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canariaspeditrica vol. 37, n2

Ms all de la talla baja idioptica:

deficiencia del gen SHOX
Diagnstico y tratamiento de los
trastornos asociados a la
deficiencia del gen SHOX

La talla baja idioptica (TBI) es una entidad

nosolgica emprica y arbitraria cuya frecuencia crece en las consultas de Endocrinologa Peditrica, constituyendo un reto diagnstico para el clnico.
El diagnstico de TBI se fundamenta en el
desconocimiento de la causa que origina
que un nio o un adolescente presente talla
inferior a 2SDS para su edad y sexo, referido a su poblacin. Por tanto, es una entidad
heterognea cuyo diagnstico se basa en la
exclusin de las causas conocidas que determinan una afectacin del crecimiento fsico.
En un paciente catalogado de TBI la secrecin de hormona de crecimiento es normal,
no tiene antecedentes de haber sido pequeo para la edad gestacional, las proporciones
corporales son normales, no existe patologa
orgnica, y se han descartado entidades sindrmicas que cursan con talla baja.
Es un trmino descriptivo y arbitrario que
nicamente debe emplearse cuando un nio
presenta talla baja para la poblacin de referencia, y la historia clnica, el examen fsico
y los estudios complementarios no demuestran ninguna causa responsable.
Esta definicin incluye a los nios con variantes normales de talla baja (VNTB) y excluye especficamente a nios con: peso y/o
talla baja para su edad gestacional, fenotipo
dismrfico (displasia sea, sndrome de Turner, entre otros), trastorno psico- afectivo y
causas orgnicas del tipo de la enfermedad
celiaca, enfermedad inflamatoria intestinal,
malnutricin, deficiencia de hormona de
crecimiento, hipotiroidismo o enfermedad
de Cushing.
Las VNTB seran hipocrecimientos armnicos
de inicio postnatal que resultaran de la variabilidad normal tanto de la talla como del
ritmo madurativo que existe en la especie
humana y se incluyen en esta denominacin

%SB
4PB
2VJOUFJSP
(PO[MF[

Unidad Endocrinologa Peditrica
Hospital Universitario Materno-Infantil Las Palmas

la talla baja familiar (TBF), el retraso constitucional del crecimiento y del desarrollo
(RCCD), o la asociacin de ambas entidades.
Por tanto, el concepto de TBI es controvertido, artificial y heterogneo, ya que incluye situaciones normales y patolgicas, cuyo
nico denominador comn es nuestra incapacidad para alcanzar un diagnstico etiopatognico. Se estima que aproximadamente
el 80-85% de estos nios estn en el grupo
de VNTB y un pequeo porcentaje (entre el
15-20%) a patologas en las que , por desconocimiento, no se llega a alcanzar un diagnstico , y entre estas patologas queremos
hacer especial referencia a la deficiencia del
gen SHOX, responsable de entre un 2,5-15%
de las TBI.

El gen SHOX
El gen SHOX (Short Stature Homeobox gen),
localizado en la regin PAR1 (regin pseudoautosmica 1) en el extremo distal de Xp
e Yp, (figura 1) es expresado en gran cantidad en el tejido seo , especialmente en las
placas de crecimiento de las extremidades,
donde parece intervenir en la proliferacin
y apoptosis de los condrocitos. Su patrn de
expresin, en el rea media de los miembros
y el 1 y 2 arcos faringeos, explicara las manifestaciones clnicas ms caractersticas de
su haploinsuficiencia: hipocrecimiento mesomlico (acortamiento de antebrazos y parte
inferior de las piernas), cbitus valgo, deformidad de Madelung (acortamiento del radio
con subluxacin dorsal del extremo distal del
cbito), triangularizacin de los huesos del
carpo y fusin prematura de las epsisis, acortamiento de los metacarpianos y metatarsianos, paladar ojival, desarrollo anormal de las
orejas, micrognatia y cuello corto. Estas manifestaciones clnicas son ms marcadas en
mujeres y despus de la pubertad pero, en
cualquier caso, muestran una marcada variabilidad fenotpica, incluso entre miembros

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de una misma familia con idntica alteracin
molecular (falta de correlacin fenotipo-genotipo); de hecho, el espectro clnico es un
continuum (figura 1), que abarca desde formas muy severas de talla baja desproporcionada a formas muy leves de talla normal o
baja, armnica o disarmnica, con o sin otras
anomalas clnicas y radiolgicas. As , en lo
que se refiere a la talla adulta esta es de ,
aproximadamente, 145 cm en mujeres y 155
cm en varones, si bien alrededor del 50 % de
los pacientes muestran una talla en lmite de
la normalidad.

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Figura 1. Extructura del gen SHOX

Variabilidad fenotpica de la deficiencia del gen SHOX

Las mutaciones o delecciones en homocigosis
o heterocigosis compuesta del gen shox son
excepcionales y seran responsables de una
forma severa de osteocondrodisplasia denominada displasia mesomilica de Langer,
caracterizado por enanismo severo, con talla
a -6 SDS de media, que cursa con aplasia de
cbito y peron entre otras alteraciones.

Figura 2

Por el contrario, las mutaciones o delecciones en heterocigosis (heredadas con carcter pseudoautosmico dominante) en SHOX/
PAR1, seran responsables de los casos de
discondrosteosis de Leri-Weill, as como de alrededor de 2-5% de las tallas aparentemente
armnicas, consideradas a priori como talla
baja idioptica.
Tambin, algunas de las manifestaciones clinicas del sndrome de Turner seran atribuibles
a la haploinsuficiencia del SHOX.

Caractersticas clnicas de la deficiencia del gen SHOX

El espectro fenotpico de la deficiencia del
gen SHOX es muy amplio, desde leve (apariencia de talla baja idioptica), pasando
por la haploinsuficiencia (talla baja con desproporcin, tpica del sndrome de Turner),
hasta llegar a los casos graves de talla baja
desproporcionada con signos de displasia
esqueltica como el sndrome de Leri-Weill
(SLW) o la displasia de Langer.
Expresin del SHOX y anomalas esquelticas en el sndrome de Turner
(ST): la expresin reducida de SHOX en
el primer y segundo arco farngeo, es la
base para los hallazgos clnicos de paladar ojival y micrognatia. De manera

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similar, la expresin reducida de SHOX
en el hmero distal puede ser la base
del hallazgo comn de cubitus valgus
en ST y sndrome de Leri-Weill (SLW).
Caractersticas clnicas de SLW: en el
SLW existe una deficiencia del gen
SHOX aislada (a diferencia del ST en
que se ven afectados otros genes, adems del SHOX) y sus manifestaciones
estn confinadas al esqueleto, sin evidenciarse linfedema, defecto cardiaco
u otras caractersticas no esquelticas
de ST. Los pacientes tienen talla corta en grado variable, acompaado de
otras alteraciones esquelticas como
el cubitus valgus (ngulo aumentado del movimiento del codo, mayor
de 15 grados entre los ejes largos del
hmero y del radio), el paladar ojival,
antebrazos cortos, y deformidad de
Madelung (mueca en dorso de tenedor). Tambin podemos encontrar
un 4 metacarpiano corto. A nivel de
miembros inferiores, se puede ver una
incurvacin significativa de las piernas,
e hipertrofia muscular significativa de
las pantorrillas.
Displasia mesomlica de Langer (DML).Representara la forma clnicamente
ms severa de LWD y resultara de la
deficiencia en homocigosis o en heterocigosis compuesta del gen SHOX.
Son pacientes con un hipocrecimiento
mesomlico severo (dficit medio de
talla de -6,2 DE) con aplasia de cbito
y peron y otras anomalas congnitas
asociadas.
Talla baja idioptica (TBI).- Varios estudios han analizado la frecuencia de
mutaciones en el gen SHOX en pacientes diagnosticados de TBI, encontrando
porcentajes entre el 1,1 y el 14 %, dependiendo de la poblacin estudiada.
Utilizando la cifra ms conservadora
de un 2-2,5 % (que corresponde a los
estudios en los que slo se ha analizado el gen SHOX y no la zona reguladora
de PAR1), ello supondra una prevalencia de anomalas en el gen SHOX de,
al menos, 1:2000 nios. Bien es cierto
que, muchos de los nios catalogados
inicialmente como de TBI, examinados
retrospectivamente, presentaban algunas anomalas dismrficas sugerentes de SLW.

Caractersticas radiogrficas de la
deficiencia del gen SHOX
Los hallazgos radiogrficos en pacientes con
deficiencia delgen SHOX son variables, pero
pueden incluir:

Alineamiento seo alterado en la mueca.

Deformidad piramidal (en forma de

cua) de los huesos carpianos(figura 3).

Deformacin triangular de la cabeza del

radio (ndice de triangularizacin).

Radiolucidez del borde cubital del radio.

Incurvacin radial/tibial.

Metacarpianos / metatarsianos con

acortamiento y/o ensanchamiento de
metfisis (Figura 4).

Exostosis de tibia/peron proximal.

Tuberosidad anormal del hmero.

Cuello femoral anormal.

Patrn trabecular grueso.

Hay que aclarar que algunos de estos hallazgos pueden ser muy sutiles, y puede ser necesario instruir a los radilogos para buscar
especficamente estos hallazgos.
La forma ms grave de anomala de la mano
asociada con la deficiencia del gen SHOX es la
deformidad de Madelung. Las caractersticas
radiogrficas se muestran en la foto, incluida
la deformacin triangular grave de la epfisis
radial, con fusin prematura de la mitad de la
epfisis cubital. Esto distorsiona la arquitectura de la mueca, que causa subluxacin de la
articulacin radial/cubital, y deformacin piramidal en cua de los huesos carpianos.

Score diagnstico para el pediatra de atencin primaria. Importancia de la medida de la talla

sentada y de la envergadura
La gran variedad fenotpica de la deficiencia
de SHOX hace que sea a veces difcil la decisin de la realizacin de la prueba gentica,
muy costosa; para ayudar a la seleccin de las
personas candidatas al estudio gentico, Ra-

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canariaspeditrica mayo-agosto 2013

ppold y col propusieron un sistema pragmtico de puntuacin basado en las medidas antropomtricas y los hallazgos clnicos en ms
de 1600 nios, 55 diagnosticados de LWS y
1534 de TBI, donde se analiz la existencia de
haploinsuficiencia de SHOX, desarrollando un
score de puntuacin para identificar, en el periodo prepuberal, aquellos sujetos con mayor
riesgo de presentar esta alteracin.
Como vemos en el sistema de puntuacin
propuesto por Rappold se valoran mucho
las proporciones corporales, de forma que
sera de utilidad disponer de la medida de
la envergadura del nio/a o distancia entre
los extremos de los dedos ms largos de
ambas manos, con los brazos en extensin
completa y abducin de 90 y la medida de
la talla sentada,, donde el nio se coloca en
una superficie horizontal, espalda recta, en
contacto con la pieza vertical del aparato.
La diferencia entre la talla y la talla sentada, permite valorar la longitud del segmento
corporal caudal o distal, que refleja el crecimiento de los miembros inferiores (tabla 1).

'JHVSB

Cortesa de Judith Ross, MD.
Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA

'VHVSB

4 metacarpiano corto
Una lnea trazada a travs del extremo superior del 4 y 5 metacarpianos cruza la
cabeza del 3er metacarpiano

De esta manera, y teniendo en cuenta que el

cociente talla /envergadura y la talla sentada/talla , en nios mayores de 10 aos, debe
ser una relacin de 1:1 , se podr establecer
la existencia de armona o disarmona. Cada
uno de los item de la tabla se asocia a una
puntuacin y, si la suma es superior a 4 estara indicado la derivacin a Unidad de Atencin Especializada para el pertinente estudio
de gentica molecular.

Quin debe someterse a las

pruebas?
Debe considerarse la realizacin de pruebas
para SHOX en nios con cualquiera de las siguientes situaciones clnicas, especialmente
si se dan en combinacin:

Diagnstico clnico o historia familiar

de SLW o deformidad de Madelung en
muecas.

Talla baja desproporcionada (miembros ms cortos que el tronco).

Incurvacin o acortamiento de antebrazos o piernas (puede ser muy sutil).

Paladar ojival, cubitus valgus, 4 metacarpiano corto u otra caracterstica

esqueltica de ST/SLW.

Tabla 1
Score diagnstico propuesto por
Rappold y col.

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Hipertrofia muscular de las pantorrillas.

IMC aumentado (refleja contextura

robusta).

Signo radiolgico , tal como deformacin triangular de epfisis radial, radiolucidez radial, etc

A continuacin, se resume a modo de algoritmo cundo debemos sospechar haploinsuficiencia del gen SHOX y qu pauta de actuacin a seguir (tabla 2).

6 meses de duracin cada uno , de testosterona de accin depot (50-100 mg/mes , via im),
con intervalo de 4 o 4 meses de tratamiento.
En el ao 2003, la FDA norteamericana , al
que se sumaron posteriormente otros pases
aprobaron el uso de la GH (0,035-0,050 mg/
kg/da) en pacientes con talla baja idioptica.
Pocas veces una indicacin de tratamiento ha
generado y sigue generando, tanta polmica
en cuanto a consideraciones ticas y econmicas. Una de las razones de peso argumentadas para su aprobacin fue considerar las
repercusiones psicosociales de la talla baja
patolgica, tanto en la infancia
como en la etapa adulta. En
Espaa y en el resto de Europa, la situacin es diferente,
ya que la Agencia Europea del
Medicamento no ha admitido
su uso en la TBI.
En la haploinsuficiencia del
SHOX, se pueden considerar
dos potenciales intervenciones
teraputicas: hormona de crecimiento biosinttica y anlogos de GnRH

Enfoque terapetico
Las variantes de la normalidad de la talla
baja englobadas dentro del concepto de talla
baja idioptica no suelen requerir tratamiento, salvo el apoyo psicolgico y el aporte de
una adecuada informacin a los padres y al
paciente sobre la normalidad del cuadro clnico, su previsible patrn de crecimiento y
sus expectativas de talla adulta. En algunos
pacientes afectos de RCCD, el retraso del crecimiento y, sobre todos, la aparicin tarda
de los caracteres sexuales secundarios puede
determinar una mala adaptacin psicosocial
y baja autoestima. En estos casos, puede estar indicada la utilizacin durante un corto
periodo de tiempo de esteroides sexuales a
dosis bajas; en concreto, en los varones, donde este tipo de trastorno es ms frecuente,
suelen administrarse entre 1 y 3 ciclos, de 3 a

Hormona de crecimiento (GH)

Sobre la base de la seguridad
y efectividad para estimular el
crecimiento en el sndrome de
Turner, la GH ha sido utilizada
en casos aislados de haploinsuficiencia de SHOX. Recientemente, ha sido publicado el
primer estudio multicntrico,
randomizado y controlado de tratamiento
con GH en estos paciente, que demuestra
la efectividad del tratamiento sobre la talla
y la velocidad de crecimiento y que ha sido
la base para la aprobacin en 2006 (FDA) y
2007 (Agencia Europea del Medicamento), de
esta nueva indicacin en EE.UU y Europa . El
estudio ha demostrado que la GH (0,05 mg/
kg/da) en estos pacientes, al menos en los
dos aos que ha durado el estudio, es capaz
de incrementar la velocidad de crecimiento
y la talla expresada en DE de forma similar a
como lo hace en las pacientes con sndrome
de Turner y, al igual que en stas, sin efectos
secundarios reseables. No obstante, el escaso nmero de pacientes tratados (n=27), la
corta duracin del estudio (2 aos) y la ausencia de datos sobre talla final o la posibilidad
de empeorar a largo plazo las deformidades
seas, indican la necesidad de realizar estu-

canariaspeditrica mayo-agosto 2013

dios a ms largo plazo y con un mayor nmero de pacientes que permitan confirmar el
beneficio y la seguridad del tratamiento. En
Espaa, la indicacin de tratamiento con GH
para la haploinsuficiencia del gen SHOX fue
aprobada en mayo de 2008, para nios de
ms de dos aos de edad, con talla inferior a
-2 DE y velocidad de crecimiento disminuida
(inferior al P10).
Anlogos de GnRH (GnRHa).- La potencial utilizacin de los GnRHa en la haploinsuficiencia
de SHOX se basa en la mayor afectacin de la
talla y de la alteraciones esquelticas en las
nias, especialmente si maduran de forma
temprana. Los GnRHa suprimiran la produccin estrognica gonadal, alargando el periodo de crecimiento y mitigando el desarrollo
de anomalas esquelticas. No obstante, esta
opcin teraputica es meramente especulativa; ya que, no se dispone de estudios que
corroboren esta suposicin y se desconoce
cul sera el momento idneo para iniciar o
detener la terapia.

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