidad del
DBCP, que produce sustitucin de pares de bases, pero no una mutacin de desplazamiento de marco en cepas de Salmonella. En estudios en animales de la valoracin letal dominante, el DBCP result
positivo (mutgeno) en ratas mas no en ratones. El DBCP fue un txico
para la reproduccin en conejos y ratas, pero no en ratones.
654
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
RATICIDAS
Muchos vertebrados, entre ellos ratas, ratones, ardillas, murcilagos,
conejos, mofetas, monos e incluso elefantes, a veces pueden considerarse plagas. Los roedores, de los cuales los ms importantes son la rata
negra (Raltus ruttus), rata parda o noruega (Ruttus norvegicus), y el
ratn domstico (Mus musculus), son problemas en particular serios
porque actan como vectores para varias enfermedades de seres humanos. Pueden consumir grandes cantidades de alimentos recolectados y
almacenados, y estropear o contaminar cantidades an ms grandes de
productos alimenticios con orina, heces, pelo y bacterias que producen
enfermedades.
Para que un raticida sea eficaz pero seguro, debe satisfacer los criterios que siguen: 1) ser de sabor agradable para la especie blanco, y
por ende, ser potente; 2) no hacer que los roedores huyan del seuelo,
de modo que el animal seguir, comindolo; 3) la muerte debe ocurrir de
una manera que no suscite sospechas en los sobrevivientes; 4) debe
hacer que el animal intoxicado salga hacia espacios abiertos para morir
(de otro modo, los cadveres en putrefaccin crean peligros para la
salud), y 5) debe ser especfico para especie, con toxicidad considerablemente ms baja para otros animales que podran consumir de manera inadvertida el seuelo o comer el roedor intoxicado. Los agentes
que se utilizan constituyen una gama diversa de estructuras qumicas
con diversos mecanismos de accin para que los intentos por alcanzar
selectividad de especie resulten al menos en parte satisfactorios. Con
algunas sustancias qumicas, se han aprovechado la fisiologa y la
bioqumica singulares para roedores. Con otros raticidas, los sitios de
accin son comunes a casi todos los mamferos, pero se aprovechan
los hbitos del animal plaga, la dosificacin, o ambos, con el fin de
minimizar la toxicidad para especies no blanco.
Aunque la mayor parte de los raticidas est formulada en seuelos
de sabor desagradable para seres humanos, lo que minimiza el peligro
potencial, hay nmeros sorprendentes de intoxicaciones por raticida
cada ao. Con slo algunas excepciones, la ingestin accidental o
intencional de casi todos los raticidas plantean un serio problema toxicolgico agudo porque la dosis ingerida siempre es alta, y los signos
y sntomas de intoxicacin regularmente se encuentran bastante avanzados y son graves cuando el paciente es atendido por un mdico. Al
igual que con otros productos de uso domstico, la intoxicacin por
raticida se observa con mayor frecuencia en nios, cuyo peligro adicional es un peso corporal pequeo en relacin con la dosis ingerida.
Diversos compuestos inorgnicos, entre ellos sulfato de talio, xido de arsnico, otras sales del arsnico, carbonato de bario, fsforo
amarillo, fosfuro de aluminio y fosfuro de zinc, se han utilizado como
raticidas. Se ha utilizado una mezcla de cianuro de sodio con carbo-
CAPITULO 22
655
nato de magnesio y sulfato de magnesio anhidro en madrigueras de

conejos y topos, lo que hace que se libere con lentitud gas cianuro
de hidrgeno cuando entra en contacto con humedad. En el pasado se
han utilizado sustancias qumicas orgnicas naturales o sintticas, entre
ellas estricnina, escila (esquila, cebolla albarrana, albarranilla) roja
(escilarn glucsidos) y DDT. Todos estos compuestos son no selectivos, muy txicos y peligrosos para otras formas de vida y, con la
excepcin del fosfuro de zinc, se han abandonado a favor de sustancias qumicas selectivas, especficas para blanco.
Fosfuro de zinc
Este agente se utiliza en pases no industrializados porque es un raticida tanto econmico como eficaz. La toxicidad de la sustancia qumica puede explicarse por la fosfina (PH3) que se forma despus de
una reaccin hidroltica con agua en el estmago en el momento de la
ingestin. La fosfina causa toxicidad celular difundida, con necrosis
del tubo digestivo y lesin de otros rganos, como el hgado y los
riones. Aunque el fosfuro de zinc hmedo emite un olor desagradable, de pescado podrido, los roedores lo aceptan a concentraciones de
0.5 o 1.0% en seuelos.
Las intoxicaciones accidentales son raras en adultos, pero constituyen un problema definido en nios. Los signos y sntomas son: nuseas, vmitos, cefalalgia, mareos, disnea, hipertensin, edema pulmonar, arritmias y crisis convulsivas. Dosis de alrededor de 4 000 a
5 000 mg han resultado letales, pero otros individuos han sobrevivido
a dosis de 25 000 a 100 000 mg cuando ha ocurrido vmito temprano.
Las medidas de descontaminacin habituales y el tratamiento de sostn suelen dar buenos resultados si se inician en etapas tempranas.
Acido fluoroactico y derivados
El fluoroacetato de sodio (compuesto 1080) y la fluoroacetamida (compuesto 1081) son de color blanco, inodoros e inspidos. La toxicidad
extrema de estas dos sustancias qumicas ha restringido su uso a seuelos preparados. Ambos agentes se absorben bien a partir del tubo
digestivo. La toxicidad por va oral, aguda, del fluoroacetato en ratas
es de alrededor de 0.2 mg/kg, en tanto la de la fluoroacetamida es de
4 a 15 mg/kg. El mecanismo de accin comprende la incorporacin
del fluoroacetato hacia la fluoroacetilcoenzima A, que se condensa
con el oxaloacetato para formar fluorocitrato, el producto que inhibe
la enzima aconitasa y evita la conversin de citrato en isocitrato en el
ciclo tricarboxlico (de Krebs). La inhibicin de este sistema por
fluorocitrato origina reduccin del metabolismo de glucosa y de la
respiracin celular, y afecta las reservas de energa hsticas. Estas sus-
656
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
tancias qumicas son singularmente eficaces en ratones y ratas debido

al alto ndice metablico en tejidos susceptibles a inhibicin.
Los estimados de la dosis letal de fluoroacetato en seres humanos
yacen en el lmite de 2 a 10 mg/kg. Al principio se observan sntomas
gastrointestinales en alrededor de 30 a 100 minutos despus de la ingestin. Las nuseas, los vmitos y el dolor abdominal iniciales quedan reemplazados por taquicardia sinusal, taquicardia o fibrilacin
ventriculares, hipotensin, insuficiencia renal, espasmos musculares y
sntomas del sistema nervioso central, como agitacin, estupor, crisis
convulsivas y coma. El examen histopatolgico de muestras post mortem
ha revelado degeneracin y atrofia del cerebelo. No hay antdotos conocidos para intoxicacin por fluoroacetato, aunque el monoacetato de
glicerol result beneficioso en el tratamiento de monos intoxicados.
-Naftiltiourea (ANTU)
Despus del descubrimiento de que la feniltiourea era letal para ratas
pero no result txica para seres humanos, la ANTU se introdujo como
un raticida relativamente selectivo. Se ha informado una amplia gama de
valores del LD50 por va oral, aguda, para diferentes especies; la rata es la
ms sensible, a 3 mg/kg, y el mono el menos susceptible, a 4 g/kg. Se
desconoce el mecanismo exacto de accin, pero se sospecha que la ANTU
se biotransforma in vivo hacia un intermediario reactivo. Las ratas jvenes son resistentes a la sustancia qumica, en tanto las de mayor edad se
hacen tolerantes a la misma, lo que sugiere que quiz las monooxigenasas
microsmicas en ratas jvenes metabolizan el agente con demasiada rapidez hacia productos no txicos, en tanto en ratas de mayor edad las
cifras ms bajas de monooxigenasas o la inhibicin de estas enzimas da
por resultado menos activacin y proporciona proteccin. La ANTU causa edema pulmonar y derrame pleural extensos como una consecuencia
de la accin sobre los capilares pulmonares. Despus de exposicin a
ANTU, hay diversos efectos bioqumicos, como alteraciones del metabolismo de carbohidratos, estimulacin suprarrenal e interaccin de la
sustancia qumica con grupos sulfhidrilo, pero ninguno de estos parece
tener relacin alguna con los signos de toxicidad observados.
Aunque parecera que los seres humanos son resistentes a la intoxicacin por ANTU, quiz porque se ingieren cantidades insuficientes,
han ocurrido intoxicaciones, con hipersecrecin traqueobronquial de
una espuma de color blanco, no mucosa, que contiene poca protena;
edema pulmonar, y dificultad respiratoria.
Anticoagulantes
Con el descubrimiento de que Coumadin [3-(-acetonilbenzil)-4-hidrxido-cumarina, warfarina], aislado a partir de trbol cloroso (tr-
CAPITULO 22
657
bol de olor, meliloto) echado a perder, actu como anticoagulante al

antagonizar las acciones de la vitamina en la sntesis de factores de
la coagulacin (factores II, VII, IX y X), se introdujo como un raticida. El inicio de la anticoagulacin se retrasa 8 a 12 horas despus de la
ingestin de warfarina; este periodo latente de inicio depende de las
vidas medias de los diversos factores de la coagulacin. La segundad
de la warfarina como un raticida se fundamenta en los hechos de que
se requieren muchas dosis antes que aparezca toxicidad, y de que las
dosis nicas tienen poco efecto. La exploracin de relaciones entre
estructura y actividad condujo a la creacin de las superwarfarinas
(brodifacum, bromadiolona, cumaclor, difencumarina), y una nueva
clase de anticoagulantes, las indandionas (difacinona, clorofacinona,
pindona), que son ms hidrosolubles. Todos estos agentes ms nuevos
difieren entre s en lo que se refiere a toxicidad aguda, rapidez de accin
y aceptacin por parte del roedor. Hasta la fecha no ha aparecido resistencia de estas sustancias qumicas.
Las intoxicaciones en seres humanos por estos agentes son raras
porque se surten en seuelos basados en granos. Despus de consumo
durante un periodo de das, ocurre hemorragia de las encas y de la nariz; aparecen equimosis y hematomas en las articulaciones de la rodilla
y del codo, as como en los glteos, y hemorragia del tubo digestivo
con heces oscuras y alquitranadas. A continuacin sobreviene hematuria acompaada de dolor abdominal o lumbar (en el flanco), epistaxis
y enfermedades cerebrovasculares. Los signos y sntomas persisten
durante muchos das luego del cese de la exposicin, particularmente
en el caso de las superwarfarinas, que tienen vida media biolgica
prolongada (p. ej., el brodifacum con 156 horas en comparacin con
37 horas para la warfarina).
CONCLUSIONES
Con el advenimiento de los plaguicidas qumicos, con su naturaleza,
estructuras y actividad biolgica diversas, ha surgido el problema de
clasificar el peligro que plantea cada uno. Un sistema de clasificacin ha de basarse en la toxicidad aguda sola, o debe utilizarse algn
sistema de puntuacin numrico para valorar otros puntos terminales
de toxicidad? El sistema de clasificacin debe basarse en las vas de
exposicin oral, drmica o por inhalacin al ingrediente activo o un
concentrado de la formulacin? Si se elige la toxicidad aguda y un punto
terminal definitivo expresado como la LD50, es necesario estar enterado de que la LD50 es un estimado; las fluctuaciones y los lmites
de confianza para cualquier sustancia qumica particular probablemente se superponen en un lmite de clase. Sera imposible establecer
un sistema de clasificacin con base en otros puntos terminales toxico-
658
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
lgicos, dada la variabilidad de los efectos biolgicos, de las dosificaciones necesarias para alcanzarlos, as como la importancia de esos
resultados en lo que se refiere a exposicin de seres humanos.
BIBLIOGRAFA
Ecobichon DJ, Joy RM: Pesticides and Neurological Diseases, 2ded. Boca Raton,
FL: CRC, 1994.
Ellenhorn MJ, Schonwald S, Ordog G, Wasserberger J (eds): Ellenhorn 's Medical
Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning. Baltimore: Williams & Wilkins, 1997.
Forget G, Goodman T, deVilliers A (eds): Impact of Pesticide Use on Health in
Developing Countries. Ottawa, Canada: International Development Research
Centre, 1993.
Hayes WJ Jr, Laws ER Jr (eds): Handbook of Pesticide Toxicology. Classes of
Pesticides. New York: Academic, 1991.
23
Efectos txicos de metales
Los metales difieren de otras sustancias txicas por cuanto los seres
humanos no los crean ni los destruyen. Sin embargo, su utilizacin
por estos ltimos influye sobre el potencial de efectos sobre la salud
al menos de dos maneras importantes: en primer lugar, por el transporte ambiental (por contribuciones humanas o antropgenas al aire,
el agua, el suelo y los alimentos) y, en segundo lugar, al alterar la
especiacin o la forma bioqumica del elemento.
Los metales se redistribuyen de manera natural en el ambiente por
medio de ciclos tanto geolgicos como biolgicos. El agua de lluvia
disuelve rocas y minerales, y transporta fsicamente material hacia
arroyos y ros, deposita y arranca materiales desde el suelo adyacente, y a la postre transporta estas sustancias hacia el ocano para que se
precipiten como sedimento o se capten en el agua de lluvia para trasladarse a otro sitio sobre el globo terrqueo. Los ciclos biolgicos
incluyen bioconcentracin por plantas y animales, e incorporacin
hacia ciclos de alimentos. Estos ciclos naturales pueden exceder el
ciclo antropgeno, como sucede con el mercurio. Empero, la actividad industrial humana puede acortar mucho el tiempo de residencia de
metales en minerales, formar nuevos compuestos, y aumentar mucho
la distribucin mundial.
RELACIONES ENTRE DOSIS Y EFECTO
La definicin ms precisa de dosis es la cantidad de metal dentro de

las clulas de rganos que manifiestan un efecto toxicolgico. Los
resultados de mediciones nicas pueden reflejar exposicin reciente
o exposicin a plazo ms largo o pasada, dependiendo del tiempo de
retencin en el tejido particular. Un determinante crtico del metabolismo y la conducta txica de un metal es su tiempo medio biolgico,
es decir, el tiempo que requiere el organismo para excretar 50% de
una cantidad acumulada.
Los blancos celulares para toxicidad son procesos bioqumicos especficos (enzimas) o membranas de clulas y organelos. El efecto txico
del metal regularmente comprende una interaccin entre el ion metlico libre y el blanco toxicolgico. La toxicidad est determinada por la
659
660
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
dosis al nivel celular, y factores como la forma o la especie qumica y la

unin a ligando se convierten en factores crticos. Los compuestos alquilo son liposolubles y cruzan con facilidad membranas biolgicas sin
alteraciones por su medio circundante. Slo se desalquilan o transforman en sales inorgnicas con lentitud. Por ende, su excrecin tiende a
ser ms lenta que la de formas inorgnicas, y el tipo de toxicidad por
formas orgnicas tiende a diferir del de las inorgnicas.
La sangre, la orina y el pelo son los tejidos ms accesibles en los
cuales medir una exposicin o dosis, y a veces se denominan tejidos
indicadores. An no es posible cuantificar in vivo metales dentro de
rganos, aunque estn surgiendo tcnicas como la espectroscopia de
activacin de neutrn y de fluorescencia de rayos X. Es posible calcular
de manera indirecta las cantidades de metales txicos en rganos
especficos a partir de modelos metablicos derivados de datos de
necropsia. Las concentraciones en sangre y orina regularmente reflejan exposicin reciente y se correlacionan mejor con efectos agudos.
La particin del metal entre clulas y plasma y entre componentes
filtrables y no filtrables del plasma debe proporcionar informacin
ms precisa respecto a la presencia de formas con actividad biolgica
de un metal particular.
El pelo podra ser til para valorar variaciones de exposicin a
metales a largo plazo. Pueden efectuarse anlisis en segmentos de
pelo, de modo que el contenido de metal del crecimiento ms nuevo
puede compararse con exposiciones pasadas. Para casi todos los metales, salvo el mercurio, el pelo no es un tejido confiable para medir la
exposicin debido a depsitos de metales por contaminacin externa
que complican los anlisis, a pesar de lavado.
FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE LA TOXICIDAD DE
LOS METALES
Los factores que influyen sobre la toxicidad de una magnitud de exposicin particular a un metal txico son importantes en la determinacin del riesgo de toxicidad, sobre todo en poblaciones susceptibles. La interaccin del txico con metales esenciales ocurre cuando el
metabolismo de un metal txico es similar al del elemento esencial. La
absorcin de metales txicos a partir de los pulmones o del tubo digestivo
puede estar influida por un metal esencial, en particular si el metal
txico comparte un mecanismo homeosttico o influye sobre el mismo. Los metales txicos pueden influir sobre la funcin de metales
esenciales como cofactores para enzimas u otros procesos metablicos.
Se cree que las personas en uno u otro extremo del lapso de vida, sean
nios de corta edad o ancianos, son ms susceptibles a toxicidad por
exposicin a una concentracin particular de metal que la mayora de
los adultos. La principal va de exposicin a muchos metales txicos
CAPITULO 23
EFECTOS TXICOS DE METALES
661
en nios son los alimentos, y ellos consumen ms caloras por kilogramo de peso corporal que los adultos. Adems, los nios tienen
absorcin gastrointestinal ms alta de metales, en particular de plomo.
Los estudios experimentales han extendido de estas observaciones a
muchos metales, y una dieta de leche, quiz debido a su contenido de
lpidos, parece aumentar la absorcin de metal. El crecimiento y la
divisin celular rpidos que experimentan los organismos de los nios
representan oportunidades para efectos genotxicos.
Los factores del estilo de vida, como tabaquismo e ingestin de alcohol, pueden tener influencias indirectas sobre la toxicidad. El humo
de cigarrillos en s contiene algunos metales txicos, como cadmio, y el
tabaquismo de cigarrillos es posible que tambin influya sobre los
efectos pulmonares. La ingestin de alcohol puede influir sobre la
toxicidad de manera indirecta al alterar la dieta y reducir la ingestin
de minerales esenciales. La forma qumica o la especiacin del metal
suele ser un factor importante, no slo para la absorcin pulmonar y
gastrointestinal, sino tambin en relacin con la distribucin en todo
el organismo y efectos txicos.
Para metales que producen reacciones de hipersensibilidad, el estado inmunitario de un individuo se convierte en una variable toxicolgica adicional. Los metales que desencadenan reacciones inmunitarias
son mercurio, oro, platino, berilio, cromo y nquel. Los efectos clnicos son variados pero regularmente comprenden cualquiera de cuatro
tipos de respuestas inmunitarias. En las reacciones anafilcticas o de
hipersensibilidad inmediata, el anticuerpo IgE reacciona con el antgeno
sobre la superficie de las clulas cebadas, lo que libera aminas vasoreactivas. Las reacciones clnicas incluyen conjuntivitis, asma, urticaria o incluso anafilaxis sistmica. La hipersensibilidad citotxica es
resultado de una reaccin fijadora de complemento de inmunoglobulina IgG con antgeno o hapteno unido a la superficie celular. La hipersensibilidad por complejos inmunitarios ocurre cuando un complejo inmunitario soluble forma depsitos (antgeno, anticuerpo y
complemento) dentro de tejidos, lo que produce una reaccin inflamatoria aguda. Los complejos inmunitarios tpicamente se depositan
sobre el lado epitelial (subepitelial) de la membrana basal glomerular,
lo que da por resultado proteinuria luego de exposicin a vapor de
mercurio o de tratamiento con oro. La hipersensibilidad mediada por
clulas, tambin conocida como la reaccin de hipersensibilidad tarda, est mediada por linfocitos dependientes del timo y por lo general ocurre 24 a 48 horas despus de la exposicin.
CARCINOGENESIS
Este es un tema en extremo importante debido a la omnipresencia de
los metales, su uso industrial difundido y su persistencia en el am-
662
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
biente. La identificacin de carcingenos metales en la industria se

hace an ms desconcertante porque los seres humanos rara vez slo
quedan expuestos a un metal nico: las exposiciones por lo general
comprenden mezclas. Entonces surge la pregunta adicional acerca de
la participacin de los metales como promotores o cocarcingenos
con carcingenos orgnicos debido a su persistencia en los tejidos,
como puede suceder con el plomo. Como regla general, es la forma
inica del metal la que se cree es la causa de los efectos carcingenos.
QUELACION
A veces est justificado el tratamiento de la exposicin a metales txicos por agentes quelantes o antagonistas, con el fin de evitar toxicidad o revertira, y por ende permanece como un tema de importancia,
en particular para metales que son acumulativos y persistentes (p. ej.,
plomo). Empero, debe recalcarse que la quelacin slo es una alternativa secundaria para la reduccin de exposiciones a metales txicos
o la prevencin de las mismas.
La quelacin es la formacin de un complejo de ion metal en el
cual este ion est relacionado con un donador de electrones cargado o
no cargado, que se denomina un ligando. Este ltimo puede ser
monodentado, bidentado o polidentado; es decir, se puede fijar o coordinar por medio de uno o dos o ms tomos donadores. Los metales
pueden reaccionar con ligandos que contienen O-, S- y N- presentes
en la forma de -OH, -COOH, >C = O, -S-S-, -NH2 y > NH. Un complejo de metal resultante se forma por un enlace coordinado (compuesto de coordinacin), en el cual el ligando contribuye con ambos
electrones.
Los quelantes varan en su especificidad para metales txicos. Los
quelantes ideales deben ser hidrosolubles, resistentes a la biotransformacin, capaces de alcanzar sitios de almacenamiento de metales, y
capaces de formar complejos no txicos con metales txicos y de ser
excretados desde el organismo, han de tener afinidad baja por metales
esenciales, en particular calcio y zinc.
Se describen brevemente las propiedades generales de los quelantes
que despiertan inters actual. Ms adelante en este captulo se proporcionan ms detalles y comentarios, con exposiciones acerca de
metales especficos.
Antilewisita britnica
La antilewisita britnica [BAL (2,3-dimercaptopropanol)] fue el primer quelante til en clnica. Se cre durante la Segunda Guerra Mundial como un antagonista especfico para gases de guerra arsenicales
vesicantes, con base en la observacin de que el arsnico tiene afini-
CAPITULO 23
663
dad por sustancias que contienen sulfhidrilo. La BAL, un compuesto

ditiol con dos tomos de azufre en tomos de carbono adyacentes,
compite con los sitios de unin crticos de los cuales dependen los
efectos txicos.
Se ha encontrado que la BAL forma quelados estables in vivo con
muchos metales txicos, entre ellos mercurio inorgnico, antimonio,
bismuto, cadmio, cromo, cobalto, oro y nquel. Aun as, no es por
necesidad el mejor tratamiento para toxicidad por estos metales. La
BAL se ha utilizado como un coadyuvante en la teraputica de la
encefalopata aguda propia de la toxicidad por plomo. Es un frmaco
en potencia txico, y su uso puede acompaarse de muchos efectos
adversos, entre ellos aumento de la frecuencia cardiaca y de la presin arterial, nuseas y vmitos, ansiedad y temblores dependientes
del sistema nervioso central. Aunque el tratamiento con BAL aumentar la excrecin de cadmio, hay un incremento concomitante de la
concentracin renal de este ltimo, de modo que ha de evitarse su uso
en caso de toxicidad por cadmio. Elimina el mercurio inorgnico desde los riones, pero no es til en el tratamiento de toxicidad por
alquilmercurio o fenilmercurio. La BAL tambin aumenta la toxicidad del selenio y del telurio, de modo que no debe usarse para eliminar estos metales del organismo.
OMPS (cido 2,3-dimercapto-l-propanosulfnico)
Es un derivado hidrosoluble de la antilewisita britnica, creado en
respuesta a la toxicidad y efectos secundarios desagradables de la antilewisita britnica. Se ha demostrado que el DMPS disminuye las
concentraciones sanguneas de plomo en nios. Tiene la ventaja sobre el cido etilendiaminotetraactico (EDTA) de que se administra
por va oral y no parece generar efectos adversos txicos.
Acido etilendiaminotetraactico
El EDTA calcio es la sal disodio de calcio del EDTA. La sal calcio
debe usarse para propsitos clnicos, porque la sal sodio tiene mayor
afinidad por el calcio y producir tetania de origen hipocalcmico.
Sin embargo, la sal calcio se unir al plomo, con desplazamiento del
calcio desde el quelado. El EDTA se absorbe poco a partir del tubo
digestivo, de modo que se debe administrar por va parenteral y distribuir con rapidez en todo el organismo. Desde hace mucho ha sido
el mejor mtodo para tratar toxicidad por plomo. El punto de excrecin mximo est dentro de las primeras 24 horas, y representa la
excrecin de plomo desde los tejidos blandos. El plomo se elimina
con mayor lentitud desde el sistema esqueltico, con la restitucin
del equilibrio con los compartimientos de tejidos blandos. El EDTA
664
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
calcio tiene el potencial de nefrotoxicidad. Otros efectos adversos

incluyen fiebre, malestar general y exantema.
Succmero
El succmero (cido meso-2,3-dimercaptosuccnico), al igual que el
DMPS, es un anlogo qumico del BAL. Tiene ventajas sobre el EDTA
porque se administra por va oral y tiene mayor especificidad para el
plomo. Puede hacer ms seguro que el EDTA por cuanto no aumenta
la excrecin de calcio y zinc al mismo grado. Aunque se ha sealado
que el succmero es eficaz para disminuir el plomo en la sangre, su
eficacia para eliminar el plomo desde el cerebro y en la reversin de
algunos de los resultados txicos de la intoxicacin por plomo, como
efectos negativos sobre el desarrollo cognoscitivo y conductual, no se
ha demostrado. Los efectos adversos son mnimos, pero incluyen nuseas, vmitos, diarrea y anorexia.
Penicilamina
La penicilamina (,-dimetilcistena), un producto hidroltico de la
penicilina, se ha utilizado para la eliminacin de cobre en personas
con enfermedad de Wilson, y para la eliminacin de plomo, mercurio
y hierro. La penicilamina, un quelante activo por va oral, elimina
otros metales esenciales desde el punto de vista fisiolgico, entre ellos
zinc, cobalto y manganeso. Su uso se acompaa de riesgo de inducir
una reaccin de hipersensibilidad con una amplia gama de efectos
inmunitarios indeseables, entre ellos exantema cutneo, displasia sangunea y posiblemente proteinuria y sndrome nefrtico. Tiene sensibilidad cruzada con la penicilina, de modo que debe evitarse en personas con hipersensibilidad a la penicilina.
DTPA (cido dictilentriaminopentaactico)
Tiene propiedades quelantes similares a las del cido etilendiaminotetraactico. La sal calcio (CaNa2DPTA) debe utilizarse en clnica debido a la alta afinidad del DPTA por el calcio. Se ha utilizado en la
quelacin de plutonio y otros elementos actinida, pero con resultados
mixtos. Los estudios experimentales han demostrado que diversos
ligandos polidentados son ms eficaces que la CaNa2DPTA para favorecer la excrecin de plutonio y otras actinidas.
Desferrioxamina
La desferrioxamina (deferoxamina) es una hidroxilamina aislada como
el quelado de hierro de Streptomyces pilosus, y se utiliza en clnica en
CAPITULO 23
665
la forma libre de metal. Tiene notoria afinidad por el hierro frrico y

afinidad baja por el calcio, y compite con eficacia por el hierro en la
ferritina y la hemosiderina, pero no en la transferrina, y no por el
hierro en la hemoglobina o en enzimas que contienen hem. La u ti l idad clnica queda limitada por efectos txicos, entre ellos hipotensin,
exantemas cutneos y posiblemente formacin de cataratas. Parece
ser ms eficaz en la hemosiderosis debida a transfusin de sangre,
pero es menos eficaz en el tratamiento de hemocromatosis.
DTC (ditiocarbamato)
El ditiocarb (dietilditiocarbamato), o DTC, se ha recomendado como
el mejor frmaco para tratar intoxicacin aguda por nquel carbonilo.
El frmaco puede administrarse por va oral para toxicidad leve, y por
va parenteral para intoxicacin aguda o grave. Se han sintetizado
diversos compuestos DTC con varias sustituciones en grupos no polares, no ionizantes.
PRINCIPALES METALES TXICOS
CON EFECTOS MULTIPLES
Arsnico
Es en particular difcil de caracterizar como un elemento nico porque sus propiedades qumicas son muy complejas y hay muchos compuestos de arsnico diferentes. Puede ser trivalente o pentavalente y
se encuentra ampliamente distribuido en la naturaleza. Los compuestos de arsnico trivalente inorgnicos que se utilizan con mayor frecuencia son el trixido de arsnico, la arsenita de sodio y el tricloruro
de arsnico. Los compuestos inorgnicos pentavalentes son el pentxido de arsnico, el cido arsnico y los arsenatos (como el de plomo
y el de calcio). Los compuestos orgnicos tambin pueden ser trivalentes o pentavalentes, como el cido arsanlico, o incluso ocurrir
en formas metiladas como una consecuencia de biometilacin por
microorganismos que se encuentran en el suelo, agua dulce y agua de
mar.
El arsnico inorgnico se libera hacia el ambiente a partir de diversas fuentes antropgenas, incluso fundiciones primarias de cobre, zinc
y plomo, y fbricas de vidrio donde se aade arsnico a materias primas, y fbricas de sustancias qumicas. Casi todos los alimentos (carne y vegetales) contienen algo de arsnico. Pese al arsnico proveniente de la dieta, la ingestin diaria total de ste por parte de seres
humanos sin exposicin industrial regularmente es de menos de 0.3
mg por da.
666
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
La principal fuente de exposicin ocupacional a arsnico es la elaboracin de plaguicidas, herbicidas y otros productos agrcolas. Puede ocurrir exposicin alta a humos y polvo de arsnico en las industrias de la fundicin; las concentraciones ms altas probablemente
ocurren entre trabajadores de tostacin.
Toxicocintica
El arsnico transportado por el aire es en gran parte xido de arsnico
trivalente, pero el depsito en las vas respiratorias y la absorcin a
partir de los pulmones dependen del tamao de las partculas y de
la forma qumica. El arsnico absorbido se excreta principalmente en la
orina. La vida media biolgica del arsnico inorgnico ingerido es de
alrededor de 10 horas, y 50 a 80% se excretan en unos tres das.
El arsnico tiene predileccin por la piel y se excreta por descamacin de esta ltima y en el sudor, en particular durante periodos de
sudacin profusa. Tambin se concentra en las uas y el pelo. En las
uas produce lneas de Mee (bandas transversas de color blanco a
travs de las uas de los dedos de las manos), que aparecen alrededor
de seis semanas despus del inicio de los sntomas de toxicidad. El
tiempo de exposicin puede estimarse a partir de la medicin de la
distancia de la lnea desde la base de la ua, y la tasa del crecimiento
ungueal, que es de aproximadamente 0.3 cm por mes o 0.1 mm por
da. El arsnico en el pelo tambin puede reflejar exposicin pasada,
pero el arsnico intrnseco o absorbido de manera sistemtica en el
pelo debe distinguirse del que se deposita a partir de fuentes externas.
La leche humana contiene aproximadamente 3 |xg de arsnico por
litro.
Biotransformacin del arsnico in vivo
El metabolismo y el potencial de toxicidad del arsnico se complican
ms por transformacin in vivo de formas inorgnicas por metilacin.
El dimetilarsnico es el principal producto de transformacin. Se cree
que es un proceso de destoxicacin de las formas inorgnicas ms
txicas, y el dimetilarsnico parece ser un metabolito terminal que se
forma y excreta con rapidez. Empero, la exposicin al arsnico inorgnico puede exceder la tasa de su transformacin, lo que da por
resultado toxicidad por la forma inorgnica, de modo que la consideracin de respuestas a dosis txicas de arsnico inorgnico debe valorarse a la luz de lo que se sabe acerca de la transformacin metablica.
La ingestin de mariscos que contienen arsnico no produce aumento
de la excrecin del arsnico inorgnico ni de cidos metilarsnico y
dimetilarsnico; ms bien, da por resultado grandes aumentos de la
excrecin de cido cacodlico.
CAPITULO 23
667
Efectos celulares
Se ha encontrado que diversas protenas y sistemas de enzimas que
contienen sulfhidrilo quedan alterados por exposicin a arsnico. Algunos de stos pueden revertirse mediante la adicin de un exceso de
un monotiol, como glutatin. Los efectos sobre enzimas que contienen dos grupos tiol pueden revertirse mediante ditioles, como 2,3dimercaptopropanol (BAL), pero no por medio de monotioles.
El arsnico afecta enzimas mitocondriales y altera la respiracin de
los tejidos, lo que parece relacionarse con la toxicidad celular del
arsnico. Las mitocondrias acumulan arsnico, y la respiracin mediada por sustratos enlazados a NAD es en particular sensible al arsnico. Los compuestos de arsnico son inductores de la metalotionena
in vivo.
Toxcologa
La ingestin de dosis grandes (70 a 180 mg) de arsnico puede resultar letal. Los sntomas de enfermedad aguda, que posiblemente conduce a la muerte, constan de fiebre, anorexia, hepatomegalia, melanosis
y arritmia cardiaca, con cambios de los resultados electrocardiogrficos
que pueden ser los prdromos de insuficiencia cardiovascular final.
La ingestin aguda se sospecha por dao de mucosas, como irritacin, formacin de vesculas e incluso desprendimiento. La prdida
de la sensibilidad en el sistema nervioso perifrico es el efecto
neurolgico ms frecuente; aparece una o dos semanas despus de
exposiciones grandes, y consta de degeneracin walleriana de axones,
un estado reversible si se suspende la exposicin. La anemia y
leucopenia, en particular granulocitopenia, ocurren algunos das despus de la exposicin y son reversibles.
La exposicin crnica a compuestos de arsnico inorgnico puede
dar pie a neurotoxicidad de los sistemas nerviosos tanto perifrico
como central. La neurotoxicidad regularmente empieza con cambios
sensitivos, parestesias e hipersensibilidad muscular, seguidos por debilidad, que progresa desde grupos musculares proximales hacia
distales. La neuropata perifrica llega a ser progresiva y afectar
neuronas tanto sensitivas como motoras; conduce a desmielinizacin
de fibras nerviosas de axones largos, pero los efectos estn relacionados con la dosis. La exposicin aguda a una dosis alta nica suele
producir el inicio de parestesias y disfuncin motora en el transcurso
de 10 das. Las exposiciones ocupacionales ms crnicas, que causan
efectos ms graduales e insidiosos, pueden ocurrir durante un periodo
de aos, y ha sido difcil establecer relaciones entre dosis y respuesta.
La lesin heptica, caracterstica de la exposicin a plazo ms largo o crnica, se manifiesta por s misma al principio por ictericia, y
668
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
puede progresar hacia cirrosis y ascitis. Los efectos txicos sobre las
clulas del parnquima heptico generan aumento de las enzimas hepticas en la sangre.
Carcinogenicidad
El arsnico es un carcingeno para el cual hay pruebas suficientes
que provienen de estudios epidemiolgicos, para apoyar una relacin
causal entre exposicin y cncer cutneo. En realidad puede haber
dos tipos celulares de cncer cutneo inducido por arsnico: carcinomas de clulas bsales y carcinomas de clulas escamosas que surgen
en reas queratticas. Los cnceres de clulas bsales por lo general
slo producen invasin local, pero los carcinomas de clulas escamosas
pueden emitir metstasis a distancia. Los cnceres cutneos relacionados con el arsnico difieren de las neoplasias inducidas por luz
ultravioleta por cuanto regularmente ocurren en reas del cuerpo no expuestas a la luz solar (p. ej., en las palmas y las plantas), y aparecen
como lesiones mltiples.
La exposicin ocupacional a arsnico transportado por el aire tambin puede vincularse con cncer pulmonar, regularmente una forma
poco diferenciada de carcinoma broncgeno epidermoide. Se ha encontrado que el tiempo que transcurre entre el inicio de la exposicin
y la aparicin de cncer pulmonar relacionado con arsnico es de alrededor de 35 a 45 aos. Otras neoplasias que se han relacionado con
exposicin a arsnico son el angiosarcoma del hgado, linfomas,
leucemia y cnceres nasofarngeo, renal y de la vejiga.
Los estudios acerca de los efectos mutgenos en general han resultado negativos. El arsnico no induce mutaciones de genes en bacterias, y se ha encontrado que es inactivo en la induccin de mutacin
inversa y de conversin de genes mitticos en levaduras. Se hall que
el arsenato no aumenta las mutaciones antergradas en el locus de la
timidincinasa en clulas L51784 de ratn, en tanto otros metales
mutgenos conocidos o sugeridos (cadmio, nquel y transplatino)
mostraron ese tipo de actividad.
Efectos sobre la reproduccin, y teratogenicidad
No se han notado efectos en seres humanos que tienen exposiciones
ocupacionales excesivas de arsnico.
Arsina
El gas arsina se forma por la reaccin de hidrgeno con arsnico y se
genera como un subproducto en el refinamiento de metales no ferrosos.
La arsina es un potente hemoltico, que produce sntomas agudos de
CAPITULO 23
669
nuseas, vmitos, disnea y cefalalgia que acompaan a la reaccin

hemoltica. La exposicin puede resultar letal, y acompaarse de
hemoglobinuria e insuficiencia renal, e incluso ictericia y anemia en
casos no letales cuando persiste la exposicin.
Indicadores biolgicos
El arsnico puede cuantificarse en la sangre, orina y pelo. Debido a la
vida media breve del arsnico, las concentraciones sanguneas slo son
tiles en el transcurso de algunos das luego de exposicin aguda, pero
no lo son para valorar exposicin crnica. El arsnico urinario es el
mejor indicador de exposicin actual o reciente. Las concentraciones
de arsnico en el pelo o incluso en las uas de los dedos de las manos
pueden ser tiles para valorar exposiciones pasadas, pero la interpretacin se dificulta debido al problema de distinguir la contaminacin externa. No hay parmetros bioqumicos especficos que reflejen toxicidad por arsnico, pero la valoracin de los efectos clnicos debe
interpretarse con un conocimiento del antecedente de exposicin.
Tratamiento
Se utiliza BAL para tratar dermatitis aguda y los sntomas pulmonares
de exposicin excesiva a arsnico. Tambin se ha usado BAL para
tratar intoxicacin crnica por arsnico, pero no hay criterios clnicos
establecidos o medidas de eficacia. La BAL se utiliza con mayor frecuencia en casos de dermatitis, pero por lo general no hay cambio de
las lesiones queratticas, o influencia sobre la progresin hacia cncer cutneo. La toxicidad por arsina se trata mejor con medidas
sintomticas. La BAL no se considera til.
Berilio
El berilio en el ambiente depende en gran parte de la combustin de
hulla. La combustin de hulla y petrleo contribuye con alrededor
de 1 250 o ms toneladas de berilio en el ambiente cada ao (en su
mayor parte proveniente de la hulla), que es unas cinco veces la produccin anual para uso industrial. Los principales procesos industriales que liberan berilio hacia el ambiente son plantas de extraccin de
berilio, plantas de cermica y fabricas de aleaciones de berilio. Estas
industrias tambin proporcionan el mayor potencial de exposicin
ocupacional. En la actualidad, el berilio se usa principalmente como
aleacin, pero un 20% de la produccin mundial se realiza para aplicaciones en las que se utiliza el metal libre en reacciones nucleares,
ventanas de rayos X, y otras aplicaciones especiales relacionadas con
ptica espacial, combustible de misiles y vehculos espaciales.
670
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Toxicocinticu
La depuracin del berilio inhalado es polifsica; 50% se depura en
alrededor de dos semanas; el resto se elimina con lentitud, y queda
fijo un residuo en los tejidos probablemente dentro de granulomas
fibrticos. La absorcin gastrointestinal del berilio ingerido tal vez
slo ocurre en el medio cido del estmago, donde se encuentra en la
forma ionizada, pero pasa a travs del tubo digestivo como fosfato
precipitado. El cloruro de berilio radiomarcado se elimina de la sangre de rata con rapidez; tiene una vida media de alrededor de tres
horas. Se distribuye hacia todos los tejidos, pero la mayor parte va
hacia el esqueleto. Las dosis altas van sobre todo hacia el hgado,
pero se transfiere de modo gradual hacia el hueso. La vida media en
los tejidos es relativamente breve, salvo en los pulmones, y una fraccin variable de una dosis administrada se excreta en la orina, donde
tiene una vida media biolgica prolongada.
Efectos cutneos
La dermatitis por contacto es el efecto txico ms frecuente relacionado con berilio. La exposicin a compuestos de berilio solubles puede dar por resultado lesiones papulovesiculares en la piel, una reaccin de hipersensibilidad de tipo tardo.
Efectos pulmonares
Neumonitis qumica aguda. La enfermedad pulmonar aguda por
inhalacin de berilio es una reaccin inflamatoria fulminante de todas las vas respiratorias, que afecta las vas nasales, faringe, vas
respiratorias traqueobronquiales y los alveolos; en los pacientes ms
graves, produce una neumonitis fulminante aguda. Esto ocurre casi
de inmediato luego de inhalacin de aerosoles de compuestos de berilio
solubles, en particular fluoruro, un producto intermedio en el proceso
de extraccin de mineral. La gravedad se relaciona con la dosis. Han
ocurrido decesos, aunque la recuperacin por lo general es completa
luego de varias semanas o incluso meses.
Enfermedad granulomatosa crnica, beriliosis. El principal sntoma es disnea, que en casos graves puede acompaarse de cianosis y
dedos en palillo de tambor. Las radiografas del trax muestran moteado miliar. El estudio histolgico revela que los alveolos contienen
granulomas intersticiales pequeos que se asemejan a los que se observan en la sarcoidosis. Conforme progresan las lesiones, la fibrosis
intersticial aumenta, con prdida de los alveolos funcionantes, deterioro del intercambio de gases eficaz entre aire y capilares, y disfuncin
respiratoria cada vez ms acentuada.
CAPITULO 23
671
Carcinogenicidad
El berilio es en realidad un carcingeno en seres humanos. Estudios
de dos poblaciones de trabajadores, y un registro de casos de beriliosis
muestran un pequeo exceso de cncer pulmonar, aunque el nmero
total de casos es pequeo. Estudios in vitro de genotoxicidad han
mostrado que el berilio induce transformacin morfolgica en clulas
de mamfero. Tambin disminuye la fidelidad de la sntesis del DNA,
pero result negativo cuando fue objeto de pruebas como un mutgeno
en sistemas bacterianos.
Cadmio
Es un metal txico moderno. Se utiliza principalmente en electrorrecubrimiento o galvanizacin debido a sus propiedades no corrosivas.
Tambin se usa como un pigmento de color para pinturas y plsticos,
y como material de ctodo para bateras de nquel-cadmio. El cadmio
es un subproducto de la minera y la fundicin de zinc y plomo, que
son fuentes importantes de contaminacin ambiental.
Exposicin
La ingestin total diaria a partir de los alimentos, agua y aire en la
parte no latina de Amrica y en Europa vara mucho, pero se estima
que es de alrededor de 10 a 40 g al da.
Las plantas captan con mayor facilidad el cadmio que otros metales,
como el plomo. Los factores que contribuyen a la presencia de cadmio en
el suelo son precipitacin desde el aire, agua que contiene cadmio
usada para irrigacin, y cadmio agregado a fertilizantes. Casi todo el
cadmio transportado por el aire es respirable. Los cigarrillos constituyen una importante fuente no ocupacional de cadmio respirable. Un
cigarrillo contiene 1 a 2 g de cadmio, y 10% de ste en un cigarrillo
se inhala (0.1 a 0.2 g). Fumar una o dos cajetillas de cigarrillos al
da puede duplicar la carga absorbida diaria de cadmio.
Toxicocintica
La absorcin gastrointestinal es menor que la respiratoria. La absorcin aumenta por deficiencias de calcio y hierro en la dieta, y por
dietas con bajo contenido de protena. El calcio bajo en la dieta estimula la sntesis de protena de unin al calcio, lo que aumenta la
absorcin de cadmio. El zinc disminuye la absorcin de este ltimo,
quizs al estimular la produccin de metalotionerna.
El cambio se transporta en la sangre por medio de unin a eritrocitos
y protenas de alto peso molecular en el plasma, en particular albmina. Una pequea fraccin del cadmio en la sangre puede transportarse
672
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
por medio de la metalotionena. La placenta sintetiza sta y puede

servir como una barrera para el cadmio materno, pero el feto logra
quedar expuesto con la exposicin materna aumentada. La leche materna y la leche de vaca tienen bajo contenido de cadmio, con menos
de 1 g/kg de leche. Alrededor de 50 a 75% de la carga corporal de
cadmio se encuentra en el hgado y los riones; no se conoce con
exactitud su vida media en el organismo, pero puede ser de hasta 30
aos. Con la retencin continua, hay acumulacin progresiva en los
tejidos blandos, particularmente en los riones, de los 50 a 60 aos de
edad, cuando la carga de cadmio en dichos tejidos empieza a declinar
con lentitud.
Toxicidad
Toxicidad aguda. Puede sobrevenir por ingestin de cantidades relativamente altas de cadmio, al consumir bebidas o alimentos contaminados. La inhalacin de humos de cadmio u otros materiales calentados que contienen dicho elemento puede producir una neumonitis
aguda y edema pulmonar de origen qumico.
Toxicidad crnica. Los principales efectos a largo plazo de la exposicin baja a cadmio son enfermedad pulmonar obstructiva crnica y enfisema, as como enfermedad crnica de los tbulos renales. Tambin
puede haber efectos sobre los sistemas cardiovascular y esqueltico.
Enfermedad pulmonar crnica. La toxicidad para el aparato respiratorio es proporcional al de exposicin y a la magnitud de la misma.
La enfermedad pulmonar obstructiva sobreviene por bronquitis crnica, fibrosis progresiva de la parte baja de las vas respiratorias, y
dao alveolar acompaante que da pie a enfisema.
Nefrotoxicidad por cadmio. La toxicidad renal primaria del cadmio
afecta la funcin de los tbulos proximales de los riones, y se manifiesta por incremento del cadmio en la orina, proteinuria, aminoaciduria, glucosuria y decremento de la resorcin de fosfato en los tbulos
renales. Los cambios morfolgicos son inespecficos y constan de
degeneracin de las clulas de los tbulos en las etapas iniciales, con
progresin hacia una reaccin inflamatoria y fibrosis intersticiales.
Participacin de la metalotionena en la toxicidad por cadmio. La
acumulacin de cadmio en los riones sin efecto txico manifiesto es
posible debido a la formacin de cadmio-tionena o metalotionena, un
complejo de metal-protena con peso molecular bajo (~6 500). La composicin de aminocidos de la metalotionena se caracteriza por alrededor de 30% de cistena y la falta de aminocidos aromticos. La unin
CAPITULO 23
673
a metal se efecta por medio de pueriles trimercaptida. La metalotionena

es principalmente una protena de los tejidos, omnipresente en casi todos
los rganos, pero la concentracin ms alta se encuentra en el hgado,
en particular despus de exposicin reciente, y en los riones, donde se
acumula con la edad en proporcin con las cifras de cadmio.
Se cree que el cadmio unido a la metalotionena dentro de los tejidos
no es txico; aun as, cuando las concentraciones de cadmio exceden
la cifra crtica, se hacen txicas. No estn claros los factores que determinan la cantidad de cadmio o de complejo de cadmio-metalotionena
que es txica, pero estudios experimentales han mostrado que las inyecciones repetidas de cantidades bajas de cadmio-metalotionena durante varias semanas dan por resultado una nefrotoxicidad crnica e
irreversible.
Reversibilidad de los efectos renales. Estudios de vigilancia de personas con disfuncin de los tbulos renales (,-microglobulinuria)
por exposicin ocupacional al cadmio han mostrado que la proteinuria
es irreversible y hay un aumento importante de la creatinina srica
con el tiempo, lo que sugiere una glomerulopata progresiva. Asimismo, las personas con disfuncin de los tbulos renales por ingestin
excesiva de cadmio en la dieta (arroz contaminado con cadmio) no
tienen reversin del defecto hasta 10 aos despus de exposicin reducida en casos en los cuales la ,-microglobulinuria excede 1 000
g por gramo de creatinina.
Sistema esqueltico. La toxicidad por cadmio afecta el metabolismo del calcio, y los individuos con nefropata grave por cadmio pueden tener clculos renales y excrecin excesiva de calcio, lo que tal
vez se relaciona con aumento de la prdida en la orina; empero, con la
exposicin crnica, el calcio urinario puede ser menor que lo normal.
Los cambios vinculados en el esqueleto probablemente se relacionan
con prdida de calcio, e incluyen dolor seo, osteomalacia y osteoporosis. Los cambios seos forman parte de un sndrome, la enfermedad
Itai-Itai, reconocida en multparas posmenopusicas que vivan en el
rea Fuchu de Japn antes de la Segunda Guerra Mundial y durante la
misma. El sndrome consta de deformidades seas graves y nefropata
crnica. La exposicin excesiva a cadmio ha quedado comprendida
en la patogenia del sndrome, pero se cree que la vitamina D y quizs
otras deficiencias de la nutricin son cofactores.
Se ha informado osteomalacia en algunos trabajadores industriales
que tuvieron exposicin densa, y en personas con enfermedad Itai-Itai.
Los casos industriales ocurrieron principalmente en varones, en tanto
los casos de Itai-Itai afectaron de modo casi exclusivo a mujeres. De
cualquier modo, los datos clnicos y bioqumicos son similares, salvo
porque los pacientes con Itai-Itai tambin pueden tener osteoporosis.
674
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Hipertensin y efectos cardiovasculares. Estudios epidemiolgicos

sugieren que el cadmio es un agente causal de hipertensin esencial.
Carcinogenicidad. En diversos estudios epidemiolgicos se ha determinado una relacin entre exposicin ocupacional (respiratoria) a
cadmio, y cnceres pulmonar y prosttico.
Indicadores biolgicos. La medida ms importante de exposicin
excesiva a cadmio es el aumento de la excrecin de este ltimo en la
orina. En personas de la poblacin general, sin exposicin excesiva a
cadmio, la excrecin urinaria del mismo es tanto pequea como constante. Con la exposicin excesiva al cadmio, como podra ocurrir en
trabajadores, puede no haber un incremento del mismo en la orina
sino hasta que todos los sitios de unin a cadmio disponibles estn
saturados. Aun as, cuando los sitios de unin disponibles (p. ej., metalotionena) quedan saturados, el aumento de cadmio en la orina refleja exposicin reciente, carga corporal y concentracin de cadmio
en los riones, de modo que su medicin en la orina proporciona un
ndice adecuado de exposicin excesiva a tal elemento.
La mayor parte del cadmio en la orina est unida a metalotionena,
y hay una buena correlacin entre metalotionena y cadmio en la orina en trabajadores del cadmio que tienen funcin renal normal o anormal. Por ende, la medicin de la metalotionena en la orina proporciona la misma informacin toxicolgica que la medicin del cadmio,
y no plantea el problema de contaminacin externa. Se dispone de
tcnicas de radioinmunovaloracin para medir la metalotionena.
Tratamiento. La susceptibilidad a toxicidad inducida por cadmio est
influida por varios factores, en particular la habilidad del organismo
para proporcionar sitios de unin en la metalotionena. Puede
proporcionarse proteccin por medio de induccin de la metalotionena
por el zinc, cobalto o selenio en la dieta, pero el nico tratamiento
eficaz para la toxicidad por cadmio es la eliminacin de la exposicin.
Cromo
Es un elemento que abunda en general en la corteza terrestre, y se
encuentra en estados de oxidacin que varan desde Cr2+ hasta Cr6+,
pero nicamente las formas trivalente y hexavalente tienen importancia biolgica. La forma trivalente es la que se observa con mayor
frecuencia. De cualquier modo, las formas hexavalentes de compuestos de cromato tienen mayor importancia industrial. El cromato y
dicromato de sodio constituyen las principales sustancias para la produccin de todas las sustancias qumicas de cromo. El dicromato de
CAPITULO 23
675
sodio se genera en la industria por medio de la reaccin de cido

sulfrico sobre el cromato de sodio. El ferrocromo se utiliza en la
industria de acero inoxidable. Los cromatos se producen mediante un
proceso de fundicin, tostacin y extraccin. Los principales usos del
dicromato de sodio son para la fabricacin de pigmentos de cromo, y de
sales de cromo para el curtido de cuero, coloracin mordiente y conservadores de madera, y como un anticorrosivo en sistemas de
cocina, calderas y lodos de perforacin de pozos petroleros.
El cromo en el aire ambiente se origina a partir de fuentes industriales, en particular la produccin de ferrocromo, refinado de mineral, procesamiento de sustancias qumicas y refractarios, y combustin de carburantes fsiles. Las plantas productoras de cemento son
otra fuente potencial importante de cromo en la atmsfera. El cromo
se precipita y se deposita en la tierra y el agua; la precipitacin en la
tierra a la postre es transportada hacia el agua por escorrenta y se
deposita en sedimentos. Una fuente controlable de cromo es el agua
de desecho proveniente de las industrias de cromado y acabado de
metales, as como plantas textiles y de curtido. El contenido de cromo
en los alimentos es bajo.
El cromo trivalente es la forma que se encuentra con mayor frecuencia en la naturaleza y en materiales biolgicos. No hay pruebas
de que el cromo trivalente se convierta en formas hexavalentes en
sistemas biolgicos. Sin embargo, el cromo hexavalente cruza con
facilidad las membranas celulares y se reduce dentro de la clula hacia cromo trivalente.
Esencialidad
El cromo (III) se considera un nutrimento esencial que sirve como un
componente del "factor de tolerancia a la glucosa". Es un cofactor
para la accin de la insulina y participa en las actividades perifricas
de esta hormona al formar un complejo ternario con receptores de
insulina, lo que facilita la unin de esta ltima a estos sitios. La forma
de la insulina que tiene ms actividad biolgica parece ser un complejo natural que contiene niacina, as como glicina, cido glutmico
y cistena.
La deficiencia de cromo en seres humanos puede ocurrir en lactantes
que padecen desnutricin proteinicocalrica, y en ancianos con alteraciones de la tolerancia a la glucosa, pero esto no se ha documentado
bien. El uso prolongado de una dieta sinttica, sin complementos de
cromo, puede dar pie a deficiencia de cromo, alteraciones del metabolismo de la glucosa, y posiblemente efectos sobre el crecimiento y
el metabolismo de lpidos y protenas. La vida media para la eliminacin de cromo en ratas es de 0.5, 5.9 y 83.4 das, segn un modelo de
tres compartimientos.
676
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Toxicidad
La toxicidad sistmica por compuestos de cromo ocurre principalmente por exposiciones accidentales, intentos ocasionales para usar
cromo como un agente para intentos suicidas, y usos teraputicos previos. El principal efecto de la ingestin de grandes cantidades de cromo es el dao agudo de los tbulos y los glomrulos. Las pruebas de
dao renal por exposicin crnica baja son dudosas. Estudios en animales acerca de exposicin crnica a Cr(VI) no han mostrado pruebas de toxicidad. El cromo hexavalente es corrosivo y causa ulceracin
y perforacin crnicas del tabique nasal. La ulceracin crnica de
otras superficies cutneas es independiente de reacciones de hipersensibilidad en la piel. Las reacciones cutneas de origen alrgico por
cromo sobrevienen fcilmente con la exposicin y son independientes de la dosis. Los efectos peligrosos conocidos del cromo en seres
humanos se han atribuido a la forma hexavalente, que sufre reduccin
hacia cromo trivalente que forma complejos con macromolculas
intracelulares. Los compuestos de cromo trivalentes son mucho menos txicos que los compuestos hexavalentes, y no son irritantes ni
corrosivos. Empero, la mayora de los trabajadores industriales queda
expuesta a ambas formas de compuestos de cromo, y no hay informacin respecto a si hay un gradiente de riesgo desde exposicin predominante a formas hexavalentes o insolubles de cromo, hasta exposicin a formas trivalentes solubles.
Carcinogenicidad
La exposicin al cromo, particularmente en las industrias de la produccin de cromo y de pigmento de ste, se relaciona con cncer de las
vas respiratorias. Se cree que el mecanismo de carcinogenicidad por
Cr(VI) en los pulmones es su reduccin hacia Cr(III) y su generacin
de intermediarios reactivos.
Carga corporal en seres humanos
Las concentraciones hsticas de cromo en la poblacin general tienen
variacin geogrfica considerable. Cifras de hasta 7 Mg/kg ocurren en
los pulmones de personas que viven en Nueva York o Chicago; hay
concentraciones ms bajas en el hgado y los riones. En sujetos sin
exposicin excesiva, la concentracin sangunea de cromo es de 20 a
30 g/L, y se encuentra distribuida uniformemente entre los eritrocitos
y el plasma. Con la exposicin ocupacional, un incremento del cromo
sanguneo se relaciona con aumento del mismo en los eritrocitos. La
excrecin urinaria es de menos de 10 g/da en seres humanos en ausencia de exposicin excesiva.
CAPITULO 23
677
Plomo
Es el metal txico ms omnipresente, y es detectable en prcticamente
todas las fases del ambiente. Dado que es txico para casi todos los
seres vivos a exposiciones altas, y no hay necesidad biolgica demostrada para ello, el principal problema respecto al plomo es determinar
la dosis a la cual se hace txico. Las preocupaciones especficas varan con la edad y las circunstancias del husped, y el principal riesgo
es toxicidad para el sistema nervioso. Las poblaciones ms susceptibles son los nios, en particular lactantes mayores, lactantes durante
el periodo neonatal, y el feto.
Exposicin
La principal va de exposicin para la poblacin general son los alimentos, y las fuentes que producen exposicin excesiva y efectos txicos suelen ser ambientales y probablemente controlables. Estas fuentes incluyen pintura para interiores que contienen plomo y que se
encuentran en viviendas antiguas; plomo en el polvo que proviene de
fuentes ambientales, en agua para beber contaminada, y en el aire por
combustin de emisiones industriales que contienen dicho elemento;
tendencia a llevarse cosas a la boca por parte de nios de corta edad
que viven en ambientes contaminados; alfarera barnizada con plomo
y, con menor frecuencia, polvo de plomo llevado al hogar por trabajadores industriales en la ropa y el calzado.
Toxicocintica
Los adultos absorben 5 a 15% del plomo ingerido, y por lo general
retienen menos de 5% de lo que se absorbe. Se sabe que los nios
tienen mayor absorcin de plomo que los adultos; en un estudio se
encontr una absorcin neta promedio de 41.5%, y una retencin neta
de 31.8% en lactantes que reciban dietas regulares. Las concentraciones de plomo en el aire varan debido a emisiones de fuente puntual, pero por lo general son de menos de 1.0 g/m3. Desde la introduccin de gasolina sin plomo, el plomo transportado por el aire slo
es un componente menor de la exposicin diaria total a plomo. Este
elemento en la atmsfera existe en formas slidas, polvo o partculas
de dixido de plomo, o en forma de vapores. Slo una fraccin muy
pequea de partculas de ms de 0.5 g de dimetro externo mximo
medio se retiene en los pulmones, pero despus se elimina de las vas
respiratorias y se deglute. Con todo, el porcentaje de partculas de menos de 0.5 m retenidas en los pulmones aumenta con la reduccin
del tamao de las partculas. Alrededor de 90% de las partculas de
plomo en el aire ambiente que se depositan en los pulmones son lo bas-
678
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
lante pequeas como para que se retengan. La absorcin de plomo retenido a travs de los alveolos es relativamente eficiente y completa.
Ms de 90% del plomo en la sangre se encuentra en los eritrocitos.
Parece haber al menos dos compartimientos principales para el plomo en los eritrocitos, uno relacionado con la membrana, y el otro con la
hemoglobina. Fracciones pequeas pueden relacionarse con otros componentes de los eritrocitos. Los ligandos plasmticos no estn bien
definidos, pero se ha sugerido que el plasma y el suero logran contener fracciones difusibles de plomo en equilibrio con sitios de unin
en tejidos blandos o en rganos terminales para plomo. Esta fraccin es
difcil de medir con exactitud, pero hay un equilibrio entre el plomo
eritroctico y plasmtico.
La carga corporal total de plomo puede dividirse en al menos dos
fondos comunes cinticos, que tienen tasas de recambio diferentes.
El fondo comn ms grande y ms lento desde el punto de vista cintico
es el esqueleto, con una vida media de ms de 20 aos, y un fondo
comn en tejidos blandos mucho ms lbil. El plomo en los huesos
puede contribuir hasta con 50% del plomo en la sangre, de modo que
es una fuente importante de exposicin interna al plomo. La movilizacin de ste desde los huesos maternos despierta preocupacin particular durante el embarazo y el amamantamiento, y en personas con
osteoporosis puede movilizarse durante los aos posteriores.
El plomo en el sistema nervioso central tiende a concentrarse en la
sustancia gris y en ciertos ncleos. Las concentraciones ms altas se
encuentran en el hipocampo, seguido por el cerebelo, corteza cerebral y bulbo raqudeo. La sustancia blanca cortical parece contener la
menor cantidad, pero estos comentarios slo se basan en algunos estudios informados en seres humanos y en animales.
El plomo cruza la placenta, de modo que sus concentraciones en la
sangre de cordn por lo general se correlacionan con dichas concentraciones en sangre materna pero son ms bajas. El plomo en la sangre materna disminuye un poco durante el embarazo, quiz debido a
hemodilucin; su acumulacin en los tejidos fetales, incluso el cerebro, es proporcional a las cifras sanguneas maternas de tal elemento.
Toxicidad
En el cuadro 23-1 se muestran los efectos txicos del plomo y la concentracin sangunea mnima de dicho elemento a la cual es probable
que se observe el efecto. Los efectos txicos por plomo forman un
continuo desde efectos clnicos o manifiestos hasta efectos sutiles o
bioqumicos. Los efectos crticos o ms sensibles en lactantes y nios
estn en el sistema nervioso. Para adultos con exposicin ocupacional excesiva, o incluso exposicin accidental, las preocupaciones son
neuropata perifrica, nefropata crnica e hipertensin. Los efectos
CAPITULO 23
679
Cuadro 23-1. Magnitud de efecto menor observado para efectos

sobre la salud relacionados con plomo
sobre el sistema de hem proporcionan indicadores bioqumicos de

exposicin a plomo en ausencia de efectos detectables con estudios
qumicos, pero la anemia debida a exposicin a plomo es rara sin que
haya otros efectos detectables u otros factores sinrgicos. Otros rganos blanco son los aparatos digestivo y reproductor. Casi toda la exposicin ambiental a plomo es a compuestos inorgnicos, incluso plomo en los alimentos.
Efectos neurolgicos, neuroconductuales y vinculados con el desarrollo
en nios. En clnica, puede ocurrir encefalopata manifiesta por
plomo en nios con exposicin alta a este ltimo. Los sntomas de
encefalopata por plomo empiezan con letarga, vmitos, irritabilidad,
prdida del apetito y mareos, y progresan hacia ataxia obvia, nivel
de conocimiento reducido que puede progresar hacia coma, y muerte.
Los datos anatomopatolgicos en el momento de la necropsia son
edema grave del cerebro debido a extravasacin de lquido desde los
capilares en dicho rgano. Esto conlleva prdida de clulas neuronales y un incremento de las clulas neurogliales. La recuperacin
suele acompaarse de secuelas, incluso epilepsia, retraso mental y, en
algunos pacientes, neuropata ptica y ceguera. En casi todos los estudios se informa un dficit de IQ de 2 a 4 puntos por cada g/dl de
680
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
incremento del plomo sanguneo dentro del lmite de 5 a 35 g/dl.

Dichos estudios no revelan un umbral evidente.
Ha sido difcil discernir si hay dficit neuropsicolgicos especficos relacionados con aumento de las exposiciones al plomo. Hasta la
fecha no hay indicadores especficos de los efectos neurolgicos del
plomo.
Los dficit pequeos del IQ pueden tener considerable importancia
para la salud pblica. Cuando se coloca en un grfico la distribucin
real de frecuencia acumulativa del IQ entre sujetos con exposicin
alta y baja al plomo, y se compara, hay un incremento del nmero de
nios con un dficit grande (es decir, puntuaciones de IQ por debajo
de 80). Asimismo, la misma desviacin trunca el extremo superior de
la curva, donde hay una reduccin de 5% de nios con funcin superior (IQ > 125). No hay estimado del costo de este efecto en el extremo superior de la curva, pero puede tener considerable importancia
tanto para la sociedad como para el individuo. Un incremento de la
concentracin sangunea materna de plomo tambin puede contribuir
a reducir la duracin del embarazo y el peso del lactante en el momento del nacimiento. En adolescentes se ha encontrado un vnculo
entre los umbrales de audicin y concentracin sangunea de plomo
de ms de 20 Mg/dl.
Mecanismos de neurotoxicidad. El desarrollo neurolgico es muy
complejo, y hay muchas oportunidades para que el plomo interfiera
con el desarrollo normal. Un efecto morfolgico muy importante es
el resultado de deterioro por plomo de la programacin cronometrada
de las conexiones entre una clula y otra, lo que da por resultado
modificacin de los circuitos neuronales.
El plomo funciona desde el punto de vista farmacolgico al interferir con los mecanismos sinpticos de liberacin de transmisor. Se
sugiere que el plomo puede sustituir al calcio y posiblemente al zinc
en fenmenos dependientes de ion en la sinapsis, y es la causa del
deterioro observado de diversos sistemas de neurotransmisor (p. ej.,
colinrgico, noradrenrgico, GABArgico y dopaminrgico). Las concentraciones micromolares del plomo activan a la proteincinasa C en
microvasos del cerebro. Esta cinasa dependiente del calcio acta como
un segunda mensajero en la regulacin del metabolismo celular. El
deterioro origina solucin de continuidad de la barrera hematoenceflica normalmente estrecha.
El plomo puede reemplazar al calcio en reacciones dependientes
de calmodulina, as como inhibir la Na+, K+-ATPasa unida a membrana, e interferir con la liberacin mitocondrial de calcio y con el metabolismo de energa. Estos efectos son en potencia reversibles si es
posible eliminar el plomo de los sitios activos. No hay informacin
acerca de si la reduccin de las concentraciones sanguneas de po-
CAPITULO 23
681
nio, sea por eliminacin de la fuente de exposicin o por tratamiento

quelante, elimina el plomo de estos sitios moleculares sensibles.
El cerebro fetal puede ser en particular sensible a los efectos txicos de
plomo debido a la inmadurez de la barrera hematoenceflica en el feto.
Neuropata perifrica. Es una manifestacin clsica de la toxicidad por plomo, particularmente el pie y la mueca cados. Despus de
degeneracin de clulas de Schwann inducida por plomo hay desmielinizacin segmentaria y tal vez degeneracin axnica. Es posible que
haya degeneracin walleriana de las races posteriores de los nervios
citico y tibial, pero los nervios sensitivos son menos sensibles al plomo que la estructura y la funcin de los nervios motores.
Efectos hematolgicos. En la anemia inducida por plomo, los eritrocitos son microcticos e hipocrmicos, como en la deficiencia de
hierro, y regularmente se observan nmeros aumentados de reticulocitos con punteado basfilo, que sobreviene por inhibicin de la enzima pirimidina-5-nucleosidasa (Py-5-N). La inhibicin de la actividad
de esta ltima enzima, y la acumulacin de nucletidos con la exposicin al plomo afectan la estabilidad de la membrana de los eritrocitos
y la supervivencia de estos ltimos al alterar el metabolismo de energa celular.
La anemia que ocurre en la intoxicacin por plomo sobreviene por
dos defectos bsicos: lapso de vida acortado de los eritrocitos, y deterioro de la sntesis de hem. Se cree que el acortamiento del lapso de
vida de los eritrocitos se debe a incremento de la fragilidad mecnica
de la membrana celular.
El plomo afecta la sntesis de hem al inhibir la cido -aminolevulnico deshidratasa, que evita la conversin del cido -aminolevulnico
en porfobilingeno, y ferroquelatasa, que bloquea la incorporacin de
hierro hacia protoporfirina IX para producir hem. Se cree que el decremento de la sntesis de hem es el estmulo para el incremento de la
tasa de actividad del primer paso de la va sinttica de hem. La sensibilidad de individuos especficos al efecto del plomo sobre el metabolismo del hem puede relacionarse con polimorfismos genticos del hem
entre personas de la poblacin general.
Efectos renales. La nefropata por plomo es uno de los efectos ms
antiguos reconocidos del plomo sobre la salud. Sin embargo, con la
reduccin progresiva de la exposicin en el lugar de trabajo, y con
indicadores biolgicos ms sensibles de toxicidad renal, la nefropata
por plomo debe ser una enfermedad cada vez menos frecuente. La
patogenia de tal nefropata se describe como aguda (reversible) o crnica (irreversible). El plomo es un carcingeno renal en roedores, pero
no est claro si lo es para seres humanos.
682
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
La nefrotoxicidad aguda por plomo se limita a cambios funcionales y morfolgicos en las clulas de los tbulos proximales. Se manifiesta en clnica por decremento de las funciones de transporte dependientes de energa, incluso aminoaciduria, glucosuria y transporte de
iones. Se cree que los cambios funcionales se relacionan con un efecto
del plomo sobre la respiracin y fosforilacin mitocondriales. Estos
cambios son reversibles por medio de tratamiento con un quelante.
Un cambio microscpico caracterstico es la formacin de un complejo de plomo-protena que aparece en las clulas de los tbulos renales como cuerpos de inclusin. Por medio de microscopia ptica,
las inclusiones son cuerpos eosinfilos densos y homogneos. Son
acidorresistentes cuando se colorean con carbolfucsina. La protena
es acida y contiene grandes cantidades de cidos asprtico y glutmico,
y poca cistina. Se sugiere que el plomo se une de manera laxa a los
grupos carboxilo de los aminocidos cidos. No hay un biomarcador
especfico para la nefropata inducida por plomo. Este ltimo puede
producir una nefropata intersticial crnica.
Efectos sobre la presin arterial. Un incremento de la presin arterial
quizs es el efecto adverso ms sensible para la salud por exposicin
a plomo que ocurre en la poblacin adulta. El plomo puede afectar de
manera directa la presin arterial al alterar la sensibilidad del msculo
liso vascular a estmulos vasoactivos, o de modo indirecto al alterar
las aferencias neuroendocrinas hacia el msculo liso vascular. Las
personas expuestas al plomo tal vez tengan una actividad de renina
plasmtica ms alta que lo normal durante periodos de exposicin
modesta; aun as, en presencia de exposiciones crnicas ms graves,
dicha actividad puede ser normal o estar deprimida.
Efectos sobre la reproduccin. Desde hace mucho, la toxicidad por
plomo patente o manifiesta en clnica se ha relacionado con esterilidad y muertes neonatales en seres humanos.
Carcinogenicidad. El plomo se clasifica como un carcingeno 2B.
Las neoplasias que se encuentran con mayor frecuencia son de los
aparatos respiratorio y digestivo, no de los riones. Con todo, se han
publicado informes de caso de adenocarcinoma renal en trabajadores
que tienen exposicin ocupacional prolongada.
Los compuestos de plomo estimulan la proliferacin de las clulas
epiteliales de los tbulos renales. La induccin de adenocarcinoma
renal por plomo en ratas y ratones se relaciona con la dosis y no se ha
informado a cifras por debajo de las que producen nefrotoxicidad. La
patogenia de las neoplasias renales vinculadas con plomo puede ser
un efecto gentico directo relacionado sobre las clulas de los tbulos
renales, pero tambin una respuesta inespecfica a la hiperplasia epite-
CAPITULO 23
683
lial, como se ha notado en otras nefropatas experimentales y enfermedades en seres humanos en las cuales ocurren quistes e hiperplasia
de los tbulos renales.
Otros efectos. Las lneas de plomo (lneas de Burton) o coloracin
prpura-azulada de las encas es una caracterstica clsica de la toxicidad grave por plomo en nios con encefalopata por dicho metal.
De cualquier modo, esta caracterstica de la toxicidad por plomo, as
como la presencia de lneas de plomo en los mrgenes epifisarios de
los huesos largos observadas en las radiografas de nios con exposicin grave al plomo, en la actualidad son raras.
Tratamiento. Lo ms importante en el tratamiento de las concentraciones sanguneas aumentadas de plomo y la toxicidad por este ltimo es retirar al sujeto de la o las fuentes de exposicin. Es debatible
la cifra sangunea de plomo a la cual debe iniciarse tratamiento con
quelantes. Sin duda, la quelacin por lo general tiene una participacin en la teraputica del trabajador o nio sintomtico. Quizs est
justificado instituir tratamiento quelante en trabajadores con cifras
sanguneas de plomo de ms de 60 g/100 mi, pero esta determinacin debe realizarse luego de valorar los factores de exposicin, entre
ellos estimados de parmetros clnicos y bioqumicos de toxicidad.
Para nios con intoxicacin grave por plomo, incluso encefalopata,
el tratamiento quelante es una prctica estndar. Incluso entonces, la
mortalidad puede ser de 25 a 38% cuando se utiliza EDTA o BAL
como monoterapia, en tanto se ha demostrado que la teraputica combinada con EDTA y BAL es eficaz para reducir la mortalidad. El
succmero y la penicilamina tambin se encuentran disponibles como
quelantes eficaces por va oral para tratamiento crnico de pacientes
sintomticos.
Mercurio
Ningn otro metal ilustra mejor la diversidad de efectos causados por
especies qumicas diferentes que el mercurio. Con base en la especiacin qumica, hay tres formas de mercurio: compuestos elementales,
inorgnicos y orgnicos, cada uno de los cuales tiene toxicocintica y
efectos sobre la salud caractersticos.
Exposicin
La principal fuente de mercurio es el desgaseado natural de la corteza
terrestre, incluso reas de suelos, ros y el ocano, y se estima que esta
fuente produce alrededor de 2 700 a 6 000 toneladas por ao. Cada ao
se extraen cerca de 10 000 toneladas de mercurio, pero hay considera-
684
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
ble variacin de un ao a otro. La liberacin total hacia la atmsfera,

fabricada por el ser humano, es de aproximadamente 2 000 a 3 000
toneladas, y es difcil valorar las cantidades de mercurio que provienen
de actividades humanas y las procedentes de fuentes naturales.
Toxicocintica
La toxicidad de diversas formas o sales de mercurio se relaciona con
el mercurio catinico en s, en tanto la solubilidad, biotransformacin
y distribucin en los tejidos estn influidas por el estado de valencia y
un componente aninico. El mercurio metlico o elemental se volatiliza
hacia vapor de mercurio a temperaturas de aire ambiente, y la mayor
parte de la exposicin de seres humanos ocurre por inhalacin. El
vapor de mercurio se difunde con facilidad a travs de la membrana
alveolar y es liposoluble, de modo que tiene afinidad por los eritrocitos
y el sistema nervioso central. El mercurio metlico, como el que se deglute a partir de un termmetro roto, slo se absorbe con lentitud en
el tubo digestivo (0.01%) a una tasa relacionada con la vaporizacin del
mercurio elemental, y en general se cree que no tiene consecuencias
toxicolgicas.
Las sales de mercurio inorgnico pueden serdivalentes (mercricas)
o monovalentes (mercurosas). La absorcin gastrointestinal de sales
inorgnicas de mercurio a partir de los alimentos es de menos de 15%
en ratones, y fue de alrededor de 7% en un estudio en voluntarios
humanos, en tanto la absorcin del metilmercurio es de un 90 a 95%.
La distribucin entre eritrocitos y plasma tambin difiere. Para sales de
mercurio inorgnicas, la proporcin entre clula y plasma vara desde
una cifra alta de 2 con exposicin alta, hasta menos de 1, pero para el
metilmercurio es de casi 10. La proporcin de distribucin de las dos
formas de mercurio entre el aire y la sangre tambin difiere; para el
mercurio orgnico, es de alrededor de 250.
Los riones contienen las concentraciones ms grandes de mercurio
despus de exposicin a sales inorgnicas y vapor de dicho elemento, en
tanto el mercurio orgnico tiene mayor afinidad por el cerebro, en particular por la corteza posterior. Empero, el vapor de mercurio tiene mayor
predileccin por el sistema nervioso central que las sales de mercurio
inorgnicas, pero menor que las formas orgnicas de mercurio. La excrecin de mercurio ocurre por medio de la orina y las heces, lo que de
nuevo difiere con la forma de mercurio, el tamao de la dosis y el tiempo
transcurrido luego de la exposicin. La exposicin a vapor de mercurio
va seguida por exhaltacin de una pequea fraccin, pero la excrecin
fecal es la va inicial principal y predominante de excrecin luego de
exposicin a mercurio inorgnico. La excrecin renal aumenta con el
tiempo. Aproximadamente 90% del metilmercurio se excreta en las heces despus de exposicin aguda o crnica, y no cambia con el tiempo.
CAPITULO 23
685
Todas las formas de mercurio cruzan la placenta hacia el feto, pero

la mayor parte de lo que se conoce se ha aprendido a partir de animales
de experimentacin. Las concentraciones de mercurio en el feto despus de exposicin a compuestos alquilmercricos son dos veces mayres que las encontradas en tejidos maternos, y las cifras de metilmercurio en los eritrocitos fetales son 30% ms altas que en los maternos.
El gradiente fetomaterno positivo y la concentracin aumentada de
mercurio en los eritrocitos fetales aumentan la toxicidad fetal por mercurio, en particular despus de exposicin a alquilmercurio. Aunque
la leche materna puede contener slo 5% de la concentracin de mercurio de la sangre materna, el amamantamiento puede aumentar la
exposicin neonatal a dicho elemento.
Transformacin metablica y excrecin. El mercurio elemental o
metlico se oxida hacia mercurio divalente despus de absorcin
hacia los tejidos en el organismo, lo cual quizs est mediado por
catalasas. El vapor de mercurio inhalado que se absorbe hacia los
eritrocitos se transforma en mercurio divalente, pero una porcin
tambin se transporta como mercurio metlico hacia tejidos ms
distales, en particular el cerebro, donde puede ocurrir biotransformacin. El metilmercurio sufre biotransformacin hacia compuestos de
mercurio divalentes en tejidos por medio de rotura del enlace entre
carbono y mercurio. No hay pruebas de formacin de cualquier forma orgnica de mercurio en los tejidos de mamferos. Los compuestos arilo (fenilo) se convierten en mercurio inorgnico con mayor
rapidez que los compuestos alquilo (metilo) de cadena ms corta.
La vida media biolgica del metilmercurio es de aproximadamente
70 das, y es casi lineal, en tanto la vida media de sales de mercurio
inorgnico es de alrededor de 40 das.
Metabolismo celular. Dentro de las clulas, el mercurio puede unirse
a diversos sistemas de enzimas, incluso los de microsomas y mitocondrias, lo que produce lesin celular inespecfica y muerte celular. Tiene afinidad particular por ligandos que contienen grupos sulfhidrilo.
En clulas del hgado, el metilmercurio forma complejos solubles con
cistena y glutatin, que se secretan hacia la bilis y se resorben a part ir del tubo digestivo. Se cree que los diurticos organomercuriales se
absorben en los tbulos proximales, con unin a sitios receptores especficos que inhiben el transporte de sodio. Aun as, en general los
compuestos organomercuriales sufren divisin del enlace entre carbono
y mercurio, lo que libera mercurio inorgnico inico.
El mercurio mercrico, pero no el metilmercurio, induce la sntesis
de metalotionena probablemente slo en las clulas renales; empero,
al contrario de la cadmio-metalotionena, no tiene una vida media
biolgica prolongada. El mercurio dentro de las clulas renales queda
localizado en lisosomas.
686
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Toxicologa
Vapor de mercurio. La inhalacin de este puede producir bronquitis
corrosiva y neumonitis intersticial agudas y, si no sobreviene la muerte,
puede relacionarse con sntomas de efectos en el sistema nervioso central, como temblor o aumento de la excitabilidad. Con la exposicin
crnica a vapor de mercurio, los principales efectos ocurren en el sistema nervioso central. Los signos tempranos son inespecficos y se han
denominado el "sndrome astnico-vegetativo" o "micromercurialismo".
La identificacin del sndrome exige que haya sntomas neurastnicos,
y tres o ms de los datos clnicos que siguen: temblor, agrandamiento
del tiroides, incremento de la captacin de yodo radiactivo en el tiroides,
pulso lbil, taquicardia, dermografismo, gingivitis, cambios hematolgicos y aumento de la excrecin de mercurio en la orina. Con la exposicin cada vez mayor, los sntomas se hacen ms caractersticos; empiezan con temblores intencionales de msculos que realizan funciones motoras finas (muy inervados), como los dedos de las manos, prpados y labios, y pueden progresar hacia temblor generalizado de todo
el cuerpo y espasmos crnicos violentos de las extremidades. Esto se
acompaa de cambios de la personalidad y de la conducta, con prdida
de memoria, aumento de la excitabilidad (eretismo), depresin grave e
incluso delirio y alucinaciones. Otro dato caracterstico de la toxicidad
por mercurio es la salivacin y la gingivitis intensas.
La triada de aumento de la excitabilidad, temblores y gingivitis se
ha reconocido histricamente como la principal manifestacin de la
intoxicacin por inhalacin de vapor de mercurio y exposicin a nitrato de mercurio en las industrias de pieles, fieltro y sombreros.
Sales mercricas. El dicloruro de mercurio (sublimado corrosivo) es
la sal inorgnica de mercurio mejor conocida, y el nombre vulgar sugiere su efecto toxicolgico ms notorio cuando se ingiere en concentraciones de ms de 10%. La ulceracin, hemorragia y necrosis corrosivas del tubo digestivo por lo general se acompaan de choque y colapso circulatorio. Si el paciente sobrevive al dao gastrointestinal, se
presenta insuficiencia renal en el transcurso de 24 horas, debido a la
necrosis del epitelio de los tbulos proximales seguida por oliguria,
anuria y uremia. Si es posible mantener al afectado por medio de dilisis,
es posible una regeneracin de la cubierta de los tbulos. Estos cambios pueden ir seguidos por modificaciones ultraestructurales congruentes con lesin celular irreversible, incluso rotura real de mitocondrias,
liberacin de enzimas lisosmicas, y rotura de membranas celulares.
La inyeccin de cloruro mercrico produce necrosis del epitelio de la
parte recta de los riones. Puede ocurrir lesin leve de las clulas de
los tbulos en trabajadores con exposicin baja a vapor de mercurio metlico, manifestada por enzimuria y proteinuria de bajo peso molecular.
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Aunque la exposicin a una dosis alta de cloruro mercrico es directamente txica para las clulas de la cubierta de los tbulos renales, la exposicin crnica a dosis bajas de sales mercricas, o incluso a
cifras de vapor de mercurio elemental, puede inducir una enfermedad
glomerular inmunitaria, que es en clnica la forma ms frecuente de nefropata inducida por mercurio. Las personas pueden presentar una
proteinuria que es reversible despus que se retiran de la exposicin.
Mercurio mercuroso. Los compuestos mercurosos de mercurio son
menos corrosivos y menos txicos que las sales mercricas quiz porque son menos solubles. El calomel, un polvo que contiene cloruro
mercuroso, tiene una prolongada historia de uso en medicina. Tal vez
el uso moderno ms notable ha sido como polvo para aliviar molestias por la aparicin de la denticin en nios, que ahora se sabe causa
acrodinia o "enfermedad rosada". Esto es ms probable una respuesta
de hipersensibilidad a las sales de mercurio en la piel que producen
vasodilatacin, hiperqueratosis e hipersecrecin de las glndulas
sudorparas. Los nios presentan fiebre, un exantema de color rosado,
inflamacin del vaso y de los ganglios linfticos, e hiperqueratosis
e inflamacin de los dedos de las manos. Los efectos son independientes de la dosis, y se cree que son una reaccin de hipersensibilidad.
Metilmercurio. Es la forma ms importante de mercurio en lo que se
refiere a la toxicidad y efectos sobre la salud a partir de exposiciones
ambientales. Muchos de los efectos producidos por alquilos a corto plazo son singulares en lo que se refiere a toxicidad por mercurio, pero
inespecficos por cuanto pueden encontrarse en otros estados morbosos.
Los principales efectos sobre la salud de seres humanos por exposicin a metilmercurio son efectos neurotxicos en adultos y toxicidad para los fetos de mujeres expuestas a metilmercurio durante el
embarazo. La principal fuente de exposicin para personas en la poblacin general es por consumo de pescado, y en este caso el cerebro
es el rgano crtico. Tambin se ha demostrado un efecto genotxico
que da por resultado aberraciones cromosmicas en poblaciones expuestas a metilmercurio.
Las manifestaciones clnicas de los efectos neurotxicos son: 1)
parestesias, un entumecimiento y sensacin de hormigueo alrededor
de la boca, labios y extremidades, en particular en los dedos de las
manos y de los pies; 2) ataxia, una marcha torpe y con tropiezos, as
como dificultades para deglutir y articular palabras; 3) neurastenia,
una sensacin generalizada de debilidad, fatiga e inhabilidad para concentrarse; 4) prdida de la visin y de la audicin; 5) espasticidad y
temblor, y 6) coma y muerte.
Observaciones neuroanatomopatolgicas han mostrado que la corteza
del cerebro y el cerebelo quedan afectadas de manera selectiva con necrosis
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UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
focal de neuronas, con lisis y fagocitosis, y reemplazo por clulas ncurogliales de apoyo. Estos cambios pueden ser notorios en las cisuras
ms profundas, como la corteza visual y la nsula. El efecto agudo general consta de edema cerebral, pero con la destruccin prolongada de
la sustancia gris y gliosis subsiguiente, sobreviene atrofia cerebral.
Mecanismos de neurotoxicidad del metilmercurio. La exposicin del
feto in tero a concentraciones altas de mercurio produce emigracin
neuronal anormal y alteraciones de la organizacin de los ncleos
(grupos de neuronas) cerebrales y la formacin de capas de neuronas
en la corteza. El metilmercurio interacta con el DNA y el RNA. y se
une con grupos sulfhidrilo, lo que da por resultado cambios de la
estructura secundaria del DNA, y de la sntesis de RNA.
Relaciones entre dosis y respuesta entre salud y riesgo e ingestin
de metilmercurio. El nivel crtico o ms bajo de efecto adverso sobre la salud observado en adultos es la parestesia. Al combinar las dos
relaciones, carga corporal contra ingestin, y efecto contra carga corporal, fue posible calcular la ingestin diaria promedio a largo plazo
relacionada con efectos sobre la salud en el individuo ms susceptible. Esto se estim que es de alrededor de 300 g/da para un adulto,
o 4 300 ng de Hg/da/kg de peso corporal.
El efecto crtico por exposicin prenatal a metilmercurio es el retraso psicomotor. El lactante puede parecer normal en el momento del
nacimiento, pero muestra retraso de 12 meses o ms para aprender a
caminar y hablar, as como aumento de la incidencia de crisis
convulsivas. El "umbral" o punto en el cual la aparicin del efecto
crtico excede los antecedentes ocurre a una dosis menor para el efecto
prenatal que con la exposicin de adultos. La intoxicacin posnatal
puede ocurrir por transferencia de metilmercurio por medio de la leche materna. Los sntomas de este tipo de intoxicacin en lactantes
son similares a los que se observan en adultos.
El potencial de recuperacin de los efectos neurolgicos puede ser
mejor en casos de intoxicacin aguda que en casos de exposicin prolongada; con todo, la neurotoxicidad es en general irreversible.
Indicadores biolgicos. El estndar recomendado (promedio de
tiempo-peso) para lmites de exposicin permisibles para mercurio
inorgnico en el aire en el lugar de trabajo es de 0.05 mg de Hg/m3 y
equivale a una concentracin en el aire ambiente de 0.015 mg/m3 para
la poblacin general (exposicin en 24 horas).
Tratamiento. La teraputica para intoxicacin por mercurio debe
dirigirse hacia disminuir la concentracin de mercurio en el rgano o
sitio de lesin crtico. Para los casos ms graves, particularmente con
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insuficiencia renal aguda, la hemodilisis puede ser la primera medida, junto con administracin de quelantes para mercurio, como cisterna
o penicilamina. Para casos menos graves de intoxicacin por mercurio inorgnico, puede ser eficaz la quelacin con BAL. Sin embargo,
el tratamiento quelante no es muy til para exposicin a alquilmercurio.
La excrecin b i l i a r y resorcin por el intestino y el ciclo enteroheptico
del mercurio pueden interrumpirse mediante establecimiento quirrgico de drenaje de la vescula biliar, o por medio de la administracin
de una resina tiol no absorbible, por va oral, que se une al mercurio y
aumenta la excrecin intestinal.
Nquel
Es un carcingeno para las vas respiratorias en trabajadores de la
industria del refinamiento del nquel. La dermatitis por contacto de
origen alrgico es frecuente en la poblacin general. Una deficiencia
de nquel altera el metabolismo de glucosa y disminuye la tolerancia
a esta ltima.
Toxicocintica
El nquel slo se absorbe poco a partir del tubo digestivo. Se transporta
en el plasma unido a albmina srica y a mltiples ligandos orgnicos
pequeos, aminocidos o polipptidos. La excrecin en la orina es casi
completa en cuatro o cinco das. Durante los ltimos aos se han acumulado pruebas que indican que el nquel es un oligoelemento esencial
desde el punto de vista de la nutricin. La ureasa de Canavalia ensiformis
se ha identificado como una metaloenzima de nquel, y se requiere este
ltimo para el metabolismo de la urea en cultivos celulares de soya (soja).
Toxicidad
Carcinogenicidad. Se ha demostrado durante 40 aos que la exposicin ocupacional a nquel predispone a los seres humanos a cnceres pulmonar y nasal.
Intoxicacin por nquel carbonilo. El nquel metlico se combina
con monxido de carbono para formar nquel carbonilo (Ni[CO]4),
que se descompone hacia nquel puro y monxido de carbono cuando
se calienta a 200C (el proceso de Mond). Esta reaccin proporciona
un mtodo conveniente y eficaz para el refinamiento del nquel. De
cualquier modo, el nquel carbonilo es en extremo txico, y se han
informado muchos casos de toxicidad aguda. La enfermedad empieza
con cefalalgia, nuseas, vmitos y dolor epigstrico o retrosternal,
seguido por tos, hiperpnea, cianosis, sntomas del tubo digestivo y de-
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UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
bilidad. Los sntomas pueden acompaarse de fiebre y leucocitosis, y

los casos ms graves progresan hacia neumona, insuficiencia respiratoria y finalmente hacia edema cerebral y muerte. Estudios de necropsia muestran las concentraciones ms grandes de nquel en los
pulmones, y las menores en los riones, hgado y cerebro.
Dermatitis. La dermatitis por nquel es una de las formas ms frecuentes de dermatitis por contacto de origen alrgico: 4 a 9% de las personas con dermatitis por contacto muestran reaccin positiva a pruebas
de parche con nquel. La sensibilizacin podra ocurrir por cualesquiera
de los muchos productos metlicos de uso frecuente, como monedas y
joyas. La idea de que la ingestin aumentada de alimentos que contienen nquel incrementa la probabilidad de sensibilizacin externa al
mismo queda apoyada por el dato de incremento de excrecin urinaria
de nquel y en relacin con episodios de dermatitis aguda por nquel.
Indicadores de toxicidad por nquel. Las concentraciones sanguneas de nquel inmediatamente despus de exposicin a nquel carbonilo proporcionan una gua de la gravedad de la exposicin, y una
indicacin para tratamiento quelante. El dietilditiocarbamato de sodio
es el frmaco preferido, pero otros quelantes, como d-penicilamina y
DMPS, dan cierto grado de proteccin contra efectos clnicos.
METALES ESENCIALES CON POTENCIAL DE TOXICIDAD
Este grupo incluye ocho metales que en general se aceptan como
esenciales: cobalto, cobre, hierro, magnesio, manganeso, molibdeno,
selenio y zinc. Cada metal esencial tiene tres niveles de actividad biolgica: concentraciones necesarias para el crecimiento y desarrollo ptimos, cifras homeostticas (de almacenamiento), y concentraciones
txicas. Para estos metales, las acumulaciones en el ambiente en general son vas menos importantes de exposicin excesiva que los accidentes o la ocupacin.
Cobalto
Es esencial como un componente de la vitamina B12 necesaria para la
produccin de eritrocitos y la prevencin de anemia perniciosa. Hay
0.0434 g de cobalto por microgramo de vitamina B12 Las enfermedades por deficiencia en ganado vacuno y ovino, causadas por cifras
naturales insuficientes de cobalto, se caracterizan por anemia y prdida de peso o retraso del crecimiento.
El cobalto es un metal relativamente raro producido de manera principal como un subproducto de otros metales, sobre todo cobre. Se
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utiliza en aleaciones de alta temperatura y en imanes permanentes.

Sus sales son tiles en secadores de pintura, como catalticos, y en la
produccin de muchos pigmentos.
Las sales de cobalto en general se absorben bien despus de ingestin, quizs en el yeyuno. Pese a este hecho, las concentraciones aumentadas tienden a no causar acumulacin importante. Alrededor de
80% del cobalto ingerido se excreta en la orina. De la porcin restante, un 15% se excreta en las heces por medio de una va enteroheptica,
en tanto la leche y el sudor son otras vas de excrecin secundarias.
Se ha estimado que la carga corporal total es de 1 . 1 mg. El msculo
contiene la fraccin total mayor, pero la grasa tiene la concentracin
ms alta. El hgado, corazn y pelo tienen concentraciones mucho ms
altas que otros rganos, pero la concentracin en estos rganos es
relativamente baja. Las cifras normales en la orina y sangre de seres
humanos son de casi 98 y 0.18 g/L, respectivamente. La concentracin sangunea se relaciona en gran parte con la concentracin en los
eritrocitos.
La policitemia es la respuesta caracterstica de casi todos los mamferos, incluso los seres humanos, a la ingestin de cantidades excesivas de cobalto. Se ha informado que la toxicidad ocasionada por
administracin teraputica demasiado enrgica produce vmitos, diarrea y sensacin de calor. La aplicacin intravenosa origina rubor,
aumento de la presin arterial, lentificacin de la respiracin, vrtigo,
tinnitus y sordera debida a dao de nervio. La administracin crnica
de grandes cantidades por va oral puede suscitar bocio.
Se ha producido cardiomiopata por ingestin excesiva de cobalto,
particularmente por beber cerveza a la cual se ha agregado 1 ppm de
cobalto para mejorar sus cualidades de formacin de espuma. Los signos y sntomas son los de insuficiencia cardiaca congestiva. Los datos
de necropsia revelan un incremento de 10 veces las cifras cardiacas de
cobalto. El etanol puede potenciar el efecto del cobalto.
La inhalacin ocupacional de polvo que contiene cobalto (0.1 mg de
Co/m3 o ms) en la industria del carburo de tungsteno cementado logra causar irritacin respiratoria a concentraciones en el aire de 0.002
a 0.01 mg/m3 y puede ser una causa de neumoconiosis por "metal
duro". Esto tal vez d por resultado fibrosis intersticial. Tambin puede
sobrevenir dermatitis alrgica de un tipo papular eritematoso, y los
afectados pueden tener pruebas cutneas con resultados positivos.
Cobre
Se encuentra ampliamente distribuido en la naturaleza y es un elemento esencial. La deficiencia de cobre se caracteriza por anemia
hipocrmica, microctica, originada por sntesis defectuosa de hemoglobina. Las enzimas oxidativas, como catalasa, peroxidasa, xidos
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AGENTES TXICOS
de citocromo, y oirs, tambin requieren el cobre. El sulfato de cobre

se u t il i za en medicina como un emtico. Tambin se ha empleado por
su efecto astringente y custico, y como un antihelmntico. El sulfato
de cobre mezclado con cal se ha utilizado como un fungicida.
En circunstancias normales, la absorcin gastrointestinal de cobre
est regulada por las reservas corporales. Se transporta en el suero
unido al principio a la albmina y ms tarde con mayor firmeza unido
a la ceruloplasmina, donde se intercambia en la forma cprica. La
concentracin srica normal de cobre es de 120 a 124 g/L. La bilis es
la va excretora normal y tiene una participacin primaria en la homeostasia del cobre. La mayor parte de ste se almacena en el hgado
y la mdula sea, donde puede estar unida a la metalotionena. La
cantidad de cobre en la leche no basta para mantener concentraciones
adecuadas de cobre en el hgado, pulmones y bazo del recin nacido.
Las concentraciones hsticas declinan de manera gradual hasta alrededor de los 10 aos de edad, y permanecen relativamente constantes
a partir de entonces. Por otro lado, las concentraciones en el cerebro
tienden a casi duplicarse desde la lactancia hasta la adultez. La proporcin de las concentraciones de cobre en recin nacidos y adultos
muestra considerable diferencia entre las especies: seres humanos,
15-4; ratas, 6-4, y conejos, 1-6. Puesto que las concentraciones urinarias de cobre pueden aumentar por agua blanda, en estas condiciones
se observan con cierta frecuencia cifras de alrededor de 60 g/L.
El cobre es un componente esencial de varias enzimas, entre ellas tirosinasa (activa en la formacin de pigmentos melanina), citocromooxidasa, superxido dismutasa, aminooxidasas, y uricasa. Es esencial para
la utilizacin del hierro. La anemia por deficiencia de ste durante la
lactancia a veces se acompaa de deficiencia de cobre. El molibdeno
tambin influye sobre las concentraciones hsticas de cobre.
El cobre no es un inductor eficaz de la metalotionena en comparacin con el zinc o el cadmio. Sin embargo, se cree que el cobre unido a
metalotionena es una forma de almacenamiento normal de cobre,
particularmente durante la lactancia y la niez. Las clulas hepticas
aisladas quedan protegidas contra toxicidad por cobre mediante induccin previa de metalotionena con zinc. El cobre-metalotionena
se acumula en lisosomas, lo que facilita la excrecin biliar de cobre.
La intoxicacin aguda originada por ingestin de cantidades excesivas de sales de cobre, con mayor frecuencia sulfato de cobre, puede
producir la muerte. Los sntomas son vmitos (a veces de color azulverdoso), hematemesis, hipotensin, melena, coma e ictericia. Datos
de necropsia han revelado necrosis heptica centrilobulillar. Pocos
casos de intoxicacin por cobre como resultado de tratamiento de
quemaduras con compuestos de este elemento han dado por resultado
anemia hemoltica. Tambin se ha informado intoxicacin por cobre
que produce anemia hemoltica como resultado del uso de equipo de
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dilisis que contiene dicho metal. Los individuos con deficiencia de

glucosa-6-fosfato pueden tener aumento del riesgo de efectos hernolticos del cobre, pero hay dudas acerca de la magnitud del riesgo.
La sobrecarga crnica heptica de cobre se observa en tres padecimientos: la cirrosis durante la niez en hindes, padecimientos colestticos crnicos, y trastornos hereditarios del metabolismo del cobre. Se
cree que el trastorno durante la niez en hindes es ambiental, relacionado con ingestin crnica de agua contaminada con cobre, aunque se
ha sugerido un componente gentico.
Hay dos errores congnitos hereditarios del metabolismo del cobre, que en cierto sentido son una forma de toxicidad por este ltimo.
La enfermedad de Wilson se caracteriza por acumulacin excesiva
del cobre en el hgado, cerebro, riones y crneas. La ceruloplasmina
srica est baja, y el cobre srico, no unido a ceruloplasmina. est
alto. La excrecin urinaria de cobre es alta. En referencia a los sntomas
principales, el trastorno a veces se denomina degeneracin hepatolenticular. Las anormalidades clnicas del sistema nervioso, hgado, riones y crnea se relacionan con acumulacin de cobre. Puede lograrse
mejora clnica por medio de quelacin de este ltimo con penicilamina. El trien [trietilentetramina (2HC1)] tambin es eficaz y se ha
utilizado en pacientes con enfermedad de Wilson que presentan reacciones txicas a la penicilamina.
La enfermedad de Menkes, o "sndrome de pelo rizado", de Menkes,
es un rasgo ligado al sexo, caracterizado por pelo peculiar, falta de
crecimiento y desarrollo, retraso mental, deterioro neurolgico y muerte antes de los tres aos de edad. Hay degeneracin extensa de la corteza
cerebral y de la sustancia blanca. Se observan cifras bajas de cobre en
el hgado y el cerebro, pero concentraciones altas en otros tejidos.
Incluso en clulas con aumento de la concentracin de cobre, hay una
deficiencia relativa de las actividades de algunas enzimas dependientes
del cobre.
Hierro
El principal inters cientfico y mdico por el hierro es como un metal
esencial, pero las consideraciones toxicolgicas son importantes en lo
que se refiere a exposiciones agudas accidentales y sobrecarga crnica
de hierro, debido a hemocromatosis idioptica o como una consecuencia de exceso de hierro en la dieta o transfusiones frecuentes de sangre.
Toxicontica
La disposicin del hierro est regulada por un complejo mecanismo
para mantener la homeostasia. En general, casi 2 a 15% se absorbe a
partir del tubo digestivo, en tanto la eliminacin del hierro absorbido es
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UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
slo de 0.01 % por da (porcentaje de la carga corporal o de la cantidad

absorbida). Durante periodos de incremento de la necesidad de hierro
(niez, embarazo o prdida de sangre), la absorcin de hierro aumenta
mucho. La absorcin ocurre en dos pasos: absorcin de iones ferrosos
desde la luz intestinal hacia las clulas de la mucosa, y transferencia desde las clulas de la mucosa hacia el plasma, donde se une a transferrina
para transferencia hacia sitios de almacenamiento. Hay 3 a 5 g de hierro en el organismo. Aproximadamente 66% est unido a hemoglobina,
10% se encuentra en la mioglobina y en enzimas que contienen hierro,
y el resto est unido a las protenas de almacenamiento de hierro ferritina y
hemosiderina. La exposicin al hierro induce sntesis de apoferritina,
que despus une iones ferrosos. El ion ferroso se oxida, quiz mediante
residuos histidina y cistena, y grupos carbonilo. El hierro puede liberarse de la ferritina por medio de agentes reductores; el cido ascrbico,
la cistena y el glutatin reducido liberan hierro con lentitud. En circunstancias normales, el hierro ingerido excesivo se excreta, y parte se
halla dentro de clulas intestinales desprendidas y en la bilis y la orina,
e incluso en cantidades ms pequeas en el sudor, uas y pelo. Su excrecin total por lo general es de alrededor de 0.5 mg/da.
Toxicidad
La toxicidad aguda por hierro casi siempre se debe a ingestin accidental de medicinas que contienen hierro, y predomina en nios. La toxicidad se manifiesta por vmitos una a seis horas despus de la ingestin.
Los vmitos pueden ser sanguinolentos, debido a ulceracin del tubo
digestivo; las heces llegan a ser de color negro. Esto va seguido por
signos de choque y acidosis metablica, dao heptico y defectos de la
coagulacin en el transcurso del siguiente par de das. Los efectos tardos pueden incluir insuficiencia renal y cirrosis heptica. Se cree que
el mecanismo de toxicidad empieza con dao agudo de clulas de la
mucosa y absorcin de iones ferrosos directamente hacia la circulacin,
lo que produce dao de clulas endoteliales capilares en el hgado.
La toxicidad crnica por hierro o la sobrecarga de ste en adultos
es un problema ms frecuente. Hay tres maneras bsicas en las cuales
suelen acumularse cantidades excesivas de hierro en el organismo. La
primera es la hemocromatosis idioptica debida a absorcin anormal
de hierro a partir del tubo digestivo. El padecimiento puede ser
gentico. Una segunda posible causa es el exceso del metal en la dieta. La tercera es por la necesidad de regular transfusin de sangre para
alguna forma de anemia resistente a tratamiento, y en ocasiones se
denomina siderosis transfusional.
Las consecuencias anatomopatolgicas de la sobrecarga de hierro
son similares independientemente de la causa bsica. El contenido
corporal de hierro est aumentado hasta 20 a 40 g. La mayor parte del
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hierro adicional es hemosiderina. Las concentraciones mayores se

encuentran en las clulas del parnquima del hgado y el pncreas, as
como en rganos endocrinos y en el corazn. El hierro en las clulas
reticuloendoteliales (bazo) es mayor en la siderosis transfusional. Otros
efectos clnicos pueden incluir alteraciones de la funcin heptica,
diabetes sacarina e incluso alteraciones endocrinas y efectos cardiovasculares. A nivel celular, ocurre aumento de la peroxidacin lpida,
con dao consecuente de la membrana de las mitocondrias, microsomas
y otros organelos celulares.
El tratamiento de la intoxicacin aguda por hierro se dirige hacia
eliminar el hierro ingerido desde el tubo digestivo al inducir vmitos
o por medio de lavado gstrico, y proporcionar tratamiento corrector
para efectos sistmicos, como acidosis y choque. La desferrioxamina
es el mejor quelante para la teraputica de sobrecarga de hierro absorbido por exposicin aguda, as como para eliminar hierro de los tejidos en la hemosiderosis. La flebotoma repetida puede eliminar hasta
20 g de hierro al ao. El cido ascrbico tambin aumentar la excrecin de hierro hasta dos veces las cifras normales.
La inhalacin de humos o polvo de xido de hierro por parte de
trabajadores en industrias metalrgicas puede originar depsito de partculas de hierro en los pulmones, lo que produce un aspecto
radiogrfico que asemeja el de la silicosis. Estos efectos se observan
en mineros de hematita, trabajadores del hierro y del acero, y en soldadores de arco. La hematita es el mineral de hierro de mayor importancia (principalmente Fe2O3).
Magnesio
Es un cofactor de muchas enzimas; al parecer se relaciona con el fosfato
en estas funciones. La deficiencia puede ocurrir en poblaciones de
seres humanos y de animales, aunque difcil de corroborar. En el hombre se ha relacionado con nefropata perdedora de magnesio, alcoholismo y cardiopata de origen isqumico inducida por magnesio bajo.
La deficiencia causa irritabilidad neuromuscular, calcificacin y daos cardiaco y renal, que puede evitarse por medio de complementos.
La deficiencia se denomina tetania por pasto en el ganado vacuno, y
tetania hipomagnesmica en becerros.
Los frutos secos, cereales, mariscos y carnes son fuentes en la dieta
con alto contenido de magnesio. El citrato, xido, sulfato, hidrxido
y carbonato de magnesio se toman ampliamente como anticidos o
catrticos. Por va tpica, el sulfato tambin se utiliza ampliamente
para aliviar la inflamacin. El sulfato de magnesio puede utilizarse
como depresor central administrado por va parenteral. Su uso ms
frecuente para este propsito es en el tratamiento de las crisis convulsivas vinculadas con eclampsia del embarazo y nefritis aguda.
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UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
El magnesio tambin tiene diversos usos industriales. Se emplea en

aleaciones ligeras, como un material conductivo elctrico, y para dispositivos incendiarios, como bengalas.
Toxicocintica
Las sales de magnesio se absorben poco a partir del intestino. En casos
de sobrecarga, esto puede deberse en parte a su accin deshidratante. El
magnesio se absorbe principalmente en el intestino delgado; tambin
se absorbe un poco en el colon. El calcio y el magnesio compiten entre
s en lo que se refiere a sus sitios de absorcin, y el exceso de calcio
puede inhibir en parte la absorcin de magnesio.
El magnesio se excreta hacia el tubo digestivo por medio de la bilis
y los jugos pancretico e intestinal. Hay una prdida urinaria obligatoria manifiesta de magnesio, que asciende a alrededor de 12 mg/da,
y en condiciones normales la orina es la principal va de excrecin. El
magnesio que se encuentra en las heces probablemente no se absorbe.
El magnesio se filtra en los glomrulos y se resorbe en los tbulos
renales. En el plasma sanguneo, alrededor de 65% se encuentra en la
forma txica, en tanto el resto est unido a protenas. La primera aparece en el filtrado glomerular. La excrecin tambin ocurre en el sudor
y la leche. La actividad endocrina, en particular de las hormonas adrenocorticales, aldosterona, y hormona paratiroidea, tiene efectos sobre
la concentracin de magnesio, aunque stos pueden relacionarse con la
interaccin del calcio y el magnesio.
Estudios de distribucin en los tejidos indican que de la carga corporal de 20 g, la mayor parte es intracelular en los huesos y los msculos,
pero hay algo de magnesio en cada clula del organismo. La concentracin sea de magnesio disminuye a medida que aumenta el calcio. La
mayor parte de los tejidos restantes tiene concentraciones ms altas que
las sanguneas, salvo por la grasa y el epipln.
Toxicidad. El xido de magnesio recin generado puede causar fiebre por humo de metal si se inhala en cantidades suficientes, anlogo al
efecto causado por el xido de zinc. La exposicin de animales tanto a
zinc como a magnesio produjo resultados similares. Se informa que las
partculas de magnesio en el tejido subcutneo producen lesiones que
se resisten a la cicatrizacin.
La conjuntivitis, la rinofaringitis crnica y la tos con produccin
de esputo de coloracin anormal sobrevienen por exposicin a inhalacin industrial. Con exposiciones industriales, los incrementos del
magnesio srico de hasta dos veces las cifras normales no produjeron
efectos nocivos, pero se acompaaron de incrementos de calcio. La
intoxicacin luego de administrar sales de magnesio por va oral es
rara pero puede aparecer en personas con insuficiencia renal. Los sin-
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tomas incluyen una disminucin precipitada de la presin arterial, y

parlisis respiratoria debida a depresin del sistema nervioso central.
Manganeso
Es un elemento esencial y un cofactor para diversas reacciones enzimaticas, en particular las que operan en la fosforilacin, as como en la
sntesis de colesterol y de cidos grasos. El manganeso se encuentra
en todos los organismos vivos. Aunque est presente en el aire urbano
y en casi todos los abastos de agua, la principal porcin de la ingestin
se deriva de los alimentos. Los vegetales, porciones germinales de
granos, frutas, frutos secos, t y algunas especias tienen alto contenido de manganeso.
La ingestin diaria de manganeso vara de 2 a 9 mg. La absorcin
gastrointestinal es de menos de 5%. El manganeso se transporta en el
plasma unido a una ,-globulina, que se cree es transferrina, y se encuentra ampliamente distribuido en el organismo. Dicho elemento se
concentra en las mitocondrias, de modo que los tejidos con alto contenido de estos organelos muestran las concentraciones ms altas de
manganeso, entre ellos pncreas, hgado, riones e intestinos. La vida
media biolgica en el organismo es de 37 das. El manganeso cruza
con facilidad la barrera hematoenceflica, y su vida media en el cerebro es ms prolongada que en el organismo entero.
El manganeso se elimina en la bilis y se resorbe en el intestino,
pero la principal va de excrecin son las heces. Este sistema al parecer incluye el hgado, mecanismos gastrointestinales auxiliares para
excretar el manganeso excesivo, y quiz la corteza suprarrenal. Este
mecanismo regulador, as como la tendencia a que las dosis en extremo grandes de sales de manganeso causan irritacin gastrointestinal,
explica la falta de toxicidad sistmica despus de administracin oral
o de aplicacin drmica.
El manganeso y sus compuestos se utilizan para fabricar alteraciones de acero, bateras de pila seca, bobinas elctricas, cermica, fsforos (cerillos), vidrio, colorantes, fertilizantes y varilla para soldar,
como oxidantes, y como aditivos de alimentos. La toxicidad industrial
por exposicin por inhalacin, por lo general a dixido de manganeso en la minera o la industria, es de dos tipos; la primera, neumonitis
por manganeso, es el resultado de exposicin aguda. Los trabajadores
en plantas donde hay concentraciones altas de polvo de manganeso
muestran una incidencia de enfermedad respiratoria 30 veces mayor
que lo normal. Los cambios anatomopatolgicos incluyen necrosis
epitelial seguida por proliferacin mononucleares.
Un segundo y ms grave tipo de enfermedad originada por exposicin por inhalacin crnica de dixido de manganeso, por lo general
durante un periodo de ms de dos aos, afecta el sistema nervioso
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AGENTES TXICOS
central. La intoxicacin crnica por manganeso (manganismo) produce un trastorno neuropsiquitrico caracterizado por irritabilidad,
dificultades para caminar, alteraciones del habla y conducta compulsiva
que puede incluir correr, pelear y cantar. Si el padecimiento persiste,
aparecen una facies en mscara, retropulsin o propulsin, y un sndrome parecido a enfermedad de Parkinson. La caracterstica sobresaliente de la encefalopata por manganeso se ha clasificado como
dao selectivo grave del ncleo subtalmico y del globo plido. Estos
sntomas y las lesiones anatomopatolgicas, los cambios degenerativos
en los ganglios bsales, hacen factible la analoga con la enfermedad
de Parkinson. Adems de los cambios en el sistema nervioso central,
suele observarse cirrosis heptica.
Las vctimas de intoxicacin crnica por manganeso tienden a recuperarse con lentitud, incluso cuando se retiran de la exposicin excesiva. Los compuestos secuestradores de metal no han producido
recuperacin notoria; la levodopa, que se utiliza en el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson, ha sido constantemente eficaz en la intoxicacin crnica por manganeso que en la enfermedad de Parkinson.
La absorcin oral de manganeso aumenta por la deficiencia de hierro,
que puede contribuir a variaciones de la susceptibilidad individual.
Molibdeno
Es un metal esencial que acta como cofactor para las enzimas xantinooxidasa, aldehidooxidasa y sulfitooxidasa. En plantas es necesario
para fijar el nitrgeno atmosfrico por bacterias al principio de la sntesis de protenas. Es omnipresente en los alimentos. Puesto que el
plancton tiende a concentrar molibdeno a una tasa 25 veces mayor
que la del agua de mar, los mariscos tienden a mostrar concentraciones altas de molibdeno. Este ltimo se aade en cantidades nfimas a
fertilizantes para estimular el crecimiento de plantas. La ingestin
diaria promedio en los alimentos es de alrededor de 350 g. La concentracin de molibdeno en el aire urbano es mnima, pero se encuentra
en ms de 33% de las reservas de agua dulce, y en ciertas reas la
concentracin puede ser de cerca de 1 g/L.
La fuente mineral ms importante de molibdeno es la molibdenita
(MoS2). Los usos industriales de este metal incluyen la fabricacin de
aleaciones de acero resistentes a altas temperaturas para uso en turbinas de gas y reactores de aeroplanos y en la produccin de catalticos,
lubricantes y colorantes.
Toxicocintica
Aunque el molibdeno existe en diversas formas de valencia, las disimilitudes biolgicas respecto a la valencia no estn claras. Los com-
CAPITULO 23
699
puestos hexavalenles solubles se absorben bien a partir del tubo digestivo hacia el hgado. En seres humanos, el molibdeno se encuentra principalmente en el hgado, riones, grasa y sangre. Del total
aproximado de 9 mg en el organismo, casi todo est concentrado en el
hgado, riones, suprarrenales y epipln. Ms de 50% del molibdeno
en el hgado est contenido en un cofactor no protenico, unido a la
membrana externa mitocondrial y puede transferirse hacia una
apoenzima que lo transforma en una molcula enzima activa. La concentracin de molibdeno es relativamente baja en recin nacidos y
aumenta hasta los 20 aos de edad; a partir de entonces la concentracin declina. Ms de 50% del molibdeno excretado se halla en la
orina. La concentracin sangunea, al menos en oveja, muestra vnculo con las cifras de eritrocitos. Sin embargo, slo se ha detectado
molibdeno en alrededor del 25% de las muestras de sangre de la poblacin urbana de seres humanos. La excrecin de molibdeno es rpida, principalmente como molibdato. Los excesos tambin pueden
excretarse en la bilis, en particular las formas hexavalentes.
Toxicidad
Los pastos que contienen 20 a 100 ppm de molibdeno pueden producir una enfermedad denominada teart en ganado vacuno y ovino. Se
caracteriza por anemia, tasa inadecuada de crecimiento, y diarrea. El
cobre o el sulfato en la dieta evita la enfermedad, y el retiro de los
animales de pastos que contienen concentraciones altas de molibdeno
facilita su recuperacin rpida. La exposicin prolongada ha dado pie
a deformidades de las articulaciones.
Setenio
La disponibilidad de selenio y de compuestos de este elemento, as
como el potencial txico de los mismos, se relaciona con su forma
qumica y, lo que es ms importante, con su solubilidad. El selenio se
encuentra en la naturaleza como selenato (Se6), selenita (Se4+), selenio
elemental (Se0) y selenida (Se2-), y la deficiencia conduce a una cardiomiopata en mamferos, incluso seres humanos.
El selenio en productos alimenticios proporciona una fuente cotidiana. Los mariscos, en especial el camarn, as como la carne, los productos lcteos y los granos proporcionan las cantidades ms grandes en
la dieta. Las concentraciones de selenio en aguas de ro son variables,
dependiendo de factores ambientales y geolgicos; 0.02 ppm se ha informado como un estimado representativo. El selenio tambin se ha
detectado en aire urbano, probablemente a partir de materiales que contienen azufre.
700
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Toxicocintica
Los selenatos son compuestos relativamente solubles, de modo similar a los sulfatos, y los sistemas biolgicos los captan con facilidad,
en tanto las selenitas y el selenio elemental son casi insolubles. Debido a su indisolubilidad, estas formas pueden considerarse una forma
de precipitacin de selenio inerte. Las selenidas de metales pesados
tambin son compuestos muy insolubles; en realidad, son tan insolubles que la formacin in vivo de selenida de mercurio por administracin de selenita en la dieta se ha propuesto como un mtodo para
destoxicacin de sujetos intoxicados por metilmercurio. Otras selenidas metlicas, como arsnico, cadmio y cobre, tambin tienen
solubilidad baja, lo que influye sobre la absorcin, retencin y distribucin del selenio y los metales pesados dentro del organismo. El
selenio elemental probablemente no se absorbe a partir del tubo digestivo. La selenita se absorbe a partir del duodeno.
El modelo de excrecin de una exposicin nica a selenita parece
tener al menos dos fases: una fase inicial rpida, donde hasta 15 a
40% de la dosis absorbida se excreta en la orina durante la primera
semana. Hay una excrecin exponencial del resto de la dosis, con una
vida media de 103 das. La vida media de la Se-metionina es de 234
das. En el estado estable, la orina contiene concentraciones de alrededor de dos veces mayores que las heces, y las cifras urinarias aumentadas proporcionan una medida de la exposicin. El selenio urinario regularmente es de menos de 100 g/L.
Los productos excretores aparecen en el sudor y en el aire espirado.
Este ltimo puede tener un olor a ajo debido a la dimetilselenida.
Dentro de ciertos lmites fisiolgicos, el organismo parece tener un
mecanismo homeosttico para retener cantidades mnimas de selenio
y excretar el material excesivo. La toxicidad por selenio ocurre cuando la ingestin excede la capacidad excretora.
Esencialidad. La participacin biolgica del selenio en mamferos,
incluso seres humanos, se atribuye a la presencia de seleniocistena en
cada uno de cuatro sitios catalticos de la enzima glutatin peroxidasa.
Esta enzima utiliza glutatin para reducir perxidos en clulas y, de
esta manera, protege a los lpidos de membrana y posiblemente a las
protenas y los cidos nucleicos contra dao por oxidantes o radicales
libres. Puede ser un componente funcional de la hemoxidasa, otra enzima que contiene selenio. El requerimiento de selenio se relaciona con
el grado de actividad oxidante y el aporte de nutrimentos, como zinc,
cobre, manganeso, hierro y vitamina E, de modo que las cantidades
aumentadas de estos elementos incrementan la necesidad de selenio.
Deficiencia de selenio. Esta deficiencia en corderos y terneros produce "enfermedad con msculos blancos" congnita, una forma de
CAPITULO 23
701
distrofia muscular inducida por factores de la nutricin. La deficiencia de selenio produce necrosis heptica en ratas, un trastorno
hemorragparo en aves de corral, y necrosis celular en el hgado, los
rones, as como en el msculo estriado y cardiaco en ratones, lo que
da por resultado insuficiencia cardiaca y muerte.
La deficiencia de selenio documentada de manera ms extensa en
seres humanos es la enfermedad de Keshan, una cardiomiopata endmica descubierta por vez primera en el condado Keshan en la Repblica Popular China en 1935. Predomina en nios de menos de 15 aos
de edad y en mujeres en edad de procreacin. La enfermedad se caracteriza en clnica por grados variables de cardiomegalia y descompensacin cardiaca, y los datos histopatolgicos en el miocardio constan de
degeneracin y necrosis de las fibras miocrdicas, y su reemplazo por
fibrosis y formacin de tejido cicatrizal.
Toxicidad
Las plantas que acumulan selenio por lo general crecen en reas no
agrcolas y, cuando son consumidos por ganado pueden, en el transcurso de algunas semanas, causar un sndrome morboso descrito como
modorra con ceguera. Los sntomas tempranos son alteraciones de la
visin, depresin del apetito y una tendencia a errar en crculos. Esto
puede progresar a grados variables de parlisis y muerte por insuficiencia respiratoria.
Un sndrome ms crnico, que se observa en ganado y caballos, es la
enfermedad por lcali, que se caracteriza por prdida de la vitalidad, emaciacin, deformidad y prdida de cascos, prdida del pelo largo, y
erosin de las articulaciones de los huesos largos. Se han notado sndrome similares en ovejas y perros.
En seres humanos, los principales sntomas son pelo frgil con
folculos intactos, uas frgiles con manchas y rayas, y lesiones cutneas sobre los dorsos de las manos y los pies, as como en los antebrazos, piernas y dorso del cuello. Estas reas estn rojas e inflamadas y
contienen vesculas. Adems, se observan sntomas neurolgicos, entre ellos anestesia, dolor e hiperreflexia perifricos. En algunos individuos, estos sntomas progresan hacia entumecimiento, crisis convulsivas, parlisis y funcin motora alterada.
El selenio ha producido prdida de la fecundidad y defectos congnitos, y se considera embriotxico y teratgeno con base en experimentos en animales. El sulfuro de selenio produjo un aumento de los
carcinomas y adenomas hepatocelulares, pero la suspensin de sulfuro
de selenio y el Selsum, un champ anticaspa que contiene 2.5% de
disulfuro de selenio, aplicado en la piel de ratones suizos no produjo
neoplasias drmicas. El selenio probablemente no es un carcingeno
en seres humanos.
702
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Interacciones biolgicas
Cada vez hay ms informacin acerca de las interacciones biolgicas
del selenio. Algunas de estas interacciones influyen sobre la toxicidad
o deficiencia del mismo; algunas afectan la toxicidad de otro metal. Si
la ingestin de vitamina es baja, la susceptibilidad a toxicidad por
selenio est aumentada en animales de experimentacin, en tanto se
observa incremento de la resistencia si se aumenta la ingestin de
vitamina E. El selenio tambin forma complejos insolubles con plata,
cobre, cadmio y mercurio. La alimentacin de animales experimentales con plata da por resultado acumulaciones de ambos metales en los
tejidos, y pueden aparecer sntomas de deficiencia de selenio. Este
ltimo forma complejos con cobre, y la toxicidad por el selenio o
cobre est influida por la ingestin de ambos metales. El selenio puede evitar los efectos txicos del cadmio sobre el tejido testicular de
ratas y, en la dieta, disminuir los efectos txicos del metilmercurio.
Anticarcinogenicidad
Investigaciones epidemiolgicas han indicado un decremento de la mortalidad por cncer en seres humanos (ajustada para edad y gnero)
correlacionada con un contenido cada vez mayor de selenio en cultivos de forraje. Adems del efecto protector manifiesto contra algunos
carcingenos, el selenio es un antdoto para los efectos txicos de
otros metales, en particular arsnico, cadmio, mercurio, cobre y talio.
Relaciones de dosis-efecto en seres humanos
Debido al potencial para producir efectos adversos sobre la salud tanto por exceso como por deficiencia de selenio, la valoracin de riesgo
debe incluir esos dos efectos posibles. El margen para la nutricin ptima con selenio y la ausencia de toxicidad es relativamente estrecho.
Zinc
Es un metal esencial desde el punto de vista de la nutricin, y una
deficiencia da por resultado consecuencias graves para la salud. En el
otro extremo, la exposicin excesiva a zinc es relativamente rara y
requiere exposicin intensa. El zinc no se acumula con la exposicin
continua, pero el contenido corporal est regulado por mecanismos
homeostticos que actan de manera principal sobre la absorcin y
las concentraciones hepticas.
El zinc es omnipresente en el ambiente y en consecuencia se encuentra en casi todos los productos alimenticios, agua y aire. El contenido de sustancias que entran en contacto con cobre galvanizados o
tubos de plstico puede estar aumentado. Los mariscos, carnes, gra-
CAPITULO 23
703
nos integrales, productos lcteos, nueces y legumbres tienen alto contenido de zinc, en tanto los vegetales tienen un contenido ms bajo, aunque los vegetales en crecimiento captan el zinc que se aplica al suelo.
Las concentraciones de zinc en la atmsfera son ms altas en reas
industriales. La ingestin diaria promedio para estadounidenses es de
alrededor de 12 a 15 mg, la mayor parte proveniente de los alimentos.
Toxicocintica
Alrededor de 20 a 30% del zinc ingerido se absorbe. Se cree que el
mecanismo est controlado por factores homeostticos y probablemente es un proceso mediado por acarreador. Est influido por las prostaglandinas E2 y F2, y es objeto de quelacin mediante el cido picolnico,
un derivado del triptfano. La deficiencia de piridoxina y triptfano
disminuye la absorcin de zinc. Dentro de las clulas de la mucosa, el
zinc induce sntesis de metalotionena y, cuando est saturada, puede
deprimir la absorcin de zinc. En la sangre, alrededor de 66% del zinc
est unido a la albmina, y la mayor parte del restante forma complejos con la ,-macroglobulina. El zinc entra al tubo digestivo como un
componente de la metalotionena secretada por las glndulas salivales,
mucosa intestinal, pncreas e hgado. Cada da se filtran en los riones alrededor de 2 g de zinc, y en realidad los adultos normales excretan
aproximadamente 300 a 600 g/da. La resorcin en los tbulos renales queda alterada por frmacos que suelen prescribirse, como diurticos tiazida, y est ms influida por la protena en la dieta. Hay buena correlacin entre el zinc proveniente de la dieta y la excrecin
urinaria de zinc.
La concentracin de zinc en los tejidos vara mucho. El hgado
recibe hasta alrededor de 40% de una dosis de trazador, con declinacin de un 25% en el transcurso de cinco das. La concentracin heptica est influida por factores humorales, entre ellos hormona
adrenocorticotrpica, hormona paratiroidea y endotoxina. En el hgado, as como en otros tejidos, el zinc est unido a la metalotionena.
La concentracin mayor de zinc en el organismo se encuentra en la
prstata, lo que probablemente se relaciona con el alto contenido de
la enzima que contiene zinc fosfatasa acida.
Deficiencia
Ms de 200 metaloenzimas requieren zinc como un cofactor, y la deficiencia da por resultado una amplia gama de efectos clnicos, dependiendo de la edad, la etapa de desarrollo y las deficiencias de metales relacionados.
La deficiencia de zinc en seres humanos se caracteriz por vez primera en nios egipcios adolescentes con falta de crecimiento y retra-
704
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
so de la maduracin sexual, y se acompaa de desnutricin proteinicocalrica, pelagra y deficiencias de hierro y folato. La deficiencia
de zinc en recin nacidos puede manifestarse por dermatitis, prdida de
pelo, alteraciones de la cicatrizacin, susceptibilidad a infecciones y
anormalidades neuropsicolgicas. La dieta inadecuada, junto con
hepatopata por alcoholismo crnico, puede relacionarse con dermatitis, ceguera nocturna, atrofia testicular, impotencia y cicatrizacin
inadecuada de heridas. Otros trastornos clnicos crnicos, como la
colitis ulcerosa y los sndromes de malabsorcin, insuficiencia renal
crnica y anemia hemoltica, tambin estn propensos a deficiencia
de zinc. Muchos frmacos afectan la homeostasia del zinc, en particular los quelantes de metal y algunos antibiticos, como penicilina e
isoniazida. Menos a menudo puede ocurrir deficiencia de zinc con
infarto de miocardio, artritis e incluso hipertensin.
Indicadores biolgicos de homeostasia anormal de zinc
La gama de concentraciones plasmticas normales de zinc va de 85 a
110 g/dl. La deficiencia grave puede disminuir el zinc plasmtico hasta
40 a 60 g/dl, lo que se acompaa de incremento de la 2-globulina
srica y -globulina disminuida. La excrecin urinaria de zinc puede
disminuir desde ms 300 g al da hasta menos de 100 g/da. La deficiencia de zinc puede exacerbar las alteraciones de la nutricin dependientes del cobre y, por supuesto, las interacciones del zinc con el cadmio
y el plomo pueden modificar la toxicidad de estos metales.
Toxicidad
La toxicidad por ingestin excesiva de zinc esa rara, pero se han informado molestias gastrointestinales y diarrea despus de ingestin
de bebidas que permanecieron en latas galvanizadas, o por uso de
utensilios galvanizados. Con todo, no se han observado pruebas de toxicidad hematolgica, heptica o renal en individuos que ingirieron
hasta 12 g de zinc elemental durante un periodo de dos das.
En lo que se refiere a la exposicin industrial, la fiebre por humo de
metal originada por inhalacin de humos de zinc recin formados representa el efecto ms importante. Este trastorno se ha relacionado
ms a menudo con inhalacin de humos de xido de zinc, pero puede
observarse despus de inhalacin de los humos de otros metales, en
particular magnesio, hierro y cobre. Los ataques regularmente empiezan despus de cuatro a ocho horas de exposicin: escalofros y fiebre, sudacin profusa y debilidad. Los ataques por lo general slo
duran 24 a 48 horas y predominan despus de fines de semana o das
festivos. Se desconoce la patogenia, pero se cree que se debe a pirgeno
endgeno liberado a partir de lisis celular. Los extractos preparados a
CAPITULO 23
705
partir de la mucosa traqueal y de los pulmones de animales con fiebre

por humo de metal inducida experimentalmente producen sintonas
similares cuando se inyectan a otros animales.
METALES CON TOXICIDAD RELACIONADA
CON TRATAMIENTO MEDICO
Aluminio
Es uno de los elementos ms omnipresentes en el ambiente. Hasta hace
poco, ha existido de modo predominante en formas no disponibles para
seres humanos y para casi todas las otras especies. De cualquier modo,
la lluvia acida ha aumentado de manera notoria la cantidad de aluminio
que aparece en ecosistemas biolgicos, lo que da por resultado electos
destructivos bien descritos en peces y especies de vida vegetal.
Toxicocintica
Se ha informado que la ingestin diaria de aluminio en la poblacin
general vara de 9 a 36 mg/da, con un promedio de alrededor de 20
mg/da. La exposicin de seres humanos al aluminio proviene de los
alimentos y del agua para beber, as como de frmacos. Se cree que la
especiacin biolgica tiene gran importancia en la absorcin, distribucin y excrecin de aluminio en mamferos. La absorcin a partir
del intestino depende en gran parte del pH y de la presencia de ligandos
que forman complejos, en particular cidos carboxlicos, que son
absorbibles. Los huesos y los pulmones tienen las concentraciones
ms altas de aluminio, lo que sugiere que los huesos pueden ser un
"sumidero" para el aluminio. En circunstancias normales, este ltimo
no se acumula mucho en la sangre.
Los compuestos de aluminio pueden afectar la absorcin de otros
elementos en el tubo digestivo y alterar la funcin intestinal. El aluminio inhibe la absorcin de fluoruro y puede aminorar la de compuestos
de calcio y de hierro, y posiblemente la de colesterol al formar un complejo de aluminio-pectina que une grasas a fibras vegetales no digeribles.
La unin de fsforo en el tubo digestivo puede conducir a disminucin de fosfato y osteomalacia. El aluminio puede alterar la motilidad
del tubo digestivo por inhibicin de contracciones inducidas por acetilcolina, y puede ser la explicacin de porqu los anticidos que contienen aluminio suelen producir estreimiento.
Estudios de toxicidad experimentales
El aluminio tiene notorias diferencias en sus efectos sobre animales
en puntos diferentes de sus lapsos de vida y en diferentes especies. La
706
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
concentracin normal de aluminio en el cerebro de mamferos es de

aproximadamente 1 a 2 g/g. Luego de administracin de aluminio
por va intratecal, los gatos y conejos muestran cambios conductuales
sutiles, entre ellos dficit de memoria y de aprendizaje, as como funcin motora inadecuada. Estos cambios progresan a temblor, falta de
coordinacin, debilidad y ataxia. Esto va seguido por crisis convulsivas
focales y muerte en el transcurso de tres a cuatro semanas luego de la
exposicin inicial. Con dosis menores, hay supervivencia ms prolongada, pero no recuperacin.
El cambio anatomopatolgico temprano ms notorio es una acumulacin de maraas neurofibrilares (NFT) en el cuerpo celular, los
axones proximales y las dendritas de neuronas de muchas regiones
del cerebro. Esto se relaciona con prdida de sinapsis y atrofia del
rbol dendrtico. Las maraas neurofibrilares se encuentran principalmente en neuronas grandes, como las clulas de Purkinje del cerebro y neuronas grandes de la corteza cerebral. Hay notoria reduccin
del nmero de neurotbulos y de la tasa de transporte citoplsmico, con
deterioro del transporte intracelular. El aluminio tambin interacta
con la cromatina o el DNA neuronales, y se relaciona con una tasa
disminuida de sntesis de DNA. Tambin hay reduccin de la actividad de la RNA polimerasa.
El aluminio compite con el metabolismo del calcio, o lo altera, en
varios sistemas, incluso el cerebro. El calcio en el tejido cerebral aumenta despus de exposicin a aluminio. Este ltimo tambin se une
a la calmodulina e induce cambios de su estructura, lo que da pie a la
sugerencia de que el aluminio altera la funcin de la calmodulina
como un regulador del calcio. Esto tendra profundos efectos sobre la
funcin del sistema nervioso central y alterara la integridad y el transporte neurotubulares.
Sndromes de demencia en seres humanos
Demencia por dilisis. Tambin se ha informado un sndrome
neurolgico progresivo y letal en pacientes que reciben tratamiento
intermitente a largo plazo con hemodilisis para insuficiencia renal
crnica. El primer sntoma en estos pacientes es un trastorno del lenguaje, seguido por demencia, crisis convulsivas y mioclono. El trastorno, que tpicamente surge despus de tres a siete aos de tratamiento con dilisis, tal vez se deba a intoxicacin por aluminio. En
estos pacientes aumenta el contenido de aluminio en los tejidos cerebral, muscular y seo. Las fuentes del exceso de aluminio pueden ser
el hidrxido de aluminio por va oral que suele administrarse en estos
pacientes, o aluminio en el lquido de dilisis derivado del agua corriente que se utiliza para preparar el lquido de dilisis. Las concentraciones sricas altas de aluminio pueden relacionarse con incremento
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707
de la hormona paratiroidca, lo que se debe al calcio sanguneo bajo y

osteodistrofia frecuentes en sujetos con insuficiencia renal crnica.
El sndrome puede prevenirse mediante la evitacin de los compuestos de unin a fosfato por va oral que contienen aluminio, y al vigilar
este ltimo en el lquido de dilisis. La quelacin del aluminio puede
lograrse con desferrioxamina, y es posible suspender la progresin de
la demencia o lentificarla.
Enfermedad de Alzheimer. Dos observaciones han proporcionado una
relacin sospechada entre enfermedad del Alzheimer y aluminio. Una
es que se han encontrado cantidades aumentadas de aluminio en el cerebro de personas que fallecen con enfermedad de Alzheimer. Aunque
el contenido en el cerebro vara mucho (de 0.4 a 107.9 g/g), el contenido general medio de aluminio es de alrededor de a 10 g/g similar
a las cifras relacionadas con encefalopata en modelos animales. No
obstante, estas concentraciones de aluminio tambin se observan en
individuos con dilisis, incluso los que no muestran demencia. El segundo dato importante que relaciona a la encefalopata por aluminio
con enfermedad de Alzheimer es el de NFT en ambas enfermedades.
La pregunta que ha surgido acerca del incremento de aluminio en
el cerebro de personas con enfermedad de Alzheimer no tiene tanto
que ver con exposicin a aluminio como con su modo de captacin
por el cerebro. La barrera hematoenceflca en circunstancias normales
slo es permeable a pequeas molculas o molculas grandes mediante
mecanismos de transporte activo. Los complejos de aluminio-protena
tienen pocas probabilidades de cruzar la barrera hematoenceflca, aunque los receptores de transferrina presentes en el cerebro ofrecen un
posible mecanismo. Aun as, todava no se ha determinado el modo
real de captacin de aluminio por el cerebro.
Bismuto
Tiene una prolongada historia de uso en frmacos, en Europa y la
parte no latina de Amrica. Se han utilizado sales tanto inorgnicas
como orgnicas, dependiendo de la aplicacin especfica. Las sales
de bismuto insolubles trivalentes se utilizan en medicina para controlar la diarrea y otras molestias gastrointestinales. Diversas sales de
bismuto se han usado de manera externa por sus propiedades astringentes y antispticas leves. Las sales de bismuto tambin se han utilizado como medios de contraste radiogrficos. El potencial adicional
de exposicin proviene del uso de sales de bismuto insolubles en cosmticos. Las inyecciones de sales solubles e insolubles, suspendidas
en aceite para mantener concentraciones sanguneas adecuadas, se han
utilizado para tratar sfilis. El tioglicolato sodio de bismuto, una sal
hidrosoluble, se inyect por va intramuscular para paludismo (Pas-
708
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
modium vivax). El glicolilarsanilato de bismuto es una de las pocas

sales pentavalenles que se usan en medicina. Este material se utiliz
anteriormente en la teraputica contra la amibiasis. La exposicin a
diversas sales de bismuto para uso medicinal ha disminuido con el
advenimiento de compuestos teraputicos ms nuevos. De cualquier
modo, durante el decenio de 1970 aparecieron informes provenientes
de Francia y Australia, de una encefalopata singular que ocurri en
pacientes con colostoma e ileostoma que utilizaron subgalato de
bismuto, subnitrato de bismuto y tripotasio-dicitrato-bismutato para
controlar el olor de las heces y la consistencia de las mismas. Los
sntomas incluyeron confusin mental progresiva, sacudidas mioclnicas irregulares, caractersticas distintivas de alteraciones de la marcha, y un grado variable de disartria. El trastorno result letal para
pacientes que siguieron usando los compuestos de bismuto, pero la
recuperacin completa fue rpida en aquellos en quienes se suspendi el tratamiento. La gravedad del trastorno pareci ser independiente
de la dosis y de la duracin de la teraputica.
Casi todos los compuestos de bismuto son insolubles y se absorben
poco a partir del tubo digestivo o cuando se aplican en la piel, incluso si
esta ltima muestra abrasiones o quemaduras. La distribucin en los
tejidos, omitiendo los depsitos por inyeccin, revela que los rones
son el sitio de la concentracin ms alta. Se ha demostrado paso de
bismuto hacia el lquido amnitico y hacia el feto. La orina es la principal va de excrecin. Pueden encontrarse rastros de bismuto en la leche
y la saliva. La eliminacin total de bismuto despus de inyeccin es
lenta y depende de su movilizacin desde el sitio de inyeccin.
La insuficiencia renal aguda puede ocurrir despus de administracin por va oral de compuestos como triglicolamato o tioglicolato de
sodio bismuto, particularmente en nios. El epitelio de los tbulos es
el sitio primario de toxicidad; produce degeneracin de las clulas de
los tbulos renales y cuerpos de inclusin nucleares compuestos de un
complejo de bismuto-protena anlogos a los que se encuentran en la
intoxicacin por plomo.
Los sntomas de toxicidad crnica en seres humanos constan de
disminucin del apetito, debilidad, dolor reumtico, diarrea, lnea
de metal en las encas, aliento ftido, gingivitis y dermatitis. La ictericia y la hemorragia conjuntival son raras, pero se han informado.
Puede ocurrir nefropata por bismuto con proteinuria.
Se ha observado aumento del inters por el bismuto en el tratamiento
de enfermedad ulcerosa pptica. Este inters surgi por el descubrimiento, en 1982, de una bacteria gramnegativa a partir de la mucosa
gstrica de pacientes que padecan gastritis. Ahora se cree que la bacteria Helicobacter pylori predispone a pacientes que tienen gastritis crnica a formacin de lcera pptica y ulceracin duodenal. Los anticidos
que contienen compuestos de bismuto han resultado eficaces para fa-
CAPITULO 23
709
vorecer la cicatrizacin de lceras ppticas, que ahora se cree que se

debe al efecto antibacteriano del bismuto. El compuesto que se utiliza
en clnica es subeitrato de bismuto coloidal y se absorbe poco.
Se dice que el tratamiento quclante con dimercaprol (BAL) es til
en la eliminacin de bismuto en nios con toxicidad aguda.
Galio
Despierta inters debido al uso de galio radiactivo como un recurso
diagnstico para la localizacin de lesiones seas, y el uso de galio
no radiactivo, Ga(NO3)3 como un antitumoral. Se obtiene como un
subproducto del refinamiento del cobre, zinc, plomo y aluminio, y se
utiliza en termmetros de alta temperatura, como un sustitutivo del
mercurio en lmparas de arco, como un componente de aleaciones
metlicas, y como un sello para equipo de vaco. Slo se absorbe
escasamente a partir del tubo digestivo, pero pueden observarse en
radiografas concentraciones de menos de 1 ppm en lesiones seas.
Las dosis ms altas tambin permitirn visualizar el hgado, bazo y
rones. La orina es la principal va de excrecin.
Como antitumoral, el Ga(NO3)3 es en especial eficaz como monoterapia para el tratamiento de enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin.
Tambin se ha notado que los pacientes que reciben administraciones
continuas de Ga(No3)3 presentan hipocalcemia, lo que sugiere una
participacin del galio en el tratamiento de la hipercalcemia.
No hay efectos adversos informados del galio luego de exposicin
industrial. El uso teraputico de galio radiactivo produce algunos efectos adversos, dermatitis leve y alteraciones gastrointestinales. Se ha
informado depresin de la mdula sea y puede deberse en gran parte
a la radiactividad. Se ha informado dao renal, que vara desde tumefaccin turbia hasta necrosis de las clulas de los tbulos. La administracin de dosis grandes a ratas causa precipitados renales que constan de galio, calcio y fosfato.
Oro
Se encuentra ampliamente distribuido en pequeas cantidades, pero
los depsitos utilizables desde el punto de vista econmico ocurren
como el metal libre en vetas de cuarzo o grava aluvial. El agua de mar
contiene 3 a 4 mg/tonelada y se han informado pequeas cantidades,
de 0.03 a 1 mg/dl, en muchos alimentos. El oro tiene diversos usos
industriales debido a su conductividad elctrica y trmica.
El oro blanco y sus sales se han usado para una amplia variedad de
propsitos medicinales; sus usos actuales se limitan a la teraputica
de artritis reumatoide y enfermedades cutneas raras, como el lupus
discoide. Las sales de oro se absorben poco a partir del tubo digest-
710
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
vo. Se han informado excreciones urinarias y fecales normales de 0.1 y

1 mg/da, respectivamente. Despus de inyeccin de casi todas las sales
solubles, el oro se excreta en la orina, en tanto las heces explican la principal porcin de compuestos insolubles. El oro parece tener una vida
media biolgica prolongada, y pueden demostrarse concentraciones
sanguneas detectables durante 10 meses luego del cese del tratamiento.
La dermatitis es la reaccin txica informada con mayor frecuencia
al oro, y a veces se acompaa de estomatitis. Se ha notado incremento
de la IgE srica en pacientes con efectos adversos dermatolgicos.
El uso de oro en forma de sales orgnicas para tratar artritis reumatoide puede complicarse por la aparicin de proteinuria y de sndrome nefrtico, que en el aspecto morfolgico consta de una glomerulonefritis por complejos inmunitarios, con depsitos granulares a lo
largo de la membrana basal glomerular y en el mesangio. La patogenia
de la enfermedad por complejos inmunitarios es incierta, pero el oro
puede comportarse como un hapteno y generar la produccin de
anticuerpos, con depsito subsiguiente de complejos de protena con
oro-anticuerpos en el subepitelio glomerular. Otra hiptesis es que se
forman anticuerpos contra estructuras daadas de los tbulos, en particular mitocondrias, lo que proporciona complejos inmunitarios para
los depsitos glomerulares.
Sales de oro
La patogenia de las lesiones renales inducidas por tratamiento con
oro tambin produce una toxicidad directa en componentes de las
clulas de los tbulos renales.
Litio
El carbonato de litio es un auxiliar importante en el tratamiento de
trastorno bipolar. Se requiere vigilancia cuidadosa durante el uso para
proporcionar valor teraputico ptimo y evitar toxicidad. El litio es
un metal comn que se encuentra en muchos tejidos de origen vegetal
y animal. La ingestin diaria es de alrededor de 2 mg. Se absorbe con
facilidad a partir del tubo digestivo. La distribucin en los rganos
humanos es casi uniforme. La concentracin plasmtica normal es de
alrededor de 17 g/L. Los eritrocitos contienen menos. Se excreta
principalmente por medio de los riones, pero parte se elimina en las
heces. Casi todo el litio est contenido en las clulas, quizs a expensas del potasio. En general, la distribucin corporal del litio es similar
a la del sodio, y puede competir con este ltimo en ciertos sitios, por
ejemplo, en la resorcin en los tbulos renales.
El litio tiene algunos usos industriales, en aleaciones, como un
cataltico, y como un lubricante. El hidruro de litio produce hidrge-
CAPITULO 23
711
no cuando entra en contacto con agua, y se utiliza en la fabricacin de

tubos electrnicos, en cermica y en la sntesis de sustancias qumicas. Desde el punto de vista industrial, salvo por el hidruro de litio,
ninguna de las otras sales es peligrosa, ni lo es el metal en s. El hidruro
de litio es intensamente corrosivo y puede producir quemaduras sobre la piel debido a la formacin de hidrxidos. El uso teraputico de
carbonato de litio puede producir respuestas txicas raras, incluso
cambios neuromusculares (temblor, hiperirritabilidad muscular y
ataxia), cambios en el sistema nervioso central (periodos de prdida
del conocimiento, crisis convulsivas epilpticas, lenguaje cercenado,
coma, retraso psicosomtico y aumento de la sed), cambios cardiovasculares (arritmias cardiacas, hipertensin y colapso circulatorio),
cambios gastrointestinales (anorexia, nuseas y vmitos), y dao renal (albuminuria y glucosuria). Se cree que esto ltimo se debe a nefritis
hipopotasmica temporal. Estos cambios parecen ser ms frecuentes
cuando las concentraciones sricas aumentan por arriba de 1.5 meq/
L, lo que sugiere que se necesita vigilancia cuidadosa de este parmetro, ms que confiar en una dosis dada.
La nefrotoxicidad y nefritis intersticial crnicas por litio pueden
ocurrir con la exposicin a largo plazo incluso cuando las concentraciones de litio permanecen dentro del lmite teraputico. El tratamiento
con sales de litio tambin se ha relacionado con sndrome nefrtico con
cambios glomerulares mnimos.
Los cambios cardiovasculares y del sistema nervioso pueden deberse a la relacin competitiva entre el litio y el potasio, que puede
producir una alteracin del metabolismo intracelular. Tambin se han
sugerido reacciones tirotxicas, incluso formacin de bocio. Aunque
se han encontrado ciertas seales de efectos adversos sobre fetos despus de tratamiento con litio, no se han observado en ratas (4.05 meq/
kg), conejos (1.08 meq/kg) o primates (0.67 meq/kg).
La dosificacin excesiva de litio y la toxicidad por este ltimo pueden tratarse mediante la administracin de diurticos y disminucin de
las concentraciones en sangre. Se ha utilizado en clnica acetazolamida,
un inhibidor de la anhidrasa carbnica.
Platino
Los metales del grupo platino incluyen una triada relativamente ligera
de rutenio, rodio y paladio, y los metales pesados osmio, iridio y
platino. Se encuentran juntos en depsitos minerales escasamente distribuidos, o como un subproducto de la refinacin de otros metales,
sobre todo nquel y cobre. El osmio y el iridio no tienen importancia
desde el punto de vista toxicolgico. Sin embargo, el tetrxido de
osmio es un potente irritante de los ojos. Los otros metales en general
no son txicos en sus estados metlicos, pero se ha notado que tienen
712
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
electos txicos en circunstancias particulares. El platino despierta inters debido a sus extensas aplicaciones industriales, y debido al uso
de ciertos complejos como antitumorales.
La informacin toxicolgica para el rutenio se limita a referencias
en la literatura que indican que los humos pueden ser lesivos para los
ojos y los pulmones.
El cloruro de paladio no se absorbe con facilidad a partir de inyeccin por va subcutnea, y no se han informado efectos adversos por
exposicin industrial. Se informa que el paladio coloidal (Pd[OH],)
aumenta la temperatura corporal, produce alteraciones de la pigmentacin y necrosis en el sitio de inyeccin, decremento del peso corporal y homlisis leve.
El metal platino en s suele ser innocuo, pero en individuos susceptibles puede producirse una dermatitis alrgica. Los cambios cutneos son ms frecuentes entre los dedos de las manos y en las fosas
antecubitales. Despus de exposicin a polvo de platino se han informado sntomas de dificultad respiratoria, que varan desde irritacin
hasta un "sndrome asmtico", con tos, jadeo y disnea. Los cambios
cutneos y respiratorios se denominan platinosis. Se confinan en su
mayor parte a personas con un antecedente de exposicin industrial a
compuestos solubles, como cloroplatinato de sodio, aunque se han
informado casos originados por uso de joyas de platino.
Efectos alrgenos de las sales de platino
Las sales complejas de platino pueden actuar como alrgenos potentes, en particular el hexacloroplatinato de amonio y el cido hexacloroplatnico. La alergenicidad parece relacionarse con el nmero de
tomos de cloro presentes en la molcula, pero otros compuestos
de platino no clorados, solubles, tambin pueden ser alrgenos. Las
principales consideraciones para este grupo de metales son los efectos antitumorales y carcingenos potenciales de ciertos complejos neutros de platino, como el platino cis-diclorodiamina (II) (o cisplatino),
y diversos anlogos. Pueden inhibir la divisin celular y tienen tambin propiedades antibacterianas. Estos compuestos pueden reaccionar de manera selectiva con sitios qumicos especficos en protenas,
como enlaces disulfuro y en grupos NH2 terminales, con grupos funcionales en aminocidos, y en particular con sitios receptores en cidos nucleicos. Estos compuestos tambin muestran toxicidad
neuromuscular y nefrotoxicidad.
Efectos antitumorales de los complejos de platino (cisplatino)
Los complejos de platino, en particular cisplatino, son antitumorales
eficaces y se utilizan en clnica para tratar cnceres de la cabeza y el
CAPITULO 23
713
cuello, ciertos linfomas, as como neoplasias testiculares y ovricas.

Para que tengan actividad antitumoral, los complejos deben ser neutros y tener un par de "grupos residuales". Otros metales en el grupo
dan complejos que son inactivos o menos activos que el anlogo de
platino. En dosificaciones que son eficaces desde el punto de vista
teraputico (antitumorales), estos complejos producen inhibicin grave
y persistente de la sntesis de DNA, y poca inhibicin de la sntesis de
RNA y protena. No hay inhibicin de la actividad del DNA polimerasa
ni del transporte de precursores del DNA a travs de las membranas
plasmticas. Se cree que los complejos reaccionan de manera directa con
el DNA en regiones que tienen alto contenido de guanosina y citosina.
Efectos mutgenos y carcingenos de los complejos de platino
El cisplatino es un fuerte mutgeno en sistemas bacterianos, y se ha
demostrado que forma uniones al travs tanto dentro de filamentos
como entre los mismos, lo que probablemente comprende toda la
molcula, con DNA humano en cultivos de clulas HeLa. Tambin
hay una correlacin entre la actividad antitumoral del cisplatino y su
habilidad para unirse al DNA e inducir fagos a partir de clulas bacterianas. Tambin causa aberraciones cromosmicas en clulas de
criceto, en cultivo, y un incremento (dependiente de la dosis) de intercambios de cromosomas hermanas.
Aunque el cisplatino tiene actividad antitumorgena, tambin parece aumentar la frecuencia de adenomas pulmonares y da lugar a
papilomas y carcinomas cutneos en ratones. Estas observaciones son
congruentes con la actividad de otros alquilantes utilizados en la quimioterapia del cncer. No hay informes de aumento del riesgo de cncer por exposicin ocupacional a compuestos de platino.
Nefrotoxicidad
El cisplatino tambin es una nefrotoxina, lo que afecta su utilidad
teraputica. Los compuestos de platino con actividad antitumoral producen lesin de las clulas de los tbulos proximales y distales, sobre
todo en la regin corticomedular, donde la concentracin de platino
es ms alta. Aunque 90% del cisplatino administrado queda estrechamente unido a protenas plasmticas, slo el platino no unido se filtra
con rapidez en los glomrulos y tiene una vida media de slo 48 minutos. Dentro de los tejidos, el platino se encuentra unido a protenas;
las concentraciones ms grandes estn en los riones, hgado y bazo;
tiene una vida media de dos o tres das. La toxicidad para las clulas
de los tbulos parece relacionarse de manera directa con la dosis, y la
inyeccin semanal durante periodos prolongados en ratas produce atrofia de las porciones corticales de nefronas, dilatacin qustica de t-
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UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
bulos corticales o medulares internos, e insuficiencia renal crnica

debida a nefritis tubulointersticial.
METALES TXICOS MENORES
Antimonio
Puede tener trivalencia o pentavalencia, y pertenece al mismo grupo
peridico que el arsnico. El antimonio est incluido en aleaciones en
la industria de los metales, y se utiliza para producir sustancias qumicas que generan incombustibilidad, cermica, cristalera y pigmentos. El antimonio se ha utilizado en medicina en el tratamiento de
esquistosomiasis y leishmaniasis. El metabolismo del antimonio asemeja el del arsnico. Se absorbe con lentitud a partir del tubo digestivo, y muchos compuestos de antimonio son irritantes gastrointestinales. El antimonio trivalente se concentra en los eritrocitos y el
hgado, en tanto la forma pentavalente se halla en su mayor parte en
el plasma. Ambas formas se excretan en las heces y la orina, pero ms
antimonio trivalente se excreta en la orina; hay mayor excrecin gastrointestinal de antimonio pentavalente.
El antimonio es un contaminante comn del aire, proveniente de
emisiones industriales, pero la exposicin para la poblacin general
proviene en su mayor parte de los alimentos.
Los efectos de la inhalacin pueden ser agudos, particularmente por
exposiciones a pentacloruro y tricloruro, lo que produce una rinitis e
incluso edema pulmonar agudo. Las exposiciones crnicas por inhalacin de otros compuestos de antimonio suscitan rinitis, faringitis, traquetis y, a largo plazo, bronquitis y a la postre neumoconiosis con enfermedad pulmonar obstructiva y enfisema. El antimonio se acumula en el
tejido pulmonar. En trabajadores que tienen exposicin crnica pueden
ocurrir erupciones cutneas transitorias, "manchas de antimonio".
Los compuestos que contienen antimonio tambin pueden producir
alteraciones de la funcin cardiaca, y estudios de necropsia han
mostrado que la toxicidad cardiaca fue la causa de muerte en pacientes tratados con antimoniales. El metal hidruro de antimonio, estibina
(H3S6), es un gas muy txico que puede generarse cuando el antimonio
queda expuesto a cidos reductores o cuando se sobrecargan bateras.
La estibina de alta pureza tambin se utiliza en la produccin de
semiconductores. La estibina, al igual que la arsina, causa hemlisis.
Bario
Se utiliza en diversas aleaciones; en pinturas, jabn, papel y caucho,
y en la fabricacin de cermica y vidrio. El fluorosilicato y carbonato
de bario sirven como insecticidas. El sulfato de bario, que es insolu-
CAPITULO 23
715
ble, se usa como un auxiliar radiopaco para el diagnstico radiogrfico.

El bario es relativamente abundante en la naturaleza y se encuentra en
tejidos de origen vegetal y animal. Las plantas lo acumulan a partir del
suelo. Las nueces del Brasil tienen concentraciones muy altas (3 000
a 4 000 ppm). Algunas aguas contienen bario que proviene de depsitos naturales.
La toxicidad de los compuestos de bario depende de su solubilidad.
Los compuestos solubles de bario se absorben, y se acumulan pequeas cantidades en el esqueleto. Los pulmones tienen una concentracin promedio de 1 ppm (peso seco). Las concentraciones en los riones, bazo, msculos, corazn, cerebro e hgado son de 0 . 1 0 , 0.08,
0.05 y 0.03 ppm, respectivamente. Aunque un poco de bario se excreta en la orina, se resorbe en los tbulos renales. La principal va de
excrecin son las heces. La intoxicacin ocupacional por bario es rara,
pero puede sobrevenir una neumoconiosis benigna (baritosis) por inhalacin de polvo de sulfato de bario (barita) y carbonato de bario.
No es minusvalidante y por lo general es reversible con el cese de la
exposicin. La intoxicacin accidental por ingestin de sales de bario
solubles ha producido gastroenteritis, parlisis muscular, decremento
de la frecuencia del pulso, as como fibrilacin y extrasstoles ventriculares. En la intoxicacin aguda ocurre deficiencia de potasio, y el
tratamiento con este ltimo por va intravenosa parece beneficioso.
Por medio de investigacin experimental se han confirmado toxicidad parecida a la dependiente de digitlicos, estimulacin muscular,
y efectos sobre el sistema nervioso central.
Indio
Es un metal raro cuya importancia toxicolgica se relacion con su
uso en aleaciones y soldaduras, y como un compuesto endurecedor
para soportes. El uso en la industria de la electrnica para la produccin de semiconductores y clulas fotovoltaicas puede aumentar mucho la exposicin de trabajadores. En la actualidad se est usando en
medicina para gammagrafa de rganos y el tratamiento de neoplasias.
El indio se absorbe poco a partir del tubo digestivo. Se excreta en la
orina y las heces. Su distribucin en los tejidos es ms o menos uniforme. Los riones, hgado, huesos y bazo tienen concentraciones relativamente altas. Las inyecciones por va intratraqueal producen concentraciones similares, pero la concentracin en los ganglios linfticos
traqueobronquiales est aumentada.
Plata
El principal uso industrial de la plata es como haloide argntico en la
fabricacin de placas fotogrficas. Otros usos son para joyera, mone-
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UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
das y utensilios para comer. El nitrato de plata se utiliza para fabricar

tintas indelebles y para propsitos medicinales. La profilaxis de oftalma neonatal con nitrato de plata es un requisito legal en algunos
estados de la Unin Americana. Otros usos medicinales de las sales
de plata son como custicos, germicidas, antispticos y astringentes.
El principal efecto de la absorcin excesiva de plata es la impregnacin local o generalizada de los tejidos, donde permanece como sulfuro
de plata, que forma un complejo insoluble en fibras elsticas, lo que da
por resultado argiria. La plata puede absorberse a partir de los pulmones y del tubo digestivo. Los complejos con albmina srica se acumulan en el hgado, desde el cual se excreta una cantidad fraccionaria. La
inyeccin por va intravenosa produce acumulacin en el bazo, hgado,
mdula sea, pulmones, msculo y piel. La principal va de excrecin
es por medio del tubo digestivo. No se ha informado que ocurra excrecin urinaria incluso despus de inyeccin por va intravenosa.
La argiria industrial, una enfermedad ocupacional crnica, tiene dos
formas, local y generalizada. La forma local comprende la formacin
de placas de color gris-azulado sobre la piel puede manifestarse por
s misma en la conjuntiva. En la argiria generalizada, la piel muestra
pigmentacin difundida, que a menudo se disemina desde la cara hacia
casi todas las partes descubiertas del cuerpo. En algunos pacientes, es
posible que la piel se torne de color negro, con un lustre metlico. Los
ojos pueden quedar afectados a tal grado que hay alteraciones del cristalino y de la visin. En pacientes graves, tambin puede haber afeccin de las vas respiratorias. Las dosis grandes de nitrato de plata por
va oral generan irritacin gastrointestinal intensa debido a su accin
custica. Las lesiones de los riones y los pulmones, y la posibilidad de
arteriosclerosis se han atribuido a exposiciones tanto industriales como
medicinales. Las dosis grandes de plata coloidal administradas por va
intravenosa a animales experimentales produjeron la muerte debida a
edema y congestin pulmonares. Se han informado hemlisis e
hiperplasia resultante de la mdula sea. Tambin se ha sealado que
sobreviene bronquitis crnica por uso medicinal de plata coloidal.
Telurio
Se encuentra en diversos minerales sulfuro, junto con selenio, y se produce como un subproducto de refineras de metal. Sus usos industriales
incluyen aplicaciones en el refinamiento del cobre y en la industria de
caucho. El vapor de telurio se utiliza en lmparas de "luz diurna". Se
usa en diversas aleaciones, como cataltico y como un semiconductor.
Los condimentos, productos lcteos, nueces y pescado tienen concentraciones altas de telurio. El empaque de alimentos contiene un
poco de telurio; se encuentran concentraciones ms altas en latas de
aluminio que en las de estao. Algunas plantas, como el ajo, acumu-
CAPITULO 23
717
lan telurio a partir del suelo. El telurato de potasio sirve para reducir
la sudacin.
La carga corporal promedio en seres humanos es de alrededor de
600 mg: la mayor parte se encuentra en los huesos. Los linones tienen
el contenido ms alto entre los tejidos blandos. Algunos datos sugieren que el telurio tambin se acumula en el hgado. Las teluritas
tetravalentes solubles, que se absorben hacia el organismo despus de
administracin oral, se reducen hacia telururos, se metilan en parte, y
despus se exhalan como dimetiltelururo, que es la causa del olor a
ajo en personas expuestas a compuestos de telurio. Este ltimo en los
alimentos probablemente se encuentra en forma de teluratos. La orina
y la bilis constituyen las principales vas de excrecin. El sudor y la
leche son vas de excrecin secundarias.
Los teluratos y el telurio tienen toxicidad baja, pero las teluritas por lo
general son ms txicas. La exposicin aguda por inhalacin da por resultado decremento de la sudacin, nuseas, un sabor metlico, e insomnio. Un aliento con olor a ajo, tpico, es un indicador razonable de exposicin a telurio por va drmica, inhalacin y oral. No se han informado
casos graves de intoxicacin por telurio por exposicin industrial. En
ratas, la exposicin crnica a dosis altas de dixido de telurio ha producido disminucin del crecimiento y necrosis del hgado y los rones.
El telurito de sodio a 2 ppm en el agua para beber, o el telurato de
potasio a 2 ppm de telurio ms 0.16 g/g en la dieta de ratones durante todo el lapso de vida no produjo efectos en el grupo que recibi
telurato. Las hembras del grupo que recibi telurita (tetravalente) no
vivieron tanto. En ratas, 500 ppm en la dieta de hembras preadas
indujo hidrocefalia en la descendencia. Las anormalidades de las
mitocondrias, y la reduccin de los nmeros de las mismas se consideraron posibles causas celulares del efecto transplacentario. El tratamiento con dimercaprol para toxicidad por telurio aumenta el dao
renal. En tanto el cido ascrbico disminuye el olor caracterstico a
ajo, tambin puede afectar de manera adversa los riones en presencia de cantidades aumentadas de telurio.
Talio
Es uno de los metales ms txicos y puede causar lesiones neural,
heptica y renal. Tambin puede producir sordera y prdida de la visin. Se obtiene como un subproducto del refinamiento del hierro,
cadmio y zinc. Se utiliza como cataltico, y en ciertas aleaciones, lentes pticos, joyera, termmetros de baja temperatura, semiconductores,
colorantes y pigmentos, y contadores de escintilacin. Se ha usado en
medicina como depilatorio. Los compuestos de talio, principalmente
sulfato taloso, se han empleado como veneno para ratas, e insecticidas.
Esta es una de las fuentes ms frecuentes de intoxicacin por talio.
718
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Toxicocintica
Se absorbe a travs de la piel y el tubo digestivo. Despus de administracin parenteral, puede identificarse una pequea cantidad en la orina
en el transcurso de algunas horas. Las concentraciones ms altas despus de intoxicacin se encuentran en los riones y la orina. Los intestinos, tiroides, testculos, pncreas, piel, huesos y bazo tienen cantidades menores. Las concentraciones cerebrales y hepticas son an
ms bajas. Despus de la exposicin inicial, se excretan grandes cantidades en la orina durante las primeras 24 horas, pero despus de ese
periodo, la excrecin es lenta y las heces pueden ser una va de excrecin importante.
Toxicologa
Hay muchos informes clnicos de intoxicacin aguda por talio en seres humanos, caracterizada por irritacin gastrointestinal, parlisis
ascendente aguda y alteraciones psiquitricas. Los efectos cardiovasculares agudos de los iones talio probablemente sobrevienen por competencia con el potasio para sistemas de transporte de membrana, inhibicin de la fosforilacin oxidativa mitocondrial, y alteracin de la
sntesis de protena. Tambin altera el metabolismo del hem.
Los signos de intoxicacin subaguda o crnica por talio en ratas
son prdida de pelo, cataratas y parlisis de las patas traseras que
ocurre con cierto retraso despus del inicio de la dosificacin. En la
necropsia se han observado lesiones renales macroscpicas. Los cambios histolgicos revelaron dao de los tbulos renales proximales y
distantes. Los cambios en el sistema nervioso central fueron ms graves en el mesencfalo, donde se observ necrosis. Tambin se ha reportado formacin de manguitos perivasculares en varias otras reas
del cerebro. El examen al microscopio electrnico indic que las
mitocondrias en los riones pueden haber sido los primeros organelos
afectados. Las mitocondrias hepticas tambin revelaron cambios degenerativos. El hgado de ratas recin nacidas cuyas madres se haban
tratado durante todo el embarazo mostraron estos cambios. Se observaron cambios mitocondriales similares en el intestino, cerebro, vesculas
seminales y pncreas. Se ha sugerido que el talio se combina con los
grupos sulfhidrilo en las mitocondrias y, as, interfiere con la fosforilacin oxidativa. En ratas se ha notado una respuesta teratgena a sales
de talio, caracterizada como acondroplasia (enanismo).
En seres humanos, se han informado infiltracin y necrosis grasas
del hgado, nefritis, gastroenteritis, edema pulmonar, cambios degenerativos en las suprarrenales, degeneracin de los sistemas nerviosos perifrico y central, alopecia y en algunos casos muerte, como resultado
de ingestin sistmica a largo plazo de talio. Estos casos regularmente se
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719
originan por la contaminacin de alimentos o por el uso de talio como

depilatorio. La intoxicacin industrial es un riesgo especial en la elaboracin de haloides fundidos para la produccin de lentes y ventanas. La prdida de la visin, junto con los otros signos de intoxicacin por talio, se ha relacionado con exposiciones industriales.
Estao
Se utiliza en la fabricacin de hoja de lata, en empaques para alimentos y en soldadura, bronce y latn. Los cloruros estannoso y estnnico
se utilizan en colorantes textiles. Los compuestos de estao orgnicos se
han usado en fungicidas, bactericidas y otros plaguicidas, as como
en plsticos (estabilizadores).
Toxicocintica
Slo hay absorcin limitada de incluso sales de estao solubles, como
tartrato estannoso de sodio, despus de administracin oral. Noventa
por ciento del estao proporcionado de esta manera se recupera en las
heces. Las cantidades pequeas absorbidas se reflejan por incrementos
en el hgado y los riones. El estao inyectado se excreta por los rones, con cantidades ms pequeas en la bilis. Se ha informado una concentracin normal media en la orina de 16.6 g/L o 23.4 g/da. Mucho
del estao o sus sales inhalados permanece en los pulmones, en su mayor parte fuera de las clulas; parte se encuentra en los macrfagos, en
forma de SnO2. Los estaos orgnicos, en particular trietilina, pueden
absorberse un poco mejor. La distribucin hstica del estao proveniente
de este material muestra las concentraciones ms altas en la sangre y el
hgado; hay cantidades menores en los msculos, bazo, corazn o
cerebro. La tetraetilina se convierte en trietilina in vivo.
La inhalacin crnica de estao en forma de polvo o humos conduce a neumoconiosis benigna. El hidruro de estao (SnH4) es ms txico,
para ratones y cobayos que la arsina; sin embargo, sus efectos aparecen principalmente en el sistema nervioso central, y no sobreviene
hemlisis. Por va oral, el estao o sus compuestos inorgnicos requieren dosis relativamente grandes (500 mg/kg durante 14 meses)
para producir toxicidad. El uso de estao en el procesamiento de alimentos parece demostrar poco peligro.
Toxicologa
Algunos compuestos de estao orgnicos son muy txicos, en particular la trietilina. Los compuestos trialquil, incluso trietilina, causan una
encefalopata y edema cerebral. La toxicidad declina conforme aumenta el nmero de tomos de carbono en la cadena. Se ha informado
que la exposicin industrial excesiva a trietilina produce cefalalgias,
720
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
defectos visuales y cambios electroencefalogrficos que se revirti

ron con mucha lentitud. Se han sealado quemaduras agudas o irritacin drmica subaguda en trabajadores como resultado de exposicin a
tributilina. Se ha demostrado que esta ltima es un potente inmunosupresor. La inhibicin en la hidrlisis del adenosintrifosfalo. y un desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa que tiene lugar en las
mitocondrias se han sugerido como los mecanismos celulares de toxicidad por estao.
Titanio
Casi todos los compuestos de titanio se encuentran en estado de oxidacin +4 (titnico), pero ocurren compuestos en estado de oxidacin
+3 (titanoso) y +2, as corno varios compuestos organometlicos. El
dixido de titanio, el ms usado de estos compuestos, es un pigmento
de color blanco que se utiliza en pinturas y plsticos; como aditivo
para alimentos para harina blanqueada, productos lcteos y confitera,
y como un blanqueador en productos cosmticos. Debido a su resistencia a la corrosin y a que es inerte, tiene muchas aplicaciones metalrgicas, en particular como componente de implantes y prtesis quirrgicos. Se encuentra ampliamente distribuido en el ambiente; est
presente en el aire urbano, los ros y el agua para beber, y es detectable
en muchos alimentos.
Toxicocintica
Alrededor de 3% de una dosis de titanio por va oral se absorbe. La
mayor parte de lo que se absorbe se excreta en la orina. La concentracin urinaria normal se ha estimado en 10 g/L. La carga corporal
estimada de titanio es de alrededor de 15 mg. La mayor parte de dicha
carga se encuentra en los pulmones, probablemente como resultado
de exposicin por inhalacin. El titanio inhalado tiende a permanecer
en los pulmones durante periodos prolongados. Se ha estimado que
alrededor de 33% del titanio inhalado se retiene en los pulmones. La
variacin geogrfica de la carga pulmonar depende hasta cierto grado
de la concentracin en el aire.
Toxicologa
La exposicin ocupacional a titanio puede ser intensa, y se han registrado concentraciones en el aire de hasta 50 mg/m3. El dixido de
titanio se ha clasificado como una partcula molesta con un valor lmite umbral (TLV)de 10 mg/m3. Sin embargo, se ha informado fibrosis
leve del tejido pulmonar despus de exposicin por inhalacin a pigmento de dixido de titanio, pero la lesin no ha generado minusvali-
CAPITULO 23
721
dcz. Por lo dems, el dixido de titanio se ha considerado inerte desde

el punto de vista fisiolgico por todas las vas (ingestin, inhalacin,
drmica y subcutnea). El metal y otras sales tambin son relativamente no txicos: salvo por el cido titnico, que producir irritacin. Un
complejo de coordinacin de titanio, titanoceno. suspendido en
trioctanona. administrado por va intramuscular en ratas y ratones, produjo fibrosarcomas en el sit i o de inyeccin, as como hepatomas y
linfomas malignos. Un titanoceno es una disposicin en emparedado
de titanio entre dos molculas de ciclopentadieno.
Uranio
La principal materia prima de uranio es el mineral pechblenda o carnotita. Este elemento est limitado en gran parte a uso como un combustible nuclear. El ion uranilo se absorbe con rapidez a partir del
tubo digestivo. Aproximadamente 60% es transportado como un complejo de bicarbonato soluble, en tanto el resto se encuentra unido a
protenas plasmticas. Sesenta por ciento se excreta en la orina en el
transcurso de 24 horas. Alrededor de 25% puede fijarse en los huesos.
Despus de inhalacin de las sales insolubles, la retencin por los
pulmones est prolongada. El tetrafluoruro de uranio y el fluoruro de
uranilo pueden producir una toxicidad tpica debido a hidrlisis hacia
fluoruro de hidrgeno (HF). El contacto con la piel (piel quemada)
con nitrato de uranilo ha originado nefritis.
El compuesto de uranio soluble (ion uranilo) y los que se solubilizan
en el organismo mediante la formacin de un complejo de bicarbonato, producen toxicidad sistmica en forma de dao renal agudo e insuficiencia renal, que puede resultar letal. Empero, cuando la exposicin no es suficientemente grave, el epitelio de los tbulos renales se
regenera y hay recuperacin. La toxicidad renal con los signos clsicos de deterioro, incluso albuminuria, nitrgeno ureico alto y prdida
de peso, se desencadena por filtracin del complejo de bicarbonato a
travs de los glomrulos, resorcin por los tbulos proximales, liberacin de ion uranilo, y dao subsiguiente de las clulas de los tbulos
proximales. Lo ms probable es que el ion uranilo est concentrado
dentro de las clulas en lisosomas.
Vanadio
Es un elemento omnipresente. Es un subproducto de la refinacin del
petrleo, y el pentxido de vanadio se utiliza como un cataltico en
las reacciones de diversas sustancias qumicas, entre ellas cido sulfrico. Se usa en el endurecimiento del acero, en la elaboracin de
pigmentos, en fotografa y en insecticidas. Suele encontrarse en muchos alimentos; se observan cantidades importantes en la leche, ma-
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UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
riscos, cereales y vegetales. El vanadio tiene afinidad natural por las

grasas y los aceites; los aceites comestibles tienen concentraciones
altas. Los abastos de agua municipales pueden contener en promedio
alrededor de 1 a 6 partes por mil millones (ppb). El aire urbano contiene algo de vanadio (unos 30 ng/m3), quiz debido al uso de productos del petrleo o proveniente de refineras. El compartimiento nico
ms grande es la grasa. Las reservas en los huesos y dientes contribuyen a la carga corporal. Se ha postulado que algn mecanismo
homeosttieo mantiene las concentraciones normales de vanadio en
presencia de ingestin excesiva, porque el elemento, en casi todas las
formas, se absorbe moderadamente. La principal va de excrecin del
vanadio es la orina. La concentracin srica normal es de 35 a 48 g/
100 ml. Cuando hay cantidades excesivas de vanadio en la dieta, la
concentracin en los eritrocitos tiende a aumentar. La administracin
parenteral incrementa las concentraciones en el hgado y los riones,
pero estas cantidades aumentadas pueden ser slo transitorias. El tejido pulmonar tal vez contenga un poco de vanadio, dependiendo de la
exposicin por esa va, pero en circunstancias normales los otros rganos contienen cantidades insignificantes.
La accin txica del vanadio se confina en gran parte a las vas
respiratorias. La bronquitis y la bronconeumona predominan en trabajadores expuestos a compuestos de vanadio. En exposiciones industriales a polvo de pentxido de vanadio, es caracterstica una pigmentacin verde-negruzca de la lengua. La actividad irritante respecto
a la piel y los ojos tambin se ha atribuido a exposicin industrial.
Asimismo, las molestias gastrointestinales, nuseas, vmitos, dolor
abdominal, palpitaciones cardiacas, temblor, depresin nerviosa y dao
renal se han enlazado con exposicin industrial a vanadio.
La ingestin de compuestos de vanadio (V2O5) con propsitos medicinales produce alteraciones gastrointestinales, anormalidades leves de la
qumica clnica relacionadas con la funcin renal, y efectos en el sistema
nervioso. La intoxicacin aguda por vanadio en animales se caracteriza
por efectos notorios sobre el sistema nervioso, hemorragia, parlisis, crisis convulsivas y depresin respiratoria. La exposicin a corto plazo por
inhalacin en animales de experimentacin tiende a confirmar los efectos sobre los pulmones, as como el efecto sobre los riones.
BIBLIOGRAFA
Goyer RA, Cherian MG (eds): Toxicology of Metals: Biochemical Aspects. New
York: Springer-Verlag, 1995.
Goyer RA, Klaassen CD, Waalkes MP (eds): Metal Toxicology. San Diego, CA:
Academic Press, 1995.
24
Efectos txicos de solventes

y vapores
PROPIEDADES DE LOS SOLVENTES

Exposicin
Muchos solventes muestran volatilidad apreciable en condiciones de
uso, y en consecuencia el trabajador, o las personas que utilizan en el
hogar productos que contienen solventes, pueden quedar expuestos a
vapores de solventes. El peligro potencial planteado como resultado de
exposicin a un solvente est en funcin de la relacin entre dosis y
respuesta. En circunstancias ideales, la dosis es la concentracin de la
forma txica de la sustancia qumica en su receptor fisiolgico. Puesto
que esa informacin por lo general no est disponible, el siguiente mejor estimado de la dosis es la concentracin sangunea de la sustancia
qumica y, a veces, por extrapolacin, es posible hacer un estimado
exacto de las cifras corporales a partir de la concentracin en la orina.
La volatilidad de solventes indica que una va de exposicin importante ser por medio del aparato respiratorio. Una vez que los vapores
entran a los pulmones, pueden difundirse con facilidad a travs de un
rea de superficie grande de membranas respiratorias, y entrar al torrente sanguneo. La habilidad de vapores de solventes para entrar al
torrente sanguneo, y su tasa de transporte de membrana dependen de
su liposolubilidad, puesto que deben atravesarse membranas celulares
constituidas por lipoprotenas. Puesto que la difusin ocurre desde concentraciones relativamente altas en el aire pulmonar hacia concentraciones bajas en la sangre y los tejidos, la fuerza impulsora para el movimiento es la concentracin de vapor en el aire inspirado.
Las preocupaciones en cuanto a exposiciones a solventes incluyen
efectos tanto agudos como crnicos. Cualquier situacin en la cual
una persona puede quedar daada por exposicin a cifras altas de
vapor debe controlarse por medio de tcnicas adecuadas de ingeniera
de seguridad. En el caso de una liberacin inesperada de vapor, los
procedimientos operativos urgentes exigirn la disponibilidad de equipo respiratorio para urgencias, as como evacuacin rpida de las instalaciones. La situacin estndar para exposiciones a solventes suele
incluir recomendaciones para lmites de exposicin a corto plazo
(STEL) con el fin de proteger contra toxicidad aguda. El establecimiento de valores de lmites de exposicin a corto plazo, de 15 minu723
724
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
tos, para solventes voltiles se dirige a determinar una concentracin

de vapor en el aire por debajo de la cual los trabajadores podran
desempear tareas durante 15 minutos si n prdida del conocimiento
ni de la habilidad para desempear las tareas que se esperan de ellos.
La necesidad de permanecer en un rea donde hay una concentracin
inaceptable de vapor de solvente puede relacionarse con la necesidad
de estabilizar una situacin peligrosa que de otro modo podra conducir a mayor riesgo para el individuo expuesto o para otros que estn
en peligro de exposicin. En consecuencia, hay dos problemas. Uno
es la prdida del conocimiento; el segundo es el deterioro potencial
de la habilidad para realizar procedimientos urgentes esenciales.
En esta exposicin, los solventes voltiles se examinarn como si
fueran anestsicos. Los vapores orgnicos pueden producir depresin
del sistema nervioso central y, en teora, tienen la capacidad para producir anestesia. La potencia anestsica (es decir, la dosis de vapor de
cada solvente necesaria para producir anestesia) vara mucho. Conforme aumenta la dosis de vapor, la concentracin relativa de oxgeno
en el aire inspirado puede disminuir, con el efecto de que el vapor
acta como un asfixiante.
En el lenguaje de la anestesiologa, la concentracin mxima permisible (MAC) es la concentracin alveolar mnima de un anestsico, a
presin atmosfrica de 1, que produce inmovilidad en 50% de los pacientes expuestos a un estmulo nocivo. Las personas responden a los
anestsicos en un lmite de concentracin muy estrecho. La dosis que
asegurar que 100% de la poblacin de pacientes mostrar anestesia por
lo general puede seleccionarse al multiplicar el valor de MAC por 1.3.
Esfuerzos considerables en el campo de la toxicologa conductual de
vapores de solventes sugieren que el deterioro neurolgico suficiente
para evitar actividad laboral aceptable puede observarse a concentraciones subanestsicas. As, los valores por debajo de 30% de la concentracin mxima permisible pueden causar otros signos de intoxicacin
por vapor, como inestabilidad, incapacidad para concentrarse, alteraciones de la coordinacin motora, y decrementos de la funcin motora
o intelectual no relacionados con sntomas que se observan con
facilidad. Como resultado, con base en conocimiento del extremo inferior de la curva de dosis-respuesta para anestesia es difcil estimar
el lmite de exposicin a corto plazo, y exige examen de ms factores.
La proporcin entre la concentracin sangunea de gas y la concentracin de gas en el aire es el coeficiente de particin. De este modo,
para anestsicos bien conocidos, los valores incluyen 0.41 para el
ciclopropano, 1.8 para el enflurano, 2.3 para el halotano, 12.0 para
el metoxiflurano, y 12.1 para el dietilter. Cuando el coeficiente de
particin es ms alto (esto es, cuando el gas es ms soluble en la
sangre) el inicio de la anestesia es ms lento, independientemente de
las potencias relativas de los gases.
CAPITULO 24
EFECTOS DE SOLVENTES Y VAPORES
725
Muchos factores, entre ellos la frecuencia respiratoria y la profundidad de las respiraciones, influirn sobre las concentraciones sanguneas de solventes. La tasa a la cual el solvente se distribuye hacia
los rganos corporales por medio de la sangre est controlado por el
gasto cardiaco. La tasa a la cual sale de la sangre para entrar a los
rganos est en funcin del coeficiente de particin. Los compuestos
que tienen un coeficiente de particin alto entre sangre y aire, corno
el dietilter, salen de la sangre y entran a los rganos a una tasa lenta,
en tanto los compuestos como el halotano tienen un coeficiente de
particin bajo y por ende se distribuyen con mayor rapidez.
Una segunda va potencial e importante de exposicin es la piel. El
contacto frecuente con solventes liposolubles puede conducir a prdida de grasa de la piel o a irritacin cutnea. Tiene ms importancia
para la toxicidad sistmica que algunos solventes logren penetrar las
barreras cutneas a la absorcin (a partir de fases tanto lquida como de
vapor) y entrar al torrente sanguneo. Pueden absorberse cantidades
txicas de solventes a travs de la piel como resultado de exposiciones
ocupacionales y de consumidores. Con todo, no parece probable que la
va percutnea ser un contribuidor importante al establecimiento de
una carga corporal para casi todos los solventes, porque el pulmn proporciona una transferencia mucho ms eficiente de vapores hacia el
torrente sanguneo que la piel, y el rea de contacto cutneo con un
solvente lquido debe ser grande para que haya absorcin de cantidades apreciables.
Otro factor de la exposicin a solventes es la frecuencia de exposicin. Los consumidores, que por lo general utilizan cantidades pequeas de productos, regularmente no quedan expuestos a cantidades
grandes de solventes durante periodos prolongados. La exposicin a
cifras de fondo bajas, con exposicin intermitente a cifras mucho ms
altas, es un escenario probable de exposicin en la situacin del consumidor. En el aspecto ocupacional, hay una condicin similar, donde puede haber exposicin continua a concentraciones bajas de solventes con exposicin breve a cifras altas. Parece axiomtico que las
pruebas de toxicidad de solventes en animales de experimentacin
deben incorporar estas realidades de exposicin en protocolos de prctica de pruebas. Con todo, en la actualidad se dispone de poca informacin acerca de los efectos de la exposicin intermitente.
Los valores lmite umbral (TLV), diseados para proteger a los trabajadores contra exposicin a solventes, se definen como las concentraciones de sustancias transportadas por el aire que representan condiciones en las cuales la mayora de los trabajadores puede quedar
expuesta, da tras da, sin efecto adverso. Los valores lmite umbral se
basan en la mejor informacin disponible a partir de la experiencia
industrial, pruebas en animales y estudios en voluntarios humanos.
Hay tres categoras de valores lmite umbral: 1) el promedio ponderado
726
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
por tiempo (TWA), que es un valor para un da laborable normal

de ocho horas y una semana laborable normal de 40 horas; 2) el lmite de
exposicin a corto plazo (STEL), un valor para un periodo breve (por
lo general de 15 minutos), y 3) el lmite (TLV-C), un valor que no debe
excederse incluso durante periodos breves.
Efectos txicos de los solventes
Los efectos observados en estudios en animales de experimentacin o
en circunstancias de exposicin ocupacional dependern de muchos
factores, entre ellos la estructura qumica, toxicidad inherente de la
sustancia, magnitud de la exposicin y caractersticas de la misma,
coexposicin a ms de una sustancia, y sensibilidad del sujeto.
Generales
En un espacio confinado, las concentraciones de vapor de solvente
pueden alcanzar muchos cientos o miles de partes por milln, y los
trabajadores pueden quedar abrumados con rapidez. Los trabajadores
expuestos a solventes en estas condiciones tpicamente mostrarn signos de alteracin del sistema nervioso central. Aunque hay cierta variacin de los signos y sntomas con distintas estructuras de solventes, los
resultados de la exposicin alta son muy similares. Tpicamente se
observan desorientacin, euforia, vrtigo y confusin, que progresan
a prdida del conocimiento, parlisis, crisis convulsivas y muerte por
paro respiratorio o cardiovascular. La rapidez de la aparicin de estos
sntomas casi asegura que los efectos narcticos de los solventes se
deben al solvente en s y no a metabolitos. En la mayora de los sujetos, la desaparicin de los efectos en el sistema nervioso central es
rpida y completa despus que se elimina la exposicin.
La similitud de la narcosis producida por solvente de diversas estructuras sugiere que estos efectos son el resultado de una interaccin
fsica de un solvente con clulas del sistema nervioso central. Si se
supone que hubo una interaccin puramente fsica, el efecto narctico del solvente slo depender de la concentracin molar del mismo
en las clulas del sistema nervioso central. Las concentraciones equimolares de distintos solventes producirn efectos narcticos de igual
intensidad. Aunque un hincapi aumentado en la proteccin de trabajadores ha disminuido la probabilidad de exposicin aguda alta a
solventes, los dficit conductuales y la narcosis inducidos por solventes
permanecen como aspectos importantes de la toxicidad por dichos
compuestos.
En prrafos anteriores se sugiri que los solventes muestran efectos sobre el sistema nervioso central a dosis subanestsicas. Estos efectos
pueden examinarse en seres humanos con pruebas de toxicidad con-
CAPITULO 24
727
ductuales. En el cuadro 24-1 se presenta una lista de ese tipo de pruebas.

En circunstancias ideales, los estudios de toxicidad conductual deben realizarse primero en modelos animales con el fin de preparar el
terreno para crear pruebas aplicables a seres humanos. Los modelos
animales en los que se emplean aves y simios permiten detectar alteraciones de la conducta inducidas por solventes. Las tcnicas actuales
permiten el uso de experimentos bien diseados que pueden proporcionar resultados muy reproducibles en condiciones de exposicin
bien controlada a vapores de solventes. Los resultados sugieren que
cuando los seres humanos quedan expuestos a dosis similares puede
ocurrir deterioro de la realizacin de diversas actividades.
A pesar de dificultades obvias en la metodologa y la interpretacin, se han hecho varias afirmaciones de que los solventes de uso
frecuente pueden causar toxicidad conductual. Estos incluyen disulfuro
de carbono (CS,), tolueno, tricloroetileno y estireno.
Especficos
Las toxicidades de rgano especfico difieren de las acciones depresoras agudas generales del sistema nervioso central, de los solventes.
Ese tipo de efectos incluye la toxicidad hemopoytica del benceno,
efectos depresores del sistema nervioso central de los alquilbencenos,
hepatotoxicidad del etanol y de ciertos hidrocarburos clorados, toxi-
Cuadro 24-1. Sntomas y pruebas de uso frecuente para efectos

conductuales
Sntomas
Sensitivos: parestesias, dficit
visuales o auditivos
Cognoscitivo: memoria (a plazo
tanto corto como largo),
confusin, desorientacin
Afectivos: nerviosismo,
irritabilidad, depresin, apata,
conducta compulsiva
Prueba
Exmenes neurologas, de la vista

y de la audicin
Wechsler Memory Scale
Wechsler Adult Intelligence Scale
(WAIS)
Eysenck Personality Inventory
Pruebas de Rorschach
Tarea de sustitucin de dgitos y
smbolos Tarea de vigilancia de
BourdonWersma
Motores: debilidad de las manos, Examen neurolgico
falta de coordinacin, fatiga,
Prueba de destreza, de Santa Ana
temblores
Prueba de golpecitos con los dedos
Tiempo de reaccin simple o de
eleccin
728
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
cidad ocular del metanol, y toxicidad para la reproduccin, de los

etilenglicolteres.
Exposicin
En contraste con los efectos generales de los solventes, la toxicidad
especfica por lo general aparece por exposicin repetida a concentraciones tolerables de solventes, ms que por exposicin aguda a concentraciones muy altas. En un escenario tpico, un trabajador queda
expuesto a un material a diario. El dao hstico causado por el solvente o por un metabolito txico de este ltimo puede acumularse hasta
que el trabajador presenta una enfermedad reconocible en clnica. En
general no se dispone de estimados adecuados de la dosis o el tiempo
que se requiere para que aparezca una enfermedad, para solventes
para los cuales se reconocen toxicidades especficas en seres humanos. La creacin de monitores personales que miden la exposicin
total del trabajador durante un periodo dado estn ayudando a resolver el problema. De cualquier modo, se requieren medidas predictivas
de la gama posible de variaciones entre trabajadores individuales, lo
que da pie a una apreciacin de diferencias en la respuesta biolgica a
sustancias qumicas.
Se necesita crear varios tipos de biomarcadores, como los que pueden usarse para cuantificar la exposicin, proporcionar pruebas de un
efecto sobre la salud, o identificar a individuos sensibles. Estos quiz
incluyan caracterizacin de metabolitos nicos en lquidos corporales, y cuantificacin de los mismos; medicin de la unin covalente
de metabolitos reactivos a protenas, lpidos o cidos nucleicos; pruebas de formas relacionadas desde el punto de vista qumico, y especficas, de dao de cromosomas, y otros tipos de pruebas que se encuentran en perfeccionamiento. La situacin ideal ser mantener una
vigilancia de las concentraciones de vapores de solventes en el aire,
vigilancia personal de trabajadores, y vigilancia de biomarcadores
con regularidad para proporcionar aviso de los impactos de la exposicin a solventes tanto aguda como a plazo ms largo.
Metabolismo
Las toxicidades especficas de solventes, a diferencia de los efectos
generales que se comentaron, a menudo guardan relacin directa con
el metabolismo de dichos compuestos. De este modo, la toxicidad
hemopoytica del benceno, neurotoxicidad del n-hexano, y toxicidad
sobre la reproduccin, de los etilenglicolteres, se han atribuido a
metabolitos txicos de estos materiales. Este fenmeno general se
conoce como bioactivacin y est mediado en gran parte por la familia de enzimas denominada oxidaseis de funcin mixta dependientes
CAPITULO 24
729
del citocromo P-450. Por supuesto, no todo el metabolismo de un

solvente dado necesita originar bioactivacin. Tpicamente, una o ms
oxidasas de funcin mixta del citocromo P-450 pueden mediar la conversin de un porcentaje grande de la dosis de solvente en un
metabolito innocuo, proceso denominado destoxicacin. Como resultado de este proceso, el oxgeno se introduce a cualquier sustancia
qumica que contiene un enlace C-H, N-H, S-H o C-X (X = halgeno)
en una posicin favorable. Varios aspectos de las oxidasas de funcin
mixta del citocromo P-450 tienen importancia para la realizacin de
pruebas de toxicidad para solventes, e interpretacin de las mismas.
Interacciones
Puesto que algunas oxidasas de funcin mixta tienen especificidad
amplia, no sorprende que un solvente pueda competir con otro por
sitios catalticos disponibles.
Induccin de enzimas
El tratamiento de animales, y probablemente de seres humanos, con
cualquiera de un gran nmero de sustancias qumicas da pie a incrementos del metabolismo de estas sustancias qumicas y de otras debido a aumentos de las cifras de citocromos P-450. La especificidad de
las enzimas inducidas vara. Algunas sustancias qumicas, como el
benceno, tienen la capacidad para aumentar su propio metabolismo y
el de algunas otras sustancias qumicas, en tanto los frmacos como el
fenobarbital, o las sustancias qumicas ambientales, como los bifeniles
policlorados, pueden aumentar el metabolismo de una amplia variedad de sustancias qumicas.
Si la activacin metablica de un solvente hacia su metabolito txico
queda limitada por una concentracin constitutiva de la especie especfica de citocromo P-450 por medio de la cual se metaboliza, la induccin de enzima puede conducir a mayor toxicidad. As, el bromobenceno administrado en dosis que no producen toxicidad grave en
animales no inducidos ocasiona necrosis heptica masiva en ratas tratadas de antemano con fenobarbital. De manera alternativa, la toxicidad de una dosis dada puede reducirse al disminuir la fraccin procesada mediante la va de bioactivacin.
Generacin de intermediarios reactivos biolgicos
En el transcurso del metabolismo, las sustancias qumicas relativamente inactivas a menudo se convierten en metabolitos muy reactivos
que logran inactivarse mediante glutatin, cido ascrbico u otros
antioxidantes celulares. De no inactivarse, pueden reaccionar y unir-
730
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
se de manera covalente a macromolculas celulares, como protena.

lpido, RNA o DNA. El resultado puede ser inactivacin de receptores y protenas especficas, dao de membranas celulares, o inicio de
reacciones mutgenas como resultado de unin a DNA. Aunque estos
efectos pueden ocurrir a algn nivel siempre que estas sustancias qumicas se metabolizan, la probabilidad de que darn por resultado dao
celular se incrementa cuando la dosis de la sustancia qumica es alta,
la induccin con enzimas aumenta la forma especfica de citocromo
P-450 que genera el metabolito reactivo, o la clula tiene deficiencia
de factores de destoxicacin protectores.
La exposicin a grandes cantidades de un solvente puede originar
saturacin de las vas de destoxicacin, lo que origina desbordamiento
hacia vas de bioactivacin. Se ha demostrado saturacin metablica
para diversos solventes, entre ellos n-hexano, cloruro de vinilideno,
metilcloroformo, percloroetileno y dicloruro de etileno.
La aparicin de saturacin metablica puede tener profunda importancia para el diseo y la interpretacin de estudios de evaluacin de seguridad en los que se emplean dosis toleradas mximas. Como quiera que
sea, cuando se consideran exposiciones a los estndares permisibles o
por debajo de estos ltimos, la saturacin metablica puede tener menos
importancia en la determinacin de la toxicidad final. A concentraciones bajas de vapor de varios solventes, los ndices de respiracin y de
riego heptico son factores limitantes de la tasa en el metabolismo, y
por ende en la produccin de metabolitos txicos.
Generacin de especies de oxgeno reactivas
Se han descubierto diversos mecanismos mediante los cuales pueden
generarse especies de oxgeno reactivas durante el metabolismo de
muchos solventes. Estos incluyen la produccin de radicales libres,
que puede dar pie a peroxidacin lpida y la produccin subsiguiente
de radicales de oxgeno, y la reduccin (mediada por metal) del oxgeno para buscar producir superxido, perxido de hidrgeno y ion
hidroxilo, y otros por el estilo. Los compuestos de reactivos con radicales, como glutatin, vitaminas C y E, y enzimas como la superxido
dismutasa, catalasa y glutatin peroxidasa, protegen contra dao
oxidativo. Las especies de oxgeno reactivas pueden atacar macromolculas celulares por medio de mecanismos distintos de los que operan con los metabolitos reactivos.
Especie, gentica y edad
Entre los muchos factores que pueden afectar las reacciones de oxidasa
de funcin mixta del citocromo P-450, estn la especie, la gentica y
la edad. Esos factores desorientadores pueden influir mucho sobre el
CAPITULO 24
731
metabolismo de solventes y la toxicidad por los mismos, y se comentan en el captulo 6.
Benceno
La aparicin de la industria del acero, y su necesidad de coque condujeron a una fuente fcilmente disponible de benceno como un subproducto durante el siglo XIX, y la aparicin posterior de la industria del
petrleo para producir combustibles dio por resultado una abundancia de benceno, como componente de combustibles y como subproducto durante el siglo XX. El benceno se ha utilizado como un solvente para el caucho, tintas y otros materiales, y como un material inicial
en la sntesis de sustancias qumicas. En la actualidad, persiste como
una de las sustancias qumicas de volumen ms grande producidas, y
se utiliza en el mundo.
Se considera con mayor frecuencia que la toxicidad por benceno
en el lugar de trabajo es el resultado de la inhalacin de vapores de
benceno, con cierta contribucin (no definida) por absorcin cutnea.
Las preocupaciones ambientales actuales tambin incluyen los efectos potenciales del benceno que se encuentran en muestras de agua de
pozo usada para beber.
Metabolismo y efectos hematopoyticos, leucemgenos y

clastgenos
Aunque la exposicin aguda a concentraciones altas de benceno puede
deprimir el sistema nervioso central, lo que da pie a prdida del
conocimiento y muerte, o causa muerte al producir arritmias cardiacas
letales, el principal efecto txico del benceno es la toxicidad hematopoytica: un efecto singular para el benceno entre los hidrocarburos
aromticos simples. La exposicin crnica de seres humanos a benceno
en el lugar de trabajo conduce a dao de la mdula sea, que puede
manifestarse al principio como anemia, leucopenia o trombocitopenia.
El grado al cual cada uno de los tipos de clulas se agota varia con el
individuo y con la magnitud de la exposicin a benceno. En estudios
tanto en seres humanos como en animales, parece ser que la depresin
de la mdula sea inducida por benceno es un fenmeno dependiente de
la dosis. La exposicin continua puede culminar en pancitopenia originada por aplasia de la mdula sea, un resultado a menudo letal. Los
sobrevivientes de anemia aplsica suelen mostrar un estado
preleucmico, denominado mielodisplasia, y progresar a leucemia
mielgena aguda.
La toxicidad crnica por benceno depende de dos series de fenmenos. Una es la eliminacin fisiolgica del benceno, la generacin
de una serie de intermediarios que tienen reactividad biolgica, y su
732
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
habilidad para interactuar con clulas de la mdula sea para iniciar

toxicidad. La segunda es la serie de fenmenos dentro de la mdula
sea, que es el resultado de la interaccin del benceno y sus metabolitos, que da pie a depresin de la mdula sea y neoplasia. La formacin de metabolitos txicos ocurre por medio de vas de alta afinidad
y de baja capacidad, en tanto la destoxicacin se logra mediante vas
de baja afinidad y de alta capacidad. A concentracin baja de sustrato,
un porcentaje importante del metabolismo sigue vas que conducen a
la produccin de metabolitos txicos.
El benceno se convierte en xido de benceno mediante la oxidasa
de funcin mixta microsmica heptica. El xido, que se encuentra
en equilibrio con su forma oxepina, puede reordenarse de modo no
enzimtico para formar fenol; reaccionar con glutatin para formar
un cido premercaptrico (que despus se convierte en cido fenilmercaptrico), o reaccionar con la epxido hidrolasa, que lo convierte en benceno 1,2-hidrodiol y 1,4-dihidrodiol. La oxidasa de funcin
mixta y la epxido hidrolasa son enzimas microsmicas, pero la dihidrodiol deshidrogenasa citoslica parece ser la que se encarga de la
rearomatizacin del anillo para producir catecol o hidroquinona. Tambin pueden formarse hidrpquinona o catecol por medio de la hidroxilacin de fenol. Se cree que el 1,2,4-trihidroxibenceno surge a partir de la hidroxilacin de hidroquinona o catecol.
Los metabolitos dihidroxilados, hidroquinona y catecol, pueden
formarse mediante hidroxilacin del fenol por el citocromo P-450 o
mediante la epxido hidrolasa en el hgado, por la peroxidasa, mieloperoxidasa, o por el componente ciclooxigenasa de la prostaglandina
sintetasa. Es probable que los mecanismos no dependientes del
citocromo P-450 tengan una participacin ms importante en la mdula sea que en el hgado, donde pueden generar semiquinonas o
quinonas. Sin embargo, el metabolismo inicial en el hgado parece
ser esencial para la aparicin de toxicidad de la mdula sea.
Dado que el metabolismo del benceno ocurre en gran parte en el hgado, pero la toxicidad por benceno est en funcin de la mdula sea,
tiene importancia designar el sitio donde se generan los metabolitos
txicos. Si las quinonas y semiquinonas son los metabolitos txicos
Tales entre aquellos con un anillo intacto, y el muconaldehido es el
metabolito txico final entre los productos con anillo abierto, probablemente se generan en la mdula sea porque de otro modo reaccionaran de manera covalente dentro del hgado y nunca alcanzaran sus
blancos en la mdula sea. En contraste, el transporte de conjugados
fenlicos, su entrada hacia clulas blanco seleccionadas, y su hidrlisis
y oxidacin subsiguientes sugieren un metabolismo mediante el cual
los compuestos fenlicos generados en el hgado podran tener impacto sobre la mdula sea. Del mismo modo, los metabolitos de anillo abierto del muconaldehido, que son menos reactivos, se podran
CAPITULO 24
733
transportar a la mdula sea y reoxidar para producir los efectos txicos. Se ha demostrado que el benceno, ms que los metabolitos del
mismo, estimula a la proteincinasa C: un fenmeno que puede tener
importancia en la toxicidad por benceno. Por ende, se postula que
para que sobrevenga dicha toxicidad, se necesitan tanto el benceno
como una mezcla definida de metabolitos especficos del mismo.
Se han identificado muchos sitios como blancos potenciales para
los metabolitos del benceno. Estos metabolitos inhiben el ensamble
de microtbulos, un proceso trascendental para la replicacin celular.
Dichos metabolitos pueden unirse de manera covalente al DNA, al
RNA y a protenas; tambin logran inhibir enzimas especficas. En
cada caso, suelen argirse que uno de estos fenmenos es la causa de
la inhibicin de la replicacin celular. Empero, tal vez no sea necesario intentar excluir a cualesquiera de stos de la consideracin como
un fenmeno contribuidor. Adems, como se recalc, la toxicidad puede sobrevenir por el efecto complementario de ms de un metabolito.
Otra rea de inters continuo en el estudio de la toxicidad por benceno
es el impacto de este ltimo sobre la estructura de los cromosomas y la
funcin de los mismos. El dao de cromosomas puede manifestarse
como roturas o translocaciones, y se estn haciendo esfuerzos por entender las repercusiones especficas del dao de cromosomas inducido
por benceno en cuanto a la aparicin de anemia aplsica y leucemia.
Alquilbencenos
Son compuestos aromticos de anillo nico que contienen una o ms
cadenas laterales alifticas saturadas. Los principales productos del
comercio y, por ende, aquellos a los cuales los seres humanos tienen
ms probabilidades de quedar expuestos, incluyen tolueno (metilbenceno), etilbenceno, eumeno (isopropilbenceno), y los tres xilenos (1,2-,
1,3- y 1,4-dimetilbenceno). Estos compuestos se derivan principalmente de la destilacin del petrleo y de aguas residuales de hornos de
coque. Las mezclas de estos compuestos han explicado cifras de hasta
38% del contenido de la gasolina sin plomo. El potencial de exposicin de seres humanos, aunque a menudo a cifras bajas, est expandido por consiguiente ms all de los trabajadores industriales a trabajadores de estaciones de gasolina y el pblico en general.
La toxicidad aguda de los alquilbencenos inhalados se describe mejor como depresin del sistema nervioso central. Se dispone de menos
informacin respecto a la exposicin a largo plazo a alquilbencenos.
No se han informado respuestas adversas de la funcin hematolgica
y heptica en trabajadores expuestos a etilbenceno y vigilados durante
20 aos. Los trabajadores con exposicin repetida a concentraciones
de vapor de xileno de ms de 100 ppm suelen quejarse de alteraciones
gastrointestinales. Se ha observado que los trabajadores con
734
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
exposicin repetida a 200 a 300 ppm de tolueno tienen alteraciones

de un tiempo de reaccin simple y de eleccin, y de la rapidez de
percepcin. Las concentraciones muy altas de tolueno que encuentran quienes inhalan pegamento originan dao cerebeloso, as como
cambios de las funciones integradoras del sistema nervioso central.
Tambin se han explorado los efectos neuroconductales de varios
alquilbencenos. El tolueno puede alterar conducta aprendida, a concentraciones por debajo de las cifras anestsicas, pero, en general, de
ms de 1 000 ppm. La exposicin crnica de animales a tolueno produce prdida progresiva e irreversible de la audicin de alta frecuencia, que depende de la dosis y del tiempo.
Se ha demostrado que el tolueno, xileno y eumeno no producen
mutaciones en las diversas cepas de Salmonella utilizadas en la prueba
de Ames, con activacin metablica o sin ella. No se han observado
aberraciones cromosmicas en seres humanos expuestos a tolueno. La
actividad dbil o nula en pruebas de genotoxicidad sugiere que los
alquilbencenos no son carcingenos, aunque no se han valorado de
manera sistemtica en pruebas en animales.
Aunque es importante, en lo que se refiere a la produccin de toxicidad por casi todos los compuestos, preguntar porqu son txicos,
en el caso de los alquilbencenos, una pregunta importante puede ser
porqu son relativamente no txicos salvo durante exposicin aguda
a concentraciones altas. La toxicidad por muchas sustancias qumicas
requiere activacin metablica hacia especies reactivas, que puede
causar entonces efectos adversos. Aun as, en el caso de los alquilbencenos, las principales vas metablicas parecen ser hacia metabolitos
que tienen toxicidad baja y que se excretan con facilidad. As, el
tolueno se oxida en el grupo metilo, y una serie de oxidaciones conduce a la formacin de cido benzoico, que se conjuga con glicina
para formar cido hiprico, que despus se excreta. Los cidos
hipricos tambin son metabolitos del xileno y del etilbenceno. No
hay pruebas para indicar que estas vas metablicas puedan saturarse,
lo que dara pie a desbordamiento hacia vas metablicas alternativas,
formacin de intermediarios reactivos txicos, y efectos txicos o
mutgenos subsiguientes.
HIDROCARBUROS ALIFATICOS CLORADOS
Diclorometano
El diclorometano (cloruro de metileno, CH2Cl2) es un solvente ampliamente usado para quitar pintura y desengrasar, como un solvente para
extraer alimentos (p. ej., para la eliminacin de cafena del caf), en
la fabricacin de plsticos, y para otros propsitos. Las preocupaciones respecto a la habilidad del diclorometano para causar depresin
CAPITULO 24
735
del sistema nervioso central se confirm cuando se informaron dos

muertes luego de exposicin a concentraciones en el aire dentro del
lmite de 168 000 ppm. El metabolismo del diclorometano hacia monxido de carbono dio por resultado cifras de carboxihemoglobina de
30%.
A pesar de preocupaciones acerca de su carcinogenicidad potencial,
el diclorometano no parece plantear un peligro como un agente genotxico. Aun as, en un estudio acerca de inhalacin se identificaron neoplasias
en el hgado y los pulmones de ratones machos y hembras, as como
neoplasias mamarias en ratas hembras. En consecuencia, se prohibi el
diclorometano como un componente de cosmticos en aerosol.
Se cree que para que los halocarburos tengan efectos hepatotxicos
o carcingenos se requiere activacin metablica mediante oxidasas
de funcin mixta. La rotura del enlace C-H es el paso limitador de la
tasa. El metabolismo de los dihalometanos conduce a deshalogenacin
que comprende un intermediario formilhaloide, y el producto terminal es monxido de carbono. Como resultado, puede observarse un
aumento de las concentraciones de carboxihemoglobina.
Una va metablica alternativa para el diclorometano es una reaccin con glutatin mediada por una glutatin transferasa, lo que origina la liberacin del grupo hidroximetilo como formaldehido. El
formaldehido derivado de diclorometano puede formar uniones al travs entre DNA y protenas, lo que produce neoplasias.
Cloroformo
El cloroformo (CHO3) fue uno de los primeros anestsicos usados en
seres humanos. Como resultado se dispone de extensa informacin
en cuanto a sus propiedades anestsicas y txicas. Las concentraciones de hasta alrededor de 400 ppm pueden soportarse durante 30 minutos sin molestias; 1 000 ppm de exposicin durante siete minutos
llegan a causar mareos y molestias gastrointestinales; 14 000 ppm
pueden originar narcosis.
La exposicin a cifras muy altas de CHC13 puede producir dao
heptico y renal, as como arritmias cardiacas, lo que al parecer se
debe a sensibilizacin del miocardio a catecolaminas. En la anestesia
en seres humanos, el principal efecto sobre el corazn tiene ms probabilidades de ser paro cardiaco consecutivo a estimulacin vagal. La
fibrilacin ventricular slo ocurre despus que el corazn se ha detenido, aparece anoxia y las concentraciones de dixido de carbono son
altas. Desde 1912 ya no se recomienda cloroformo en anestesia, en
Estados Unidos.
En seres humanos que han presentado insuficiencia heptica despus anestesia, se observaron sntomas en el transcurso de algunos
das despus de la operacin. Las nuseas y vmitos van seguidos por
736
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
ictericia y coma. En el momento de la necropsia, se apreciaron pruebas de necrosis centrilobulillar que se extendi hacia reas periportales.
Las zonas intermedias que separaban tejido saludable y necrtico contenan clulas en globo y vacuoladas, cargadas de grasa.
La exposicin repetida a cifras subnarcticas de cloroformo tambin puede causar toxicidad heptica y renal. Sin embargo, estos efectos tpicamente no se han advertido en trabajadores, a pesar de la
historia extensa y prolongada del uso de CHCl3.
El cloroformo se metaboliza hacia metabolitos reactivos que se unen
de manera covalente a protenas hepticas del hgado y agotan su
glutatin. El metabolito txico postulado es el fosgeno. Los compuestos sulfhidrilo, como L-cistena y glutatin reducido (GSH), protegen
contra nefrotoxicidad inducida por cloroformo. Aunque se forman
metabolitos reactivos a partir de ste, el efecto carcingeno puede
relacionarse no con la formacin de un aducto de DNA sino, ms
bien, con citotoxicidad recurrente con regeneracin crnica de tejido.
Los efectos hepatotxicos y nefrotxicos del cloroformo ocurren de
manera independiente y se relacionan con el metabolismo diferencial
del cloroformo en ambos rganos. En tanto los ratones machos muestran tanto hepatotoxicidad como nefrotoxicidad, en hembras nicamente
se observ hepatotoxicidad. Se postul que el mecanismo subyacente
es la conversin de cloroformo en un metabolito reactivo, probablemente fosgeno, por citocromo P-450 2E1 especfico para machos, en
rones de ratones machos. La enzima correspondiente en el hgado no
fue especfica para sexo. La expresin de toxicidad por cloroformo est
influida por la tasa de dosis y el vehculo en el cual se administra el
cloroformo, as como por la va de administracin.
Tetracloruro de carbono
El mecanismo de la necrosis heptica inducida por tetracloruro de
carbono ha sido objeto de investigacin extensa. El CCl4 causa necrosis
centrilobulillar y acumulacin de grasa. La magnitud de la lesin puede
modificarse por factores como diferencias de especie, edad y sexo. Es
probable que las diferencias de la sensibilidad se relacionen de manera ms estrecha con la habilidad relativa de los diversos modelos para
activar al CCl4 desde el punto de vista metablico hacia especies txicas, que a diferencias de la sensibilidad de sitios blanco.
Las dietas suficientemente bajas en protena como para reducir la
actividad de oxidasa de funcin mixta pueden ser protectoras debido
a la habilidad reducida para producir activacin metablica del CCl4.
Empero, a la privacin ms prolongada de protena, en presencia de
actividad residual de oxidasa de funcin mixta, puede conducir a dao
heptico mas grave debido a la prdida de compuestos sulfhidrilo protectores, como el glutatin.
CAPITULO 24
737
La lesin heptica sigue una evolucin bien estudiada. Despus de

una dosis nica de CCl4 mediante sonda esofgica, o por medio de
casi todas las otras vas, empieza a aparecer necrosis centrilobulillar;
hacia las 12 horas hay pruebas de la lesin, y necrosis florida hacia
las 24 horas. Con todo, las pruebas para el inicio de la recuperacin,
como queda indicado por la aparicin de figuras mitticas, empieza
en el transcurso de 24 horas, y el hgado puede restituirse a lo normal en
el transcurso de 14 das con eliminacin de los residuos de tejido
necrtico. Durante el periodo de 48 horas inicial, aparecen en el suero
enzimas hepticas (como aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa y deshidrogenasa lctica) y despus desaparecen, y pueden usarse como medidas de la magnitud del dao heptico. La acumulacin de lpidos aparece en etapas tempranas; las primeras gotas
de lpidos se observan por medio de microscopia electrnica en el
transcurso de la primera hora; stas se hacen observables al microscopio ptico en el transcurso de tres horas. Dentro de cinco a seis horas
es observable necrosis de clula nica. Es evidente el dao de las
mitocondrias y del aparato de Golgi. Otros signos tempranos de lesin celular son disociacin de ribosomas desde el retculo endoplsmico rugoso hacia sitios dispersos en el citoplasma, y desorganizacin del retculo endoplsmico liso.
Aunque la hepatotoxicidad inducida por CCl4 depende de su metabolismo por el citocromo P-450 2E1, hay mucha discusin acerca de
la naturaleza precisa del metabolito reactivo. Se cree que el mecanismo de la actividad alterada de la oxidasa de funcin mixta es la unin
irreversible de un metabolito del CCl4 al citocromo P-450, lo que lo
hace inactivo. Aunque todava no se define la participacin de los
radicales libres en la hepatotoxicidad, parecen ser un marcador temprano de dao celular. Los agentes que atrapan radicales libres pueden proteger contra hepatotoxicidad inducida por CCl4.
Otros haloalcanos y haloalquenos
Muchos de los haloalcanos y haloalquenos se utilizan como solventes
y parecen tener mecanismos de acciones txicas relacionados. El
tetracloruro de carbono es el prototipo de estos compuestos, y su habilidad para causar infiltracin grasa y necrosis heptica sirve como
el modelo para comparacin.
Cabe recalcar que si bien el tetracloruro de carbono, cloroformo y
1,1,2-tricloroetano tambin producen toxicidad renal, no hay indicacin de que esta sea una propiedad comn de otros haloalcanos o
haloalquenos. El metilcloruro, metilbromuro, metilyoduro, diclorodifluorometano, trans-1,2-dicloroetileno, etilcloruro, etilbromuro,
etilyoduro y n-butilcloruro no producen dao heptico y slo causan
acumulacin leve de grasa en el hgado. El clorobromometano, dicloro-
738
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
metano, cis-l,2-dicloroetileno, tetracloroetileno y 2-clorobutano producen un hgado graso sin necrosis. Los siguientes se caracterizan
por la produccin tanto de hgado graso como de necrosis:
Tetracloruro de carbono
Tetrayoduro de carbono
Tetrabromuro de carbono
Bromotriclorometano
Cloroformo
Yodoformo
Bromoformo
1,1,2,2-Tetracloroetano
1,2-Dicloroetano
1,2-Dibromoetano
1,1,1-Tricloroetano
Pentametiletano
1,1,2-Tricloroetileno
2-Cloro-n-propano
1,2-Dicloro-n-propano
La hepatotoxicidad por estos agentes se ha relacionado con la facilidad con la cual puede eliminarse un halgeno para producir un
metabolito reactivo. Los factores relacionados con toxicidad cada vez
mayor son nmeros crecientes de halgenos en la molcula, tamao
cada vez mayor (esto es, nmero o peso atmico de los halgenos), y
facilidad creciente de desdoblamiento homoltico. Del mismo modo,
hay una relacin inversa entre la gravedad de la toxicidad y la electronegatividad de los halgenos o la longitud de cadena.
El metabolismo de los haloformos (trihalometanos) tambin comprende la oxidasa de funcin mixta. El paso inicial es la prdida de un
haloide. El metabolismo subsiguiente puede conducir a la produccin
de CO. Se ha postulado que ocurre unin covalente a macromolculas
originada por el metabolismo de haloformos, por la formacin de
fosgeno en el caso del cloroformo, y de su anlogo, dibromocarbonilo,
en el caso del bromoformo.
El metabolismo y la produccin de intermediarios reactivos a partir de los haloetilenos parecen proceder por medio de un mecanismo
diferente. Se ha propuesto que el primer paso en el metabolismo del
cloruro de vinilo, tricloroetileno, percloroetileno, bromuro de vinilo,
fluoruro de vinilo, cloruro de vinilideno, y fluoruro de vinilideno comprende oxidacin microsmica que conduce a la formacin de epxido
a travs del doble enlace. Los oxiranos resultantes son muy reactivos
y, por ende, pueden unirse de manera covalente a cidos nucleicos.
Los haloalquenos que inducen nefrotoxicidad actan al ser objeto
primero de conjugacin con glutatin en el hgado, y despus transportarse hacia los riones. Ah se metabolizan hacia el conjugado
cistena, sobre el cual finalmente acta la -liasa para producir iones
episulfonio muy reactivos; stos se unen de manera covalente a protenas y DNA. Aunque el efecto que predomina es la nefrotoxicidad,
en algunos casos el resultado final puede ser carcinognesis renal.
Los halocarburos alifticos simples seguirn siendo un rea importante de investigacin durante algn tiempo. Algunos se encuentran
CAPITULO 24
739
en el agua para beber como resultado de cloracin o debido a que

entran a las aguas freticas desde lquidos de lixiviacin en vertederos
de sustancias qumicas. Ser esencial valorar con exactitud el riesgo de
la exposicin humana a estas sustancias qumicas, a las cifras a las
cuales se encuentran en el ambiente.
Alcohol etlico (etanol, alcohol)
Los seres humanos probablemente experimentan ms exposicin a
alcohol etlico que a cualquier otro solvente, con la excepcin del
agua. No slo se utiliza como un solvente en la industria, sino que es
objeto de consumo intenso por grandes nmeros de personas, como
un componente de bebidas que en potencia producen intoxicacin.
Como resultado de solicitudes de combustibles oxigenados, los planes para reformar la gasolina para incluir alcoholes, como el etanol,
sugieren la posibilidad de que se experimente exposicin universal al
etanol. De cualquier modo, la exposicin ocupacional ha sido menos
importante como una causa de lesin que el hecho de que el trabajador puede beber alcohol y, as, se hace menos probable el uso de precauciones de seguridad en el trabajo. De la misma manera, la causa
ms importante de muerte en accidentes automovilsticos es la conduccin en tanto se est bajo la influencia del alcohol. De este modo,
casi todas las muertes o lesiones relacionadas con el etanol dependen
del abuso del consumo del mismo como una bebida, ms que por
exposicin ocupacional.
Concentraciones sanguneas
Aunque se ha establecido un valor lmite umbral (TLV) para el etanol,
ha despertado mayor preocupacin el nivel de dosis que tiene probabilidades de causar embriaguez. En un ser humano de 70 kg, se requeriran alrededor de 60 ml (3 onzas) de alcohol puro para alcanzar
una concentracin sangunea del alcohol de 90 a 150 mg/dl.
La concentracin sangunea de alcohol, y el tiempo necesario para
que se alcance estn controladas en gran parte por la cantidad de alimentos en el tubo digestivo. Una vez que se absorbe, el alcohol se
equilibra con el agua corporal; cuando cesa una sesin de consumo
de bebidas alcohlicas, la concentracin sangunea del alcohol empieza a disminuir hasta cierto grado debido a la excrecin de alcohol
en el aire espirado y en la orina y, lo que es ms importante, porque se
metaboliza en el hgado. El etanol se metaboliza a una tasa suficiente
para reducir la concentracin sangunea de alcohol de manera lineal
hacia alrededor de 15 a 20 mg/dl/hora hasta qu3 se alcanzan concentraciones bajas, cuando desaparecen los sntomas.
740
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Efectos sobre el sistema nervioso central

Los efectos farmacolgicos y txicos del alcohol se relacionan con el
hecho de que este ltimo acta como anestsico general y como
nutrimento. Como anestsico general, el etanol causa depresin (dependiente de la dosis) del sistema nervioso central. Aunque muchas
personas parecen animarse bajo la influencia, es probable que esto
sea una manifestacin de la liberacin de inhibiciones, y semeja una
forma leve de la excitacin y el delirio en etapa II que se observan
durante anestesia con dietilter.
La embriaguez manifiesta ocurre a diferentes concentraciones sanguneas de alcohol, dependiendo del grado al cual el sujeto ha tenido
experiencia previa con el alcohol. Hay dos razones para estos efectos.
Los bebedores saludables en realidad pueden demostrar una tasa ms
alta de metabolismo de etanol. Parece ser ms importante el hecho de
que los bebedores experimentados han aprendido a no mostrar su embriaguez a las concentraciones sanguneas ms bajas a las cuales los
bebedores inexpertos muestran respuesta manifiesta. Los efectos
conductuales obvios del alcohol se conocen bien. La prdida de inhibiciones se ha descrito de manera elocuente. Las pruebas objetivas de
destreza manual y desafos intelectuales simples demuestran deterioro a concentraciones sanguneas relativamente bajas de alcohol.
Con las concentraciones sanguneas de alcohol cada vez ms altas,
hay reduccin gradual de la agudeza visual, disminucin de los sentidos del olfato y el gusto, aumento del umbral del dolor, deterioro de
la coordinacin muscular, y posiblemente nistagmo. Queda de manifiesto una marcha tambaleante. A la postre aparecen nuseas y vmitos, diplopa, hipotermia y prdida del conocimiento. Como anestsico,
se cree que el etanol tiene un ndice teraputico muy bajo, y el sujeto
est cerca de la muerte cuando se alcanzan concentraciones anestsicas
de etanol. Aunque la concentracin necesaria para que sobrevenga
prdida del conocimiento no est definida con claridad, es probable
que a una cifra sangunea de alcohol de 350 a 400 mg/dl, la mayora
de las personas quedara dormida. Se desconoce el mecanismo por el
cual el etanol causa estos efectos.
La membrana celular es una bicapa compuesta en su mayor parte
de fosfolpidos, en la cual los extremos polares estn en contacto con
agua, y los extremos lpidos se juntan en la membrana. La bicapa de
lpidos est salpicada de protenas, que estn en parte embebidas en
el lpido y en parte se extienden hacia el medio acuoso. Se ha sugerido que el etanol interacta con la bicapa para alterar la membrana y
expandirla, lo que aumenta su fluidez. El resultado es el desplazamiento de enzimas de membrana crticas y alteraciones de la funcin
de membrana. Los signos externos de la embriaguez y la anestesia
por etanol estaran entonces en funcin de la importancia de la part-
CAPITULO 24
741
cipacin de las membranas de diversas clulas del sistema nervioso

central en el control de estas funciones fisiolgicas. Se ha sugerido
que el etanol participa en la depresin de las actividades del sistema
activador reticular en el sistema nervioso central, lo que libera de
muchas funciones del control integrador. Si eso es cierto, las membranas celulares del sistema activador particular pueden ser en especial sensibles a los cambios (inducidos por etanol) de la fluidez de
membrana, o su actividad es tan crtica que las alteraciones pequeas
de su funcin conducen con rapidez a cambios de conducta que se
observan con facilidad.
Se ha demostrado que el etanol bloquea el receptor /V-metil-Daspartato (NMDA) en clulas cerebrales, y que inhibe la produccin
relacionada de guanosinmonofosfato cclico (GMP) a cifras dentro
del lmite que se esperara que produjera intoxicacin leve. Estos fenmenos se relacionan con un decremento de la captacin de calcio
hacia clulas cerebelosas, un fenmeno normalmente estimulado por
NMDA. Estos efectos pueden ayudar a explicar la prdida de memoria
a corto plazo y el deterioro de la funcin motora relacionados con el
consumo de bebidas alcohlicas. Entre sus muchas funciones, se ha
informado que el ATP acta como un mediador excitador extracelular. El etanol reacciona con una pequea bolsa hidrfoba en un canal de iones regulado por ATP, para inhibir su funcionamiento normal. Quizs ocurren efectos generalizados sobre membranas lado a
lado con efectos especficos sobre receptores apropiados.
Sndrome de alcoholismo fetal
Una de las consecuencias ms graves del consumo de etanol es el
efecto sobre el desarrollo del embrin y el feto in tero. El llamado
sndrome de alcoholismo fetal (FAS) se caracteriza por deficiencia
mental y microcefalia. Los lactantes por lo general son pequeos y
demuestran poca coordinacin muscular; tambin presentan una facies caracterstica que el especialista puede reconocer. La gravedad
parece relacionarse con la magnitud del consumo de alcohol por parte
de la madre durante el embarazo. Adems de la sugerencia de que el
etanol interfiere con la funcin de membrana durante el desarrollo,
otros factores pueden relacionarse con la causa del sndrome de alcoholismo fetal, entre ellos: 1) la posibilidad de que el acetaldehido
escapa del hgado daado de la madre alcohlica, y llega al cerebro
fetal en desarrollo, 2) cambios en los aminocidos en la circulacin
materna disponibles para el feto, y 3) hipoglucemia inducida por alcohol. Estos efectos, de manera individual o en conjunto, podran causar dao del cerebro en desarrollo y conducir a sndrome de alcoholismo fetal.
742
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Biotransformacin
Los efectos txicos del alcohol sobre el hgado se relacionan de manera directa con su metabolismo. La alcohol deshidrogenasa es una
enzima soluble que se encuentra en concentraciones altas en el hgado, que parece tener importancia en el metabolismo del alcohol. El
dinucletido de nicotinamida y adenina (NAD) es la coenzima, y los
productos son acetaldehido y NADH (la forma reducida del NAD). Se
favorece lo inverso de esta reaccin, la conversin de acetaldehido en
etanol, pero durante el metabolismo los productos se eliminan con
rapidez, lo que evita la reversin de la reaccin.
Una segunda enzima con capacidad para convertir el etanol en
acetaldehido es la catalasa, la cual, en virtud de su actividad peroxidativa utiliza perxido de hidrgeno para realizar la oxidacin. Aun as,
en circunstancias normales hay muy poco perxido disponible para
apoyar la reaccin en los hepatocitos, y es poco probable que la catalasa
pueda explicar ms de 10% del metabolismo del etanol. Se esperara
que la catalasa tuviera importancia en el metabolismo del etanol, principalmente a concentraciones sanguneas altas de alcohol.
La tercera enzima, denominada el sistema oxidante de etanol microsmico, est localizada en el retculo endoplsmico liso. La enzima
es inducida por muchas sustancias qumicas adems del etanol, y
metaboliza una amplia gama de sustratos. Su nomenclatura oficial es
citocromo P-450 2E1 (CYP2E1).
El metabolismo adicional del etanol se relaciona con el metabolismo del acetaldehido. Se ha postulado que la acetaldehido deshidrogenasa, una enzima que requiere NAD, desempea la funcin principal
en su desintegracin, y que esta enzima, aunque es en gran parte mitocondrial en hgado de rata, es citoslica en seres humanos.
El acetato resultante se libera desde el hgado y se oxida en la periferia, probablemente porque durante la oxidacin de etanol hay un
aumento de la proporcin entre NADH y NAD, que da pie a decremento
de la disponibilidad de oxaloacetato, decremento de la actividad de
deshidrogenasa pirvica, e inhibicin de la citrato sintetasa, que, en
conjunto, inhiben la oxidacin de acetato en el hgado.
Lesin heptica
El consumo de alcohol persiste como una causa principal de muerte
debida a cirrosis heptica. El diagnstico de hepatopata temprana inducida por alcohol requiere un reconocimiento de que el paciente consume alcohol en exceso, que el individuo puede estar experimentando
problemas sociales indicativos de alcoholismo, y que stos coexisten
con el dato de hepatomegalia, transaminasa srica alta y posiblemente
otros signos clnicos. En etapas ms avanzadas, los pacientes puedan
CAPITULO 24
743
mostrar hepatitis aguda de origen alcohlico despus de periodos de

consum intenso de bebidas. Los signos incluyen vmitos, diarrea,
ictericia y alteraciones psiquitricas. El hgado est agrandado y la
palpacin provoca dolor, en tanto el bazo puede no ser palpable. El
hgado agrandado se debe a acumulacin de grasa, as como a tumefaccin de los hepatocitos, y a la acumulacin de otros componentes,
como protenas que de otro modo se secretaran. Es posible determinar una amplia variedad de cambios en las enzimas y protenas sricas
que reflejan el deterioro de la funcin heptica. A la postre, con la
continuacin del consumo intenso de bebidas alcohlicas, se observar cirrosis heptica manifiesta, parecida a la hepatopata en etapa
terminal dependiente de otras causas, y puede resultar letal.
Durante muchos aos, ha habido debates acerca de si la hepatopata
de origen alcohlico es el resultado de un efecto txico directo del
etanol sobre el hgado, o es el resultado de deficiencias de la nutricin que acompaan al consumo excesivo de alcohol. Puesto que la
obesidad no es un corolario habitual del alcoholismo, parece ser que
el alcohol reemplaza a otras fuentes de caloras en la dieta del alcohlico. Debido a que el alcohol no contiene nutrimentos esenciales, como
protenas, vitaminas o minerales, y reemplaza a los alimentos que
contendran estos componentes de la dieta, se esperara que los alcohlicos presentaran deficiencias de la nutricin. Entre los problemas
de la nutricin causados por consumo de alcohol estn decrementos de
la absorcin de tiamina, disminucin de la circulacin enteroheptica
de folato, desintegracin del piridoxal fosfato, y alteraciones del metabolismo de las vitaminas A y D. Los factores que, en conjunto, pueden considerarse contribuidores a la malabsorcin y que pueden contribuir a la aparicin de desnutricin, a pesar de ingestin adecuada
de nutrimentos esenciales, incluyen los efectos del alcohol sobre el
tiempo de vaciamiento gstrico, as como cambios en la fisiologa del
intestino delgado y la morfologa del mismo, de la secrecin por el
pncreas y el sistema biliar, y del flujo sanguneo y linftico esplcnico.
Interaccin con otras sustancias qumicas
La interaccin toxicolgica del etanol con otros agentes hepatotxicos
es un fenmeno bien identificado. La oxidasa de funcin mixta especfica que se sabe activa desde el punto de vista metablico a varios
de estos compuestos es el citocromo P-450 2E1.
El tratamiento previo con etanol tambin aumenta la hepatotoxicidad
del cloroformo, tricloroetano, tioacetamida, dimetilnitrosamina,
paracetamol y aflatoxina Br El etanol es menos eficaz para aumentar
la hepatotoxicidad del alilalcohol y de la galactosamina, y no altera
los efectos del bromobenceno, la faloidina o el praseodimio. El etanol
reduce los efectos txicos de la -amantadina.
744
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
El metanol, 2-propranolol, 2-butanol y 2-metilpropranolol imitan

los efectos del etanol y tienen ms actividad en la potenciacin de los
efectos hepatotxicos de otros agentes. El mecanismo ms probable
parece ser la induccin del citocromo P-450 2E1 por el etanol, que
incrementa entonces la produccin de metabolitos reactivos de cosustratos para la enzima.
Etanol como un carcingeno

Debido al consumo difundido de bebidas alcohlicas, ha surgido preocupacin justificada respecto a la participacin del etanol en la
carcinognesis. Las pruebas enlazan neoplasias de la cavidad bucal,
faringe, laringe, esfago e hgado con el consumo de bebidas alcohlicas. El etanol no acta como un iniciador sino que lo ms probable es
que sea un cocarcingeno que interacta con otros carcingenos para
causar respuestas tumorgenas.
Metanol
El metanol, o alcohol de madera, es otra neurotoxina potencial que
encuentra uso extenso en la industria como un solvente. La propuesta
de aadir metanol a la gasolina, o de disear automviles que usen
metanol como combustible primario, ampliar por necesidad la exposicin de los consumidores. No se esperara que ocurrieran efectos
txicos agudos sobre la salud durante la evolucin normal del uso de
combustibles para automviles que contengan metanol. Est claro que
la neumona por aspiracin pulmonar persiste como un problema, y
debe ponerse ms atencin a la ingestin accidental, especialmente
en nios, de combustible que contenga etanol.
El blanco de la toxicidad por metanol es la retina. En dosis altas,
este producto puede causar ceguera reversible o permanente y, en casos graves, la muerte. La intoxicacin se caracteriza por embriaguez
leve inicial, seguida con un periodo asintomtico de 12 a 24 horas. En
este momento, aparece una notoria acidosis metablica; sin tratamiento, esto puede resultar letal. Los problemas visuales son dolor ocular,
visin borrosa, constriccin de los campos visuales y otras molestias
de la vista. En el transcurso de 48 horas puede aparecer ceguera permanente. Hay edema notorio del disco ptico y dilatacin pupilar,
con reaccin muy reducida a la luz. Se observan tumefaccin intraaxnica en las reas del disco ptico y de la parte anterior del nervio
ptico con la microscopia ptica.
Biotransformacin
El metanol se absorbe con rapidez y bien mediante las vas de exposicin por inhalacin, oral y tpica. Despus de la absorcin, el alcohol
CAPITULO 24
745
se distribuye con rapidez hacia los rganos segn la distribucin del

agua corporal.
Hay dos vas disponibles en el organismo de mamferos para la
oxidacin de metanol. En ratas, cobayos y conejos, la principal va
de oxidacin de metanol es por medio de una va dependiente de
catalasa, en tanto en monos y seres humanos funciona un sistema de
alcohol deshidrogenasa. El metabolismo hacia cido frmico es rpido. De hecho, en monos o seres humanos intoxicados por volmenes
grandes de metanol, no se detecta formaldehido incluso en cifras muy
bajas en tejidos durante la necropsia. El cido frmico se oxida ms
hacia dixido de carbono por medio de una va enzimtica dependiente de la presencia del cofactor, cido flico.
Mecanismo de deterioro visual
La cintica del metabolismo y la eliminacin de dosis grandes de metanol
en primates son tales, que se acumula cido frmico en los lejidos,
incluso en los ojos. Sobrevienen una acidosis metablica y la toxicidad ocular caracterstica de la exposicin a metanol. La oxidacin del
metanol hacia formato corre parejas con el agotamiento del ATP
retiniano, y la clula de Mller, que es una clula retiniana de neuroglia,
es la clula blanco inicial que conduce a dao de la retina.
Exposicin crnica
Se dispone de mucha menos informacin acerca de los efectos sobre
la salud, debido a la exposicin a largo plazo a cifras bajas de metanol.
Los efectos adversos sobre la salud (visin borrosa, cefalalgia, nuseas y mareos), informados en cuestionarios, parecen hacer referencia a los efectos depresores del sistema nervioso central del metanol.
Es poco probable que la exposicin a vapor de metanol bajo exposiciones recomendadas tenga cualquier posibilidad de causar toxicidad
ocular. La posibilidad de alcanzar una carga corporal suficientemente
alta en condiciones de exposicin drmica parece an ms remota.
GLICOLES
Adems de su uso general como intercambiadores, formulaciones
anticongelantes, lquidos hidrulicos e intermediarios qumicos, los
glicoles tienen cierto uso como un solvente industrial para nitrocelulosa y acetato de celulosa, y como un solvente para frmacos, aditivos
de alimentos, cosmticos, tintas y lacas. Debido a su volatilidad baja,
los glicoles en general producen poco peligro por vapor a temperaturas
ordinarias. Sin embargo, puesto que se utilizan en mezclas anticongelantes, como lquidos hidrulicos, y como intercambiadores de calor,
746
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
pueden encontrarse en forma de vapor o pulverizacin, en particular

donde la temperatura es muy alta, o pueden entrar a las aguas freticas
despus de uso y eliminacin por parte del consumidor. La Occupational Safety and Health Administration (OSHA) ha reconocido el potencial de irritacin respiratoria de los vapores de etilenglicol al establecer un estndar de exposicin de 50 ppm como un lmite superior
que no debe excederse.
Etilenglicol (1,2-etanediol, HOCH2CH2OH)
Cuando se ingiere, el etilenglicol parece ser mucho ms txico para
seres humanos que para otras especies animales. Se estima que la dosis letal por va oral en seres humanos es de 1.4 ml/kg, con base en
intoxicaciones por ingestin accidental o con fines suicidas. Este volumen sera equivalente a alrededor de 100 mi para una persona de 70 kg.
Los gatos parecen compartir la susceptibilidad de los primates a la
intoxicacin por etilenglicol. Una dosis letal mnima de 1 g/kg para
gatos puede deberse a una excrecin basal ya alta de cido oxlico.
La exposicin tpicamente ocurre cuando las mascotas ingieren anticongelantes derramados basados en etilenglicol.
En la intoxicacin aguda en seres humanos, la ingestin de etilenglicol
va seguida por un periodo asintomtico durante el cual se metaboliza
a cido gliclico y a la postre hacia cido oxlico. Puede aparecer una
acidosis profunda. Al contrario de las intoxicaciones por metanol, en
las cuales queda afectada la visin, la acidosis se acompaa de alteraciones de la funcin renal, o incluso insuficiencia renal. Pueden requerirse hasta 72 horas para que aparezca el cuadro clnico completo.
El etilenglicol se oxida por la alcohol deshidrogenasa hacia glicolaldehido, y ms hacia cido gliclico por la aldehido oxidasa citoslica.
El cido gliclico se oxida ms por medio del cido glioxlico hacia cido oxlico por la cido gliclico oxidasa. Hay formacin notoria de
oxalato en los tbulos renales. Aparecen cristales de principio a fin de los
tbulos contorneados proximales y distales, y en los tbulos colectores. Puede haber cristales de oxalato en el cerebro.
El etanol, que es un mucho mejor sustrato para la alcohol deshidrogenasa que el etilenglicol, es un potente inhibidor competitivo del
metabolismo del etilenglicol, y debe proteger debidamente contra sus
efectos txicos. Tambin se ha demostrado la utilidad del etanol en el
tratamiento de intoxicacin por metanol. La administracin de 4metilpirazol, un inhibidor no competitivo de la alcohol deshidrogenasa.
tambin se utiliza para tratar intoxicacin por etilenglicol y metanol.
El control del pH sanguneo por medio de la administracin de bicarbonato de sodio, y hemlisis para eliminar el compuesto original y
los metabolitos, son otras medidas importantes de la teraputica de
individuos intoxicados.
CAPITULO 24
747
Dietilenglicol (HOCH2CH2OCH2CH2OH)
Se usa en la industria de las lacas, en cosmticos, en formulaciones anticongelantes permanentes, en lubricantes, como un ablandador, y como
un plastificante. Plantea poco peligro durante la manipulacin industrial a temperaturas ordinarias. Cuando se generan pulverizaciones o
donde se realizan operaciones a altas temperaturas, deben seguirse mtodos de control de higiene industrial para eliminar la inhalacin prolongada repetida. El principal peligro por dietilenglicol ocurre despus
de la ingestin de dosis nicas relativamente grandes. La dosis letal por
va oral, nica, para seres humanos es de aproximadamente 1 ml/kg.
El dietilenglicol no es un carcingeno primario, pero cuando se
suministra a ratas con la alimentacin en concentraciones muy altas,
origina la formacin de clculos de oxalato de calcio en la vejiga, y
neoplasias raras subsiguientes de dicha estructura. Los efectos txicos que se observan despus de exposicin a dietilenglicol son congruentes con conversin metablica en etilenglicol, y acidosis y formacin de cristales de oxalato subsiguientes.
Propilenglicol (1,2-propanediol, CH2CHOHCH2OH)
El propilenglicol, en notoria distincin con el etileno y el dietilenglicol,
tiene toxicidad baja. El propilenglicol se usa en comidas para seres
humanos y animales de compaa, cosmticos y frmacos, sin efectos
adversos claros. Otros usos importantes del propilenglicol son en
formulaciones anticongelantes, intereambiadores de calor y lquidos
hidrulicos. El propilenglicol tiene toxicidad aguda muy baja. Los
sntomas de intoxicacin aguda por propilenglicol en animales son
los de depresin del sistema nervioso central o narcosis. Ningn sistema u rgano se ha establecido como un blanco para los efectos letales agudos del propilenglicol por va oral. En contraste con el etilenglicol, los vapores de ste no parecen ser irritantes.
La explicacin para la toxicidad baja del propilenglicol queda en
su metabolismo. El propilenglicol, en contraste con el etilenglicol, se
metaboliza mediante la alcohol deshidrogenasa hacia cido lctico, y
ms hacia cido pirvico. Estos cidos son componentes normales
del metabolismo de los carbohidratos, y se desintegran ms hacia
dixido de carbono y agua. Se ha informado que el propilenglicol, al
igual que el etanol, es un antdoto eficaz para la intoxicacin por
etilenglicol.
GLICOLETERES
Encuentran extenso uso en la industria como solventes en la elaboracin de lacas, barnices, resinas, tintas para impresin, y colorantes
748
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
textiles, como aditivos anticongelantes en lquidos para frenos, y como

aditivos de gasolina. En productos para consumidores se encuentran
en pinturas de ltex, limpiadores y otros productos de uso domstico.
Desde el punto de vista estructural, los glicolteres se clasifican como
etilenglicolteres o como monopropileno, dipropileno o tripropilenglicolteres. La funcin ter puede estar unida a grupos metilo, etilo, npropilo, n-butilo o t-butilo. En algunos casos, los grupos alcohol estn unidos en la forma de sus esteres de acetato. Debido a la facilidad
y rapidez de la hidrlisis de esteres in vivo, no hay razn para suponer
que las toxicidades de los esteres difieren de los glicoles no esterificados.
Los glicolteres, como una clase de materiales, no son peligrosos
de manera aguda por va oral. Los glicolteres, en particular la serie
etileno, se absorben bien a partir de la piel. Las concentraciones altas
de vapor de la serie etileno son letales, pero las cifras de saturacin o
las que se aproximan a la saturacin de la serie propileno no son letales
para roedores.
Durante muchos aos se ha sabido que los etilenglicolteres causan
toxicidad para la reproduccin. Las cantidades grandes de etilenglicol
monometilter (EM), etilenglicol monoetilter (EE), o sus esteres de
cido actico respectivos conducen a atrofia testicular o degeneracin
del epitelio germinal de los testculos, lo que produce infertilidad.
Se observaron respuestas fetotxicas y teratgenas en conejas y
ratas preadas expuestas por inhalacin a EM o EE o a EE aplicado
por va drmica. El sitio afectado con mayor frecuencia fue el sistema
cardiovascular, pero tambin se observaron malformaciones del esqueleto y de otros sitios. El etilenglicol monobutilter (EB), en contraste con el EM y EE, ejerce su efecto primario sobre los eritrocitos.
Los teres de monopropileno, dipropileno y tripropilenglicol no comparten la potente toxicidad sobre la reproduccin mostrada por los
etilenglicolteres, independientemente de si la va de administracin es
oral, drmica o por inhalacin. Ninguna dosis produce defectos congnitos, atrofia testicular o dao de los tejidos sanguneos o del timo.
Las diferencias de la toxicidad sobre la reproduccin entre el EM y
el propilenglicol monometilter (PM) se explican por las diferencias
del metabolismo de ambos materiales. La mayor parte del PM administrado se metabolizan, por medio del propilenglicol, hacia CO2. En
contraste, el cido metoxiactico es el principal metabolito del EM.
La alcohol deshidrogenasa heptica puede oxidar el EM hacia metoxiacetaldehido, que puede oxidarse despus hacia cido metoxiactico.
El metoxiacetaldehido causa tanto intercambios de cromtides hermanas como aberraciones cromosmicas.
Aunque la funcin alcohol primaria en los glicolteres se oxida
con facilidad por la alcohol deshidrogenasa heptica, los propilenglicolteres tienen una funcin alcohol secundaria y son sustratos menos adecuados para la alcohol deshidrogenasa. Sufren O-desalquilacin
CAPITULO 24
749
microsmica hacia propilcnglicol, un material que no es una toxina

para la reproduccin.
Los ctilenglicoltcres tambin pueden producir anemia hcmoltica.
Estos compuestos son captados hacia los eritrocitos de rata con el tiempo, las clulas presentan tumefaccin, y despus sufren hemolisis. Estudios de estructura-actividad revelan que el orden de eficacia es cido
butoxiactico > cido propoxiactico > cido etoxiactico > cido
metoxiactico. La hemolisis parece correr parejas con decremento del
ATP en los eritrocitos. La susceptibilidad de los eritrocitos de seres
humanos es menor que la de los de rata.
DISULFURO DE CARBONO (CS2)
Se utiliza principalmente en la produccin de rayn y celofn regenerados, y en la elaboracin de tetracloruro de carbono. Tambin se
emplea como un solvente para muchas aplicaciones.
Se han informado y documentado de manera extensa los efectos
adversos originados por exposicin prolongada de seres humanos a
concentraciones altas de CS2. Estos incluyen dao cerebral orgnico,
decrementos del sistema nervioso perifrico, disfuncin neuroconductal, efectos oculares y auditivos, y aterosclerosis. La prdida de la
audicin a tonos de alta frecuencia es una caracterstica frecuente de
la intoxicacin por CS2. La exposicin a este ltimo se ha denominado un factor contribuidor en la cardiopata coronaria.
GASOLINA Y QUEROSENO
Son mezclas primarias de hidrocarburos, incluso no slo hidrocarburos alifticos sino, particularmente en el caso de la gasolina, diversos
hidrocarburos ramificados e insaturados, as como hidrocarburos aromticos.
A pesar del uso difundido de la gasolina y de la exposicin intermitente a vapor que encuentran los empleados de estaciones de gasolina, y los mecnicos de automviles, normalmente no ocurren efectos
txicos en estas circunstancias. Algunas gasolinas contienen una cantidad considerable de benceno u otros aditivos, y podran plantear un
peligro que sera difcil de valorar en la poblacin expuesta.
Las exposiciones en extremo altas a vapor de gasolina pueden dar
por resultado mareos, coma, colapso y muerte. La exposicin a cifras
altas no letales por lo general va seguida por recuperacin completa,
aunque se han informado casos de dao cerebral permanente luego de
exposicin masiva. La observacin de neoplasias renales en ratas no
es importante para los posibles efectos sobre la salud de seres humanos por exposicin a gasolina.
750
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
En las 1990 Amendments to the Clean Air Act se reconoci la contribucin de los automviles al problema cada vez mayor de contaminacin del aire, y se estableci que se formulara la gasolina de manera
especfica para reducir los contaminantes del aire monxido de
carbono y ozono al nivel del suelo.
Una piedra angular de la gasolina reformulada es la adicin de
oxigenatos, materiales que contienen oxgeno que proporcionan ms
octano y combustin ms completa del carburante. Los oxigenatos incluyen materiales como el metanol, etanol, metilbutilter terciario
(MTBE), etilbutileter terciario (ETBE) y amilmetilter terciario (TAME).
Se agregan a la gasolina las cifras de hasta 15 volmenes por ciento.
Aunque algunos consumidores consideran que el olor del MTBE es
desagradable, no hay datos objetivos provenientes de estudios clnicos
en seres humanos para apoyar que los MTBE sean una causa de
cefalalgias, nuseas u otros efectos sobre la salud afirmados.
BIBLIOGRAFA
ACGIH: TLVs, Threshold Limit Values for Chemical Substances and Physical
Agents and Biological Exposure Indices (BEls). Cincinnati: American Conference of Governmental Industrial Hygienists, 1995-1996.
25
Efectos txicos de toxinas

animales
Los animales ponzoosos o venenosos se encuentran en todas las clases de anmales, desde el protista unicelular Alexandrium (Gonyaulax)
hasta ciertos cordados, incluso el platipo y la musaraa de cola corta.
Los animales marinos ponzoosos se encuentran en casi todos los
mares y ocanos. Aunque no hay cifras exactas acerca del nmero de
esos animales, hay aproximadamente 1 200 especies marinas ponzoosas o venenosas, el nmero de artrpodos ponzoosos es incontable, y hay alrededor de 400 especies de serpientes o culebras que se
consideran peligrosas para seres humanos.
El trmino "animal ponzooso" regularmente se aplica a criaturas
que tienen la capacidad para producir un veneno en glndulas o grupos de clulas secretoras, muy desarrolladas, y pueden liberar esa toxina
durante un acto de mordedura o picadura. En contraste, los "animales
venenosos" en general se considera que son aquellos cuyos tejidos,
sea en parte o por completo, son txicos. Estos animales no tienen un
mecanismo de estructura para la liberacin de sus venenos. La intoxicacin en estas formas por lo general tiene lugar por ingestin.
Un veneno puede tener una o varias funciones en el armamento de
un animal. Puede participar en la ofensa, como en la captura y la
digestin de alimento, o contribuir a la defensa del animal, como en
la proteccin contra depredadores o agresores. Puede tener ambas funciones. Casi todos los venenos usados en una postura ofensiva se relacionan con el polo oral del animal, obviamente el lugar ms funcional
para su liberacin. Los venenos diseados con fines defensivos por lo
regular se relacionan con el polo aboral.
En animales venenosos, el veneno o toxina puede tener una pequea participacin, si es que la tiene, en las actividades ofensivas o defensivas del animal. El veneno puede ser un producto o derivado del
metabolismo, o un producto transmitido a lo largo de la cadena alimenticia. En cada paso del proceso de alimentacin, se acumula ms toxina;
de este modo, aunque puede no sobrevenir intoxicacin en seres humanos por el consumo de los pescados txicos ms pequeos u organismos marinos, hacia el momento en que se consume un mero (cherna), una barracuda, una cubera u otro pez txico grande que se ha
alimentado de peces txicos ms pequeos, ocurre envenenamiento.
751
752
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
PROPIEDADES DE LAS TOXINAS DE ANIMALES

Como podra esperarse a partir de los diversos usos que los animales
dan a sus venenos, estas toxinas varan mucho en sus propiedades
qumicas y aspectos toxicolgicos. Los venenos, por ejemplo, pueden estar compuestos de protenas de peso molecular tanto alto como
bajo, incluso polipptidos y enzimas. Tambin pueden ser aminas,
lpidos, esteroides, aminopolisacridos, quinonas. 5-hidroxitriptamina
(5-HT), glucsidos, u otras sustancias.
Uno de los hechos desafortunados en el estudio de las propiedades
qumicas, farmacolgicas y toxicolgicas de venenos es que su estructura y funcin se investigan con mayor facilidad al separar los
venenos. Esto tiene dos desventajas: en primer lugar, se utiliza un
proceso destructivo en un intento por entender uno conveniente e
integrador; en segundo lugar, es posible que la cualidad esencial del
veneno quede destruida antes que se haya logrado conocer de manera
adecuada.
La mayor parte de los venenos probablemente ejerce sus efectos
sobre casi todas las clulas y los tejidos, y sus propiedades farmacolgicas estn determinadas por la cantidad de un componente especfico
que tiene actividad biolgica y que se acumula en un sitio de actividad
donde tiene la capacidad para producir un cambio. Ese cambio tal vez
tiene una base qumica comn en casi todos los tejidos, especfica no
slo para el componente sino tambin para la alteracin del intercambio de iones que puede causar en una clula o en un sitio hstico. Por
supuesto, el mayor nmero de venenos tienen un efecto particular sobre uno o varios sitios de tejidos, pero trabajo experimental reciente
ha demostrado el amplio alcance de los efectos toxicolgicos que puede
precipitar un veneno o una fraccin del mismo.
Un mdico nunca debe hacer caso omiso de cualquier sntoma o
signo en un paciente, o minimizar cualquier manifestacin con la ingenua suposicin de que el veneno tiene que ser una "neurotoxina",
"cardiotoxina", "hemotoxina" o "miotoxina" con su actividad limitada a un rgano o sistema.
Los venenos pueden tener importantes propiedades adems de las
actividades especficas de sus partes componentes. Los sinergismos
de relevancia que no son obvios a partir del estudio de fracciones
individuales pueden quedar de manifiesto en estudios de la actividad
del veneno entero. Adems, este ltimo puede precipitar reacciones
que no se producen como consecuencia de fracciones individuales.
Por ltimo, el problema de la formacin de metabolitos en un organismo envenenado no se ha explorado de una manera definitiva, y
esto puede ser una consideracin importante en casos clnicos.
La accin de un veneno o de un componente del mismo depende de
diversas variables, entre ellas su va de administracin, absorcin,
CAPITULO 25
EFECTOS TXICOS DE TOXINAS ANIMALES
753
distribucin, paso a travs de una sucesin de membranas, acumulacin y accin en un sitio receptor, as como metabolismo y excrecin.
ANTIVENENOS
Debido a su composicin protenica, muchas toxinas producen una
respuesta de anticuerpos; esta respuesta es esencial en la produccin
de antisueros. Un antiveneno consta de antisuero o anticuerpos especficos para veneno, concentrados a partir de suero inmune contra el
veneno. Los antisueros contienen anticuerpos neutralizantes; un antgeno
(monovalentes) o varios antgenos (polivalentes). Los animales inmunizados con veneno presentan diversos anticuerpos contra los muchos
antgenos que se encuentran en el veneno. Se recolecta del suelo, se
purifica en parte o por completo, y se procesa ms antes de administrarlo al paciente. Los anticuerpos se unen a las molculas de veneno,
lo que las hace ineficaces. Se han producido antivenenos contra casi
todas las serpientes, araas, alacranes y las toxinas de origen marino
de mayor importancia mdica.
Se dispone de antivenenos en varias formas: anticuerpos IgG intactos o fragmentos de IgG, como F(ab)2 y Fab. Se preparan por medio
de precipitacin en AmSO4 o Na2SO4, digestin con pepsina o papana,
y otros procedimientos, entre los cuales la eliminacin del Fe, o la
fraccin de unin a complemento y de sensibilizacin de este ltimo,
es uno de los ms importantes. El peso molecular de la IgG intacta es
de alrededor de 150 000, en tanto que el del Fab es de aproximadamente 50 000.
El tamao molecular de la IgG evita su excrecin renal y produce
un volumen de distribucin mucho ms pequeo que el del Fab. La
vida media de eliminacin de la IgG en la sangre es de alrededor de
50 horas. Los fragmentos Fab tienen una vida media de eliminacin
de unas 17 horas, y son suficientemente pequeos como para permitir
la excrecin renal.
Puesto que todos los antivenenos se producen por medio de la
inmunizacin de animales, esto aumenta la posibilidad de hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad tipo I (inmediata) se
originan por uniones al travs de antgeno de IgE endgena unida a
clulas cebadas y basfilos. La unin de antgeno por una clula cebada puede causar la liberacin de histamina y otros mediadores, lo
que produce una reaccin anafilctica. Una vez iniciada, la anafilaxis
puede continuar a pesar de que se suspenda la administracin de
antiveneno. Otra preocupacin es una reaccin anafilacloide, un sndrome de origen desconocido que se relaciona con protena agregada
en el antisuero. Los agregados de protena pueden activar la cascada
del complemento, lo que produce un sndrome parecido al anafilctico.
Una diferencia importante entre las reacciones anafilcticas y anafi-
754
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
lactoides es que estas ltimas dependen de la dosis y pueden

suspenderse al eliminar el antgeno. La hipersensibilidad tipo I I I (enfermedad del suero) puede aparecer varios das despus de la administracin del antiveneno. En estas circunstancias, se depositan complejos de antgeno-anticuerpo en diferentes reas del organismo, lo
que suele producir reacciones inflamatorias en la piel, articulaciones,
riones y otros tejidos. Afortunadamente, estas reacciones rara vez
son graves. Cuando se est decidiendo si se administrar antiveneno
siempre deben considerarse los riesgos de anafilaxis.
REPTILES
Entre las ms de 3 500 especies de serpientes o culebras, alrededor de
400 se consideran suficientemente ponzoosas como para que sean
peligrosas para seres humanos. Las especies ponzoosas pueden dividirse en Elapidae (cobras, kraits, mambas y serpientes de coral);
Hydrophiidae (las serpientes marinas verdaderas); Laticaudidae (las
kraits marinas), Viperidae (las vboras del Viejo Mundo); Crotalidae
(las serpientes cascabel, mocasines de agua, serpientes de cabeza de
cobre del sur de Estados Unidos [copperheads], Bothrops [fer-delance,
crucera, vbora de la cruz, yara, yarar], y Lachesis mutus [shushupe,
surucucu, yamunts, bushmaster] de las Amricas y algunas especies
asiticas), y ciertas Colubridae, de las cuales las de mayor importancia clnica son la Dispholidus typhus (serpiente de rbol, boomslang)
y Thelotornis kirtlandii de frica, y diversas especies de Asia. No hay
serpientes venenosas en Nueva Zelanda, Hawai, Irlanda y muchas otras
islas. El monstruo Gila, Heloderma suspectum, y el lagarto ponzooso, H. horridum, son los nicos saurios ponzoosos y estn confinados al sudoeste de Estados Unidos y partes de Mxico.
Venenos de serpientes
Son mezclas complejas, principalmente de protenas, varias de las cuales tienen actividades enzimticas. En algunas especies, el componente ms activo del veneno es un pptido o polipptido. Adems, los
venenos de serpiente contienen sustancias inorgnicas, como sodio,
calcio, potasio, magnesio y pequeas cantidades de metales: zinc, hierro, cobalto, manganeso y nquel. Se desconoce la importancia de los
metales en los venenos de serpiente, aunque en el caso de algunos
venenos de elpido los iones zinc son necesarios para la actividad de
anticolinesterasa, y se ha sugerido que el calcio puede participar en la
activacin de la fosfolipasa A, y el factor ltico directo. Algunas proteasas parecen ser metaloproteinas. Algunos venenos de serpiente tambin contienen carbohidratos (glucoprotenas), lpidos y aminas bigenas, en tanto otros contienen aminocidos libres.
CAPITULO 25
755
Enzimas
Los venenos de serpientes contienen al menos 25 enzimas, aunque
ningn veneno de serpiente nico contiene todas ellas. Las enzimas
se aceptan de manera universal como protenas, aunque algunas tienen dependencias cruciales de ciertos grupos prostticos que no son
protena, o cofactores. Todas las clulas vivientes contienen enzimas.
Las enzimas proteolticas catalizan la desintegracin de protenas y
pptidos hsticos. Se conocen como enzimas proteolticas, pptido
hidrolasas, proteasas, endopeptidasas, peptidasas y proteinasas. Puede
haber varias enzimas proteolticas en un veneno nico. Dichas enzimas
tienen pesos moleculares de 20 000 a 95 000. Algunas quedan inactivadas
por el cido edtico (EDTA) y ciertos agentes reductores. La participacin de los iones de metal en la catlisis se demostr hace muchos
aos. Todos los venenos de crotlido contienen calcio. Los metales parecen quedar comprendidos de manera intrnseca en la actividad de
ciertas proteasas y fosfolipasas de veneno.
Los venenos de crotalidos examinados hasta ahora parecen tener actividad alta de enzimas proteolticas. Los venenos de viprido tienen
cantidades menores, en tanto los de elpido y de serpiente marina no
tienen actividad proteoltica o sta es muy leve. Los venenos con actividad alta de protenas se relacionan con notoria destruccin de tejidos.
La ster de arginina hidrolasa es una no colinesterasa que se encuentra en venenos de serpiente. Las especificidades de sustrato se
dirigen a la hidrlisis del enlace ster o pptido al cual un residuo de
arginina contribuye con el grupo carboxilo. Esta actividad se halla en
muchos venenos de crtalo y viprido, as como en algunos venenos
de serpientes marinas, pero no en venenos de elpido, con la posible
excepcin de Ophiuphagus hannah.
Las enzimas parecidas a trombina se encuentran en cantidades importantes en los venenos de Crotalidae y Viperidae, en tanto los de
Elapidae e Hidrophiidae contienen pocas o ninguna. El mecanismo
de la formacin de cogulo de fibringeno por enzimas parecidas a
trombina de veneno de serpiente desencadena la liberacin preferente
de fibrinopptido A (o B); la trombina libera fibrinopptidos A y B.
Paradjicamente, se ha demostrado que las enzimas parecidas a trombina actan como anticoagulantes desfibrinantes in vivo, en tanto in
vitro, coagulan el plasma, el plasma citratado o heparinizado, o el
fibringeno purificado. Debido al potencial clnico obvio de estas
enzimas como compuestos desfibrinantes, se ha dirigido ms atencin hacia la caracterizacin y el estudio de las enzimas parecidas a
trombina que hacia los de las otras enzimas procoagulantes o anticoagulantes de venenos.
Las enzimas parecidas a trombina se han utilizado en clnica y en
animales para estudios teraputicos y de investigacin. En la trombo-
756
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
sis venosa inducida de manera experimental en perros, el tratamiento

con ancrod antes de la formacin del trombo evit trombosis y asegur la permeabilidad del vaso. Sin embargo, el ancrod no tuvo efecto
tromboltico cuando se administr despus de la formacin del trombo.
La crotalasa se ha empleado para valorar la participacin del depsito
de fibrina en quemaduras en animales. Tal participacin se ha valorado en metstasis tumorales, en las cuales el fibringeno se elimina
mediante ancrod o balroxobina. El ancrod se ha utilizado para evitar
el depsito de fibrina sobre prtesis valvulares cardiacas implantadas
en terneros.
La colagenasa es una proteinasa especfica que digiere la colgena.
Esta actividad se ha demostrado en los venenos de diversas especies
de crotalidos y vipridos. En el veneno de Crotalus atrox digiere las
fibras de colgena mesentricas, pero no las protenas. El EDTA inhibe
el efecto colagenoltico pero no el efecto de arginina esterasa.
La hialuronidasa cataliza el desdoblamiento de enlaces de glucsidos
internos en ciertos mucopolisacridos cidos. Esto da por resultado
un decremento de la viscosidad de los tejidos conectivos. La desintegracin de la barrera hialurnica permite que otras fracciones del veneno penetren los tejidos. Se cree que la enzima se relaciona con la
magnitud del edema producido por el veneno entero, pero se desconoce el grado al cual contribuye a la inflamacin y el edema clnicos.
La enzima tambin se ha denominado el "factor de diseminacin".
Las enzimas fosfolipasa se encuentran ampliamente distribuidas en
animales, plantas y bacterias. Los venenos de serpientes son las fuentes ms ricas de enzimas fosfolipasa A2 (PLA2). La PLA2 cataliza la
hidrlisis del ster de cido graso en la posicin 2 de diacilfosftidos,
lo que forma lisofosftidos y cidos grasos, sobre todo insaturados.
La enzima est muy distribuida en los venenos de elpidos, vboras,
crotalidos, culebras marinas y varios colbridos. Aunque las secuencias de estas enzimas son homologas y sus sitios activos enzimticos
son idnticos, difieren mucho en sus ndices letales y propiedades
farmacolgicas.
Estudios recientes han mostrado que las enzimas PLA2 pueden ejercer sus efectos farmacolgicos por medio de diferentes mecanismos:
hidrlisis de fosfolpidos de membrana, liberacin de productos que
tienen actividad farmacolgica, y efectos independientes de la accin
enzimtica. De manera similar, las enzimas PLA2 del veneno de serpiente pueden separarse en tres agrupaciones principales dependiendo
de sus actividades farmacolgicas: enzimas de toxicidad baja (LD50
> 1 mg/kg), enzimas de toxicidad alta (1 mg/kg > LD50 > 0.1 mg/kg), y
toxinas de accin presinptica (LD50 < 0.1 mg/kg).
La fosfomonoesterasa (fosfatasa) se encuentra ampliamente distribuida en los venenos de todas las familias de serpientes, salvo los
colbridos. Tiene las propiedades de una monoster ortofosfrico
CAPITULO 25
757
fosfohidrolasa. Hay dos fosfomonoesterasas inespecficas, y tienen

pH ptimo a 5.0 y 8.5. Muchos venenos contienen fosfatasas tanto
acida como alcalina, en tanto otros contienen una u otra.
Se ha encontrado fosfodiesterasa en los venenos de las cinco familias de serpientes venenosas. Es una dister ortofosfrico fosfohidrolasa
que libera 5-mononucletido a partir de la cadena de polinucletido
y, as, acta como una exonueleotidasa, que ataca al DNA y el RNA.
Tambin ataca a derivados de la arabinosa.
La acetilcolinesterasa se demostr por vez primera en veneno de cobra
y se encuentra ampliamente distribuida en todos los venenos de elpido.
Tambin se halla en los venenos de serpiente marina, pero no en los de
viprido ni crotlido. Cataliza la hidrlisis de acetilcolina hacia colina y
cido actico. No est clara la participacin de la enzima en venenos de
serpiente. Su llamado efecto sobre la transmisin glanglionar y neuromuscular como un componente del veneno es muy cuestionable.
Hay RNasa en algunos venenos de serpiente en pequeas cantidades, como la endopolinucleotidasa RNasa. Parece tener especificidad
hacia enlaces pirimidiladenilo que contienen pirimidina en el DNA.
El pH ptimo es de siete a nueve cuando se utiliza RNA ribosmico
como sustrato.
La DNasa acta sobre el DNA y produce principalmente oligonucletidos tri o ms altos que terminan en fosfato 3' monoesterificado.
El veneno de Crotalus adamanteus contiene dos DNasas, con pH ptimo a 5 y 9.
La 5'-nucleotidasa es un componente frecuente de todos los venenos de serpiente, y en la mayor parte de los casos es la fosfatasa ms
activa en venenos de serpiente. Hidroliza de manera especfica monosteres de fosfato, que se enlazan con una posicin 5' del DNA y el
RNA. Se encuentra en mayores cantidades en venenos de crotlido y
viprido que en los de elpido. La enzima tiene letalidad baja, y no se
entiende su funcin farmacolgica en el veneno.
Se ha encontrado NAD nucleotidasa en diversos venenos de serpiente. Esta enzima cataliza la hidrlisis del enlace nicotinamida N-ribosdico
del NAD, lo que produce nicotinamida y adenosindifosfato ribsido.
Su pH ptimo es de 6.5 a 8.5; es lbil al calor, pierde actividad a 60C.
No se entiende su contribucin toxicolgica en venenos de serpiente.
Se ha encontrado L-aminocido oxidasa en todos los venenos de serpiente examinados hasta ahora. Da un color amarillo al veneno. Esta
enzima cataliza la oxidacin de cidos L--amino y -hidroxi. Esta actividad sobreviene por un grupo de enzimas homologas con peso
molecular que vara desde 85 000 hasta 150 000. Tiene contenido alto
de aminocidos cidos.
La lactato deshidrogenasa cataliza de manera reversible la conversin de cido lctico en cido pirvico; se ha encontrado en nueve
venenos de elpido pero no en otros tres.
758
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Polipptidos
Los polipptidos de veneno de serpiente son protenas de bajo peso
molecular que no tienen actividad enzimtica. Lamentablemente, a
menudo se registran bajo "neurotoxinas", y es poco probable que cambie esta prctica.
En 1938, Slotta y Fraenkel-Conral aislaron una protena cristalina
a partir del veneno de la serpiente de cascabel tropical Crotalus
durissus terrificus. La protena mostr casi todas las propiedades txicas del veneno bruto, y se denomin crotoxina. Adems de la porcin
de protena no enzimtica txica, se encontr que contienen las enzimas hialuronidasa y fosfolipasa, y posiblemente varias otras. No parece tener propiedades proteolticas o coagulantes o actividad de 5'nucleotidasa, pero tuvo propiedades neurotxicas, hemolticas indirectas y estimulantes del msculo liso. Despus de eliminacin de la
fosfolipasa A, la crotoxina se separ ms hacia un principio txico
general conocido como crotactina, que se encontr que tiene mayor
ndice letal que el de la crotoxina, y un segundo componente que
puede haber sido crotamina. La palabra "crotoxina" se ha retenido de
una manera u otra en literatura como una identificacin para 17 separaciones diferentes del veneno de Crotalus durissus terrificus durante
los ltimos 50 aos. Ha originado considerable confusin y disputas
acerca de las tcnicas de investigacin.
Toxicologa
En general, los venenos de serpientes de cascabel y otros crotalidos
del Nuevo Mundo producen alteraciones de las resistencias (y a menudo de la integridad) de los vasos sanguneos, cambios en las clulas
sanguneas y los mecanismos de coagulacin de la sangre, cambios
directos o indirectos de la dinmica cardiaca y pulmonar, alteraciones
del sistema nervioso, y cambios en la respiracin. En seres humanos,
la evolucin del envenenamiento est determinada por la clase y la
cantidad de veneno inyectado; el sitio donde se deposita; la salud
general, tamao y edad del paciente, y la clase de tratamiento. La
experiencia clnica indica que la muerte en seres humanos ocurre en
menos de una hora hasta varios das; casi todas las muertes sobrevienen entre las 18 y 32 horas. El principal problema teraputico es la
hipotensin o choque. En algunos pacientes, la hipotensin se relaciona con prdida aguda de sangre consecutiva a hemorragia o hemolisis, pero en la mayora de los afectados el choque se relaciona con
un decremento del volumen de lquidos circulantes, con grados variables de prdida de clulas sanguneas.
No parece haber duda de que el choque o la hipotensin se origina
por disminucin del volumen sanguneo circulante consecutivo a un
CAPITULO 25
759
aumento de la permeabilidad capilar que conduce a la prdida de lquido, protena y, hasta cierto grado, eritrocitos. La gravedad de la
hipotensin se relaciona con la dosis, y puede lograrse restitucin del
volumen de lquido circulante con lquidos por va intravenosa. El
antiveneno en s puede no revertir un estado de choque profundo.
Las pruebas indican que la fraccin del veneno que es la causa ms
probable de la insuficiencia circulatoria es un pptido. La accin primaria del pptido sobre el sistema cardiovascular comprende su capacidad para producir un incremento transitorio de la permeabilidad
vascular a protenas plasmticas; esto, a la postre, con ciertas otras
protenas, causa prdida de eritrocitos. El pptido parece alterar las
clulas endoteliales de la pared vascular, lo que da lugar al escape de
protenas plasmticas y algunos eritrocitos.
La intoxicacin por veneno de serpiente es una urgencia mdica
que requiere atencin inmediata y ejercer juicio considerable. El tratamiento tardo o inadecuado puede originar consecuencias trgicas.
Empero, antes de instituir cualquier tratamiento, es esencial establecer un diagnstico de trabajo. Al hacer un diagnstico, debe recordarse
que ser mordido por una serpiente venenosa no significa por necesidad estar envenenado por esa serpiente. Asimismo, al tratar intoxicacin por veneno de serpiente, el mdico debe recordar que esta es una
causa de envenenamiento mltiple y complejo. No hay una medida
teraputica nica salvo adems del antiveneno, que pueda neutralizar
con eficacia todas las actividades fisiofarmacolgicas del veneno.
Los sntomas y signos de envenenamiento por vboras de hoyuelos
incluyen la presencia de marcas de colmillos; inflamacin; dolor; equimosis; debilidad; diversas parestesias; nuseas y vmitos; alteraciones de la temperatura, el pulso y la presin arterial; fasciculaciones;
cambios urinarios; hemoconcentracin temprana seguida por decremento del hematcrito; plaquetas disminuidas; alteraciones del perfil
de coagulacin; hemorragias petequiales, y choque. El signo ms diagnstico de envenenamiento por crotlido es la inflamacin rpida y
progresiva. En la mayora de los pacientes, cuando se ha inyectado
veneno, hay algo de inflamacin alrededor del rea de la mordedura
en el transcurso de 5 a 10 minutos, y a veces la inflamacin afecta
todo el dedo de la mano, mano, dedo del pie, o pie, en el transcurso de
varias horas. El grado de intoxicacin siempre debe valorarse en el
momento del ingreso y conforme progresa. Una mordedura puede
parecer menor luego de una hora, pero resultar grave o incluso letal a
las tres horas.
Debe investigarse si se necesita antiveneno. Los mejores resultados
se obtienen cuando se administra durante las primeras cuatro horas
despus de la mordedura, pero su eficacia, en particular para revertir
dficit de coagulacin, queda de manifiesto durante al menos 24 horas despus de la mordedura y quizs an ms tiempo.
760
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Venenos de satirio
El monstruo Gila, Helodenita suspectum, y el lagarto ponzooso
(temacuil, acaltctepn), H. Iwrridum, se dividen en cinco subespecies.
Estos reptiles grandes, corpulentos, de movimientos relativamente lentos, y en gran parte nocturnos tienen pocos enemigos adems de los
seres humanos. Son mucho menos peligrosos que lo que en general se
cree. Su veneno se transfiere desde las glndulas de veneno que se
encuentran en el maxilar inferior, a travs de conductos que secretan
su contenido cerca de la base de los dientes ms grandes de la mandbula inferior. El veneno a continuacin se desplaza en direccin ascendente a lo largo de surcos en los dientes, por medio de capilaridad.
El veneno de este saurio tiene actividades de serotonina, aminooxidasa,
fosfolipasa A, proteoltica y hialuronidasa, pero carece de actividades
de fosfomonoesterasa, fosfodiesterasa, acetilcolinesterasa, nucleotidasa, ATPasa, DNasa, RNasa, aminocido oxidasay fibrinogenocoagulasa.
El contenido alto de hialuronidasa parece ser congruente con el edema de tejidos que se observa en muchos casos clnicos, y la actividad
proteoltica baja tambin es congruente con la desintegracin mnima
de tejidos que se observa en casos clnicos. La inyeccin de dosis
grandes de veneno de Heloderma aminora la presin arterial sistmica,
con disminucin del volumen sanguneo circulante, taquicardia y dificultad respiratoria; en dosis letales hay prdida de la contractilidad
ventricular.
ANFIBIOS
La clase Anfibia contiene alrededor de 2 600 especies, y se divide
entre la Anura (sapos y ranas) y la Urodela (salamandras y tritones).
Aunque se sabe que varios anfibios son venenosos, muy pocos son peligrosos para seres humanos. La Anura txica ms importante son sapos de la familia Bufonidae; las ranas de las familias Atelopodidae,
Dendrobatidae, Discoglossidae, Hylidae, Phyllomedusae, Pipidac y
Ranidae; tritones de los gneros Taricha y Trituras, y ciertas salamandras del gnero Salamandra.
Toxinas de anfibios
Los venenos de anfibios se producen en ciertas glndulas secretoras
cutneas muy desarrolladas. Estas secreciones regularmente se excretan
en un estado estable, aunque puede haber elaboracin aumentada
mandibular en condiciones de coaccin u otras. Aunque en general se
cree que su nica funcin se relaciona con una postura disuasiva (defensa contra predadores), se ha demostrado que en algunos anfibios
tambin participa en la proteccin del husped contra microorganismos
que encuentran en el ambiente.
CAPITULO 25
761
Cuando la piel queda sin las secreciones de estas glndulas particulares, ocurre infeccin y puede sobrevenir la muerte. Se ha demostrado que las secreciones inhiben el crecimiento de bacterias y hongos
en concentraciones de apenas 10-3 a 10-5 mol/L. Hay casi 300 alcaloides
esteroides de anfibio conocidos, que en general se dividen en dos clases, batrocotoxinas y samandarinas.
La composicin qumica de las secreciones de anfibios est muy
diversificada. En sapos, a veces se encuentran aminas bigenas, entre
ellas adrenalina, noradrenalina, dopamina y epinina, en tanto entre
las indoalquilaminas, se han notado las bases bufotenina, bufotenidina
y bufoviridina.
Se ha descrito que estas sustancias causan vasoconstriccin, hipotensin y alucinaciones. Un segundo grupo de secreciones txicas en
sapos consta de las bufogeninas, de las cuales la bufotalina es representativa. Estas toxinas parecen tener un efecto notorio sobre el msculo
liso, incluso el corazn. Las toxinas de rana estn an diversificadas
desde el punto de vista qumico que los venenos de sapo. Al contrario de
la opinin popular, slo tres especies extraordinariamente txicas
de Phyllobatis se han utilizado para dardos de cerbatana ponzoosos,
no para flechas.
En Atelopodidae, especie Atelopus, hay un grupo de toxinas conocidas como zetecitoxinas. La "dosis letal" por va subcutnea en ratones para la zetecitoxina AB es 11 g/kg; para la zetecitoxina C, es de
80 g/kg de peso corporal. La tetrodotoxina se ha aislado a partir de
la piel y grupos de huevos de A. varius, en tanto se ha encontrado
tetrodotoxina y chiriquitoxina en la piel y los huevos de A. chiriquensis.
Los alcaloides tricclicos se hallan en varias clases; pumiliotoxina-A,
decahidroquinolinas, e histrionicotoxinas. Entre los otros alcaloides
esteroides estn la batracotoxina, batracotoxina A, homobatracotoxina,
dihidrobatracotoxina y 3-O-metilbatracotoxina, todas las cuales se
encuentran en ciertas especies de Phyllobates.
La batracotoxina es una de las sustancias ms txicas conocidas; la
dosis letal por va subcutnea en ratones es de 100 ng; la dosis letal
estimada para seres humanos es de menos de 200 g. Aunque en general se clasifica como una "neurotoxina", este alcaloide tiene un notorio
efecto sobre el corazn que se manifiesta primero como arritmias y
despus por cambios que conducen a paro cardiaco. Tiene un efecto
directo sobre el sistema nervioso perifrico, lo que produce despolarizacin de membrana, quiz como resultado de un incremento de la permeabilidad de la membrana celular por el sodio, sin cambios relacionados en los iones potasio o calcio. La batracotoxina tambin produce
una liberacin copiosa de acetilcolina en preparaciones de msculo y
nervio. Se cree que los cambios ultraestructurales precipitados por esta
toxina en nervios y msculos se originan por alteraciones osmticas
producidas por el flujo copioso de iones sodio hacia adentro.
762
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
La taricatoxina se ha aislado a partir de tres especies de tritones:

Taricha torosa, T. rivularis y T. granulosa. La misma toxina se encuentra en las especies Sphaeroides de pez globo y se conoce como
tetrodotoxina. La taricatoxina, o tetrodotoxina, tambin se encuentra
en algunas especies de ranas y en al menos un pulpo, as como en
varios otros peces adems de los peces globo. Entre los alcaloides
esferoides que se encuentran en las salamandras estn la samanina,
samandenona, cicloneosamandaridina, cicloneosamandona, samandarina y samandaridina. Las samandarinas son toxinas muy potentes
que actan sobre el sistema nervioso central y tienen propiedades
hipertensivas y anestsicas.
ANIMALES MARINOS
Alrededor de 1 200 especies de organismos marinos se sabe que son
ponzoosos o venenosos. En su mayor parte, estos animales estn
ampliamente distribuidos en toda la fauna marina, desde el protista
unicelular Alexandrium (Gonyaulax) hasta algunos de los cordados.
En casi todas las reas, no constituyen un problema mdico o socioeconmico. De cualquier modo, en algunas regiones dispersas, como
el sur del Pacfico y el Caribe, donde la ciguatera a veces da lugar a
serios problemas de salud pblica y econmicos, y en el caso del envenenamiento paraltico por mariscos, los animales marinos venenosos han presentado una amenaza para la salud y la economa.
Toxinas de animales marinos
Aunque en conjunto son mucho ms variadas en su composicin qumica que las de animales terrestres, hay cierto grado de constancia de
los componentes dentro de un gnero o especie particular en cada
grupo. Algunos organismos, como almejas y mejillones, pueden slo
ser txicos durante un periodo particular o en un lugar pero no en
otro, en tanto la toxicidad en tetraodntidos vara con la especie de
pez, los rganos estudiados y otros factores. La toxicidad en peces
que producen ciguatera es para todos los propsitos prcticos casi
impredecible en lo que se refiere a la especie comprendida, localizacin y estacin del ao.
Algunas toxinas marinas son protenas de bajo peso molecular, en
tanto otras son de alto peso molecular. Algunos venenos marinos estn compuestos de lpidos, aminas, quinonas, compuestos de amonio
cuaternario, alcaloides, bases guanidina, fenoles, esteroides, mucopolisacridos, o compuestos halogenados. Casi todos los venenos de
peces son inestables. En algunos organismos marinos hay varias toxinas, y a veces se necesitan dos organismos para producir una toxina.
Por ltimo, se sabe que el veneno de una especie o gnero en un filum
CAPITULO 25
763
puede ser similar o incluso idntica a la que se encuentra en un animal en un filum por completo diferente.
Como se esperara, las actividades farmacolgicas y toxicolgicas
de las toxinas marinas varan de modo tan notorio como sus propiedades qumicas. Algunas toxinas marinas desencadenan efectos ms bien
simples, como vasoconstriccin o dilatacin, dolor y eritema localizado transitorios, en tanto otras producen respuestas ms complejas,
como disfuncin del sistema nervioso parasimptico, y cambios concomitantes de la dinmica cardiovascular o sangunea. Las reacciones sinrgicas y posiblemente antagnicas pueden ocurrir como un
resultado de interacciones entre componentes individuales de venenos. La liberacin de sustancias autofarmacolgicas mediante la accin de venenos marinos tambin debe tomarse en consideracin en
casos clnicos de envenenamiento.
Protista
Entre los protistas se encuentran los diversos protozoarios, algas,
diatomeas, bacteria, levaduras y hongos. Los protistas marinos se
encuentran ampliamente distribuidos en todas las aguas nerticas y
en alta mar desde los ocanos polares hasta los trpicos. Se sabe que
al menos 80 especies son txicas para seres humanos y otros animales. Casi todos los organismos txicos son del orden Dinoflagellata,
de los cuales hay ms de 1 200 especies. Se ha demostrado que los
protistas contienen o liberan una toxina que: 1) da lugar a envenenamiento paraltico por mariscos a travs de la cadena alimentaria,
2) produce dificultad respiratoria y molestias gastrointestinales o
dermatitis en seres humanos, 3) causa mortalidad masiva de animales marinos, o 4) ha quedado comprendida en experimentos de laboratorio como txica. A veces hay acumulaciones de protistas, y origina el fenmeno a menudo denominado "marea roja" o "agua roja".
De cualquier modo, la acumulacin puede ser de color amarillento,
parduzco, verdoso, azulado, o incluso de color plido, dependiendo
del organismo comprendido, y de otros factores. Esas acumulaciones regularmente se hacen visibles cuando hay 20 000 organismos o
ms en 1 mi de agua, aunque algunas pueden contener 50 000 organismos o ms.
El veneno que produce la parlisis por mariscos (PSP), conocido
de manera variada como saxitoxina, toxina de Gonyaulax, veneno de
dinoflagelado, veneno de mejilln o almeja, o mitilotoxina, es una
toxina o grupo de toxinas que se encuentran en ciertos moluscos, artrpodos, equinodermos y algunos otros animales marinos que han
ingerido protistas txicos y se han hecho "venenosos". El veneno que
produce la parlisis por mariscos a travs de la cadena alimenticia se
conoce bien en animales domsticos y seres humanos.
764
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
La cantidad de veneno en el marisco u otro organismo depende del

nmero de protistas txicos filtrados por el animal husped. Fuera de
California, los mejillones son peligrosos para consumo humano cuando
se encuentran 200 o ms protistas/ml en las aguas costeras. A medida
que el recuento aumenta, los mejillones se hacen ms txicos. En el
transcurso de una semana o dos, en ausencia de los protistas txicos,
los mejillones quedan relativamente libres del veneno. El PSP debe
considerarse un complejo de toxinas.
El envenenamiento del mejilln Mytilus californianus se absorbe con
lentitud a partir del tubo digestivo y se excreta con rapidez por los
riones. Se dice que deprime la respiracin, los centros cardioinhibidor
y vasomotor, y la conduccin en el miocardio. En estudios se ha demostrado que la saritoxina tiene un notorio efecto sobre los nervios
perifricos y el msculo estriado en ranas. La accin "parecida a la del
curare" se atribuye a un mecanismo que impide que el msculo muestre
respuesta a la acetilcolina. La toxina produce disminucin progresiva
de la amplitud del potencial de placa terminal en la preparacin de
nervio y msculo de rana. Tambin deprime los potenciales de nervio
frnico de mamferos, suprime de manera indirecta contracciones del
diafragma desencadenadas, y suele reducir de modo directo las contracciones estimuladas. La toxina tiene un efecto directo sobre el corazn y su sistema de conduccin. Produce cambios que varan desde un
decremento leve de la frecuencia cardiaca y de la fuerza contrctil con
prolongacin simple del intervalo PR o cambios del segmento ST, hasta bradicardia grave y bloqueo de la rama del fascculo o insuficiencia
cardiaca completa. El veneno desencadena una depresin expedita pero
reversible de la contractilidad del msculo papilar aislado de gato. Esta
toxina bloquea potenciales de accin en nervios y msculos al evitar,
de una manera muy especfica, un incremento de la permeabilidad inica
que normalmente se relaciona con el flujo de sodio hacia adentro. Parece
hacer esto sin alterar las conductancias de potasio o cloruro.
Varios investigadores han presentado diversas cifras acerca de las
dosis txicas y letales para seres humanos. Un caso leve de intoxicacin puede originarse por ingestin de 1 mg de toxina, que podra ser
la cantidad que se encuentra en uno a cinco mejillones o almejas venenosos que pesan alrededor de 150 g cada uno. Podra sobrevenir un
envenenamiento moderado por ingestin de 2 mg del veneno, en tanto
uno grave se originara por 3 mg. Se esperara que 4 mg de la toxina
podran ser letales para seres humanos si no se instituy tratamiento
vigoroso.
Porifera (esponja)
Las esponjas son colonias muy organizadas de nmadas unicelulares
compuestos de clulas laxamente integradas cubiertas por una piel y,
CAPITULO 25
765
con pocas excepciones, apoyadas de manera interna por un esqueleto

de slice, calcita o espongina. Hay ms de 5 000 especies, y se encuentran en casi todos los mares, desde niveles de marea media hasta
las partes ms profundas de los ocanos. Algunas esponjas liberan
una sustancia txica hacia su ambiente. Aunque el fenmeno por lo
general se ha considerado una reaccin puramente defensiva iniciada
cuando la esponja queda en peligro, el material txico puede liberarse
como un producto continuo hacia el rea circundante y, as, servir
como un aviso o fuerza disuasiva para un depredador que se est acercando. Se ha encontrado que algunas esponjas del mismo gnero que
las que se encuentra son txicas para peces, son no txicas. La familia
Haliclonidae parece tener las especies ms constantemente txicas.
En lo que se refiere a seres humanos, la intoxicacin tal vez ocurre
por depsito de la o las toxinas en las abrasiones superficiales producidas por las espculas finas y puntiagudas de la esponja. Se sabe que
las espculas pueden producir lesin traumtica de la piel humana, en
particular las de hexactinlidas, y se cree que en muchos casos de
intoxicacin esto ocurre antes del depsito de veneno sobre la piel.
Ciertamente, una piel con abrasiones tiene ms probabilidades de
absorber una toxina que la no lesionada. Las esponjas lesivas ms
frecuentes son Tedania nigrescens, T. inconstans y Neofibularia nolilangere. Los sntomas y signos constan de una sensacin ardorosa o
irritante sobre las manos u otra parte que haya establecido contacto
con la esponja, dolor leve subsiguiente a veces confinado a las articulaciones de la mano afectada, prurito (que suele ser intenso) y malestar general. Las reas de contacto estn calientes al tacto, y puede
haber edema leve. Las manifestaciones sistmicas y las infecciones
son raras. El tratamiento consta de lavado exhaustivo de las manos
con agua jabonosa y aplicacin de hidrocortisona, tetracana y productos de clorhidrato de difenhidramina por va tpica.
Cnidaria (celenterados)
El filum Cnidaria (hidroideos, medusas [aguamar, aguamala, malagua]
anmonas de mar y corales) comprende metazoarios simples que poseen los dos tejidos bsicos que se encuentran en todos los animales
superiores, una capa de material parecido a gelatina con fibras elsticas de sostn entre el ectodermo y el endodermo, conocida como
"mesoglea", una cavidad gastrovascular que slo se abre a travs de
la boca, simetra radial, y tentculos que portan abundantes nematocistos. En el sifonforo, Physalia, y en muchos otros cnidarianos, los
tentculos contienen tiras largas de msculo que pueden contraerse
para llevar la presa del animal hacia los plipos de alimentacin por
debajo de la sombrilla. Los plipos envuelven la presa y la digieren.
Se encuentran formas ponzoosas en las tres clases de cnidarianos
766
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
vivientes: Hydrozoa o hidroides, hidromedusas y corales de fuego;

Scyphozoa, o medusa (aguamar) verdadera, y Anthozoa, o anmonas
de mar, Pennatulidea, y corales alcionarios. Hydrozoa son plipos
ramificados o simples, algunos con medusas con brotes. El orden
Siphonophora incluye el sifonforo. Scyphozoa, medusas (aguamares)
verdaderas, se tipifican por un cuerpo, sombrilla o campana, que regularmente es convexo por arriba y cncavo por abajo. Cubomedusae,
o avispas de mar, son los ms peligrosos de los cnidarianos, en particular Chironex fleckeri y Chiropsalmus quadrigatus. Las anmonas
son estructuras sedentarias parecidas a flor. Los alcionarios incluyen
los corales duro, blando y negro, as como gorgonias (Ptilosarcus
gurneyi) y Renilla reniformis. Los cnidarianos tienen importancia
particular debido a picaduras de seres humanos y sus propiedades
toxicolgicas raras.
La unidad de picadura de los cnidarianos es el nematocisto. Podra
ser una exageracin decir que las 9 000 especies de cnidarianos tienen nematocistos. El nematocisto, que es una clula ovoide, capsulada,
cuyo tamao vara de 4 a 225 m, contiene un oprculo, un tubo enrollado largo o hebra hueca, una matriz, y veneno. El nematocisto se
forma como "organelo metaplasmtico" dentro de una clula intersticial, el cnidoblasto. Los cnidoblastos estn distribuidos en toda la
epidermis, salvo en el disco basal. El tbulo enrollado en el nematocisto
no descargado vara de longitud desde 50 m hasta ms de 1 mm,
dependiendo de la especie de cnidariano. Cuando se descarga, el oprculo se libera y el tbulo evertido explota, y queda fijo al sitio original del oprculo. Los animales que murieron luego de picaduras de
Physalia mostraron edema pulmonar y dilatacin del hemicardio derecho notorios, con congestin venosa de los vasos ms grandes de
las circulaciones torcica y portal. La toxina produjo cambios de la
bomba de Na-K, lo que dio por resultado despolarizacin de las membranas celulares.
Una protena hemoltica de P. physalis, la fisalitoxina, explica alrededor del 28% de la protena total en el veneno del nematocisto. Su
contenido de carbohidrato es de 10.6%, y representa la principal
glucoprotena del veneno bruto. Esta toxina hemoltica y letal queda
inactivada por la concavalina A. Los extractos de los tentculos congelados de la avispa de mar, Chironex fleckeri, tienen propiedades
letales, necrosantes y hemolticas. La presin arterial y los cambios
qumicos son congruentes con un volumen sanguneo circulante reducido e hipoxia.
La toxina del nematocisto de la ortiga marina, Chrysaora quinqucirrha, est contenida dentro del nematocisto, y las cpsulas y hebras
de nematocisto descargadas estn libres de toxina. La toxina produce
cambios citolgicos notorios, entre ellos alteraciones nucleares y disolucin de la colgena intercelular. Se cree que la propiedad letal
CAPITULO 25
767
yace en una alteracin del transporte de calcio a travs del sistema de

conduccin del corazn. La toxina parece inducir una despolarizacin
inespecfica de membrana por medio de un mecanismo insensible a
tetrodotoxina, dependiente de sodio, que aumenta de modo secundario el flujo de calcio hacia adentro.
Entre las anmonas de mar, Anemonia sulcata despierta particular
inters porque tiene considerable importancia mdica en el mar Adritico, donde inflinge muchas picaduras en baistas. Cuando se inyectan en un crustceo, pez o mamfero, las toxinas de A. sulcata producen parlisis y cambios cardiovasculares.
Los nematocistos de ciertos cnidarianos pueden penetrar en la piel
de seres humanos. Aunque la mayor parte de los nematocistos nicamente tienen capacidad para perforar las membranas delgadas de la
boca o la conjuntiva, algunos poseen suficiente fuerza para perforar
la piel de los lados internos de los brazos, piernas y reas ms delicadas del cuerpo. Aun otros pueden penetrar en la piel ms gruesa de las
manos, brazos y pies. La deglucin de los tentculos o incluso la sombrilla puede causar dolor y molestias epigstricos.
Las lesiones cutneas, as como otras manifestaciones clnicas producidas por los cnidarianos, varan mucho, dependiendo de la especie
y del nmero de nematocistos disparados. Al contrario de la creencia
comn, las picaduras de muchos cnidarianos producen poco dolor inmediato o ninguno. A veces el escozor es la primera molestia que llama
la atencin de la vctima hacia el rea lesionada, y esto puede no ocurrir durante horas despus del contacto inicial. Los corales de fuego o
con aguijn, Millepora, producen erupciones pequeas, enrojecidas,
un poco papulares, que aparecen 1 a 10 horas despus del contacto y
regularmente desaparecen en el transcurso de 24 a 96 horas. En casos
graves, las ppulas pueden evolucionar hacia lesiones pustulares y descamacin subsiguiente. El escozor regularmente se relaciona con algo
de dolor punzante localizado que por lo general es de corta duracin y
con algo de prurito e inflamacin mnima subsiguientes.
El contacto con el sifonforo, Physalia, produce dolor inmediato,
a veces intenso, y la aparicin temprana de erupciones papulares lineales enrojecidas pequeas. Al principio, las ppulas estn secundadas por una zona eritematosa, pero conforme aumenta su tamao, el
rea adopta el aspecto de una reaccin inflamatoria con ppulas hemorrgicas enmarcadas, peridicas, pequeas. En algunos casos, las
ppulas estn muy cercanas entre s, lo que ndica mltiples descargas de nematocistos conforme el tentculo pas sobre la parte lesionada. El rea afectada se torna dolorosa, y con cierta frecuencia hay
prurito intenso. El dolor puede difundirse hacia las masas musculares
ms grandes en la extremidad afectada o incluso hacia todo el cuerpo.
El dolor a veces invade los ganglios linfticos regionales. En algunos
casos, las ppulas evolucionan hacia formacin de vesculas, pstulas
768
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
y descamacin. Tambin pueden aparecer manifestaciones sistmicas

generales despus de envenenamiento por Physalia physalis. Se han
informado debilidad, nuseas, ansiedad, cefalalgia, espasmos en las
masas musculares grandes del abdomen y la espalda, espasmos
vasculares, lagrimacin, secrecin nasal, aumento de la transpiracin,
vrtigo, hemlisis, dificultades para respirar y dolor al hacerlo, (descritos como incapacidad para "recobrar el aliento", cianosis, insuficiencia renal y choque. Se han informado varias muertes luego de
picaduras por Physalia.
El contacto con casi todas las medusas verdaderas da lugar a casos
menos graves a manifestaciones similares a las que se sealaron para
Physalia; los sntomas en ocasiones desaparecen en el transcurso de
10 horas. En casos ms graves a veces se observan vrtigo, confusin
mental, cambios de la frecuencia cardiaca y choque, y han sobrevenido muertes.
Las avispas de mar (Chirones fleckeri, Chiropsalmus quadrigatus y
ciertas especies relacionadas) son en extremo peligrosas. Se han observado varias muertes por Cubomedusae, particularmente en aguas de los
ocanos Indico y Pacfico. Aunque regularmente aparecen efectos
sistmicos en el transcurso de 5 a 150 minutos despus del envenenamiento, algunas muertes han ocurrido en menos de cinco minutos. Las
picaduras por estas Cubomedusae causan una sensacin de escozor o
ardorosa aguda, con la aparicin de una roncha, que al principio tiene
el aspecto de "un rea redondeada de piel de gallina". Pronto aparece
una roncha eritematosa, y puede hacerse mucho ms grande que el rea
de contacto. Las punciones por los nematocistos se hacen ms manifiestas y aparecen como vesculas hemorrgicas muy pequeas circundadas por inflamacin. Aparece un dolor punzante y puede persistir
durante una a tres horas. Puede haber formacin de vesculas y pstulas, y con cierta frecuencia hay necrosis cutnea de espesor total. El
edema alrededor del rea puede persistir durante 10 das o ms.
Las picaduras por anmonas regularmente tienen menos consecuencias que las infligidas por medusas, y rara vez son dolorosas o minusvalidantes. El rea de la lesin adopta un aspecto enrojecido y un
poco elevado, y muestra vesculas del tamao de una cabeza de alfiler, dispersas de manera irregular, o ampollas hemorrgicas. El rea
se torna dolorosa, en particular al tacto o el calor. Las picaduras por
corales duros (Acropora) dan lugar a algo de dolor leve que suele ir
seguido por escozor y la aparicin de ronchas difusas pequeas, que
puede progresar hacia formacin de vesculas, pero rara vez hacia
necrosis. Las espculas pequeas de coral que a veces se rompen y
quedan embebidas en la piel son problemticas; en ocasiones dan lugar a infeccin.
El tratamiento consta de eliminacin de los tentculos, de preferencia con guantes, lavado del rea afectada con agua de mar, inmersin
CAPITULO 25
769
de la parte en vinagre durante 20 a 30 minutos, aplicacin de un polvo

seco o jabn de afeitar, y raspado del rea con un cuchillo afilado para
quitar cualesquier nematocistos embebidos en la piel, con lavado a profundidad del rea con agua jabonosa, y despus aplicacin de un ungento con corticosteroide-analgsicos-antihistamnico. Las manifestaciones sistmicas se tratan mejor con medidas sintomticas.
En algunas islas del Pacfico y en otros sitios del mundo, las anmonas de mar se comen despus de coccin, pero algunas al parecer
son venenosas sea que se cocinen o no. Rhodactis howesi y Physobrachia douglasi son venenosas cuando se comen crudas, pero se dice
que son seguras cuando se cocinan. Se dice que Radianthus paumotensis y otras especies de Radianthus son venenosas sean crudas o
cocinadas. La intoxicacin se tipifica por nuseas, vmitos, dolor abdominal y reflejos hipoactivos. En casos graves han ocurrido debilidad notoria, malestar general, cianosis, estupor y muerte.
Echinodermata
En la mayor parte de los casos, los equinodermos se caracterizan
por simetra radial o meridional, un exosqueleto calcreo formado por
placas u osculos separados que a menudo muestran espinas externas,
un celoma bien desarrollado, un sistema hidrovascular, y un sistema
nervioso, pero no un sistema excretor especial. Se sabe que alrededor
de 85 de las 6 000 especies en las cuatro clases (Asteroidea, Ophiuroidea, Echinoidea, Holothuroidea) son ponzoosas o venenosas. Las
asteroides, estrellas de mar y estrellamares tienen un disco central y
cinco o ms rayos o brazos ahusados. Sobre la superficie superior hay
muchas espinas punzantes de carbonato de calcio en forma de calcita
entremezclada con materiales orgnicos. Las espinas de calcita estn
cubiertas por un integumento delgado compuesto de una epidermis y
una dermis. Dentro de la epidermis hay una clula acidfila que se
cree libera una toxina. La toxina se secreta hacia el agua o, como
sucede en los seres humanos, directamente sobre la piel. Adems, las
estrellas de mar tienen pedicelarios que contienen glndulas de veneno en la cavidad cncava de sus vlvulas. Algunas estrellas de mar
producen envenenamiento despus de la ingestin.
Los erizos de mar regulares tienen cuerpos redondeados, con simetra radial, rodeados por una concha de calcita dura a partir de la cual
surgen las espinas calcreas y los pedicelarios ponzoosos. Las espinas pueden ser rectas y puntiagudas; curvas; con extremo plano; en
forma de maza, remo o sombrilla; punzantes; en forma de abanico, o
ganchudas. Pueden variar de longitud desde menos de 1 mm hasta
ms de 30 cm. Las espinas sirven para la locomocin, proteccin,
excavacin, alimentacin y la produccin de corrientes; ciertas espinas primarias y secundarias portan glndulas de veneno.
770
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
El principal aparato de veneno en diversas especies de erizos de

mar, incluso el aplanado, es el pedicelario. En esencia, los pedicelarios
son espinas modificadas con cabezas flexibles. Hay cuatro clases primarias, y algunos erizos poseen las cuatro. Los pedicelarios funcionan en la obtencin de alimentos, el arreglo y la autodefensa. El
pedicelario de tipo glandular, gemiforme o globfero sirve como un
rgano de veneno. En casi todos los equinoideos, la llamada cabeza
de los pedicelarios est compuesta de tres mandbulas o vlvulas
calcreas, cada una con un colmillo redondo, parecido a diente. Las
mandbulas regularmente se encuentran cercadas por un saco globoso, carnoso y un poco muscular que tiene una glndula nica o doble
sobre cada vlvula. En varios erizos se encuentra un segundo sistema
de glndula trilobulado, distinto desde los puntos de vista anatmico
e histolgico de la glndula de la cabeza. Las espinas primarias y
secundarias de algunos erizos tienen rganos especializados que contienen una glndula, que se dice que vaca su contenido a travs de la
punta hueca de la espina en ciertas circunstancias.
Los cohombros de mar (pepinos de mar, holoturia), Holothuroidea,
son animales de cuerpo blando cubiertos por una piel correosa que slo
contiene placas calcreas microscpicas. Al menos 30 especies que pertenecen a cuatro de los cinco rdenes son txicas. Algunos miembros
tienen rganos de defensa especiales conocidos como tbulos de Cuvier.
Cuando estos animales se irritan, emiten estos rganos a travs del ano.
Los tbulos se alargan por la presin hidrosttica, de modo que una vez
que pasan a travs del ano, se convierten en hebras en extremo pegajosas en las cuales el animal atacante queda atrapado. El proceso de alargamiento puede dividir la capa externa de las clulas de cubierta, con
liberacin de un material proteinceo que forma una masa amorfa
con fuertes propiedades adhesivas. En algunos cohombros de mar, como
en Actinapyga agassizi, los tbulos no se hacen pegajosos ni se alargan, sino que se expulsan de una manera un poco similar y secretan una
toxina a partir de ciertas estructuras muy desarrolladas llenas con granulos. La toxina tiene la capacidad para matar peces y otros animales.
En Holothuria atra, que no tiene tbulos de Cuvier, la toxina puede
secretarse a travs de la pared corporal.
Muchos equinodermos secretan un moco o lquido a partir de su
integumento, que parece participar en su armamento defensivo. La
secrecin viscosa a partir de las glndulas integumentarias pluricelulares masivas de la estrella quebradiza, Ophiocumina nigra, se caracteriza como un mucopolisacrido cido muy sulfatado que contiene
aminoazcares, esteres de sulfato y otras sustancias que forman complejos con protenas. El pH de esta secrecin es de alrededor de 1, y
esto probablemente lo hace muy ofensivo para otros animales marinos que podran buscar hacer de ellos una presa. Los filamentos tenaces descargados de cohombros de mar pueden producir lesiones en
CAPITULO 25
771
seres humanos, y comer el cohombro de mar Slichopus variegatus

puede causar la muerte. La sustancia txica holoturina se ha extrado
a partir del cohombro de mar de las Bahamas Actinopyga agassizi. En
la preparacin de nervio frnico-diafragma de mamfero, el holoturina
A produjo contractura del msculo seguida por cierta relajacin y un
decremento gradual de la amplitud registrada de las contracciones
desencadenadas de manera tanto directa como indirecta; estas ltimas disminuyeron a una tasa un poco mayor que las primeras. Las
picaduras de pedicelarios dan lugar a dolor inmediato, inflamacin y
enrojecimiento localizados, y una sensacin de dolorimiento sobre la
parte afectada.
Los ovarios de los erizos de mar son txicos y quiz letales. Las
gnadas de Paracentrotus lividus, Tripneustes ventricosus y Centrechinus antillarium son venenosas. Los envenenamientos despus de la ingestin de ciertos cohombros de mar se observan con cierta frecuencia
y han ocurrido a menudo en el sur del Pacfico, las Filipinas, Japn,
China y el sudeste de Asia. Las especies de holoturia comprendidas con
mayor frecuencia son Holothuria atra, H. axiologa, Schopus variegatus
y Thelenota ananas. Los sntomas y signos por lo general son de corta
duracin y no generan secuelas graves. Se ha informado prurito de las
manos, con inflamacin y rubor, despus de manipular algunos cohombros de mar. Se ha observado conjuntivitis aguda en personas que han
nadado en aguas contaminadas con la descarga de tejido de los rganos
de Cuvier del cohombro de mar.
Mollusca
Los moluscos son invertebrados no segmentados con un manto que a
menudo secreta una concha calcrea, un pie muscular ventral usado
para locomocin, un celoma reducido, un aparato circulatorio abierto
y una rdula u rgano parecido a lengua (slo ausente en los bivalvos).
Hay mandbulas en algunas especies. Hay alrededor de 80 000 especies de moluscos, de los cuales unos 85 han quedado comprendidos
en envenenamientos de seres humanos y se sabe que son txicos en
ciertas condiciones. Casi todas las especies ponzoosas o venenosas
se encuentran en tres de las cinco clases de moluscos; Gastropoda,
Pelecypoda y Cephalopoda. En la clase Gastropoda, los caracoles y
las babosas univalvos, los miembros ms peligrosos pertenecen al
gnero Conus, en el cual quiz hay 400 especies. Los mariscos de
concha en forma de cono estn confinados de manera casi exclusiva a
mares y ocanos tropicales y subtropicales, y regularmente se encuentran en reas superficiales a lo largo de arrecifes, aunque en algunas
de las especies ms peligrosas se hallan en fondos arenosos. Varan de
longitud hasta unos 25 cm. El aparato productor del veneno de Conus
sirve como un arma ofensiva para obtener alimento, y en mucho me-
772
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
or grado como un arma defensiva contra predadores. Las diversas

especies de Conidae se han dividido en las que son vermvoras,
moluscvoras y piscvoras. nicamente Conidae piscvoros tienen la
capacidad para causar lesiones graves en seres humanos.
Algunos abalones (orejas marinas, orejas de San Pedro), como
Huliotis, son txicos cuando se comen. La toxina est concentrada en
la glndula digestiva o el hgado, y puede distinguirse por su pigmento
de color azul-verdoso. Se cree que el pigmento pirofeoforbide a se
origina a partir de la clorofila en las algas de las cuales el abalone se
alimenta. En la glndula hipobranquial de Murex, hay una secrecin
que al principio es incolora o amarilla, pero cuando queda expuesta a
la luz solar se torna de color violeta brillante y emite un fuerte olor
ftido. Esta glndula tambin produce una secrecin txica.
El veneno salival del gastrpodo Neptunea arthritica se cree que es
tetramina (C4H12N). Se ha sugerido que la histamina, colina y ster de
colina, que tambin se encuentran en las glndulas salivales de este
molusco, actan de manera sinrgica con la tetramina en la produccin del envenenamiento.
Entre los cefalpodos (jibias [sepias], calamares, nautilos y octpodos)
hay pulpos ponzoosos y posiblemente varios calamares ponzoosos y
venenosos. El aparato de veneno del pulpo es una parte integral del
aparato digestivo del animal. Las secreciones tienen una funcin digestiva similar en algunos aspectos a la de los venenos de serpientes. Las
sustancias que se encuentran en las glndulas salivales son tiramina,
octopina, agmatina, adrenalina, noradrenalina, 5-hidroxitriptamina, Lp-hidroxifeniletanolamina, histamina, dopamina, triptfano y ciertos
11-hidroxiesteroides, polifenoles, fentolaminas, indolaminas y bases
de guanidina.
Las glndulas salivares posteriores de Eledone moschata y E.
aldrovandi contienen una sustancia que, cuando se inyecta en mamferos, produce notoria vasodilatacin, as como hipotensin y estimulacin de ciertos msculos lisos extravasculares. La sustancia se
denomin primero moschatina, pero ms tarde se renombr eledoisina.
Es un endecapptido. La eledoisina es 50 veces ms potente que la
acetilcolina, histamina o bradicinina en su habilidad para desencadenar hipotensin en perros.
Informes de envenenamiento por pulpos australianos, algunos de
los cuales resultaron letales, estimularon el inters renovado por el
veneno de los cefalpodos. Se encontr que un extracto salino de
glndulas homogeneizadas de Hapalochlaena maculosa es un producto dializable, estable ante el calor, que resisti a la hidrlisis acida
leve. Cuando se estudi en diversas preparaciones farmacolgicas, se
concluy que los animales murieron por insuficiencia respiratoria
causada por un bloqueo del nervio frnico, o por cambios nocivos en
la unin neuromuscular.
CAPITULO 25
773
Se encontr que la maculotoxina bloque la transmisin neuromuscular en la preparacin de nervio-msculo sartorio citico aislado, de
sapo, al inhibir el potencial de accin en las terminales nerviosas motoras, y no tuvo efecto postsinptico. Se sugiri que la toxina puede bloquear los potenciales de accin al desplazar iones sodio desde sitios
con carga negativa en la membrana. Se confirmaron observaciones previas del parecido de la maculotoxina con la tetrodotoxina. Las comparaciones espectrales y cromatogrficas directas mostraron que ambas
toxinas son indistinguibles. Esto despierta particular inters porque este
es un veneno (tetrodotoxina) que tambin es una ponzoa (maculotoxina). Se cree que en la tetrodotoxina la presencia del veneno es un
producto del metabolismo, en tanto en la maculotoxina la ponzoa se
utiliza para inmovilizar a la presa y quiz matarla.
Diversas especies en forma de conos se han considerado en lesiones de seres humanos, entre ellas Conus geographus, C. aulicus, C.
gloria-maris, C. marmoreus, C. textile, C. tulipa, C. striatus, C. omaria,
C. catus, C. obscurus, C. imperialis, C. pulicarius, C. quercinus, C.
litteratus, C. lividus y C. sponsalis. La picadura suele dar lugar a dolor localizado inmediato y a veces intenso en el sitio de la lesin. Es
posible que aparezca una sensacin de hormigueo o entumecimiento
alrededor de la boca, labios y lengua, as como sobre las partes
perifricas de las extremidades. Otros sntomas y signos durante los
primeros 30 minutos despus de la lesin son hipertonicidad, temblor, fasciculaciones musculares, nuseas y vmitos, mareos, aumento
de lagrimacin y salivacin, debilidad, y dolor en el trax, que
aumenta con la inspiracin profunda. El entorpecimiento alrededor
de la herida puede diseminarse hacia una buena parte de la extremidad o la parte lesionada. En casos ms graves, se han informado dificultad respiratoria con dolor precordial, dificultades para la deglucin y la fonacin, mareos intensos, visin borrosa e incapacidad para
enfocar, ataxia y prurito generalizado. En casos letales, la muerte va
precedida por "parlisis respiratoria".
El envenenamiento despus de la ingestin del buccino, Nepturea
arthritica, se caracteriza por mareos, nuseas, vmitos, debilidad,
ataxia, fotofobia, debilidad ocular externa, sequedad de boca y en
ocasiones urticaria. La ingestin del abalone txico produce eritema,
inflamacin y dolor en la cara y el cuello, y a veces en las extremidades y, en casos ms graves, una dermatitis fulminante. Los escritores
latinos y medievales de la poca de Plinio consideraron que la libre
de mar Aplysia es muy venenosa.
Los tipos ms frecuentes de intoxicacin por mariscos se reconocen como gastrointestinales, alrgicos y paralticos. La intoxicacin
gastrointestinal por mariscos se caracteriza por nuseas, vmitos, dolor abdominal, debilidad y diarrea. Los sntomas por lo general empiezan 8 a 12 horas despus de la ingestin del molusco lesivo. Este
774
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
tipo de intoxicacin se origina por bacterias patgenas y regularmente

se limita a signos y sntomas gastrointestinales. Rara vez persiste
ms de 48 horas.
La intoxicacin alergnica o eritematosa por mariscos se caracteriza
por una respuesta alrgica que puede variar entre los individuos. Los
sntomas empiezan 30 minutos a seis horas despus de la ingestin del
molusco al cual el individuo es sensible. Los signos y sntomas de presentacin habituales son eritema difuso, inflamacin, urticaria y prurito
en la cabeza y el cuello, y que despus se diseminan al cuerpo. La
cefalalgia, rubor, molestias epigstricas y nuseas son molestias ocasionales. En casos ms graves, a veces ocurren edema generalizado,
prurito intenso, inflamacin de la lengua y garganta, dificultades respiratorias y vmitos. La muerte es rara, pero las personas con una sensibilidad conocida a mariscos deben evitar comer todos los moluscos.
El envenenamiento paraltico por mariscos se conoce de manera
variada como envenenamiento por Gonyaulax, envenenamiento paresttico por mariscos, envenenamiento por mejilln, y mitilointoxicacin. Los sntomas patognomnicos aparecen en el transcurso de
los primeros 30 minutos despus de ingerir el molusco lesivo. Las
parestesias, descritas como hormigueo, ardor o entumecimiento, se
notan primero alrededor de la boca, labios y lengua, y despus se diseminan sobre la cara, cuero cabelludo y cuello, y hacia las yemas de
los dedos de las manos y los dedos de las manos, y los dedos de los
pies. La percepcin sensitiva y la propiocepcin quedan afectadas al
grado que el individuo se mueve sin coordinacin y de un modo similar
al que se observa en otra forma ms frecuente de intoxicacin. La
ataxia, el lenguaje incoherente y la afona son signos notorios en envenenamientos graves. El paciente se queja de mareos, sensacin de
estrechez de la garganta y el trax, y algo de dolor con la inspiracin
profunda. Puede haber debilidad, malestar general, cefalalgia, aumento
de la salivacin y de la transpiracin, sed, as como nuseas y vmitos. El pulso por lo general es filiforme y rpido; a menudo no hay
reflejos superficiales, y los reflejos profundos pueden ser hipoactivos.
Si la debilidad muscular y las dificultades respiratorias se tornan progresivamente ms graves durante las primeras ocho horas, puede sobrevenir la muerte. Si la vctima sobrevive a las primeras 10 a 12
horas, el pronstico es bueno. La muerte por lo general se atribuye a
"parlisis respiratoria".
Entre los cefalpodos que han quedado comprendidos en mordeduras de seres humanos estn a Hapalochlaena (Octopus) maculosa,
Octopus australis, O. lunulatus, O. doefleini, O. vulgaris, O. apollyon, O.
bimaculatus, O. macropus, O. rubescens, O. fitchi, O. flindersi,
Ommastrephes sloani pacificus, Eledone moschata, E. aldrovandi y
Sepia officinalis. La mordedura de casi todos los pulpos da por resultado una pequea herida puntiforme; parece presentar hemorragia ms
CAPITULO 25
775
libremente que la que se esperara a partir de una herida traumtica no

envenenada similar El rea alrededor de la herida est plida pero
despus se torna eritematosa y en envenenamientos graves puede hacerse hemorrgica. El hormigueo y el entumecimiento alrededor de la
herida son molestias frecuentes. La inflamacin por lo general es mnima inmediatamente despus de la lesin, pero puede aparecer 6 a
12 horas ms tarde.
Peces
Peces venenosos
Se sabe que alrededor de 700 especies de peces marinos son txicas o
pueden ser venenosas cuando son ingeridas por seres humanos. Este
nmero no incluye peces que han causado una intoxicacin que puede
rastrearse a bacterias patgenas. Casi todas estas especies se encuentran en arrecifes de coral. En conjunto, su distribucin es irregular, incluso en una zona particular del ocano o alrededor de una isla. Tienden a ocurrir en mayores nmeros alrededor de islas que a lo largo de
las costas continentales. Casi todas las especies son no migratorias. Pueden ser herbvoros o carnvoros. Algunas especies venenosas tienen tejidos que son txicos en todo momento, otras especies nicamente son
venenosas durante ciertos periodos o en algunas reas, y aun otras slo
tienen rganos especficos que son txicos, y la toxicidad de estos tejidos puede variar con el tiempo y la localizacin.
El envenenamiento por peces es sinnimo de ictiotoxismo. Los peces ictiotxicos se han subdividido en tres clases: 1) ictiosarcotxicos,
o peces que contienen una toxina dentro de su musculatura, vsceras o
piel, que cuando se ingieren, producen efectos nocivos; 2) ictiootxicos,
o peces que producen una toxina que se relaciona con la actividad
gonadal (casi todos los miembros de esta subdivisin son especies de
agua dulce, y este grupo incluye peces cuya hueva es venenosa), y 3)
ictiohemotxicos, o peces que tienen una toxina en la sangre. Algunas
anguilas de agua dulce y varios peces marinos conforman este grupo.
La palabra "ictiocrinotxico" a veces se aplica para peces que producen un veneno por medio de secreciones glandulares no relacionadas
con un aparato de veneno. Esta palabra podra usarse para peces marinos de la familia Grammistidae (orden Peciformes), ciertos gobios, algunos ciclstomos, cofres, pejesapos (rape), lampreas y peces bruja,
que pueden liberar secreciones txicas hacia el agua, quizs en condiciones que generan estrs, o como repelentes o en defensa.
Ictiosarcotoxismo
Este tipo de envenenamiento en general se identifica con una clase
particular de pez: elasmobranquio, quimeriforme, peces de la familia
776
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Chimaeridal, ciguatera, tetraodntido, escornbroidco y otros por el

estilo. Tambin incluye intoxicacin alucinatoria por pescado.
Ciguatera. La palabra "ciguatera" quiz se aplic por vez primera a
un envenenamiento causado por la ingestin del caracol de mar l.ivona
pica ("cigua"), un marisco bsico en todo el Caribe. La palabra ahora
se utiliza con frecuencia para indicar un tipo de envenenamiento por
pescado que se caracteriza por ciertas manifestaciones gastrointestinales-neurolgicas y a veces cardiovasculares. Puede ocurrir despus
de la ingestin de ciertas especies marinas de arrecifes tropicales y
semipelgicas, como las barracudas, meros (chemas), robalos (lobinas)
de mar, cuberas, peces cirujano, peces papagayo, lucios, labros y anguilas, as como ciertos gastrpodos. Dado que casi todos estos peces
en circunstancias normales son comestibles y algunos son peces valiosos como alimento en varias partes del mundo, el envenenamiento
por ciguatera no slo es la forma ms frecuente de ictiotoxismo, sino
tambin la ms peligrosa.
Esta forma de intoxicacin por pescado se relaciona con la cadena
o red alimentaria. Se ha demostrado que existe tanto en el sur del
Pacfico como en el Caribe. El organismo causal es un dinoflagelado
bentnico fotosinttico, Gambierdiscus toxicus, pero el veneno que
se encuentra en casi todos los peces ciguatricos es una combinacin
de varias toxinas; la principal es la ciguatoxina y, en algunos casos,
otras menores, como la maitotoxina y la escaritoxina. No se ha elucidado la estructura qumica de todas las ciguatoxinas. La toxina aumenta la permeabilidad de membrana al sodio, lo que produce
despolarizacin, y en diferentes dosis genera cambios de la frecuencia y la fuerza de la contraccin del corazn. Las dosis grandes precipitan cambios cardiacos ms graves. Se ha encontrado que en la
fisostigmina antagoniza esta toxina. En seres humanos, los sntomas
y signos incluyen parestesias peribucales, a menudo con sensacin de
dientes flojos en la mandbula inferior; nuseas y vmitos; dolor abdominal; cambios de la percepcin sensitiva; prurito; diarrea; reflejos
hipoactivos, y bradicardia. El paciente suele quejarse de mareos, debilidad notoria y en ocasiones algo de mialgia y dolor articular. La
paresia, en particular de las piernas, es un dato frecuente en intoxicaciones graves.
La tetrodotoxina, o veneno de pez globo o fugu, se encuentra en
ciertos peces globo, peces luna (molas, peces roda, peje-soles, ruedas, rodadores) ocenicos, y peces puerco espn. La tetrodotoxina
(taricatoxina) tambin se halla en ciertas especies de anfibios de la
familia Salamandridae y de pulpos. Los peces globo o los semejantes
a estos ltimos parecen ser los nicos peces universalmente considerados venenosos. Entre las alrededor de 100 especies de estos peces,
ms de 50 han quedado comprendidas en envenenamientos de seres
CAPITULO 25
777
humanos, o se sabe que son txicas en ciertas circunstancias. En la

mayor parte de los casos, la toxina est concentrada en los ovarios y
el hgado, con menores cantidades en los intestinos y la piel, y cantidades muy pequeas en la musculatura del cuerpo y la sangre. La
aparicin y la cantidad de toxina en el pez parecen relacionarse con el
ciclo de la reproduccin, y ser mayores justo antes del desove, que
vara con la especie y el lugar. La toxina evita el incremento de la
permeabilidad inica transitoria de los nervios que normalmente se
relaciona con el movimiento de sodio hacia adentro durante la excitacin. La toxina no afecta el movimiento subsiguiente de potasio hacia
afuera.
En menor grado, la tetrodotoxina bloquea la membrana de msculo
estriado. No tiene efecto directo sobre la unin exclusivo de su efecto
sobre la terminacin nerviosa y la membrana muscular. Desencadena
hipotensin y tiene efectos nocivos sobre la respiracin. Tiene algunos efectos sobre el sistema nervioso central, pero pocos efectos sobre el sistema nervioso autnomo. La tetrodotoxina tiene propiedades farmacolgicas y toxicolgicas similares en muchos aspectos a
las de la saxitoxina, pero las dos son distintas desde el punto de vista
qumico.
Aunque en la actualidad menos de 75 personas mueren por intoxicacin por tetraodntido en Japn cada ao, muchos individuos utilizan el veneno con fines suicidas; se informan ms muertes en otros
sitios de Asia y del Pacfico. El nmero total de muertes en todo el
mundo quizs es de menos de 125 al ao. Alrededor del 40% de quienes presentan signos y sntomas importantes fallece despus. El caso
clnico se caracteriza por el inicio rpido (en 5 a 30 minutos) de debilidad, mareos, palidez y parestesias alrededor de los labios, lengua y
garganta. Las parestesias suelen describirse como "sensaciones de
hormigueo o de escozor" y a menudo se notan en las extremidades,
particularmente en los dedos de las manos y de los pies, conforme
aparece la enfermedad. A menudo hay debilidad. Suelen observarse
salivacin y diaforesis aumentadas, y el paciente puede presentar
hipotensin. A menudo sobrevienen cambios de la frecuencia cardiaca.
Puede haber vmitos, a veces graves y frecuentes. Quiza aparezcan
bradicardia, disnea, cianosis y choque, as como flaccidez generalizada. El tratamiento consta de oxgeno, lquidos por va intravenosa,
atropina y, si es apropiado, carbn activado, catarsis con solucin salina y aspiracin nasoepigstrica. El calcio, naloxona y sedantes estn contraindicados. El veneno puede detectarse a partir del material
de necropsia por medio de cromatografa en gas. Ciertas bacterias
tienen la capacidad para producir la toxina y pueden ser la fuente del
veneno. Las bacterias se han aislado a partir tanto de algas rojas como
de pez globo. Dos cepas son miembros del gnero Listonella (Vibrio),
en tanto otras dos cepas son de los gneros Alteromonas y Shewanella.
778
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Envenenamiento por escombroideo. Ciertos peces parecidos a cahalla (escombro) (algunas especies de atunes, barriletes [cachurretasj
y bonitos) en ocasiones producen envenenamientos en seres humanos. Las manifestaciones clnicas de esos envenenamientos difieren mucho de las causadas por la toxina que produce la ciguatera, aunque
algunos de los mismos peces pueden quedar comprendidos en la
ciguatera. Si los escombroideos se preservan de manera inadecuada,
se forma una sustancia txica en la musculatura corporal. El componente txico no es histamina sola, aunque esta ltima participa en la
reaccin. Algunos investigadores han denominado "saurina" al factor
txico. Despus de ingestin del pescado lesivo, la vctima regularmente se queja de nuseas, vmitos y diarrea; molestias epigstricas, y
rubor de la cara, cefalalgia y ardor de garganta, a veces seguidos por
entumecimiento, sed y urticaria generalizada. Estos signos y sntomas por lo general aparecen en el transcurso de dos horas despus de
la comida, y desaparecen en el transcurso de 16 horas. En casos ms
graves, es posible que haya algo de debilidad muscular. La intoxicacin rara vez es grave. Suele decirse que el pescado lesivo tiene un
"sabor a pimienta".
Envenenamiento por ciclstomo. La baba y la carne de ciertas lampreas y peces bruja parecen contener una toxina que puede producir
signos y sntomas gastrointestinales.
Envenenamiento por elasmobranquio. El consumo de la musculatura
del tiburn de Groenlandia, Somniosus microcephalus, ha causado envenenamientos tanto en seres humanos como en perros, en tanto el hgado
de varias especies de tiburones tropicales ha originado intoxicaciones
graves e incluso muertes. Las especies que se informa que a veces son
venenosas incluyen Carcharhinus melanopterus, Heptranchias perlo,
Hexanchus grisseus, Carcharodon carcharas y Sphyrna zygaena. En
algunos casos, el envenenamiento parece ser ciguatrico. Se ha sabido
que el consumo de hgado de tiburn causa hipervitaminosis A.
Intoxicacin alucinatoria por pescado. Se caracteriza por los signos
y sntomas del sistema nervioso central, as como por falta de
manifestaciones gastrointestinales. Ha ocurrido despus de la ingestin de ciertos salmonetes (barbos de mar) y mullos (barbadillas) (lisa,
mjol, mgil). Entre las especies que se informa que han producido
este envenenamiento figuran Mugil cephalus, Neomyxus chaptalli,
Paraupeneus chryserydros, y Upeneus arge. Se han emitido informes
de envenenamiento en el Pacfico y Hawai. Los datos en casos en
seres humanos parecen indicar que la sustancia lesiva es diferente de
la que produce ciguatera. Las manifestaciones empiezan 10 a 90 minutos despus de la ingestin del pescado txico. La vctima se queja
CAPITULO 25
779
de mareos, debilidad, taita de coordinacin muscular y a veces ataxia,

alucinaciones y depresin. En casos graves, es posible que haya
parestesias alrededor de la boca y algo de parlisis muscular y disnea.
El periodo agnico suele ser breve, de I a 24 horas, y algunos casos
son suficientemente graves como para que se enve a la vctima con
un doctor. Si la vctima se retira a dormir inmediatamente despus de
la intoxicacin, se dice que tiene pesadillas violentas.
Peces ictiootxicos
Diversos peces de agua dulce y algunas especies marinas producen
una toxina que parece estar restringida a las gnadas. La musculatura
corporal e incluso los rganos gastrointestinales de estos peces son
comestibles. La intoxicacin ocurre despus de la ingestin de la hueva
o de las gnadas y la hueva. Los huevos del pez parecido a perca,
Scorpaenichthys marmoratus, parecen ser evitados por aves que comen y que recolectan peces, as como por el visn y el mapache. Se
sabe que la hueva del peje lagarto (Atractosteus spatula) produce cambios cardiovasculares. El envenenamiento se caracteriza por el inicio
rpido de nuseas, vmitos y molestias epigstricos. A veces sobrevienen diarrea, sequedad de la boca, sed, tinnitus y malestar general.
En casos ms graves, pueden surgir sncope, dificultad respiratoria,
dolor retrosternal, crisis convulsivas y coma. Regularmente hay recuperacin completa en el transcurso de algunos das.
Peces ictiohemotxicos
Se ha encontrado una sustancia txica en la sangre de muchas especies de peces, aunque las principales contribuciones al conocimiento
de la toxina han provenido de estudios de la sangre de las anguilas
Anguilla y Muraena. Las intoxicaciones por la ingestin de sangre
fresca son en extremo raras. Los pocos casos informados han ocurrido en personas que debieron cantidades suficientes para causar sntomas; la mayor parte de estos casos ha ocurrido despus de la ingestin de sangre de anguilas de agua dulce europeas o M. helena.
Peces crinotxicos
Se sabe que estos peces liberan una sustancia txica a partir de la piel,
que tiene la capacidad de repeler o matar a otros peces y animales marinos. Esta toxina parece ser parte del armamento defensivo del animal, y
probablemente se libera como una sustancia de alarma para disuadir a
depredadores. En el caso del pez piedra, la toxina que se libera a partir de
las glndulas tubrculo puede ser antibitica, lo que protege al pez contra la pltora de organismos en potencia peligrosos que se encuentran
en el ambiente inmediato del integumento casi sin escamas del pez.
780
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Se ha separado un factor txico a partir de las secreciones cutneas

del cofre, o chapn, Oxlracion lentiginosis. Cuando se agreg ostracitoxina a un acuario que contena otros peces de arrecifes, mostraron "irritabilidad", boqueo, un decremento de los movimientos operculares,
prdida del equilibrio y de la locomocin, y finalmente crisis convulsivas espordicas y muerte. Cuando el moco cutneo se inyect en el
cofre, el pez perdi de inmediato su equilibrio, y la muerte ocurri en
el transcurso de algunos minutos. La ostracitoxina caus hemolisis de
eritrocitos de vertebrados in vitro.
El pez de cuerpo plano del mar Rojo, Pardachirus marmoratus, tiene
212 a 235 glndulas secretoras a lo largo de sus aletas dorsal y anal.
Estas secreciones son txicas para los peces, y el factor txico, pardaxina,
es una protena con peso molecular de alrededor de 15 000, con una
cadena nica y cuatro puentes disulfuro. La toxina tiene una LD por
va intraperitoneal en ratones de 24.6 mg/kg, e inhibe a la Na*, K*ATPasa, pero aumenta la actividad de esterasa. Causa hemolisis en
eritrocitos de perro, que carecen de Na+, K+-ATPasa, pero la hemolisis
inducida por toxina no se origina por inhibicin. Se ha sugerido que
las diferentes respuestas al veneno en lo que se refiere a esterasa y
ATPasa podran deberse a diferencias en la manera en que esas enzimas
se fijan en la membrana plasmtica.
Peces ponzoosos
Se sabe, o se cree que, ms de 200 especies de peces marinos, entre ellos
rayas venenosas (rayas con pa, rayas vacas), escorpinas (escorpiones,
bailas, ranos, cabrachos), peces cebra (Brachydanio rerio), peces piedra, peces araa, pejesapos (pez telesteo lofiforme), uranoscpidos y
ciertos tiburones, quimeras ratn, siluros (barbos, bagres), peces cirujano y una blenia (baboso), son ponzoosos. Casi todos los pisciformes
ponzoosos son no migratorios y de natacin lenta. Tienden a vivir en
hbitat protegidos o alrededor de rocas, corales o lechos de algas. Casi
todas las especies usan su aparato de veneno como un arma defensiva.
Las toxinas de los peces ponzoosos difieren mucho en sus propiedades qumicas, farmacolgicas y toxicolgicas en comparacin con las
toxinas de peces venenosos, as como las toxinas de otros animales
ponzoosos. Una caracterstica comn de las toxinas de los peces ponzoosos es su inestabilidad relativa. Pocos de ellos son estables a temperaturas ambiente, y la toxicidad parece perderse o reducirse mucho
con la liofilizacin o incluso en extractos brutos preparados en fresco.
Rayas venenosas
Varan de tamao desde varios centmetros de dimetro hasta ms de
4.26 m (14 pies) de longitud. En su mayor parte, son peces de aguas
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superficiales, no migratorios. El aparato de veneno de la raya venenosa consta de espinas caudales dentinales, cerradas a ambos lados, sobre el dorso de la cola del animal. La espina est encerrada en una
vaina integumentaria. El veneno est contenido en ciertas clulas
secretoras muy especializadas en esta vaina. Al contrario de muchos
animales marinos ponzoosos, la raya venenosa no tiene una glndula de veneno verdadera. El veneno est contenido en las clulas
secretoras en los surcos de la espina caudal, y estas clulas y sus tejidos de apoyo deben romperse para liberar la toxina, como ocurre durante el acto traumtico de picar.
Se sabe que el veneno de raya venenosa ejerce un efecto nocivo
sobre el sistema cardiovascular de mamferos. Las concentraciones
bajas del veneno dan lugar a vasodilatacin o vasoconstriccin, con
bradicardia leve y un incremento del intervalo PR. Las concentraciones altas producen vasoconstriccin y cambios notorios de la frecuencia cardiaca y la amplitud de la sstole, y suelen causar paro cardiaco
completo e irreversible. En tanto las dosis pequeas del veneno pueden causar cierto incremento de la frecuencia respiratoria, las dosis
grandes deprimen la respiracin. Parte de esta depresin es consecutiva a los cambios cardiovasculares, pero el veneno puede desencadenar cambios de conducta. El veneno tiene poco efecto o ninguno sobre la transmisin neuromuscular.
Escorpinas
La familia Scorpanenidae, las escorpinas o escorpenas (diablos de mar,
rescazas), contiene alrededor de 80 especies que han quedado comprendidas en envenenamientos de seres humanos, o cuyo veneno ha
sido objeto de estudio por parte de qumicos y toxiclogos. Este grupo
incluye las escorpinas (peces escorpin), peces cebra (Brachydanio
rerio), peces piedra, Notesthes robusta y Centropogon australis. Estn ampliamente distribuidos en todos los mares tropicales y en los
mares ms templados. Algunos se encuentran en aguas rticas. En
casi todos, el aparato de veneno consta de varias espinas dorsales y
anales, as como dos espinas plvicas. El tamao y la estructura de las
espinas difieren mucho. La vaina tegumentaria de envoltura y el complejo glandular que yace dentro de los surcos anterolaterales conforman los componentes restantes del aparato de veneno.
Peces araa
Son peces marinos pequeos, miembros de la familia Trachinidae, confinados a las costas del este del Atlntico, y del Mediterrneo. Estos
peces se encuentran en grandes nmeros en las aguas superficiales de
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UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
ciertos terrenos arenosos a poca distancia y a lo largo de la costa britnica, y en el Mar del Norte meridional continental, y a lo largo de las
costas del Canal de la Mancha y los mares Mediterrneo y Adritico.
El aparato de veneno de los peces araa consta de dos espinas operculares, cinco a ocho espinas dorsales, y los tejidos contenidos en las vainas
integumentarias que circundan a las espinas. Las cinco a ocho espinas dorsales estn encerradas en vainas tegumentarias individuales
conectadas por medio de sus membranas interespinosas. El veneno
est contenido en los diversos surcos de las espinas.
Las picaduras por peces marinos ponzoosos son frecuentes en
muchas reas del mundo. Afortunadamente, las muertes por los efectos del veneno son muy raras.
Al contrario de las lesiones infligidas por muchos animales ponzoosos, las heridas producidas por la raya venenosa pueden ser grandes y con desgarros graves, lo que requiere desbridamiento extenso y
cierre quirrgico. La picadura va seguida por el inicio inmediato de
dolor intenso fuera de proporcin con el que podra producirse por
una lesin no ponzoosa similar. Aunque el inicio del dolor regularmente se limita al rea de lesin, se difunde con rapidez, pero disminuye de intensidad a las 6 a 48 horas.
En su mayor parte, los signos y sntomas de la intoxicacin se limitan al rea lesionada. Aun as, el sncope, debilidad, nuseas y ansiedad
son molestias frecuentes y pueden atribuirse en parte a vasodilatacin
perifrica y en parte al fenmeno reflejo precipitado por el dolor intenso. El examen revela una herida por puncin o desgarro, por lo general esta ltima es irregular, con hemorragia abundante, y a menudo
contaminada con partes de la vaina tegumentaria del aguijn. Los
bordes de la herida pueden mostrar alteraciones del color. Sin embargo, en el transcurso de dos horas los cambios del color pueden extenderse varios centmetros desde la herida. En casos no tratados ocurre
en ocasiones necrosis subsiguiente de esta rea.
Para obtener buenos resultados, el tratamiento debe instituirse en
etapas tempranas. El procedimiento estndar para la teraputica de
picaduras por peces se encuentra bien establecido. Las lesiones de una
extremidad deben irrigarse con el agua salada que est a la mano.
Debe intentarse eliminar la vaina integumentaria si est presente en la
herida. A continuacin, la extremidad debe sumergirse en agua a una
temperatura tan alta como el paciente pueda tolerar sin lesin, durante
30 a 90 minutos. La adicin de cloruro de sodio o sulfato de magnesio
al agua caliente es opcional. Despus debe limpiarse ms la herida,
se proceder a desbridamiento y se colocarn puntos de sutura si es
necesario. Debe administrarse el compuesto antitetnico apropiado.
Las infecciones de estas heridas son raras en casos tratados de manera
apropiada. Se recomienda elevacin de la extremidad lesionada
durante varios das.
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Artrpodos ponzoosos
Slo un pequeo nmero de artrpodos es suficientemente ponzooso como para ser en potencia peligroso para seres humanos. Empero,
los artrpodos quedan comprendidos en muchos ms envenenamientos en seres humanos que todos los otros filum combinados. Casi todas las 30 000 especies de araas son ponzoosas, pero por fortuna,
slo un nmero relativamente pequeo tiene colmillos lo bastante largos y fuertes como para penetrar en la piel de seres humanos. Hay
alrededor de 500 especies de alacranes, y todas son ponzoosas, aunque, de nuevo, slo un pequeo nmero es suficientemente peligroso
como para ser un problema para seres humanos. En el orden Hymenoptera (las abejas, avispas, avispas con pintas amarillas, y hormigas)
hay muchas especies de importancia mdica, en particular debido a
los problemas anafilcticos que pueden precipitar. Entre las garrapatas, orugas, chinches besadoras (rubida vinchuca, barbeiro, chupao,
chupanca o bicudo, chirimacha, chinchorro, cone nose bug, kissing bug,
chipo, chipito, chincha, bandola, bandoln, quipito), Lethacerus americanus (picador de los dedos de los pies), polillas, mariposas, saltamontes, ciempis y milpis, hay otros artrpodos de importancia mdica. Los venenos de artrpodos estn muy diversificados y son muy
complejos. Al igual que los venenos de serpiente, los de artrpodo
ejercen sus efectos nocivos al nivel celular.
A veces se encuentran reacciones anafilcticas y anafilaxis despus
de lesiones por artrpodos, y pueden convertirse en urgencias mdicas.
Son ms frecuentes otras reacciones autofarmacolgicas, que pueden
atribuirse de modo errneo a la accin directa del veneno.
Araas
Al menos 200 especies de araas han quedado comprendidas en mordeduras considerables de seres humanos. En el cuadro 25-1 se listan
algunos de los tipos importantes de estas araas.
Especies de Lactrodectus (araas viuda). Estas araas se conocen
a menudo en Estados Unidos como araa viuda negra, viuda parda o
de patas rojas. Tienen muchos otros nombres comunes en ingls: hourglass, poison lady, deadly spider, T-spider, gray-lady spider y shoebuttom spider. Las araas viuda se encuentran en todos los continentes con climas templados o tropicales. En Estados Unidos hay cuatro
especies de araas viuda, con la posibilidad de una quinta especie en
el noroeste del Pacfico. Aunque las araas viuda tanto macho como
hembra son ponzoosas, nicamente la hembra tiene colmillos suficientemente grandes y fuertes como para penetrar en la piel humana.
La longitud corporal de las hembras maduras vara de 10 hasta 18 mm,
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AGENTES TXICOS
en tanto los machos varan desde 3 hasta 5 mm. Estas araas tienen un
abdomen globoso cuyo color vara desde gris, pasando por pardo,
hasta negro, dependiendo de la especie. En la viuda negra, el abdomen es de color negro brillante con un reloj de arena de color rojo o
manchas rojas y a veces blancas sobre el vientre.
Los trabajadores han aislado cinco o seis protenas activas a partir
del veneno o de las glndulas de veneno. La llamada neurotoxina parece tener un contenido alto de isoleucina y leucina, y contenido bajo de
tirosina.
En la mayora de los afectados hay antecedente de haber recibido
una mordedura aguda, parecida a pinchazo, pero en algunos casos la
mordedura es tan leve que pasa inadvertida. El dolor inicial en ocasiones va seguido por un dolor sordo, en ocasiones entumecimiento
en la extremidad afectada, as como por dolor y calambres en una o
varias de las masas musculares grandes. Rara vez hay alguna reaccin
cutnea local, pero a veces ocurre piloereccin en el rea de la mordedura. Con frecuencia pueden observarse fasciculaciones musculares en el transcurso de 30 minutos luego de la mordedura. Suele haber
sudacin, y el paciente puede manifestar debilidad y dolor en los
ganglios linfticos regionales, que a menudo muestran hipersensibilidad a la palpacin y en ocasiones estn agrandados; con frecuencia se
observa linfadenitis. El dolor en la regin lumbar, los muslos o el
abdomen es una molestia frecuente, y se observa rigidez de los msculos abdominales en la mayor parte de los individuos en los cuales el
envenenamiento ha sido grave. Pueden sobrevenir calambres musculares paroxsticos intensos, y se ha informado artralgia.
En mordeduras de las extremidades superiores y a veces de las inferiores, hay rigidez de los msculos de los hombros y la espalda, a
veces acompaados de dolor con la inspiracin y grados variables de
cefalalgia, mareos y ptosis. En ocasiones se observan edema de los
prpados, conjuntivitis, exantema cutneo, hiperemia y prurito. El paciente puede presentar inquietud intensa y tener dificultades para permanecer sentado o de pie inmvil. Los reflejos por lo general estn
acentuados. Puede haber un temblor corporal fino, y con cierta frecuencia hay nuseas y vmitos. El paciente a veces anda a tientas con
lentitud cuando intenta caminar. La hipertensin es un dato frecuente,
particularmente en ancianos, despus de envenenamientos moderados
a graves. Los estudios de la sangre por lo general dan resultados normales. No se dispone de un tratamiento de primeros auxilios eficaz.
Especies de Loxosceles (araas pardas o violn). Estas araas primitivas se conocen de manera variada en Norteamrica como la araa
con espalda en violn, o violn, o la reclusa parda. Las ms de 100
especies de Loxosceles varan desde la regin templada de Sudfrica
hacia el norte hacia la regin del Mediterrneo y el sur de Europa, y
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desde Norteamrica, Centroamrica y Sudamrica y las Antillas. El

abdomen de estas araas vara de color desde grisceo, pasando por
anaranjado y pardo-rojizo, hasta pardo oscuro. El "violn" en el
carapacho es de color pardo a negruzco, y es distinto del fondo amarillo plido a pardo-rojizo del cefalotrax. Esta araa tiene seis ojos
agrupados en tres diadas, lo que forma una hilera doblada hacia atrs.
La longitud del cuerpo de las hembras promedia 8 a 12 mm, en tanto los
machos promedian 6 a 10 mm. Tanto los machos como las hembras son
ponzoosos. El veneno contiene un nmero considerable de enzimas,
entre ellas esfingomielinasa D (quizs el componente de mayor importancia), fosfolipasa, proteasa, esterasa, colagenasa, hialuronidasa,
desoxirribonucleasa, ribonucleasa, dipptidos, factor de dermanecrosis
33, y factor de dermanecrosis 37. Este veneno tiene propiedades
coagulantes y vasoconstrictoras. Causa dao selectivo del endotelio
vascular; hay adherencias de neutrfilos a la pared capilar, con secuestro y activacin de neutrfilos que pasan por las clulas endotcliales
perturbadas.
La mordedura de esta araa produce casi el mismo grado de dolor
que la picadura de una hormiga, pero a veces el paciente puede no
percatarse de ello. En la mayor parte de los casos, aparece una sensacin de ardor local, alrededor de la lesin, que puede durar 30 a 60
minutos. Suele haber prurito sobre el rea, y sta se torna roja, con una
pequea rea blanqueada que circunda al sitio enrojecido de la mordedura. La temperatura cutnea regularmente est alta sobre la superficie
de la lesin. La zona enrojecida se agranda y se torna de color prpura
durante una a ocho horas subsiguientes. Suele hacerse de modo irregular, y con el tiempo, es posible que aparezcan hemorragias en toda el
rea. Se forma una ampolla o vescula pequea en el sitio de la mordedura y aumenta de tamao. Despus se rompe, y se forma una pstula.
El rea hemorrgica de color rojo sigue agrandndose, al igual que la
pstula. Es posible que toda el rea quede inflamada y sea dolorosa, y
suele haber linfadenopata. Durante las etapas tempranas, la lesin adopta
con frecuencia un aspecto en diana, con una vescula de color blanco
central circundada por una zona enrojecida, con un borde en anillo de
color blancuzco o azulado. La pstula central se rompe, y puede observarse necrosis hasta diversas profundidades.
Los sntomas y signos sistmicos incluyen fiebre, malestar general,
clicos, nuseas y vmitos, ictericia, agrandamiento del bazo, hemlisis,
hematuria y trombocitopenia. Los casos letales, aunque raros, por lo
general van precedidos por hemlisis intravascular, anemia hemoltica,
trombocitopenia, hemoglobinuria e insuficiencia renal. No han ocurrido muertes en Estados Unidos por mordeduras de esta araa.
Especies de Steatoda. Estas araas pequeas, llamadas de modo variado araa viuda negra falsa, de pies en peine, son abundantes en el
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UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Viejo Mundo y llegaron a las Amricas por medio de fuentes comerciales. La hembra de Steatoda grossa difiere de L. mactans y L.
hesperus porque tiene un abdomen de color pardo-purpreo ms que uno
de color negro; es menos brillante, y su abdomen es ms oval que
redondo. Puede tener marcas de color amarillo plido o blancuzcas
sobre el dorso del abdomen, y ausencia de marcas en el vientre. El
abdomen de algunas especies es de color anaranjado, pardo o castao, y suele portar una banda clara a travs de la parte frontal del dorso. Las mordeduras han ido seguidas por dolor local, induracin, prurito y la desintegracin ocasional de tejido en el sitio de la mordedura. La herida debe ser objeto de desbridamiento, y ha de cubrirse con
un apsito estril. Se dar tratamiento sintomtico.
Especies de Phidippus (araas saltadoras). Estas araas, que se conocen entre otros nombres como araas cangrejo, son de ojos grandes
y saltadoras, por lo general de menos de 20 mm de longitud, y tienen
un cefalotrax rectangular un poco elevado que tiende a ser romo en
posicin anterior. El abdomen suele ser oval o alargado. Hay mucha
variacin del color de estas araas. En la hembra, el cefalotrax puede
ser de color negro, pardo, rojo, anaranjado o anaranjado amarillento, y
el abdomen tiende a ser de color un poco ms claro. En casi todas
las especies hay manchas o marcas de color blanco, amarillo,
anaranjado o rojo, variadas, sobre el dorso del abdomen. La mordedura de esta araa produce un dolor agudo, con el propio de un pinchazo, y el rea inmediatamente alrededor de la herida puede tornarse
dolorosa e hipersensible. El dolor por lo general dura 5 a 10 minutos.
Aparece con lentitud una roncha entematosa y puede medir 2 a 5 mm
de dimetro. Despus es posible que aparezca en ocasiones un dolor
punzante sobre la parte lesionada, pero rara vez requiere atencin.
Puede formarse una vescula pequea en el sitio de la mordedura.
Alrededor de esto hay un rea irregular, un poco hipermica, que a su
vez puede estar circundada por una regin blanqueada que es hipersensible al tacto y a la presin. Por lo general hay slo linfadenitis
leve. La inflamacin de la parte puede ser difusa y a menudo se acompaa de prurito. Los sntomas y signos regularmente se abaten en el
transcurso de 48 horas. No se dispone de tratamiento especfico para
la mordedura de esta araa.
Especies de Chiracanthium (araas corredoras). Las 160 especies
de este gnero tiene distribucin casi en todo el mundo, aunque slo
cuatro o cinco especies han quedado comprendidas en mordeduras de
seres humanos. El abdomen es convexo y en forma de huevo, y vara
de color desde amarillo, verde o blanco-verduzco hasta pardo-rojizo,
y el cefalotrax por lo general es ms oscuro que el abdomen. Los
quelceros son fuertes, y las piernas son largas, peludas y delicadas.
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La longitud de la araa vara de 7 a 16 mm. Al igual que Phidippus,

pero ms an Chiracanthium. tiende a ser tenaz y a veces tiene que
quitarse del rea de la mordedura. Por esta razn, hay un alto grado
de identificacin de estas araas. El paciente por lo general describe
la mordedura como aguda y dolorosa; el dolor aumenta durante los
primeros 30 a 45 minutos. El paciente se queja de algo de inquietud,
as como de dolor sordo sobre la parte lesionada. Aparece una roncha
enrojecida con borde hipermico. Es posible que aparezcan petequias
pequeas cerca del centro de la roncha. La temperatura cutnea sobre
la lesin a menudo est alta, pero la temperatura corporal regularmente es normal. Pueden aparecer linfadenitis y linfadenopata.
Alacranes
Alrededor de 75 de las 800 especies de alacranes pueden considerarse
de suficiente importancia como para justificar atencin mdica. Adems, los miembros de los gneros Pandinus, Hadrurus, Vejovis, Nebo
y algunos de los otros tienen la capacidad para infligir una lesin
dolorosa y a menudo eritematosa. Hay unas 30 especies de gnero
Centruroides confinadas al Nuevo Mundo. De stas, alrededor de siete especies tienen considerable importancia mdica, y casi todas se
encuentran en Mxico. En Estados Unidos, suelen denominarse "escorpiones de corteza" debido a su preferencia a ocultarse bajo la
corteza suelta de rboles o en rboles o troncos muertos. Suelen
frecuentar viviendas de seres humanos. Su color general es pajizo a
pardo-amarillo o pardo-rojizo, y a menudo son fcilmente distinguibles
de otros alacranes que se encuentran en el mismo hbitat, por su telson
o cola, largo y delgado, y por los pedipalpos delgados, o pinzas parecidas a tenazas de corte. Los adultos de este gnero muestran una
considerable diferencia de longitud.
En nios, una picadura de C. exilicauda produce dolor inicial, aunque raras veces es intenso. Sin embargo, algunos nios no se quejan
de dolor y no se percatan de la lesin. El rea se torna sensible al tacto
y la mera presin leve sobre la lesin desencadenar retraccin inmediata. Regularmente hay inflamacin o eritema local leve o nulo. El
nio se torna tenso e inquieto, y muestra movimientos anormales y al
azar de la cabeza y el cuello. Con frecuencia, el nio mostrar movimientos oculares errantes. Los ruidos fuertes, como golpear la mesa
de examen por detrs de la espalda del nio, a menudo hacen que el
paciente salte. La taquicardia regularmente queda de manifiesto en
el transcurso de 45 minutos, y unas horas despus de la picadura suele
aparecer hipertensin, aunque en nios no se observa en etapas tan
tempranas ni es tan grave como en adultos. Hay aumento de las frecuencias respiratoria y cardiaca, y hacia los 90 minutos despus de la
mordedura el nio puede tener aspecto bastante enfermo. Es posible
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UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
que se observen fasciculaciones sobre la cara o las masas musculares

grandes, y el nio suele quejarse de debilidad generalizada y mostrar
algo de ataxia o debilidad motora. La dificultad respiratoria puede
evolucionar hacia parlisis respiratoria. Suele haber salivacin excesiva que altere ms la funcin respiratoria. Es posible que haya lenguaje cercenado, y sobrevengan crisis convulsivas. Cuando no ocurre
la muerte, el nio por lo general se hace asintomtico en el transcurso
de 36 a 48 horas.
En adultos, el cuadro clnico es un poco similar, pero hay algunas
diferencias. La mayora de los adultos se queja de dolor inmediato
despus de la picadura, independientemente de la especie de Centruroides. Los adultos no muestran la inquietud que se observa en nios.
En su lugar, muestran tensin y ansiedad. Presentan taquicardia e
hipertensin, y las respiraciones estn aumentadas. Es posible que se
quejen de dificultades para enfocar y deglutir, al igual que los nios.
En algunos pacientes, hay algo de dolor y debilidad generales al mover la extremidad lesionada. Las convulsiones son muy raras, pero es
factible que aparezcan ataxia y falta de coordinacin muscular. Casi
todos los adultos estn asintomticos en el transcurso de 12 horas,
pero pueden manifestar debilidad generalizada durante 24 horas o ms.
Una revisin del tratamiento para picaduras de alacrn proporcionar al lector una fascinante mezcla de mitologa, folklore, intuiciones (basadas en la educacin y de otros tipos), y una lista de toda
clase de dispositivos teraputicos. Salvo el antiveneno contra alacrn,
no hay pruebas de que cualesquiera de estos frmacos sea til. No hay
medidas de primeros auxilios tiles.
Hymenoptera (hormigas, abejas, avispas y avispones)
Las picaduras de Hymenoptera causan ms muertes en Estados Unidos
que las mordeduras y picaduras de todas las otras criaturas ponzoosas. Esto se debe a sensibilizacin al veneno por picaduras previas, lo
que da por resultado reacciones anafilcticas, incluso anafilaxis aguda.
En la mayor parte de los casos, quienes no son sensibles al veneno de
abeja pueden tolerar hasta 100 picaduras simultneas, pero cualquier
nmero mayor que ste puede resultar letal. El veneno de estos insectos contiene pptidos, protenas no enzimticas, como apamina y
melitina o cininas; enzimas, como fosfolipasa A y B y hialuronidasa,
y aminas, como la histamina y la 5-hidroxitriptamina. El aguijn de
Hymenoptera puede permanecer en la piel y debe extraerse al cardar
o raspar, ms que tirar de l. Un cubo de hielo colocado sobre el rea
de la picadura reducir el dolor; suele ser una locin con analgsicocorticosteroide. Las personas con hipersensibilidad conocida a ese
tipo de picaduras han de portar un equipo que contenga un antihistamnico y adrenalina cuando se encuentren en reas endmicas. La
CAPITULO 25
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desensibilizacin puede llevarse a cabo con antgeno de cuerpo entero del insecto o. de preferencia, antgenos de veneno entero.
Garrapatas y caros
Las garrapatas son vectores de muchas enfermedades. Adems de estos trastornos, las garrapatas pueden infligir envenenamientos. En
Norteamrica, algunas especies de Dermacentor y Amblyomma causan parlisis por garrapata. Los signos y sntomas incluyen anorexia,
letargia, debilidad muscular, falta de coordinacin, nistagmo y parlisis flccida ascendente. Puede aparecer parlisis bulbar o respiratoria. Las mordeduras de algunas garrapatas Ornithodorus ("pajaroello")
en Mxico y el sudoeste de Estados Unidos causan formacin de vesculas y pstulas locales, lo que puede conducir a rotura, ulceracin
y escara, con grados variables de inflamacin y dolor locales. Las
garrapatas se quitan mejor al aplicar gasolina o por medio de extraccin lenta del artrpodo con un movimiento rotatorio con pinzas con
punta plana. Es necesario tener cuidado de no dejar la cabezuela en la
herida, porque puede inducir inflamacin crnica o emigrar hacia tejidos ms profundos y dar lugar a un granuloma. Se observan infecciones con cierta frecuencia durante la etapa de lcera, pero rara vez
requieren algo ms que medidas antispticas locales.
BIBLIOGRAFA
Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine, Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3d ed. St. Louis: Mosby, 1995.
Ellenhorn MJ, Schonwald S, Ordog G, Wasserberger J: Ellenhorn's Medical
Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, 2d ed. Baltimore:
Williams & Wilkins, 1997.
Hall JB, Schmidt GA, Wood LD (eds): Principles of Critical Care. New York:
McGraw-Hill, 1992.
Harvey AL (ed): International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics,
section 134, Snake Toxins. Elmsford NY: Pergamon, 1991.
Rosenberg (ed): Toxins: Animal, Plant, and Microbial. Elmsford, NY: Pergamon, 1978.
Tu AT: Natural Toxins: Structure, Mechanism of Action, and Detection, New
York: Plenum, 1996.
26
Efectos txicos de plantas
En su aspecto ms amplio, la toxicologa de plantas incluye ms que

los signos, los sntomas y el tratamiento de seres humanos y ganado
intoxicados por exposicin a plantas que contienen diversos tipos de
sustancias qumicas. Tambin est incluida investigacin extensa acerca del mecanismo de accin de sustancias txicas en el organismo.
Algunas sustancias qumicas que fabrican las plantas tienen importancia mdica y ambiental porque tienen efectos letales, por ejemplo,
sobre las clulas cancerosas, o pueden usarse en el ambiente para controlar algunas especies de animales, en especial invertebrados.
Hasta el siglo XX, cuando hubo una notoria desviacin de la medicina hacia el uso de sustancias qumicas puras como frmacos, la intoxicacin no intencional por plantas era frecuente. Las plantas alteradas slo por secado y molido han constituido una importante parte
de la materia mdica desde que se administraron las primeras medicinas a los primeros seres humanos enfermos. Uno de los problemas
ms graves que encararon los mdicos antes del advenimiento de sustancias qumicas puras como frmacos fue la variabilidad de la concentracin del principio activo fabricado y almacenado por plantas
medicinales. La variabilidad de la concentracin todava es una fuente
de incertidumbre en casos de intoxicacin originada por la ingestin
de plantas. Esta variabilidad tiene varias causas:
1. Diferentes porciones de la planta (raz, tallo, hojas, semillas) a
menudo contienen diferentes concentraciones de sustancias qumicas.
2. La edad de la planta contribuye a la variabilidad. Las plantas jvenes pueden contener ms o menos algunos componentes que las
plantas maduras.
3. Las diferencias de clima y de suelo alteran la sntesis de algunas
sustancias qumicas.
4. Las diferencias genticas existentes dentro de una especie pueden
alterar la habilidad de esa especie para sintetizar algunas sustancias
qumicas.
792
CAPITULO 26
EFECTOS TXICOS DE PLANTAS
793
EFECTOS TXICOS POR RGANO

Aparato gastrointestinal
El resultado ms frecuente de la ingestin de una planta txica son las
alteraciones gastrointestinales (nuseas, vmitos y diarrea) por irritacin de las mucosas. Muchas clases de sustancias qumicas son la causa
de esto. Algunas han encontrado un sitio en la medicina como purgantes leves, como la cscara sagrada, de la corteza de Rhamnus purshiana
(cambrn [palo ban, aladierna, espino cerval] de California). El ingrediente activo en la planta es la emodina.
Wisteria floribunda (familia Leguminosae) es una parra trepadora o
un rbol pequeo ornamental frecuente con flores de color lila a partir del cual durante el otoo se desarrollan vainas que contienen varias semillas. Estas ltimas contienen una lectina con afinidad por la
N-acetilgalactosamina, y causan gastroenteritis grave cuando se ingieren. Unas pocas semillas pueden dar por resultado cefalalgia, nuseas y diarrea en el transcurso de horas, seguidas por mareos, confusin
y hematemesis.
Ricinus communis (ricino) es un miembro de la familia Euphorbiaceae, que contiene varios gneros que producen sustancias qumicas
txicas. El ricino es una planta ornamental introducida a partir de
India y que crece en regiones templadas como planta anual. Las semillas son grandes y tienen un atractivo moteado; si se come, los nios y
adultos experimentan sntomas notorios de intoxicacin durante varios das. Durante este intervalo hay algo de prdida del apetito, con
aparicin gradual de nuseas, vmitos y diarrea. Despus de eso, la
gastroenteritis se hace grave, con vmitos persistentes, diarrea sanguinolenta, deshidratacin e ictericia en casos letales. La muerte ocurre
en seis a ocho das. La dosis letal para un nio puede ser de cinco a
seis semillas; es de alrededor de 20 semillas para un adulto. El examen post mortem muestra focos de necrosis en el hgado, bazo, ganglios linfticos, intestino y estmago. La mortalidad es baja en individuos que comen estas semillas (menos de 10% cuando se consume
una "dosis letal") porque la protena txica se destruye en gran parte
en el intestino. La muerte por ingestin de ricino se origina por dos
lectinas en las semillas: ricino I y ricino II. Se encuentran lectinas
txicas similares en las semillas de Abrus precatorius (guayruro
[jaquerit]), atractivos granos de color escarlata y negros con los cuales se han fabricado collares. La abrina-a, uno de los cuatro isoabrinas
de la planta, es una de las sustancias qumicas ms txicas conocidas.
Los retoos jvenes de la hierba carmn (grana) (Phytolacca americana) a veces se utilizan durante la primavera como un vegetal para
ensaladas. Las hojas maduras y las bayas contienen una lectina que
puede causar irritacin gastrointestinal con nuseas y diarrea. Las lee-
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UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
tinas que se unen fuertemente a las clulas que cubren el intestino

delgado, y que son objeto de endocitosis por estas ltimas, pueden
ser "txicas desde el punto de vista de la nutricin" si se consumen
durante un periodo prolongado. Se ha informado una correlacin entre la fuerza de la unin al borde en cepillo del yeyuno y la eficacia
como un antinutrimento.
Aesculus hippocastanum (castao de Indias) y Aesculus glabra (castao de Indias de Ohio) son rboles frecuentes con atractivas panculas
de flores durante la primavera. Los frutos secos de ambos rboles
contienen un glucsido llamado esculina. Cuando los seres humanos
la comen, el principal efecto es gastroenteritis, que puede ser grave si se
consumen varios frutos. La esculina se absorbe poco a partir del tubo
digestivo en seres humanos, y sus efectos sistmicos son limitados.
En ganado vacuno, el glucsido puede hidrolizarse en el rumen, lo que
libera la aglicona que causa efectos sistmicos. El ganado vacuno presenta signos de estimulacin del sistema nervioso: marcha con las
patas rgidas y, en caso de intoxicacin grave, crisis convulsivas tnicas con opisttonos. Aunque la intoxicacin ms frecuente del ganado
vacuno ocurre por ingestin de frutos, tambin pueden quedar intoxicados durante la primavera al pacer hojas y retoos nuevos.
La colquicina (colchicina) se conoce mejor en la medicina occidental
por su efecto antimittico, que es en particular til en ataques de gota.
La colquicina es el principal alcaloide en los bulbos de Colchicum
autumnale (azafrn [azafrn croco, clquico], familia Liliaceae), que
es originario de Asia Menor y florece durante el otoo. La ingestin de
los bulbos va seguida por gastroenteritis grave (nuseas, vmitos, diarrea y deshidratacin). Es posible que aparezcan efectos sistmicos,
entre ellos confusin, delirio, hematuria, neuropata e insuficiencia
renal. La aplasia de la mdula sea sobreviene por bloqueo de la mitosis
en la mdula sea por la colquicina. El efecto antimittico se origina
por un bloqueo de la formacin de microtbulos a partir de la tubulina,
y fallo subsiguiente del huso mittico.
Piel
El gnero Euphorbia (familia Euphorbiaceae, familia lechetrezna [titmalo, trtago]) contiene cientos de especies dispersas en casi todas
las regiones templadas y tropicales. Es caracterstico que los tallos y las
hojas exuden ltex lechoso cuando quedan daados. El ltex es irritante para la piel y contiene esteres diterpeno. Uno de los principales
esteres, la resiniferatoxina, es un potente irritante e imita la accin de
la capsaicina; excita y despus desensibiliza fibras nerviosas aferentes
primarias.
E. marginata (especie de euforbio) es una planta comn en Estados
Unidos; es silvestre desde Minnesota hasta Texas, y se cultiva por su
CAPITULO 26
795
follaje atractivo. Los individuos que usan la planta en arreglos florales pueden entrar en contacto con el ltex y presentar irritacin cutnea e irritacin grave de los ojos. Se ha demostrado que el ltex de E.
marginata es mutgeno para linfocitos de seres humanos.
Philodendron (familia Araceae, familia aro [yaro, jaro]) y Toxicodendron (familia Anacardiaceae, familia anacardo) no son plantas estrechamente relacionadas, pero las especies de ambos gneros causan
dermatitis por contacto como una reaccin alrgica. Philodendron
scandens es una planta comn de interior, en tanto Toxicodendron
radicans (hiedra venenosa) es originaria de secciones grandes de
Norteamrica. Los ingredientes activos en P. scandens son resorcinoles,
en especial 5-o-heptadecatrienil resorcinol. En T. radicans, el componente alrgeno es una mezcla de catecoles llamada urushiol. La sustancia qumica ms activa en este ltimo es el 3-n-pentadecadienil catecol.
El urushiol es liposoluble, penetra en el estrato crneo, y se une a las
clulas de Langerhans en la epidermis. Estas clulas haptenadas emigran despus hacia los ganglios linfticos donde las clulas T se activan y regresan a la piel, donde quedan comprendidas en la dermatitis.
Los floricultores y otros individuos que manejan bulbos y cortan
flores de narciso, jacinto, narciso trompn o atrompetado, y tulipanes
a veces presentan dermatitis por contacto con la savia. Casi todos los
exantemas cutneos se deben a irritacin por alcaloides (masonina,
licorina y varios alcaloides relacionados) o a cristales parecidos a aguja
de oxalato de calcio en los bulbos.
Dieffenbachia (diefembaquia) no causa dermatitis alrgica. Cuando las hojas o los tallos de Dieffenbachia se rompen, el jugo irrita de
inmediato las mucosas. Los nios pueden mascar hojas de la planta, y
los trabajadores en invernaderos cortan la planta en el transcurso de
su trabajo. El contacto con el jugo en los ojos o la lengua produce
dolor y la aparicin rpida y edema e inflamacin, que puede requerir
das o semanas para disminuir. La toxicidad se debe a una combinacin de factores. Las hojas contienen cristales de oxalato de calcio
irritantes, as como una protena inflamatoria parecida a tripsina. La
liberacin de una sustancia qumica parecida a histamina o a serotonina
puede causar dolor inmediato. Los cristales de oxalato de calcio parecidos a aguja, que se denominan rafidios, estn localizados en clulas
expulsoras en forma de ampolla en toda la superficie de la hoja. La
presin leve sobre estas clulas causa expulsin de los rafidios. Estos
ltimos se encuentran cubiertos con la enzima parecida a tripsina,
que aumenta la irritacin por los cristales.
La dermatitis aguda se origina por algunos de los pelos pequeos
(llamados tricomas) en muchas plantas. Uno de los contactos cutneos ms frecuentes en Estados Unidos es con especies de nica (ortigas). Incluso el contacto suave con los pelos causa dolor y eritema.
Los tricomas penetran con facilidad en la piel. En las ortigas U. urens
796
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
y U. dioca (familia Urticaceae), los tricomas que cubren las hojas y

los tallos constan de tubos finos con bulbos en las puntas. En el momento del contacto, los pelos puncionan la piel y los bulbos se rompen y liberan lquido que contiene histamina, acetilcolina y scrotonina,
lo que produce la respuesta aguda. Mucuna pruriens (mucuna) ha creado
una defensa contra la ingestin por animales similar a la de ortigas;
las vainas de M. pruriens estn cubiertas con tricomas con pas que
producen dolor, escozor, eritema y formacin de vesculas sobre la piel.
Los tricomas de M. pruriens contienen mucunana, una proteinasa
que se considera la causa del prurito.
Varias especies de Ranunculus (rannculo, botn de oro) causan
dermatitis por contacto. Estas plantas contienen ranunculina, que libera el principio txico, protoanemonina, que tambin se encuentra
en Anemone, otro gnero de la familia rannculo. La protoanemonina
se convierte con facilidad en anemonina, que tiene notorias propiedades irritantes. La ingestin de plantas que contienen protoanemonina
puede causar irritacin grave del tubo digestivo.
No todos los casos de dermatitis por plantas se deben a contacto
cutneo. Se ha informado intoxicacin de ganado por Hypericum
perforatum (hierba de San Juan, hiprico) en Nueva Zelanda, Australia, norte de frica, Irak, Europa y Estados Unidos. El principio venenoso es la hipericina (hexahidroxidimetilnaftodiantrona), que se encuentra en toda la planta. Las ovejas son los animales afectados ms a
menudo; ingieren la planta en lugares de pasto comn. La hipericina
se pierde en el momento del secado de la planta. El efecto en ovejas
consta de aparicin de lesiones edematosas en la piel, especialmente
en reas no bien cubiertas con pelo, incluso los pabellones auriculares, nariz y ojos. La hipericina causa fotosensibilizacin, y las lesiones aparecen despus de exposicin a la luz solar.
Sistema cardiovascular
Veratrum viride (helboro [elboro, hierba de ballestero, hierba ballestera] americano), V. lbum (helboro europeo), y V. californicum,
del oeste de Norteamrica, contienen una mezcla de alcaloides, entre
ellos protoveratrina, veratramina y jervina. Despus de la ingestin
de la planta, los alcaloides causan nuseas, vmitos, hipotensin, bradicardia y a veces espasmo muscular. El efecto primario de los alcaloides
de Veratrum sobre el corazn consta de respuestas repetitivas a un
estmulo nico, originada por la propagacin de la corriente de sodio.
Taxus baccata (tejo europeo) es un arbusto ornamental de hoja perenne, con hojas y bayas venenosas. La intoxicacin de seres humanos
es relativamente rara debido a la gran cantidad de toxina necesaria para
producir efectos graves. Con todo, han ocurrido fallecimientos por ingestin de las hojas. La muerte sobreviene por insuficiencia cardiaca
CAPITULO 26
797
o respiratoria. Se cree que varios alcaloides conocidos como taxinas

inhiben las corrientes de ion calcio en el corazn.
Varias familias diferentes de plantas contienen especies con glucsidos cardioactivos, de los cuales el mejor conocido es Digitalis purpurea
(digital [dedalera], familia Scrophulariaceae). En la familia lirio, la
escila (esquila, cebolla albarrana, albarranilla) (Scilla martima) contiene escilarn y Convallaria majalis (lirio del valle, muguete) contiene
eonvalatoxina en los bulbos, ambas tienen acciones que asemejan los
efectos de la digital.
Dos plantas de la familia Apocyanceae contienen glucsidos cardioactivos. Nereum oleander (laurel) es nativa del rea del Mediterrneo,
pero se cultiva con fines ornamentales en muchas regiones. Los principales glucsidos, oleandro y nerosida, causan un efecto que es idntico
a la toxicidad por digital: nuseas, vmitos, arritmias cardiacas e
hiperpotasemia. Una planta relacionada, Thevetia peruviana (adelfa
amarilla) es una planta ornamental comn en todo el mundo. Las hojas
constituyen la principal fuente de los glucsidos cardiacos, tevetina A y
B. La dosis letal para un adulto es de 8 a 10 semillas.
Las especies de Aconitum se han utilizado en la medicina occidental
y oriental durante siglos. La planta europea Aconitum napellus (napelo
[acnito, anapelo, casco de Jpiter, matalobos, uva lupina]) es una planta
perenne que se cultiva en jardines por sus flores azules ornamentales.
Las races de A. kusnezoffii (chuanwu) y A. carmichaeli (caowu) figuran en la materia mdica china. La concentracin de los alcaloides txicos (aconitina, mesaconitina e hipoaconitina) vara dependiendo de la
especie, el lugar de origen, el momento de la recoleccin y el procedimiento de procesamiento. Adems de arritmias cardiacas e hipotensin,
los alcaloides producen molestias gastrointestinales y sntomas neurolgicos, en especial entumecimiento de la boca y parestesias en las extremidades. La aconitina se ha utilizado experimentalmente en el estudio de arritmias cardiacas. El alcaloide suscita una corriente de sodio
prolongada en el msculo cardiaco, con repolarizacin lentificada. Los
efectos neurolgicos se deben a una accin similar sobre las corrientes
de sodio sensibles a voltaje en las fibras de nervios.
En Grecia, hace casi 2 500 aos, Jenofonte describi un padecimiento grave que apareci en sus soldados despus que consumieron
miel. El padecimiento se ha denominado "intoxicacin por miel" y
consta de bradicardia, hipotensin, parestesias bucales, debilidad y
molestias gastrointestinales, notorias, que semejan intoxicacin por
aconitina. En la intoxicacin grave, hay depresin respiratoria y prdida del conocimiento. El padecimiento se origina por comer miel
contaminada con grayanotoxinas. La grayanotoxina I (andromedotoxina) lentifica tanto la abertura como el cierre de los canales del sodio
en nervios. Las grayanotoxinas se producen de manera exclusiva por
varios gneros de Ericaceae (familia brezo). La toxina pasa a la miel
798
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
desde nctar recolectado a partir de las flores por abejas. Las grayanotoxinas se encuentran en (oda la planta, incluso las hojas, flores,
polen y nctar. El ganado ha quedado intoxicado por comer sus hojas.
El alcaloide activo en Lobelia inflata (lobelia silvestre, familia campanilla), lobelina. tiene alta afinidad por receptores de acetilcolina
nicotnicos, y produce efectos casi idnticos a los de la nicotina. En
dosis txicas ambas causan vmitos, y producen efectos cardiovasculares por acciones sobre el sistema nervioso autnomo. La lobelina se
encuentra en toda la planta incluso las semillas.
El murdago es una planta parasitaria sobre rboles que con los
siglos se ha considerado tanto sagrada como demoniaca. Phoradendron
tomentosum, el murdago americano, contiene foratoxina, que produce efectos en animales que semejan los efectos de las viscotoxinas:
hipotensin, bradicardia, efectos inotrpicos negativos sobre el msculo cardiaco, y vasoconstriccin de los vasos de la piel y del msculo
estriado. La foratoxina slo tiene 20% de la actividad de las viscotoxinas. Se han aislado varias lectinas a partir de murdago europeo
adems de las viscotoxinas, la mejor conocida de las cuales es la
viscumina (ML-I), una lectina citotxica con cadenas A y B. A ltimas fechas, se han utilizado ampliamente extractos de Vi lbum en
medicina alternativa en Europa como frmacos anticncer, y han surgido controversias respecto a la eficacia de estos extractos.
Claviceps purpurea (cornezuelo de centeno) es un hongo parasitario sobre granos de centeno. Este hongo ha causado brotes de intoxicaciones extraas en varios pases europeos desde la Edad Media. En
esa poca, la enfermedad se denomin "fuego sacro", por el aspecto
ennegrecido de las extremidades de algunos de los afectados. El principal sntoma causado por los alcaloides del cornezuelo de centeno es
vasoconstriccin de los vasos sanguneos, principalmente en las extremidades, seguida por gangrena. El aborto tambin se induce con
frecuencia despus de ingestin de centeno contaminado. Los
alcaloides del cornezuelo de centeno son derivados del cido lisrgico.
Algunos de los alcaloides se han utilizado en teraputica, en especial
la ergotamina y la ergonovina. Otro hongo, Acremonium coenophialum, crece de manera simbitica en la hierba de forraje cauela alta
(Festuca arundinacea) y produce algunos alcaloides del cornezuelo
de centeno y otros derivados del cido lisrgico. El hongo causa
"toxicosis por cauela" en ganado vacuno que come plantas infectadas. El padecimiento en ganado vacuno incluye disminucin del aumento de peso y del rendimiento de la reproduccin, as como vasoconstriccin perifrica. En el sudoeste de Estados Unidos, Stirpa robusta est infectada por un hongo Acremonium. Los caballos que pastan en reas donde crece el pasto perenne se tornan somnolientos,
quiz como resultado de ingestin de amida del cido lisrgico, ergonovina y alcaloides relacionados producidos por el hongo.
CAPITULO 26
799
Sistema nervioso
El curare, el veneno sudamericano para flechas, es un potente bloqueador
neuromuscular en el msculo estriado y mata al suspender la respiracin. El curare se obtiene a partir de especies tropicales de Strychnos y
Chondrodendron. De cualquier modo, no todas las plantas que producen bloqueadores neuromusculares son de origen tropical. En tiempo
caluroso en climas templados, hay con cierta frecuencia florecimientos
de algas azul-verdosas en estanques de granjas, en particular las enriquecidas con fertilizante. En estas circunstancias, una especie de algas, Anabena flos-aquae, produce una neurotoxina, la anatoxina A,
que bloquea los receptores de acetilcolina, tanto nicotnicos como
muscarnicos, lo que produce muerte en animales que beben el agua de
estanque. Los efectos letales aparecen con rapidez, con muerte en el
transcurso de minutos a horas por paro respiratorio causado por bloqueo neuromuscular.
La metilcaconitina es un alcaloide que se encuentra en Delphinium
barbeyi (consuelda [conslida real, espuela de caballero] alta) que
produce la muerte de ganado. El ganado vacuno intoxicado muestra
temblores musculares, ataxia y postracin, y fallece por insuficiencia,
respiratoria. El alcaloide tiene alta afinidad por el receptor colinrgico
y produce la muerte al bloquear la accin de la acetilcolina en la unin
neuromuscular, de modo muy parecido a como lo hace el curare. La
fisostigmina se ha utilizado con buenos resultados como un antagonista en algunos casos de intoxicacin por metilcaconitina.
La swainsonina es un alcaloide indolizidina que se encuentra en
Swainsona canescens, una planta australiana, y en Astragalus lentiginosus (loco [hierba leguminosa, loca] manchado) y Oxtwpis sericea
(loco [hierba leguminosa, loca]) en el oeste de Estados Unidos. El ganado
vacuno consume en estas plantas en pastos. El nombre comn proviene
de las consecuencias ms obvias de la ingestin de dichas plantas: conducta aberrante con hiperexcitabilidad y dificultad para la locomocin.
En animales que fallecen por intoxicacin por las plantas mencionadas,
hay vacuolacin espumosa citoplasmtica de las clulas cerebelosas.
La sustancia qumica txica swainsonina causa notoria inhibicin de
a-D-manosidasa lisosmica y citosmica, as como de la manosidasa
II de Golgi, hepticas. La inhibicin de la enzima de Golgi produce
glucoprotenas cerebrales anormales y acumulacin de oligosacridos
con alto contenido de maosa. Los efectos patolgicos de la swainsonina no se limitan al sistema nervioso, y los efectos de la intoxicacin
se encuentran en varios tejidos, en especial el hgado.
Los aminocidos excitadores (EAA) se producen por especies muy
divergentes de plantas. Estos aminocidos imitan en grados variables
las acciones de los transmisores naturales cido glutmico y cido
asprtico sobre neuronas en el sistema nervioso central con recepto-
800
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
res especializados para aminocidos. Como quiera que sea, estos EA A

pueden causar la muerte de neuronas por estimulacin excesiva. Varias enfermedades en seres humanos y en ganado se han enlazado con
aminocidos excitadores. De estos ltimos, el mejor conocido es el
cido canico [cido 2-carboxi-4-(l-metilenelil)-3-pirrolidina actico], que se encuentra en la alga roja Digenea simplex. El cido domoico
es un componente de un alga verde, Chondria armata, que crece en
los ocanos del norte y se encuentra tambin en algunos protozoarios
marinos, como la diatomea Nitchia pungens. En algunas circunstancias, el alga se reproduce con rapidez. Los mejillones que se alimentan mediante filtrado acumulan cido domoico al ingerir el alga, y los
seres humanos pueden quedar intoxicados por comer los mejillones.
Los sntomas agudos son molestias gastrointestinales, cefalalgia, hemiparesia, confusin y crisis convulsivas con algunos sntomas neurolgicos prolongados, entre ellos dficit de memoria y neuropata sensorimotora graves. La enfermedad prolongada se ha enlazado con
muerte selectiva de neuronas sensibles a aminocidos excitadores.
Un hongo, Amanita muscaria (agrico, amanita), se denomin as
por sus cualidades venenosas para moscas. El ingrediente txico es el
aminocido excitador cido ibotnico. La intoxicacin por dos setas
comunes de bosques, A. muscaria y A. pantherina, se debe al contenido
de cido ibotnico (y posiblemente a su derivado, muscimol). Los
efectos son un poco variables: depresin del sistema nervioso central,
ataxia, histeria y alucinaciones. Pueden aparecer contracciones espasmdicas mioclnicas y crisis convulsivas. El contenido de cido ibotnico vara con la poca del ao; se ha informado ms en setas durante la primavera ms que en otoo.
Los receptores postsinpticos en terminaciones de fibras nerviosas
parasimpticas se denominan "muscarnicos", debido a la estimulacin
selectiva de estos receptores por la muscarina, que se extrajo por vez
primera a partir de la seta A. muscaria. Sin embargo, esta seta slo
contiene cantidades nfimas de muscarina, y la intoxicacin por el
mismo se debe a su contenido de cido ibotnico. Algunas setas de
los gneros Inocybe y Clitocybe (p. ej., I. sororia y C. dealbata) contienen cantidades importantes de muscarina, y el consumo de estas
setas puede causar diarrea, sudacin, salivacin y lagrimacin, todas
atribuibles a estimulacin de receptores parasimpticos.
La familia guisante (arveja, alverja) contiene varias especies que
producen aminocidos excitadores en las semillas. Se ha aislado
wilardina [l-(2-amino-2-carboxietil) pirimidina-2,4-diona] a partir de
Acacia willardiana, A. lemmoni, A. millefolia y Mimosa asperata. La
wilardina acta como un antagonista sobre el receptor de cainato. Otros
aminocidos excitadores importantes se encuentran en especies de
Lathyrus. El ganado come L. sylvestris (guisante plano) en reas donde es comn. Las semillas contienen DABA (cido 2,4-diaminobutrico)
CAPITULO 26
801
y cantidades menores de BOAA (-N-oxilamino-l-alanina). Tanto el

DABA como el BOAA son neurotoxinas excitadoras. Las semillas de
L. sativus (garbanzo) contienen ms BOAA que DABA, y en partes
de frica, los seres humanos utilizan como alimento las semillas de
esta planta. El latirismo es un padecimiento que aparece en seres humanos que consumen grandes cantidades de semillas de L. sativus
durante periodos de meses o ms. El BOAA es un anlogo excitotxico
del l-glutamato, y se cree que es la causa de la degeneracin de neurona
motora superior en el latirismo. Los afectados tienen debilidad y
atrofia espstica musculares graves con poca afeccin sensitiva. L.
sylvestris ha causado un padecimiento neurolgico agudo en ovejas,
que empieza con debilidad y progresa hacia temblores y postracin, a
veces con movimientos clnicos y crisis convulsivas. El DABA puede ser la causa de los efectos en ovejas.
Los alcaloides de la belladona, que se encuentran en varios gneros
de plantas, figuran entre alcaloides de plantas mejor conocidos. Los
alcaloides son l-hiosciamina, atropina (d,l-hiosciamina) y escopolamina.
Datura stramonium (chamico, estramonio) contiene principalmente
escopolamina; Hyoscyamine niger (beleo, beleo negro), en su mayor parte l-hiosciamina; Atropa belladona (belladona), atropina, y
Duboisia myoporoides, l-hiosciamina. La escopolamina tiene mayor
accin sobre el sistema nervioso central, en tanto la l-hiosciamina acta principalmente para bloquear los receptores muscarnicos del sistema
nervioso parasimptico. Los efectos de dosis modestas y de l-hiosciamina o atropina son atribuibles a bloqueo muscarnico: boca seca,
pupilas dilatadas y decremento de la motilidad gastrointestinal. Las
dosis grandes de atropina o escopolamina afectan el sistema nervioso
central. La confusin, la conducta rara, las alucinaciones y la amnesia
subsiguiente son caractersticas de dosis txicas. Las muertes son raras, aunque la recuperacin puede requerir varios das. Otras especies
de Datura tambin contienen alcaloides de la belladona. La cantidad
necesaria para intoxicar a un adulto es de alrededor de 20 semillas.
Los sntomas que sobrevienen por comer pan elaborado con harina
contaminada son tpicos de intoxicacin por alcaloides de la belladona.
Hgado
Senecio (familia Compositae) (zuzn, hierba cana o hierba caballar)
es un gnero grande de plantas con distribucin mundial. Las especies
contienen concentraciones importantes de algunos alcaloides pirrolizidina causan dao heptico, una forma de enfermedad heptica venooclusiva.
Las especies de los tres otros gneros (Crotalaria, Helotropium y
Symphytum) tambin contienen los alcaloides pirrolizidina. Crotalaria
es una legumbre, y Helotropium (heliotropo) y Symphytum (consuelda, snfito) se encuentran en la familia borraja. Se sabe que las espe-
802
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
cies de los cuatro gneros producen dao heptico similar. Los signos
clnicos relacionados con el dao heptico asemejan los de cirrosis y
algunas ncoplasias hepticas, y pueden confundirse con estos trastornos. El padecimiento clnico se ha descrito como una forma del sndrome de Budd-Chiari, con hipertensin portal y obliteracin de venas hepticas de pequeo calibre. Se ha propuesto que el dao de los
hepatocitos se debe a la formacin de metabolitos pirrol a partir de
alcaloides pirrolizidina por oxidacin microsmica en el hgado, con
formacin de uniones a travs de filamentos de DNA por los metabolitos pirrol.
Symphytum y Senecio han quedado incluidos en algunas preparaciones herbales de medicinas domsticas. La ingestin de "t de consuelda (snfito)" o "t de hierba cana (hierba caballar, zuzn)" ha producido intoxicacin en nios y adultos. Se ha informado hepatitis en
ganado vacuno que come estas plantas, con mayor frecuencia Senecio.
Las vacas y los caballos quedan gravemente afectados. El padecimiento
es progresivo, y la muerte ocurre despus de semanas o meses de comer pastos contaminados. El alcaloide txico en Senecio vulgaris (hierba cana [hierba caballar, zuzn] comn) es la retrorsina; en Senecio
jacobaea (hierba cana o hierba de Santiago) es jacobina y en Crotalaria
spectabilis es la monocrotalina.
Muchas de las setas no comestibles pueden causar efectos gastrointestinales, pero casi ninguno de esos efectos pone en peligro la vida.
En todo el mundo, casi todas las muertes dependientes de intoxicacin por setas se deben al consumo de Amanita phalloides (oronja
verde, cicuta verde), denominada de manera apropiada por los anglosajones "death cap". A. ocreata (death ngel) es igual de peligrosa. A.
phalloides contiene dos tipos distintos de sustancias qumicas txicas: faloidina y amatoxinas. La faloidina es un heptapptido cclico
que puede causar algo de la diarrea que aparece 10 a 12 horas despus
de la ingestin de A. phalloides. La faloidina se combina con la actina
en las clulas musculares para interferir con la funcin de esas clulas, pero no se absorbe. Las amatoxinas son pptidos bicclicos y se
absorben. La ms txica, -amanitina, tiene fuerte afinidad por los
hepatocitos, y se une a la RNA polimerasa II, lo que inhibe la sntesis
de protena. Alrededor del tercer da luego de la ingestin aparecen
con lentitud signos clnicos de efectos hepticos graves. La teraputica
de pacientes graves puede requerir trasplante heptico; no hay otro
tratamiento especfico. Tambin se encuentran lesiones renales en casos
de intoxicacin grave; el dao es ms notorio en los tbulos proximales.
Adems de A. phalloides y A. ocreata, varias especies de Lepiota (setas parasol) producen amatoxinas, entre las que destacan Lepiota
helveola y L. bruneo-incarnata. Se ha propuesto un tratamiento nuevo para alterar la circulacin enteroheptica de amatoxina en casos de
ingestin de setas venenosas: administracin de silimarina, el princi-
CAPITULO 26
803
pi activo del cardo Silxbum marianum, en forma de su hemisuccinato

soluble. Se ha demostrado en ratas que la silimarina puede suprimir
en la captacin de amanitina hacia clulas hepticas si el tratamiento
se inicia al tiempo.
Las fumonisinas son toxinas producidas por el hongo Fusarium,
principalmente por F. moniliforme, que crece en el maz. Se ha demostrado que la ingestin por caballos de maz contaminado con F.
moniliforme es la causa de "intoxicacin por maz mohoso", o leucoencefalomalacia equina. Los signos en caballos afectados son letargia,
ataxia, crisis convulsivas y muerte. El hgado es un blanco primario
en todas las especies (caballos, cerdos, ratas y pollos). En seres humanos, se ha sugerido una relacin con cncer esofgico. La estructura
de las fumonisinas es similar a la de la esfingosina, y se ha propuesto
que su toxicidad se vincula con bloqueo de las enzimas en la sntesis
de esfingolpidos.
Cestrum laevigatum (familia Solanaceae) es en ocasiones un contaminante del heno en Europa. La ingestin de material seco de la
planta por el ganado vacuno puede dar por resultado dao heptico
moderado a grave que se caracteriza por necrosis hemorrgica centrilobulillar a mediozonal. Las ovejas presentan una necrosis heptica similar. Los signos en animales intoxicados incluyen cambios del sistema nervioso, ataxia y temblores.
La ingestin de loco (hierba leguminosa, loca) (especies de Astragalus y Oxytropis) por ganado suscita signos notorios del sistema nervioso (vase "sistema nervioso", antes). Empero, la inhibicin general
de la manosidasa en clulas por la swansonina, la sustancia qumica
txica en el loco, causa muchas alteraciones en los tejidos. Un efecto
importante es la insuficiencia cardiaca congestiva, sobre todo en animales que pastan a altitudes elevadas. Este padecimiento es suficientemente especfico como para que haya recibido el nombre de "enfermedad de las montaas altas". Los animales afectados tambin tienen
lesiones centrilobulillares en el hgado.
Lantana cmara se ha descrito como una de las 10 malas hierbas
ms nocivas del mundo. El ganado que come la planta presenta
colestasis e hiperbilirrubinemia. Las hojas tambin son txicas para
no rumiantes, incluso conejos y cobayos. Se han aislado varios triterpenoides a partir de la planta. Uno que se ha demostrado induce hepatotoxicidad es el lantaneno A (cido 22-beta-angeloiloxi-3-oxo-olean12-en-28-oico).
Msculo estriado
Pueden aparecer ataxia y debilidad muscular generalizada por diversas causas. Con todo, se ha demostrado dao directo de las fibras del
msculo estriado en algunas intoxicaciones por plantas.
804
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Las especies de Thermopsis (familia Leguminosac) suelen crecer

en las estribaciones y llanuras de las Montaas Rocosas. Las semillas de
las especies venenosas de Thermopsis contienen alcaloides quinolizidina,
principalmente anagirina y termopsina. Los sntomas en nios son clicos abdominales, nuseas, vmitos y cefalalgia que duran hasta 24
horas. Ha ocurrido intoxicacin grave en ganado que come Thermopsis
montana (lupino [altramuz, atramuz] falso). Los animales presentan
depresin, permanecen acostados durante periodos prolongados, y
muestran reas microscpicas de necrosis en el msculo estriado.
Entre los contaminantes frecuentes de alimentos de animales estn
semillas de Cassia obtusifolia (familia Leguminosae). Otra especie, C.
acutifolia (sen, sena), se utiliza como un lactante. El sen contiene
emodina, una antraquinona que aumenta el peristaltismo de la parte
baja del tubo digestivo de seres humanos. El consumo de las semillas
de C. obtusifolia causa enfermedad en ganado vacuno, cerdos y pollos.
El efecto txico es una miopata degenerativa del msculo cardiaco y
estriado. Se ha demostrado que los extractos de C. obtusifolia inhiben
la actividad de NADH-oxidorreductasa en mitocondrias de corazn de
bovinos y cerdos in vitro, lo que tal vez se relaciona con la antraquinona.
Sangre
Los ciangenos son componentes de varias clases distintas de plantas.
Uno que se encuentra en las semillas de manzanas, cerezas, melocotones y gneros relacionados en las Rosaceae (familia rosal) se denomina
amigdalina y se haya en las cantidades ms altas en las semillas de la
almendra amarga, Prunus amygdalus, var. amara. La amigdalina no
se encuentra en las hojas de las almendras dulces, y los frutos secos se
utilizan como alimento. La cantidad de ciangeno en semillas de
melocotn basta para causar intoxicacin en nios de corta edad si se
comen varias semillas. Las semillas pequeas de las manzanas no
contienen suficiente ciangeno como para plantear un problema. De
cualquier modo, las almendras amargas contienen suficiente amigdalina como para causar intoxicacin grave. En el estmago, la amigdalina libera cido hidrocinico, que se combina con el ion frrico en
la citocromooxidasa o la metahemoglobina. El resultado de la ingestin de varias semillas de almendras dulces es intoxicacin clsica
por cianuro, con muerte por asfixia.
La mandioca es un almidn alimentario bsico que proviene de
Manihot esculenta, que se cultiva de manera extensa en algunas partes de frica como una importante fuente de alimentos. La raz no
tratada contiene linamarina, un glucsido ciangeno. Durante el procesamiento de las races para consumo por seres humanos, se elimina
el ciangeno. Sin embargo, el procesamiento local puede resultar inadecuado. La ingestin crnica de linamarina en la mandioca se ha
CAPITULO 26
805
propuesto como la causa de epidemia de konzo, una forma de

mielopata tropical con inicio repentino de parlisis espstica. Otra
planta que contiene linamarina es el lino, Linum usitatissumum, cuya
semilla es la fuente del aceite de linaza. En algunos pases europeos,
como un remedio domstico, se remojan linazas durante toda la noche, y el extracto se utiliza como laxante, lo que expone a los usuarios al cianuro contenido en la linamarina.
Hueso
Un decremento de la calcificacin y emaciacin en el ganado vacuno
que pasta a lo largo de las llanuras de la costa este de Sudamrica se
debe al consumo de Solanum malacoxylon (familia solano, Solanaceae). La enfermedad, conocida en Argentina como "enteque seco",
se caracteriza por calcificacin de todo el sistema vascular, en especial el corazn y la aorta. En los casos ms graves hay afeccin de los
pulmones, el cartlago articular y los riones. El cuadro general semeja intoxicacin por vitamina D. A partir de las hojas de la planta se
ha aislado una sustancia hidrosoluble parecida a vitamina D, un
glucsido del 1,25-dihidroxicolecalciferol [1,25-(OH)2-D3 ]. Las ovejas y las vacas quedan afectadas por ingestin de la planta.
Cestrum diurnum (Juan de noche, galn de da) es una planta
calcingena que produce hipercalcemia y calcificacin extensa de tejidos blandos en animales que pastan en Florida. Un glucsido dihidroxivitamina-D3 en las hojas se ha propuesto como el agente txico.
Pulmones
Los alcaloides de hierro pirrolidizina son bien conocidos por causar
una forma de hepatitis en seres humanos y ganado. La monocrotalina
proveniente de hojas de Crotalaria spectabilis es uno de estos alcaloides. A dosis por debajo de las que reproducen endoflebitis venosa
heptica grave, las ratas presentan enfermedad pulmonar. El padecimiento en ratas se ha utilizado para estudiar la patogenia de la
hipertensin pulmonar. En ratas, la monocrotalina se convierte en el
hgado en un metabolito pirrlico activo que es la causa de las lesiones cardiopulmonares. Los eritrocitos aumentan el transporte de
metabolitos pirrol hacia los pulmones desde el hgado.
Se ha encontrado que en los trabajadores que manipulan ciertas pimientas, Capsicum annum (pimentn, pimienta del aj de Cayena) y C.
frutescens (pimienta Cayena), tienen incidencia muy aumentada de tos
durante el da. El ingrediente irritante en Capsicum es la capsaicina.
Los nervios sensibles a capsaicina en las vas respiratorias quedan comprendidos en la irritacin y la tos. Las terminaciones sensitivas de las
fibras C forman parte del reflejo de la tos, y el principal neurotransmisor
806
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
para estas libras es el neuropptido sustancia P. La capsaicina pura agota

las reservas de sustancia y bloquea la sntesis adicional. La liberacin
inicial del transmisor causa dolor e irritacin, seguidos por anestesia
local reversible por agotamiento de las sustancias. Esta propiedad de la
capsaicina se ha utilizado en cremas para la piel prescritas para dolor.
Las concentraciones altas de capsaicina pueden ser muy irritantes. Los
individuos que manipulan las pimientas suelen experimentar irritacin
y formacin de vesculas, graves, de la piel.
Aparato reproductor y teratognesis
Veratrum culifornicum es oriundo de las montaas de la zona oeste de
Norteamrica, donde pastan ovejas. Se ha informado una incidencia
de teratognesis de hasta 25% en ovejas preadas en estas reas, junto
con una incidencia de muerte embrionaria temprana de hasta 75%.
Las manifestaciones teratgenas dependen de la etapa del desarrollo
en el momento de la ingestin, al igual que con muchos teratgenos.
Las malformaciones en la descendencia incluyen ciclopa, exencefalia
y microftalma. Durante la cuarta y quinta semanas de gestacin, suele
haber defectos en las extremidades; hacia los das 31 a 33 de la
gestacin, el resultado de la ingestin es estenosis de la trquea. Los
alcaloides en Veratrum que son la causa de los defectos son jervina,
I l-desoxojervina y 3-O-glucosil-l 1-desoxojervina. Se ha emitido la
hiptesis de que los alcaloides del Veratum son teratgenos en virtud
de competencia con receptores citoslicos por hormonas esteroides.
Una agrupacin de malformaciones fetales caracterizadas por deformacin de las extremidades y de la mdula espinal se encuentra
despus de la ingestin de varios alcaloides relacionados durante un
periodo gestacional sensible. Este sndrome se ha encontrado en ganado vacuno que come Lupinus caudatus y L. formosus (lupinos),
Conium maculatum (cicuta acutica) y Nicotiana glauca (tabaco moro,
gandul). Los alcaloides activos en estas plantas s han identificado
como anagirina (L. caudatus), amodendrina (L. formosus), anabasina
(N. glauca) y coniina (C. maculatum). Se ha propuesto que estos
alcaloides deprimen los movimientos fetales durante periodos
gestacionales susceptibles, y de esta manera causan malformacin sea.
Dos gneros de la familia legumbre, Astragalus y Oxytropis, se conocen como loco (hierba leguminosa, loca). La swansonina es el alcaloide activo en el loco. La ingestin por ganado preado de plantas
que contienen swansonina suele causar aborto.
BIBLIOGRAFA
Ellenhorn MJ, Schonwald S, Ordog G, Wasserberger J (eds): Ellenhorn 's Medical
Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning. Baltimore: Williams & Wilkins, 1997.
CAPITULO 26
EFECTOS TOXICOS DE PLANTAS
807
Foster S: Field Guide to Venomous Animals and Poisonous Plants. Boston:

Houghton Mifflin, 1994. Lampe KF, McCann MA: The AMA Handbook of
Poisonous and Injurious Plants.
Chicago: American Medical Association, 1985.
UNIDAD 6
TOXICOLOGIA AMBIENTAL
27
Contaminacin del aire
PERSPECTIVA DE LA CONTAMINACIN DEL AIRE

En todo el mundo, la magnitud de la contaminacin del aire y el control de la misma varan mucho, especialmente en naciones no
industrializadas, donde a menudo se renuncia a las preocupaciones
respecto a salud y bienestar debido al costo y al deseo de lograr prosperidad. Est claro que los problemas de contaminacin del aire an
son importantes incluso conforme llega el siglo xxi. Lo ms probable
es que la "contaminacin internacional" surgir como un problema
importante que comprender preocupaciones como el transporte de
masas de aire contaminado desde un pas hacia otro.
INVESTIGACIN ACERCA DE SALUD EN PRESENCIA DE
CONTAMINACIN AMBIENTAL
El banco de datos en cuanto a la salud que se utiliza para valorar los
peligros de contaminantes de aire especficos se ha derivado de la
toxicologa en animales, estudios controlados en seres humanos, y
datos epidemiolgicos. Dado que cada uno de estos mtodos de investigacin tiene aspectos fuertes y limitaciones inherentes, una valoracin apropiada de un contaminante del aire exige integracin e
interpretacin cuidadosa de los datos obtenidos a partir de los tres
mtodos. De este modo, es necesario conocer los atributos de cada
uno para asegurar la mejor valoracin posible.
La toxicologa en animales se utiliza para predecir los efectos en
seres humanos y elucidar mecanismos patgenos que pueden ayudar a
la extrapolacin. En los estudios de toxicologa suelen emplearse mtodos que no son prcticos en estudios en seres humanos, incluso diversidad de concentraciones y duraciones de exposicin, y una gama de
puntos terminales biolgicos que conllevan penetracin corporal. La
minimizacin de variables no controladas (p. ej., variabilidad gentica
y exposicin) quizs es el principal aspecto fuerte de las biovaloraciones
en animales. Sin embargo, la clara limitacin de este mtodo yace en la
extrapolacin de los datos desde animales hacia seres humanos. En circunstancias ideales, el animal se selecciona con el conocimiento de que
811
812
UNIDAD 6
muestra respuesta de una manera similar a la respuesta en seres humanos. La extrapolacin cualitativa de efectos homlogos a menudo es posible, pero la extrapolacin cuantitativa tpicamente se complica por las
incertidumbres respecto a la sensibilidad relativa del animal o del tejido
blanco especfico al contaminante en comparacin con la de seres
humanos, as como en cuanto a las dosis en el tejido blanco. Los estudios en animales proporcionan el banco de datos ms grande acerca de
una amplia gama de txicos del aire, y tienen utilidad comprobada para
predecir respuestas adversas de seres humanos a sustancias qumicas.
Las investigaciones de exposiciones controladas de seres humanos
se han utilizado extensamente para estudiar los contaminantes del aire
ms frecuentes. Ese tipo de estudios tiene la ventaja obvia de realizarse en la especie en cuestin, lo que elimina este aspecto del paradigma de la extrapolacin. Adems, los grupos "sensibles" definidos
pueden estudiarse para entender mejor toda la amplitud de la respuesta
por parte del pblico expuesto. Empero, los estudios clnicos tienen
limitaciones. Hay temas ticos en cada aspecto de una prueba clnica;
los efectos irreversibles y la carcinogenicidad potenciales siempre
despiertan preocupacin, junto con la capacidad de respuesta aumentada de los llamados grupos sensibles. Es obvio que hay restricciones sobre los puntos terminales biolgicos que pueden estudiarse,
aunque el perfeccionamiento de la tecnologa mdica ha hecho posible una gama ms grande de biomarcadores de estudio que nunca antes
(p. ej., lquidos de lavado bronquioalveolar y clulas obtenidas mediante biopsia). Asimismo, la variedad de txicos que puede estudiarse
es limitada, en particular si hay falta de datos en cuanto a toxicidad
para mitigar preocupaciones respecto a exposicin de seres humanos.
Por ltimo, el costo de ese tipo de estudios, el nmero limitado de sujetos que por lo general puede valorarse, y la inhabilidad para abordar
temas de exposicin crnica tambin restringen las pruebas en seres
humanos.
Los estudios epidemiolgicos tienen la ventaja de revelar relaciones entre exposicin a contaminantes y los efectos sobre la salud en la
comunidad o poblacin de inters. Puesto que los datos se recolectan
de manera directa en condiciones de exposicin real con grandes nmeros de seres humanos, los datos deben tener utilidad directa para la
comunidad reguladora. Ms an, los datos suelen basarse en exposiciones a largo plazo y, en teora, pueden explicar efectos irreversibles,
as como las respuestas incluso en subgrupos de poblacin (es decir,
grupos sensibles). Suele ser difcil controlar variables independientes
debido a la diversidad de la poblacin en estudio, sus movimientos, o
una falta de datos acerca de exposicin personal (dosis). Asimismo,
es difcil segregar a un contaminante individual de cocontaminantes
y factores meteorolgicos desorientadores. De este modo, en el mejor
de los casos, slo pueden hacerse relaciones entre la exposicin y el
CAPITULO 27
CONTAMINACIN DEL AIRE
813
efecto; rara vez una relacin causal es discernible incluso con importancia estadstica fuerte. Aun as, a ltimas fechas los avances en la
estimacin de la exposicin, as como en el diseo de estudios y en el
anlisis (p. ej., series en el tiempo) han permitido a los epidemilogos
examinar relaciones con mayor confianza y especificidad.
Los cientficos de la salud deben tener experiencia con estos mtodos para determinar una estimacin apropiada del riesgo txico o del
peligro potencial. Con todo, las disciplinas cientficas tambin son
fundamentales para la valoracin completa del impacto de la contaminacin del aire sobre la sociedad. Las tcnicas qumicas y de ingeniera se utilizan juntas para detectar contaminantes en la atmsfera y
controlarlos, as como para crear sistemas de prueba empricos con el
fin de recolectar informacin que se utiliza para valorar toxicidad individual e interacciones fisioqumicas. La meteorologa se relaciona
con el mundo real al proporcionar informacin acerca de la dispersin de contaminantes desde sus fuentes, y las condiciones que conducen al estancamiento de masas de aire y la acumulacin de contaminantes. El estudio de la patologa de plantas revela los efectos de
los contaminantes sobre la vegetacin comercial y nativa. Cuando
esto se considera junto con el impacto de la contaminacin sobre la
salud de los seres humanos y el deterioro de materiales y edificios, el
economista elucida a los reguladores y al pblico en general la adversidad acumulativa de la contaminacin y sus efectos sobre el estndar
de vida. Las plantas tambin pueden actuar como centinelas sensibles, y constituyen un aviso del impacto de la contaminacin.
TEMAS DE EXTRAPOLACIN Y OTROS
FACTORES ATENUANTES
La extrapolacin es el proceso de relacionar datos de estudios empricos
con situaciones reales. Los estudios en animales son los que dependen ms de este proceso. As, la seleccin de una especie de animal
como un modelo toxicolgico debe justificar ms una consideracin
de costo y conveniencia. Siempre que sea posible, la seleccin de las
especies bajo prueba debe guiarse por efectos que son homlogos entre
las especies bajo estudio y los seres humanos. Las diferencias inherentes entre las especies, a menudo con una base bioqumica, pueden
afectar la sensibilidad de una especie a un txico particular. Por esa
razn, cualquier respuesta revelada en un estudio en animales inspira
mayor confianza cuando se replica en otra especie. Con el advenimiento de nuevas cepas transgnicas o con delecin de genes (knockout)
de ratones, los animales que han sido sujetos a procedimientos de ingeniera gentica especiales proporcionan a los toxiclogos un nuevo
instrumento para el estudio de contaminantes del aire.
814
UNIDAD 6
Una parte esencial de la respuesta de la especie es la dosimetra del

contaminante a lo largo del rbol respiratorio. Se han logrado avances
importantes en estudios de la distribucin de contaminantes gaseosos
y particulados por medio de modelos matemticos complejos que incorporan parmetros de anatoma y fisiologa respiratorias, aerodinmica y qumica fsica hacia predicciones de depsito y retencin. Los
modelos empricos, combinados con modelos tericos, ayudan a relacionar datos de toxicidad en animales con los seres humanos, y a refinar el estudio de mecanismos de lesin con mejores estimados de la
dosis blanco. Est claro que las diferencias anatmicas entre las especies influyen sobre el depsito tanto de gases como de partculas,
pero las similitudes cualitativas y en gran parte cuantitativas en los perfiles de depsito son notables.
Las subpoblaciones susceptibles que pueden mostrar respuesta exagerada a la exposicin a un contaminante merecen mencin especial
en discusiones de la toxicologa de la contaminacin del aire. Algunos grupos definibles se supone que son susceptibles, como en los
nios, los ancianos y aquellos con una enfermedad preexistente (p.
ej., asmticos), pero los datos para corroborar estas suposiciones son
en gran parte deficientes. Las razones de esto yacen en la dificultad
para conducir ticamente estudios en aquellos que en potencia tienen
riesgo ms alto, y la falta general de modelos apropiados de esos grupos en animales. Por ende, los estudios tanto en animales como en
seres humanos se han diseado de manera especfica para investigar
las participaciones de la dieta (p. ej., contenido de antioxidantes), el
ejercicio (en su relacin con la dosimetra), edad, gnero y raza. Adems, se han realizado estudios en seres humanos con asma o enfermedad cardiopulmonar leve para abordar el grado de sensibilidad que
muestran estos grupos alterados. De manera anloga, se estn usando
cada vez ms los modelos en animales con deterioros cardiopulmonares
impuestos, con el fin de abordar las mismas cuestiones bsicas.
CONTAMINACIN DEL AIRE: FUENTES
Y EXPOSICIN PERSONAL
En trminos de toneladas de material antropgeno emitido cada ao,
cinco contaminantes del aire principales explican 98% de la contaminacin: monxido de carbono (52%), xidos de azufre (14%), compuestos orgnicos voltiles (14%), materia particulada (4%), y xidos de nitrgeno (14%). El resto consta de plomo, que se ha reducido
90% desde 1983, cuando se prohibi su uso en la gasolina, y muchsimos otros compuestos que se consideran en la categora de contaminantes del aire peligrosos. Para cualquier localidad individual, este
cuadro de emisin puede variar mucho. Por ejemplo, en los alrededores de una fundidora, los xidos de azufre, los metales y la materia
CAPITULO 27
815
particulada dominan el perfil de contaminantes, en tanto en reas suburbanas, donde los automviles constituyen la principal fuente de
contaminacin, predominan el monxido de carbono, los compuestos
orgnicos voltiles y los xidos de nitrgeno.
Interiores en contraposicin con exteriores
Los habitantes de Estados Unidos pasan ms de 70% del tiempo en
interiores en el trabajo, en la escuela y en el hogar. Esto es muy cierto
en adultos, que tienen relativamente menos tiempo para participar en
actividades en exteriores, en especial al medioda, cuando se encuentran las concentraciones ms altas de muchos contaminantes. En contraste, los nios y quienes trabajan en exteriores tienen muchas ms probabilidades de encontrar la peor contaminacin del aire en exteriores;
de hecho, debido a la actividad relativamente alta de estos subgrupos
en comparacin con los trabajadores de oficina inactivos, los pulmones
pueden recibir una dosis mucho mayor. De este modo, aunque tiene
importancia caracterizar y rastrear las cifras de contaminacin en el
aire en exteriores, la medida ms apropiada para exposicin debe emplear un paradigma que aborde la exposicin personal total del individuo o grupo en cuestin.
Slo a ltimas fechas se ha apreciado el ambiente en interiores en
lo que se refiere a su contribucin a la exposicin personal total. Por
ende, cada vez hay ms inters por definir la exposicin proveniente
de muchsimas fuentes en interiores. Hasta hace poco estuvieron poco
caracterizadas incluso las fuentes obvias, como los calentadores de
espacios no ventilados, as como las chimeneas y las estufas de madera mal ventiladas. Ahora se est dirigiendo la atencin hacia fuentes
menos manifiestas y variadas de contaminantes de interiores: ciertos
suelos y materiales de construccin (radn); dispositivos para cocinar
con gas (xidos de nitrgeno); tabaquismo pasivo (materia particulada,
monxido de carbono y muchsimos poliaromticos carcingenos);
alfombras, muebles, cortinas, ropa lavada en seco y productos de limpieza domsticos [compuestos orgnicos voltiles (VOC) emitidos de
manera pasiva]. Como resultado de estas muchsimas fuentes, el aire
en interiores es ms complejo desde el punto de vista qumico en
algunos aspectos que el aire de exteriores y suele mostrar concentraciones ambientales ms altas de muchos de los compuestos que se
haba credo se limitan a ambientes en exteriores (p. ej., dixido de
nitrgeno). La infiltracin de aire de exteriores hacia interiores es
otra fuente de contaminacin, pero est poco definida debido a las
muchas variables que determina la infiltracin a interiores de aire de
exteriores. Las pruebas actuales sugieren que el hogar aislado promedio tiene alrededor de un cambio de aire por hora, lo que da por resultado concentraciones en interiores de aproximadamente 30 a 80% de
816
UNIDAD 6
las de exteriores (p. ej., la proporcin de ozono entre interiores y exteriores sera ms baja debido a la reactividad del ozono; la proporcin de la materia particulada fina [< 2.5 m] sera ms alta, porque
puede penetrar con facilidad a travs de grietas y espacios abiertos).
Est claro que para entender la naturaleza de la contaminacin del
aire y sus efectos potenciales sobre seres humanos, es necesario apreciar la complejidad del escenario de exposicin total (fig. 27-1).
PRUEBAS EPIDEMIOLGICAS DE EFECTOS SOBRE LA
SALUD POR CONTAMINACIN DEL AIRE
Contaminacin del aire en exteriores
Es difcil realizar estudios epidemiolgicos acerca de los efectos crnicos de la contaminacin del aire debido a la naturaleza del objetivo:
resultados vinculados con exposiciones a largo plazo. Los estudios
retrospectivos y transversales a menudo quedan afectados por variables desorientadoras y datos histricos inadecuados sobre exposicin.
Por ejemplo, parece haber pocas dudas respecto a que hay una relacin entre bronquitis crnica y enfisema, y tabaquismo de cigarrillos.
La contaminacin del aire tambin parece correlacionarse con estas
enfermedades respiratorias, pero el efecto del tabaquismo probablemente es el principal factor contribuidor. As, el efecto del tabaquismo
Fig. 27-1. Ilustracin de contribuidores al paradigma de exposicin personal total, que muestra el modo en que interactan estos factores de
interiores y de exteriores.
CAPITULO 27
817
debe controlarse en estudios de poblaciones humanas. Los estudios

prospectivos plantean la ventaja de control ms preciso de ese tipo de
factores desorientadores, pero son muy caros y requieren tiempo y
dedicacin considerables. Tambin pueden estar plagados por sujetos
que abandonan el estudio.
A pesar de estas deficiencias, se han efectuado varios estudios de
ambos tipos acerca de la contaminacin del aire, y en general han sugerido una relacin positiva entre contaminacin urbana y deterioro
pulmonar progresivo. Es difcil valorar la participacin de la contaminacin del aire en el cncer pulmonar de seres humanos, porque casi
todos los cnceres respiratorios sobrevienen por tabaquismo de cigarrillos. Muchos compuestos que se sabe ocurren como contaminantes del
aire urbano tambin tienen potencia carcingena. En realidad, slo un
10% de los ms de 2 800 compuestos que se han identificado en el aire
han sido objeto de valoracin respecto a su potencia carcingena. En la
figura 27-2 se proporcionan estimados de las contribuciones relativas
de diversas sustancias qumicas a la tasa de cncer pulmonar no dependiente de cigarrillos, que para el aire en exteriores se estima es de
alrededor de 2 000 casos por ao. Esto se compara con aproximadamente
2 000 casos por ao para la inspiracin pasiva de humo de tabaco ambiental, y alrededor de 100 000 casos por ao para fumadores. Los compuestos orgnicos voltiles y los compuestos orgnicos que contienen nitrgeno y halogenados explican casi todos los compuestos que
se han estudiado con biovaloraciones en animales y genticas.
Por lo general, la potencia carcingena de la contaminacin del
aire reside en la fraccin particulada. Las sustancias qumicas orgnicas policclicas, junto con un grupo de compuestos orgnicos con un
punto de ebullicin ms bajo a veces denominados "semivoltiles"
(incluso los nitroaromticos), se relacionan con la fraccin particulada,
y cuando se inhalan podran tener un tiempo de residencia prolongado en sitios sensibles en las vas respiratorias. Las biovaloraciones
genticas han demostrado mutagenicidad potente y quiz potencial
carcingeno de diversas fracciones qumicas de aerosoles que se encuentran en el ambiente. Los cocontaminantes, como los gases irritantes que inician la inflamacin, pueden favorecer la actividad carcingena. Est claro que hay un gradiente urbano-rural en la incidencia
de cncer pulmonar, que es verificable cuando se corrige para efectos
del tabaquismo de cigarrillos. Los datos disponibles indican que la
atmsfera tiene una fuerte participacin como un factor dominante en
la patogenia del cncer pulmonar.
Contaminacin del aire en interiores
A medida que la calidad del aire en exteriores ha mejorado durante
los ltimos 20 a 30 aos en Estados Unidos, ha empezado a surgir una
818
UNIDAD 6
CAPITULO 27
819
conciencia de los efectos potenciales de la contaminacin del aire de

interiores sobre la salud. Las preocupaciones respecto al aire de interiores, que al principio desencadenaron escepticismo, estn ganando
respetabilidad a medida que se estn investigando diversos atributos
del ambiente de interiores y su efecto sobre la salud y el bienestar. Sin
embargo, persisten las controversias al respecto porque muchos de
los problemas de salud relacionados con la contaminacin del aire de
interiores generan sntomas inespecficos y tienen una amplia gama
de txicos y fuentes potenciales. La respuesta a la contaminacin del
aire de interiores tambin puede quedar afectada por factores de comodidad del ambiente, como la temperatura y la humedad.
Sndrome de enfermedad cuasada por permanecer en edificios
Este conjunto de enfermedades, que se define como un grupo de sntomas persistentes (cuadro 27-1) que ocurren en al menos 20% de
quienes quedan expuestos, tpicamente es de causa especfica desconocida, pero se alivia algn tiempo despus que el individuo afectado
abandona el sitio. Este sndrome suele ocurrir en sujetos que se encuentran en edificios de oficinas nuevos, mal ventilados o recientemente remozados. Las causas sospechadas incluyen productos de combustin, sustancias qumicas de uso domstico, materiales y vapores
biolgicos, y emisiones provenientes de muebles, cortinas y alfombras, y el sndrome se exacerba por el efecto de la ventilacin inadecuada sobre los factores de comodidad. La percepcin de irritacin
de los ojos, la nariz y la garganta figura entre los sntomas predominantes, que pueden hacerse intolerables con exposiciones repetidas.
En estudios clnicos con testigos se ha demostrado un empeoramiento (dependiente de la concentracin y de la duracin) de las molestias
por irritantes despus de exposicin a una mezcla compleja de 22
compuestos orgnicos voltiles que se encuentran a menudo en el
Cuadro 27-1. Sntomas que suelen relacionarse con el sndrome

del edificio enfermo
Irritacin de ojos, nariz y garganta
Cefalalgias
Fatiga
Lapso de atencin reducido
Irritabilidad
Congestin nasal
Dificultades para respirar
Epistaxis
Piel seca
Nuseas
820
UNIDAD 6
ambiente de interiores. No se entienden bien los muchos factores que

contribuyen a esc tipo de respuestas, y justifican ms atencin.
Enfermedad relacionada con edificios
Este grupo de enfermedades, en contraste con el sndrome antes mencionado, consta de padecimientos bien documentados, con criterios
diagnsticos definidos, y causas en general reconocibles. Estas enfermedades de manera tpica requieren un rgimen de tratamiento convencional, porque los sntomas no se revierten con facilidad simplemente al abandonar el edificio donde se contrajo la enfermedad. Varias
de las enfermedades relacionadas desde el punto de vista biolgico
(p. ej., enfermedad de los legionarios, neumonitis por hipersensibilidad, fiebre por uso de humidificador) caen dentro de este grupo, al
igual que alergias a caspa de animales, caros del polvo y cucarachas.
Algunos inhalantes txicos podran clasificarse en este grupo, como la
intoxicacin por monxido de carbono. En general, cuando la concentracin de ste, dixido de nitrgeno y casi todos los compuestos orgnicos voltiles da por resultado padecimientos menos discernibles o
definibles, las respuestas tal vez se consideraran parte del mencionado
sndrome. Empero, cabe hacer notar que en estudios de toxicologa
animal se ha demostrado que muchos inhalantes, como el dixido de
nitrgeno y el tricloroetileno (un compuesto orgnico voltil frecuente
en el aire de interiores a partir de agua clorada o de ropa lavada en seco),
suprimen las defensas del husped y permiten que microorganismos
patgenos oportunistas proliferen en los pulmones. As, los ambientes de interiores complejos, de sustancias qumicas y biolgicas, podran tener resultados inesperados como resultado de interacciones.
CONTAMINANTES DEL AIRE AMBIENTE DE EXTERIORES
Contaminacin del aire tipo reduccin clsica
Los episodios agudos de contaminacin del aire han dejado claro que
en ciertas condiciones meteorolgicas, la contaminacin tipo reduccin, caracterizada por dixido de azufre y humo tiene la capacidad
para producir efectos desastrosos. Desde hace mucho, estudios en seres humanos y animales han abordado la toxicologa del dixido de
azufre para determinar su participacin en esos incidentes, en tanto
no se ha apreciado el potencial de interacciones entre cocontaminantes
en la mezcla sulfurosa cargada de humo. La combustin de carburantes fsiles y la fundicin de metales emiten diversas partculas adems de dixido de azufre hacia la atmsfera. Estas partculas pueden
tener metales solubilizados o con aduccin de superficie relacionados, que pueden favorecer la conversin del dixido de azufre en ci-
CAPITULO 27
821
do sulfrico que es ms irritante. Las partculas de tamao menor que

un micrmetro son en particular importantes porque tienen un rea de
superficie grande en la cual se fomenta la interaccin con el gas, y son
suficientemente pequeas como para penetrar hasta la profundidad
de los pulmones.
La neblina de verano, que consta de partculas relacionadas con ozono
y sulfato, no se incluye en la clasificacin tipo reduccin clsica, sino
que es ms tpica de la atmsfera oxidante compleja moderna propia
de las reas metropolitanas grandes y sus vecinas suburbanas y rurales afectadas por los contaminantes transportados por el viento. Estos
sulfatos se forman por mecanismos fotoqumicos, y como ocurre en la
atmsfera tipo reduccin, pueden existir como cido sulfrico o, lo que
es ms probable, como las formas neutralizadas en parte o por completo, bisulfato y sulfato de amonio. Los aerosoles de sulfato finos pueden
transportarse grandes distancias en la atmsfera y, adems de plantear
un peligro directo para la salud, pueden contribuir a la lluvia acida.
Dixido de azufre
Toxicidad general. El dixido de azufre es un gas irritante hidrosoluble. Como tal, es predominantemente un irritante de la parte alta
de las vas respiratorias que puede estimular vasoconstriccin y secrecin de moco en diversas especies, incluso seres humanos.
Estudios tempranos mostraron lesin de las vas respiratorias y proliferacin subsiguiente de clulas caliciformes (secretoras de moco), y
esto ha conducido al uso del dixido de azufre para producir modelos
de bronquitis en animales de laboratorio. La presencia (susceptible de
medicin) de dixido de azufre en el aire en reas muy industrializadas
se ha relacionado con bronquitis entre los residentes de esas reas.
Estudios de toxicologa han mostrado que el dixido de azufre es
en s capaz de alterar las defensas del husped dependientes de
macrfagos, y de lentificar el transporte de moco traqueal. El hecho
de que las exposiciones a concentracin baja muestran notorios efectos cuando se extienden durante periodos prolongados, es congruente
con las relaciones epidemiolgicas con bronquitis.
La penetracin del dixido de azufre a los pulmones es mayor durante respiracin por la boca que durante respiracin por la nariz. Un
incremento de la tasa de flujo de aire tambin aumenta de modo notorio la penetracin hacia las partes ms profundas de los pulmones.
Como resultado, las personas que hacen ejercicio en un rea contaminada con dixido de azufre (p. ej., bajo una chimenea de tiro invertido) pueden experimentar respuestas agudas exacerbadas al irritante
(vase ms adelante). Una vez que se deposita, el dixido de azufre se
disuelve en los lquidos de las vas respiratorias y de los pulmones,
como sulfito o bisulfito, y se distribuye con facilidad en todo el orga-
822
UNIDAD 6
nismo. Con todo, algo de dixido de azufre residual (probablemente

como productos de reaccin con protenas) persiste en el aparato respiratorio durante una semana o ms despus de la exposicin.
Efectos sobre la funcin pulmonar. La respuesta fisiolgica bsica
a la inhalacin de dixido de azufre es broncoconstriccin leve, que
se refleja como un incremento de la resistencia al flujo de aire, susceptible de medicin. Estudios tempranos de los mecanismos broncoconstrictores de dixido de azufre realizados en gatos ventilados, con
traqueostoma, indicaron que la resistencia pulmonar aument durante
la primera respiracin pero que se revirti con rapidez. La inyeccin
de atropina (bloqueador de los receptores parasimpticos) por va
intravenosa, o el enfriamiento de los nervios vagosimpticos cervicales, suprime la broncoconstriccin; el recalentamiento del nervio
restablece la respuesta. La rapidez de la respuesta y su reversin recalca el cambio del tono del msculo liso mediado por actividad
parasimptica. Estudios en seres humanos han confirmado que predomina la mediacin parasimptica pero la histamina proveniente de
clulas inflamatorias puede tener una participacin secundaria en las
respuestas broncoconstrictoras en asmticos.
Efectos crnicos. Se han realizado pocos estudios a largo plazo con
dixido de azufre a cifras que se aproximan a las que es probable que
haya en el aire ambiente. Los cobayos con exposicin continua a
dixido de azufre durante un ao no tuvieron efectos adversos sobre
la mecnica pulmonar. De modo similar, los monos no mostraron alteracin de la funcin pulmonar cuando quedaron expuestos de manera continua durante 78 semanas. Los perros expuestos 16 horas al
da durante 18 meses mostraron deterioro de la funcin pulmonar.
Slo se ha demostrado que las cifras ms altas de dixido de azufre
durante periodos prolongados alteran la secrecin de moco en las vas
respiratorias, la topografa de las clulas caliciformes, o la funcin
pulmonar, pero estos resultados tienen poca importancia para las concentraciones tpicas de dixido de azufre en el aire ambiente.
Acido sulfrico y sulfatos relacionados
El dixido de azufre se oxida con facilidad hacia sulfato en la atmsfera cuando es catalizado por metales de transicin, como hierro,
manganeso y vanadio en penachos de chimeneas de dispersin, o por
medio de procesos fotoqumicos. De cualquier modo, la mayor parte
de la oxidacin del dixido de azufre ocurre en la atmsfera. El cido
sulfrico y sus productos de neutralizacin, bisulfato y sulfato de
amonio, existen tpicamente como materia particulada fina (< 2.5 m)
relacionado con metales en gotitas de agua o sobre la superficie de
CAPITULO 27
823
ceniza. Corno tales, pueden ser transportados hasta reas distantes de

la fuente de emisin. Puesto que los sulfatos cidos son irritantes ms
fuertes que el dixido de azufre, y hay probabilidades que se encuentren en la atmsfera de sociedades industrializadas, se ha dirigido
considerable atencin hacia las vas respiratorias pulmonares, donde
tienen probabilidades de quedar depositados en el momento de la inhalacin. El cido sulfrico es el ms potente de los cidos atmosfricos, incluso cido ntrico (derivado del dixido de nitrgeno). El banco de datos limitado acerca del cido ntrico sugiere que puede ser
levemente broncoconstrictor en asmticos adolescentes.
Toxicologa general. El cido sulfrico irrita los tejidos respiratorios debido a su acidez (es decir, la disponibilidad de su H* para
protonar ligandos receptores y otras biomolculas). El amoniaco, que
existe en el aire libre a alrededor de 25 ppb y a una concentracin
mucho ms alta en la nasofaringe/bucofaringe de mamferos, tiene la
capacidad para neutralizar el potencial irritante de los sulfatos. La
eficiencia de este proceso depende de la temperatura, humedad relativa, mezcla de aire y otros factores; as, es una fuente probable de
variabilidad de las respuestas biolgicas manifiestas.
Tambin hay considerable variabilidad de especies dla sensibilidad al cido sulfrico; los cobayos son bastante reactivos a los sulfatos
cidos (en contraste con las ratas, que son ms resistentes). Aunque
no se entienden por completo las razones de esta diferencia entre cobayos y ratas, la sensibilidad de los seres humanos saludables parece
caer en algn sitio de ambos extremos; el cobayo modela mejor a los
seres humanos asmticos.
Efectos sobre la funcin pulmonar. El cido sulfrico produce un
incremento de la resistencia al flujo en cobayos; su magnitud se relaciona tanto con la concentracin como con el tamao de las partculas.
La razn aparente de esta respuesta diferencial basada en el tamao es
la retencin de partculas grandes en la nariz, en tanto las partculas
pequeas tienen la capacidad para penetrar hasta la profundidad de los
pulmones, lo que alcanzan receptores que estimulan la broncoconstriccin y la secrecin de moco. La capa mucosa ms gruesa de
la nariz puede evitar (por dilucin o neutralizacin por amortiguadores del moco) gran parte de la irritacin generada por el cido que se
deposita, lo que limita su efecto para la secrecin de moco y cierto
incremento de la resistencia al flujo nasal, que tiene poco impacto
sobre la resistencia pulmonar general. En contraste, se esperara que
los tejidos distales de las vas respiratorias, menos protegidos, con su
densidad ms alta de receptores, fueran ms sensibles al cido, segn
se refleja por su capacidad de respuesta a las partculas pequeas que
llegan a esa rea. Esta sensibilidad regional y el tiempo de residencia
824
UNIDAD 6
ms prolongado de una partcula depositada en comparacin con un

gas, tal vez se reflejaron en los tiempos de recuperacin relativamente prolongados en cobayos expuestos a cido en comparacin con los
animales expuestos a dixido de azufre solo.
Efectos sobre la eliminacin mucociliar y la funcin de macrfagos.
El cido sulfrico altera la eliminacin de partculas desde los pulmones, al interferir con un importante mecanismo de defensa. El efecto
sobre la eliminacin de moco parece variar de manera directa con la
acidez del sulfato cido; el cido sulfrico tiene el mayor efecto, y el
sulfato de amonio el menor. Parece haber una respuesta bifsica a la
concentracin del cido, as como a su duracin. En general, las exposiciones nicas y breves de < 250 g/m3 aceleran la eliminacin, en
tanto las concentraciones altas, > 1 000 g/m3 deprimen con claridad
la eliminacin. Se ha emitido la hiptesis de que la acidificacin del
moco por H+(esto es, una disminucin del pH), incluso al nivel local,
tiene efectos potenciales sobre la reologa del moco y la viscosidad
del mismo; esto es razonable a la luz del decremento del pH intracelular
de los macrfagos informado en algunos estudios acerca del cido.
Los estudios de la depuracin bronquial en conejos y de la resistencia de las vas respiratorias en seres humanos normales y asmticos
muestran que la potencia irritante es: cido sulfrico > bisulfato de
amonio > sulfato de amonio. De este modo, la potencia irritante muestra vnculo con la acidez relativa, al igual que la broncoconstriccin.
La actividad fagoctica de macrfagos alveolares recolectados mediante lavado pulmonar qued alterada por una exposicin nica al
cido sulfrico y por exposicin a bisulfato de amonio.
Efectos crnicos. Se esperara que el cido sulfrico indujera los
mismos efectos cualitativos a lo largo de las vas respiratorias que se
encuentran con el dixido de azufre a concentraciones altas. Puesto
que es un aerosol, el cido sulfrico se depositara en sitios ms profundos a lo largo del rbol respiratorio, y su acidez especfica alta
generara ms dao o efectos a lo largo de su trayectoria de depsito.
As, la preocupacin primaria respecto a aerosoles cidos es el potencial de causar bronquitis, porque esto ha sido un problema en industrias que tienen problemas por exposicin de los empleados a vapores
de cido sulfrico (p. ej., plantas de bateras).
Al contrario de otros irritantes, como el ozono (vase ms adelante), el cido sulfrico no parece estimular una inflamacin neutrfila
clsica despus de la exposicin. Empero, parece haber alteraciones
de la homeostasia de eicosanoides, y la funcin de macrfagos como
un elemento crtico en la defensa del husped muestra datos de estar
alterada, lo que tal vez est mediado en parte por un decremento del
pH intracelular. La enfermedad a largo plazo atribuible a alteraciones
CAPITULO 27
825
del tejido conectivo inducidas por cido sulfrico parece generar menor preocupacin que el impacto sobre la funcin mucociliar y el
impacto potencial sobre la ventilacin y la oxigenacin arterial. Por
ende, parece razonable que la exposicin diaria crnica de seres humanos a cido sulfrico a cifras de 100 |jg/m' o ms conduzcan a
alteraciones de la eliminacin, y a bronquitis crnica.
Materia particulada
La materia particulada que se encuentra en la atmsfera es una mezcla de materiales orgnicos e inorgnicos cuya distribucin de composicin relativa puede variar mucho, dependiendo de fuentes de punto
dentro de una emisin de aire particular. El transporte a grandes distancias tambin llega a ser un factor, en particular para partculas finas (< 2.5 m). Los efectos de la materia particulada sobre la salud
revelados por estudios epidemiolgicos sugieren importante toxicidad a plazos corto y largo a las cifras actuales en el ambiente.
Se sabe que varios metales y componentes derivados del silicato de
la fase inorgnica de la materia particulada pueden ser citotxicos
para las clulas pulmonares, y que los constituyentes orgnicos en
teora logran inducir toxicidad de manera directa o por medio de metabolismo hacia compuestos genotxicos.
Metales. Se han realizado muchos estudios de inhalacin con compuestos de metales especficos. Casi todos los metales se encuentran
en cierta concentracin en partculas atmosfricas, pero los ms frecuentes son metales liberados con la combustin de petrleo y hulla
(p. ej., metales de transicin y pesados), metales frecuentes en la corteza terrestre (p. ej., hierro, sodio y magnesio), y el plomo, un metal
en la gasolina contra martilleo en los motores (muy reducido desde su
prohibicin en 1983). Las partculas finas (< 2.5 m) por lo general se
relacionan con metales antropgenos, en tanto las partculas gruesas
(2.5 a 10 m) contienen ms de los metales de la corteza (p. ej., Fe2O3)
como parte de su matriz.
Los compuestos metlicos por lo general caen en dos clases: los que
son en esencia hidrosolubles (p. ej., xidos de metal, como los que podran liberarse a partir de fuentes de combustin a alta temperatura) y
los que son hidrosolubles o en parte hidrosolubles (a menudo cloruros
o sulfatos, como los que podran relacionarse en condiciones acidas
en un penacho o lixiviacin de humo a partir de partculas de silicato
hidratadas en la atmsfera). La solubilidad parece participar en la toxicidad de muchos metales inhalados al aumentar la biodisponibilidad
(p. ej., cloruro de nquel en contraposicin con xido de nquel) o
aumentar el tiempo de residencia pulmonar (p. ej., xido de cadmio en
contraposicin con cloruro de cadmio). No parece haber una regla
826
UNIDAD 6
definitiva y rpida que rija esta relacin. Algunos metales pueden favorecer la transferencia de electrones para aumentar la formacin de
oxidantes reactivos durante la inflamacin. Es probable que diversos
mecanismos funcionen en la accin de partculas relacionadas con
metal inhaladas.
Interacciones entre gas y fase particulada. La coexistencia de gases
y partculas contaminantes suscita la preocupacin de que estas fases
puedan tener interaccin qumica o fisiolgica que origine aumento
de los efectos. Muchos estudios han mostrado que este proceso genrico es factible como un mecanismo para alterar la toxicidad de la
partcula o del gas. De este modo, los escenarios de exposicin realistas de contaminantes gaseosos y particulados suscitan el prospecto de
interacciones por medio de mecanismos fisiolgicos que podran aumentar los riesgos vinculados con partculas en potencia carcingenas.
Materia orgnica y carboncea. Puede encontrarse en el centro o
dispuesta en capas sobre la superficie de materia particulada urbana.
Los estimados del contenido carbonceo, pero nominalmente se considera que es de alrededor de 50 a 60% de la masa total de material
particulado fino. Las fuentes son variadas e incluyen humo natural (p.
ej., incendios forestales), productos de combustin de fuente estacionaria (cenizas volantes), y materia particulada de gases de combustin
de diesel. La partcula de diesel en s es en gran parte carbn, con pequeas cantidades de diversos compuestos nitroaromaticos complejos
derivados de la combustin, pero no es en particular txica cuando se
administra de manera aguda, incluso por medio de instilacin intratraqueal. En estudios agudos limitados con cenizas volantes de hulla,
que tpicamente tiene una fraccin orgnica considerable (en contraste
con la ceniza volante de petrleo), se ha demostrado que puede
inducir algo de inflamacin, pero gran parte de la respuesta parece
relacionarse con el contenido de metal en el polvo.
Efectos crnicos y cncer. Se han realizado estudios de exposicin
crnica con diversas partculas, que varan desde dixido de titanio y
carbn hasta gases de combustin de diesel y aerosol de ceniza volante de hulla. La partcula de diesel despierta inters porque puede constituir una porcin importante de una carga particulada urbana, y en
muchos aspectos es representante de una clase de partculas relativamente "inertes" que tienen efectos sobre los pulmones en algunas
condiciones de exposicin.
Las pruebas que indican que los gases de combustin de diesel son
carcingenos en seres humanos son dbiles y se han sugerido principalmente por estudios en trabajadores de almacenes de ferrocarriles y
de autobuses. Casi todas las pruebas de carcinogenicidad potencial se
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827
derivan de estudios de exposicin crnica en animales, y de dalos in

vitro que indican mutagenicidad para bacterias Salmonella y tasas
aumentadas de intercambio de cromtides hermanas en clulas de
ovario de criceto chino. (Se cree que estos efectos genotxicos se
deben a los nitroarenos relacionados con partculas de diesel.) In vivo,
estudios de exposicin crnica muestran un modelo de tumorignesis
que parece ser un efecto de la carga de masa de material particulado
en los pulmones de animales de experimentacin. Los mecanismos de
eliminacin mucociliar normales quedan abrumados de manera gradual, lo que origina un aumento progresivo de partculas en los pulmones. Hacia los 12 meses (y en especial hacia los 18 a 24 meses), la
eliminacin en esencia cesa y hay pruebas de hiperplasia epitelial y de
actividad fibrgena alrededor de aglomerados de partculas y clulas
fagocticas en las reas distales de los pulmones. Se cree que la inflamacin en placas en sitios de acumulacin se relaciona con la fibrognesis leve que se observa en los animales, y quiz con los adenosarcomas
y carcinomas de clulas escamosas que se observan.
Contaminacin del aire fotoqumica
Surge a partir de una serie de reacciones atmosfricas complejas que
producen una mezcla de ozono, xidos de nitrgeno, aldehidos, nitratos de peroxiacetil, e hidrocarburos reactivos. Si hay dixido de azufre, puede formarse cido sulfrico, al igual que llaga a producirse
vapor de cido ntrico a partir del dixido de nitrgeno. Desde el punto de vista de la toxicologa de los contaminantes del aire fotoqumicos,
los hidrocarburos generan menos preocupacin como tales, aunque
pueden caer dentro de la categora de contaminantes peligrosos (quiz relacionados con cncer). Las concentraciones de estas sustancias
en el aire ambiente por lo general no alcanzan niveles suficientemente
altos para producir otros efectos txicos. No obstante, tienen importancia porque entran en las reacciones qumicas que dan pie a la formacin de niebla txica fotoqumica.
El oxidante de importancia crtica en la atmsfera fotoqumica es
el ozono (O3). Varios kilmetros por arriba de la superficie de la tierra
hay suficiente luz ultravioleta (UV) de onda corta para dividir de
manera directa el O2 molecular hacia O atmico para combinarse con
el O2, para formar O3 Estas longitudes de onda UV no alcanzan la
superficie terrestre. En la troposfera, el dixido de nitrgeno absorbe
con eficiencia la luz UV de longitud de onda ms larga, lo que suscita
la serie de reacciones simplificada que sigue:
828
UNIDAD 6
Este proceso es cclico, sin degeneracin de NO, por la reaccin del

NO y el O3 formados. En ausencia de hidrocarburos, esta serie de
reacciones se aproximara a un estado estable sin exceso ni aumento
de O3. Los hidrocarburos, en especial los olefines y los compuestos
aromticos sustituidos, son atacados por el O- atmico libre, lo que
produce compuestos oxidados y radicales libres que reaccionan con
el NO para producir ms NO2. De este modo, el equilibrio de las reacciones que se muestran en las ecuaciones 1 a 3 queda alterado, de
manera que las cifras de O3 aumentan, sobre todo a medioda, cuando
la intensidad de la luz solar es mayor, con el uso del NO2 proporcionado por las personas que se desplazan a diario por la maana a su lugar
de trabajo. Estas reacciones son muy complejas y comprenden la formacin de radicales libres intermedios inestables que sufren una serie
de cambios. Los aldehidos son importantes productos de estas reacciones. El formaldehido y la acrolena explican alrededor de 50 y 5%,
respectivamente, del aldehido total en atmsferas urbanas. El nitrato
de peroxiacetil (CH3COONO,), a menudo denominado PAN, y sus
homlogos, tambin aumentan en el aire urbano, ms probablemente
por la reaccin de los radicales peroxiacilo con NO2.
Exposiciones a niebla txica (smog) y gases de combustin

de carburante de vehculos
Exposiciones a corto plazo a niebla txica. La complejidad de la
contaminacin fotoqumica del aire desafi a los toxiclogos al principio cuando trataban de verificar su potencial para generar efectos
adversos sobre la salud de seres humanos. Aunque se sospech con
rapidez que el ozono es un txico primario debido a su reactividad y
abundancia, se emprendieron varios estudios con niebla txica real
(derivado de exteriores) o sinttico (atmsferas fotolizadas preparadas
en el laboratorio) en un intento por valorar la potencia de una mezcla
de contaminacin ms realista. La gama de efectos de Una atmsfera
compleja puede ser ms diversa que la que se esperara si se asumiera
que el ozono solo fue la causa.
Exposiciones crnicas a niebla txica. En estudios tanto en seres
humanos como en animales expuestos a niebla txica se ha intentado
enlazar los efectos pulmonares crnicos con contaminacin fotoqumica del aire. Estudios de campo transversales y prospectivos han
sugerido una prdida acelerada de la funcin pulmonar en personas
que viven en reas con contaminacin alta en comparacin con contaminacin baja, pero casi todos estos estudios han sido imprecisos debido a factores desorientadores (factores meteorolgicos, imprecisin de la exposicin, variables de poblacin). Se esperara que
los oxidantes como el ozono, que surgen a partir de los gases de com-
CAPITULO 27
829
bustin irradiados, actuaran sobre la parte distal de los pulmones. Estos

estudios elucidaron una lesin morfolgica que fue degenerativa y
progresiva, similar a la de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica
(COPD), el padecimiento que se nota con mayor frecuencia en los
estudios epidemiolgicos.
Ozono
Toxicologa general. El ozono es el oxidante primario que despierta
preocupacin en la niebla txica fotoqumica, debido a su biorreactividad y concentracin inherentes. El ozono ha sido objeto de considerable inters toxicolgico porque induce diversos efectos en seres humanos y animales de experimentacin a las concentraciones que ocurren en
muchas reas urbanas. Estos efectos incluyen alteraciones morfolgicas,
funcionales, inmunitarias y bioqumicas. Debido a su poca hidrosolubilidad, una porcin sustancial del ozono inhalado penetra hasta la
profundidad de los pulmones, pero su reactividad es tal que alrededor de
17 y 40% queda retenida en la nasofaringe de ratas y seres humanos en
reposo, respectivamente. No est clara la razn del grado mayor de retencin en seres humanos, pero es un dato reproducible y de modo sorprendente no difiere de la retencin en la boca. Con base en el rea de
superficie, la regin de los pulmones que se espera tenga el mayor depsito de ozono es la regin acinar desde los bronquiolos terminales hasta
los conductos alveolares, lo que a veces se denomina la regin alveolar
ductal proximal. Este modelo corre parejo con el perfil de enfermedad
pulmonar.
Puesto que la penetracin del ozono aumenta con el volumen de ventilacin pulmonar y la tasa de flujo aumentados, el ejercicio incrementa
la dosis hacia el rea blanco. Tiene importancia: 1) considerar la participacin del ejercicio en un estudio de ozono antes de hacer comparaciones entre estudios, y 2) percatarse de que la rata puede no ser muy
diferente del ser humano en la dosis real en la parte distal de los pulmones con condiciones de exposicin similares, aun cuando los estudios de captacin fraccionaria sugieren una eliminacin casi dos veces mayor desde el flujo de aire por seres humanos. Con los muchos
aos de estudio del ozono, sorprende que slo ahora se est empezando a entender la naturaleza de diferencias de especie con este txico.
Estudios en animales indican que la respuesta morfolgica aguda
al ozono comprende lesin de clulas epiteliales a largo de todas las
vas respiratorias, lo que da por resultado prdida de clulas y reemplazo de las mismas. A lo largo del rbol respiratorio, las clulas
ciliadas parecen ser ms sensibles, en tanto las clulas Clara y las
clulas que secretan moco son las menos sensibles. En la parte distal
de los pulmones, el epitelio tipo 1 es muy sensible al ozono, en contraste con las clulas tipo II, que sirven como las clulas madre para
830
UNIDAD 6
el reemplazo de las clulas tipo 1. Puede observarse dao ultraestructural en ratas despus de algunas horas a 0.2 ppm, pero el desprendimiento de clulas por lo general requiere concentraciones de ms de
0.8 ppm. Esta lesin aguda se caracteriza por una alteracin de la
permeabilidad de la barrera entre sangre y aire de los pulmones, como
una de las primeras indicaciones de una reaccin inflamatoria. Esta
lesin se revierte en el transcurso de un par de das, y no parece haber
efectos patolgicos residuales. Por ende, una exposicin nica a ozono tiene pocas probabilidades de causar dao permanente.
Efectos sobre la funcin pulmonar. En seres humanos que hacen
ejercicio, el ozono 0.12 ppm produce decrementos reversibles (relacionados con la concentracin) de los volmenes exhalados forzados [capacidad vital forzada y volumen espiratorio forzado en un
segundo (FEV1)] despus de dos a tres horas de exposicin. Con la
preocupacin reciente en cuanto a que los periodos prolongados de
exposicin que por ahora (seis a ocho horas) pueden conducir a efectos acumulativos, protocolos similares con ejercicio de menor intensidad se extendieron hasta 6.6 horas. En estos estudios, las exposiciones de 0.12, 0.10 y 0.08 ppm indujeron deterioro progresivo de la
funcin pulmonar en el transcurso de la exposicin. El modelo de
respuesta fue linealmente acumulativo en funcin del tiempo de exposicin, de modo que los cambios no detectables a una o dos horas
alcanzaron importancia hacia las cuatro a seis horas. Los decrementos
de la eferente FEV1 despus de 6.6 horas a 0.12 ppm promediaron
13.6% y fueron comparables a los efectos despus de una exposicin
a 0.22 ppm durante dos horas con un ejercicio mucho ms intenso.
Otra respuesta funcional al ozono es un incremento de la reactividad
especfica de las vas respiratorias. Al contrario del cido sulfrico y
del dixido de azufre, que manifiestan claros efectos sobre las vas
respiratorias, como broncoconstriccin y un aumento claramente demostrable de la reactividad de las vas respiratorias, el ozono acta
menos sobre estas ltimas, con slo broncoconstriccin menor y una
influencia modesta sobre la capacidad de respuesta de las vas respiratorias, quiz debido a diferencias en los sitios de depsito. Tampoco
la hiperreactividad de las vas respiratorias causada por el ozono
podra incrementar la respuesta a otros contaminantes, como el cido
sulfrico, o a aereoalergenos que producen vasoconstriccin.
Efectos crnicos. Estudios morfomtricos de la regin acinar de ratas
expuestas a ozono muestran hiperplasia de las clulas alveolares tipo
I y alteraciones importantes de las clulas ciliadas y Clara en las vas
respiratorias de pequeo calibre. Aunque muchos de estos efectos
muestran regresin con la recuperacin en aire limpio, no est claro si
la exposicin repetida en ratas separadas por un equivalente estacional
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831
respondera de modo diferente a lo que sucede en el animal nunca

expuesto. Estudios en ratas y monos con un modelo de exposicin de
meses alternos de ozono (0.25 ppm) durante 18 meses dan por resultado lesiones en las vas respiratorias terminales, y engrasamiento
intersticial de casi el mismo grado (an mas en el mono) independientemente de la diferencia de dos veces la dosis de exposicin
acumulativa. Esto indicara que un modelo de exposicin que semeja
los modelos de ozono estacionarios podra suscitar lesiones ms grandes que la exposicin continua a ozono.
Un aspecto del ozono que tiene importancia en su toxicidad a largo
plazo es su habilidad para inducir tolerancia a s mismo. Esta tolerancia
adopta la forma de proteccin en animales que recibieron una exposicin baja inicial siete das antes de la prueba con una concentracin
letal de ozono, as como adaptacin a cifras cercanas a las ambientales,
que empieza luego de una exposicin nica a ozono y progresa hasta
completarse en a lo sumo varios das. Este fenmeno de adaptacin se
ha informado varias veces para seres humanos en lo que se refiere a
pruebas de funcin pulmonar, y recientemente con puntos terminales
inflamatorios. Los marcadores lactato deshidrogenasa y elastasa relacionados con lesin y dao hstico pulmonar no parecieron adaptarse
en seres humanos. En roedores ocurre adaptacin de diversos puntos
terminales funcionales y bioqumicos, pero no estn claros los enlaces
entre proceso agudo, de adaptacin y a largo plazo, dado que aparecen
efectos morfolgicos y funcionales crnicos. La sensibilidad reducida
al ozono parece relacionarse en parte con la induccin de antioxidantes
endgenos, como el cido ascorbico en los pulmones. La importancia
de este dato en seres humanos es dudosa porque el cido ascorbico no
se sintetiza de manera endgena como sucede en la rata.
Interacciones del ozono con cocontaminantes. Un mtodo que
simplifica el de los estudios con niebla txica sinttica, pero que aun
as aborda el tema de interacciones entre contaminantes, expone a animales o seres humanos a mezclas binarias o terciarias de contaminantes
que se sabe ocurren juntos en el aire ambiente. Ese tipo de estudios ha
tenido diversas combinaciones, pero en casi todos se ha intentado
abordar las interacciones entre el ozono y el dixido de nitrgeno, o
entre el ozono y el cido sulfrico. En estos estudios se han encontrado efectos tanto potenciadores como antagonistas sobre la funcin
pulmonar, la enfermedad pulmonar, o ndices de lesin, as como funciones antioxidantes o metablicas, y en ocasiones se han notado diferencias de especie sobrepuestas sobre esas respuestas, lo que dificulta una interpretacin general.
Estudios acerca de atmsferas complejas que contienen cido, ozono, dixido de nitrgeno y polvo de camino a concentraciones importantes muestran algunas pruebas de interaccin en lo que se refiere a
832
UNIDAD 6
toxicidad de macrtagos. Dadas las demandas de diseo de los estudios que tienen mltiples componentes, una dificultad con dichos estudios es la separacin estadstica de las respuestas de interaccin y
las individuales o aditivas. Sin embargo, lo que se desea valorar en
cuanto al peligro potencial es la mezcla compleja a la cual las personas quedan expuestas. Los mtodos creativos para entender respuestas a mezclas constituyen una parte probable del nuevo orden del da
que los toxiclogos necesitarn abordar durante el prximo decenio.
Dixido de nitrgeno
Toxicologa general. El dixido de nitrgeno, al igual que el ozono,
es un irritante de la parte profunda de los pulmones que puede producir
edema pulmonar si se inhala a concentraciones altas. Este es un problema prctico para granjeros, puesto que logran liberarse cantidades suficientes a partir del ensilado para producir los sntomas de dao pulmonar conocidos como la enfermedad de los llenadores de silos. El
NO2 tambin es un importante contaminante de interiores, especialmente en casas con estufas de gas o calentadores de queroseno no ventilados. En esas circunstancias, los nios, que son en especial sensibles,
suelen mostrar decrementos de la funcin pulmonar. No sorprende el
hecho de que el NO2 tal vez cause efectos similares a los producidos
por el ozono, pero es un irritante mucho menos potente. Las concentraciones necesarias para producir efectos en general estn muy por arriba
de las cifras que se encuentran en el aire ambiente.
Estudios de dosimetra indican que el NO2 se deposita a lo largo de
la longitud del rbol respiratorio; su sitio preferente de depsito es la
parte distal de los pulmones. Segn los estimados de dosimetra, el
dao es ms notorio en los bronquiolos terminales, en posicin un
poco ms proximal en las vas respiratorias que lo que se observa con
el ozono. A concentraciones altas, tambin hay afeccin de los conductos alveolares y de los alveolos; las clulas tipo I muestran de
nuevo su sensibilidad a la exposicin a oxidantes. En las vas respiratorias de estos animales, tambin hay dao de las clulas epiteliales
en los bronquiolos, notablemente con prdida de clulas ciliadas, as
como una prdida de grnulos secretores en clulas Clara.
Efectos sobre la funcin pulmonar. La exposicin de seres humanos normales a concentraciones de NO2 de 4 ppm o menos durante
hasta tres horas no produjo efectos constantes sobre la espirometra.
Sin embargo, un estudio ha mostrado reactividad un poco aumentada
de las vas respiratorias con 1.5 a 2.0 ppm.
Inflamacin de los pulmones y defensa del husped. Al contrario
del ozono, el NO2 no induce inflamacin neutrfila importante en seres
CAPITULO 27
833
humanos a concentraciones de exposicin aguda que se aproximan a

las que se encuentran en el ambiente de exteriores. Se ha demostrado
que las exposiciones a cifras ms altas (2.0 a 5.0 ppm) afectan a los
linfocitos T, en particular clulas CD8+ y clulas asesinas naturales,
que funcionan en las defensas del husped contra virus. Estudios
epidemiolgicos muestran un efecto del NO2, especialmente en ambientes de interiores, sobre las tasas de infeccin respiratoria en nios.
Otros oxidantes
Aunque se han identificado varios oxidantes reactivos en la niebla txica
fotoqumica, casi todos son de vida breve debido a su reaccin con
compuestos orgnicos voltiles, xidos ntricos y otros equivalentes
reductores disponibles, que tienen el efecto de eliminarlos qumicamente del aire antes que puedan respirarse. Un componente reactivo e
irritante de la atmsfera oxidante es el nitrato de peroxiacetil (PAN),
que se cree causa gran parte de la actividad de escozor ocular de la
niebla txica. Es ms soluble y reactivo que el ozono y por ende se
disipa en las mucosas antes que pueda llegar a los pulmones. Los ojos
tienen muchos receptores de irritacin y responden con facilidad, en
tanto el PAN absorbido hacia los lquidos mucosos ms espesos de la
parte proximal de la nariz y la boca quiz nunca llega a los pulmones.
Aldehidos
Diversos aldehidos en el aire contaminado se forman como productos
de reaccin en la fotooxidacin de hidrocarburos. Los dos aldehidos de
mayor inters son el formaldehido (HCHO) y acrolena (H2 C =
CHCHO). Estos materiales contribuyen al olor y la irritacin ocular
de la niebla txica fotoqumica. El formaldehido explica alrededor de
50% de los aldehidos totales estimados en el aire contaminado, en
tanto la acrolena, el ms irritante de los dos, puede explicar alrededor de 5% del aldehido total. El acetaldehido y muchos otros aldehidos
de cadena ms larga conforman el resto, pero no son tan irritantes
debido a su concentracin baja y menor solubilidad en los lquidos de
las vas respiratorias.
Formaldehido. Es un irritante primario. Puesto que es muy soluble
en agua, irrita las mucosas de la nariz, la parte alta de las vas respiratorias y los ojos. En cobayos, la frecuencia respiratoria y el volumen
por minuto disminuyen, pero los cambios en estos factores no se hacen
estadsticamente significativos sino hasta que se utilizan concentraciones de 10 ppm o ms. Las caractersticas generales de la respuesta respiratoria al formaldehido son similares a las que se producen por el
dixido de azufre.
834
UNIDAD 6
TOXICOLOGA AMBIENTAL
Dos aspectos de la toxicologa del formaldehido lo han llevado desde

una oscuridad relativa hacia la vanguardia de las noticias. Uno es su
presencia en atmsferas de interiores, como un producto emitido en
forma de gas por materiales de construccin como la madera contrachapada o aislamiento con espuma de urea-formaldehido instalado de
manera inapropiada. As, este vapor irritante tiene el potencial de causar
efectos respiratorios a las concentraciones de exposicin que suelen
experimentarse, y es posible que esto se relacione con pruebas de que
el formaldehido es un sensibilizante dbil y tiene la capacidad para
iniciar respuestas alrgicas.
Se ha inducido cncer nasal de manera emprica con vapor de
formaldehido en roedores. En todos los grupos expuestos ocurri una
induccin (relacionada con exposicin) de metaplasia escamosa en el
epitelio respiratorio de las vas nasales anteriores. El formaldehido se
ha designado probable carcingeno de seres humanos. Sin embargo,
en estudios epidemiolgicos recientes no se ha logrado encontrar un
aumento de la incidencia del cncer nasal en trabajadores expuestos.
Acrolena. Dado que es un aldehido insaturado, la acrolena es ms
irritante que el formaldehido. Causa irritacin de los ojos y de las mucosas de las vas respiratorias. Concentraciones por debajo de las que
producen un decremento de la frecuencia aumentan la resistencia al
flujo. El incremento de la resistencia parece estar mediado por un
reflejo colinrgico. En una exposicin durante 13 semanas, la acrolena
produjo hiperinflacin de los pulmones, con una reduccin manifiesta
de la resistencia al flujo en las vas respiratorias de pequeo calibre,
inflamacin peribronquial y fibrosis.
Monxido de carbono
En el captulo 11 se detallan la toxicologa fundamental del monxido
de carbono, y los factores fisiolgicos que determinan la concentracin de
carboxihemoglobina que se alcanza en la sangre a diversas concentraciones atmosfricas de monxido de carbono.
La concentracin normal de carboxihemoglobina (COHb) en la sangre de no fumadores es de alrededor de 0.5%. Esto se atribuye a produccin endgena de CO a partir de la catabolia del hem. La captacin de CO exgeno aumenta la COHb sangunea en funcin de la
concentracin en el aire, as como de la duracin de la exposicin y
de la frecuencia de ventilacin del individuo. Se dice que la captacin est limitada por la ventilacin, lo que indica que casi todo el
monxido de carbono que se inspira en una respiracin se absorbe y
se une a la hemoglobina disponible. La actividad fsica puede acortar
el tiempo necesario para que se alcance equilibrio.
No se han demostrado efectos manifiestos sobre la salud de los
seres humanos para concentraciones de COHb de menos de 2%. A
CAPITULO 27
835
cifras de COHb de 2.5% originadas por alrededor de 90 minutos de

exposicin a aproximadamente 50 ppm de CO, hay un deterioro de la
discriminacin de tiempo; a alrededor de 5% de COHb, hay un deterioro de otras facultades psicomotoras. Aun as, a cifras de apenas 5%
de COHb en no fumadores (el valor medio de COHb para fumadores
es de un 5%), la duracin mxima del ejercicio y el consumo mximo
de oxgeno se reducen. Tambin pueden producirse cambios cardiovasculares por exposicin suficiente para generar ms de 5% de COHb.
Estos incluyen aumento del gasto cardiaco, diferencia arteriovenosa
de oxgeno, y flujo sanguneo coronario en pacientes sin coronariopata. En pacientes con cardiopata coronaria ocurre decremento de la
PO, en sangre del seno coronario, y esto alterara el metabolismo oxidativo del miocardio. De este modo, la reduccin del monxido de
carbono en el ambiente desencadenada por controles ms nuevos debe
disminuir el riesgo de infarto de miocardio en personas predispuestas.
Contaminantes del aire peligrosos
Tambin llamados txicos areos, representan una clasificacin
inclusiva para contaminantes en el aire que son antropgenos, se encuentran en cantidades susceptibles de medicin, y no estn regulados por la Environmental Protection Agency (EPA). La naturaleza
inclusiva de este grupo de contaminantes complica una exposicin de
su toxicologa porque el grupo incluye diversas clases de sustancias
qumicas orgnicas (por estructura, p. ej., acrolena, benceno), minerales (o sea, asbestos), material particulado hidrocarburo policclico
[como benzo(a)pireno], diversos metales y compuestos de los mismos (es decir, mercurio, compuestos de berilio), y plaguicidas (p. ej.,
carbaril, paratin). El propsito de esta exposicin es notar la diversidad y complejidad del aire ambiente, y la necesidad de entender mejor
su impacto potencial sobre la salud.
Casi todos los contaminantes txicos del aire despiertan preocupacin debido a su carcinogenicidad potencial como se demuestra en biovaloraciones crnicas, pruebas de mutagenicidad en sistemas bacterianos, relaciones entre estructura y actividad o, en algunos casos especiales
(p. ej., benceno, asbestos), carcinogenicidad conocida en seres humanos. Los temas que no son cncer en general se relacionan con txicos
pulmonares directos que, en el momento de liberacin accidental o como
emisiones fugaces con el tiempo, podran inducir dao pulmonar o
dar pie a enfermedad pulmonar crnica. La valoracin del riesgo de
los txicos areos a los cuales no se atribuye cncer se basa en el
clculo de las concentraciones de exposicin de referencia de riesgo a
largo plazo a las cuales los individuos pueden quedar expuestos durante un lapso de vida sin lesin adversa e irreversible.
836
UNIDAD 6
Exposiciones accidentales en contraposicin con exposiciones

"crnicas". No est clara la relacin entre los efectos vinculados
con una liberacin accidental de una cantidad grande de una sustancia qumica voltil hacia el aire desde una fuente de punto, como una
planta qumica, y los efectos relacionados con exposicin baja crnica
durante muchos aos o un lapso de vida. En lo que se refiere al
cncer, que en la actualidad supone un modelo linealizado de dosis y
efecto, el problema es bastante sencillo. Es necesario minimizar, si no es
que eliminar, cualquier exposicin para conservar el riesgo de cncer tan
cerca de cero como sea posible. Con riesgos que no son cncer, la
valoracin del riesgo se complica por la participacin de defensas del
husped inespecficas o especficas, umbrales de respuesta, as como
reparacin y recuperacin luego de exposicin. En gran parte, el problema aqu se relaciona con C x T. Es posible relacionar mejor la
enfermedad o lesin con la dosis acumulativa o la concentracin
mxima para exposiciones prolongadas? Hay un mximo de exposicin ms all del cual un mtodo acumulativo fracasa (esto es, el efecto
est impulsado por la concentracin), o la concentracin siempre es
el determinante que domina? Muchas de estas preguntas quedan por
responder, por no mencionar su especificidad respecto a compuestos
individuales.
BIBLIOGRAFA
Brooks BO, Davis WF: Understanding Indoor Air Quality. Boca Ratn, FL:
CRC, 1992.
Lewtas J: Airborne carcinogens. Pharmacol Toxicol 72(Suppl 1):S55-S63, 1993.
Lipfert FW: Air Pollution and Community Health: A Critical Review and Data
Sourcebook. New York: Van Nostrand Reinhold, 1994.
Patrick DR (ed): Toxic Air Pollution Handbook. New York: Van Nostrand Reinhold, 1994.
28
Ecotoxicologa acutica
y terrestre
PRINCIPIOS DE LA ECOTOXICOLOGA
La ecotoxicologa es una disciplina en rpido desarrollo, de la ciencia
ambiental, mejor definida como el estudio del destino y de los efectos
de las sustancias txicas sobre un ecosistema. La ciencia en s requiere una comprensin de los principios ecolgicos y de la teora ecolgica, as como del modo en que las sustancias qumicas afectan en
potencia a individuos, poblaciones, comunidades y ecosistemas. Las
mediciones se logran con respuestas a txicos especficas para especie o impactos a niveles ms altos de organizacin. La habilidad para
medir el transporte y el destino qumicos, as como la exposicin de
organismos en pruebas ecotoxicolgicas es crtica para la creacin
final de una valoracin del riesgo ecolgico.
Las biovaloraciones de toxicidad de laboratorio definen el impacto
de txicos sobre organismos individuales y sobre su bioqumica y fisiologa. El conocimiento adquirido en el laboratorio, integrado con lo
que est ocurriendo en condiciones de campo, es trascendental para
entender el complejo grupo de parmetros que un organismo tiene que
afrontar para reproducirse o sobrevivir bajo exposiciones a txicos.
QUMICA Y QUIMODINAMICA AMBIENTALES
Participacin de la qumica ambiental en la ecotoxicologa
Tiene importancia el estudio de la conducta de sustancias qumicas
xenobiticas en el ambiente. Para caracterizar la conducta qumica,
es necesario medir la sustancia qumica en distintos compartimientos
ambientales (p. ej., suelo, agua y sistemas biolgicos) y entender los
movimientos y el transporte de la sustancia qumica dentro de estos
compartimientos y entre los mismos.
Conducta qumica de fase nica
Una vez que una sustancia qumica fabricada por el ser humano entra
al ambiente, actan sobre la misma ante todo las fuerzas naturales. Se
837
838
UNIDAD 6
utilizan modelos para predecir el efecto de las fuerzas naturales sobre

el movimiento de sustancias qumicas en el ambiente. Esto requiere la
incorporacin de variables abiticas hacia modelos vlidos. Estas variables incluyen temperatura, direcciones y velocidades del flujo de viento
y agua, radiacin solar incidente, presin y humedad atmosfricas, y la
concentracin de la sustancia qumica en una de cuatro matrices. Estas
matrices son las que tienen fases mviles: atmsfera (aire) e hidrosfera
(agua), y las que contienen fases estacionarias: litosfera (suelo) y organismos de la biosfera. As, el transporte qumico en el ambiente se
divide en movimiento intrafase e interfase. Los gradientes de concentracin originan movimiento dentro del medio. La persistencia de contaminantes est en funcin de la estabilidad de esa sustancia qumica
en una fase, y su transporte dentro de esa fase. La estabilidad est en
funcin de las propiedades fisicoqumicas de una sustancia qumica
particular y la cintica de su desintegracin en la fase; stas varan
mucho en las clases de sustancias qumicas y entre las mismas. Los
problemas de estabilidad son difciles de predecir y a menudo se manejan mejor por medio de observacin que mediante modelado. En
contraste, el transporte de sustancias qumicas en el ambiente es ms
predecible.
Aire
Las vas primarias de entrada de contaminantes hacia la atmsfera son
por medio de evaporacin y emisiones de amontonamientos. Grandes
cantidades de contaminantes entran a la atmsfera mediante transporte desde otras matrices. El transporte de contaminantes en el aire es
similar al que ocurre en la hidrosfera, pero en general es mucho ms
rpido, puesto que el aire tiene menor viscosidad. Los contaminantes
se transportan en el aire ante todo por medio de procesos de difusin o
adveccin. La difusin domina en la muy delgada capa limtrofe entre
el aire y las otras fases. Esta capa limtrofe es ms delgada que la de la
interfaz entre agua y suelo. La tasa de difusin para un contaminante
en el aire es de alrededor de 106 veces ms rpida que para el mismo
contaminante en el agua, y est en funcin de la viscosidad de la fase
y del gradiente de concentracin existente. La difusibidad de contaminantes en el aire depende de su peso molecular en comparacin
con el aire, temperatura ambiente, separacin molecular en el momento de colisin, energa de la interaccin molecular, y constante de
Boltzmann. Las corrientes de viento transportan contaminantes en el
aire con mucha mayor rapidez que la difusin. La estabilidad atmosfrica influye sobre la cantidad de turbulencia y, as, sobre el grado de
mezcla vertical en la atmsfera. La estabilidad de la atmsfera se considera neutral cuando el gradiente de temperatura vertical real es igual
a la tasa de lapso adiabtico. La mezcla vertical est a un mnimo
CAPITULO 28
ECOTOXICOLOGIA ACUTICA Y TERRESTRE
839
durante condiciones de inversin; atrapa concentraciones ms altas

de contaminantes cerca de la superficie terrestre.
Agua
Los contaminantes entran a la hidrosfera por medio de aplicacin directa, derrames, depsito hmedo y seco, y movimiento de interfase.
Adems, las sustancias qumicas entran a la hidrosfera mediante disolucin directa de derrames ms ligeros que el agua en forma de mareas negras o desde estanques en el fondo de canales, ros u otras vas
fluviales. El movimiento qumico en la hidrosfera ocurre por medio
de difusin, dispersin y flujo de masas de agua. En cualquier flujo,
hay una capa limtrofe estancada en la interfase entre las fases o fronteras artificiales. Sobre esta capa hay una seccin en la cual el flujo es
laminar. Por ltimo, por arriba del flujo laminar, el lquido se encuentra
en flujo turbulento. El movimiento de contaminantes en una fase
mvil est dominado por la turbulencia de dicha fase, en este caso, el
agua. Si el agua est estancada (p. ej., en estrecha proximidad a una fase
estacionaria como el suelo o un lmite artificial), la sustancia qumica
se mueve por medio de difusin molecular. Como se describi para el
otro compartimiento ambiental fluido, el aire, la tasa de difusin depende de caractersticas mixtas, como el peso molecular del contaminante (soluto), el peso molecular del agua (solvente), la temperatura
del agua, la viscosidad, y el factor de relacin para agua y caractersticas dinmicas como la magnitud del gradiente de concentracin del
contaminante. Estas caractersticas se denominan difusibilidad de la
mezcla de contaminante-agua. Los procesos de difusin en el agua
son varias veces ms rpidos que en el suelo.
Lejos de los lmites de otros medios (p. ej., aire y suelo), el transporte en el agua est dominado por turbulencia. Incluso el agua al
parecer inmvil se encuentra en constante movimiento en remolinos
verticales y horizontales. Estos remolinos son pequeas bolsas de agua
que se forman y disminuyen y, durante el proceso, transportan al contaminante con ellas. Este modo de transporte se define como difusin
por remolino. Adems, el contaminante puede transportarse con rapidez por medio de flujo de masa (tambin denominado adveccin) en
los casos de arroyos y ros. En la adveccin, la tasa de transporte es
proporcional a la velocidad del flujo.
Suelo
Las sustancias qumicas entran a la litosfera mediante procesos similares a los que suceden en la hidrosfera. Los suelos tienen porosidades
variables, pero los poros siempre estn llenos con gas o lquidos. El
movimiento qumico en el suelo ocurre mediante difusin en estos
840
UNIDAD 6
lquidos o por medio del movimiento del agua a travs de los vacos
entre las partculas del suelo. Los contaminantes transportados por
lquidos muestran particin con la traccin slida del suelo mediante
procesos que semejan de manera estrecha la cromatografa, por cuanto
la solubilidad qumica en el agua de poros, la adsorcin particular del
suelo, y la velocidad del agua de poro influyen sobre la tasa de transporte. La direccin de difusin ser desde reas de concentracin alta
hacia reas de concentracin baja. La tasa de difusin de sustancias
qumicas en el suelo depende del peso molecular, temperatura del
suelo, longitud de la trayectoria, y la magnitud del gradiente de concentracin, entre otros temas. Los contaminantes salen del suelo mediante transporte de interfase o descomposicin.
Transporte de sustancias qumicas entre fases
Una sustancia qumica, una vez liberada, puede entrar en cualquiera
de cuatro matrices: la atmsfera mediante evaporacin, la litosfera
por adsorcin, la hidrosfera mediante disolucin, o la biosfera por
medio de absorcin, inhalacin o ingestin (dependiendo de la especie). Una vez en una matriz, el contaminante puede entrar en otra
matriz por medio de transporte de interfase.
Aire-agua
Una sustancia qumica puede abandonar el agua mediante volatilizacin. Por el contrario, un contaminante transportado por el aire puede
moverse hacia una fase acuosa por medio de adsorcin. En equilibrio,
las tasas netas de volatilizacin y adsorcin son iguales, y la transferencia de masa total del contaminante es de cero. En condiciones no de
equilibrio, la tasa de movimiento neto de una sustancia qumica desde una fase hacia otra depende de qu tan lejos est el sistema de
equilibrio, as como de la magnitud del coeficiente de transferencia
de masa general. A su vez, este coeficiente depende de las propiedades
fsicas del soluto y de la magnitud del flujo de masa tanto del aire
como del agua.
Suelo-agua
Un contaminante puede salir del suelo y entrar al agua por medio del
proceso de desorcin. Los contaminantes transportados por el agua
tambin pueden adsorberse en partculas del suelo. De nuevo, la tasa
de transferencia de masa depende del coeficiente de transferencia de
masa general especfico del contaminante, y de la velocidad de flujo
de masa del agua en la interfase entre agua y suelo.
CAPITULO 28
841
Suelo-aire
Un contaminante puede salir del sucio y transportarse hacia el aire
suprayacente por medio del proceso de volatilizacin. Este proceso
depende de la presin de vapor de la sustancia qumica y de su afinidad
por el suelo.
Conducta y biodisponibilidad qumicas
La biodisponibilidad qumica en diversos compartimientos ambientales dicta finalmente la toxicidad. Por ende, un resultado analtico
simple del contenido total de mercurio no describe de modo suficiente
el peligro relacionado con la presencia del metal en el sedimento.
La biodisponibilidad qumica en la columna de agua se ha estudiado
durante aos, pero todava quedan muchas preguntas sin responder.
Por ejemplo, la conducta de metales disueltos se ha estudiado durante
ms de dos decenios. Se ha demostrado que la conducta y biodisponibilidad qumicas orgnicas de un contaminante en la columna de agua se
relacionan de manera directa con su hidrosolubilidad. Empero, la presencia de ciertos componentes en el agua puede influir sobre la hidrosolubilidad aparente de txicos.
La conducta y biodisponibilidad de xenobiticos incorporados en
sedimento son fenmenos complejos que slo se han estudiado a ltimas fechas. El conocimiento de que muchos contaminantes acuticos
se asientan hacia sedimentos ha dado pie a estudios de metales y compuestos orgnicos para caracterizar su destino y eliminacin dentro de
la matriz de sedimento compleja. El depsito es una combinacin de procesos fsicos, qumicos y biolgicos que finalmente pueden cambiar
la forma del xenobitico. Por ejemplo, muchos metales quedan reducidos de manera abitica o bitica a medida que se incorporan hacia sedimentos. El mercurio es objeto de metilacin por medio de reacciones microbianas en el sedimento. El metilmercurio se encuentra mucho ms
biodisponible y mucho ms txico que el mercurio inorgnico.
La caracterizacin de los procesos que controlan la biodisponibilidad
de metales en sedimentos facilitara la creacin de modelos para predecir concentraciones umbral txicas de metales en diferentes sedimentos. Mucha investigacin con metales incorporados en sedimento
ha recalcado cationes divalentes en ambientes anaerobios. En estas
condiciones, pruebas cada vez mayores sugieren que los sulfuras voltiles cidos (AVS) se unen de preferencia a cationes divalentes. Hay
pruebas termodinmicas de que la presencia de un catin divalente
(p. ej., cobre) puede desplazar a un catin bivalente unido con anterioridad que tiene menor fuerza de unin, como el cadmio. Esto da
por resultado mayor concentracin del cadmio biodisponible, en tanto el cobre unido a sulfuro se encuentra menos biodisponible. De este
842
UNIDAD 6
modo, la funcin biodisponible de metales en sedimentos puede

predecirse al medir los AVS y los metales extrados de manera simultnea (SEM) que aparecen durante extraccin de AVS. Si la proporcin molar entre SEM a AVS es < 1, debe esperarse poca toxicidad o
ninguna; si es > 1, puede esperarse mortalidad de las especies sensibles. Otros factores del sedimento, incluso capas de xido y de hidrxido, sin duda participan en la biodisponibilidad de metales.
Las sustancias qumicas orgnicas que residen en la matriz de sedimento sufren diversas transformaciones abiticas y biticas, y pueden incorporarse en diversas fases. Es en extremo difcil predecir el
movimiento de intrafase de compuestos orgnicos en sedimentos y,
en general, los procesos que controlan ese tipo de movimiento se entienden poco. Con todo, para compuestos orgnicos no inicos, no
metabolizados, no polares, se ha propuesto la teora de particin de
equilibrio como la base para crear criterios de calidad del sedimento.
Esta teora sugiere que, en la matriz de sedimento, ciertas sustancias
qumicas muestran particin entre el agua intersticial y la fraccin de
carbono orgnico de los slidos. En equilibrio, esta particin puede
predecirse con la ayuda de coeficientes de particin generados en el
laboratorio, Kocs. La concentracin resultante en el agua intersticial
debe inducir la misma exposicin que una exposicin nicamente a
agua. As, la toxicidad de sustancias qumicas en el agua intersticial
puede predecirse a partir de los resultados de biovaloraciones en columna de agua con la sustancia qumica. Una suposicin de esta teora es que, para estas sustancias qumicas, la exposicin de organismos que residen en el sedimento slo ocurre por medio del agua
intersticial, y que las sustancias qumicas que muestran particin hacia
slidos no estn biodisponibles.
BIOMARCADODRES PARA VALORAR EL IMPACTO DE
CONTAMINANTES AMBIENTALES
Un problema fundamental en la valoracin del riesgo ecolgico es

relacionar la liberacin de una sustancia qumica hacia el ambiente,
con una prediccin vlida del riesgo consiguiente para receptores biolgicos potenciales. Los efectos adversos para la salud de receptores
biolgicos empiezan con la liberacin de un contaminante hacia el
ambiente: aire, agua, suelo o alimentos. La exposicin subsiguiente de
la fauna por contacto con medios ambientales contaminados se define
como una dosis externa, en tanto la internalizacin de los medios contaminados (por inhalacin, ingestin o absorcin drmica) da por resultado una dosis interna. La magnitud de esta dosis interna necesaria
para desencadenar una respuesta o un efecto sobre la salud se denomina la dosis efectiva desde el punto de vista biolgico.
CAPITULO 28
843
Tradicionalmente. el riesgo ambiental se ha valorado por medio de

cuantificacin de residuos qumicos en muestras de los medios ambientales obtenidas a partir de sitios afectados. Este mtodo, aunque
proporcion informacin til, tiene varias limitaciones. En primer
lugar, la cuantificacin de los residuos qumicos en matrices ambientales es compleja y llega a requerir limpieza extensa de las muestras.
Ms an, el costo por muestra puede ser alto para ciertas clases de
sustancias qumicas. En segundo lugar, la disponibilidad de las sustancias qumicas desde la matriz ambiental hacia el receptor biolgico (biodisponibilidad) no logra cuantificarse por medio de este mtodo. Dependiendo de la sustancia qumica, el receptor y la matriz ambiental, la biodisponibilidad puede variar desde 100% hasta una fraccin de un porcentaje. Para superar este problema, suele realizarse
anlisis de residuos qumicos de tejidos provenientes del receptor biolgico. Aun as, este mtodo suele ser ms difcil y ms caro que el
anlisis de matrices ambientales. Adems, la toxicocintica y toxicodinmica de un contaminante en una especie particular determina si
una exposicin tiene la capacidad para producir una respuesta adversa.
Un mtodo basado en biomarcador resuelve muchas de estas dificultades al proporcionar una medida directa de los efectos del txico
en las especies afectadas.
Qu son los biomarcadores?
Un biomarcador o marcador biolgico es una alteracin inducida por
xenobitico en componentes o procesos, estructuras o funciones celulares o bioqumicas, que es susceptible de medicin en un sistema o
muestra biolgico. Por ende, los biomarcadores pueden clasificarse a
grandes rasgos como marcadores de exposicin y de efectos. La seleccin de biomarcadores apropiados por usar para la valoracin del
riesgo se basa en el mecanismo de un estado morboso inducido por
sustancias qumicas.
Biomarcadores de exposicin
La presencia de una sustancia xenobitica o de su o sus metabolitos,
o el producto de una interaccin entre un xenobitico y alguna molcula o clula blanco que se mide dentro de un compartimiento de un
organismo, puede clasificarse como un biomarcador de exposicin.
En general, los biomarcadores de exposicin se utilizan para predecir
la dosis recibida por un individuo, que despus llega a relacionarse
con cambios que dan por resultado un estado morboso. En muchos
casos, los biomarcadores de exposicin figuran entre los que es ms
conveniente determinar, porque el contaminante o sus metabolitos
logran cuantificarse a partir de muestras no letales de orina, heces,
844
UNIDAD 6
sangre o leche materna, as como tejidos obtenidos por biopsia o necropsia. Las primeras fuentes mencionadas son las ms deseables porque pueden usarse para mltiples determinaciones con el tiempo, lo que
hace que el marcador sea ms til al proporcionar ms informacin y
reducir la variabilidad.
Biomarcadores de efecto
Los biomarcadores de efecto se definen como cualquier alteracin
bioqumica, fisiolgica o de otro tipo dentro de un organismo que,
dependiendo de la magnitud, puede reconocerse como un deterioro de
la salud o enfermedad establecido o potencial. Una clasificacin de los
biomarcadores de efecto es por medio del grado de validacin requerido de la prueba, y la especificidad de sta. Una prueba Gold Standard debe bastar por s misma. Como tal, no necesita anlisis qumico
o pruebas biolgicas adicionales para confirmacin. Estas pruebas son
muy especficas para sustancias qumicas individuales y, as, tienen
una aplicacin bastante limitada. Los ejemplos de pruebas Gold Standard incluyen inhibicin de la colinesterasa, inhibicin del cido
aminolevulnico, y adelgazamiento de la cscara de huevo.
Las pruebas Silver Standard tambin estn bien validadas, pero tienen aplicaciones ms amplias y tienden a responder a clases de sustancias qumicas. Los ejemplos de pruebas Silver Standard son la induccin de oxidasas de funcin mixta; la formacin de aductos del
DNA; otras alteraciones del DNA, como intercambio de cromtides
hermanas y rotura de filamento, as como cambios inmunitarios.
Por ltimo, las pruebas Bronze Standard se han utilizado con grados variables de xito como biomarcadores, pero requieren ms validacin antes que puedan usarse en la valoracin del riesgo. La funcin tiroidea, las concentraciones de retinol, las cifras de porfina y las
protenas de estrs caen dentro de esta clasificacin.
TOXICOLOGIA ACUTICA
El impacto de las sustancias qumicas y de otros materiales antropgenos sobre ecosistemas acuticos puede valorarse a varios niveles.
Estos varan desde biovaloraciones de laboratorio que proporcionan
informacin toxicolgica bajo regmenes estandarizados, hasta biovaloraciones de ecosistema entero, con control limitado sobre las
muchsimas variables que pueden influir sobre la informacin toxicolgica. Cada mtodo tiene limitaciones y beneficios. Aun as, en ambos es trascendental entender los cambios temporales y espaciales en
la calidad del agua y la concentracin de txicos, y el modo en que
stos influyen sobre puntos terminales toxicolgicos medidos.
CAPITULO 28
845
Las pruebas de laboratorio proporcionan informacin t i l para propsitos de regulacin: puede establecerse el modo de accin fisiolgico o bioqumico de la sustancia qumica; las pruebas proporcionan
una valoracin objetiva del efecto de la sustancia qumica en agua
limpia (es decir, maximizacin de la exposicin y biodisponibilidad
de la sustancia qumica) y es posible establecer una funcin de concentracin-respuesta, dentro de la cual ciertas concentraciones constituyen una seal de alarma. Los objetivos de la caracterizacin del
riesgo ecolgico y la valoracin del mismo son ms amplios que la
valoracin de causa y efecto de sustancias qumicas nicas; buscan
cuantificar los efectos de las actividades de los seres humanos sobre
las comunidades biticas enteras.
Los organismos acuticos autctonos (p. ej., algas, peces, macroinvertebrados) completan todo su ciclo de vida o la mayor parte del
mismo en el agua, y pueden servir como monitores de la calidad de
esta ltima. Puesto que dicha calidad suele fluctuar mucho respecto
al tiempo de generacin de una especie dada, el uso de muchos taxones
genera un beneficio. Los organismos con lapsos de vida breve y capacidad alta de reproduccin llegan a servir como indicadores de alarma tempranos. Para sustancias qumicas bioacumulables, los organismos
de vida ms prolongada pueden servir como especies centinela. La
valoracin de campo de las poblaciones naturales mide directamente el
dao; no se requieren extrapolaciones para sensibilidad interespecie,
diferencias de la calidad del agua, o interaccin qumica (aditividad,
antagonismo o sinergismo). Asimismo, los resultados de la valoracin de poblaciones autctonas son ms susceptibles de interpretacin biolgica, lo que debe cuantificar el dao de una manera fcil de
entender por parte de administradores de recursos, reguladores y el
pblico general. Por ltimo, la comprensin del modo en que los
ecosistemas responden a los contaminantes permite sustituir especies
para valorar su eficacia en la proteccin de comunidades acuticas.
Requisitos para medidas ecotoxicolgicas
en el ambiente acutico
Los programas de biovigilancia deben incluir las variables independientes auxiliares que influyen sobre la abundancia de invertebrados
y peces, y sobre la distribucin de los mismos. Los que siguen son
criterios para "sistemas de pruebas biolgicas".
1. El mtodo debe ser tan simple como sea posible, aunque ha de indicar con precisin la respuesta de la comunidad acutica a la perturbacin. Asimismo, el mtodo debe aceptarse entre la comunidad
cientfica, estar bien documentado y, de ser posible, estandarizado.
846
UNIDAD 6
2. El mtodo debe ser econmico, aunque el costo de su uso debe

considerarse en relacin con el costo del dao potencial de recursos si no se instituyeran medidas.
3. El procedimiento usado debe tener una generalidad por cuanto
prediga las respuestas de la poblacin y de la comunidad a una
amplia gama de sustancias qumicas orgnicas e inorgnicas.
4. Los datos generados a partir de la aplicacin del mtodo deben ser
apropiados para inclusin hacia modelos matemticos y estadsticos del destino de los contaminantes y el efecto de los mismos.
Aunque casi todos los estudios ecotoxicolgicos publicados han incluido indicadores provenientes de una serie que varan desde biovaloraciones de toxicidad individuales hasta pruebas al nivel de comunidad
o de ecosistema, los enlaces a travs de paisajes permanecen menos
estudiados. Las respuestas txicas medidas al nivel de comunidad, como
la respuesta inicial o la "recuperacin" subsiguiente, tpicamente son
medidas de la riqueza de las especies y la composicin de las mismas
dentro de la estructura de la comunidad, y de las abundancias relativas
(el nmero de individuos en cualquier especie dada, en comparacin
con el nmero total de individuos en la comunidad) de comunidades
perifticas, planctnicas, bnticas o de peces. Estas pruebas presentan
un formidable problema en la regulacin de plaguicidas, porque los
cambios de la abundancia relativa o de la riqueza de especies no han
proporcionado informacin fcilmente interpretable. Han surgido dificultades tanto a partir de una falta de una base terica en la cual basar
los resultados observados, como por una falta de comprensin de los
efectos secundarios (esto es, relaciones de la red alimenticia).
Los ecosistemas experimentales quiz proporcionan mejor los aspectos deseables de la susceptibilidad de comparacin de sistema; en
dichos ecosistemas, se construyen unidades individuales como sistemas replicados y se dosifican en un gradiente de concentracin. En
ese tipo de pruebas de ecotoxicidad, las respuestas txicas primarias
(definidas como las respuestas de los taxones que se espera queden
afectadas de inmediato por la sustancia qumica) se comparan con la
variacin de la poblacin en unidades control. La serie de medidas de
concentracin-respuesta se cuantifican con tcnicas estadsticas, aunque los efectos indirectos y las causas subyacentes que conducen a
reducciones en una poblacin o agrupacin trfica (o a alguna desviacin de la "estabilidad") no se manejan bien con anlisis de varianza
o tcnicas de regresin.
Sin embargo, demasiados estudios de biovigilancia o mesocosmos
han dado por resultado conjuntos de datos sin premeditar lo suficiente
cmo se usarn los datos. A menudo, el enfoque de los estudios de
efectos ecolgicos est determinado por los puntos fuertes (o sesgos)
individuales de los investigadores principales, la naturaleza de su ha-
CAPITULO 28
847
bilidad. la disponibilidad de sitios de obtencin de muestras, y las

biotas que son familiares para los investigadores. Con mucha frecuencia, este tipo de programa no ha funcionado bien en la asignacin de
causa y efecto porque no se hicieron las preguntas correctas antes del
estudio. Estudios separados en la misma coyuntura crtica pueden dar
lugar a conclusiones contradictorias, lo que es el resultado simplemente de diferencias metodolgicas del mtodo y la recoleccin de
datos, ms que de diferencias verdaderas en las distribuciones de especies. Como un resultado, la informacin generada en estos programas de biovigilancia puede tener utilidad limitada para otros cientficos o para el pblico. Con el fin de superar esta crtica, se ha propuesto que los criterios para seleccionar indicadores del efecto sobre el
ecosistema y la recuperacin de este ltimo incluye a: 1) importancia
intrnseca, como especies en peligro o importantes desde el punto de
vista econmico; 2) indicadores de alarma tempranos, cuando se desea una respuesta rpida a un estrs; 3) indicadores sensibles, que se
sabe que muestran respuesta predecible al estrs, y 4) indicadores de
proceso, cuando se sabe que una funcin de la comunidad (p. ej., produccin primaria) muestra respuesta a un estrs.
La bioacumulacin de compuestos lipfilos puede influir sobre la
abundancia de la poblacin y la supervivencia de organismos que no
residen en los sistemas acuticos, aunque dependen por completo de
ellos para el sustento. Para propsitos de regulacin, cada vez se hace
ms hincapi en el movimiento de contaminantes desde los ambientes acuosos hacia los terrestres. Dichos estudios presentan formidables dificultades de muestreo; empero, con mtodos serios pueden
integrar en verdad estudios del destino de las sustancias qumicas y
de los efectos al nivel ecosistema o de lnea divisora de aguas.
TOXICOLOGIA TERRESTRE
Es la ciencia de la exposicin a compuestos txicos, y de los efectos de
estos ltimos, en ecosistemas terrestres. Todos los organismos funcionan a varios niveles, desde el nivel individual hasta el de ecosistema,
como interaccin con otros dentro de las limitaciones de clasificacin
social, redes de alimentos, y nichos. Muchas especies terrestres son
muy mviles, y cubren reas importantes en tanto defienden territorios,
bsqueda de alimentos, emigran y se dispersan. La toxicologa terrestre
incluye todos los aspectos del sistema terrestre en tanto intenta elucidar
los efectos sobre la biota despus de exposicin a contaminantes.
Pruebas de toxicidad aguda y crnica
Estn diseadas para determinar los efectos a plazos corto y largo de
la exposicin a sustancias qumicas sobre diversos puntos terminales,
848
UNIDAD 6
entre ellos supervivencia, reproduccin y respuestas fisiolgicas y

bioqumicas. Las pruebas de toxicidad de especies de animales y plantas terrestres tienen diversos propsitos en la toxicologa terrestre. La
comprensin de los efectos de un compuesto nico proporciona un
fundamento para valorar los efectos de mezclas complejas de contaminantes. Los mtodos para medir puntos terminales incluyen la dosis
letal mediana (LD50) y concentracin letal mediana (LC50), la dosis eficaz
mediana (ED50) y concentracin eficaz mediana (EC50), as como
pruebas de reproduccin (p. ej., fertilidad, susceptibilidad de los huevos para ser incubados, supervivencia de los recin nacidos). Las pruebas estandarizadas para toxicidad en plantas incluyen valoraciones
de germinacin para semillas de lechuga, alargamiento de races en
plantas de semillero, y anlisis de plantas enteras, como soya (soja).
Los resultados derivados a partir de pruebas agudas y crnicas pueden usarse para determinar los efectos patolgicos de contaminantes,
con el fin de proporcionar datos necesarios para analizar los efectos descubiertos en pruebas de campo, con el fin de identificar los efectos
potenciales de los cuales hay que estar conscientes en condiciones de
campo, y para proporcionar datos acerca de las respuestas a dosis
para comparacin con niveles de exposicin en el campo.
Los contaminantes pueden existir individualmente o como mezclas
complejas, y suelen encontrarse como el compuesto original o como
uno o ms productos de desintegracin. Debido a las posibilidades
complejas en condiciones de campo tpicas, las pruebas de toxicidad
aguda y crnica proporcionan un fundamento crtico para valorar las
exposiciones y los efectos que se encuentran en el campo y para enlazar causa y efecto con sustancias qumicas especficas.
Pruebas de campo
Los estudios de campo en ecosistemas terrestres estn diseados para
abordar peligros potenciales sugeridos por estudios de laboratorio. Los
estudios de deteccin se disean de manera primaria para mostrar que
un peligro sugerido por estudios de laboratorio de nivel inferior no existen en condiciones de uso reales en el campo (es decir, para refutar la
presuncin de riesgo). En contraste, los estudios definitivos se fundamentan en un mtodo detallado diseado para cuantificar los efectos de
una aplicacin qumica sobre la magnitud de la mortalidad aguda, la
existencia y extensin de reproduccin alterada en especies no blanco,
y el grado al cual hay repercusiones sobre la supervivencia.
Los estudios de campo se realizan en sistemas ecolgicos complejos donde las plantas y los animales estn afectados por muchos factores naturales que generan estrs (p. ej., restriccin de nutrimentos,
enfermedad, depredacin) que posiblemente podran desorientar la
medicin de la exposicin a contaminante y los efectos de la misma.
CAPITULO 28
849
Adems, las caractersticas de la historia de vida varan muchsimo

entre las especies. Cuando se est diseando un estudio de campo
deben considerarse los temas de uso de hbitat, tamao del lmite de
morada, caractersticas de bsqueda de alimento, y otros factores. El
diseo del estudio de campo debe ser a prueba de influencias no contaminantes, y algunas consideraciones de importancia incluyen tcnicas de censo, unidades de muestreo, replicacin del sitio, escala, similitud ecolgica entre sitios, y eleccin de los organismos que se
estudiarn.
Estudios en recinto
Incorporan diversas instalaciones al aire libre para encerrar a los organismos bajo prueba durante pruebas toxicolgicas. El propsito de
utilizar encierro es estimular las condiciones del campo naturales en
tanto se mantiene un nivel de control sobre las condiciones experimentales (p. ej., periodo de exposicin, estado de nutricin, organismo bajo prueba, proporciones de sexo, edad, similitud genrica, tipo
de hbitat). En esencia, los experimentos basados en recinto pueden
usarse para colmar el vaco entre investigaciones de laboratorio y de
campo. Los organismos bajo estudio estn fcilmente accesibles cuando se alojan en recintos, lo que facilita tomar mltiples muestras de
los individuos y administrar tratamientos a los mismos, as como vigilar la conducta y la reproduccin. La flexibilidad que proporcionan
estas condiciones permite explorar diversas preguntas respecto a las
interacciones potenciales entre el contaminante y los factores naturales que generan estrs en el ambiente. Los estudios en recinto se han
utilizado con buenos resultados con aves y mamferos para explorar
los efectos de los plaguicidas y de los contaminantes qumicos sobre
la abundancia, reproduccin, funcin inmunitaria y respuesta bioqu-
Transferencia de nivel trfico de contaminantes

Aunque la exposicin a contaminantes puede ocurrir por inhalacin,
contacto drmico o ingestin por conductas de arreglo con el pico o
acicalamiento, tambin ocurre exposicin importante por medio de
transporte en la cadena alimenticia. Dependiendo de propiedades especficas, los contaminantes logran acumularse en tejidos blandos o
duros de especies presa. Las especies que en circunstancias normales
no entran en contacto directo con medios contaminados, pueden quedar expuestas por ingestin de presas contaminadas, lo que favorece
el bioaumento de contaminantes en niveles trficos superiores.
850
UNIDAD 6
La exposicin potencial de especies predadoras pueden aumentar

como resultado de la conducta alterada de la presa expuesta al contaminante. Las presas afectadas llegan a ser ms fciles de capturar, lo
que conduce a los predadores a concentrar sus esfuerzos de bsqueda
de alimentos en sitios contaminados, lo que incrementa su exposicin
directa y la transferencia de nivel trfico de txicos. Conforme los
contaminantes se mueven a travs de las cadenas alimenticias, suelen
quedar translocados desde su fuente. Los individuos que emigran pueden transportar contaminantes a distancias considerables, lo que suscita exposicin y efectos potenciales en organismos que de otro modo
no estaran en contacto con sitios contaminados.
Efectos subletales
La existencia de efectos subletales en organismos expuestos se ha
utilizado como una ventaja en estrategias de vigilancia. Muchos puntos terminales de medicin bioqumicos y fisiolgicos se han creado
o adaptado desde otras fuentes y, a su vez, usado como diversos plantas y animales centinelas para valorar la exposicin y el defecto en
especies terrestres. La inhibicin de la colinesterasa ha resultado ser
un excelente marcador que es tanto sensible como diagnstico para la
exposicin a insecticidas organofosfatados y carbamato. La induccin de sistemas de enzimas, como las oxigenasas de funcin mixta,
tambin en ms til como biomarcador subletal de exposicin a muchos tipos de contaminantes ambientales. Otras estrategias para vigilar efectos subletales son la vigilancia de la funcin inmunitaria, la
genotoxicidad y los puntos terminales de la reproduccin.
Los efectos subletales de la exposicin a contaminantes llegan ms
all de las respuestas fisiolgicas y bioqumicas intrnsecas hasta
muchos rasgos conductuales del individuo. El decremento de la evitacin de predadores puede exponer a los individuos a aumento de la
susceptibilidad a depredacin. Las sustancias qumicas quiz alteren
la conducta de bsqueda de alimentos, de modo que la eficiencia de
esta ltima se encuentra disminuida. Tambin puede haber afeccin
de la emigracin y del alojamiento, lo que disminuye la idoneidad
general del individuo. La conducta de reproduccin alterada suele
disminuir la fecundidad por alteraciones de la construccin de nidos
y de la conducta de cortejo, la defensa del territorio y el cuidado de
los jvenes por parte de los progenitores.
Interacciones qumicas y factores naturales que generan estrs
Conforme est quedando disponible ms informacin acerca de los
efectos qumicos en organismos terrestres, cada vez hay ms inters
por entender los efectos interactivos de la exposicin a mltiples con-
CAPITULO 28
851
taminantes, as como las interacciones entre contaminantes y factores

inherentes que generan estrs (p. ej., estrs de la nutricin, enfermedad, depredacin, clima). Esta rea de la toxicologa terrestre es una
de las menos entendidas debido a la necesidad a priori de comprender
los escenarios de exposicin y efectos mas directos. Empero, representa una interesante parte de la toxicologa y est generando inters
en la comunidad de investigacin.
MODELADO Y SISTEMAS DE INFORMACIN GEOGRFICA
La participacin del modelado en la ecotoxicidad yace en predecir los
efectos de compuestos txicos sobre el ambiente. Este ltimo puede
caracterizarse por varios ecosistemas. Los ecosistemas terrestres incluyen bosques, pastizales y reas agrcolas, y los acuticos, lagos, ros y
tierras hmedas. Cada uno de estos sistemas es un conjunto de componentes interconectados, o subsistemas, que funcionan como una entidad completa. Puesto que la entidad dinmica de los sistemas reales es
bastante compleja, la comprensin de los impactos de los txicos sobre
un sistema puede mejorar por medio de modelado del sistema.
Los componentes o compartimientos de un sistema se representan
por variables de estado que definen el sistema. Una vez que se ha
definido un sistema, es posible identificar estmulos o alteraciones
por sustancias txicas exgenas, llamadas entradas, desde fuera del
sistema. Estas entradas operan sobre el sistema para producir una respuesta llamada la salida. Los efectos adversos de muchas entradas
txicas se relacionan de manera directa con su habilidad para interferir con el funcionamiento normal de sistemas tanto fisiolgicos como
ambientales.
Al aplicar el modelado en ecotoxicologa, hay inters por estudiar
un sistema de mundo real y los efectos de diversos txicos sobre ese
sistema. Un modelo es una abstraccin necesaria del sistema real. Aun
as, el nivel de abstraccin est determinado por los objetivos del
modelo. El objetivo es simular la conducta de un sistema perturbado
por un txico. Esto requiere un enfoque mecnico para el modelado.
El proceso de modelado comprende tres pasos: 1) identificacin de
los componentes del sistema y de las fronteras del mismo; 2) identificacin de interacciones de los componentes, y 3) caracterizacin de
esas interacciones por medio de abstracciones cuantitativas de procesos mecnicos. Una vez que el modelo se ha definido, se pone en
prctica en una computadora. Las mediciones obtenidas a partir del
sistema real se comparan con las proyecciones del modelo en un proceso de validacin de modelo. Por lo general se requieren varias
iteraciones de comparar la conducta del modelo con la del sistema
real, con el fin de obtener un modelo satisfactorio o "vlido".
852
UNIDAD 6
Tipos de modelos
Modelos basados en individuo en comparacin
con modelos agregados
Los modelos que simulan a todos los individuos al mismo tiempo se
denominan modelos basados en individuo. Cada sujeto en la simulacin tiene un conjunto de caractersticas singular: edad, tamao, estado, posicin social, localizacin en el paisaje, as como su propia
historia de bsqueda de alimentos diario, reproduccin y mortalidad.
Este mtodo tiene varias ventajas. Permite a quien realiza el modelo
incluir conducta compleja y toma de decisiones por organismos individuales en el modelo. Empero ms importante, permite modelar poblaciones en paisajes complejos, donde diferentes individuos pueden
quedar expuestos a concentraciones muy diferentes de txico.
Hay dos mtodos generales con los cuales los modelos de individuos pueden extenderse a una poblacin en conjunto. En primer lugar, puede simularse no tan slo a un individuo sino a todos los que
conforman la poblacin de inters. En segundo lugar, es posible agregar varios miembros de la poblacin en clases, como clases de edad.
El modelo entonces vigila no organismos individuales sino variables
que representan el nmero de sujetos por clase de edad. Al simular un
sistema ambiental complejo, se necesitarn modelos tanto basados en
individuo como agregados. Por lo general, los primeros se utilizan
para representar predadores de nivel superior y herbvoros grandes,
en tanto los segundos se emplean para representar organismos en niveles de clasificacin ms bajos.
Modelos estocsticos en contraposicin con deterministas
Los coeficientes de modelo pueden ser funciones no slo de otras variables sino tambin de variables al azar y, as, ellos mismos ser variables al azar. En este mtodo de clasificacin de modelos, aquellos con
variables al azar (estocsticos) se denominan modelos estocsticos, y
los que no tienen dichas variables se llaman deterministas. Las variables al azar se utilizan para representar la variacin al azar o la variacin inexplicable en las variables de estado. Los modelos estocsticos
pueden incluir variables al azar expresadas como entradas al azar o
como parmetros con un trmino de error al azar.
Modelos con distribucin espacial en contraposicin
con agrupados
Los modelos agrupados integran de manera espacial toda el rea que se
est modelando. Los parmetros para modelos agrupados se promedian
CAPITULO 28
853
en la misma rea espacial. Los modelos con distribucin espacial se

basan en unidades geogrficas identificables dentro del rea que se est
modelando. Estas subunidades suelen representar reas fisiogrficas,
como cuencas hidrolgicas o atmosfricas que pueden identificarse por
medio de un sistema de informacin geogrfico. Las respuestas a txicos tienen probabilidades de ser no lineales desde el punto de vista
espacial. Por ende, un modelo agrupado, por medio de valores de
parmetro medios, no proporcionar el valor esperado de los resultados
combinados de un modelo con distribucin. El modelado en ecotoxicologa por lo general comprender entonces modelos basados en individuo, estocsticos, con distribucin espacial.
Modelado de exposicin
La exposicin de organismos txicos exige contacto entre el organismo y el txico en cuestin. El modelado de exposicin requiere un
modelo para predecir las distribuciones espacial y temporal del txico, y un modelo para predecir la posicin geogrfica del organismo
respecto a la concentracin del txico. Los modelos de transporte y
destinos se utilizan para predecir la distribucin espacial de txicos.
Casi todos los vertebrados son suficientemente mviles como para
trasladarse desde un rea de concentracin alta de txico hacia una de
concentracin baja (o viceversa). La exposicin real de un individuo
depender de la concentracin en las ubicaciones geogrficas visitadas
por ese animal en un momento dado. Puede calcularse una exposicin
E1 integrada, promediada en cuanto a tiempo y espacio. La prediccin de
exposicin de tiempo real requiere enlazar modelos de transporte del
contaminante con modelos conductuales del movimiento de los animales. Los modelos del movimiento de animales pueden basarse en aparear caractersticas espaciales de conducta observada, reglas basadas
en los mecanismos que rigen la respuesta de un individuo a su ambiente, o construcciones tericas, como modelos de ambulacin al
azar.
Modelado de efectos
El efecto de un txico sobre un organismo depende de la dosis (la
concentracin que llega al rgano blanco) y la respuesta fisiolgica a
la misma. La dosis depende de la concentracin de la sustancia qumica en el sitio de exposicin y de la duracin de la exposicin. Para
predecir la concentracin que llega al rgano blanco, es necesario
saber qu cantidad de la sustancia qumica es captada y absorbida por
el organismo. Tambin es necesario conocer dnde se distribuye la
sustancia qumica entre los tejidos y rganos, y la tasa a la cual se
excreta la sustancia qumica de los mismos tejidos y rganos.
854
UNIDAD 6
La dinmica de la eliminacin de un txico en el organismo es el

tema de la toxicocintica. La dinmica comprende los cambios, con
el tiempo, de la concentracin de un txico en diversos tejidos, y los
procesos de tasa que controlan el movimiento desde una parte del
organismo hacia otra.
Enlace de modelos a sistemas de informacin geogrfica (GIS)
Cuando los modelos se enlazan con GIS, aumenta mucho la habilidad
para modelar de manera explcita la dinmica espacial de las concentraciones del txico. Hay diferentes niveles de integracin de modelos
con un GIS. En primer lugar, puede usarse un grupo de programas para
pblico general, externos tanto al modelo como al GIS, para transferir
datos entre el modelo y el GIS. En segundo lugar, pueden escribirse
rutinas y macros en el lenguaje del GIS para correr los modelos y analizar los resultados. En tercer lugar, el cdigo de computadora de GIS
puede modificarse para correr los modelos y desplegar los resultados
de las simulaciones como parte de los procedimientos de GIS.
Mapeo de exposicin y de efectos
Los resultados de los modelos de estimulacin con salida referenciada
de manera espacial pueden mapearse como datos estticos o dinmicos
en un GIS. Los datos estadsticos son explcitos desde el punto de vista
espacial, pero se expresan como un punto (instantnea), como un promedio, o como una respuesta sumada con el tiempo. Los datos dinmicos consideran respuestas de variables de estado en puntos en el espacio, o una suma de las respuestas para un rea. Estos datos pueden
colocarse en grficos en funcin del tiempo, o series de tiempo.
Es ms difcil desplegar de manera simultnea respuestas tanto espaciales como temporales, aunque los avances en el rea de la visualizacin mediante computadora hacen posible esto. Las desviaciones
dinmicas en mapas espaciales de conducta animal (lmite de morada) y las concentraciones en el ambiente pueden ilustrarse en una
secuencia de mapas de "pelcula". Tambin es posible utilizar mtodos de visualizacin para mostrar movimientos de tiempo real de un
animal en el espacio y desplegar de modo simultneo el grfico de
serie de tiempo de la dosis pulmonar.
VALORACIN DEL RIESGO ECOLGICO
Con el crecimiento del campo de la toxicologa ambiental, surge la

necesidad de valorar de manera apropiada el impacto de sustancias
qumicas txicas sobre los organismos, sus poblaciones, y comunidades en ecosistemas. Las tcnicas ms tempranas para realizar valora-
CAPITULO 28
855
ciones de riesgo con el uso de enfoques de salud en seres humanos,

no fueron apropiadas para sistemas ecolgicos. La determinacin del
riesgo que plantean las sustancias qumicas txicas para la fauna u
otras biotas dentro del ecosistema exige un conocimiento del destino
o la exposicin ambiental de la sustancia txica en cuestin, adems
de datos de peligro.
Despus de una valoracin completa y de crear la fase de formulacin de problema de valoracin del riesgo ecolgico, es importante
identificar un modelo conceptual antes de proceder a la fase de anlisis para valorar los efectos y la exposicin. En una valoracin de riesgo ecolgico, los efectos pueden registrarse a los niveles individuales
y de poblacin.
Hay una fuerte demanda de seguridad formal y legal de que los
datos toxicolgicos generados sean exactos y que haya documentacin suficiente para informar las conclusiones del estudio. Los requisitos se disean para asegurar que los estudios se efectan bajo
estndares ticos y cientficos altos.
Los principios y las prcticas de la garanta de calidad y de control
de calidad quiz se ejemplifican mejor mediante las Good Laboratory
Practices (GLP). Las GLP son reglamentos que definen las condiciones
bajo las cuales un estudio de toxicologa se debe planear, realizar, vigilar, informar y archivar, y muchos gobiernos y agencias nacionales e
internacionales las han adoptado. Las GLP esbozan los procedimientos
de gestin del estudio y las prcticas de documentacin, que, si se siguen, limitarn la influencia de factores externos sobre los resultados
del estudio. Las GLP incluyen disposiciones para factores como la administracin y capacitacin de personal, apoyo y operacin de instalaciones, diseo del equipo, mantenimiento y calibracin, vigilancia independiente de garanta de calidad, manejo de los sistemas y materiales
de prueba, documentacin de la realizacin del estudio, procedimientos
de operacin y protocolos de estudio estndar por escrito, emisin de
resultados del estudio, y retencin de registros y muestras.
BIBLIOGRAFA
Graney RL, Kennedy JH, Rodger JH Jr (eds): Aquatic Mesocosm Studies in
Ecological Risk Assessment. Boca Raton, FL: Lewis/CRC, 1994.
Kendall RJ, Lacher TE Jr (eds): Wildlife Toxicology and Population Modeling:
Integrated Studies of Agroecosystems. Boca Raton, FL: Lewis/CRC, 1994.
Peterle TJ: Wildlife Toxicology. New York: Van Nostrand Reinhold, 1991.
Somerville L, Walker CH (eds): Pesticide Effects on Terrestrial Wildlife. London:
Taylor and Francis, 1990.
Travis CC: Use of Biomarkers in Assessing Health and Environmental Impacts
of Chemical Pollutants. New York: Plenum, 1993.
UNIDAD 7
APLICACIONES
DE LA TOXICOLOGIA
29
Toxicologa de los alimentos
La toxicologa de los alimentos difiere de otras subespecialidades de la

toxicologa, debido en gran parte a la naturaleza y la complejidad qumica de los alimentos. Adems de macronutrimentos y micronutrimentos, la dieta occidental tpica contiene cientos de miles de sustancias
que se encuentran de modo natural en los alimentos, y muchas ms que
se forman in situ cuando los alimentos se cocinan o preparan. Estas
sustancias pueden ser organolpticas (es decir, que confieren sabor, textura, color o aroma a los alimentos), y hay una amplia gama de otras
sustancias que no influyen sobre las caractersticas organolpticas de
los alimentos. Una comprensin del significado de la seguridad de los
alimentos no puede ignorar el hecho de que cientos de miles de sustancias orgnicas presentes de modo natural en los alimentos hacen que,
por ejemplo, una manzana se vea, sepa y huela como tal.
Los cientficos (toxiclogos, patlogos, qumicos y estadsticos) y
sus homlogos legales y reguladores han elaborado definiciones
operacionales para la seguridad de los ingredientes de los alimentos. El
principio en el cual ha habido acuerdo unnime es que las preocupaciones en cuanto a seguridad en lo que se refiere a una sustancia aadida
deben enfocarse tanto en la naturaleza de la sustancia como en sus condiciones de uso proyectadas. Se reconoce que las sustancias no son
inherentemente inseguras; es slo el nivel al cual se encuentran en la
dieta lo que las hace inseguras. Este nivel est determinado por las condiciones y limitaciones de uso proyectadas de las sustancias.
Debe reconocerse que en casi todo el mundo, la contaminacin microbiolgica de los alimentos representa, con mucho, el mayor riesgo
conferido por los alimentos que encaran los consumidores. Aunque la
vigilancia para asegurar que la seguridad de las sustancias aadidas a
los alimentos bajo sus condiciones de uso proyectadas es apropiada,
no se debe perder de vista la preocupacin principal de seguridad de
los alimentos.
SINGULARIDAD DE LA TOXICOLOGA DE LOS ALIMENTOS
La naturaleza de los alimentos es la causa de la singularidad de la
toxicologa de stos. Los alimentos no slo son esenciales para toda
859
860
UNIDAD 7
APLICACIONES DLA TOXICOLOGIA
la vida sino que tambin constituyen un principal contribuidor a la

calidad de vida. Los alimentos y las bebidas se disfrutan por su aspecto,
aroma, sabor y textura. Son factores importantes en la definicin de
culturas y de sociedades.
Puesto que los alimentos ocupan una posicin de importancia central en casi todas las culturas, y dado que la mayor parte de los mismos
no llegan a producirse en el comercio en un ambiente definible bajo
controles de calidad estrictos, por lo general no pueden satisfacer los
estndares rigurosos de identidad qumica, pureza y prctica de fabricacin adecuada satisfechos por casi todos los productos para consumidor. El hecho de que los alimentos se recolecten del suelo, el mar, y
aguas tierra adentro, o se derivan de animales de granja, que estn
sujetos a fuerzas impredecibles de la naturaleza, hace que la consistencia
de los alimentos crudos no sea confiable. Los alimentos en general
son ms complejos y variables en cuanto a composicin que todas las
otras sustancias a las cuales estn expuestos los seres humanos. Aun
as, nada hay a lo cual los seres humanos tengan mayor exposicin, a
pesar de la incertidumbre acerca de su identidad, consistencia y pureza qumicas.
Naturaleza y complejidad de los alimentos y del consumo
humano de ellos
Sustancias nutritivas y no nutritivas

Los alimentos constituyen una mezcla en extremo compleja de sustancias nutritivas y no nutritivas sea que se consuman de modo "natural" (no procesados) o como una comida muy procesada, lista para
comer, que puede cocinarse en horno microondas. Entre las sustancias "nutritivas", la dieta occidental consta de artculos de valor calrico y no calrico; es decir, los carbohidratos aportan 47% del ingreso
calrico, las grasas 37%, y las protenas 16% ("macronutrimentos"),
en tanto los minerales y las vitaminas, los llamados micronutrimentos,
no tienen valor calrico pero son no menos esenciales para la vida.
Las sustancias no nutritivas suelen caracterizarse en la literatura popular como aportadas por el procesamiento de alimentos, pero la naturaleza proporciona casi todos los componentes no nutritivos. Muchas
de estas sustancias no nutritivas son vitales para el crecimiento de la
planta y la supervivencia de la misma, incluso hormonas y plaguicidas
naturales. Algunas de estas sustancias pueden ser antinutritivas (p. ej.,
bocigenos en Brassica, inhibidores de la tripsina, o de la quimotripsina,
o de ambas, en soya [soja], y antitiaminas en peces y plantas), o incluso
txicas (p. ej., tomatina, cicasina) para seres humanos.
Las sustancias no nutritivas tambin pueden agregarse como resultado del procesamiento. Alrededor de 1 800 son ingredientes de sabor,
CAPITULO 29
TOXICOLOGIA DE LOS ALIMENTOS
861
la mayor parte de los cuales ya ocurre de modo natural en los alimentos. De los 1 800 ingredientes para dar sabor que pueden agregarse a
los alimentos, alrededor de 33% se utiliza a concentraciones por debajo de 10 ppm: casi la misma concentracin que se encuentra de
modo natural.
Importancia del tubo digestivo en la toxicologa de los alimentos
La toxicologa de los alimentos estudia las sustancias ingeridas que
se toman como alimentos o como componentes de los mismos, y
empieza, y a menudo termina, en el tubo digestivo. Muchos ingredientes de alimentos son protenas, carbohidratos, grasas, o componentes de esas sustancias, modificados. Es esencial apreciar el hecho de que el intestino es un rgano grande, complejo y dinmico,
con varias capas de organizacin, y una vasta superficie de absorcin que se ha estimado es de 200 a 4 500 m:. El tiempo de trnsito
gastrointestinal mantiene exposicin adecuada de los alimentos ingeridos a diversas condiciones ambientales (esto es, pH variable),
cidos y enzimas digestivos (tripsina, quimotripsina y otras, provenientes del pncreas, as como carbohidrasas, lipasas y proteasas
provenientes de los enterocitos), compuestos que producen saponificacin (en la bilis), y una abundante flora bacteriana que presenta
un extenso sistema de capacidades de metabolismo no compartidas
por el husped (p. ej., fermentacin de azcares "no digeribles",
como en xilitol y sorbitol; esto tambin puede tener importancia en
la activacin de carcingenos). Los enterocitos (el epitelio intestinal) poseen una extensa capacidad para el metabolismo de xenobiticos que es posible que slo ocupe un segundo lugar despus del
hgado, con presencia de un complemento completo de reacciones
fases I y 11. El sistema de monooxigenasa entrico es anlogo al
hgado. Se ha demostrado induccin de metabolismo de xenobiticos
por el sistema de monooxigenasa entrico en diversas sustancias,
incluso alimentos que se consumen con frecuencia, y sus componentes. Los factores de la dieta tambin pueden disminuir la actividad metablica.
Los componentes de los alimentos y otros compuestos ingeridos (p.
ej., frmacos, contaminantes, contaminantes inhalados disueltos en la
saliva y deglutidos) constituyen un grupo heterogneo desde el punto
de vista fisicoqumico. Puesto que el intestino es una membrana relativamente impermeable, los cuatro mecanismos de absorcin que permiten que las sustancias tengan acceso al organismo desde la luz intestinal incluyen difusin pasiva o simple, transporte activo, difusin
facilitada, y pinocitosis. Cada uno de estos mecanismos transfiere de
manera caracterstica un grupo definido de componentes desde la luz
hacia el organismo (cuadro 29-1).
862
UNIDAD 7
APLICACIONES DE LA TOXICOLOGIA
Cuadro 29-1. Sistemas que transportan componentes entricos
Se agrega a esta absorcin la rica vascularizacin del intestino, con

una tasa normal de flujo sanguneo en la vena porta de alrededor
de 1.2 L/h/kg. Sin embargo, despus de una comida hay un
incremento de 30% del flujo sanguneo a travs del rea esplcnica. De
ah se deduce que las sustancias que influyen sobre el flujo sanguneo
tambin tienden a afectar la absorcin de compuestos; un ejemplo es
el alcohol, que tiende a incrementar el flujo sanguneo hacia el
estmago y, as, aumenta su propia absorcin. Pocos estmulos
tienden a disminuir el flujo hacia esta area, con la posible excepcin
de la actividad muscular energtica y el choque hipovolmico.
La circulacin linfoctica tiene importancia en la transferencia de
grasas, molculas grandes (como la toxina botulnica), el benzo[a]pireno, 3-metilcolantreno, y el cis-dimetilaminostilbeno. La linfa tiene
una tasa de flujo de alrededor de 1 a 2 ml/h/kg en seres humanos, y se
conocen pocos factores que influyen sobre su flujo, con la excepcin
de tripalmitina. Otro factor que confiere importancia a la linfa es el
hecho de que esta ltima se vaca por medio del conducto torcico
hacia el punto de unin de la yugular interna izquierda y la vena subclavia, lo que evita el metabolismo de primer paso por el hgado, al
contrario de las sustancias transportadas por la sangre. En el cuadro
29-2 se listan algunos de los factores que pueden influir sobre la absorcin gastrointestinal y la tasa de absorcin.
CAPITULO 29
863
Cuadro 29-2. Factores que afectan la absorcin intestinal

y la tasa de absorcin
ESTNDAR DE SEGURIDAD PARA ALIMENTOS,

ADITIVOS Y CONTAMINANTES
Usos pragmticos de tolerancias
Si un alimento contiene un contaminante inevitable, puede declararse no
idneo como alimento si el contaminante tiene el potencial de hacer a
ese alimento daino para la salud. De este modo, para que un alimento se
declare no idneo, debe ser ordinariamente daino, en tanto un contaminante inevitable en los alimentos slo necesita plantear el riesgo de peligro para que ese alimento se considere no idneo. La razn de la dicotoma es lo practicable. En Estados Unidos, el Congreso reconoci
que si se concediera a las autoridades prohibir alimentos tradicionales
por razones que vayan ms all de pruebas claras de peligro para la salud,
la agencia estara sujeta a presin para prohibir ciertos alimentos.
Los alimentos que contienen contaminantes inevitables no se prohben
de manera automtica. En contraste, tales contaminantes en los alimentos se juzgan inseguros si se consideran venenosos o nocivos. En esas
864
UNIDAD 7
circunstancias, el alimento tpicamente se declara adulterado y no idneo para consumo humano. El grado al cual debe alertarse a los consumidores que ya estn en posesin de ese tipo de alimento depende del
riesgo para la salud planteado por el alimento contaminado.
Aplicacin pragmtica de la experiencia
La Food, Drug, and Cosmetic (FD&C) Act federal permite la adicin
de sustancias a los alimentos para lograr un efecto tcnico especfico si
se determina que la sustancia en general se reconoce como segura
(GRAS) por expertos calificados por capacitacin y experiencia cientficas para valorar la seguridad de los alimentos. La Food, Drug, and
Cosmetic Act no exige que la Food and Drug Administration (FDA)
tome esta determinacin, aunque no excluye a la agencia de la toma de
ese tipo de decisiones. La ley en su lugar exige que expertos cientficos
basen una determinacin de sustancia reconocida en general como segura en lo adecuado de la seguridad, como se muestre por medio de
procedimientos cientficos o de experiencia basada en el uso frecuente
en los alimentos antes del 1o de enero de 1958, bajo las condiciones
proyectadas de la sustancia.
Adems de permitir que se agreguen a los alimentos sustancias que
en general se reconocen como seguras, la ley prev una clase de sustancias que son aditivos regulados para alimentos, que se definen como
"cualesquier sustancias cuyo uso proyectado haga que se convierta en
un componente... de cualquier alimento... si en general no se reconoce que ese tipo de sustancia... es segura". Por ende, se hace una distincin legal entre aditivos regulados para alimentos y sustancias que en
general se reconocen como seguras. Los aditivos regulados para alimentos se deben aprobar y regular para sus condiciones de uso proyectadas antes que puedan comercializarse. Los requisitos de datos
para apoyar el uso seguro de un aditivo para alimentos se describen
en trminos generales. Los requisitos exactos o los mtodos recomendados para establecer condiciones de uso seguras para un aditivo estn disponibles en forma de pautas publicadas por la Food and Drug
Administration, que proporcionan solidez y definicin para el estndar
de seguridad aplicable para regular aditivos para alimentos: "certeza
razonable de peligro nulo en las condiciones de uso proyectado".
Mtodos para valorar la seguridad de los alimentos,
aditivos y contaminantes
Valoracin de la seguridad de aditivos y colorantes
para alimentos
La Food and Drug Administration ha declarado su estrategia para valorar la seguridad en cuatro preceptos: 1) la agencia "debe poseer al
CAPITULO 29
865
menos algunos datos toxicolgicos u oros informes de seguridad biolgica para cada aditivo"; 2) la extensin de la valoracin toxicolgica
se establece por la "preocupacin acerca de consecuencias potenciales para la salud pblica", por parte de la agencia, que a su vez se
relaciona con la exposicin; 3) una magnitud de preocupacin puede
determinarse en funcin del nivel de exposicin y la correlacin de la
actividad de la estructura molecular con otras sustancias de toxicidad
conocida, y 4) los resultados de estudios toxicolgicos preliminares
pueden hacer que una sustancia se catalogue con un nivel mayor de
preocupacin (CL). De este modo, la toxicidad y la exposicin por
las condiciones de uso proyectadas son la fuerza impulsora en la valoracin de la seguridad.
Exposicin y dosis: ingestin diaria estimada
Ms a menudo se refiere a la exposicin como una ingestin diaria
estimada (EDI) y se basa en dos factores: la ingestin (I ) diaria del
alimento en el cual se usar la sustancia, y la concentracin (C) de la
sustancia en ese alimento:
EDI = C x I
En la mayor parte de los casos, un aditivo se utiliza en varias categoras de alimentos, pero a favor de la sencillez, puede suponerse que el
aditivo slo se usa en productos horneados. Si el aditivo se utiliza
para una concentracin que no excede 10 ppm, y la ingestin diaria
media de los productos horneados es de 137 g/persona/da, la ingestin diaria estimada para esta sustancia es de 1 370 g/persona/da.
As, para estimar el consumo de una sustancia alimenticia particular por parte de seres humanos, es necesario conocer: 1) las concentraciones de la sustancia en el alimento, 2) la ingestin diaria de cada
alimento que contiene la sustancia, 3) la distribucin de la ingestin
dentro de la poblacin, y 4) el consumo potencial de la sustancia proveniente de fuentes que no son alimentos, o la exposicin a la misma.
Pruebas para niveles que originan preocupacin. Una vez que se
establece el nivel de preocupacin, se prescribe un conjunto de pruebas especficas, como se muestra en el cuadro 29-3. Las pruebas para
nivel de preocupacin III son las ms demandantes y proporcionan la
mayor amplitud para la determinacin de efectos biolgicos adversos, incluso efectos sobre la reproduccin. Las pruebas son suficientemente integrales como para detectar casi todos los tipos de toxicidad observable, incluso neoplasias malignas y benignas, lesiones
preneoplsicas, y otras formas de toxicidad crnica. Las pruebas para
nivel de preocupacin II son de amplitud intermedia. Estas pruebas
estn diseadas para detectar los fenmenos ms txicos que no son
866
UNIDAD 7
Cuadro 29-3. Pruebas para cada nivel de preocupacin

Nivel de preocupacin
I
II
III
Pruebas requeridas
Estudio de alimentacin a corto plazo (al
menos 28 das de duracin) Pruebas a corto
plazo para el potencial carcingeno que
pueden usarse para determinar la prioridad
para realizar biovaloraciones de
carcinogenicidad durante el lapso de vida, y
pueden ayudar en la valoracin de los
resultados de ese tipo de biovaloraciones, si
se realizan
Estudio de alimentacin subcrnico (al
menos 90 das de duracin) en una
especie de roedor Estudio de
alimentacin subcrnico (al
menos 90 das de duracin) en una
especie no roedor Estudio de
reproduccin en mltiples
generaciones (mnimo de dos
generaciones con una fase de teratologa)
en una especie de roedor Pruebas a
corto plazo para potencial
carcingeno
Estudios de carcinogenicidad en dos
especies de roedores Un estudio de
alimentacin crnico de al
menos un ao de duracin en una especie
de roedor (puede combinarse con un
estudio de carcinogenicidad) Estudio de
alimentacin a largo plazo (al
menos de un ao de duracin) en una
especie no de roedor Estudio de
reproduccin en mltiples
generaciones (dos generaciones como
mnimo) con una frase de teratologa en
una especie de roedor Pruebas a corto
plazo para el potencial
carcingeno
cambios histopatolgicos de aparicin tarda. Las pruebas a corto plazo

(genotoxicidad) tienen el propsito de identificar sustancias para las
cuales la prctica de pruebas crnicas se hace crtica. El conjunto de
pruebas para nivel de preocupacin I es el menos amplio, porque es
apropiado para el nivel de peligro planteado por sustancias en esta
categora. Sin embargo, si se notan efectos adversos, se hace necesaria ms valoracin.
CAPITULO 29
TOXICOLOGIA DLOS ALIMENTOS
867
El uso controvertido de procedimientos que incluyen una fase in

tero es singular para la prctica de pruebas para carcinogenicidad
aditiva de alimentos. En esos mtodos, los progenitores de los animales bajo prueba quedan expuestos a las sustancias que se estn probando
durante cuatro semanas antes del apareamiento y de principio a fin del
apareamiento, la gestacin y el amamantamiento. Casi ningn pas ni
organismo internacional se suscribe a la combinacin de una fase in
tero con un estudio de carcinogenicidad en ratas, porque esto plantea una serie de problemas logsticos y operacionales, y aumenta de manera sustancial el costo de la realizacin de un estudio de carcinogenicidad en ratas.
Tambin debe hacerse mencin especial de las pruebas de toxicidad gentica. Estas se realizan por dos motivos: para probar sustancias qumicas en cuanto a su potencial de carcinogenicidad, y para
determinar si una sustancia qumica logra inducir dao gentico hereditario. En la actualidad, las valoraciones de toxicidad gentica pueden dividirse en tres grupos principales: 1) valoraciones de mutacin
antergrada e inversa (p. ej., mutaciones de punto, deleciones); 2)
valoraciones de clastogenicidad en las que se detectan cambios estructurales y numricos en los cromosomas (p. ej., aberraciones cromosmicas, microncleos), y 3) valoraciones que identifican dao
del DNA (p. ej., roturas de filamento de DNA, sntesis de DNA no
programada).
Determinacin de seguridad de aditivos indirectos
para alimentos
Los aditivos indirectos para alimentos son sustancias que se definen
como aditivos para alimentos que no se agregan de manera directa a
estos ltimos, sino que entran a los alimentos al emigrar desde superficies que estn en contacto con los alimentos. Estas superficies pueden ser material de empaque (latas, papel, plstico) o la cubierta o las
superficies de materiales de empaque usadas en el procesamiento,
posesin o transporte de alimentos.
Los estudios de extraccin con solventes que simulan alimentos
son esenciales para demostrar la seguridad de un aditivo indirecto. Las
condiciones de extraccin dependen en parte de las condiciones de
uso proyectadas. Si el material de empaque est proyectado para pasar por una retorta, el solicitante debe realizar extracciones durante al
menos dos horas a 135C (275F). Para todas las condiciones de uso, la
extraccin a alta temperatura (efectuada a 135, 121.11 o 100C [275,
250 o 212F]) va seguida por un mnimo de 238 horas a 48.09C (120F)
salvo por alimentos refrigerados (en los cuales se utilizan 21.11C
[70F]) y alimentos congelados (en los cuales slo se requieren 120
horas de extraccin).
868
UNIDAD 7
Los estudios de extraccin se utilizan para valorar la concentracin

0 la cantidad de una sustancia que podra emigrar y convertirse en un
componente del alimento, que conduce a exposicin del consumidor.
Se cree que las pruebas de extraccin prescritas estiman en exceso la
cantidad de un aditivo indirecto que tiene probabilidades de emigrar
hacia el alimento y, as, tienen pocas probabilidades de subestimar la
exposicin del consumidor.
Para aditivos casi sin emigracin, los datos de toxicologa aguda se
consideran suficientes para proporcionar una garanta de seguridad
para las condiciones de uso proyectadas del aditivo. Las cifras de
emigracin, segn se determina por medio de estudios de extraccin,
que son de ms de 0.05 ppm a 1 ppm de exposicin por lo general
requieren estudios de alimentacin subcrnicos (90 das) en especies
de roedores y de no roedores (por lo general en perros).
La necesidad de otros estudios puede estar indicada por la informacin disponible acerca de la sustancia: por ejemplo, la posible necesidad de un estudio acerca de teratologa o de reproduccin, o pruebas a
corto plazo para determinar el potencial de carcinogenicidad. Aun as,
se requiere juicio para valorar la magnitud de las pruebas necesarias
despus que se considera cada situacin de aditivos para alimentos con
base en sus propios mritos, y para saber si puede haber datos e informacin auxiliares disponibles acerca de la cuestin de seguridad.
Cuando hay emigracin importante (es decir, ms de alrededor de
1 ppm de exposicin), la FDA recomienda datos toxicolgicos a largo
plazo, incluso pruebas de carcinogenicidad/toxicidad crnica en roe
dores, al menos un ao en un no roedor y pruebas de reproduccin en
mltiples generaciones hasta un mnimo de dos generaciones y con
una fase de teratologa en un roedor. Los datos o la informacin obte
nidos pueden sugerir o indicar la necesidad de otras pruebas.
Requisitos de seguridad para sustancias que en general
se reconocen como seguras
Aunque los juzgados han dictaminado que las sustancias que en general se reconocen como seguras deben sustentarse por la misma cantidad y calidad de datos de seguridad que apoyan a los aditivos para
alimentos, no debe interpretarse que este fallo significa que los datos
de sostn deben ser idnticos a los que apoyan un aditivo para alimentos. Para que los usos de sustancias sean elegibles para clasificacin como reconocidas en general como seguras, debe haber conocimiento comn en toda la comunidad cientfica acerca de la seguridad
de sustancias agregadas de manera directa o indirecta a los alimentos.
Los estudios en los que se confa para concluir que un uso dado de
una sustancia es reconocido en general como seguro, ordinariamente
se basan en datos e informacin disponibles en general y publicados
CAPITULO 29
TOXICOLOGIA DLOS ALIMENTOS
869
en la literatura cientfica. El estado de sustancia reconocida en general como segura tambin puede basarse en experiencia con el uso comn en alimentos antes del 1 de enero de 1958, que distingue ms
los requisitos de datos de sustancias reconocidas en general como
seguras de los que se demandan para aditivos para alimentos.
Valoracin de carcingenos
Carcinogenicidad como un problema especial. La clusula de Delaney prohbe la aprobacin de aditivos para alimentos regulados "que
se encuentre inducen cncer cuando son ingeridos por animales o seres humanos". La proscripcin de Delaney nicamente se aplica a la
aprobacin de aditivos para alimentos o frmacos para animales; no
se aplica a contaminantes inevitables o sustancias que en general se
reconocen como seguras o ingredientes autorizados por la Food and
Drug Administration o la USDA antes de 1958. La clusula tampoco
se aplica a componentes carcingenos que se hallan en los alimentos o
en los aditivos o colores para alimentos o en frmacos para animales
como contaminantes no funcionales, siempre y cuando pueda demostrarse que la concentracin de ese tipo de contaminantes es segura y
que no se encuentre que el aditivo entero, incluso sus contaminantes
(permitido por especificacin y reglamentos), induzca cncer en seres humanos o animales.
El uso de procedimientos de valoracin de riesgo est rodeado de
mucha controversia, debido en parte a que los estimados de riesgo son
muy dependientes de las muchas suposiciones que deben hacerse. La
tendencia es ser "reacio a riesgo", y favorecer suposiciones que exageren el riesgo. Dado que estas exageraciones son multiplicativas, la estimacin excesiva total del riesgo puede ser de varios rdenes de magnitud. Debido a la clusula de Delaney, la valoracin del riesgo no puede
utilizarse para aditivos para alimentos o aditivos de color. Si se encuentra que estos aditivos inducen cncer, no pueden aprobarse independientemente de qu tan pequeo sea el riesgo estimado. Por ende, para
ser un carcingeno "al cual pueda aplicarse la clusula de Delaney",
debe demostrarse que un aditivo para alimento o de color induce cncer
por medios primarios cuando es ingerido por seres humanos o animales, o que produce cncer mediante otras vas de administracin que
son apropiadas. Esto significa que los datos de cncer deben ser claramente reproducibles, y que los cnceres encontrados no son consecutivos a desequilibrios de la nutricin, de hormonas o fisiolgicos.
Importancia biolgica en contraposicin con estadstica. Puede
aprenderse mucho acerca de los medios apropiados para valorar datos
acerca de carcinogenicidad al estudiar bancos de datos grandes para
sustancias que han sido objeto de pruebas en cuanto a carcinogenicidad
870
UNIDAD 7
muchas veces. La posibilidad de un error negativo falso siempre despierta preocupacin, debido a la necesidad de proteger la salud pblica. Empero, debe reconocerse que cualquier intento por probar de
manera absoluta que una sustancia no es carcingena es i n t i l . Por
ende, un esfuerzo inexorable para minimizar errores negativos falsos
puede producir una probabilidad inaceptablemente alta de un resultado
positivo falso. Adems, demandar certidumbre (es decir, una probabilidad de cero, o de manera implcita una probabilidad en extremo
baja, de un error negativo falso) tiene consecuencias negativas para
un proceso de toma de decisiones exacto. Este es el caso porque limita
gravemente la habilidad para distinguir entre carcingenos y no
carcingenos con base en biovaloraciones.
Adems de la trampa de positivo/negativo falso, que es un tema
estadstico, hay muchas trampas biolgicas potenciales. La aparicin
de una incidencia ms alta de neoplasias en un sitio de rgano especfico en animales tratados puede no demostrar por s misma una accin carcingena de la sustancia empleada en el tratamiento, porque
la incidencia de neoplasias en sitios de rgano especficos suele estar
influida por muchos procesos biolgicos, y controlada por los mismos, que logran influir sobre la incidencia de neoplasias.
Con el fin de preservar la habilidad de una biovaloracin para discriminacin, debe considerarse la posibilidad de resultados positivos o
negativos falsos, y de efectos secundarios. Para que sean significativas,
las valoraciones deben basarse en el peso de las pruebas, que han de
revisarse con tanto cuidado como sea posible. Es necesario poner atencin particular a los muchos factores que se utilizan al decidir si las
incidencias de neoplasias son significativas desde los puntos de vista
biolgico y estadstico. Estos factores incluyen: 1) la tasa histrica de
la neoplasia en cuestin (es una neoplasia rara, o es frecuente en los
testigos?); 2) los antecedentes de supervivencia de los animales que
recibieron dosificacin y que fueron objeto de pruebas (los animales
que recibieron dosificacin sobrevivieron suficiente tiempo como para
considerarlos "en riesgo"? Qu efecto tuvieron la toxicidad de la sustancia qumica y la supervivencia reducida sobre la interpretacin de
los datos?); 3) las caractersticas de incidencia de la neoplasia (la respuesta se relacion con la dosis?); 4) la importancia biolgica del efecto (fue congruente en el aspecto experimental con las pruebas obtenidas en estudios relacionados? Ocurri en un rgano blanco?); 5) la
reproducibilidad del efecto con otras dosis, sexos o especies; 6) pruebas de hiperplasia, metaplasia u otros signos de un proceso carcingeno
en evolucin (el efecto est apoyado por un modelo de lesiones no
neoplsicas relacionadas, en particular a dosis ms bajas?); 7) pruebas
de multiplicidad o progresin de neoplasias, y 8) la fuerza de las pruebas de una incidencia aumentada de neoplasias (cul es el valor de p?
Para comparacin por pares? Para tendencia?).
CAPITULO 29
871
FUNCIONALIDAD DE LOS INGREDIENTES DE ALIMENTOS

Aditivos directos de alimentos
Un aditivo se identifica como una sustancia con una funcin tcnica
especfica (funcionalidad). La Food and Drug Administration reconoce 32 de esas funcionalidades, como agentes contra endurecimiento,
antioxidantes, sabores, levadura, edulcorantes no nutritivos, complementos no nutritivos, y diversos auxiliares de procesamiento.
Aditivos de color
El trmino "aditivo de color" se refiere a un material que es un colorante, pigmento u otra sustancia elaborada mediante un proceso de
sntesis o extrada y aislada a partir de una fuente vegetal, animal o
mineral. Los negros, los blancos y los grises intermedios tambin se
incluyen en esta definicin. Cuando ese tipo de aditivos se aaden o
se aplican a un alimento, frmaco o cosmtico, o al cuerpo humano,
tienen la capacidad para impartir color. Los aditivos de color no son
elegibles para estado de GRAS. Aunque las aminas aromticas en
general se consideran sustancias relativamente txicas, los colores
FD&C son notablemente no txicos.
Los colores para alimentos exentos de certificacin tpicamente no
han quedado sujetos a ese tipo de requisitos de pruebas extensas. Dicho tipo de colores se derivan sobre todo de fuentes naturales. Aunque los colores sintticos de alimentos han recibido la mayor parte de
la atencin por parte del pblico, los cientficos y los reguladores, los
colores naturales tambin constituyen una clase importante. Estos
agentes constan de diversos compuestos naturales en general obtenidos por medio de diversas tcnicas de extraccin y tratamiento.
La ingestin de aditivos de color vara entre los individuos. Se estima que la ingestin mxima a travs de los alimentos es de alrededor
de 53.5 mg/da, en tanto la ingestin promedio por da es de aproximadamente 15 mg. Slo un 10% de los alimentos que se consumen en
Estados Unidos contiene colorantes; entre ellos (en orden de cantidad
de color utilizada) se encuentran: 1) bebidas, 2) dulces y confitera,
3) polvos para postre, 4) productos para pastelera, 5) salchichas (slo
funda), 6) cereales, 7) helado, 8) alimentos para refrigerio, y 9) salsas
para carne, mermeladas, jaleas y otros por el estilo.
SEGURIDAD DE LOS ALIMENTOS
Mtodos para establecer condiciones de seguridad
de uso para alimentos nuevos
Los alimentos nuevos, incluso los derivados de variedades novedosas
de plantas y de sustitutivos de macroingredientes, presentan desafos
872
UNIDAD 7
inditos y requieren nuevos mtodos para determinar la seguridad. El

problema surge cuando un nuevo alimento o un sustitutivo de macroingrediente se convierte en una parte fundamental de la dieta (se estima
que constituye hasta 15 a 20%). Esta situacin plantea dos problemas
al investigador: cmo describir la toxicidad del compuesto de una
manera que no permita la dosificacin a los mltiplos tradicionales
de la ingestin estimada y, debido al volumen ingerido de esta sustancia, los otros efectos (secundarios) que podran considerarse. Por ende,
la respuesta yace en una interpretacin cuidadosa de los datos toxicolgicos y la realizacin, cuando es apropiado, de estudios especiales para
valorar interacciones farmacolgicas, interacciones de nutrimentos,
cambios de la flora intestinal, cambios de la actividad del intestino, y
otros por el estilo. Asimismo, quiz sea apropiado considerar qu efecto,
si hay alguno, pueden tener los macroingredientes sobre individuos
con alteraciones del tubo digestivo, los que dependen de laxantes, y
aquellos que reciben dietas con alto contenido de fibra. La combinacin de estudios de toxicidad tradicionales, estudios especiales y posiblemente vigilancia despus del mercadeo aseguran la seguridad de
los consumidores.
Intolerancia a alimentos
En un estudio efectuado en estadounidenses, 30% indic que ellos o
alguien de su familia inmediata tena una sensibilidad a alimentos.
Aunque este nmero sin duda es demasiado alto, hasta 7.5% de la
poblacin puede ser alrgica a algn alimento o un componente del
mismo. La intolerancia a la lactosa (una deficiencia de la enzima disacrido lactasa) es muy alta entre algunos grupos; por ejemplo, hay
una incidencia de 27% en nios de raza negra de 12 a 24 meses de
edad; esto puede aumentar a 33% hacia los seis aos de edad. El porcentaje de nios de corta edad (del norte de Europa) presuntamente con
intolerancia a aditivos para alimentos vara de 0.03 a 2%. Adems, hay
ciertas incompatibilidades entre frmacos y alimentos acerca de las
cuales los mdicos y los farmacuticos tienen la obligacin de avisar a
los pacientes, cmo tomar inhibidores de la monoaminooxidasa (M AO)
y tiramina en queso. Tambin debe avisarse a quienes se prescribe tetraciclina que no tomen leche con este antibitico. Por cualquier estndar, hay grandes nmeros de reacciones adversas reales y percibidas a
alimentos, o incompatibilidades con estos ltimos. En el cuadro 29-4
se presenta una lista de definiciones y clasificacin.
Alergia a alimentos
Descripcin. Hipersensibilidad (alergia) a alimentos se refiere a una
reaccin que desencadena una respuesta mediada por inmunidad. Ese
tipo de respuesta por lo general est mediada por igE (inmunoglobulina),
CAPITULO 29 TOXICOLOGIA DE LOS ALIMENTOS 873

Cuadro 29-4. Reacciones adversas a los alimentos:
definicin de trminos
Trmino
Definicin
Caractersticas/ejemplos
Reaccin adversa
(sensibilidad)
a un alimento
Trmino general que

puede aplicarse a una
respuesta anormal en
clnica atribuida a un
alimento o aditivo para
alimento ingerido
Hipersenslbllidad
(alergia)
a alimentos
Una reaccin inmunitaria

originada por la
ingestin de un
alimento o de un
aditivo para alimento;
esta reaccin slo
ocurre en algunos
pacientes, puede
sobrevenir despus
que nicamente se
ingiere una cantidad
pequea de la
sustancia, y no se
relaciona con cualquier
efecto fisiolgico del
alimento o del aditivo
para alimento
Una reaccin de
hipersensibilidad
alrgica clsica a
alimentos o aditivos
para alimentos
Cualquier reaccin
patolgica adversa
originada por
ingestin de un
alimento o aditivo
para alimento;
puede estar
mediada por
mecanismos
inmunitarios
Mediada por
mecanismos
inmunitarios
(respuesta celular o
humoral), requiere
exposicin previa a
antgeno o un
antigeno con
reaccin cruzada; la
primera exposicin
puede haber sido
asintomtica
Anafilaxis
por alimentos
Intolerancia
a alimentos
Trmino general que

describe una respuesta
fisiolgica anormal a un
alimento ingerido; esta
reaccin puede ser una
respuesta inmunitaria,
idiosincrsica,
metablica,
farmacolgica o txica
Una respuesta
inmunitaria humoral
que comprende con
mayor frecuencia
anticuerpos IgE y
liberacin de
mediadores
qumicos; puede
sobrevenirla muerte
Cualquier reaccin
patolgica adversa
originada por
ingestin de un
alimento o aditivo
para alimento;
puede estar
mediada por
mecanismos
inmunitarios;
(contina)
874 UNIDAD 7 APLICACIONES DE LA TOXICOLOGIA

Cuadro 29-4. Reacciones adversas a alimentos: definicin
de trminos (continuacin)
Trmino
Toxicidad
(intoxicacin)
por alimentos
Idiosincrasia a
alimentos
Definicin
Trmino usado para indicar

un efecto adverso
causado por la accin
directa de un alimento o
aditivo para alimento en
el receptor husped, sin
la participacin de
mecanismos
inmunitarios; este tipo de
reaccin puede
comprender liberacin no
inmunitaria de
mediadores qumicos; las
toxinas pueden estar
contenidas dentro del
alimento, o liberarse por
microorganismos o
parsitos que
contaminan los productos
alimenticios
Una respuesta anormal
desde el punto de vista
cuantitativo a una
sustancia alimenticia o
aditivo para alimentos;
esta reaccin difiere de
su efecto fisiolgico o
farmacolgico, y semeja
hipersensibilidad pero no
comprende mecanismos
inmunitarios; las
reacciones
idiosincrsicas a
alimentos incluyen las
que ocurren en grupos
especficos de individuos
que pueden toner
predisposicin gentica
enfermedad celiaca
(intolerancia al trigo,
centeno, cebada,
avena)
No est mediada por
mecanismos
inmunitarios; puede
originarse por
endotoxina o exotoxina
bacteriana (p. ej., E
coli hemorrgica),
toxina mictica (p.ej.,
aflatoxina),
tetrodotoxina de pez
globo, cido domoico
de moluscos,
intoxicacin por
histamina por pescado
(intoxicacin por
escombroideo),
intoxicacin por nitrato
(metahemoglobinuria)
No est mediada por
mecanismos
inmunitarios; favismo
(anemia hemoltica
relacionada con
deficiencia de la
glucosa-6-fosfato
deshidrogenase
eritroctica), sndrome
del olor a pescado,
orina de color rojo (por
ingestin de
remolacha),
intolerancia a la
lactosa, intolerancia a
la fructosa, orina
propia del consumo de
esprragos,
intolerancia al vino
tinto
(contina)
CAPITULO 29
875
Cuadro 29-4. Reacciones adversas a alimentos: definicin

de trminos (continuacin)
Trmino
Reaccin
anafilactoide
a un alimento
Reaccin
alimentaria
farmacolgica
Reaccin
metablica
a alimentos
Definicin
Una reaccin parecida a
anafilaxis para un
este ltimo como un
resultado de liberacin
no inmunitaria de
mediadores qumicos;
esta reaccin imita los
sntomas de
hipersensibilidad
(alergia) a alimentos
Una reaccin adversa a
un alimento o aditivo
para alimentos, como
resultado de una
sustancia qumica
derivada de modo
natural o aadida que
produce un efecto
parecido al de
frmacos o un efecto
farmacolgico en el
husped
Efectos txicos de un
alimento cuando se
consume en exceso o
se prepara de manera
inadecuada
No est mediada por

mecanismos
inmunitarios;
intoxicacin por
escombroideo,
intoxicacin por sulfito,
sensibilidad al vino
tinto
No est mediada por

mecanismos
inmunitarios; tiramina
en pacientes tratados
con inhibidores de la
, alimentos
fermentados (que
contienen alcohol) en
pacientes tratados con
disulfiram
Cicasina, toxicidad por
vitamina A,
bocigenos
aunque en algunas circunstancias tambin puede participar la inmunidad mediada por IgG4- (inmunoglobulina) y por clulas. Lo que por
lo general distingue entre alergia a alimentos y otras reacciones es la
participacin de las inmunoglobulinas, los basfilos o las clulas cebadas (estas ltimas son una fuente de sustancias mediadoras, incluso
histamina y bradicinina para reacciones inmediatas, as como de prostaglandinas y leucotrienos para reacciones de aparicin ms lenta), y
una necesidad de una exposicin previa al alrgeno o de un antgeno
con reactividad cruzada. Una reaccin alrgica puede manifestarse por
uno o ms de los sntomas que se sealan en el cuadro 29-5. La lista de
alimentos que se sabe desencadenan alergias es larga, y probablemente slo est limitada por lo que las personas estn dispuestas a comer.
Aunque las reacciones cutneas y la anafilaxis son los sntomas ms
876
UNIDAD 7
Cuadro 29-5. Sntomas de alergias alimentarias mediadas por IgE

Cutneos
Gastrointestinales
Respiratorios
Otros
Urticaria, eccema, dermatitis, prurito,

exantema
Nuseas, vmitos, diarrea, clicos
Asma, jadeo, rinitis, broncospasmo
Choque anafilctico, hipotensin, escozor
del paladar, inflamacin (incluso
la lengua y la laringe),
metahemoglobinemia*
*Una manifestacin rara de la alergia, que se informa ocurre en respuesta a intolerancia a protena de soya (soja) o leche de vaca en lactantes.
frecuentes relacionados con las alergias a alimentos, el organismo est

repleto de un repertorio de respuestas.
Un tipo curioso de alergia a alimentos, la llamada alergia a alimentos
inducida por ejercicio, al parecer se desencadena por ejercicio inmediatamente seguido o precedido por la ingestin de ciertos alimentos, entre
ellos mariscos, melocotn, trigo, apio y alimentos "slidos". Se desconoce el mecanismo exacto, pero puede comprender aumento de la
capacidad de respuesta de las clulas cebadas a estmulos fsicos, o
metabolismo disminuido de histamina, o ambos, similar a la alergia al
vino tinto. Por otro lado, la intolerancia a alimentos en pacientes con
fatiga crnica puede tener menos que ver con la respuesta alrgica, y
se ha demostrado que es un rasgo de somatizacin de pacientes con
sntomas depresivos y trastornos de ansiedad.
Qumica de los alrgenos de alimentos. Casi todos los alrgenos
(antgenos) en los alimentos son protenas, y si bien la mayor parte de
los alimentos contiene una o ms protenas, algunos se relacionan ms
con reacciones alrgicas que otros. En el cuadro 29-6 se listan algunos
de los componentes alergnicos ms usuales en alrgenos de alimentos.
Aunque la evitacin de ciertos alimentos por lo general es el mejor
mtodo de proteccin, no siempre es posible porque: 1) puede desconocerse el contenido de algunos alimentos preparados (p. ej., la presencia de huevos o de aceite de semilla de algodn), 2) hay la posibilidad de
contaminacin de alimentos desde fuentes no sospechadas y antgenos
de leche de vaca en la leche de madres que han consumido aqulla, y
3) hay una falta de conocimiento acerca de las relaciones filogenticas
entre fuentes de alimentos (las legumbres incluyen chcharos [guisantes], soya [soja] y cacahuates [man]; algunos estadounidenses
desconocen que el jamn es un producto del cerdo).
Aspectos demogrficos de la alergia a alimentos. Aunque los nios
parecen ser los ms susceptibles a alergia alimentaria (ocurren reac-
CAPITULO 29
877
Cuadro 29-6. Protenas alimentarias alrgenas conocidas
ciones adversas en 4 a 6% de los lactantes), la incidencia parece disminuir de modo progresivo con la maduracin del tubo digestivo; slo
1 o 2% de los nios de corta edad (de 4 a 15 aos) es susceptible. El
incremento del nmero de adultos que muestran alergia a alimentos
puede deberse en parte a un universo expandido de alimentos: es decir, un aumento de la disposicin a probar diferentes alimentos. Las
relaciones familiares tambin participan.
Idiosincrasia a alimentos
Las idiosincrasias a alimentos se definen en general como respuestas
anormales desde el punto de vista cuantitativo a una sustancia o aditivo
para alimentos; esta reaccin difiere del efecto fisiolgico, y aunque puede
semejar hipersensibilidad, no comprende mecanismos inmunitarios. Las
reacciones idiosincrsicas a alimentos incluyen las que sobrevienen en
grupos especficos de individuos que pueden tener predisposicin
878
UNIDAD 7
gentica. En el cuadro 29-7 se presentan ejemplos de ese tipo de reacciones, y los alimentos que son las causas probables.
Cuadro 29-7. Reacciones idiosincrsicas a alimentos

Cuadro 29-7. Reacciones idiosincrsicas a alimentos
(continuacin)
Reacciones anafilactoides
Imitan a la anafilaxis por aplicacin directa del mediador primario de la
respuesta anafilctica: histamina. En el cuadro 29-8 se presentan ejemplos.
Cuadro 29-8. Reacciones anafilactoides a alimentos
880 UNIDAD 7 APLICACIONES DE LA TOXICOLOGIA

Cuadro 29-8. Reacciones anafilactoides a alimentos
(continuacin)
Reacciones alimentarias de origen farmacolgico

Tambin denominadas "alergias falsas a alimentos", estas reacciones
adversas se caracterizan por respuestas exageradas a frmacos en los
alimentos (cuadro 29-9). Estas reacciones se distinguen de otras clasificaciones porque no se relacionan con una anormalidad especfica
del metabolismo, pero en su lugar pueden ser una anormalidad de
receptor. Son frmacos de uso frecuente que actan de una manera
muy predecible, pero a cifras excepcionalmente bajas.
Cuadro 29-9. Reacciones farmacolgicas a alimentos
CAPITULO 29
881
Reacciones alimentarias metablicas

Difieren de oirs categoras de reacciones adversas por cuanto los
alimentos se consumen con mayor o menor frecuencia y slo demuestran efectos txicos cuando se consumen en exceso o se procesan de
manera inadecuada (cuadro 29-10). La poblacin susceptible existe
como resultado de su propia conducta: es decir, el consumo "voluntario" de alimentos como resultado de un aporte limitado de estos mismos o un apetito anormal por uno especfico. Esta categora tambin
incluye la ingestin de alimentos preparados de manera inapropiada,
como mandioca o cicadcea, que si se cocinan satisfactoriamente darn por resultado un alimento libre de toxinas.
ESTABLECIMIENTO DE TOLERANCIA PARA ALIMENTOS

Residuos de plaguicidas
Un plaguicida se define bajo la FD&C Act como cualquier sustancia
que se utiliza como tal, dentro del significado de la Federal Insecticide,
Fungicide, and Rodenticide Act, en la produccin, almacenamiento o
transporte de productos agrcolas crudos (alimentos en su estado crudo o natural). Una parte importante del proceso de registro es en el
establecimiento de tolerancia. Bajo la FD&C Act, se deben otorgar
tolerancias, o exentar de estas ltimas, a los plaguicidas proyectados
para uso en cultivos de alimentos. Hay dos tipos de tolerancia: una
que permite la presencia de residuos de plaguicida en o sobre productos agrcolas crudos, y la otra que permite la presencia de ese tipo de
residuos en alimentos procesados.
Fnnacos usados en animales destinados para consumo humano
Un frmaco para animales es cualquier medicamento proyectado para
uso en stos y no para el hombre. Los fnnacos veterinarios, que tpicamente se utilizan para favorecer el crecimiento y aumentar la produccin de alimentos, presentan un complejo problema en la valoracin
de segundad de residuos de dichos frmacos en alimentos para consumo humano. La determinacin de los peligros potenciales para la salud
de estos ltimos relacionados con residuos de frmacos, se complica
por el metabolismo de esos compuestos, que da por resultado residuos
de muchos metabolitos potenciales. La sensibilidad de las tcnicas analticas modernas diseadas para cuantificar pequeas cantidades de
frmacos y sus diversos metabolitos ha hecho que el problema de la
valoracin sea ms complejo.
Los factores primarios que deben considerarse en la valoracin de
frmacos para animales son: 1) consumo y absorcin por parte del ani-
882
UNIDAD 7
CAPITULO 29
883
mal que servir como alimento, 2) metabolismo del frmaco por dicho animal, 3) excrecin y distribucin del frmaco y sus metabolitos
en productos alimentarios de origen animal, 4) consumo por parte de
seres humanos de los comestibles mencionados, 5) absorcin potencial del frmaco y sus metabolitos por el hombre, 6) metabolismo
potencial del frmaco y los metabolitos del mismo por personas, y 7)
excrecin y distribucin hstica potenciales en seres humanos del frmaco, los metabolitos de este ltimo, y los metabolitos humanos secundarios derivados del frmaco y sus metabolitos. As, las caractersticas farmacocinticas y de biotransformacin tanto del animal como
del ser humano deben considerarse en una valoracin del peligro potencial por un frmaco para animales, para la salud de seres humanos.
Contaminantes inevitables
Metales pesados
De 92 elementos naturales, se sabe que alrededor de 22 son nutrimentos
esenciales del organismo de mamferos, y se denominan micronutrimentos. Entre estos ltimos se encuentran el hierro, zinc, cobre, manganeso,
molibdeno, selenio, yoduro, cobalto e incluso aluminio y arsnico. Sin
embargo, entre los 92 elementos, el plomo, mercurio y cadmio son familiares como contaminantes o, al menos, tienen ms especificaciones
que establecen sus lmites en ingredientes de alimentos. La prevalencia
de estos elementos como contaminantes se debe a su omnipresencia en
la naturaleza y a su uso por parte de seres humanos.
Plomo. Aunque la toxicidad por plomo es bien conocida, el plomo
puede ser un mineral vestigio esencial. Con los aos, el reconocimiento de la naturaleza grave de la intoxicacin por plomo en nios ha
hecho que la Organizacin Mundial de la Salud y la FDA ajusten la
ingestin total tolerable recomendada de plomo proveniente de todas
las fuentes hasta el lmite de 6 a 18 g/da como un lmite tolerable
provisional para la ingestin de plomo en un nio de 10 kg.
Algunas fuentes de plomo son difciles de restringir, porque el plomo sobrevive al procesamiento de alimentos; por ejemplo, el plomo en
el trigo permanece en la harina terminada. Por ende, el decremento de la
contribucin desde fuentes en la dieta persiste como un desafo, pero
la eliminacin de latas soldadas con plomo, la tubera soldada con plomo, y en especial del uso de plomo tetraetilo como un aditivo de la gasolina ha producido reducciones considerables de la ingestin de plomo.
Arsnico. Es un elemento omnipresente en el ambiente; ocupa el
vigsimo lugar en abundancia relativa entre los elementos de la corteza terrestre, y el duodcimo en el cuerpo humano. Hay cierta competencia por la absorcin de arsnico con el selenio, que se sabe dismi-
884
UNIDAD 7
nuye la toxicidad por arsnico. Tambin se sabe que el arsnico

antagoniza el metabolismo del yodo e inhibe diversos procesos metablicos; como resultado afecta diversos sistemas. Hay varias fuentes
de arsnico, entre ellas el agua para beber, aire y plaguicidas, pero el
arsnico consumido en los alimentos est en gran parte en proporcin
con la cantidad de mariscos que se consume. Aunque el arsnico se
utiliza como un aditivo para alimentos para animales, esta fuente no
contribuye mucho a la carga corporal, puesto que 0.1% de cido
arsanlico o de docecilamina-p-clorofenilarsonato proporcionado como
alimento a pavos dio por resultado residuos en los tejidos de slo 0.31
y 0.24 ppm en msculo fresco.
La intoxicacin aguda por arsnico a menudo sobreviene por confundir dicho elemento con azcar, levadura en polvo y bicarbonato de
sodio, y agregarlo a los alimentos. Transcurren de 10 minutos a varios
das entre la exposicin y la aparicin de sntomas, y estos ltimos
incluyen ardor de boca o garganta, un sabor metlico, vmitos, diarrea (acuosa y sanguinolenta), borborigmos (ruidos intestinales causados por el movimiento de gas en el tubo digestivo), tenesmo doloroso (espasmo del esfnter anal o vesical), hematuria, deshidratacin,
ictericia, oliguria, colapso y choque. Puede haber cefalalgia, vrtigo,
espasmo muscular, estupor y delirio.
Cadmio. Es un producto relativamente raro en la naturaleza y por lo
general se relaciona con depsitos de esquisto (pizarra) y sedimentarios. A menudo se encuentra en relacin con minerales de zinc y en
menores cantidades en combustibles fsiles. Aunque es raro en la naturaleza, es un elemento casi omnipresente en la sociedad estadounidense debido a sus usos industriales en el revestimiento (chapado),
pigmentos para pintura, plsticos y textiles. La exposicin a seres humanos a menudo ocurre por medio de vas secundarias como resultado de vertido en plantas de fundicin y de refinamiento, desintegracin de neumticos de automviles (que contienen caucho cargado
de cadmio), filtracin subsiguiente hacia el suelo y las aguas freticas,
e inhalacin de la combustin de materiales que contienen cadmio.
La liberacin anual estimada de cadmio a partir de neumticos vara
de 5.2 a 6.0 toneladas mtricas.
Aunque el cadmio, al igual que el mercurio, puede formar compuestos
alquilo, al contrario del mercurio los derivados alquilo son relativamente
inestables y el consumo casi siempre comprende la sal inorgnica. La
exposicin a cadmio tambin se ha relacionado con cncer mamario,
pulmonar, del intestino grueso y de la vejiga.
Compuestos orgnicos clorados como contaminantes de alimentos
Los compuestos orgnicos clorados han acompaado al ser humano
durante cierto tiempo, y dada su estabilidad en el agua y su resisten-
CAPITULO 29
885
cia a la oxidacin, la luz ultravioleta, la desintegracin por microbios

y otras fuentes de destruccin natural, seguirn residiendo en el ambiente
durante parte del futuro, aunque en cantidades pequeas. Con todo, con
la introduccin de hidrocarburos clorados como plaguicidas durante
el decenio de 1930, las enfermedades relacionadas con un vector insecto, como el paludismo, casi se eliminaron. En el mundo industrializado,
los compuestos orgnicos clorados resultaron promisorios de solventes casi universales, y su extraordinaria resistencia a la desintegracin
hizo que fueran idneos para uso como agentes de transferencia de
calor, papel copia sin carbn, y retardadores de fuego.
Con todo lo persistentes que son estas sustancias en el ambiente, y
a pesar del grado de toxicidad que podra quedar comprendido, el
posible peligro por sustancias cloradas es relativamente bajo.
Nitrosaminas, nitrosamidas y sustancias N-nitroso

Los compuestos nitrogenosos, como las aminas, amidas, guanidinas
y ureas pueden reaccionar con xido de nitrgeno para formar compuestos N-nitroso (NOC). Estos ltimos pueden dividirse en dos clases:
las nitrosaminas, que son derivados A'-nitroso de aminas secundarias, y
nitrosamidas, que son derivados A'-nitroso de ureas, amidas,
carbamatos, guanidinas y compuestos similares, sustituidos.
Las nitrosaminas son compuestos estables, en tanto muchas nitrosamidas tienen vida media de minutos, en particular a pH > 6.5. Ambas clases son potentes carcingenos, pero por mecanismos distintos.
En general, se cree que la actividad biolgica de un compuesto Nnitroso se relaciona con alquilacin de macromolculas genticas. Las
A'-nitrosaminas se activan desde el punto de vista metablico por medio
de hidroxilacin en un carbono . La porcin hidroxialquilo resultante se elimina como un aldehido, y se forma una nitrosamina primaria inestable. La nitrosamina se tautomeriza hacia un hidrxido
diazonio y finalmente un ion carbonio. Las nitrosaminas se descomponen de manera espontnea hacia un ion carbonio a pH fisiolgico
por medio de un mecanismo similar.
Los compuestos N-nitroso se originan a partir de dos fuentes: formacin ambiental y formacin endgena. Las fuentes ambientales han
declinado durante los ltimos aos, pero todava incluyen alimentos
(p. ej., carnes curadas con nitrato) y bebidas (o sea, bebidas de malta),
cosmticos, exposicin ocupacional y productos de caucho. Los compuestos N-nitroso formados in vivo en realidad pueden constituir la
mayor exposicin y se forman a partir de la nitrosacin de aminas y
amidas en varias reas, incluso el estmago, donde existen las condiciones ms favorables (pH de 2 a 4), aunque el consumo de bloqueadores de receptores H2 o anticidos disminuye la formacin de compuestos N-nitroso.
886
UNIDAD 7
En el ambiente, el nitrito se forma a partir de iones nitrato o amonio

por ciertos microorganismos en el suelo, el agua y en aguas negras. In
vivo, el nitrito se forma a partir del nitrato por microorganismos en la
boca y el estmago, lo cual va seguido por nitrosacin de aminas y
amidas secundarias en la dieta. Muchas fuentes de nitrato tambin
son fuentes de vitamina C. Otra fuente quizs importante de nitrato es
el agua de pozo. En promedio, las dietas occidentales contienen 1 a 2
mmol de nitrato/persona/da.
Las reacciones de nitrosacin pueden dividirse mediante neutralizacin preferente, competitiva, de nitrito con materiales naturales y
sintticos, como vitamina C, vitamina E y sulfamato, as como antioxidantes, como BHT, BHA y cido glico, e incluso aminocidos o
protenas.
Mohos y micotoxinas transportados por alimentos

Los mohos han prestado servicio a los seres humanos durante siglos
en la produccin de alimentos (p. ej., maduracin del queso) y han
proporcionado diversos metabolitos micticos que tienen importantes usos medicinales; tambin pueden producir metabolitos con el
potencial para generar efectos adversos graves contra la salud. Las
micotoxinas representan un grupo diverso de sustancias qumicas que
pueden ocurrir en diversos alimentos de origen vegetal. Tambin pueden encontrarse en productos derivados de animales que consumen
alimentos contaminados.
Con algunas excepciones, los mohos pueden dividirse en dos grupos principales: hongos de campo y hongos de almacenamiento. El
primer grupo contiene especies que proliferan en el campo y bajo
condiciones de este ltimo, y no se multiplican una vez que el grano
se encuentra en almacenamiento. Los hongos de campo de hecho quedan sustituidos y rebasados por hongos de almacenamiento si las condiciones de humedad y oxgeno lo permiten. Empero, la presencia de
moho no asegura la presencia de micotoxina, que slo se elabora en
ciertas condiciones, y ms de un moho puede producir la misma
micotoxina (p. ej., tanto Aspergillus como Penicillium pueden producir la micotoxina cido ciclopiaznico). Asimismo, puede haber ms
de una micotoxina en una intoxicacin. Aunque hay muchas micotoxinas y subgrupos (cuadro 29-11), esta exposicin se confinar en
gran parte a dos de las de mayor importancia en los aspectos toxicolgico y econmico: aflatoxinas y tricotecenos.
Aflatoxinas. Entre las diversas micotoxinas, las aflatoxinas han sido
objeto de la investigacin ms extensa debido a la hepatocarcinogenicidad y toxicidad en extremo potente de la aflatoxina B en ratas. Estudios
epidemiolgicos realizados en frica y Asia sugieren que es un hepa-

Cuadro 29-11. Micotoxinas seleccionadas producidas
por diversos mohos
888
UNIDAD 7
Cuadro 29-11. Micotoxinas seleccionadas producidas

por diversos mohos
(continuacin)
tocarcingeno en seres humanos, y varios otros informes han comprendido a las aflatoxinas en incidencias de toxicidad en seres humanos.
En general, las aflatoxinas ocurren en cultivos susceptibles como
mezclas de aflatoxinas B1, B2, G1 y G2; slo las aflatoxinas B1 y G1
demuestran carcinogenicidad. Un metabolito hidroxilado carcingeno
de la aflatoxina B1 (denominado aflatoxina M1) puede ocurrir en la
leche de vacas lecheras que consumen alimentos contaminados. Las
aflatoxinas pueden hallarse en diversos productos susceptibles y productos derivados de ellos, incluso frutos secos comestibles (cacahuates
[man], pistaches, almendras, nueces, pacanas, nueces del Brasil), semillas que contienen aceite (semilla de algodn, copra) y granos (maz,
cereales, sorgo, mijo). En regiones tropicales, la aflatoxina puede producirse en alimentos preparados no refrigerados. Las dos principales
fuentes de contaminacin por aflatoxina de productos son contaminacin de campo (en especial durante periodos de sequa y otros estrs,
que permiten dao por insectos que abre la planta al ataque por mohos) y condiciones de almacenamiento inadecuadas.
La aflatoxina B1 es muy txica en todas las especies estudiadas. La
muerte sobreviene de manera caracterstica por hepatotoxicidad. Esta
aflatoxina tambin es muy mutgena, hepatocarcingena y muy posiblemente teratgena.
La aflatoxina 1 es un compuesto que tiene reactividad biolgica
en extremo alta, y que altera diversos sistemas bioqumicos. La hepatocarcinogenicidad de la aflatoxina B1 se relaciona con su biotransformacin hacia un epxido electrfilo muy reactivo, que forma
aductos covalentes con DNA, RNA y protena. Se cree que el dao
del DNA es la lesin bioqumica inicial. Las diferencias de especie en
CAPITULO 29
TOXICOLOGIA DE LOS AUMENTOS
889
la respuesta a la atlatoxina pueden deberse en parte a diferencias de las

biotransformaciones y susceptibilidad a la lesin bioqumica inicial.
Tricotecenos. Representan un grupo de sustancias txicas, de las
cuales es probable que varias formas puedan consumirse al mismo
tiempo. Representan ms de 40 entidades qumicas; todas contienen
en el ncleo tricoteceno, y se producen por diversos mohos naturales,
entre ellos Fusarium, Myrothecium, Trichoderma y Cephalospoum.
Los tricotecenos se descubrieron por vez primera durante intentos por
aislar antibiticos, y si bien algunos muestran actividad antibitica,
su toxicidad ha impedido su uso farmacolgico. Los tricotecenos ocurren ms a menudo en granos de cereal mohosos.
Otra micotoxina producida por Fusarium es la zearalenona, que se
descubri por vez primera durante intentos por aislar un agente a partir de alimentos que produjeron un sndrome hiperestrognico en cerdas caracterizado por inflamacin y edema de la vulva y prolapso
vaginal real en casos graves. La zearalenona puede ocurrir en el maz,
cebada, trigo, heno y avena, as como en otros productos agrcolas. El
consumo de zearalenona puede disminuir el potencial reproductivo
de animales de granja, en especial de cerdos.
SUSTANCIAS PARA LAS CUALES NO PUEDEN

ESTABLECERSE TOLERANCIAS
Toxinas de alimentos de origen marino en peces,
mariscos y tortugas
Hay diversas toxinas de mariscos (que deben distinguirse de los venenos marinos), muchas de las cuales no estn confinadas a una especie
nica (ms de 400 especies han quedado incriminadas en toxicidad
por ciguatera), y por ende tienen ms probabilidades de quedar influidas por el ambiente. Con todo, algunas toxinas de alimentos de
origen marino son especficas para una especie o gnero nico. Un
factor complicante en el estudio de dichas toxinas es la rareza y la
impredecibilidad de la presencia de la toxina.
Las toxinas de alimentos de origen marino en general pueden clasificarse segn la localizacin del veneno. Por ejemplo, 1) la ictiosarcotoxina est concentrada en los msculos, piel, hgado o intestinos, o por
lo dems no se relaciona con el aparato reproductor o el circulatorio;
2) la ictiootoxina se relaciona con tejido reproductor; 3) la ictiohemotoxina est confinada al aparato circulatorio, y 4) la ictiohepatotoxina
est confinada al hgado. En general, las toxinas de alimentos de origen marino tienen una tolerancia de cero; cualquier concentracin
detectable se considera una causa de accin reguladora.
890
UNIDAD 7
Intoxicacin por dinoflagelado (intoxicacin paraltica por

mariscos)
El agente causal en este tipo de intoxicacin es la saxitoxina o compuestos relacionados, que se encuentran en mejillones, berberechos, almejas, almejas de concha blanda, almejas del gnero Saxidomus, vieiras (conchas de peregrino) y caldo de mariscos. Los mejillones bivalvos son los
vehculos ms frecuentes. La saxitoxina es una neurotoxina que bloquea
la transmisin neural en la unin neuromuscular. La toxina produce
debilidad neuromuscular sin hipotensin, y carece de la accin emtica
e hipotrmica de la tetrodotoxina. Ochenta microgramos de toxina purificada por 100 g de tejido puede resultar letal. La toxina, un alcaloide
relativamente estable al calor, se produce por al menos dos gneros
de plancton (Gonyaulax catenella. G. acutenella as como G. tamarensis
y Pymdinium phoneus); durante mareas rojas, las agrupaciones pueden
alcanzar 20 a 40 millones/mi. En mariscos, los materiales txicos se almacenan en diversas partes del cuerpo. Los rganos digestivos, hgado,
agallas y sifones contienen las mayores concentraciones de veneno durante los meses ms calurosos.
Los sntomas son entumecimiento con hormigueo o ardor alrededor
de los labios y de las yemas de los dedos, ataxia, vrtigo, tambaleo, somnolencia, sequedad de garganta y asimiento de la misma, lenguaje incoherente, afasia, exantema, fiebre y parlisis respiratoria. Los pacientes
a menudo informan una sensacin de ligereza, como si estuvieran flotando en el aire.
Ciguatera
La ciguatoxina es una neurotoxina ictiosarcotxica (anticolinesterasa)
que se encuentra en 11 rdenes, 57 familias y ms de 400 especies de
peces, as como en ostras y almejas. Dada esta distribucin dentro del
reino animal, es razonable suponer que estas especies son meros
transvectores para una toxina que algn da puede clasificarse con las
toxinas de algas. La toxina parece pasar a travs de la cadena alimenticia sin reduccin de su toxicidad y sin peligro para el vector. El periodo
asintomtico es de tres a cinco horas despus del consumo, pero puede
durar hasta 24 horas. El inicio es repentino, y los sntomas pueden incluir dolor abdominal, nuseas, vmitos y diarrea acuosa; dolor muscular; hormigueo y entumecimiento de los labios, lengua y garganta; un sabor metlico; ceguera temporal, y parlisis. Han ocurrido muertes. La
recuperacin por lo general ocurre en el transcurso de 24 horas, pero
el hormigueo puede continuar durante una semana o ms.
Intoxicacin por pez globo
La intoxicacin por tetraodntido o pez globo puede sobrevenir por la
preparacin y el consumo inapropiados de cualesquiera de alrededor
CAPITULO 29
891
de 90 especies de pez globo (fugu, pez puerco espn, molas, pez globo
espinoso, pejesapo y otros). La toxina (tetrodoloxina) est localizada en
casi todos los tejidos, pero los ovarios, hueva, hgado, intestinos y piel
son los ms txicos. La toxicidad es ms alta durante el periodo de
desove, aunque una especie puede ser txica en una ubicacin pero
no en otra.
La tetrodotoxina es una neurotoxina que produce parlisis del sistema nervioso central y de los nervios perifricos al bloquear el movimiento de todos los cationes monovalentes. La toxina es hidrosoluble
y es estable ante la ebullicin, salvo en una solucin alcalina. La vctima no tiene sntomas durante 10 a 45 minutos, pero puede presentar
un respiro durante hasta tres horas o ms. La toxicidad se manifiesta
como una sensacin de hormigueo o picor en los dedos de las manos
y de los pies; malestar general; mareo; palidez; entumecimiento de los
labios, lengua y extremidades; ataxia; nuseas, vmitos y diarrea; dolor
epigstrico; sequedad de la piel; hemorragia subcutnea y descamacin;
dificultades respiratorias; contracciones musculares espasmdicas, temblor, falta de coordinacin, y parlisis muscular, as como cianosis intensa. La mortalidad es alta.
Otros tipos de intoxicacin por alimentos de origen marino

Intoxicacin por morena. Proviene de una ictiohemotoxina, que se
destruye cuando se calienta a 60 a 65C. El secado no afecta a la toxicidad. La toxina se encuentra en la sangre o el suero de morena cruda,
congrio, y anguiliformes, aunque la carne no es txica. Los sntomas
aparecen luego de 30 minutos a 24 horas, y constan de diarrea, heces
sanguinolentas, nuseas, vmitos, formacin de espuma en la boca,
erupciones cutneas, cianosis, debilidad, parlisis y dificultad respiratoria. La aplicacin de la toxina por va tpica da por resultado
ardor, enrojecimiento de la mucosa, e hipersalivacin.
Intoxicacin por hgado de pescado. Se origina por una ictiohepatotoxina y puede relacionarse con hipervitaminosis o causarla. Esto
ocurre despus del consumo de hgado de sawara (caballa japonesa)
ishigni (peces del gnero Centropristes, peces de la familia Trichodontiae,
y peces de la familia Sparidae [en especial Pagrus pagrus]). Despus de
un periodo asintomtico de 30 minutos a 12 horas, la vctima experimenta nuseas, vmitos, fiebre, cefalalgia, diarrea leve, exantema, prdida de pelo, dermatitis, descamacin, hemorragia a partir de los labios, y dolor articular.
Intoxicacin por hueva de pescado. Este tipo de intoxicacin comprende un grupo de ictiootoxinas que se encuentran en la hueva y los
ovarios de carpa, barbo, lucio, esturin, Lepisosteidae (subgneros
892
UNIDAD 7
Lepisosteus y Atraciosteus), tenca (Tinca tinca), brema, piscardo. salmn, peces del gnero Corenogus, trucha, peces de las familias Blenniidae
y Clinidae, cabezn y otros peces de agua dulce y de agua salada. Se han
informado intoxicaciones en Europa, Asia y Norteamrica. Dentro de
este grupo de ictiootoxinas estn toxinas estables al calor y toxinas de lipoprotena. El periodo asintomtico dura una a seis horas, seguido por
sabor amargo, sequedad de boca, sed intensa, cefalalgia, fiebre, vrtigo,
nuseas, vmitos, clicos abdominales, diarrea, mareos, sudor fro, escalofros y cianosis. En pacientes graves pueden ocurrir parlisis, crisis
convulsivas y muerte.
Intoxicacin por abalones (orejas marinas, orejas de San Pedro). Se
origina por veneno de vsceras de abalone (localizado en el hgado y
la glndula digestiva), y es raro por cuanto produce fotosensibilizacin. La
toxina es estable a la ebullicin, la congelacin y el salado. Se encuentra
en el abalone japons, Haliotis discus y H. sieboldi. La aparicin de sntomas depende de la exposicin a la luz solar. Los sntomas son de inicio
repentino e incluyen sensacin de ardor y escozor en todo el cuerpo, una
sensacin de escozor, eritema, edema, y ulceracin cutnea en partes del
cuerpo expuestas a la luz solar.
Intoxicacin por erizo de mar. Se desconoce el agente causal, pero
al parecer se forma durante la temporada de reproduccin y se confina
a las gnadas. Los erizos de mar afectados incluyen Paracentrotus
lividus, Tripneustes ventricosus y Centrechinus antillarum. Los sntomas incluyen dolor abdominal, nuseas, vmitos, diarrea y ataques
parecidos a migraa.
Intoxicacin por tortuga marina. El agente causal es la quelonitoxina, que se encuentra en el hgado (mayor concentracin), as como
en la carne, grasa, vsceras y sangre. La toxicidad es espordica, y es
posible que el veneno se derive de algas marinas txicas. Casi todos
los brotes ocurren en la regin de los ocanos Indico y Pacfico. Las
tortugas comprendidas incluyen la tortuga marina verde, as como
Eretmochelys imbricata y Dermochelys coricea. Los sntomas aparecen en el transcurso de algunas horas a varios das, e incluyen vmitos; diarrea; dolorimiento de los labios, lengua y garganta; aire espirado ftido; dificultades para deglutir; una cubierta blanca sobre la
lengua, que puede quedar cubierta con ppulas pustulosas del tamao
de la cabeza de un alfiler; sensacin de estrechez del trax; coma, y
muerte. Ocurren decesos en alrededor de 25% de las vctimas.
Agentes microbiolgicos
Casi todas las enfermedades relacionadas con alimentos en Estados
Unidos sobrevienen por contaminacin microbiana, incluso envene-
CAPITULO 29
893
namientos por sustancias qumicas (p. ej., contaminantes como hidrocarburos clorados) c intoxicaciones, que pueden tener un origen vegetal, animal o antimicrobiano. Las toxinas de origen microbiano pueden
subdividirse en toxinas de algas, micotoxinas y toxinas bacterianas que
han contaminado los alimentos y que en el momento de la ingestin tienen acceso a los tejidos vulnerables.
En la categora de infecciones, los alimentos actan como un vector
para organismos que muestran su patogenicidad una vez que se han multiplicado dentro del cuerpo. Las infecciones incluyen dos subcategoras:
enterotoxgenas (con la liberacin de toxinas despus de colonizacin
del tubo digestivo) e invasoras, en las cuales hay penetracin del tubo digestivo y el cuerpo queda invadido por microorganismos (bacterias, protozoarios, virus y rickettsias). Los microorganismos con mayor propensin
a causar enfermedad transmitida por alimentos son especies de Salmonella, Staphylococcus aureus y Clostridium perfringens.
Enfermedad bacteriana transmitida por alimentos
Los nmeros de bacterias necesarios para producir sntomas varan con el
gnero y la especie. Esta variabilidad se denomina virulencia o patogenicidad, una expresin de un fenotipo no relacionada (de manera directa) con la viabilidad u otras caractersticas. La virulencia de un organismo se deriva de dos componentes: toxinas y agentes de superficie,
que pueden incluir cpsulas resistentes a fagocitosis, flagelos para
motilidad, mecanismos de adherencia y otros por el estilo. Estos factores de virulencia pueden no siempre demostrarse de una cepa a otra,
pero su presencia en algunos microorganismos se relaciona con ciertas
fases del crecimiento o con las condiciones de nutricin. Debido a la
disimilitud de la virulencia, la cantidad necesaria para una dosis infecciosa se cuantifica y se denomina una ID50.
Casi todos los agentes causales pertinentes para esta exposicin pueden agruparse en algunos grupos taxonmicos bien definidos (cuadro
29-12). Tiene importancia notar que varios de estos microorganismos
son psicrtrofos; es decir, pueden crecer a temperaturas de 5C o menos,
aunque las temperaturas ptimas para la produccin de crecimiento y
de toxina suelen ser ms altas. Otros patgenos pueden no cuadrar con
la definicin aceptada de psicrtrofos, pero crecen a temperaturas bajas
(por arriba de 5C) y sobreviven en alimentos refrigerados o congelados.
El nmero de agentes transmitidos a travs de los alimentos, presentes
como resultado de preparacin, manipulacin y almacenamiento inapropiados es considerable y representa un peligro persistente para el pblico consumidor. De hecho, la preocupacin abrumadora para la seguridad
de alimentos en Estados Unidos y otros pases an se dirige hacia preservar la integridad microbiolgica de los alimentos. Los microorganismos que siguen se relacionan ms popularmente con "intoxicacin" o
894
UNIDAD 7
Cuadro 29-12. Bacterias patgenas transmitidas por los alimentos
infeccin por alimentos y pueden causar diversos efectos, desde molestias gastrointestinales localizadas, malestar general y fiebre, hasta alteraciones sistmicas profundas, o muerte, o ambas.
Especies de Salmonella. La salmonelosis puede originarse por
Salmonella cholerae suis y S. enteritidis, serotipos Heidelberg, Derby,
Java, Infantis y otros. Se conocen ms de 1 600 serotipos, pero slo
alrededor de 50 ocurren con frecuencia. Por lo general se requieren ms
de 105 microorganismos para causar enfermedad. Los alimentos contaminados incluyen carne, aves y huevos, as como sus productos.
Otros alimentos incriminados son coco, levadura, protena de semilla
de algodn, pescado ahumado, leche en polvo y dulces de chocolate.
Salmonella typhi es el agente causal de la fiebre tifoidea. Los alimentos
relacionados con fiebre tifoidea incluyen alimentos con alto conteni-
CAPITULO 29
895
do de protena, leche, mariscos y alimentos cocinados que se han manipulado y despus consumido sin tratamiento adicional con calor.
Escherichia coli. Hay cepas tanto enterotoxgenas como invasoras
de E. coli que producen enterotoxinas tanto estables como lbiles al
calor. La cepa O157:H7 que ha recibido mucha publicidad produce un
tipo enterohemorragico de toxina y es uno de los patgenos transmitidos por alimentos, conocidos. Los sntomas producidos por el tipo invasor se caracterizan por fiebre, escalofros, cefalalgia, mialgia, clicos
abdominales y diarrea acuosa profusa similar a la que se observa en la
shigelosis. El tipo enterotoxgeno se caracteriza por diarrea (heces en
agua de arroz), vmitos, deshidratacin y choque (similar a los sntomas de clera). Este microorganismo quiz tiene importancia en la diarrea del viajero. Las fuentes documentadas en alimentos son queso,
sustitutivos de caf y salmn.
Especies de Yersinia. Los agentes causales que producen yersiniosis
son Y. enterocolitica y Y. pseudotuberculosis. Yersinia es psicrotrpica,
y alrededor de 10' microorganismos pueden producir enfermedad en
voluntarios. Los alimentos relacionados con yersiniosis incluyen carne de cerdo y de otros animales, leche cruda y leche con chocolate.
Campylobacter. Campylobacter jejuni causa campilobacteriosis (enteritis por Campylobacter jejuni). C. jejuni tiene virulencia moderada; 106 microorganismos causaron enfermedad en un voluntario. Los
reservnos de microorganismos y las fuentes de infeccin son el intestino, hgado y vescula biliar de ganado vacuno, ovejas, cerdos,
aves de corral y otros animales. El contacto con animales infectados o
con los tejidos de los mismos puede transmitir el microorganismo, y
se han documentado infecciones transmitidas por agua. Los alimentos
afectados incluyen leche cruda, hgado de res crudo, carne, aves de
corral y agua.
Listeria monocytogenes. Listeria crece bien en medios con NaCl al
10% y sobrevive en NaCl al 20%. El tipo beta-hemoltico crece bien a
3.89C (39F), y sobrevive a los 80C (176F) durante cinco minutos.
El periodo de incubacin probablemente es de cuatro das a tres semanas. Entre las fuentes de este microorganismo estn tejidos, orina
y leche de los animales infectados. Los alimentos que se relacionan
con brotes son leche, productos lcteos (crema, leche cortada, requesn, otros quesos), huevos, carnes y aves de corral.
Clostridium botulinum. El botulismo es un producto de las diversas toxinas A, B, E y F de C. botulinum; las toxinas C y D causan
botulismo en animales. El tipo G no ha causado caso alguno en seres
896
UNIDAD 7
APLICACIONES DE LA TOXICOLOG1A
humanas. La toxina se elabora en alimentos, heridas y en el intestino

de lactantes, y neurotxica; interfiere con la acetilcolina en las terminaciones nerviosas perifricas. Aunque las esporas se encuentran entre las ms resistentes al calor, las toxinas son lbiles a este ltimo.
Los sntomas pueden incluir dificultad y parlisis respiratorias, que
pueden persistir seis a ocho meses. La mortalidad es de 35 a 65%, y el
veneno resulta letal en 3 a 10 das. Las fuentes y reservorios son:
suelo, fango, agua y el tubo digestivo de animales. Los alimentos relacionados con toxina botulnica incluyen alimentos enlatados de
manera apropiada, con bajo contenido de cido (judas verdes, maz,
remolachas, esprragos, chile, setas, espinacas, higos, aceitunas [olivas] y atn). La toxina tambin puede ocurrir en pescado ahumado,
alimentos fermentados (aletas de foca, hueva de salmn), y jamones
curados de manera inapropiada en el hogar.
Staphylococcus aureus. La intoxicacin por estafilococos incluye
enteroestafilotoxicosis e intoxicacin alimentaria por estafilococos.
La toxina es una protena (18 aminocidos) que es estable al calor.
Menos de 1 g puede causar enfermedad. Las fuentes incluyen las
secreciones nasales y de la garganta, manos y piel, cortaduras infectadas, heridas, quemaduras, furnculos, granos, acn y heces. Los orificios nasales anteriores de seres humanos son los reservorios primarios. Otros reservorios son ubres mastticas de vacas y ovejas, as como
tejidos artrticos o con contusiones de aves de corral. Los alimentos
regularmente quedan contaminados despus de ser cocinadas por personas que los cortan, rebanan, pican o que por lo dems los manipulan, y que despus los conservan a temperatura ambiente durante varias horas o los almacenan en recipientes grandes. Entre los alimentos
relacionados con intoxicacin por estafilococos estn jamn cocido;
productos de carne, incluso aves de corral y rellenos; salsas de carne
y de otros tipos; pastas con relleno de crema; papas (patatas); jamn;
aves de corral; ensaladas de pescado; leche; queso; budn de pan, y en
general alimentos sobrantes, con alto contenido de protena.
Clostridium perfringens. Clostridium perfringens (welchii) tipo A
causa ciertos tipos de gastroenteritis. Deben ingerirse grandes nmeros (10") de clulas vegetativas. La enterotoxina, una protena, se libera durante esporulacin en el intestino. Las cepas forman esporas
resistentes al calor (algunas sobreviven a la ebullicin durante una a
cinco horas) o sensibles al calor. El calentamiento estimula a las esporas para que germinen. Los sntomas son de corta duracin: un da
o menos. Las fuentes incluyen las heces de personas y animales infectados, suelo, polvo y aguas negras. Los alimentos tanto crudos como
cocinados suelen quedar contaminados por C. perfringens. Los alimentos relacionados con intoxicacin por C. perfringens son: carne o
CAPITULO 29
897
aves de corral cocinadas, salsa de carne, estofado y empanadas de

carne.
Bacillus cereus. Es un agente causal de hexotoxinas y enterotoxinas
emticas o diarregenas elaboradas en alimentos. Produce una toxina termolbil diarregena (56.1 1C [133F] durante 20 minutos) y
una termostable emtica (sobrevive a 126.11C [259F] durante 90
minutos). Los reservorios son el suelo y el polvo. Los alimentos relacionados con este microorganismo y sus propiedades txicas incluyen arroz hervido y frito, natillas, productos de cereal, budines, salsas, platos de vegetales, sopas y pasteles de carne.
Especies de Shigella. La disenterosis, o disentera bacilar, puede
originarse por Shigella sonnei, S.flexneri, S. dysenteriae o S. boudii.
Hay ms de 30 serotipos. Este es un microorganismo muy virulento;
apenas 10 S. dysenteriae y 100 S.flexneri han causado enfermedad en
voluntarios humanos. Los alimentos relacionados con disentera son:
alimentos mixtos hmedos, como ensaladas de papa, atn, camarn,
pavo y macarrones; tambin se han informado leche, frijoles (frjoles), sidra y poi.
Encefalopata espongiforme bovina (BSE)
Se identific por vez primera en Gran Bretaa en 1986, y aument
hasta alcanzar proporciones epidmicas en el Reino Unido en 1996.
La BSE es una enfermedad neurolgica clasificada como una encefalopata espongiforme transmisible (TSE) y es similar a las TSE como
prurito lumbar de los ovinos y caprinos, y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en seres humanos. Pruebas epidemiolgicas sugieren que
la encefalopata espongiforme bovina sobreviene por alimentar al ganado vacuno con protena derivada de ovejas infectadas con prurito
lumbar de los ovinos y caprinos. Se desconoce la causa de las encefalopatas espongiformes transmisibles, y no se sabe si la encefalopata
espongiforme bovina es transmisible a seres humanos.
En la actualidad se cree que el agente causal de la encefalopata
espongiforme bovina es un "prin", que se define de manera operacional como una partcula infecciosa proteincea que puede estar desprovista de cido nucleico.
Sustancias producidas por cocinado
Es imposible establecer tolerancia para contaminantes que se producen como un resultado de una accin emprendida por el consumidor.
Un ejemplo de este tipo de contaminante son las aminas heterocclicas
(HCA) que se forman como un resultado de coccin a alta temperatu-
898
UNIDAD 7
APLICACIONES DE LA TOXICOLOGA
ra de protenas (en especial las que contienen concentraciones altas

de creatinina) y carbohidratos. En circunstancias normales, como resultado de ese calentamiento, se forman componentes de sabor deseables (p. ej., pirazinas, piridinas y tiazoles). Los intermediarios en la
formacin de estas sustancias son las dihidropirizinas y las dihidropiridinas, que en presencia de oxgeno pueden formar los componentes
de sabor; aun as, en presencia de creatinina, se forman aminas heterocclicas.
Las HCA se comportan como carcingenos electrfilos. Se activan
por medio de N-hidroxilacin por diversos citocromos P-450, dependiendo de la CHA especfica. Las formas N-hidroxi requieren ms
activacin por medio de O-acetilacin, u O-sulfonacin para reaccionar con DNA. Los aductos de DNA se forman con guanosina en diversos rganos, entre ellos el hgado, corazn, rones, colon, intestino delgado, parte anterior del estmago, pncreas y pulmones. Las
sustancias no reaccionadas estn sujetas a reacciones de destoxicacin
fase II, y se excretan por medio de la orina y las heces.
Contaminantes diversos de los alimentos
Kalmia latifolia, el rododendro, y las azaleas poseen andromedotoxina,
y sus retoos, hojas, ramitas y flores. La miel elaborada a partir de
flores de estas plantas es txica para seres humanos, y despus de un
periodo asintomtico de cuatro a seis horas ocurren salivacin, malestar general, vmitos, diarrea, hormigueo en la piel, debilidad muscular, cefalalgia, dificultades visuales, coma y crisis convulsivas.
Huelga decir que los apicultores mantienen los apiarios bastante alejados de estas especies de plantas. Ocurre una intoxicacin similar
con el oleander (Nerium oleander y N. indicum), y la miel elaborada
de las flores, la carne asada sobre lea de adelfa, o la leche de una
vaca que come el follaje, puede producir sntomas postrantes. La toxina
de adelfa consta de una serie de glucsidos cardiacos. Los nervios
simpticos quedan paralizados; la cardiotoxina estimula los msculos
del corazn de una manera similar a la accin de los digitalicos, y
aparecen molestias gstricas.
Otras contaminaciones son contaminacin de la leche con pirrolizidina y otros alcaloides despus que una vaca ha comido 5. jacobaea
y contaminacin de la leche por tremetol o por Eupatorium rugusum.
CONCLUSIONES
La toxicologa de los alimentos difiere en muchos aspectos de otras
subespecialistades de la toxicologa, debido en gran parte a la naturaleza y la complejidad qumica de los alimentos. Estos constan de cien-
CAPITULO 29
899
tos de miles de sustancias qumicas adems de los macronutrimentos

y micronutrimentos que son esenciales para la vida.
Los contaminantes que se encuentran en los alimentos pueden dividirse en dos clases grandes: los que son inevitables mediante la buena
prctica de elaboracin actual, y los que no lo son. La primera clase
est representada por sustancias como ciertos compuestos orgnicos
clorados, metales pesados y micotoxinas que se ha determinado son
inevitables mediante la prctica actual de elaboracin de alimentos, y
para las cuales pueden establecerse tolerancias o niveles de accin.
Adems, cuando es necesario, los residuos de plaguicidas y los de
frmacos que se utilizan en animales productores de alimentos pueden
tener tolerancias establecidas con el fin de proteger la salud pblica. En
el caso de la segunda clase de contaminantes, no es posible establecer
tolerancias porque la ley exige tolerancia cero o porque ocurre contaminacin en el hogar (p. ej., durante el cocinado).
Tiene importancia recalcar que casi todas las enfermedades transmitidas por los alimentos en pases industrializados son atribuibles a
contaminacin microbiolgica de los alimentos por la patogenicidad
o la toxigenicidad del organismo contaminante. As, la preocupacin
abrumadora por la seguridad de los alimentos en Estados Unidos an
se dirige a preservar la integridad microbiana lgica de los alimentos.
BIBLIOGRAFA
Anderson JA, Sogn DD (eds): Adverse Reactions to Foods. Washington, DC:
U.S. Department of Health and Human Services, 1984.
Kotsonis F, Mackey M, Hjelle J (eds): Nutrtional Toxicology. New York: Raven,
1994.
Taylor SL, Scanlan RA (eds): Food Toxicology: A Perspective on the Relative
Risks. New York: Marcel Dekker, 1989.
30
Toxicologa analtica/forense
La toxicologa analtica es la aplicacin de los instrumentos de la

qumica analtica a la estimacin cualitativa o cuantitativa de sustancias qumicas que pueden ejercer efectos adversos sobre organismos
vivos. En general, la sustancia qumica por medir (el analito) es un
xenobitico que puede haber quedado alterado o transformado por
acciones metablicas del organismo. Con frecuencia, la muestra que
va a analizarse tiene una matriz que consta de lquidos corporales o
tejidos slidos del organismo. Tanto la identidad del analito como la
naturaleza de la matriz presentan formidables problemas a un toxiclogo analtico.
La toxicologa forense comprende el uso de la toxicologa para los
propsitos de la ley. Aunque esta definicin amplia incluye una amplia gama de aplicaciones, como toxicologa reguladora y prctica de
pruebas en orina para detectar consumo de drogas, con mucho la aplicacin ms frecuente es para identificar cualquier sustancia qumica
que pueda servir como un agente causal para infligir la muerte o lesin sobre seres humanos o para causar dao de propiedad. La
toxicologa forense y la toxicologa analtica desde hace mucho han
compartido una asociacin de mutuo apoyo.
La sociedad ha considerado tan importantes algunas actividades de
la toxicologa forense, que se hace un gran esfuerzo por iniciar y poner en prctica procedimientos analticos de una manera creble desde el punto de vista forense como un auxiliar en la toma de decisiones
respecto a si ciertas sustancias qumicas han producido efectos adversos. Los intentos por controlar a conductores de automviles cuya
habilidad para conducir puede quedar alterada por etanol o por ciertas drogas, quedan de manifiesto por leyes que prescriben castigo para
individuos que tienen ese tipo de alteraciones. Para probar deterioro
por este compuesto por lo general se requiere medicin del etanol a
concentraciones especficas en la sangre o en el aire espirado.
El diagnstico y tratamiento de problemas de la salud inducidos
por sustancias qumicas, y el campo estrechamente afn de la vigilancia de frmacos teraputicos tambin se fundamenta mucho en la
toxicologa analtica. Aunque los analitos se encuentran en matrices
similares a las que se observan en la toxicologa forense, para que los
900
CAPITULO 30
TOXICOLOGIA ANALTICA/FORENSE
901
resultados sean tiles para los mdicos en el tratamiento de pacientes,

deben informarse con rapidez. Este requisito de un tiempo rpido de
emisin de resultados limita el nmero de sustancias qumicas que
pueden medirse, porque debe disponerse de mtodos, equipo y personal para dar una respuesta instantnea a urgencias toxicolgicas.
Otras aplicaciones de la toxicologa analtica aparecen con frecuencia en el transcurso de estudios experimentales. Con tcnicas analticas simples a menudo pueden lograrse confirmacin de la concentracin de soluciones de dosificacin, y vigilancia de su estabilidad. La
biodisponibilidad de una dosis puede variar con la va de administracin y el vehculo usado. Las concentraciones sanguneas pueden vigilarse como un medio para establecer este importante parmetro.
Adems, una caracterstica de importancia en el estudio de cualquier
sustancia txica es la caracterizacin de sus metabolitos, as como la
distribucin del frmaco original, junto con sus metabolitos, hacia
diversos tejidos. Esto requiere procedimientos analticos sensibles,
especficos y vlidos. Pueden realizarse estudios analticos similares
dentro de un marco temporal con el fin de entender la dinmica de la
absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de sustancias qumicas txicas.
Est claro que la toxicologa analtica est ntimamente mezclada
en muchos aspectos de la toxicologa experimental y aplicada. Puesto
que las sustancias txicas incluyen todos los tipos de sustancias qumicas, y dado que la medicin de sustancias qumicas txicas puede
exigir el examen de matrices biolgicas o no biolgicas, el alcance de
la toxicologa analtica es amplio. Sin embargo, un mtodo sistemtico y una dependencia de la experiencia prctica de las generaciones
de toxiclogos forenses pueden usarse junto con los instrumentos
complejos de la qumica analtica para proporcionar los datos necesarios para entender de manera ms completa los peligros que plantean
las sustancias txicas.
TOXICOLOGA ANALTICA
A la luz de la declaracin emitida por Paracelso, "todas las sustancias

son venenos: no hay una que no sea un veneno", la toxicologa analtica abarca en potencia todas las sustancias qumicas. Los toxiclogos
forenses aprendieron hace mucho tiempo que cuando se desconoce la
naturaleza de un veneno sospechado, debe utilizarse un mtodo sistemtico y estandarizado para identificar la presencia de las sustancias
txicas ms frecuentes. En 1873, Chapuis sugiri por vez primera, en
Elements de Toxicologie, un mtodo que ha resistido la prueba del
tiempo. Se basa en el origen del agente txico o la naturaleza del mismo. Ese sistema puede caracterizarse como sigue:
902
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
UNIDAD 7
Gases
Sustancias voltiles
Agentes corrosivos
Metales
Aniones y no metales
Sustancias orgnicas no voltiles
Diversos
El mtodo para separar un agente txico de la matriz en la cual est

embebido se relaciona de modo estrecho con esta clasificacin descriptiva. La matriz por lo general es una muestra biolgica, como un lquido
corporal o un tejido slido. El agente de inters puede existir en la matriz
en una solucin simple o estar unido a protena y a otros componentes
celulares. El desafo es separar el agente txico con pureza y cantidad
suficientes para permitir caracterizarlo y cuantificarlo. En ocasiones, el
compuesto original ya no se encuentra en cantidades suficientemente
grandes como para separarlo. En este caso, los metabolitos conocidos
pueden proporcionar de manera indirecta una medida de la sustancia original. Con otras sustancias, la interaccin del veneno con los componentes hsticos suele exigir el aislamiento o la caracterizacin de un aducto
protena. Los mtodos para separacin desde hace mucho han planteado
un gran reto para los toxiclogos analticos. Slo a ltimas fechas han
quedado disponibles mtodos que permiten la medicin directa de algunos analitos sin separacin previa desde la matriz.
Los gases se miden de manera ms simple por medio de cromatografa en gas. Algunos gases son en extremo lbiles, y la muestra se debe
recolectar y preservar a temperaturas tan bajas como la del nitrgeno
lquido. Por lo general, el gas se libera con sumo cuidado al incubar
la muestra a una temperatura predeterminada en un recipiente cerrado. El gas, liberado desde la matriz, se recolecta sobre el "espacio
superior" de la muestra, donde se puede mostrar e inyectar hacia el
cromatgrafo de gas. Otros gases, como el monxido de carbono,
interactan con protenas. Estos gases pueden liberarse con sumo cuidado desde la protena, o es posible medir el aducto de manera independiente, como en el caso de la carboxihemoglobina.
Las sustancias voltiles por lo general son lquidos de diversos tipos qumicos. La temperatura a la cual hierven es suficientemente
baja como para que en los mtodos de separacin ms antiguos se
utilizaran tcnicas de microdestilacin o difusin. La cromatografa
en gas-lquido es el mtodo ms simple para la separacin y cuantificacin simultneas en casos favorables. Los alcoholes simples pueden medirse al inyectar un lquido corporal diluido de manera directa
en la columna del cromatgrafo. Un mtodo de uso ms frecuente es
el empleo de la tcnica del espacio superior, como se efecta para
gases, despus de incubar la muestra a una temperatura alta.
CAPITULO 30
903
Los corrosivos incluyen cidos y bases minerales. Muchos corrosivos constan de iones que son componentes normales de los tejidos.
Es posible aplicar tcnicas de qumica clnica para detectar estos iones
cuando se encuentran en gran exceso respecto a las concentraciones
normales. Puesto que estos iones son componentes normales, los efectos corrosivos en el sitio de contacto de la sustancia qumica, junto
con otros cambios de los valores de qumica sangunea, permiten confirmar la ingestin de una sustancia corrosiva.
Los metales se encuentran con frecuencia como peligros ocupacionales y ambientales. Se dispone de excelentes mtodos analticos para
casi todos los metales, incluso cuando se encuentran a concentraciones en extremo bajas. Los procedimientos de separacin clsicos incluyen destruccin de la matriz orgnica por oxidacin qumica o
trmica. Esto deja al metal por identificar y cuantificar en el residuo
inorgnico. Lamentablemente, esto evita determinar el metal en el
estado de oxidacin o en combinacin con otros elementos, como
existi cuando se absorbi el compuesto metlico.
Los aniones y no metales, txicos, constituyen un grupo difcil para
anlisis. Algunos aniones pueden atraparse en combinacin con un
catin estable, despus de lo cual es posible destruir la matriz, orgnica, como con los metales. Otros pueden separarse de la masa de la
matriz por medio de dilisis, despus de lo cual se detectan mediante
procedimientos colorimtricos o cromatogrficos. Aun otros se detectan y miden por medio de electrodos especficos para ion. No hay
mtodos estndar para este grupo, y adems del fsforo, rara vez se
encuentran en forma no combinada.
Las sustancias orgnicas no voltiles constituyen el grupo mayor
de sustancias que los toxiclogos analticos deben considerar. Este
grupo incluye frmacos, tanto prescritos como ilegales, plaguicidas,
productos naturales, contaminantes y compuestos industriales. Estas
sustancias son slidos o lquidos con puntos de ebullicin altos. De
este modo, los procedimientos de separacin por lo general se fundamentan en extracciones diferenciales, sea en lquido-lquido o slidolquido (fig. 30-1). Estas extracciones con frecuencia no son eficientes, y la recuperacin de la sustancia txica desde la matriz puede ser
inadecuada. Cuando se desconoce la naturaleza de la sustancia txica, los procedimientos de inmunovaloracin son tiles porque permiten
a un toxiclogo evitar los procedimientos de separacin.
Estos compuestos pueden clasificarse como:
1.
2.
3.
4.
5.
cidos orgnicos fuertes

cidos orgnicos dbiles
Bases orgnicas
Compuestos neutrales orgnicos
Compuestos anfotricos orgnicos
904
UNIDAD 7
Fig. 30-1. Esquema de la separacin de sustancias orgnicas no

voltiles por medio de extraccin diferencial de solvente.
La separacin regularmente se logra al ajustar la acidez de la matriz

acuosa y extraer con un solvente no mezclable en agua o un material
absorbente de fase slida (fig. 30-2).
Por ltimo, debe incluirse una categora de diversos para cubrir el
gran nmero de agentes txicos que no pueden detectarse mediante la
aplicacin sistemtica de los mtodos descritos. Los venenos y otras
mezclas txicas de protenas o componentes no caracterizados caen
dentro de esta clase. Con frecuencia, si es posible crear anticuerpos
contra el componente activo, la inmunovaloracin puede ser el medio
ms prctico para detectar y medir estas sustancias muy potentes y
difciles de aislar. Lamentablemente, a menos que se utilicen anti-
CAPITULO 30
905
Fig. 30-2. Efectos de la manipulacin del pH del solvente para separacin de sustancias orgnicas no voltiles por medio de extracciones con
solvente.
cuerpos monoclonales muy especficos, el procedimiento analtico

puede no ser aceptable para propsitos forenses. Con mayor frecuencia, deben crearse procedimientos analticos especficos para cada
analito de este tipo. A veces, se utilizan puntos terminales biolgicos
para semicuantificar la concentracin del producto aislado.
FUNCIN ANALTICA EN TOXICOLOGIA FORENSE
Las tareas de un toxiclogo forense en investigaciones post mortem
incluyen el anlisis cualitativo y cuantitativo de frmacos o venenos
en muestras biolgicas recolectadas en el momento de la necropsia, e
interpretacin de los datos analticos en lo que se refiere a los efectos
fisiolgicos y conductuales de las sustancias qumicas detectadas sobre el occiso en el momento de la muerte.
La investigacin completa de la o las causas de muerte sbita es una
importante responsabilidad cvica. El establecimiento de la causa de la
906
UNIDAD 7
muerte es responsabilidad del examinador mdico, juez de instruccin

o patlogo, pero el xito para llegar a la conclusin correcta suele depender de los esfuerzos combinados del patlogo y el toxiclogo. La
causa de la muerte en casos de envenenamiento no puede probarse ms
all de la opinin sin un anlisis toxicolgico que establezca la presencia del txico en los tejidos y lquidos corporales del fallecido.
Muchos frmacos o venenos no producen lesiones anatomopatolgicas caractersticas, y su presencia en el organismo nicamente puede
demostrarse por medio de mtodos qumicos de aislamiento e identificacin. Si se evitan los anlisis toxicolgicos, las muertes originadas
por envenenamiento pueden atribuirse de modo errneo a una causa
por completo diferente, o el envenenamiento puede designarse, sin una
prueba definida, como la causa del deceso.
Adems, un toxiclogo puede proporcionar pruebas tiles respecto
a las circunstancias que rodearon a alguna muerte. Esos casos por lo
general comprenden demostracin de la presencia de concentraciones intoxicantes de etanol en vctimas de accidentes automovilsticos
o industriales, o concentraciones intoxicantes de monxido de carbono en vctimas de incendio. Asimismo, los frmacos psicoactivos lcitos o ilcitos a menudo tienen importancia en las circunstancias relacionadas con muerte sbita o violenta. La toxicidad conductual de
muchas drogas ilcitas puede explicar la conducta rara o "arriesgada"
del occiso, que condujeron a su muerte. En ocasiones, un dato toxicolgico negativo tiene importancia particular en la valoracin de la causa de la muerte.
Adems, los resultados de pruebas toxicolgicas post mortem proporcionan tiles datos epidemiolgicos y estadsticos. Los toxiclogos
forenses a menudo se encuentran entre los primeros en alertar a la
comunidad mdica acerca de nuevas epidemias de abuso de drogas, y
los peligros de abusar de frmacos que se expenden sin receta. De
modo similar, a menudo valoran la identidad qumica y la toxicidad
de nuevos anlogos de frmacos psicoactivos de cuyo consumo se
abusa, incluso "drogas de diseador", como "china white" (metilfentanil) y "ecstasy" (metilendioximetanfetamina).
INVESTIGACIN TOXICOLOGICA DE UNA MUERTE

POR ENVENENAMIENTO
La investigacin toxicolgica de una muerte por envenenamiento puede dividirse en tres pasos: 1) obtencin de la historia de caso y de
muestras idneas, 2) anlisis toxicolgicos, y 3) la interpretacin de los
datos analticos.
CAPITULO 30
TOXICOLOGA ANALTICA/FORENSE
907
Historia y muestras de casos

En la actualidad, estn Fcilmente disponibles para el pblico miles
de compuestos que resultan letales si se ingieren, inyectan o inhalan.
Slo se dispone de una cantidad limitada de material en el cual realizar anlisis; por ende, es indispensable que antes de iniciar los anlisis, se recolecte tanta informacin como sea posible respecto a los
hechos del caso. Deben anotarse la edad, gnero, peso, antecedentes
mdicos y ocupacin del fallecido, as como cualquier tratamiento
administrado antes de la muerte, los datos macroscpicos de la necropsia, los frmacos disponibles para el occiso, y el intervalo entre
el inicio de los sntomas y la muerte. Durante un ao tpico, un laboratorio de toxicologa post mortem realizar anlisis para venenos tan
diversos como frmacos de prescripcin (analgsicos, antidepresores,
hipnticos, tranquilizantes), drogas de abuso (alucingenos, narcticos, estimulantes), productos comerciales (anticongelante, productos
en aerosol, insecticidas, raticidas, compuestos para friegas, herbicidas), y gases (monxido de carbono, cianuro). Es obvio que puede ser
til identificar el veneno antes del anlisis.
En la necropsia, el patlogo regularmente recolecta muestras para
anlisis. Se requieren muestras de muchos lquidos corporales y rganos, puesto que los frmacos y los venenos muestran afinidades variables por los tejidos corporales. Se necesita una cantidad grande de
cada muestra para anlisis toxicolgico exhaustivo, porque un procedimiento que extrae e identifica un compuesto o clase de compuestos
puede ser ineficaz para extraer e identificar otros (cuadro 30-1).
Las muestras deben recolectarse antes del embalsamamiento, porque este proceso puede destruir los venenos presentes o diluirlos, lo que
hace imposible su deteccin. Por el contrario, el alcohol metlico o etlico pueden ser un componente del lquido para embalsamamiento, lo
que da una indicacin falsa del consumo de bebidas alcohlicas por
parte del fallecido antes de la muerte.
En ocasiones se solicita anlisis toxicolgico para casos de restos
quemados, exhumados y esqueletos. En esas circunstancias, es necesario analizar muestras poco comunes, como mdula sea, pelo, msculo
estriado, humor vtreo e incluso larvas. Muchos frmacos se han identificado con buenos resultados en la mdula sea y lavados de restos de
esqueletos, aun despus de descomposicin e inhumacin. De modo
similar, el humor vtreo se asla y secuestra de la putrefaccin, carbonizacin y traumatismo; as, es una til muestra para detectar casi todos
los medicamentos, aniones e incluso venenos voltiles como alcoholes,
cetonas y glicoles. El anlisis del pelo es una tcnica en crecimiento
rpido en toxicologa forense. A ltimas fechas, se han identificado en
el pelo muchos agentes teraputicos, como antibiticos y antipsicticos,
as como drogas de cuyo consumo se abusa (morfina, fenciclidina y
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UNIDAD 7
Cuadro 30-1. Lista sugerida de muestras y cantidades

por recolectar en el momento de la necropsia
cocana). En cuerpos con descomposicin intensa, la falta de sangre y

la escasez de tejidos slidos idneos para anlisis han conducido a la
recoleccin de larvas (larvas de mosca) que se alimentan del cuerpo, y
a la prctica de pruebas en las mismas. La premisa fundamental que
est detrs de larvas es que, si se detectan frmacos o intoxicantes, slo
pueden haberse originado a partir de los tejidos de los cuales las larvas
se estuvieron alimentando: los del occiso. Sorprendentemente, el anlisis de larvas es ms bien sencillo; no requiere mtodos especiales ms
all de los que se aplican de manera sistemtica en laboratorios de
toxicologa. Los compuestos detectados incluyen barbitricos, benzodiazepinas, fenotiazinas, morfina y malatin.
Anlisis toxicolgico
Antes de empezar el anlisis, deben considerarse varios factores: la
cantidad de muestra disponible, la naturaleza del veneno buscado, y
la posible biotransformacin del veneno. En casos que comprenden
administracin del veneno por va oral, se analiza primero el contenido del tubo digestivo, porque puede haber grandes cantidades de veneno no absorbido residual. A continuacin puede analizarse la orina,
porque los riones constituyen los principales rganos de excrecin
de casi todos los venenos, y suele haber concentraciones urinarias
altas de txicos, o de sus metabolitos, o de ambos. Despus de absorcin a partir del tubo digestivo, los frmacos o venenos se transportan
hacia el hgado antes de entrar a la circulacin sistmica general; por
ende, el primer anlisis de un rgano interno se realiza en el hgado.
Si se sospecha o se sabe que un veneno especfico est comprendido
CAPITULO 30
909
en la muerte, el toxiclogo analiza primero los tejidos y lquidos en

los cuales se concentra el veneno.
Un conocimiento de la biotransformacin de frmacos a menudo es
esencial antes de realizar un anlisis. Se deben aislar e identificar el
compuesto original y cualesquier metabolitos importantes que tengan
actividad fisiolgica. En algunos casos, los metabolitos proporcionan
la nica prueba de que se ha administrado un frmaco o veneno. Muchas pruebas de deteccin, como las inmunovaloraciones, estn diseadas de manera especfica para detectar no el frmaco original sino su
principal metabolito urinario.
El anlisis puede complicarse por los cambios qumicos normales
que ocurren durante la descomposicin de un cadver. La necropsia y
el anlisis toxicolgico debe iniciarse tan pronto como sea posible despus de la muerte. Los procesos de descomposicin enzimticos y no
enzimticos naturales, y el metabolismo microbiano pueden destruir
un veneno que estuvo presente en el momento de la muerte, o producir
sustancias o compuestos con propiedades qumicas y fsicas similares a
las de venenos que se encuentran con frecuencia. La concentracin de
cianuro y alcohol etlico, y la saturacin de la sangre por monxido
de carbono pueden disminuir o aumentar, dependiendo del grado de
putrefaccin y de la actividad microbiana. Empero, muchos venenos,
como el arsnico, barbitricos, mercurio y estricnina, son en extremo
estables y pueden ser detectables muchos aos despus de la muerte.
Antes del anlisis, debe establecerse la pureza de todas las sustancias
qumicas. Es preciso verificar la pureza del material de referencia primario que se utiliza para preparar calibradores y controles, as como
determinar la forma sal o el grado de hidratacin. Todos los reactivos y
solventes han de ser de la mejor calidad posible, y estar libres de contaminantes que puedan interferir con los datos analticos o alterarlos. Los
recipientes para muestra, as como las tapas y los tapones, deben estar
libres de contaminantes, como plastificantes, que suelen interferir con
valoraciones cromatogrficas o de cromatografa en gas/espectrometra
de masa (GC/MS). Es necesario tener cuidado de asegurar un ambiente
limpio en el laboratorio. Esto constituye una preocupacin particular
en el anlisis de metales, puesto que el aluminio, arsnico, plomo y
mercurio son contaminantes ambientales y reactivos omnipresentes.
En los laboratorios de toxicologa forense se analizan muestras por
medio de diversos procedimientos analticos. Al principio, pueden
realizarse de manera directa en las muestras pruebas inespecficas diseadas para valorar la presencia o ausencia de una clase o grupo de
analitos. Los ejemplos de pruebas usadas para investigar con rapidez
orina son la prueba de color con FPN (cloruro frrico, cido perclrico,
y cido ntrico) para frmacos fenotiazina e inmunovaloraciones para
la deteccin de barbitricos, benzodiazepinas y derivados de opiceos.
Los resultados positivos que se obtienen con estas pruebas se deben
910
UNIDAD 7
confirmar mediante un segundo procedimiento analtico para identificar el frmaco particular. El lmite de deteccin de la prueba confirmadora debe ser ms bajo que el de la prueba inicial inespecfica.
Algunos procedimientos analticos identifican compuestos especficos. Incluso en esas circunstancias, debe realizarse una segunda prueba
para identificar el analito. La segunda prueba se basar en un principio
qumico o fsico diferente del de la primera prueba. Esas pruebas
adicionales se realizan para establecer una identificacin inequvoca
de los frmacos o venenos presentes. Siempre que sea posible, debe
realizarse la prueba ms especfica para el compuesto de inters.
Deben documentarse bien el lmite de deteccin, la menor concentracin de analito identificada de manera confiable mediante la valoracin, y la especificidad de todos los mtodos cualitativos. Es necesario que el laboratorio demuestre que la respuesta de la valoracin a
calibradores en blanco o negativos no se superpone con la respuesta
del calibrador positivo ms bajo.
En ciertos casos, la identificacin cualitativa de un veneno o frmaco
basta para resolver problemas de toxicologa forense. Aun as, la mayor
parte de los casos exige estimados confiables de las concentraciones de
venenos para interpretacin forense. Para anlisis cuantitativo, es preciso establecer la linealidad, precisin y especificidad del procedimiento.
La linealidad se determinar al usar al menos tres calibradores cuyas
concentraciones agrupan las concentraciones anticipadas en la muestra. La precisin, que demuestra desde el punto de vista estadstico la
varianza en el valor obtenido, se determina por medio de anlisis mltiples de una muestra de una concentracin conocida. Por diversas razones, un resultado cuantitativo en ocasiones se desviar falsamente
del valor verdadero. Por ende, deben realizarse valoraciones cuantitativas de replicacin en todas las muestras, al menos por duplicado.
Cuando se analizan muestras poco comunes, como mdula sea,
pelo y larvas, la eficiencia de extraccin de un procedimiento puede
variar mucho, dependiendo de la naturaleza de las muestras. Por ende,
todos los calibradores y controles se deben preparar en la misma matriz que las muestras, y analizar al mismo tiempo con las muestras.
Con frecuencia, la matriz es "nica" o imposible de aparear, como
tejido descompuesto o embalsamado. En estas circunstancias, puede
utilizarse el mtodo de "adiciones estndar". Se agregan cantidades
conocidas del veneno de inters a alcuotas de la muestra, y la
cuantificacin se realiza al comparar la respuesta proporcional de las
muestras con "veneno aadido" con la de las muestras bajo prueba.
Interpretacin de resultados analticos
Una vez que se completa el anlisis de las muestras, un toxiclogo
debe interpretar sus datos en lo que se refiere a los efectos fisiolgi-
CAPITULO 30
911
cos o conductuales de los txicos sobre el occiso a las concentraciones que se encontraron. Deben abordarse puntos especficos, como la
va de administracin, la dosis administrada, y si la concentracin
del txico presente bast para causar la muerte o alterar las acciones del
occiso lo suficiente como para causar el fallecimiento. La valoracin
de los significados fisiolgicos de los resultados analticos suele ser
el problema ms difcil que encara un toxiclogo forense.
Al determinar la va de administracin, un toxiclogo nota los resultados del anlisis de las diversas muestras. Como regla general, las
concentraciones ms altas de un veneno se encuentran en el sitio de
administracin. Por ende, la presencia de grandes cantidades de frmacos o venenos en el tubo digestivo y el hgado indica ingestin, las
concentraciones ms altas en los pulmones que en otros rganos
viscerales pueden sealar inhalacin, y la deteccin de un frmaco en
los tejidos que circundan a un sitio de inyeccin generalmente indican una inyeccin por va intramuscular o intravenosa reciente. Fumar
es una va de administracin popular para quienes consumen drogas
controladas, como cocana, herona y fenciclidina. La pirlisis de estos compuestos conducen a la inhalacin no slo del frmaco original, sino tambin de productos de desintegracin caractersticos de la
combustin.
La presencia de un material txico en el tubo digestivo, independientemente de la cantidad, no proporciona pruebas que basten para
establecer que es la causa de la muerte. Es necesario demostrar que ha
ocurrido absorcin del txico, y que se ha transportado mediante la
circulacin general hacia los rganos donde ha ejercido un efecto letal. Esto se establece por medio de anlisis de sangre y de tejidos.
Una excepcin a la regla son las sustancias qumicas corrosivas potentes, como el cido sulfrico, leja y fenol, los cuales ejercen sus
efectos nocivos al digerir tejido de manera directa, lo que produce
hemorragia y choque.
Los resultados del examen general de orina a menudo resultan poco
beneficiosos para determinar los efectos fisiolgicos de un agente txico.
Los resultados en la orina slo establecen que algn tiempo antes de la
muerte el veneno estuvo presente en el organismo. La correlacin de
las cifras en orina con efectos fisiolgicos es inadecuada porque diversos factores influyen sobre la tasa de excrecin de compuestos especficos y el volumen de orina.
Los efectos fisiolgicos de casi todos los frmacos y venenos se
correlacionan con sus concentraciones en la sangre y en fracciones de
esta ltima, como el plasma y suero. La interpretacin de los resultados de pruebas sanguneas post mortem requiere consideracin cuidadosa de la historia del caso, el sitio de recoleccin y los cambios
post mortem. El tiempo de supervivencia entre la administracin de
un veneno y la muerte puede ser suficientemente prolongado como
912
UNIDAD 7
para permitir biotransfomacin y excrecin del compuesto. Los valores en la sangre pueden parecer no txicos o congruentes con administracin teraputica. Empero, para muchos frmacos, las concentraciones sanguneas en el mismo organismo varan mucho, dependiendo
del sitio a partir del cual se recolecta la muestra: vena subclavia, parte
torcica de la aorta, cava inferior, vena femoral y otros por el estilo.
En una sobredosis manifiesta de frmacos, las concentraciones sanguneas post mortem estn suficientemente altas como para emitir una
interpretacin inequvoca de intoxicacin letal. Con todo, en muchos
casos la redistribucin post mortem de compuestos puede afectar
mucho la interpretacin de los datos analticos. Para frmacos cuyo
volumen de distribucin, vida media plasmtica y depuracin renal
varan mucho de una persona a otra, o muestran redistribucin post
mortem, las concentraciones en los tejidos distinguen con facilidad
entre administracin teraputica y sobredosis. Por ende, para proporcionar un fundamento de certidumbre mdica razonable respecto a la
participacin de un frmaco en la muerte de un individuo, se recomienda que adems de la sangre del corazn, se analice una muestra
de sangre perifrica, as como tejidos.
Los estudios de toxicologa post mortem suelen utilizarse para corroborar datos de investigacin.
TESTIMONIO EN TRIBUNALES
Con frecuencia se llama a toxiclogos forenses para que testifiquen
en procesos legales. Un toxiclogo se denomina un "testigo experto".
Un tribunal reconoce a un testigo como un experto si ese testigo posee conocimiento o experiencia en un tema que se encuentra ms all
del lmite del conocimiento o la observacin ordinario o comn. Un
testigo experto puede proporcionar dos tipos de testimonio: objetivo
y "opinin". El testimonio objetivo por parte de un toxiclogo regularmente comprende una descripcin de los mtodos analticos que
utiliz y los datos que encontr. Cuando un toxiclogo testifica acerca
de la interpretacin de sus resultados analticos o los de otros, ese
toxiclogo est ofreciendo una opinin.
Antes que un juzgado permita un testimonio de opinin, el testigo
debe estar "capacitado" como un experto en su campo particular. Al
calificar a alguien como un testigo experto, el juzgado considera la
educacin, la capacitacin en el trabajo, la experiencia laboral, los nombramientos de enseanza o acadmicos, as como la pertenencia a sociedades cientficas y publicaciones profesionales, del testigo, as como
la aceptacin de este ltimo como un experto por otros juzgados. La
calificacin de un testigo tiene lugar enfrente de los miembros del jurado, quienes consideran la capacitacin del experto para determinar qu
tanto peso dar a sus opiniones durante sus deliberaciones.
CAPITULO 30
913
Sea que un toxiclogo aparezca en un juzgado de lo penal o civil,

audiciones de indemnizacin de trabajadores o de libertad condicional,
el procedimiento para testificar es el mismo: examen directo, examen
cruzado y examen redirigido. El examen directo es conducido por el
abogado que ha citado al testigo para que testifique. El testimonio se
presentaba en un formato de preguntas y respuestas. Se hace al testigo
una serie de preguntas que le permiten presentar todos los hechos u
opiniones pertinentes para la presentacin satisfactoria del caso del
abogado. Durante el examen directo, un testigo experto tiene la oportunidad para explicar al jurado las bases cientficas de sus opiniones. Independientemente de qu lado ha llamado al toxiclogo al juzgado,
el toxiclogo debe testificar con objetividad cientfica. Han de evitarse el
sesgo hacia su cliente, as como prejuicios. Un testigo experto se llama
para que proporcione asistencia informada al jurado. El jurado determina la culpa o la inocencia del acusado, no el testigo experto.
Despus de testimonio directo, el experto es interrogado por el abogado contrario. Durante este examen cruzado, se recusan los datos o
las opiniones del testigo. Se solicitar al testigo que defienda sus
mtodos analticos, resultados y opiniones. El abogado contrario puede
insinuar que el testimonio del experto est sesgado debido a compensacin financiera, relacin con una agencia liada en el litigio, o por
sentimientos personales respecto al caso. La mejor manera de prepararse para ese tipo de recusaciones antes del testimonio es anticipar
las preguntas que puede hacer el abogado opositor.
Despus de examen cruzado, el abogado que llam al testigo podr
hacer preguntas adicionales para esclarecer cualesquiera temas que hayan surgido durante el examen cruzado. Esto permite al experto explicar discrepancias aparentes en su testimonio, suscitadas por el abogado
opositor.
Con frecuencia se solicita a un testigo experto que responda a un tipo
especial de pregunta, la "pregunta hipottica". Esta ltima slo contiene hechos que se han presentado en pruebas. A continuacin se solicita
al experto su conclusin u opinin, basada nicamente en esta situacin hipottica. Este tipo de pregunta sirve como un recurso mediante
el cual se identifican hechos apropiados que conducen a la opinin del
experto. Con frecuencia, estas preguntas son en extremo largas e intrincadas. El testigo debe estar seguro de que entiende todos los hechos y
las repercusiones en la pregunta. Al igual que todas las preguntas, este
tipo debe responderse de manera tan objetiva como sea posible.
PRUEBAS FARMACOLGICAS FORENSES EN ORINA
Para asegurar la integridad de las pruebas en orina, dos programas de
certificacin en la actualidad acreditan a laboratorios forenses que
realizan pruebas en orina. Se exige que los laboratorios donde se lle-
914
UNIDAD 7
van a cabo pruebas de empleados federales estn certificados bajo las

Department of Health and Human Services Mandatory Guidelines for
Workplace Drug Testing, publicadas el 11 de abril de 1988, Federal
Register. El College of American Pathologists (CAP) tambin realiza
un programa de certificacin para laboratorios donde se efectan pruebas en orina. El programa federal regula un programa especfico desde
la recoleccin de la muestra, pasando por la prctica de pruebas,
hasta emisin de resultados, en tanto el programa del CAP proporciona flexibilidad en la construccin de programas que prestan servicio
a una amplia gama de clientes. Ambos programas exigen inspeccin
peridica de laboratorios en el sitio, as como prctica de pruebas de
competencia.
Las pruebas forenses para buscar frmacos en la orina (FUDT) difieren de otras reas de la toxicologa forense por cuanto la orina es la
nica muestra que se analiza, y se efectan pruebas para un nmero
limitado de frmacos. En la actualidad, bajo el programa de certificacin federal, los anlisis se llevan a cabo para cinco clases de frmacos
o drogas de abuso. En tanto los laboratorios donde se efectan pruebas forenses para buscar frmacos en la orina tpicamente analizan
100 a 1 000 muestras de orina al da, slo un nmero relativamente
pequeo de esas muestras resulta positivo para medicamentos. Para
manejar esta carga de trabajo grande, las pruebas iniciales se realizan
por medio de inmunovaloraciones en analizadores de alta velocidad,
y de gran produccin. En laboratorios de pruebas forenses para buscar frmacos en la orina, certificados, se realiza un anlisis de confirmacin con cromatografa en gas/espectrometra de masa.
Las pruebas forenses para buscar frmacos en la orina apropiadas
constituyen un desafo para la administracin adecuada del laboratorio. Al igual que con todas las actividades forenses, debe documentarse
a profundidad cada aspecto de la operacin del laboratorio: recoleccin de la muestra, cadena de custodia, control de calidad, procedimientos, pruebas, aptitudes del personal, y la emisin del informe de
los resultados. La instalacin debe estar construida y operada para
garantizar la seguridad total de las muestras y los documentos. La
confidencialidad de todos los resultados de las pruebas es trascendental; slo las personas autorizadas de manera especfica deben recibir
los resultados.
La presencia de una droga controlada o ilcita en una muestra de
orina nica, obtenida al azar, en general se acepta como una prueba
de abuso reciente o pasado de ese compuesto. Con todo, los datos
positivos para frmacos en orina slo son pruebas de que algn tiempo
antes de la recoleccin de la muestra se administr el medicamento
al individuo, el sujeto se administr este ltimo, o qued expuesto al
mismo. Las pruebas en la orina con resultados positivos no prueban
deterioro por el frmaco, ni abuso ni adiccin.
CAPITULO 30
915
Los resultados de pruebas forenses para buscar frmacos en la orina slo se informan como positivos o negativos para los frmacos
buscados. Se establecen valores lmite para las valoraciones tanto inicial como de confirmacin. El valor lmite es una concentracin en la
cual o por arriba de la cual se considera que la valoracin resulta
positiva; por debajo del valor lmite, la valoracin resulta negativa.
Es obvio que puede haber frmacos por debajo de la concentracin
lmite. Aun as, el uso de valores lmite permite uniformidad en la
prctica de pruebas y en la emisin de los resultados. Todos los informes de pruebas indican el frmaco probado y su valor lmite.
En los laboratorios donde se realizan pruebas forenses para buscar
frmacos en la orina, el personal debe estar familiarizado con todos los
temas reguladores y analticos relacionados con las pruebas de orina, y
debe idear estrategias para resolver incertidumbres. Muchos individuos
que quedan sujetos a prctica de pruebas en orina reguladas han ideado
tcnicas para enmascarar su consumo de drogas sea por medios fisiolgicos, como la ingestin de diurticos, o mediante intentos por adulterar de
manera directa la muestra con blanqueador, vinagre u otros productos
que interfieren con las pruebas de inmunovaloracin iniciales. Del hecho, se ha creado una miniindustria que vende diversos productos que se
afirma "engaan a quienes efectan pruebas para buscar consumo de drogas". De este modo, las muestras son objeto de pruebas para adulteracin
al verificar el pH urinario, creatinina y densidad, as como al notar un
color u olor raro. Adems, puede haber muchas razones vlidas que no
son el consumo de drogas, que expliquen datos positivos respecto a
frmacos, como uso teraputico de sustancias controladas, ingestin inadvertida de drogas en los alimentos, e inhalacin pasiva.
Incluso los medicamentos que se expenden sin receta pueden presentar problemas potenciales para laboratorios donde se realizan pruebas en orina para buscar frmacos. La metanfetamina puede ocurrir
como una mezcla racmica de ismeros pticos d y l. La d-metanfetamina, una sustancia controlada Schedule II, es un potente estimulante
del sistema nervioso central, sujeto a consumo de drogas ilcitas, en
tanto la l-metanfetamina (l-desoxiefedrina) es un estimulante alfaadrenrgico disponible en inhaladores Vicks que se venden sin receta,
como un descongestionante nasal. Despus de uso excesivo de dichos
inhaladores, puede haber reactividad cruzada de la l-desoxiefedrina
con la prueba de deteccin con inmunovaloracin inicial. Adems,
los productos ms populares de cromatografa en gas/espectrometra
de masa para confirmacin para anfetaminas son aquirales. Por ende,
si se realiza en ese tipo de anlisis, puede informarse un resultado
"positivo falso" para d-metanfetamina. Este dilema se resuelve con
facilidad si se efectan pruebas de confirmacin con un procedimiento de cromatografa en gas/espectrometra de masa quiral, que puede
resolver con facilidad a los estereoismeros de la metanfetamina.
916
UNIDAD 7
PRUEBAS DE RENDIMIENTO DE SERES HUMANOS

Las actividades de toxicologa forense tambin incluyen la determinacin de la presencia de etanol u otros frmacos y sustancias qumicas en la sangre, el aire espirado u otras muestras, y la valoracin de su
participacin en la modificacin del rendimiento y la conducta de
seres humanos. La aplicacin de uso ms frecuente de las pruebas
de rendimiento de seres humanos es determinar la conduccin de automviles bajo la influencia del etanol o de drogas. Durante el decenio pasado ha habido cada vez ms preocupacin acerca de los efectos nocivos de drogas que no son etanol sobre el rendimiento para
conducir automviles. Varios estudios han demostrado presencia relativamente alta de drogas en conductores con deterioro o con lesiones letales. En estos estudios se tiende a informar las tasas ms altas
de incidencia de consumo de drogas, relacionadas con frmacos lcitos o controlados, como cocana, benzodiazepinas, mariguana y
fenciclidina. Deben resolverse muchos problemas legales y cientficos respecto a las concentraciones de drogas y el deterioro de la conduccin. Es necesario establecer la habilidad de los mtodos analticos para medir de manera sistemtica las concentraciones diminutas
de frmaco en sangre. Asimismo, debe demostrarse el deterioro, inducido por drogas, de la capacidad para conducir, a concentraciones
sanguneas especficas en pruebas controladas, o en experiencia en
vas pblicas reales, o en ambas.
PARTICIPACIN ANALTICA EN LA TOXICOLOGA FORENSE
Una regla fundamental en el tratamiento de casos de intoxicacin es
eliminar cualquier material no absorbido, limitar la absorcin de ms
veneno, y acelerar su eliminacin. El laboratorio de toxicologa clnica sirve para un propsito adicional en esta fase del tratamiento al
vigilar la cantidad del agente txico que persiste en la circulacin, o
medir el que se excreta. Adems, el laboratorio puede proporcionar
los datos necesarios para permitir estimaciones de la dosificacin total
o de la eficacia del tratamiento mediante cambios de los parmetros
farmacocinticos conocidos del frmaco o compuesto ingerido.
Es evidente que la utilizacin de las capacidades analticas de un
laboratorio de toxicologa clnica ha aumentado muchsimo durante
los ltimos aos. No slo pueden buscarse agentes txicos que se
estn considerando en un diagnstico, sino que la ausencia de un agente
txico tambin llega a resultar til para el mdico. Los usos de este
servicio de laboratorio tambin suelen incluir la valoracin de etanol
o de frmacos en cuanto a la modificacin de la conducta. Puede ser
importante incluir esta informacin en casos de traumatismo, en particular cuando el paciente es incapaz de comunicarse y est indicada
CAPITULO 30
917
intervencin quirrgica con la administracin de anestsicos o analgsicos. Antes de efectuar exmenes psiquitricos o neurolgicos, los
psiquiatras necesitan conocer los efectos de cualesquier frmacos
autoadministrados.
Aunque la instrumentacin y los mtodos que se utilizan en un laboratorio de toxicologa clnica son similares a los usados por un
toxiclogo forense, una diferencia importante entre estas dos aplicaciones es la capacidad de respuesta. En la situacin clnica, para que
los resultados de la prueba sean significativos para el tratamiento,
deben comunicarse al mdico en el transcurso de horas. Un toxiclogo
forense puede elegir con sumo cuidado el mejor mtodo para una prueba
particular, y realizar procedimientos replicados para asegurar exactitud
mxima. Un laboratorio clnico no puede darse este lujo, y con
frecuencia sacrifica la precisin a favor de un tiempo de emisin de
resultados rpido. Adems, puesto que es imposible predecir cundo
ocurrirn urgencias toxicolgicas, un laboratorio clnico debe tener
personal y operar constantemente. La necesidad de asignar personal
en tres turnos cada da con analistas capacitados hace que este tipo de
actividad de laboratorio clnico sea costoso.
Para compensar en parte estos costos, con frecuencia resulta eficaz
aplicar los mismos analistas capacitados e instalaciones especiales a
la medicin de frmacos en pacientes que reciben estos ltimos con
propsitos teraputicos. La vigilancia de la concentracin srica de
frmacos en pacientes que van a someterse a un rgimen de dosificacin sistemtico por lo general no es un procedimiento urgente. Las
valoraciones necesarias pueden planearse para que se conformen a un
programa de trabajo predeterminado. Esto permite una utilizacin ms
eficiente del personal y el equipo, que lo que sucede cuando se aplican nicamente a la toxicologa clnica.
PARTICIPACIN ANALTICA EN LA VIGILANCIA
DEL TRATAMIENTO
Puesto que se conoce el frmaco que se est administrando, por lo

general no se requiere caracterizacin cualitativa del analito. De cualquier modo, se necesita exactitud cuantitativa. Con frecuencia, el mtodo que se aplica tiene importancia, en particular respecto a su selectividad. Por ejemplo, los mtodos que miden tanto el frmaco original
como uno de los metabolitos no son ideales, a menos que puedan
cuantificarse por separado los analitos individuales. Dependiendo del
frmaco, los metabolitos pueden no tener actividad o ser activos a un
grado diferente que el frmaco original.
Puesto que para muchos frmacos no se requiere la caracterizacin
absoluta del analito, se utilizan con frecuencia procedimientos de in-
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UNIDAD 7
munovaloracin. Esto es en particular cierto para frmacos con contracciones plasmticas en extremo bajas, como glucsidos cardiacos,
y frmacos que son difciles de extraer debido a un alto grado de
polaridad, como los antibiticos aminoglucsidos. En estos casos, el
plasma puede valorarse de manera conveniente directamente con equipos disponibles en el comercio para inmunovaloraciones.
Cuando va a medirse ms de un analito, o si deben distinguirse los
metabolitos con estructura similar a las de los frmacos originales, se
favorecen los mtodos cromatogrficos, en los cuales se aade un
estndar interno apropiado. Puesto que la naturaleza de los medicamentos es variada, pueden aplicarse muchas tcnicas analticas, incluso espectrometra de absorcin atmica para medir litio usado para
tratar trastornos maniacos. Casi todos los recursos del analista pueden utilizarse para aplicaciones especficas de toxicologa analtica.
PARTICIPACIN ANALTICA EN VIGILANCIA BIOLGICA
En el lugar de trabajo, las prcticas de higiene industrial adecuadas

exigen vigilancia del ambiente al cual los trabajadores quedan expuestos, para identificar cantidades en potencia dainas de sustancias
qumicas peligrosas. A pesar de estas precauciones, ha quedado de
manifiesto que la vigilancia de un trabajador de manera directa quiz
sea un mejor indicador de exposicin, porque puede mostrar lo que
en realidad se ha absorbido. Con frecuencia, las exposiciones ambientales son a una mezcla de compuestos, o a compuestos que se
convierten en metabolitos importantes desde el punto de vista fisiolgico. De este modo, los mtodos analticos deben tener la capacidad
para separar una familia de agentes qumicos y sus principales
metabolitos. Adems, los mtodos deben ser suficientemente especficos y sensibles para medir concentraciones nfimas de los compuestos en matrices biolgicas complejas.
Adems de la medicin de la sustancia qumica o de sus metabolitos
en los lquidos corporales, en el pelo o el aire espirado del trabajador,
pueden emplearse otros mtodos ms indirectos. Las sustancias que
interactan con macromolculas suelen formar aductos que persisten
durante periodos prolongados. Estos aductos pueden medirse de manera peridica y servir como un medio para integrar la exposicin a
ciertas sustancias durante periodos prolongados.
Otro mtodo que es til en la vigilancia biolgica es medir cambios de los metabolitos normales inducidos por xenobiticos. El perfil de metabolitos del cido glucurnico excretados en la orina puede
quedar alterado despus de exposicin a sustancias que inducen actividad de monooxigenasa. Aunque la vigilancia de la alteracin de la
excrecin urinaria de estos metabolitos tal vez no indique exposicin
CAPITULO 30
919
a sustancias especficas, esta tcnica puede utilizarse de una manera

genrica para advertir una exposicin en potencia daina a un agente
hepatotxico. En el reconocimiento temprano de un problema
toxicolgico puede permitir la proteccin de un trabajador antes que
ocurran efectos irreversibles.
BIBLIOGRAFA
Cravey RH, Baselt RC (eds): Introduction to Forensic Toxicology. Davis, CA:
Biomedical Publications, 1981.
Eckert WG: Introduction to Forensic Sciences. Boca Raton, FL: CRC Press,
1997.
Inman K: An Introduction to Forensic DNA Analysis. Boca Raton, FL: CRC
Press, 1997.
Knight B: Forensic Pathology. New York: Oxford University Press, 1996.
31
Toxicologa clnica
La toxicologa clnica abarca exposicin tanto aguda como crnica a

frmacos, sustancias qumicas y toxinas naturales. Las exposiciones
toxicolgicas de seres humanos varan desde sobredosis agudas (accidentales y deliberadas) hasta exposiciones crnicas (ambientales y
ocupacionales). El tratamiento de un paciente intoxicado que se basa en
principios farmacolgicos favorece el uso de mtodos racionales que
son beneficiosos para la recuperacin.
TOXICOCINETICA
El clculo de la carga corporal de un frmaco, y de su vida media, as
como el conocimiento acerca de su va o vas de excrecin y otras caractersticas cinticas puede tener importancia en la toma de decisiones,
como el uso de carbn activado, lavado gstrico, irrigacin de todo el
intestino, hemodilisis y hemoperfusin.
LD50 y dosis letal mediana (MLD)
Estos valores por lo general no tienen utilidad prctica para valorar toxicidad clnica. En su lugar, se realiza vigilancia cuidadosa, junto con
la historia clnica. Un estimado til en clnica es el margen de seguridad (MS), que puede definirse como LD1/ED99: es decir, la dosis letal
(mg/kg) en 1 % de una poblacin de seres humanos dada, dividida por
la dosis eficaz desde el punto de vista teraputico (mg/kg) en 99% de la
poblacin. Un frmaco con un margen de seguridad alto por lo general
requiere una dosis mucho ms alta en comparacin con la dosis teraputica para causar toxicidad en un paciente. En general, el adagio "Tratar
al paciente, no el veneno" representa el principio ms bsico e importante en toxicologa clnica.
Vida media
Es una medicin de la tasa para el tiempo necesario para eliminar la
mitad de una cantidad de una sustancia qumica en el organismo. Para
920
CAPITULO 31
TOXICOLOGIA CLNICA
921
frmacos que muestran cintica de primer orden, la vida media puede

calcularse por medio de la ecuacin que sigue, donde Kel es la constante
de tasa de eliminacin:
Un mtodo simple para hacer un clculo aproximado de la vida

media en un paciente individual es estimarla grficamente. En este
proceso, se colocan en un grfico al menos tres concentraciones plasmticas del frmaco o de la sustancia qumica contra el tiempo en papel
semilogartmico. Una vez que se han colocado en un grfico al menos
tres puntos, si hay cintica lineal, debe ser evidente una lnea recta. El
tiempo que se requiere para que la concentracin del frmaco disminuya hacia la mitad desde cualquier punto en la lnea puede estimarse a
partir del grfico.
Para algunos frmacos, los valores de vida media en la situacin de
sobredosis son prolongados en comparacin con los valores a dosis
teraputicas. Por ende, pueden ser deseables los procedimientos para
aumentar la eliminacin con el fin de abreviar la vida media de un
frmaco.
Relaciones cinticas
El volumen de distribucin es el espacio aparente en el cual un compuesto se distribuye despus de la absorcin y la distribucin subsiguiente
en el organismo. Aunque este es el volumen aparente con base en el
valor medido del frmaco en la sangre, el frmaco est concentrado o
secuestrado en algn sitio fuera de la sangre: es decir, en compartimientos de tejidos.
Algunas relaciones matemticas tiles son:
Donde
volumen de distribucin
dosis administrada
concentracin plasmtica (en el tiempo cero)
Donde
depuracin del frmaco

constante de tasa de eliminacin
922
UNIDAD 7
MEDIDA PARA AUMENTAR LA ELIMINACIN

Diuresis
El principio bsico de la diuresis es el atrapamiento de hierro, con ajuste del pH urinario y mantenimiento de flujo urinario normal. El fenmeno
de atrapamiento de ion ocurre cuando el pK4 del agente es tal que despus
de filtracin glomerular en los tbulos renales, la alteracin del pH de la
orina puede ionizar al agente y "atraparlo". Una vez que la toxina est
ionizada, hay alteraciones de la resorcin desde los tbulos renales y,
como resultado, se excreta ms del frmaco en la orina. Aun cuando el
pK4 de un frmaco puede indicar que el frmaco podra eliminarse
con buenos resultados por medio de este mtodo, otros factores, como la
liposolubilidad alta y un volumen de distribucin grande, pueden hacer
que este mtodo resulte ineficaz (cuadro 31 -1 ).
En teora, para frmacos cuya eliminacin renal depende del flujo,
el aumento de la diuresis por medio de lquidos o diurticos puede incrementar la eliminacin del frmaco o de la toxina. Pocos medicamentos
tienen capacidad de respuesta nicamente al flujo de orina. Los riesgos de la diuresis de lquido incluyen edema pulmonar y arritmias o insuficiencia cardiacas.
Dilisis
La dilisis peritoneal o hemodilisis se fundamenta en el paso de agente
txico a travs de una membrana de dilisis semipermeable, de modo
que suele equilibrarse con el lquido de dilisis, y despus eliminarse.
Esto depende en parte del peso molecular del compuesto. Puede esperarse que los frmacos con volmenes de distribucin grandes sean poco
dializables. De modo similar, no se espera que los frmacos que estn
muy unidos a las protenas sricas se eliminen bien por medio de
dilisis (cuadro 31-2).
MTODO PARA TRATAR AL PACIENTE INTOXICADO
La estimacin de la gravedad de la intoxicacin es un importante paso
inicial. Deben obtenerse un interrogatorio exhaustivo y los detalles de
la exposicin o de la intoxicacin, y se practicar un examen fsico.
La valoracin clnica comprende el uso de uno de varios sistemas de
puntuacin clnica disponibles para coma, hiperactividad y supresin.
Estos sistemas de puntuacin sirven como parmetros de vigilancia
tiles para determinar si el paciente se encuentra en mejora o deterioro.
Tambin son tiles para semicuantificar en clnica la respuesta al tratamiento. En el cuadro 31-3 se identifican estos mtodos y criterios de
puntuacin.
CAPITULO 31
TOXICOLOGIA CLNICA
923
924
UNIDAD 7
CAPITULO 31
TOXICOLOGIA CLNICA
925
Cuadro 31-2. Eliminacin de toxinas frmacos mediante dilisis, y

cuidado de sostn intensivo
Dilisis indicada con base en el estado del paciente
Anfetaminas
Anilinas
Antibiticos
Brico, cido
Bromuro
Calcio
Cloral, hidrato
Estricnina
Fenobarbital
Fluoruros
Isoniazida
Meprobamato (Equanil, Miltown)
Paraldehido
Potasio
Salicilatos
Tiocianatos
Yoduros
Dilisis no indicada salvo para apoyo en los venenos siguientes; el

tratamiento consta de cuidado de sostn intensivo
Alucingenos
Anticolinrgicos sintticos y compuestos de la belladona
Antidepresivos (tricclicos e inhibidores de la tambin)
Antihistamnicos
Clordiazepxido (Librium)
Difenoxilato (Lomotil)
Digital y frmacos relacionados
Etclorovinol (Placidyl)
Fenotiazinas
Glutetimida(Doriden)
Herona y otros opiceos
Metaqualona (Quaalude)
Noludar (Methyprylon)
Oxazepam (Serax)
Vmitos
Estudios clnicos publicados de pacientes con ingestiones de sobredosis
no muestran que la induccin de vmitos (por lo general con jarabe de
ipecacuana; se utiliza con mucho menor frecuencia apomorfina o un detergente lquido leve) mejore el resultado del paciente en comparacin
con el uso de carbn activado instilado por va oral o gstrica. En contraste, algunos estudios muestran que la induccin de vmitos origina
mayor riesgo de efectos adversos, principalmente neumonitis por aspiracin originada por aspiracin de contenido gstrico hacia la trquea y
los pulmones.
Lavado
La eficacia con la cual el lavado gstrico elimina el contenido gstrico
disminuye con el tiempo despus de la ingestin. Slo debe conside-
926
UNIDAD 7
Cuadro 31 -3. Sistemas de puntuacin de coma, hiperactividad y

supresin
Clasificacin de coma
0
1
2
3
4
Dormido pero puede despertarse y contestar preguntas

Comatoso; se retira de estmulos dolorosos; reflejos intactos
Comatoso; no se retira de estmulos dolorosos; casi todos los
reflejos estn intactos; no hay depresin respiratoria ni
circulatoria
Comatoso; faltan casi todos los reflejos, pero sin depresin
respiratoria ni circulatoria
Comatoso; falta de reflejos; depresin respiratoria con cianosis,
insuficiencia circulatoria, o choque
Clasificacin de hiperactividad
1+
2+
3+
4+
Inquietud, irritabilidad, insomnio, temblor, hiperreflexia,

sudacin, midriasis, rubor
Confusin, hiperactividad, hipertensin, taquipnea, taquicardia,
extrasstoles, sudacin, midriasis, rubor, hiperpirexia leve
Delirio, mana, autolesin, hipertensin notoria, taquicardia,
arritmias, hiperpirexia
Lo anterior ms convulsiones, coma, colapso circulatorio
Clasificacin de supresin
Calificar los datos siguientes con 0, 1 o 2:

Bostezos
Calambres
Diarrea
Hipertensin
Inquietud
Insomnio
Lagrimeo
Piel de gallina
Pupilas dilatadas
Ruidos intestinales
hiperactivos
1 a 5, leve
6 a 10, moderado
11 a 15, intenso
Taquicardia
Las crisis convulsivas indican supresin grave independientemente del

resto de la puntuacin
rarse lavado gstrico si un individuo ha ingerido una cantidad de un

agente txico que pone en peligro la vida, por lo general una hora o
algunas horas antes. El lavado gstrico con un tubo de calibre grande
(tamao 36 a 40 French) es un mtodo rpido para eliminar parte del
contenido del estmago; empero, ciertos contenidos pueden empujarse
ms all del ploro hacia el intestino delgado, lo que aumenta la absorcin no deseada del frmaco o de la sustancia qumica.
CAPITULO 31
TOXICOLOGIA CLNICA
927
Catrticos
Ya no se recomienda el uso sistemtico de catrticos en el tratamiento de
ingestin de venenos. Datos recientes sugieren que los catrticos pueden no alterar la evolucin cuando se administra de manera continua y
adecuada carbn activado por va intragstrica. Los efectos adversos
informados de los catrticos incluyen deshidratacin, hipernatremia,
hipermagnesemia, hiperfosfatemia, hipopotasemia e hipocalcemia. Los
catrticos tpicos son citrato de magnesio y sorbitol. Los catrticos
basados en aceite casi nunca deben considerarse, debido al riesgo de
aspiracin pulmonar.
Irrigacin de todo el intestino
No es un procedimiento sistemtico. Comprende la administracin por
va enteral de grandes volmenes de solucin de lavado, de electrlitos,
isoosmtica, que contiene polietilenglicol (PEG-ELS) (p. ej., Colyte
o GoLytely) por medio de sonda bucogstrica o nasogstrica, a una
tasa rpida, hasta que el lquido de salida por el recto se torna claro.
El PEG-ELS es isoosmtico y en la mayora de los pacientes produce
cambios mnimos o no susceptibles de medicin de los lquidos y
electrlitos. Los efectos adversos son vmitos por tasas de administracin demasiado rpidas. Las contraindicaciones incluyen leo, as como
hemorragia, obstruccin y perforacin gastrointestinales. Las contraindicaciones relativas son alteraciones de la circulacin y de las vas
respiratorias. Entre las indicaciones estn ingestiones excesivas de
hierro, litio, y tabletas/cpsulas en forma de resina, de liberacin sostenida, y posiblemente ingestin aguda de metales pesados (p. ej., fragmentos de pintura que contienen plomo).
Carbn activado
En la actualidad es el frmaco nico ms til para prevenir absorcin de
frmacos y sustancias qumicas ingeridos. En muchos casos de sobredosis agudas por va oral, puede administrarse (tpicamente 1.0 g/kg de
carbn activado simple, sin sorbitol, por sonda bucogstrica o nasogstrica) sin vmitos previos inducidos por ipecacuana ni lavado gstrico. Cuando el agente ingerido no se adsorbe al carbn, o la situacin
justifica un mtodo diferente con base en la presentacin del enfermo
y en el juicio clnico, pueden considerarse otros medios de descontaminacin del tubo digestivo. En el cuadro 31-4 se listan agentes para los
cuales el carbn puede resultar til, las sustancias que no se adsorben
mucho al carbn activado, y las sustancias que a veces se citan como no
adsorbidas al carbn activado, pero para las cuales hay pruebas publicadas de que ocurre adsorcin importante.
928
UNIDAD 7
Cuadro 31-4. Eliminacin de toxina de frmacos mediante

carbn activado
Bien adsorbidos por carbn activado
Alcanfor
Anfetaminas
Antimonio
Antipireno
Arsnico
Atropina
Barbitricos
Cantridos
Cocana
Digital
Estramonio
Estricnina
Fenol
Fenolftalena
Fenotiazina
Fsforo
Glutetimida
Ipecacuana
Malatin
Mercrico, cloruro
Metileno, azul de
Morfina
Muscarina
Nicotina
Opio
Oxalatos
Paratin
Penicilina
Plata
Potasio, permanganato de
Quinina
Salicilatos
Selenio
Sulfonamidas
Yodo
Aumento de la depuracin con dosis mltiples de carbn activado

Carbamazepina
Dapsona
Digitoxina
Digoxina
Fenobarbital
Nadolol
Salicilatos
Teofilina
Sustancias no adsorbidas de manera significativa" a carbn activado

segn se demuestra por estudios publicados
Boratos
Bromuro
Etanol*
Hierro
Litio
Minerales, cidos y lcalis
Potasio
Sustancias a veces citadas como no adsorbidas a carbn activado pero

para las cuales hay pruebas publicadas de que hay adsorcin significativa"
Carbamatos
Cianuro
DDT
Diazinn
Etilenglicol
Isoproplico, alcohol
Malatin
Mercrico, cloruro
Metanol
W-Metilcarbamato
Queroseno
Tolbutamida
Trementina (aguarrs)
*"Significativa" en este contexto se define de manera arbitraria cuando 50 g de carbn activado pudieron adsorber una dosis txica (con la cual se esperaban sntomas
importantes) en adultos con base en una extrapolacin de datos in vitro o estudios in
T
vivo en los cuales se mostr que el carbn disminuy la toxicidad o morbilidad.
El etanol parece adsorberse in vitro pero no in vivo, incluso en seres humanos.
CAPITULO 31
TOXICOLOGIA CLNICA
929
En el carbn activado en mltiples dosis (MDAC) comprende la administracin repetida (ms de dos dosis) de carbn activado por va oral
o por medio de sonda bucogstrica/nasogstrica para aumentar la eliminacin de frmacos que ya se absorbieron hacia el organismo. El uso temprano del MDAC es una alternativa atractiva para mtodos ms complejos
dirigidos a mejorar la eliminacin de toxina, como la hemodilisis y la
hemoperfusin, aunque slo en un nmero relativamente pequeo de pacientes. En general, los individuos con intoxicaciones leves a moderadas pueden beneficiarse ms a partir del MDAC. La decisin de usar
MDAC depende del juicio clnico del mdico en cuanto al resultado clnico
esperado, la eficacia del MDAC para el estado especfico del paciente,
la presencia de contraindicaciones (p. ej., obstruccin intestinal) para
el uso de MDAC, y la eficacia de mtodos de tratamiento alternativos.
Las caractersticas farmacocinticas de los medicamentos que favorecen la eliminacin aumentada por medio de MDAC incluyen: 1) circulacin enteroentrica-enteroheptica importante, incluso la formacin
de metabolitos recirculantes activados, 2) vida media plasmtica prolongada despus de unas sobredosis, 3) volumen de distribucin pequeo
(< 1.0 L/kg), 4) unin limitada a protenas plasmticas (< 60%), 5) un
pKa que maximiza el transporte de frmaco a travs de las membranas celulares, 6) tabletas o cpsulas en forma de resina/de liberacin sostenida,
y 7) inicio de insuficiencia de rganos (p. ej., riones) de una va importante de eliminacin de frmacos (de modo que el MDAC puede hacer
una contribucin considerable a la depuracin corporal total).
Hemoperfusin
El paso de la sangre a travs de una columna de carbn o resina adsorbente es una importante tcnica extracorprea para la eliminacin de
frmacos o toxinas. Aunque algunos agentes se eliminan mejor por medio de esta tcnica debido a la capacidad de adsorcin de la columna, el
volumen de distribucin de un agente puede limitar la eliminacin de una
manera similar a la hemodilisis. Si el frmaco est muy unido a tejidos,
como en reservas de grasa, y slo se presenta una proporcin pequea
por medio del compartimiento sanguneo a un dispositivo, nicamente
la proporcin que se encuentra en la sangre est disponible para eliminacin.
Laboratorio
Cuando se efecta en relacin apropiada con el tiempo transcurrido
despus de la ingestin y el estado clnico, la medicin de las concentraciones de frmacos o toxinas en el plasma, orina o estmago puede
tener un gran impacto sobre el tratamiento clnico de un paciente intoxicado. Las pruebas de deteccin cualitativas en sangre y orina son tiles
930
UNIDAD 7
para identificar toxinas ingeridas, en tanto los anlisis cuantitativos son

tiles para elegir tratamiento apropiado con toxinas seleccionadas. Cuando se solicitan pruebas para detectar txicos, el mdico debe saber qu
frmacos se estn examinando en realidad. Con demasiada frecuencia
el mdico interpreta que una prueba de deteccin de txicos con resultados negativos significa que no hay agentes txicos.
ACETAMINOFEN
Se ha utilizado como analgsico y antipirtico desde mediados del
decenio de 1950 y ha llegado a reconocerse ms como una hepatotoxina
potencial en presencia de sobredosis desde los informes britnicos originales a finales del decenio de 1960.
El acetaminofn en individuos normales se inactiva por medio de sulfacin y conjugacin con glucurnido. Alrededor de 2% del frmaco se
excreta sin cambios, y 4% es objeto de biotransformacin por medio
del sistema de oxidasa de funcin mixta de citocromo P-450. Este proceso metablico con P-450 da por resultado un metabolito en potencia
txico que se destoxica por medio de conjugacin con glutatin y se
excreta como el mercapturato. Cuando se consume 70% del glutatin
heptico endgeno, el metabolito txico queda disponible para unin
covalente con componentes celulares hepticos. La necrosis heptica consiguiente puede esperarse que ocurra despus de absorcin de 15.8 g
de acetaminofn, la cantidad necesaria para agotar el glutatin en un
ser humano normal de 70 kg.
Estudios de vigilancia con biopsia heptica en pacientes que se han recuperado tres meses a un ao despus de hepatotoxicidad no han mostrado secuelas a largo plazo ni toxicidad crnica. La naturaleza clnica de
la sobredosis consta de un mximo agudo de transaminasa glutmica oxaloactica srica (SGOT) hacia el da tres, con recuperacin de menos de
100 UI/L hacia el da siete u ocho. Los pacientes con cifras de SGOT
de hasta 20 000 UI/L han demostrado recuperacin completa y ninguna
secuela una semana luego de la ingestin.
La valoracin de laboratorio de un paciente en potencia intoxicado
es crucial en cuanto a mediciones hepticas de toxicidad y a concentraciones plasmticas de acetaminofn. La estimacin exacta del acetaminofn en el plasma debe realizarse en muestras extradas cuatro horas
despus de la ingestin cuando pueden esperarse concentraciones plasmticas mximas.
Debe instituirse tratamiento en cualquier sujeto que tenga una concentracin plasmtica dentro del lmite en potencia txico. El apoyo estndar con lavado gstrico debe ir seguido por administracin de N-acetilcistena (Mucomyst) por va oral. Es necesario medir a diario la SGOT, la
transaminasa glutmica pirvica srica (SGPT), bilirrubina y tiempo de
protrombina. La ingestin crnica de etanol es aditiva en su hepatotoxi-
CAPITULO 31
TOXICOLOGIA CLNICA
931
cidad cuando hay intoxicacin superpuesta por acetaminofn, en tanto

la ingestin aguda de etanol como una ingestin nica junto con acetaminofn es protectora. Ocurre en mismo efecto en nios.
CIDOS
Los cidos, como el clorhdrico, el ntrico, el sulfrico y el bisulfato de
sodio se encuentran con frecuencia en el hogar en productos como limpiadores para retretes, bateras para automviles, y agentes para limpieza de piscinas. En clnica, el paciente puede presentarse con irritacin
y llanto en relacin con inhabilidad para deglutir, dolor al deglutir,
quemaduras de mucosas, quemaduras alrededor de la boca, hematemesis, dolor abdominal, dificultades para respirar (consecutivas a edema
de la epiglotis), choque e insuficiencia renal. Una vez que se ha dado
tratamiento durante las etapas iniciales de la ingestin, es posible que
haya secuelas residuales con lesiones del esfago y del tubo digestivo
que pueden progresar a formacin de tejido cicatrizal y de estrecheces.
La ingestin de cidos concentrados ha conducido a necrosis del tejido
esofgico; ocurre la muerte uno a cinco das despus de la ingestin.
El uso de emticos y de lavado est absolutamente contraindicado. La
dilucin o el tratamiento con agua o leche inmediatamente despus de
la ingestin representa el mejor tratamiento, puesto que estas sustancias
no dan por resultado una reaccin qumica exotrmica. Debe instituirse
irrigacin inmediata con agua en abundancia en las reas expuestas
de piel, mucosas y otras reas afectadas.
LCALIS
Las sustancias alcalinas fuertes se encuentran en productos como
Drano, Liquid Plumr y Clinitest Tablets, todas las cuales contienen
compuestos como tipo hipoclorito de sodio, hidrxido de sodio e hidrxido de potasio. La experiencia ha mostrado que las sustancias
fuertemente bsicas como estas tienen probabilidades de generar lesiones ms graves que las que se observan despus de ingestiones de
custicos cidos. Los blanqueadores clorados, que contienen una concentracin de 3 a 6% de hipoclorito de sodio, no son muy txicos. Despus
de una ingestin de hipoclorito de sodio, este compuesto interacta con
el medio cido del estmago, y produce cido hipocloroso, que es un
irritante para las mucosas y la piel, pero no causa formacin de estrecheces. Se presentan problemas ms graves luego de ingestiones de compuestos como Drano, que pueden causar quemaduras de la piel, mucosas y
ojos casi de inmediato en el momento del contacto. El edema de la epiglotis suele dar por resultado dificultad respiratoria, y la inhalacin de
humos puede originar edema pulmonar o neumonitis. Es posible que sobrevenga choque.
932
UNIDAD 7
Las exposiciones a custicos alcalinos exigen irrigacin inmediata

de las reas afectadas con volmenes grandes del agua. Las exposiciones de los ojos exigen irrigacin durante un mnimo de 20 a 30 minutos y pueden requerir instilacin de un anestsico local para tratar el
blefarospasmo. La ingestin exige tratamiento de dilucin inmediato
con agua o de leche. El vinagre y el jugo de limn estn absolutamente contraindicados.
ANFETAMINA Y FRMACOS RELACIONADOS
Los frmacos estimulantes, como la anfetamina y el metilfenidato, pueden producir ansiedad, hiperpirexia, hipertensin y estimulacin grave
del sistema nervioso central. Se observa con cierta frecuencia una psicosis paranoide, en especial conforme el paciente empieza a salir del
"viaje". Estas tabletas y cpsulas se utilizan como pldoras para adelgazar, aun cuando est claro que no son eficaces como anorexgenos despus de dos semanas de tratamiento. El "speed", "crystal" o el "crystal
ice" (nombres de drogas de venta callejera en Estados Unidos) pueden
contener estricnina, fenciclidina (PCP) o fenilpropanolamina adems
de compuestos de anfetamina, o en lugar de estos ltimos, como cafena.
El tratamiento para pacientes que muestran agitacin grave debe dirigirse hacia tranquilizar al paciente con clorpromazina, y diuresis acida
para atrapar iones y favorecer la excrecin. Si el interrogatorio no es definitivo para anfetamina, debe administrarse diazepam, 0.1 a 0.3 mg/kg
como dosis de inicio por va intravenosa.
ANTICOLINRGICOS
Diversos compuestos pueden producir toxicidad anticolinrgica despus de una sobredosis aguda; estos compuestos incluyen frmacos como
antihistamnicos, atropina, homatropina, medicamentos para dormir que
se expenden sin receta (que contienen tanto antihistamnicos como agentes parecidos a belladona), y ciertas plantas (p. ej., Datura stramonium,
Atropa belladonna). Los antihistamnicos estn fcilmente disponibles
en muchos productos que se expenden sin receta, as como en medicamentos de prescripcin. Los pacientes con toxicidad por anticolinrgicos
pueden presentarse con sntomas atropnicos, entre ellos boca seca; sed;
pupilas dilatadas y fijas; rubor facial; fiebre; piel caliente, seca y roja, y
taquicardia. Puede haber alteraciones del lenguaje y de la deglucin en
relacin con visin borrosa. En lactantes, en particular los que ingieren
antihistamnicos, puede ocurrir excitacin paradjica seguida por una
depresin del sistema nervioso central ms caracterstica. Las sobredosis
graves pueden presentarse con delirio parecido a alucinacin, temblores, crisis convulsivas, coma, insuficiencia respiratoria o colapso
cardiovascular. Se ha estimado que las dosis en potencia letales de casi
todos los antihistamnicos son de alrededor de 25 a 30 mg/kg.
CAPITULO 31
TOXICOLOGIA CLNICA
933
El tratamiento inmediato puede incluir lavado, seguido por la administracin de carbn activado. Las crisis convulsivas prolongadas y graves
suelen mostrar respuesta a la administracin cauta de fisostigmina.
CIANURO
Se encuentra con frecuencia en ciertos raticidas y plaguicidas, abrillantadores de plata y metal, soluciones fotogrficas y productos para fumigar. El cianuro se absorbe con facilidad a partir de todas las vas,
incluso la piel y las mucosas, as como por inhalacin, aunque las
sales alcalinas de cianuro slo son txicas cuando se ingieren. La
muerte puede sobrevenir por ingestin de cantidades incluso pequeas de cianuro de sodio o potasio, y llega a ocurrir en el transcurso de
minutos a varias horas, dependiendo de la va de exposicin. La inhalacin de humos txicos representa un tipo de exposicin en potencia
rpidamente letal. El nitroprusiato de sodio y las semillas de albaricoque tambin han causado intoxicacin por cianuro. Una concentracin
sangunea de este ltimo de ms de 0.2 g/ml puede relacionarse con
manifestaciones txicas. Los casos letales por lo general han sobrevenido por concentraciones de ms de 1 ng/ml. En clnica, la intoxicacin
por cianuro produce un olor a almendras amargas en el aire espirado
del paciente. Tpicamente, el cianuro tiene un sabor amargo y urente,
y despus de la intoxicacin pueden ocurrir sntomas de salivacin,
nuseas y vmitos, ansiedad, confusin, vrtigo, mareo, rigidez del maxilar inferior, crisis convulsivas, opisttonos, parlisis, coma, arritmias
cardiacas y estimulacin respiratoria transitoria seguida por insuficiencia respiratoria. La bradicardia es un dato frecuente, pero en la mayora
de los afectados el latido cardiaco es mayor que las respiraciones.
Una fase respiratoria prolongada se considera caracterstica de la intoxicacin por cianuro.
Debe iniciarse de inmediato respiracin artificial con oxgeno al
100% en pacientes con dificultad respiratoria o apnea. En adultos debe
administrarse nitrito de amilo inhalado, y nitrito de sodio, 300 mg por
va intravenosa, para alcanzar una concentracin deseada de hemoglobina de alrededor de 25%. Los nios que pesan menos de 25 kg deben
dosificarse con base en la concentracin de hemoglobina y el peso.
En ausencia de concentraciones sricas inmediatas de hemoglobina,
una dosis de 10 mg/kg se considera segura. Una vez que se administra
nitrito de sodio por va intravenosa, debe administrarse tiosulfato de
sodio de inmediato. El tiosulfato se combina con el cianuro disponible para formar tiocianato, que se excreta con facilidad en la orina.
Tambin debe administrarse oxgeno, puesto que aumenta la eficacia
de los nitritos y del tiosulfato. La oxigenoterapia ha de mantenerse durante el tratamiento con tiosulfato, y despus para asegurar oxigenacin
adecuada de la sangre.
934
UNIDAD 7
GLUCSIDOS DIGITLICOS
Estn disponibles, como digoxina y digitoxina, as como por medio de

fuentes vegetales (adelfa, digital [dedalera]). Muchas ingestiones de digitlicos ocurren en lactantes quienes tienen acceso de manera inadvertida a los medicamentos para el corazn de uno de sus abuelos, aunque
el frmaco se ha utilizado en ocasiones con fines suicidas. Las manifestaciones txicas agudas de los glucsidos digitlicos representan extensiones de los efectos vagales de los compuestos. Las manifestaciones
clnicas que se observan en una sobredosis aguda incluyen nuseas,
vmitos y bradicardia, as como bloqueo, arritmias y paro cardiacos. Los
individuos ms jvenes sin cardiopatia importante tienden a presentarse
con bradicardia y bloqueo cardiaco, en tanto otros, con arritmias ventriculares, con bloqueo cardiaco o sin l. Aunque la hipopotasemia es un
dato caracterstico frecuente relacionado con intoxicacin crnica por
digitlicos, en la situacin de sobredosis aguda se encuentra con mayor
frecuencia hiperpotasemia. Con frecuencia se observan concentraciones
sricas de digoxina de ms de 5 g/L (ng/ml).
Estn indicados los vmitos o el lavado, seguidos por la administracin de carbn activado con catrticos salinos. La administracin de
potasio est contraindicada a menos que haya hipopotasemia documentada. Los pacientes deben vigilarse por medio de ECG, y se instituirn antiarrtmicos para el tratamiento de arritmias. Se considera
que la fenitona (Dilantin) es el mejor antiarrtmico para arritmias ventriculares, en tanto se ha demostrado que la atropina es til en la teraputica de bradicardia grave. En pacientes resistentes a la teraputica
puede requerirse tratamiento con marcapaso. Se dispone de fragmentos Fab para anticuerpos especficos de digoxina, para el tratamiento
de intoxicacin por digitlicos.
ETANOL
El consumo excesivo de etanol produce un estado deprimido que puede

ser aditivo si tambin se han consumido depresores, como sedantes, hipnticos y tranquilizantes. El cuadro que sigue resume los datos clnicos
a diversas concentraciones sanguneas:
Etanol en sangre
50 a 150 mg/100 ml
mg/100 ml
300 a 500 mg/100 ml
500 mg/100 ml
Falta de coordinacin, tiempo de reaccin

lento, y visin borrosa 150 a 300
Deterioro visual, tambaleo y lenguaje
cercenado; hipoglucemia intensa, sobre todo
en nios
Falta notoria de coordinacin, estupor,
hipoglucemia y convulsiones
Coma y muerte, excepto en individuos tolerantes
CAPITULO 31
TOXICOLOGIA CLNICA
935
La absorcin de etanol a partir del tubo digestivo es rpida, particularmente en estado de ayuno; se alcanzan concentraciones sanguneas
mximas en el transcurso de 30 a 60 minutos despus de la ingestin.
El metabolismo en adultos elimina 7 a 11 g de etanol por hora, que
equivale a 15 a 29 ml (0.5 a 1 onza) de bebida de 50 grados por hora.
Una regla general es que 1 mi de etanol absoluto por kilogramo de
peso corporal da por resultado una concentracin de 100 mg/100 ml
en una hora.
El tratamiento de la sobredosis de etanol consta de cuidado de sostn
intensivo. La atencin debe dirigirse hacia la hipoglucemia y la acidosis.
Los alcohlicos crnicos pueden experimentar delirium tremens. Durante
supresin de etanol, el tratamiento conservador y las benzodiazepinas u
otros sedantes pueden controlar de manera adecuada estos sntomas y
evitar crisis convulsivas.
HIDROCARBUROS: DESTILADOS DEL PETRLEO
La toxicidad por hidrocarburos por lo general es indirectamente proporcional a la viscosidad del agente; se considera que los productos que
tienen viscosidad alta (150 a 250), como las grasas y los aceites espesos, slo tienen toxicidad limitada. Los productos con viscosidad dentro del lmite de 30 a 35 o menos presentan un riesgo de aspiracin
pulmonar extremo; incluyen agentes como aceite mineral para sellar,
que se encuentra en cera para muebles. Incluso las cantidades pequeas de un material de viscosidad baja, una vez aspiradas, pueden invadir una porcin importante de los pulmones y producir neumonitis
qumica. La ingestin de hidrocarburos suele relacionarse con sntomas de irritacin de mucosas, vmitos y depresin del sistema nervioso
central. Pueden aparecer cianosis, taquicardia y taquipnea como resultado de aspiracin, con aparicin subsiguiente de neumonitis qumica.
Otros datos clnicos son albuminuria, hematuria, alteraciones de las enzimas hepticas, y arritmias cardiacas. Se ha informado que dosis de
apenas 10 ml por va oral son en potencia letales, en tanto otros pacientes han sobrevivido a la ingestin de 60 ml de destilados del petrleo.
Una historia con presentacin con tos y ahogamiento en relacin con
vmitos sugiere fuertemente aspiracin pulmonar y neumona por hidrocarburos. Esta ltima es una enfermedad necrosante hemorrgica
aguda que puede aparecer en el transcurso de 24 horas despus de la
ingestin. La neumona puede requerir varias semanas para la resolucin completa.
El carbn activado, o los vmitos, o ambos, suelen estar indicados en
algunas ingestiones de hidrocarburos en las cuales la absorcin tal
vez produzca efectos sistmicos. Los compuestos como asfalto, alquitrn, lubricantes pesados, vaselina y aceite mineral se consideran
relativamente no txicos y no requieren extraccin. Los solventes de
936
UNIDAD 7
hidrocarburo clorados y los hidrocarburos o destilados del petrleo con

un aditivo en potencia peligroso (alcanfor, plaguicida, metales pesados) a veces pueden tratarse con carbn activado y vmitos. Los derivados nafta del petrleo, gasolina, queroseno y aceite sellador mineral
(o aceite de seal, como se encuentra en cera para muebles y esmaltes
de aceite), producen neumonitis qumica grave y a menudo prolongada. Estos compuestos se absorben poco a partir del estmago, pero resultan muy dainos para los pulmones si se inhalan. No debe extraerse
por medio de vmitos, a menos que se ingieran en grandes cantidades
(> 12 a 18 ml/kg). El lavado gstrico no est indicado para ingestin de
hidrocarburos debido al riesgo de aspiracin pulmonar si el paciente
vomita alrededor del tubo de lavado. Los pacientes que llegan tosiendo
probablemente ya han tenido aspiracin pulmonar, y deben vigilarse
de manera estrecha por si apareciera neumonitis.
EXPOSICIN CRNICA A SOLVENTES, Y EXPOSICIN
CRNICA A SUSTANCIAS QUMICAS EN EL AMBIENTE
La exposicin crnica a solventes, en especial a dosis altas a largo
plazo en algunas situaciones ocupacionales, se reconoce cada vez ms
como un riesgo para la aparicin de neurotoxicidad en seres humanos. En su forma ms grave, se ha utilizado el trmino "encefalopata
por solventes". Es caracterstico que haya alrededor de 12 a 14 o ms
aos de exposicin laboral a solventes, a menudo a hidrocarburos aromticos, pero tambin a hidrocarburos alifticos e hidrocarburos
halogenados. El deterioro puede constar de decrementos del funcionamiento de la memoria, funcionamiento cognoscitivo, y a veces la
funcin neuromotora, como conservar la posicin de pie, o el balance
y la coordinacin al caminar, o ambos.
INSECTICIDAS
Hidrocarburos clorados
Los insecticidas hidrocarburos clorados por lo general se encuentran
en diversos solventes orgnicos, o como destilados del petrleo. Con
frecuencia, los destilados del petrleo o los solventes orgnicos que
se utilizan como vehculos para las sustancias qumicas son tan txicos como los plaguicidas mismos. Muchos insecticidas hidrocarburos
clorados se absorben con rapidez y producen toxicidad del sistema
nervioso central. Debido a la naturaleza halogenada de estos compuestos orgnicos, tambin puede sobrevenir toxicidad heptica, renal y miocrdica. Las manifestaciones clnicas despus de la ingestin son aprensin, agitacin, vmitos, molestias gastrointestinales,
dolor abdominal y depresin del sistema nervioso central. A dosis
CAPITULO 31
TOXICOLOGIA CLNICA
937
ms alias puede haber crisis convulsivas, ir precedidas por sntomas

de ataxia, espasmos musculares y fasciculacioncs.
En casos de ingestin a menudo est indicado el carbn activado.
Las crisis convulsivas pueden tratarse con lorazepam o diazepam. Los
mtodos para mejorar la eliminacin no han resultado exitosos, salvo
como una medida de sostn para insuficiencia heptica y renal.
Organofosfatos
Los insecticidas organofosfato son potentes inhibidores de la enzima
colinesterasa, que actan al interferir con el metabolismo de la
acetilcolina, lo que produce acumulacin de esta ltima en los sitios
de transmisin de neurorreceptores. La exposicin produce una amplia gama de efectos clnicos que son indicativos de estimulacin excesiva y masiva del sistema colinrgico, incluso efectos muscarnicos
(parasimpticos), efectos nicotnicos (simpticos y motores) y efectos
en el sistema nervioso central. Estos efectos se presentan en clnica
como cefalalgia, debilidad, mareos, visin borrosa, psicosis, dificultad
respiratoria, parlisis, crisis convulsivas y coma. Los datos tpicos se
especifican mediante la frmula mnemotcnica SLUD (salivacin,
lagrimacin, miccin [urination] y defecacin). Un pequeo porcentaje de pacientes puede no demostrar miosis, un dato caracterstico
diagnstico clsico. El in icio de las manifestaciones clnicas de la
intoxicacin por organofosfato por lo general ocurre en el transcurso
de 12 horas luego de la exposicin. La medicin de la colinesterasa
eritroctica regularmente es diagnstica; cuando hay decremento de
50% o menos de las cifras control, esto orienta hacia intoxicacin
importante y es una indicacin para instituir 2-PAM [pralidoxima
(Protopam)J, un compuesto regenerador de la colinesterasa.
La conservacin de funcin respiratoria adecuada debe ser la primera medida teraputica que se tome. En casos de ingestin, est indicado
el carbn activado. La atropina es el mejor frmaco (de manera especfica en pacientes con problemas respiratorios) y debe administrarse
hasta que disminuyan los ruidos pulmonares de estertores o ronquidos, o hasta que aparezcan signos del atropinismo, como boca seca y
taquicardia. La depresin importante de colinesterasa en los eritrocitos
exige tratamiento con 2-PAM junto con atropina.
HIERRO
Est disponible en una amplia variedad de preparaciones, incluso complemento de hierro en tabletas, preparaciones polivitamnicas, y preparaciones de vitaminas prenatales. Tiene importancia notar que la
toxicidad por hierro se relaciona con la cantidad de hierro elemental:
por ende, para las formas de sal, debe calcularse el contenido real de
hierro elemental
938
UNIDAD 7
En clnica, en general hay cinco fases de la toxicidad despus de la

ingestin de hierro. La primera fase dura 30 minutos a dos horas despus de la ingestin, y puede caracterizarse por sntomas de letargo,
inquietud, hematemesis, dolor abdominal y diarrea sanguinolenta. La
necrosis de la mucosa del tubo digestivo depende del efecto corrosivo
directo del hierro sobre los tejidos y puede dar pie a necrosis hemorrgica grave con la aparicin de choque. El hierro que se absorbe a
travs de la mucosa intacta tambin puede causar al choque. La segunda fase se presenta como un periodo de recuperacin manifiesto,
que despus progresa hacia la tercera fase. Esta ltima ocurre 2 a 12
horas despus de la primera fase, y se caracteriza por el inicio de
choque, acidosis metablica, cianosis y fiebre. La acidosis aparece
por liberacin de ion hidrgeno a partir de la conversin de formas de
hierro frrico (Fe3+) a ferroso (Fe2+), y la acumulacin de cidos lctico
y ctrico. La cuarta fase ocurre dos a cuatro das despus de la
ingestin y en ocasiones se caracteriza por aparicin de necrosis heptica, que se cree se debe a una accin txica directa del hierro sobre
las mitocondrias. La quinta fase ocurre desde las dos hasta las cuatro
semanas luego de la ingestin, y se caracteriza por obstruccin
gastrointestinal consecutiva a formacin de tejido cicatrizal en el estmago o el ploro. Los mtodos cualitativos para determinar la ingestin de hierro incluyen: 1) un antecedente y examen fsico coherentes, 2) una radiografa de abdomen con resultados positivos para
tabletas de hierro, y 3) un cambio de color semicuantitativo que es demostrable cuando el aspirado gstrico que contiene hierro se mezcla
con deferoxamina. Los mtodos cuantitativos que se utilizan en la
sobredosis de hierro son: 1) un recuento leucoctico, de ms de 15 000,
o una glucemia de ms de 150 mg/dl, obtenida en el transcurso de seis
horas luego de la ingestin; 2) una prueba de exposicin a deferoxamina urinaria con resultados positivos (orina con una tonalidad rosada),
aunque esto no siempre es confiable, y 3) una concentracin srica
alta de hierro.
Estn indicados inducir el vmito o el lavado con un tubo de calibre grande. En algunos casos puede estar indicada la irrigacin de
todo el intestino. Las radiografas de abdomen logra revelar tabletas
completas o fragmentos de las mismas en el tubo digestivo, porque
estas tabletas son radiopacas. La deferoxamina por va oral puede ser
til en intoxicaciones graves, pero este frmaco tal vez induzca hipotensin despus de dosis por va oral.
MERCURIO
El mercurio en sus diversas formas est ampliamente disponible como
mercurio metlico, fungicidas, auxiliares auditivos y bateras para
CAPITULO 31
TOXICOLOGIA CLNICA
939
relojes, pinturas, frmacos mercuriales, as como catrticos y ungentos anticuados. La intoxicacin puede ocurrir por exposicin crnica
o aguda a ese tipo de agentes, o por medio de la cadena alimenticia.
El mercurio metlico es relativamente no txico a menos que se convierta en una forma ionizada, como ocurre con la exposicin a cidos
u oxidantes fuertes. En general, las sales mercricas son ms solubles
y producen intoxicacin ms grave que las mercurosas. Las formas
inorgnicas de mercurio son corrosivas y producen sntomas de sabor
metlico, ardor, irritacin, salivacin, vmitos, diarrea, edema de la
parte alta del tubo digestivo, dolor abdominal y hemorragia. Estos efectos
se observan en etapas agudas y pueden desaparecer con la ulceracin
subsiguiente de la parte baja del tubo digestivo. Es posible que las
ingestiones grandes de sales mercuriales produzcan dao renal, que suele
presentarse con nefrosis, oliguria y anuria. La ingestin de mercuriales
orgnicos, como etilmercurio, puede generar sntomas de nuseas, vmitos, dolor abdominal y diarrea, pero la principal toxicidad casi siempre consta de deterioro neurolgico que se presenta con parestesias,
alteraciones visuales, alteraciones mentales, alucinaciones, ataxia, defectos auditivos, estupor, coma y muerte. Los sntomas llegan a presentarse durante varias semanas despus de la exposicin. La exposicin y
el envenenamiento pueden ocurrir despus de la ingestin de mariscos
o granos contaminados con mercurio, o de la inhalacin de organomercuriales vaporizados. La intoxicacin crnica por mercurio inorgnico suele sobrevenir despus de exposicin ambiental repetida, y
presentarse con un sndrome neurolgico a menudo descrito como el
"sndrome del sombrerero loco".
El tratamiento debe iniciarse con carbn activado, con lavado previo o sin l. Las concentraciones de mercurio en sangre y orina pueden ser tiles para determinar la indicacin para el tratamiento con
quelantes, como la D-penicilamina y dimercaprol (antilewisita britnica, BAL).
OPICEOS NARCTICOS
Las sobredosis agudas de cualquier narctico pueden dar por resultado paro respiratorio y coma, con una presentacin clnica inicial de
pupilas puntiformes, hipotensin, bradicardia, depresin respiratoria,
retencin urinaria, espasmo muscular y escozor. La sobredosis de
propoxifeno se ha relacionado con crisis convulsivas. Pueden aparecer otros signos, como leucocitosis, hiperpirexia y edema pulmonar,
particularmente en quienes se inyectan drogas callejeras por va
intravenosa. Las ingestiones de metadona o propoxifeno llegan a tener una evolucin prolongada que dura 24 a 48 horas o ms. El consumo crnico de narcticos suele relacionarse con abscesos cutneos,
940
UNIDAD 7
celulitis, endocarditis, mioglobinuria, arritmias cardiacas, ttanos y

tromboflebitis. La ingestin de Lomotil se complica a menudo por la
presencia de atropina en las formas de dosificacin patentadas, con
un cuadro mixto resultante de sntomas de exposicin a narcticos y
anticolinrgicos.
Deben provocarse vmitos o efectuar lavado porque el vaciamiento
gstrico tardo es frecuente despus de ingestiones de narcticos. Los
vmitos pueden inducirse en un paciente en estado de vigilia; aun as,
cuando hay crisis convulsivas o coma, deben realizarse intubacin y
lavado gstrico con un tubo de Ewald de calibre grande (28 French o
mayor). Despus de vmitos o lavado debe instilarse carbn activado,
a 5 a 10 veces el peso estimado del frmaco que se ingiri ( 10 g).
Han de proporcionarse otras medidas de apoyo bsicas segn se requiera. La naloxona por va intravenosa, 0.03 mg/kg en nios, y 1.2
mg/kg en adolescentes y adultos, es el mejor frmaco para las
ingestiones de narcticos.
FENOTIAZINAS
La clase fenotiazina de antipsicticos incluye un amplio grupo de
medicamentos con efectos teraputicos similares. Los compuestos
individuales, dependiendo de la clase de fenotiazina (aliftica,
piperidina o piperazina) difieren principalmente en sus potencias
por miligramo y en sus tendencias a producir sntomas extrapiramidales, sedacin e hipotensin. Las fenotiazinas disminuyen el umbral convulsivo. La sobredosis con estos frmacos puede originar
depresin del sistema nervioso central, que suele presentarse al principio con actividad reducida, tranquilidad emocional, e indiferencia
afectiva, aunque estos pacientes tambin pueden mostrar un periodo
de agitacin, hiperactividad o crisis convulsivas antes del estado
deprimido. Es posible que aparezca hipertermia o hipotermia como
resultado de los efectos de la fenotiazina sobre los mecanismos reguladores de la temperatura en el hipotlamo. Puede sobrevenir
taquicardia con hipotensin como resultado de efectos anticolinrgicos y bloqueadores alfa. Adems, llega a presentarse ampliacin
del complejo QRS originada por el efecto de estos frmacos parecido
al de la quinidina, y suscitar taquicardia ventricular. Es posible que
se observen sntomas extrapiramidales que se presentan como
tortcolis, rigidez del cuerpo, espasticidad, alteraciones del lenguaje
y opisttonos. Estos sntomas pueden ocurrir con frecuencia en
nios a quienes se ha administrado proclorperazina para el tratamiento de nuseas y vmitos. Est indicado el lavado, seguido por
administracin de carbn activado.
CAPITULO 31
TOXICOLOGIA CLNICA
941
SALICILATOS
Casi todas las intoxicaciones por salicilato se derivan del uso de aspirina o cido acetilsaliclico, aunque otras exposiciones graves a salicilato
pueden depender de compuestos como el aceite de Gaultheria
procumbens (metilsalicilato). En general, la ingestin de dosis de ms
de 150 mg/kg (70 mg/libra) pueden producir sntomas txicos, como
tinnitus, nuseas y vmitos. Puede observarse toxicidad grave como ingestiones de ms de 400 mg/kg (~ 180 mg/libra), con vmitos graves,
hiperventilacin, hipertermia, confusin, coma, crisis convulsivas, hiperglucemia o hipoglucemia, y alteraciones acidobsicas, como alcalosis
respiratoria y acidosis metablica. En casos graves, la evolucin clnica
puede progresar hacia edema pulmonar, hemorragia, insuficiencia
renal aguda o muerte. Tiene importancia notar que una dosis excesiva
de salicilato logra progresar hacia un padecimiento ms grave con el
tiempo, a medida que se absorbe ms frmaco a partir del tubo digestivo. El salicilismo crnico se presenta en clnica de una manera similar
a la situacin aguda, aunque suele relacionarse con morbilidad y mortalidad ms altas, as como con hiperventilacin ms pronunciada, deshidratacin, coma, crisis convulsivas y acidosis. Aunque las sobredosis
agudas pueden relacionarse con cifras de salicilato de 25 a 35 mg/100
ml o ms, el salicilismo crnico suele presentarse a concentraciones
ms bajas de salicilato (de apenas 10 a 15 mg/100 ml). Tiene importancia recordar que la cintica de los salicilatos depende de la dosis, y a
cifras sricas ms altas de salicilato, la vida media del frmaco puede
prolongarse a 15 a 30 horas.
Por lo general puede efectuarse intubacin bucogstrica para realizar lavado gstrico, con un tubo de calibre grande, como tamao 36
French. Luego debe administrarse carbn activado. Las dosis
repetitivas de carbn activado mejoran la eliminacin intestinal de
los salicilatos y acortan la vida media. La alcalinizacin de la orina
puede suscitar un incremento de 10 veces de la excrecin de salicilatos
al aumentar el pH urinario a ms de 8.0. Debe corregirse la hipopotasemia consecutiva a alcalosis respiratoria inducida por intoxicacin
por salicilato, porque este padecimiento puede dificultar la alcalinizacin de la orina.
La hemodilisis, la dilisis peritoneal, la exanguinotransfusin y la
hemoperfusin pueden ser eficaces para eliminar el salicilato de los
compartimientos sanguneos, pero slo estn indicados para los casos
ms graves o cuando la alcalinizacin de la orina resulta ineficaz o
est contraindicada. Es necesario instituir tratamiento adecuado con
lquidos para evitar deshidratacin y corregir desequilibrios hidroelectrolticos. La acidosis sistmica se corregir con prontitud con
bicarbonato de sodio. Es preciso vigilar los electrlitos sricos, la
funcin renal y el estado del corazn.
942
UNIDAD 7
SEDANTES-HIPNTICOS
Incluyen una amplia gama de frmacos que se utilizan en el tratamiento de ansiedad, nerviosismo y trastornos del sueo. Despus de
consumo excesivo o abuso crnico, estos compuestos tienen una
propensin a causar adiccin fsica, y debe considerarse la posibilidad
de sntomas de abstinencia fsicos en el tratamiento de pacientes que
tomaron dosis excesivas de sedantes-hipnticos. Quienes se presentan
con una sobredosis de sedantes-hipnticos pueden manifestar sntomas
de confusin, coordinacin inadecuada, ataxia, dificultad respiratoria,
apnea y coma. Los casos de sobredosis de barbitricos pueden presentarse de manera caracterstica con "quemaduras por barbitricos", o
lesiones cutneas ampollares vesiculares transparentes que aparecen en
manos y glteos, as como entre las rodillas. La glutetimida puede generar una evolucin clnica caracterizada por un coma demasiado prolongado, o coma con periodos alternantes de prdida del conocimiento
y de estado de vigilia. Gran parte de la gravedad de la toxicidad por
este frmaco se relaciona con su biotransformacin hacia, y acumulacin de, un metabolito, la 4-hidroxiglutetimida, que tiene una vida
media prolongada y es dos veces ms potente que el frmaco original.
Se han informado masas del frmaco en el estmago, o la formacin
de bezoar de medicamento, particularmente en relacin con sedanteshipnticos que son poco hidrosolubles.
En casi todas las sobredosis de sedantes-hipnticos, el tratamiento
conservador representa el mtodo teraputico ms exitoso. En muchos
pacientes se requiere lavado gstrico, seguido por administracin de
carbn activado, para finalizar el proceso. La conservacin de vas respiratorias permeables, suministro de ventilacin adecuada y control de
la hipotensin, as como otras medidas de sostn, son las piedras angulares del tratamiento. En algunos casos, como en las sobredosis de
fenobarbital, la alcalinizacin de la orina resulta beneficiosa al acelerar la eliminacin del frmaco. En la sobredosis de sedantes-hipnticos,
los pacientes pueden presentar edema pulmonar o choque que debe
tratarse de manera apropiada.
ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
Tienen tres acciones farmacolgicas primarias: efectos anticolinrgicos, bloqueo de la recaptacin de catecolaminas en el sitio neuronal
adrenrgico, y efectos parecidos a quinidina (canales de sodio rpidos) sobre el tejido cardiaco. La dosis excesiva de antidepresivos
tricclicos representa un episodio que pone en peligro la vida. Los
sntomas iniciales que se observan son depresin del sistema nervioso central con manifestaciones de letargo, desorientacin, ataxia, de-
CAPITULO 31
TOXICOLOGIA CLNICA
943
presin respiratoria, hipotermia y agitacin. La toxicidad grave puede relacionarse con alucinaciones, prdida de los reflejos tendinosos
profundos, contracciones musculares espasmdicas, coma y crisis
convulsivas. Los efectos anticolinrgicos o atropnicos de estos
frmacos incluyen boca seca, hiperpirexia, pupilas dilatadas, retencin urinaria, taquicardia y reduccin de la motilidad del tubo digestivo, que puede dar por resultado retraso notorio del inicio de los sntomas. Las secuelas de los antidepresivos tricclicos que penen en
peligro la vida son los efectos cardiovasculares, que producen arritmias
cardiacas, como taquicardia supraventricular, contracciones ventriculares prematuras, as como taquicardia, aleteo y fibrilacin vf ntriculares que progresan hacia hipotensin y choque. Es caracterstico que
el electrocardiograma demuestre un intervalo PR prolongado, ampliacin del complejo QRS, prolongacin de QT, aplanamiento de las
ondas T o inversin de las mismas, depresin del segmento ST, y grados variables de bloqueo cardiaco que progresan hacia paro cardiaco.
El lavado puede estar indicado segn sea apropiado, seguido por
administracin de carbn activado. Los pacientes que ingresan con
sobredosis de antidepresivos tricclicos, pero sin sntomas, deben vigilarse durante un mnimo de seis horas para detectar cualquier inicio
tardo posible de los sntomas. Los signos vitales y el electrocardiograma deben vigilarse en pacientes sintomticos, puesto que han ocurrido arritmias cardiacas letales en etapas avanzadas de la evolucin.
BIBLIOGRAFA
Ellenhom MJ, Schonwald S, Ordog G, Wasserberger J (eds): Ellenhom 's Medical
Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, 2d ed. Baltimore:
Roberts JR, Hedges JR (eds): Clinical Procedures in Emergency Medicine, 3d
ed. Philadelphia: Saunders, 1998.
Rosen P (ed): Emergency Medicine; Concepts and Clinical Practice, 4th ed. St.
Louis: Mosby, 1998.
Rumack BH: Poisindex. Denver: Micromedex, 1994.
Wilkins EW (ed): MGH Textbook of Emergency Medicine, 2d ed. Baltimore:
Indice alfabtico
AAF (2-acetilaminofhioreno),
177
Abalone (orejana marina), intoxicacin por, 892
Abejas, 790
Aberraciones estables, 217
Absorcin, 37
aerosoles/partculas, 98, 99
gases/vapores, 97, 98
piel, 99-100
pulmones, 96-100
tubo digestivo, 94-96
vas especiales de administracin, 101-102
Absorcin/distribucin/excrecin,
89
absorcin, 94-102
diagrama, 90
distribucin, 102-107
excrecin, 107-112
membranas celulares, 91-94
Abstinencia, 927
Acaros, 791
Acetaldehido, 472
Acetaminofn, 389-390, 930-931
Acetazolamida, 263
Acetilacin, 138, 144-147
N-Acetilacin, 144
Acetiladores, lentos, 145
rpidos, 145
2-Acetilaminofluoreno (AAF),
170, 177
Acetilcolinesterasa (ACE), 624625, 757
N-Acetiltransferasas, 145
Acnos, 352
Acn, 519-520
Acrilamida, 440-441
Acrodinia. 687
Acrolena, 489, 834
Acutica y terrestre, ecotoxicologa, 837-855
biomarcadores, 842-844
conducta qumica/biodisponibilidad, 841-842
conducta qumica de fase
nica, 837-840
modelado, 851-854
qumica ambiental/quimodinmica, 837
sistemas de informacin geogrfica (GIS), 854
toxicologa, acutica, 844847
terrestre, 847-851
transporte qumico entre fases, 840-841
valoracin del riesgo
ecolgico, 854-855
Adelfa, amarilla, 797
toxina, 898
Adenosindifosfato (ADP), 58,
280
Adenosintrifosfato (ATP), 57
Aditivo, 18
Adrenalina, 583
Adveccin, 839
Aflatoxina B, 888
Aflatoxina B1 171
Aflatoxinas, 886, 888-889
Agrico, amanita, 800
Agrupados, modelos, 852-853
945
946
NDICE ALFABTICO
Aire, contaminacin, 811-836

cido sulfrico, 822-825
acrolena, 834
aldehido, 833-834
contaminacin, de exteriores.
815-817
de interiores, 815-819
importantes, 814-815
dixido, de azufre, 821 -822
de nitrgeno, 832-833
enfermedades relacionadas
con la construccin, 820
extrapolacin/factores mitigantes, 813-814
formaldehido, 833-834
fotoqumica, 827-828
gases de combustin de diesel, 826
investigacin acerca de salud.
811-813
materia particulada, 825-827
monxido de carbono, 834835
neblina de verano, 821
niebla txica (gases de combustin emitidos por vehculos), 828-829, 832
ozono, 829-832
sndrome del edificio enfermo, 819
tipo reduccin, 820-836
txicos del aire (contaminantes peligrosos del aire),
835-836
txicos del, 835-836
transportado por el, arsnico,
666
Albaal, gases, 303
Alcalinas custicas, exposiciones,
931-932
lcalis, 561-562
enfermedad por, 701
Alcaloides de la Vinca, 442
Alcohol deshidrogenasa (ADH),
121, 742
Alcohol, 739-744. Vase tambin

Fetal, sndrome de alcoholismo (FAS)
Alcoholismo, 335
Aldehido(s), 471. 833-834
deshidrogenasa (ALDH), 123
oxidasa, 123
Aldrina, 621
Alrgica por contacto, dermatitis.
509-513
Alrgicas, reacciones, 16
Alilamina, 483, 489
Alimentos, alergia a, 872, 875-877
enfermedad bacteriana transmitida por, 893-897
idiosincrasias a, 877-878
intolerancia a, 872-881
toxicologa, 859-899
aditivos, de color, 871
directos, 871
indirectos, 867-868
regulados, 864
agentes microbiolgicos,
892-893
alergia (hipersensibilidad) a
alimentos, 872, 875 877
alimentos nuevos, 871-872
arsnico, 883-884
cadmio, 884
carcinogenicidad, 869-870
contaminacin, de la leche,
898
inevitables, 864, 883-889
enfermedad bacteriana transmitida por alimentos,
893-897
frmacos para animales, 881,
883
idiosincrasia a alimentos,
877-879
ingestin diaria estimada,
865-867
intolerancia, a alimentos,
872, 874-881
a la lactosa, 872
NDICE ALFABTICO
intoxicacin por. ciguatera.

890
dinoflagelados, 890
erizo de mar, 892
hgado de pescado, 891
hueva de pescado, 891 -892
morena, 891
oreja marina, 892
pez globo, 890-891
tortuga marina, 892
miel, 898
mohos/micotoxinas, 886-889
NOC (compuestos N-nitroso),
885-886
orgnicos clorados, 884-885
plomo, 883
preceptos de la U. S. Food
and Drug Administration,
864-865
pruebas de nivel de preocupacin, 865-867
reacciones, alimentarias farmacolgicas, 880
anafilactoides, 879-880
residuos de plaguicidas, 881
sustancias, GRAS, 864, 868869
nutritivas y no nutritivas,
860-861
producidas por cocinado.
897-898
toxina, de adelfa, 898
de mariscos, 889-892
tubo digestivo y, 861-862
Almacenamiento, de txicos
tejidos, 103-105
hongos de, 887
Almendras amargas, 804
Alquilaminas, 483, 489
Alquilbencenos, 733-734
Alternativa, va, 311
Alucinatoria, intoxicacin, por
pescado, 778
Aluminio, 608, 705-707
Alveolos, 396
947
Alzheimer, enfermedad, 707

Ambiental, toxicologa
contaminacin del aire. 8 1 1 836
ecotoxicologa acutica y terrestre, 837-855
Ames, prueba, 226, 227, 236
Aminocidos, conjugacin, 138.
146
Aminocidos excitadores (EAA),
450-451, 799, 800
Aminoglucsidos, 391
Amoniaco, 561, 562
Analgsicos, 494
nefropata por, 390
Analtica/forense, toxicologa.
900-919
clasificacin de sustancias.
901-905
definiciones, 900
examen de orina, 911
funcin analtica en, toxicologa, clnica, 916-917
forense, 905-906
vigilancia, biolgica, 918919
teraputica, 917-918
investigacin de muerte por
envenenamiento, 906-912
mtodo sistemtico, 901905
necropsia, 907, 908
prctica de pruebas, de rendimiento en seres humanos, 916
forenses en orina, 913-915
sobredosis manifiesta de
frmacos, 912
testimonios de tribunales,
912-913
Anatmicos, parmetros, 158-159
Aneuploidia, 217, 225
induccin de, 209, 225
Anfetamina, 932
Anfibios, 760-762
948
NDICE ALFABTICO
Anfolericina B. 391
Angiotoxicidad, 48 1
ngulo abierto, glaucoma de. 569570
Anhdridos, cidos. 343-344
Animal(es). biovaloracioncs. 76-77
frmacos, 881, 883
toxinas de origen. 751-791
alacranes. 789-790
anfibios, 760-762
animales marinos. 762-782
antivenenos. 753-754
araas, 783-789
artrpodos, 783-791
cnidarianos, 765-769
equinodermos, 769-771
garrapatas/caros, 791
himenpteros (hormigas/
abejas/avispas/avispones),
790
hipersensibilidad, 753
lagartos, 760
moluscos, 771-775
peces, 775-782. Vase tambin Peces
porifera (esponjas), 765-766
propiedades, 752-753
protista, 763-764
reptiles, 754-760
serpientes, 754-760
ANIT (-naftilisotiocianato), 365
Anxica, hipoxia, 285
ANS (sistema nervioso autnomo), 454
Antagonismo, 18
Anti-CMV (citomegalovirus),
frmacos, 577
Antibiticos, 465
Anticoagulantes, 656-657
Anticolinrgicos, 932-933
Anticolinesterasa, insecticidas,
624-634
Anticuerpos, dependiente de hipersensibilidad citotxica,
337-338
inhibicin. 132
Antidepresivos tricclicos. sobredosis, 942-943
Antgeno, clulas presentadoras
(APC), 314
Antiinflamatorios no esteroides.
390-391
Antimonio. 715
Antincoplsicos, 494
Antipsicticos, 469
Antisueros, 753
Antivenenos, 753-754
Antraciclina(s), 465
cardiomiopatas, 460
ANTU (-naftiltiourea), 656
APAP (acetaminofn), 389-390
APC (clulas presentadoras de
antgeno), 314
Aplsica, anemia, 279
Apoptosis, 63, 70, 255, 359
Ara-M (arabinsido de 6-metoxipurina), 579
Arabinsido de 6-metoxipurina
(Ara-M), 579
Araa(s), 783-789
corredoras, 788-789
de mar, 788
peces, 781-782
reclusa parda, 786-787
violin, 786-787
viuda, 783, 786
negra, 788
Arboles. Vase Plantas
Argiria, 716
Arilacetamida desacetilasa, 146
Armonizacin de la valoracin de
riesgo, 84
Aromticos, hidrocarburos, 490491
Aromatizacin, 123
Arritmias, 456
Arsnico, 665-669
arsina, 668-669
biotransformacin de, in vivo,
666
NDICE ALFABTICO
cncer cutneo y. 523

carcinogenicidad, 668
efectos, celulares, 667
sobre la reproduccin/teratogenicidad, 668
indicadores biolgicos, 669
sistema inmunitario y, 326
loxicocintica, 666
lexicologa, 667-668
toxicologa de alimentos y.
883-884
tratamiento, 669
Arsina, 668-669
Arterial (anxica). hipoxia, 285
Artrpodos, 783-791
Asbestos, 330, 410-411
Asesinas naturales, clulas, 307
L-Asparaginasa, 608-609
Aspirina, 494
Astnico-vegetativo, sndrome, 686
Atelopodidae, 761
ATP (adenosintrifosfato), 57, 58
Atropina, 633, 937
Atunes, 778
Auricular, aleteo, 458
fibrilacin, 458
Australianos, pulpos, 772
Autoinmunidad, 347-351
Auxtrofos, 228
Avispas, 790
Avispones, 790
AVS (sulfuras voltiles cidos),
841
Axnico, transporte, 425
Axonopatas, 434-443
Azafrn (azafrn croco, clquico).
794
Azatioprina (AZA), 332
Azo, reduccin de grupo, 118
AZT (zidovudina), 333
Azufre, dixido, 821-822
B, clulas, 315
Babosas, 771
949
Bacilar, disentera, 897

Bacillus cereus. 897
Bacterianas, endotoxinas. 495
BAL (antilewisita britnica), 662663
Barbitricos. dosis excesiva de, 942
Bario, 714-715
Baritosis. 715
Barriletes (cachurretas), 778
Base, pares de, sustituciones. 216
Basfilos, 281
Batracotoxina, 761
Bax, 256
Baygon. 629
Bazo, 300
BCNU (l,3-Bis(2-cloroetil)-l-nitrosourea). 417-418
Belladona, 801
BeLT (prueba de proliferacin de
linfocitos especfica para
berilio), 344
Benceno, 283, 731-733
Benomii. 647
Benzilaminooxidasa, 489
Berilio, 327, 344, 669, 671
Beriliosis, 670
Bernard, Claude, 6
Biliar(es), cidos, 355
conductos, dao de, 357, 360
excrecin, 109, 110
Bilis, formacin de, 356-357
Bioactivacin, 728
Biodisponibilidad, 155-156
Biolgica(s), sistemas de pruebas.
845-846
vigilancia, 918-919
Biolgicamente eficaz, dosis, 842
Biolgicos, aspectos, modelado
de dosis-respuesta basado en, 272
Biomarcador (marcador biolgico), 843-844
Biotransformacin, 113, 114
xenobiticos, 114-116
acetilacin, 138, 144-146
950
NDICE ALFABTICO
Biotransformacin (Cent.)
xenobiticos {Com.)
biotransformacin fase I,
115-133
conjugacin de, aminocidos. 139, 146
glutatin, 138, 146-148
glucuronidaein, 141
hidrlisis, 116-118
metilacin, 139, 143-144
oxidacin, 121-133
reacciones fase II, 115, 133149
reduccin, 118-121
sulfacin, 139, 141-143
Bipiridilo, derivados, 644-646
Bismuto, 707-708
glicoloilarsanilato, 708
Blastocisto, 250
Bleomicina, 417
BMD (dosis que sirve como punto de referencia), mtodo de, 80
BOAA (-N-oxalilamina-l-alanina),
801
Bonitos, 778
Botnicos, insecticidas, 638-639
Botn de oro (rannculo), 796
Botulismo, 895-896
Bradicardia, 456
Britnica, antilewisita (BAL), 662
Brodie, Bernard, 8
Brodifacum, 657
Bromadiolona, 657
Bromobenceno, 389
Bronceado, 516
Bronquial, pruebas de provocacin,
342
Bronze, Standard, pruebas, 844
Behler, prueba, 342
Busulfn, 575
1,3-Butadieno, 492
Ca2+, 58, 59
CAD (frmacos anffilos catinicos), 418
Cadmio, 671-674
efectos renales, 673
exposicin, 67 1
hipertensin/efectos cardiovasculares, 674
rion y, 387
sistema, esqueltico y, 673
inmunitario y, 326
toxicocintica. 671-672
toxicidad, 672-674
placentaria y, 262
toxicologa de los alimentos
y, 884
tratamiento, 674
Cainato, 450
Canico, cido, 800
Cal, apagada (muerta), 562
quemaduras por, 562-563
Calamares, 772
Calcio, 606
EDTA, 663
homeostasia, 384
xido de, 562
Calomel, 687
cAMP, 603
Campilobacteriosis, 895
Campo, estudios de, en ecosistemas terrestres, 848-849
hongos de, 886
Canabinoides, 334-335
Canalicular, colestasis, 359-360,
365-366
Canavalia ensiformis, ureasa de,
689
Cncer, carcinognesis qumica.
Vase Qumica, carcinognesis
carcinogenicidad por metales.
Vase Metates, carcinogenicidad por
cutneo, 522-524
pulmn, 408-410
Caowu, 797
NDICE ALFABTICO
CAP (College of American Pathologists), programa del.

9
Captafol. 647, 651
Captan, 647, 651
Caracol(es), 771
de mar, 773
Carbamato, esteres, 624-634
Carbarnatos, 329
Carbaril, 629
Carbn activado, 927-929
en mltiples dosis (MDAC). 929
Carbonilo, reduccin de grupos.
119
Carbono, disulfuro, 749
ojo, 588
sistema, cardiovascular, 492
nervioso, 435, 439-440
monxido de, 491-492, 834835
intoxicacin por, 290-292
tetracloruro de, 736-737
Carboxihemoglobina (COHb),
291, 834, 835
Carboxilesterasas, 116-117
Carcingeno, 170, 178
no genotxicos, 72-73, 210
Cardiaca(s), funcin, 455
miopatas, 459
Cardiaco, bloqueo, 458-459
Cardiomiopata de origen alcohlico, 459
Cardiovascular, sistema, 452-500
cido hidrazinobenzoico,
495
agentes, farmacuticos, 465470, 493-495
industriales, 470-472,
483-491
que actan sobre el sistema nervioso autnomo, 493
vasculotxicos, 483-496
analgsicos/antiinflamatorios no esteroides, 494
951
alquilaminas, 483. 489

alteraciones de la funcin.
cardiaca, 456-460
vascular, 475-478
aminas simpaloinimlieas.
493
anatoma del corazn, 453
anestsicos locales, 469470
angiotoxicidad, 481
anormalidades del ritmo.
456, 458-460
antibiticos antibacterianos.
465
anticonceptivos orales, 494
antincoplsicos, 494
antraciclinas, 465
1,3-butadieno, 492-493
cocana, 470, 493
cardiotoxicidad inducida por
frmacos, 462-463
cardiotxicos, 464-473
catecolaminas, 470
cerebro, 496-497
citocinas, 473
colorantes de contraste radiogrficos, 494
contraccin, 455
corazn, 497
disfuncin mitocondrial,
464
disulfuro de carbono, 493
electrofisiologa, 452-455
endotoxinas bacterianas.
495
estrs oxidativo, 460-463
frmaco de accin central,
465, 469
fisiologa, cardiaca, 452-455
vascular, 474-475
funcin cardiaca, 455
gases, 491-493
hidrocarburos aromticos,
490-491
hgado, 498-499
952
NDICE ALFABTICO
Cardiovascular, sistema (Cont.)

hormonas esleroides. 472473
inhibidores de la fosfodiesterasa, 495
lesin, miocrdiea, 460-462
por reperfusin luego
de isquemia, 463
sarcolmica/sobrecarga
de calcio, 463
metales pesados, 472, 484,
489-490
miopatas cardiacas, 459-460
modelos de electrocardiograma, 457
monxido de carbono, 491 492
nicotina, 493
nitroaromticos, 490
oxgeno, 492
plantas y, 796-798
productos naturales, 472473, 495-496
psicotrpicos, 493
pulmones, 499-500
rion, 497-498
solventes industriales, 470472
toxicidad vascular, 478-483
toxina T-2, 495-496
toxinas de animales/plantas.
473
trombosis, 478
vitamina D, 496
Cassia obtusifolia, 804
Castao de Indias, 794
Catalasa, 742
Cataratas, 572-576
Catrticos, 927
Catecol, 732
Catecol O-metiltransferasa
(COMT), 144
Catecolaminas, 470
cardiomiopata por, 459-460
toxicidad por, 432-433
Catinicos anffilos, frmacos

(CAD). 418
Cayena, pimienta, 805
Cefalpodos. 772
Ceguera, modorra con, 701
Celular(es). disfuncin. 47-60
muerte, programada (PCD).
255. Vase Apoplosis
oncogenes. 192-194
reparacin, 62-63
regulacin, del ciclo, 195, 196
inadecuada de la actividad,
continua, 51
Clulas, formadoras de placa(PFC).
valoracin de, 320
hipersensibilidad mediada por.
338, 340, 661
inmunidad mediada por (CMI),
311, 317-318
Centeno, cornezuelo del, 798
Centolla, 788
Cepillo, clulas en, 396
Cerebro. Vase Nervioso, sistema
Cero, procesos de orden, 154
Chamico (estramonio), 801
Chapn, 780
ChernofT/Kavlock, valoracin, 269
Chino, restaurante, sndrome del,
450
Chuanwu, 797
Cianuro, intoxicacin por, 302,
933
Ciclodienos, 619-620
Ciclofosfamida (CP), 254, 417
Ciclohexanos, 619
Ciclooxigenasa, 124
Ciclosporina. 333, 391-392, 579
Ciclstomo, intoxicacin por.
778
Cicuta acutica, 806
Cigarrillo, humo de, 329-330
Ciguatera, 776-777
intoxicacin por, 890
Ciliar, cuerpo, 570-571
Cinesina, 425
NDICE ALFABTICO
Circunventriculares, rganos. 423

Cirrosis, 358, 360
Cisplatino, 392-393, 712-713
Citarabina, 579
Citocinas, 473
Citocromo P-450, 127-133, 363
oxidasas de funcin mixta dependientes de, 729
Citogentica, vigilancia, 238
Citoplasmtico, flujo, 425
Citoplsmico, Ca2+, 59
Citosqueleto, 425
Citotxica, hipersensibilidad, 661
Citrinina, 389
Clsica, toxicocintica, biodisponibilidad, 155-156
depuracin, 155
modelo de dos compartimientos, 152-153
saturacin de eliminacin,
153-154
toxicocintica, fisiolgica,
comparada, 157
modelo de un compartimiento, 150-152
volumen aparente de distribucin, 154-155
va, 310
Cloracn, 519-520
Clorados, bencenos, 619
blanqueadores, 931
ciclodieno, insecticidas, 619624
hidrocarburos, alifticos, cloroformo, 735-736
diclorometano, 734-735
etanol/alcohol, 739-744
haloalcanos/haloalquenos, 737-739
metanol, 744-745
tetracloruro de carbono,
736-737
insecticidas, 936-937
orgnicos, 884-885
Clorbenzilato, 621
953
Clordano, 621
Clordecona, 621
Clorofacinona, 657
Clorofenoxi, compuestos, 642644
Cloroformo, 388, 735-736
Cloroquina, 565, 580-581
Clorpromazina, 566, 574
Clostridium botulinum, 895-896
Closlridium perfringens, 896
CMI (inmunidad mediada por
clulas), 3 11 , 317-318
Cnidarianos, 765-769
CO, intoxicacin por, 290-292
Cobalto, 690-691
Cobayos, prueba de maximizacin
en (GPMT), 342, 345
Cobre, 691-693
Cocana, sistema, cardiovascular,
469, 493
inmunitario, 335
nervioso, 449-450
toxicologa del desarrollo,
247-248
Cofre (pez), 779
COHb, 291, 834, 835
Colagenasa, 756
Colangiodestructiva, colestasis,
360
Colector, tbulo, y conducto, 372
Colestasis, 359-360, 365-367
Coloide, paladio, 711
Colonias, factores estimulantes
de, 277
Color, aditivos, 871
Colquicina (colchicina), 442,794
Coma, 926
Comparativo, anlisis de riesgo.
85
Compartimientos, 157
Complemento, activacin, 310
lisis dependiente de, 337
sistema, 310
COMT (catecol O-metiltransferasa), 145
954
NDICE ALFABTICO
Comn, hierba cana (hierba caballar, zuzn), 802

Concentracin mxima permisible (MAC), 724
Conduccin, vas respiratorias
de, 395
Conductual, pruebas de toxicidad, 726-727
Conjuntiva, 559
Conos, 773
Construccin, enfermedad relacionada con, 820
Consuelda (conslida real, espuela de caballero) alta, 799
(snfito), 801
t de, 802
Contacto, dermatitis por, 346,
507-514
hipersensibilidad por, 338
urticaria por, 521
Contaminacin. Vase Ambiental, toxicologa
del aire, exteriores, 816-818
interiores, 815, 817-819
tipo reduccin, 820-821
Contaminantes peligrosos del
aire, 835-836
Cooxidacin, 123-124
Copeland, proyecto de ley, 7
Corales, 767-769
Corazn. Vase Cardiovascular,
sistema
Crnea, 559-566
Corneocitos, 504
Coroides, 579
Correlacin, anlisis de, 132
Corrosivo, sublimado, 686
Corticosteroides, 332
Corto plazo, pruebas a, 77
para identificacin de carcingeno, 209
Cosmticos, 346
Cumaclor, 657
Covalente, unin, 45
Crinotxicos, peces, 779-780
Cromtide, hermana, intercambio

(SCE), 231, 239
Cromo, 674-676
Cromosrnicas. aberraciones, 217
Cronicidad, ndice, 25
Crotalaria, 801
Crotalaria spectabilis, 803
Crtalos, 758
Cruzada, reaccin, sustancias qumicas que tienen, 513,
514
sensibilizacin, 121
CsA (ciclosporina), 333, 3 9 1 392
Cualitativa, valoracin, de informacin de riesgo, 84
Cuntica de todo o nada, respuesta, 23
Cuantitativa, valoracin de riesgo, 78-82
Cuello uterino, 536-537
Cuerpo plano, pez, del mar Rojo,
780
Cumeno, 734
Curare, 799
Cutneo, cncer, 522-524
CYP, 332
CYP2E1, 742
2,4-D, 643
DAB (4-dimetilamino-azobenceno), 181
Dao, tolerancia al, 221-222
DAO (diaminooxidasa), 123
Datos, basados en, 156
DBCP (dibromecloropropano),
653
d4T (estavudina), 334
ddC (zalcitabina), 334
DDD, 621
ddl (videx), 334
DDT, 328, 620-624
Death cap, 802
Deferoxamina, 665
NDICE ALFABTICO
Deformaciones. 252
Delaney, clusula de, 9, 869
de Medicis, Catalina, 5
Demencia, 706-707
Depuracin, 155
Derivacin, secrecin de, 661
Dermatitis, 507-514
alrgica por contacto, 509-513
Dermatoconjuntivitis, 346
DEHP (dietilhexilftalato), 542
Derris, raz de, 639
Desarrollo, toxicologa, 243-273
cido valproico, 248-249
cocana, 247-248
datos epidemiolgicos.
269-270
deleciones (knockouts) de
gen, 256
DES, 246
desarrollo normal, 249-252
estrategias de prctica de
pruebas alternativas,
265, 268-269
etanol, 246-247
factores maternos que afectan el desarrollo, 260-262
farmacocintica, 257-259
historia, 243
mecanismos, 254-255
mtodo de dosis que sirve
como punto de referencia,
271-272
modelado de dosis-respuesta basado en aspectos biolgicos, 272
patognesis, 255-256
pautas reguladoras in vivo,
265-267
principios generales de
Wilson, teratologa, 244
pruebas en mltiples generaciones, 265
relacin de dosis-respuesta,
252-254
retinoides, 248
955
talidomida, 244, 246

toxicidad materna, 263-264
txicos para el desarrollo de
seres humanos, 245
valoracin de, riesgo, 270271
seguridad, 264-272
toxicidad placentaria, 262
Descriptivas, pruebas, de toxicidad en animales, 28-34
Desferrioxamina, 664-665, 695
Deshalogenacin, 120-121
Deshidrohalogenacin, 121
Desplazamiento de marco, mutaciones por, 216
Desproporcin, reparacin de, 224
Destoxicacin, 43-44, 729
mecanismos de (Williams), 9
Deterioro del mantenimiento celular, externo, 60
interno, 57-60
Deterministas, modelos, 852
DFP (diisopropilfluorofosfato), 628
Dilisis, 922, 925
demencia por, 706-707
Diaminodifenoxialcanos, 585
Diaminooxidasa (DAO), 123
Diana, retina en, 580
Diazepam, 634
Dibromocloropropano (DBCP),
653
-Dicetonas, 434-435
Diclorodifeniletanos, 619, 621
Diclorometano, 734-735
Dicofol, 621
Diefembaquia, 795
Dieffenbachia, 795
Dieldrina, 621
Diesel, gases de combustin de,
826
Dietilditiocarbamato (DTC), 665
Dietilenglicol, 747
Dietilestilbestrol (DES), 246
Dietilhexilftalato (DEHP), 542
Difacinona, 657
956
NDICE ALFABTICO
Difencumarina, 657
Diflunisal, 263
2-3-Difosfoglicerato (DPG). 286
Difusin, 398
compartimientos limitados por.
163
facilitada, 93-94, 862
simple, 91-92
Digital (dedalera), 797
Digitlicos, glucsidos, 934
4-Dimetilaminoazobenceno
(DAB), 180
Dimetilarsnico, 666
Dimetilnitrosamina, 170, 171
Dimite (DMC), 621
Dinena, 425
2,4-Dinitrofenol (DNP), 573
Dinoflagelados, intoxicacin por,
890
Dioscoridas, 4
Diquat, 644, 645
Discourse on the Diseases of
Workers (discurso acerca
de las enfermedades de trabajadorcs)(Ramazzini), 6
Diseminacin, factor, 756
Disposicin, antagonismo de, 19
tolerancia de, 19
Distales, tbulos, clulas, 371 372
Distribucin, 39-40, 102-107
coeficiente de, 161
Disulfuro, reduccin de, 119
Ditiocarbamato, 651-652, 665
Ditizona, 585
Diuresis, 922
DMC (dimite), 621
DMPS (cido 2,3-dimercapto-lpropanosulfnico), 663
DNA, mecanismos de reparacin
del, 222
DNasa, 757
DNP (dinitrofenol), 573
Domoico, cido, 800
Dopamina, 433
Dos aos, biovaloracin de. 207209

Dos compartimientos, modelo.
152-153
Dosis, mediana, 24
que sirve como punto de referencia, mtodo (BMD), 80
repelida, estudio con, 30
respuesta, 19-27
valoracin, 78-80
tolerada mxima, 31
Doxorrubicina, 429, 462, 578
DPG (2,3-difosfoglicerato), 286
Draize, prueba, 513
Drano, 931
DT-diaforasa, 106 DTC (dietilditiocarbamato), 665
DTPA (cido dietilentriaminopentaactico), 664
EAA (aminocidos excitadores),
450-451, 799, 800
EB (etilenglicol monobutilter),
748
EBDC (etilenbisditiocarbamato),
compuestos, 651, 652
ECG (electrocardiograma), caractersticas del, 457
Ecolgico, riesgo, valoracin del,
854-855
Econmica, forma, 27
Ecotoxicologa, 13, 837. Vase
tambin Acutica y terrestre, ecotoxicologa
EDI (ingestin diaria estimada),
865
Edificio enfermo, sndrome del, 819
EDTA, 663
EE (etilenglicol monoetil ter), 748
Efptica, transmisin, 443
Eferentes, conductos, 531-532
Eficacia, 25
Ejercicio, alergia a alimentos inducida por, 876
NDICE ALFABTICO
Elctricamente excitables, desregulacin de clulas. 51 -57

Electrfilos, 42
Electrones, transferencia de. 45
Eledoisina. 772
Elements de Toxicolo^ie (Chapuis),
901
Eliminacin. Vase Excrecin
ELISA, 320
EM (etilenglicol monoctil ter).
748
Embarazo. Vase Desarrollo, loxicologa
Encefalopata espongiforme bovina (BSE), 897
Endocrinas, clulas. 592
glndulas, 592
Endocrino, sistema, 592-61 1
ovarios, 605-606
paratiroides, 606-610
testculos, 600-605
tiroides, 593-600
Endonucleasas, 385
Endosulfn, 621
Endrina, 621
Enfisema, 407-408
Enteque seco, 805
Enteroheptica, circulacin, 137
Environment and Birth Defects
(Wilson), 243
Enzimas, 346-347
Enzimticas, reacciones, 45-46
fase I, 115-133
fase II, 115, 133-148
Eosinfilos, 281
Epidemiolgicas, observaciones,
199
Epidemiolgicos, estudios, 77
Epiddimo, 532
Epinefrina. Vase Adrenalina
Episdicas, observaciones, 199
EPN (O-etil-O-4-nitrofenil fenilfosfonotioato), 628
Epxido hidrolasa, 117-118
Equinodermos, 769-771
957
Ereccin, 533-534
Eritema, 515
Eritrocitos. 283-285
Eritropoyesis. 277
Eritropoyetina. 278
Erizo de mar aplanado, 770
Escherii'hia coli. 895
Escila (esquila, cebolla albarrana.
alharranilla). 797
Escombroideo. intoxicacin, 778
Escorpinas, 781
Escorpiones, 789-790
Espacio, modelos distribuidos en
el, 852-853
Esparsomicina, 583-584
Especie, diferencias, 28
Espermatognesis, 529-530
Espermatozoides, 530
Esponjas, 764-765
Estafilococos, intoxicacin, 896
Estancamiento, hipoxia por (hipocintica), 285
Estao, 719-720
hidruro de, 719
Estavudina (d4T), 334
Esteatosis, 358
Esteroides, 573-574
hormonas, 472-473
clulas secretoras de, 592
Estilo de vida, carcinognesis por,
201-202
Estocsticos, modelos, 852
Estradiol, 527
Etambutol, 588
Etanol, 739-744
biotransformacin, 742
cardiotoxicidad, 462, 471
concentraciones sanguneas,
739
interaccin con otras sustancias qumicas, 743-744
lesin heptica, 742-743
sndrome de alcoholismo fetal,
741
958
NDICE ALFABTICO
Etanol (Cont.)
sistema, inmunitario, 135-336
nervioso central. 740-741
sobredosis de. 934-935
toxicologa del desarrollo, 246247
Etilbenceno, 733
Etilcarbamato, 170, 329
Etilenglicol, 746
Etileno, dibromuro de, 653
Etlico, alcohol, 739-744. Vase
tambin Etanol
ETU (etilentiourea), 652
Euforbio, especie, 794
Excisin, reparacin por, 62
de dao de DNA, 222, 224
mecanismos de, 222
Excitadores, aminocidos (EAA),
450-451, 799-800
Excrecin, 40-41, 107-112
biliar, 109-110
exhalacin, 111
fecal, 108-111
intestinal, 110
leche, 111-112
lquido cefalorraqudeo, 111
sudor/saliva, 112
urinaria, 107-108
Exhalacin, 111
Exposicin, 14-15
a corto plazo, lmites de (STEL),
723, 726
subcrnica, 29, 30
valoracin de la, 82-83
EXTOXNET, 84
Extracelular, espacio, 162
matriz, 64, 66
Extrapolacin, 813-814
Eyaculacin, 533-534
Facilitada, difusin, 93-94, 862
FAS (efectos del alcohol sobre el
feto), 247
Fagocticas, clulas, 307
Fagocitos, 281
Faloidina, 802
Farmacocintica. 150-166. Vase tambin Clsica, toxicocintica; Fisiolgica,
loxicocintica
no lineal, 154
Farmacolgicas, reacciones alimentarias, 880
Frmacos, anffilos catinicos
(CAD), 418
cardiotoxicidad inducida por,
462
de accin central, 465, 469
FAS (sndrome de alcoholismo fetal), 247, 741
Fecundacin, 249, 537
Fecundidad, 556-558
Fenitona, 263, 934
Fenobarbital, 597
Fenol O-metiltransferasa (POMT),
144
Fenmeno adverso repetido, prueba de parche con, 509
Fenotiazina(s), 581-582
sobredosis de, 940
Fenotpico (genital), sexo, 527
Fetal, periodo, 252
sndrome de alcoholismo (FAS),
247, 741
FETAX, valoracin 269
Feto, efectos del alcohol sobre el
(FAS), 247
Fibrosis, 69, 407
Fick, ley, 259
Filtracin, 92-93
FISH (tcnica), 230, 239
Fisiolgica, toxicocintica, compartimientos, 157
especializados, 164-166
limitados por, difusin.
163
perfusin, 162-163
estructura de modelo bsica, 157
hgado, 165
NDICE ALFABTICO
parmetros. 158-161
pulmn, 164-165
sangre, 165-166
toxicocintica clsica, comparacin. 1 56
Fisiolgicos, parmetros. 159160
FK506, 333
Flavina, monooxigenasas que
contienen (FMO), 125127
Flujo, compartimiento limitado
por, 162-163
Fluoroacetamida, 655
Fluoroactico, cido, derivados,
655-656
Fluorouracilo, 578
Flutamida, 605
FMO (monooxigenasas que contienen flavina), 125-127
FOB (bateras observacionales
funcionales), 428
Focal, muerte celular, 359
Folpet, 647, 651
Forense, toxicologa, 13, 900.
Vase tambin Analtica/
forense, toxicologa
Forenses, pruebas, de frmacos
en la orina (FUDT), 913915
Formaldehido, 347, 833-834
Foscarnet, 578
Fosfatasa, 756
Fosfato, 628
Fosfina, 653
Fosfodiesterasa, 757
inhibidores, 495
Fosfolipasas, 384-385
Fosfomonoesterasa, 756
Fosfonato, 628
Fosforamidato, 628
Fosfordiamidato, 628
Fotoalergia, 518-519
Fotoqumica, contaminacin del
aire, 827-828
959
Fotosensibilidad. 517-519
Fototoxicidad, 517-518
Fototoxicologa, 515-519
Fracaso, de la apoptosis, 71
de la reparacin del DNA, 70,
71
para terminar la proliferacin.
72
Frecuencia normal, distribucin
de, 22
FSH (hormona estimulante del
folculo), 528, 529, 536,
539, 540, 602
Ftalimidas, 651
Fuentes de informacin, 84
Fumigantes, 652-653
Fumonisinas, 389, 704
Funcional(es), antagonismo, 18
observacionales, bateras (FOB),
428-429
Fungicidas, 646-652
ditiocarbamatos, 651 -652
estructuras qumicas, 646
ftalimidas, 651
hexaclorobenzeno (HCB), 649
organomercuriales, 649-650
pentaclorofenol (PCP), 650
G-6-P deshidrogenasa, 296
Galactosa, 576
Galactosemia, 576
Galio, 709
Gametognesis, 249
Ganciclovir, 577, 579
Ganglionares, capa de clulas,
586-591
Garbanzo, 801
Garrapatas, 791
Gases, intercambio de, 397-398
Gasolina, 749-750
Gstrico, lavado, 925-926
Gastrointestinal, absorcin, 9496
Gastrulacin, 251
960
NDICE ALFABTICO
Gen. deleciones de. 256

ululaciones de, 215-216
regulacin inadecuada de la
expresin de, 49, 50
Gentica, toxicologa, 215-242
aberraciones cromosmicas, 217
activacin metablica, 231 232
alcance, 215
anlisis molecular de mutacin, 232-234
aneuploidia, 217, 224
efectos recombingenos,
225
induccin de aneuploidia/
poliploidia, 224-225
investigaciones para mutgenos, 235-237
mutaciones, en clulas, germinales, 218-219
somticas, 219-220
gen, 215-216
rnutagnesis de clula(s),
germinal, 237-238
somticas, 238-240
poder predictivo de valoraciones, 234-235
poliploidia, 217, 224
relaciones de estructura-actividad, 225-226
reparacin de DNA, 220225
sistemas transgnicos, 232
valoraciones, de mutagenicidad, 226-232
de riesgo mutgeno, 240242
para aberraciones cromosmicas, 229-230
para aneuploidia, 230
para mutaciones de gen,
227-229
vigilancia de poblaciones
humanas, 237-240
Gentico, riesgo, valoracin del.

241
Genital, sexo. 527
Genotpico, sexo. 526-527
Geogrfico, sistema de informacin (GIS), 854
Germinales, clulas, mutagnesis
de, 237-238
Gila. monstruo de, 760
Glaucoma, 568-570
por cierre de ngulo, 570
simple crnico, 569
Glicoles, 745-747
Glicolteres, 747-749
Globo, pez, intoxicacin por,
890-891
,-Globulina, nefropata, 388
Glomerular, lesin, 380-381
Glomrulo, 369-370
Glucosa, tolerancia a la, factor de.
675
Glucuronidacin, 133, 137-141
Glutamato, 450, 590
Glutatin, conjugacin con, 138,
146-148
Gold Standard, pruebas, 844
Golpe, modelos, 82
Gonadal, funcin, 528-529
sexo, 526
Gonadotropina, hormona liberadora de (GnRH), 602
Gonadotropinas endgenas, 175
Gordon Research Conferences, 9
GPMT (prueba de maximizacin
en cobayos), 342, 345
Granulocitopenia, 283
Granulocitos, 281-283
Granulocitosis, 283
Granulomatosa crnica, enfermedad, 670
Granulosa, clulas de la, neoplasias de, 606
GRAS, sustancias, 864, 868-869
Graves, enfermedad, 594
Groenlandia, tiburn, 778
NDICE ALFABTICO
Guisantes, familia, 800

plano, 800
Haldane, ecuacin de, 288
Haloalcanos/haloalquenos, 737739
Halogenados, alanos. 472
hidrocarburos, 388-389
aromticos (HAH), 323-324
Halotano, hepatitis, 120
Haptenos, 16, 311
HazDat, 84
HCA (aminas heterocclieas), 897,
898
HCB (hexaclorobenceno), 621,649
Heinz, cuerpo, anemia hemoltica.
299-300
Helboro (elboro, hierba de ballestero, hierba ballestera) americano, 796
Helboro europeo, 796
Heliotropo, 801
Hematita, 695
Hematoenceflica, barrera, 105106, 423
Hematopoyesis, 277-285
Hematotesticular, barrera, 541
Hemoglobina, autooxidacin, 293
desoxigenacin de, 286
Hemoperfusin, 929
Henbano, 801
Henderson-Hasselbalch, ecuaciones, 94
Henle, asa, 371
Heptica, funcin excretora, 110
Hepticas, enzimas microsmicas,
597
Hepticos, sinusoides, 355
Hepatocitos, muerte de, 358, 359
Heptaclor, 621
Herbicidas, 640-646
Hermafroditismo, 526
Heterocclieas, aminas (HCA),
897, 898
961
Hexaclorobenceno (HCB). 621,

647, 649
Hexaclorociclohexanos, 621
Hexaclorofeno, 443, 445
Hexavalente, cromo, 676
Hialuronidasa, 756
Hidrazinobenzoico, cido. 495
Hidrocarburo, ingestiones, 935-936
Hidrgeno, sulfuro, 303
intoxicacin por, 303-304
sustraccin, 45
Hidrlisis, 116-118
Hidroquinona, 565, 732
6-Hidroxidopamina, 433
Hidroxidopamina, toxicidad, 432433
Hierba, cana (hierba caballar, zuzn), 801-802
t de, 802
carmn (grana), 793
Hierro, 693-695, 937-938
atrapamiento de, 922
Hgado, 352-368
activacin de clulas sinusoidales, 367-368
bioactvacin/destoxicacin.
362-364
captacin/acumulacin/excrecin, 361-362
cirrosis, 358, 360
colestasis canalicular, 358-360,
365-367
dao de conductos biliares, 358,
360
formacin de bilis, 356-357
funciones hepticas, 352, 353
hgado graso, 358, 359
muerte de hepatocitos, 358, 359
neoplasias, 358, 361
organizacin estructural, 352356
plantas, y, 801-803
respuestas inflamatorias/inmunitarias, 364-365
trastornos vasculares, 358, 360
962
NDICE ALFABTICO
Hindes, trastorno durante la niez, 693

Hiperactividad, 926
Hiperpigmentacin, 520
Hipersensibilidad, 16
citotxiea, anticuerpos, dependiente de, 337-338
inhibicin, 132
inmediata, 336-337
reacciones de, 336-347
tarda, 338
reaccin de, 661
Tipo I. 336-337
Tipo 11, 337-338
Tipo III, 338
Tipo IV, 338, 340
Hipersusceptible, 23
Hipertensin, 477
Hipocintica, hipoxia, 285
Hipcrates, 4
Hipotalmico-hipofisario-gonadal, eje, 538-540
Hipotensin, 476
Hipottica, pregunta, 913
Hipoxia, de origen anmico, 285
histotxica, 300-304
inducida por sustancias qumicas, 285-300
Histamina N-metiltransferasa, 145
Historia, toxicologa, 3-11
del desarrollo, 243
Histotxica, hipoxia, 285, 300304
Holoturoidea, 770
Homeocaja, genes, 249
Homologa, recombinacin, 257
Hongos, intoxicacin por, 800,
802
Hormigas, 790
Hormonal, carcinognesis, 174176
Hox, familia de genes, 251
HPMPC [(S)-l-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil) citosina],
578
Husped, resistencia del, valoraciones, 321

Humoral, inmunidad. 3 1 1 , 317318
Hymenoptera. 790-791
Ictiohemotxicos, peces, 779
letiootxicos, peces, 779
Ictiosarcotoxismo, 775-779
Ictiotoxismo, 775
Idiosincrsicas, reacciones, 16-17
IDPN (,'-iminodipropionitrilo),
440
Implantacin, 537-538
Impresin (marcado), 249
In situ, vigilancia, 236
In vivo, valoraciones genticas,
228
Indandionas, 657
ndice teraputico (TI), 24-25
Indio, 715
Indio, tabaco, 798
Individuales, diferencias, en la
respuesta, 28
Individuo, modelos basados en,
852
Indometacina, 582
Industrial(es), argiria, 717
solventes, 470-472
txicos, 412-415
Inflamacin, 66
Informacin, compartimiento de,
proceso de, 85
recursos de, 84
Ingestin, no absorbida, 108-109
Inhalacin, sistemas de exposicin por, 418
Inhaladas, sustancias, 329-331
Inmaduras, clulas, con positividad doble, 315
Inmunidad adaptativa, 311-318
Inmunidad, adquirida (adaptativa), 311-318
Inmunitaria, sensibilizacin, 341
NDICE ALFABTICO
Inmunitario, sistema, 305-351

autoinmunidad, 347-351
cosmticos, 346
dibenzodioxinas policloradas. 324
di benzol Uranos policlorados, 325
drogas de abuso, 334-336
enfermedad mediada por mecanismos inmunitarios.
336
evaluacin de mecanismos
de accin, 322-323
hidrocarburos aromticos,
halogenados, 323, 325
policclicos, 325
inmunidad, adquirida (adaptable), 311-318
humoral, 317-318
innata, 306-311
mediada por clulas, 318
inmunosupresin, 323-337
inmunosupresores, 332-333
metales, 325-327, 344
mtodo de nivel, 321-322
modelos animales, 322
plaguicidas, 327-329, 345346
reacciones de hipersensibilidad, 336-347
solventes orgnicos, 331-334
sustancias inhaladas, 329-331
teraputica del SIDA, 333334
valoracin, funcional, 320321
general, 319
integridad inmunitaria,
319-322
respuestas, autoinmunitarias, 349-351
de hipersensibilidad,
340-343
Inmunitarios, complejos, hipersensibilidad mediada por,
338
963
Inmunoglobulina, 312, 313

Inmunosupresin, 323-336
Inmunosupresores, 332-333
Innata, inmunidad, 306-311
Inorgnicas, sustancias qumicas.
carcinognesis por, 171.
174
Inorgnico, arsnico, 665
Insecticidas, 618-639
anticolinesterasa, 624-634
botnicos, 638-639
hidrocarburos clorados, 936937
organoclorados, 619-624
organofosfatados, 937
piretroide, 634-638
Interaccin de sustancias qumicas, 18
Intermedio, sndrome, 627
Intersticial, nefritis, 340
Intersticiales, clulas, neoplasias,
600, 601
Intersticio, 531
Intestinal, excrecin, 110
Intestino, irrigacin de todo el, 927
Intracelular, Ca2+, 58-59
espacio, 157
Intramuscular, inyeccin, 102
Intraperitoneal, inyeccin, 101, 102
Intravenosa, inyeccin, 101,102
Introduction to the Study of Experimental Medicine, An
(Bernard), 6
Investigacin de muerte por envenenamiento, 906-912
Ionizante, radiacin, 217
4-Ipomeanol, 417
Iridio, 710
Iris, 567-568
Irritacin, pruebas, 30
Irritante, dermatitis por, 507-508
Isodrina, 621
Isoproplico, alcohol, 471
Isquemia, lesin por reperfusin
luego de, 463
Itai-Itai, enfermedad, 673
964
NDICE ALFABTICO
Jibia (pez). 772

Juan de noche (galn de da), 805
Kelthane. 621
Kepona. 621
Keshan. enfermedad. 701
Klinefelter, sndrome, 526, 604
Kupffer, clulas, 355, 356
Laetato deshidrogenasa, 757

Lactosa, intolerancia a la, 872
Lagarto(s), 761, 779
ponzooso (temacuil, acaltetepn), 761
Lampreas, 778
Lanato, 629
Langerhans, dendrticas, clulas,
314
Lansoprazol, 604
Lantana cmara, 803
Latente, sistema de reductasa enlazado a NADPH, 297
Laurel, 797
Lavado, 925-926
LC50 22
LD50 21-23, 920
Leche, contaminacin de la, 898
Leflunomida, 333
Lehman, Arnold, 9
Leporino, labio, 260
Letalidad, 22
pruebas de, aguda, 29-30
Leucemia, 283
Leucocitos, 281-283
Lewin, Louis, 6
Lex Cornelia, 4
Leydig, clulas de, neoplasias,
601-603
Lindano, 621
Linfa, circulacin, 862
Linfoides secundarios, rganos,
306
Lino, 805
Lpida, peroxidacin, 47. 48

Lirio del valle, 797
Lisa (mjol. mgil). 778
Lisosomas, 383-384
Listeria monocytogenes. 895
Litio, 547, 710-71 1
hidruro de. 710
LOAEL (nivel de efecto adverso
ms bajo observado), 31
Lobulillo, 352
Local(es), anestsicos, 469-470
efectos, 17
Loco (hierba leguminosa, loca).
799, 803
Logartmico, modelo logstico, 81
Logaritmo-probit, modelo de, 81
Love Canal, 10
Lupino(s), 806
(altramuz, atramuz) falso, 804
Luteinizante, hormona (LH), 529,
536, 538-540, 602
Luteinizante, hormona, hormona
liberadora de (LHRH),
538, 540
MAC (concentracin mxima
permisible), 724
Macrfago, 283, 307-309
Maculotoxina, 773
Madera, alcohol de, 744-745. Vase tambin Metanol
Magendie, 6
Magnesio, 695-697
tetania por, 695
Maimnides, 4
Mamferos, clulas germinales,
valoracin de, 227, 229
Mancozeb, 647, 652
Mandioca (yuca), 804
Mandizan, 652
Maneb, 647, 652
Manganeso, 697-698
Manganismo, 698
Manihot esculenta, 804
NDICE ALFABTICO
Manzanas, 804
MAO (monoaminuoxidasa). 123
Mar, anmonas, 767-769
avispas, 767
erizos, 767-769
de mar, intoxicacin, 892
pepinos de, 770
ortiga de, 766
tortuga de, intoxicacin, 892
Marea roja (agua roja), 763
Margen de seguridad (MS), 25,
920
Marginales, irritantes, 508
Marinos, animales, 889-896.
Vase tambin Animal,
toxinas de origen
Mariscos, intoxicacin, 890
toxinas, 889-892
Masa celular interna, 250
Mxima eficacia, 25
3MC (3-metilcolantina), 599
MCPA (cido 4-cloro-2-metiloxiactico), 642
MCS (sensibilidad a mltiples
sustancias qumicas),
350-351
2-Metoxietanol (2-ME), 543
Mecnico(s), modelos, 81
toxiclogo, 12
Mecanismos de toxicidad, 10, 3673
disfuncin celular, 47-60
reaccin de txico con molcula blanco, 44-47
reparacin o descompostura,
60-70
suministro, 36-44
Mdula sea, 277-285
Medusas, 768
Meiosis, 530
Mejillones, 764
Melanina, 515, 520
Melocotn, semillas, 804
Membrana, limitado por, 163
transporte especializado, 39
965
Menkes, enfermedad (sndrome

del pelo rizado), 693
Mercrico, cloruro. 686, 687
Mercurio, 683-689
dicloruro, 686
elemental, 686
exposicin, 683-684
mercuroso, 687
metabolismo celular, 685
metilo, 687-688
riones y, 386-387
sales mercricas, 686-687
sistema inmunitario, y, 326
toxicocintica, 684-685
toxicologa, 686-689
transformacin metablica/excrecin, 685
tratamiento, 688-689
vapores, 686
Mesnquima palatino embrionario humano, 268
Metablicas, reacciones alimentarias, 881, 882
Metablicos, sistemas de activacin, 232
Metabolismo, 114
Metabolitos, 114
Metafase, anlisis, 230
Metahemoglobina, sistemas reductores de, 296-297
sustancias qumicas que generan, 293-294
Metahemoglobinemia, 292-298
Metal, carcinogenicidad por, 662
arsnico, 668
berilio, 671
cadmio, 674
cromo, 676
plomo, 682
Metales, 659-722. Vase tambin
Metal, carcinogenicidad
por
aluminio, 705-705
antimonio, 714
966
NDICE ALFABTICO
Metales (Cont.)
arsnico, 665-669
bario, 714-715
berilio, 669-671
bismuto, 707-709
cadmio, 671-674
carcinognesis, 661-662
cobalto, 690-691
cobre, 691-693
cromo, 674-676
extrados de manera simultnea, (SEM), 842
estao, 719-720
factores por considerar, 660661
galio, 709
hierro, 693-695
indio, 715
litio, 710-711
magnesio, 695-697
manganeso, 697-698
materia particulada, y, 825-826
mercurio, 683-689
molibdeno, 698-699
nquel, 689-690
oro, 709-710
plata, 715-716
platino, 711-714
plomo, 677-683
quelacin, 662-665
relaciones de dosis-efecto,
659-660
riones, y, 385-386
selenio, 699-702
sistema, cardiovascular y, 472,
484, 489-490
inmunitario y, 325-327, 344
talio, 717-719
telurio, 716-717
titanio, 720-721
uranio, 721
vanadio, 721-722
zinc, 702-705
Metalotionena (MT), sntesis,
262
Metanol, biotransformacin, 744745

deterioro visual. 587, 745
exposicin crnica, 745
sistemas cardiaco/vascular.
471
Metstasis, 169
Metil celosolve. 543
Metilacin, 139, 143-144
3-Metilcolantreno, 599
Metilfenidato, 932
Metlico, alcohol. Vase Metanol
Metilmercurio, 432, 687-688
Metilprednisolona, 577
N-Metiltransferasas, 144
Metioclor, 621
Metomil, 629
Metoxiclor, 621
2-Metoxietanol (2-ME), 543
Michaelis-Menten, cintica de, 153
Micotoxinas, 389
Microbianas, valoraciones, 227
Microdiseccin, 422
Microfilamentos, disociacin de,
59-60
Microglia, 309
Micromasa, cultivo, 268
Micromercurialismo, 686
Microncleos, 2.30
Micronutrimentos, 883
Microsmico, sistema oxidante de
etanol, 742
Microtbulos, neurotoxicidad relacionada con, 442-443
Miel, 898
intoxicacin, 797
Mielinopatas, 443-447
Mielodisplasia, 731
Mieloopticoneuropata subaguda,
(SMON), 590
Miller, Elizabeth y James, 8, 177
Miocrdica, lesin, 460-462
Mipafox, 628
Mirex, 621
Mitocondria, 383
NDICE ALFABTICO
Mitocondrial, disfuncin. 464

Mitosis, 64
MNC (metilnitrosocarbonato), 590
Modelado, 851 -854
Modelo(s). agregados, 852
un compartimiento, 150-152
Mohos. 886-889
Molecular, O,, 294
reparacin, 62
Molibdenita, 698
Molibdeno, 698-699
Moluscos, 771-775
Monoaminooxidasa (), 123
Monocitos, 283
Monocrotalina, 416-417
Moolgavkar-Venson-Knudson,
modelo de, 82
Morena, intoxicacin por, 891
Morfolgicas, tcnicas, 420
Morfometra, 420
Mover promedios, mtodo de, 22
MPTP, 433
MS (margen de seguridad), 24,920
MT (metalotionena), sntesis, 262
MTD (dosis tolerada mxima), 32
Mucuna, 796
Murdago, 798
Muguete. Vase Lirio del valle
Mjol, 778
Mltiples sustancias qumicas,
sensibilidad a, sndrome
de (MCS), 350-351
Mutacin(es), en clulas, germinales, 218-219
somticas, 219-220
de genes supresores tumorales,
71
de protooncogenes, 70-71
Mutagnesis, 180-181
Mutagenicidad, valoraciones/pruebas de, 33-34, 226-232
Nabam, 652
NAD nucleotidasa, 757
967
NADPH. 296. 297

Naftaleno, 575-576
Napelo (acnito, anapelo, casco
de Jpiter, matalobos.
uva lupina), 797
Narcticos, opiceos, 939-940
Nasal(es), eliminacin, 403-404
vas, 394-395
Nautilos, 772
Neblina txica, 828-829, 833
Necrlisis epidrmica txica (TEN),
522
Necropsia, 907, 908
Necrosis, 63, 359
Nefropata por analgsicos, 390
Nefrotoxicidad. Vase Rones
Neoantgeno, formacin, 47
Neoplasia, 169
Neoplasma, 169
Nervio, palidez de la cabeza del.
587
Nervioso autnomo, sistema, 454
agentes que actan en el,
493
Nervioso, sistema, 423-451
acrilamida, 440-441
ambiente con alto contenido de lpidos, 426-427
aminocidos excitadores,
450-451
axonopatas, 434-443
barrera hematoenceflica,
423
bateras observacionales
funcionales, 428-429
cocana, 449-450
desarrollo del, 428
-dicetonas, 434-435
disulfuro de carbono, 435,
439-440
doxorrubicina, 429
espacio, 424-425
esteres organofosforados,
441
hexaclorofenos, 443, 445
968
NDICE ALFABTICO
Nervioso, sistema (Cont.)

,'-iminodipropionitrilo
(IDPN), 440
metilmercurio, 432
1 -metil-4-fenil-1,2.3,6-tetrahidropiridina (MPTP),
433-434
mielinopatas, 443-447
neuronopatas, 429-434
neurotoxicidad relacionada
con microtbulos, 442443
neurotransmisin, 427
nicotina, 448-449
piridinetiona, 441-442
plantas y, 799-801
plomo, 46-47
requisitos de energa del
cerebro, 424
telurio, 445-446
toxicidad por hidroxidopamina/catecolamina, 432433
trimetiltina, 432
toxicidad relacionada con
neurotransmisin, 447451
Neumonitis qumica aguda, 670
Neurofibrilar, maraa (NFT), 706
Neurgena, inflamacin, 351
Neuronopatas, 429-434
Neurotransmisin, toxicidad relacionada con, 447-451
Neutrfilos, 281
Nicotina, 448-449, 493, 639
Nicotinamida N-metiltransferasa,
144
Nquel, 689-690
carbonilo, intoxicacin por,
689-690
dermatitis por, 690
Nitro, reduccin de grupos, 118
Nitroaromticos, 490
Nitrogenadas, mostazas, 170
Nitrgeno, dixido, 832-833
Nilrosamidas. 885
Nitrosaminas, 885
Nivel, mtodo, 321-322
NO (nitrato), vasodilatadores. 280
No covalente, ligando, 45
No disjuncin, 526
No econmica, forma, 27
No nutritivas, sustancias, 860-861
NOAEL (magnitud del efecto
adverso no observado),
30, 79, 80, 271
NOC (compuestos N-nitroso), 885
NOEL (nivel de efecto no observado), 30
NP-207, 581
Nuclefilos, 42
5'-Nucleotidasa, 757
Nucletido, reparacin por excisin de, 222
Nutritivas, sustancias, 860-861
Ocratoxina A, 389
Octpodos (Octopus), 774
Ojo, 559-591
capa de clulas ganglionares/
nervio ptico, 586-591
cataratas, 572-576
cavidad vitrea, 576-577
crnea/conjuntiva, 559-566
corte transversal horizontal
diagramtico, 560
cuerpo ciliar, 570-571
cristalino, 571-576
glaucoma, 568-570
iris, 567-568
pacientes con alteraciones inmunitarias/inmunocompetentes, 577-579
prpados/aparato lagrimal, 566
porciones de protena, 591
quemaduras por cal, 562-563
retina/coroides, 579-585
sistema de flujo de salida del
humor acuoso, 568-570
NDICE ALFABTICO
Oligodendrocitos, 426
On the Miners Sickness and Other
Diseases of Miners (Paracelso), 5
Oognesis, 534-535
OPIDN (neurotoxicidad tarda
inducida por organofosfato), 627, 628
Opioides, 335
Opsonizacin, 310
Orales, anticonceptivos, 494
Orfila, 6
Orgnica y carboncea, materia,
826
Orgnicos, carcingenos qumicos, 170-171
solventes, 331-334
rgano(s) blanco, 17
toxicidad de, aparato, reproductor, 525-558
respiratorio, 394-422
hgado, 352-368
ojos, 559-591
piel, 501-524
rin, 369-393
sangre, 277-304
sistema, cardiaco/vascular,
453-500
endocrino, 592-611
inmunitario, 305-351
nervioso, 423-451
Organoclorados, 328
Organofosfatados, insecticidas, 937
Organofosfato, neurotoxicidad tarda inducida por (OPIDN),
627, 628
Organofosfatos, 328
Organofosforados, esteres, 441,
624-634
Organognesis, 251
Organomercuriales, 591,649-650
Organotines, 328-329
Organotpico, sistemas de cultivo celular, 422
969
Orina, pruebas de, laboratorios

de, 913-914
Oro, 709-710
sales de, 328, 709, 710
Ortigas, 795
Osmio, 711
Ovrica, funcin, 534-535
Ovarico, ciclo, 535
Ovario, 605-606
Oviductos 535
Oxidacin, 121-133
Oxidantes, gases, 331
Oxidativa, deshalogenacin, 120
fosforilacin, 58
hemlisis, 298-300
Oxidativo, estrs, 460-463
reduccin N-xido, 119
Oxigenacin, 286
Oxgeno, 492, 582-583
toxicidad por, 416
Ozono, 607-608, 829-832
P-450, 127-133, 363
PHA (hidrocarburos aromticos
policclicos), 325,522-523
Paladio, cloruro de, 712
PAN (peroxiacetil nitrato), 828,
833
Pancitopenia, 279
PAO (poliaminooxidasa), 123
Papana, 346
Papilar, lesin, 382
Papilomacular, fascculo, 586
PAPP (p-aminopropiofenona),
293, 295, 298
Paracelso, 5
Parlisis, por mariscos, intoxicacin, 774, 890
veneno que produce, por mariscos (PSP), 763
Paraquat, 416, 644, 645
Parasol, setas, 802
Paratiroidea, hormona (PTH),
606, 607
970
NDICE ALFABTICO
Paratiroideas, clulas principales.

532-607
Paratiroideos, adenomas, 604-610
Paratiroides, 606-610
Particin, coeficiente de, 161, 725
Particulada, materia, 825-827
Pasiva, difusin, 862
Pasivo, transporte, 91, 93
Pasto, letana, 695
Patogenia, 255-256
Patogenicidad, 893
PCB, 599
PCD (muerte celular programada, apoptosis), 255
PCDD, 324
PCDF, 325
PCN (pregnelonona-16-carbonitrilo), 599
PCP (pentaclorofenol), 646, 650
PCR (reaccin en cadena de polimerasa), 233
Peces, 775-782
ciguatera, 776-777
escorpina (escorpena, diablo de
mar, rescaza), 781
ctiosarcotoxismo, 775-779
intoxicacin, alucinatoria por
pescado, 778-779
por ciclstomo, 778
por elasmobranquio, 778
por escombroideo, 778
peces, araa, 781-782
crinotxicos, 779-780
ictiohemotxicos, 779
ictiootxicos, 779
rayas venenosas, 780-781
Peine, araas con patas en forma
de, 787
Pelcula y fibra, carcingenos de,
174
Peligro, 74
identificacin de, 75-78
Penicilamina, 664, 693
Penicilina, 345
Pentaclorofenol, 647, 650
Peptidasas, 117
Percutnea, absorcin, 101, 504506
Perfusin, 398
compartimientos limitados por.
162-163
Permeabilidad-rea, producto
transversal de, 161
Peroxiacetil nitrato (PAN), 828, 833
Peroxidasa, 124
cooxidacin dependiente de,
123-125
Peroxisoma, proliferadores de, 198
Pescado, hgado de, intoxicacin,
891
hueva, intoxicacin, 891-892
Petrleo, destilados, 935-936
PFC (clulas formadoras de placa), valoracin de, 320
Philodendron scandens, 795
PHS (prostaglandina sintasa),
124
Physalia, 767
Piedra, peces, 779, 781
Piel, 501-524
absorcin percutnea, 504-505
acn, 519-520
alteraciones pigmentarias,
521
biotransformacin, 506-507
cncer, 522-524
como, barrera, 501-506
datos histolgicos, 501-505
dermatitis, por contacto, 507514
de origen alrgico, 509513
irritante, 507-509
diagrama de, 503
enfermedad granulomatosa,
520
exposicin a radiacin UV, 515517
factores que influyen sobre las
respuestas cutneas, 502
NDICE ALFABTICO
foloalergia, 518-519
fototoxicidad, 517-518
fototoxicologa, 515-519
plantas, y, 794-796
quemaduras, 509-510
suministro transdrmico de
frmacos, 505
sustancias que muestran reaccin cruzada, 513-514
TEN (necrlisis epidrmica
txica), 523
urticaria, 520-522
Pigmentarios trastornos, 520
Pimientas, 805
Pinchadura y rascado, pruebas de,
341
Pindona, 657
Pinocitosis, 862
Piretroides, insecticidas, 634-638
Piridinetiona, 441-442
PLA2 (fosfolipasa A,), enzimas,
756
Placenta, 538
Placentaria, barrera, 106
toxicidad, 234, 262
Plaguicidas, 615-658
compuestos clorofenoxi, 642644
derivados bipiridil, 618-639
ditiocarbamatos, 651-652
espectadores, 618
exposicin, 616-618
de trabajadores, 617
ftalimidas, 651
fumigantes, 652-653
fungicidas, 646-652
herbicidas, 640-646
hexaclorobenceno, 649
anticolinesterasa, 624-634
botnicos, 638-639
organoclorados, 619-624
piretroides, 634-638
organomercuriales, 644-650
pentaclorofenol, 650
971
proteccin, 617-618
raticidas, 654-657
sistema inmunitario, y, 327,329,
345-346
Plantas, 792-807
hgado, 801-803
hueso, 805
msculo estriado, 803-804
piel, 794-796
pulmones, 805-806
sangre, 804-805
sistema, cardiovascular, 796798
gastrointestinal, 793-794
nervioso, 799-801
reproductor, 806
Plasmticas, protenas, 103-104
Plata, 715-716
nitrato de, 716
Platino, 327, 711-714
Plomo, 677-683
carcinogenicidad, 682-683
efectos, hematolgicos, 681
renales, 681-682
sobre la presin arterial,
682
sobre la reproduccin, 682
exposicin a, 677
lneas de plomo, 683
mecanismos de neurotoxicidad,
680
neuropata perifrica, 681
nios y, 679-680
niveles de efecto ms bajos
observados, 679
sistema, inmunitario, 326
nervioso, 446-447
toxicidad, 678-683
toxicologa de los alimentos, y,
883
tratamiento, 683
PM (propilenglicol monometil
ter), 748
PMN (polimorfonucleares), 307
972
NDICE ALFABTICO
Poisons and Their Antidotes

(Maimnides [Moiss
ben Maimn]), 4
Poliamincoxidasa (PAO), 123
Policclicos, hidrocarburos, 170
aromticos (PAH), 325,
522-523
Policloradas, dibenzodioxinas
(PCDD), 324
Policlorados, dibenzofuranos
(PCDF), 325
Poliisocianatos, 343
Polimerasa, reaccin en cadena de
(PCR), 233
Polimorfonucleares (PMN), 307
Polipeptdicas, hormonas, 592
Poliploidia, 217, 224
Pollo, embrin de, cultivo de clulas de retina neurales,
268
POMT (fenol O-metiltransferasa), 144
Ponzoosos, animales, 751. Vase tambin Animal, toxinas de origen
Poniera (esponjas), 764-765
Posovricos, procesos, 535-537
Posreplicacin, reparacin, 62
Postesticular, proceso, 531-535
Postural, hipotensin, 476
Potasio, ferricianuro, 294
Potencia, 25
Potenciacin, 18
Pott, Percival, 6
Poyetinas, 277
Prcticas del laboratorio adecuadas (GLP), 855
Preimplantacin, 250
Preocupacin, magnitud de, pruebas de, 865-867
PreproPTH (hormona preproparatiroidea), 607
Presistmica, eliminacin, 37, 96
Primer paso, efecto de, 96
eliminacin de, 115
Primitiva, lnea, 251

Principales, clulas, 607
adenoma de, 609-610
Principio de superposicin, 152
Probit, 22
Procarcingenos, 231
Progresores, agentes, 191
Proliferacin, 63-64
Promedio ponderado por tiempo,
725-726
Promutgenos, 231
Propilenglicol, 747
Propilenglicol monometil ter
(PM), 748
Propoxur, 629
Prospectivos, estudios, 199
Prostaglandina sintasa (PHS), 124
Protena(s), alterada, sntesis de,
66-67
de fase aguda, 66-67
negativas, 67
positivas, 67
fosforilacin, 195
plasmticas, unin a, 40
Proteinasas, 385
Protistas, 763-764
Protooncogenes, 70, 192-194
Proximales, tbulos, 370-371
lesin, 381
Pruebas, especficas para sitio, 228229
peso de las, mtodo, 84
Psicotrpicos, agentes, 493
PSP (veneno que produce la parlisis por mariscos), 763
PTH (hormona paratiroidea), 606,
607
Pubertad, 540
Pulmn(es). Vase Respiratorio,
aparato
aislado perfundido, mtodo,
421
Pulmonar(es), cncer, 408-410
depuracin, 404
edema, 405
funcin, estudios de, 419-420
NDICE ALFABTICO
irritantes, 330
lavado, 420-421
sensibilizacin. 340
Punto, de referencia, dosis que sirve como, 31, 271-272
mutaciones de, 215
terminal, consideraciones de exposicin especficas para,
83
Quelacin, 662-665
Quemaduras, por cal, 562-563
por sustancias qumicas, 509,
510
Queroseno, 749-750
Qumica(s), alergia, 16
hipoxia inducida por sustancias, 285-300
idiosincrasia, 16
inhibicin, 132
interacciones, 18
quemaduras por sustancias, 509,
510
Qumica, carcinognesis, 169-214
aductos macromoleculares,
182-183
agentes promotores/progresores, 197-198
aneuploidia, induccin de,
209-210
biovaloracin de dos aos,
207-209
carcinognesis, hormonal,
174-176
por el estilo de vida, 201 202
por pelcula y fibra, 174
por sustancias qumicas
inorgnicas, 171, 174
carcingenos, no genotxicos, 210
qumicos orgnicos, 170171
dieta, 177
973
estudios epidemiolgicos.
199-201
evaluacin/regulacin del
potencial carcingeno.
211-213
extrapolacin a travs de especies, 212-213
genes supresores tumorales,
192-194
identificacin de carcingenos potenciales, 206
inicio, 188-192
metabolismo de carcingenos qumicos en relacin con carcinognesis,
177-180
metales, 172, 173
modelos matemticos, 211212
mutagnesis, 180-181
oncogenes celulares, 192194
peligros ocupacionales, 202
prevencin, 205-213
programas de clasificacin
para compuestos como
carcingenos, 206, 208,
209
progresin, 191, 195, 197
promocin, 190, 194-195
protooncogenes, 192-194
pruebas, a corto plazo para
mutagenicidad in vitro,
187, 209
inadecuadas de carcinogenicidad, 201
limitadas de carcinogenicidad, 201
suficientes de carcinogenicidad, 200
regulacin de ciclo celular,
195
reparacin de DNA, 183-188
riesgos, en el lugar de trabajo, 202-204
974
NDICE ALFABTICO
Qumica, carcinognesis (Cont.)

riesgos relacionados con
tratamiento/diagnstico
mdico, 202-205
Qumico, antagonismo/inactivacin, 18
Quinacrina, 565
Quinina, 589-590
Quinona. reduccin de, 119-120
Radicales libres, 42
Radiogrficos, medios de contraste, 393, 494-495
Ramazzini, Bernardino, 6
Rannculo (botn de oro), 796
Rapamicina (RAP), 333
RAST (prueba radioalegosorbente), 342
Raticidas, 654-657
Ratn, neoplasia, cutnea de, promocin de, 523-524
ovrica de, 268
Rayas venenosas, 780-781
Reacciones secundarias a la lesin de tejido, 66-67
Receptor, antagonismo de, 18
Recinto, estudios en, 849
Recombinacin, reparacin con,
62
Recombingenos, 225
Recombinantes, citocinas, 334
Red Book, 74
Red No. 3, 599
Reduccin, 118-121
Reductiva, deshalogenacin, 120
Remolino, difusin por, 839
Renal, insuficiencia, aguda (ARF),
374-376
crnica, 375, 377-378
vasculatura, 369-370
Reparacin, de DNA, 62
directa, 62
inadecuada, 68-73
mecanismos de, 184, 222
o reparacin inapropiada, 6073

Reproduccin, datos epidemiolgicos, 269
toxicologa de la, 33
Reproductor, aparato, 525-558
agentes que, afectan la capacidad reproductora,
femenina, 547
masculina, 545-546
causan disfuncin ovrica,
540
barrera hematotesticular, 541
biotransformacin de sustancias qumicas exgenas,
541 -543
clulas de Sertoli, 530-531
ciclo ovrico, 535
conductos eferentes, 531 -532
cuello uterino, 536-537
diferenciacin sexual, 525527
eje hipotalmico-hipofisariogonadal, 538-540
epiddimo, 532
ereccin/eyaculacin, 533534
espermatognesis, 529-530
factores que afectan la fertilidad, 556-558
fecundacin, 537
funcin, gonadal, 528-529
ovrica, 534-535
testicular, 529-531
implantacin, 537-538
intersticio, 531
oognesis, 534-535
rganos sexuales accesorios, 532-533
oviductos, 535
plantas, y, 806
procesos, integradores, 538540
posovricos, 535-536
postesticulares, 531-534
NDICE ALFABTICO
pruebas de la, capacidad de

reproduccin, femenina.
551-555
masculina, 548-551
reproduccin y requisitos
reguladores, 555-556
puntos terminales de, la reproduccin que indican
disfuncin de la reproduccin femenina,
552
de toxicidad del desarrollo, 554
pubertad, 540
reparacin de DNA, 543-544
tero, 535-536
vagina, 537
Reptiles, 755-760
Resistente, 22
Resorcin, 41-42
Respiratorias, vas, lesin, 405406
Respiratorio, aparato, 394-422
asbestos, 410, 412
BCNU, 417-418
bleomicina, 417
CAD, 418
cncer pulmonar, 408-410
carga oxidativa, 398-400
ciclofosfamida, 417
deposicin de partculas,
401-404
depuracin de partculas,
404-406
dosimetra de inhalantes/
gases txicos, 400
edema pulmonar, 405
enfisema, 407-408
estudios de funcin pulmonar, 419-420
estructura/funcin pulmonar, 394-398
fibrosis, 407
4-ipomeanol, 417
intercambio de gas, 397-399
975
lavado pulmonar. 420-421

lesin de las vas respiratorias, 405-406
mediadores de toxicidad
pulmonar, 406-407
mtodo de pulmn perfundido aislado, 421
microdiseccin, 422
monocrotalina, 416-417
oxgeno, 416
paraquat, 416
proliferacin celular, 406-407
pruebas in vitro, 421-422
reactividad de las vas respiratorias, 404-405
slice, 411
sistemas de exposicin por
inhalacin, 418-419
sobrecarga pulmonar excesiva causada por partculas, 411, 416
tamao de partculas, 401
tcnicas morfolgicas, 420
txicos de origen industrial,
412-415
Respuesta de fase aguda, 310
Reticulocitoss, 279
Retina, 579-585
Retinoides, 248, 584
Retinopata experimental, 584585
Retrospectivos, estudios, 199
Reversible(s), efectos txicos, 17
unin intracelular, 39
Reversin directa, 222
Ricino, semilla del, 793
Riesgo, 74
comunicacin de, 75
gestin de, 75
valoracin de, 74-86
caracterizacin de, 78-85
definiciones, 74-75
identificacin de riesgo, 7578
percepcin de riesgo, 75
976
NDICE ALFABTICO
Riesgo (Cont.)
proceso de compartimiento
de informacin, 85
valoracin de la, dosis-respuesta, 78-80
exposicin, 82-83
Riones, 369-393
acetaminofn, 389-390
adaptacin despus de fenmeno adverso txico, 376377
agentes teraputicos nefrotxicos, 378
aminoglucsidos, 391
anatoma funcional, 369-373
anfotericina B, 391
antiinflamatorios no esferoides,
390
blancos celulares/subcelulares
y moleculares, 383
bromobenceno, 389
cadmio, 387
ciclosporina, 391-392
cisplatino, 392-393
citosqueleto y polaridad celular, 383
cloroformo, 389
endonucleasas, 385
fosfolipasas, 384-385
homeostasia el calcio, 384
insuficiencia renal, aguda, 374376
crnica, 375, 377-378
lesin, del asa de Henle/tbulos
distales/conducto colector, 381-382
glomerular, 380-381
papilar, 382
selectiva para sitio, 380
tbulos proximales, 381
lisosomas, 383-384
medios de contraste radiogrficos, 393
mediadores de toxicidad, 382
mercurio, 386-387
metales pesados, 385-386

micotoxinas, 389
mitocondria, 383
nefropata por 2u-globulina.
388
nefrotxicos ambientales. 379
proteinasas, 385
susceptibilidad a lesin txica, 378-382
tetrafluoroetileno, 388-389
valoracin de nefrotoxicidad.
372-374
volumen celular y homeostasia
de iones, 383
RNasa, 757
Ronchas y rubor, reaccin, 341
Rosa, color de, enfermedad, 687
Rotano (Rothane), 621
Rotenona, 639
Rotenoides, 639
Sacro, fuego, 798
Salicilato, intoxicacin por, 941
Salmonella, valoracin de microsoma de mamfero, 34,
226, 227
Salmonelosis, 894
Saltadoras, araas, 788
SAM (S-adenosilometionina), 143
Samandarinas, 762
San Juan, hierba de (hiprico), 796
Sangre y gas, coeficiente de particin entre, 97
Sangre, bazo, 300
formacin de cuerpos de Heinz,
299
hematopoyesis, 277-285
hemolisis oxidativa, 298-300
hipoxia, histotxica, 300-304
inducida por sustancias qumicas, 285-300
intoxicacin por, cianuro, 302
monxido de carbono, 290291
NDICE ALFABTICO
sulfuro de hidrgeno. 303304

mdula sea, 277-285
metahemoglobinemia, 293-299
plantas, y, 804-805
sulfhemoglobina, 298
unin de, monxido del carbono a hemoglobina, 288292
oxgeno a hemoglobina, 285288
Sanguneo, flujo, compartimiento limitado debido a.
162-163
Sarcolema, lesin, 463
Sarcoma, 169
Saturacin, 153-154
Saxitoxina, 763, 890
SCE (intercambio de cromtide
hermana), valoraciones
de, 231, 239
Schmiedeberg, Oswald, 6
Schwann, clulas, 426-427
Sedantes-hipnticos, sobredosis,
942
Selectiva, toxicidad, 27
Selective Toxicity (Albert), 9
Selenio, 699-702
acumuladores, 701
deficiencia de, 700-701
SEM (metales extrados de manera simultnea), 842
Seminal, vescula, 533
Sen (sena), 804
Sensibilidad a mltiples sustancias qumicas, 350-351
Sensibilizacin, 30
reaccin de, 16
Sepia (pez), 772
Serpientes, 754-760
Sertoli, clulas, 530-531
Seudohermafroditas, 526
Sexo, prueba recesiva letal ligada al (SLRL), 228
Sexual(es), diferenciacin, 525-527
977
rganos. Vase Reproductor.

aparato
accesorios. 532-533
Shigelosis, 897
SIDA, tratamiento, 333-334
Sifonforo, 767
Silent Spring (Carson), 9
Silicosis, 41 I
Silver Standard, pruebas, 844
Simpatomimticas, aminas, 493
Simpatomimticos, compuestos,
448
Sinrgico, 18
Sinusoidales, activacin de clulas, 367-368
Sistema acuoso de flujo hacia
afuera, 568-571
Sistmicos, efectos, 17
SLRL (prueba letal recesiva ligada al sexo), 228
SMON (mieloopticoneuropata
subaguda), 590
Sodio, dicromato, 674-675
fluoroacetato de, 655
Solar, luz, quemaduras, 515
Solventes y vapores, 723-750
alquilbencenos, 733-734
benceno, 731-733
cloroformo, 735-736
concentracin de solvente en
sangre, 725
diclorometano, 734-735
disulfuro de carbono, 749
efectos generales, 726-727
especies de oxgeno reactivo,
730
etanol/alcohol, 739-744
exposicin, 723-726
gasolina/queroseno, 749-750
glicoles, 745-747
glicolteres, 747-749
haloalcanos/haloalquenos,
737-739
hidrocarburos alifticos clorados, 734-745
978
NDICE ALFABTICO
Solventes y vapores (Cont.)

intermediarios biolgicos reactivos, 729-730
metabolismo, 728-731
metanol, 744-74?
prueba de toxicidad conductual.
726-727
saturacin metablica, 730
tetracloruro de carbono, 736737
TLV (valores lmite umbral),
725
toxicidades especficas, 727728
Solventes, exposicin crnica a,
936
Somticas, clulas, mutagnesis
de, 238-240
Sombrerero loco, sndrome, 939
STEL (lmites de exposicin a
corto plazo), 723, 726
Stirpa robusta, 798
Subcompartimientos, 157
Subcutnea, inyeccin, 102
Subletales, efectos, 850
Subtilina, 346
Succmero, 664
Sulfacin, 139, 141-143
Sulfahemoglobina, 298
Sulfametahemoglobina, 303
Sulfxido, reduccin, 119
Sulfrico, cido, 822-825
Superfund, ley, 10
Swainsonina, 799
2,4,5-T, 643
T, clulas, 317,321
T, linfocitos, citotxicos, valoracin de, 320-321
T-2, toxina, 495-496
Tabaco, humo de, 329-330
moro, 806
Talidomida, 244, 246
Talio, 574-575, 589, 717-719
Tamoxifn, 584
Taquicardia, 456, 457
Taricatoxina, 762
Taxol, 442
TCDD, 643, 644
TDI (diisocianato de tolueno), 343
Teart, 699
Tejido, necrosis, 68-69
regeneracin de, 63-66
reparacin de, 63
Tejo europeo, 797
Telodrina, 621
Telurio, 445-446, 716-717
TEN (necrlisis epidrmica txica), 522
Teraputico, ndice (TI), 24-25
Teratologa, 33. Vase tambin
Desarrollo, toxicologa
del
Termodinmicos, parmetros, 160161
Testculos, 600-605
Tetrafluoroeteno, 388-389
Tetrahidrocanabinol, 334
Tetrodotoxina, 761, 776, 777
THC (tetrahidrocanabinol), 334
Thermopsis, 804
TI (ndice teraputico), 24-25
Tiabendazol, 647
Tiempo, promedio ponderado por
(TWA), 725-726
Tiocianato, 596
Tiol metiltransferasa (TMT), 144
Tiopurina metiltransferasa (TPMT),
144
Tiroides, 593-600
Titanio, 720-721
dixido de, 720
TLV, 725
TLV-C, 726
TMA (anhdrido cido trimeltico),
343
TMT (tiol metiltransferasa), 144
TOCP (tri-orto-cresil fosfato),
441, 542
NDICE ALFABTICO
Toffana. 5
Tolerancia, 18-19
mecanismos, 184
Tolueno, 733
diisocianalo (TDI), 343
Toxafeno. 621
Toxic Substances Control Act, 10
Txica(s), necrlisis epidrmica
(TEN), 522
respuestas, 27-28
Toxicacin, 42
Toxicidad, crnica, pruebas de,
30-31
no dirigida a rgano, carcinognesis qumica, 169-214
toxicologa, de desarrollo,
243
gentica, 215-242
pruebas, 28-34
agudas y crnicas, 847-848
sobre desarrollo y reproduccin, 33
subaguda, 30
Txico-neurotransmisor, receptor, interacciones entre.
51, 56
Txico-terminador de seal,
interacciones entre, 56
Txico-transductor de seal,
interacciones entre, 56
Toxicocintica. 150-166. Vase
tambin Clsica, toxicocintica; Fisiolgica, toxicocintica
Toxicologa, 12
aplicaciones, analtica/forense,
901-919
de alimentos, 859-899
reas de la, especializadas, 13
clnica, 13, 920-943
acetaminofn, 930-931
cidos, 931
lcalis, 931-932
anfetamina y frmacos relacionados, 932
979
anticolinrgicos. 932-933
antidepresivos tricclicos.
942-943
carbn activado, 927-929
cianuro, 933
dilisis, 922, 925
diuresis, 922
ctanol, 934-935
exposicin crnica a solventes, 936
fenotiazinas, 940
glucsidos digitlicos, 934
hemoperfusin, 929
hidrocarburos (destilados
del petrleo), 935-936
hierro, 937-938
irrigacin de todo el intestino, 927
laboratorio, 929-930
lavado, 925-926
mercurio, 938-939
opiceos narcticos, 939940
purgantes, 927
salicilatos, 941
sedantes-hipnticos, 942
sistemas de puntuacin para
coma/hiperactividad/supresin, 922, 926
vmitos, 925
terrestre, 847-851
Toxiclogo, 12
Toxicology and Applied Pharmacology, 9
Txicos, agentes, metales, 659722
plaguicidas, 615-658
plantas, 792-807
solventes/vapores, 723-750
toxinas de animales, 751 -791
clasificacin de agentes, 14
desregulacin celular inducida
por, 49
980
NDICE ALFABTICO
Txicos (Cont.)
disposicin de, absorcin/distribucin/excrecin, 89112
biotransformacin de xenobiticos, 113-149
efectos inmediatos, 17
irreversibles, 17
tardos, 17
muerte celular de origen, 57-60
punto terminal, 21
redistribucin de, 107
TPMT (tiopurina metiltransferasa),
144
Transdrmico, suministro, de frmacos, 505
Transmisible, encefalopata espongiforme (TSE), 897
Transporte, activo, 93, 862
especial, 93-94
parmetros de, 161
Traqueobronquial, eliminacin.
404
Tri-orto-cresil fosfato (TOCP),
441, 542
Tribunal, testimonio del, 912-913
Tricclicos, antidepresivos, sobredosis, 942-943
Triclorosilano, 563
Tricotecenos, 889
Trin, 693
Trifluorotimidina, 579
Trimeltico, anhdrido cido
(TMA), 343
Trimetiltina, 432
Triparanol, 575
Tripleta, repeticiones, 216
Tritones, 762
Trivalente, cromo, 675
Trombocitopenia, 281
Trombocitos, 280-281
Trombosis, 478-480
TSE (encefalopata espongiforme
transmisible), 897
TSH (hormona estimulante del

tiroides), 593. 600
Tuberculin a, hipersensibilidad
tipo. 340
Tumorales, genes supresores, 71,
192-194
Turner, sndrome, 526
TWA (promedio ponderado por
tiempo), 725-726
UDP-GT, inductores de, 599
Umbral, dosis, 22
valores lmite (TLV), 725
Uranilo, fluoruro de, 721
Uranio, 721
tetrafluoruro de, 721
Uretano, 329
Urinaria, excrecin, 107-108
nica, 795
Urticaria, 520-522
tero, 535-536
UV, radiacin, exposicin a, 515,
516
Vagina, 537
Valproico, cido, 248
Vanadio, 721-722
Vapores. Vase Solventes y vapores
Vasculares, sistemas. Vase Cardiovascular, sistema
trastornos, 358, 361
Vehculos, gases de combustin,
828-829
Veneno, 13
que produce la parlisis por
mariscos, 763
Venenosa, hiedra, 795
Venenosos, animales, 751. Vase tambin Animal, toxinas de origen
Venooclusiva, enfermedad, 361
Ventilacin, 397-398
Ventilatoria, unidad, 396
Ventricular, fibrilacin, 458
NDICE ALFABTICO
Verano, neblina, 821

Veratrum californicum, 806
Vida media, 920-921
Vidarabina, 578
Videx (ddl), 334
Vinca, alcaloides, 442
Vincristina, 442
Virulencia, 893
Vitamina D, 497
Vitrea, cavidad, 576-577
Voltiles, cidos, sulfuras (AVS),
84!, 842
Volumen de distribucin, 921
aparente, 154
Vmitos, 925
Warfarina, 656-657
Weibull, modelo de, 212
Wiley, ley, 7
Wilson, enfermedad de, 693
Wilson, Jim, 243, 244
Wisteria floribunda, 793
Xantinooxidasa, 122
Xenobiticos, aporte de, 36-44
biotransformacin de, 113.

Vase tambin Biotransformacin de xenobiticos
enzimas biotransformadoras
/ de, 1 15 -1 16
Xileno, 733, 734
Yersinosis, 895
Yodato, 583
Yodo, 596
Yodoacetato, 584-585
Zalcitabina (ddC), 334
Zearalenona, 889
Zetecitoxinas, 761
Zidovudina, 333
Zigoto, 249
Zinc, 702-705
deficiencia, 703-704
fosfuro, 655
piridinetiona, 441-442
Zineb, 652
Zuzn (hierba cana o hierba caballar), 801
Esta obra se termin de

imprimir en Abril del 2003 en
Programas Educativos S.A de C.V.
Calz. Chabacano No. 65-A
Col. Asturias C.P. 06850 Mxico D.F.
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de Normalizacin y Certificado A.C. Bajo la
Norma ISO-9002, 1994/NMX-CC-04 1995 con
el num.de registro RSC-048 y bajo la Norma
ISO-14001:1996/SAA-1998. con el num.de
registro RSAA-003.
981

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TOXICOLOGIA

LA CIENCIA BSICA DE LOS TXICOS

JOHN B.WATKINS III, Ph.D.

TOXICOLOGIA. LA CIENCIA BSICA DE LOS TXICOS

Translated from the fifth english edition of

Unidad 1 PRINCIPIOS GENERALES DE TOXICOLOGIA

Unidad 2 DISPOSICIN DE TXICOS ..............................

Unidad 3 TOXICIDAD NO DIRIGIDA A RGANO ............

Unidad 4 TOXICIDAD DE RGANO BLANCO ..................

Unidad 5 AGENTES TXICOS .............................................

Efectos txicos de metales ..................................................

Unidad 6 TOXICOLOGIA AMBIENTAL ............................ 809

ndice alfabtico .........................................................................

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esa sustancia qumica o a una sustancia qumica relacionada desde el

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dad de que un individuo mostrar respuesta es de 0. Es obvio que la

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ta sigmoidea. La dosis mnimamente eficaz de cualquier sustancia

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"efecto" paralelas, o cualquier otro par de curvas de toxicidad o

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duracin, pero 90 das es la duracin ms frecuente de la prueba. Los

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que permitan que los cambios se transmitan durante la divisin celular.

Una comprensin de los mecanismos de toxicidad proporciona una

molcula blanco endgena (p. ej., receptor, enzima, DNA, protena

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a lesin de la mucosa digestiva, hgado y pulmones al favorecer el

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