Prometazina + codena

Daniela Orozco Cardona| Diana Cristina Valencia Gonzlez| Diego Alejandro Osorio Escobar|David Stiven Arango Gmez

Clorhidrato de Prometazina

Fig 1. Estructura Prometazina clorhidrato.

https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2782/reaxys/secured/paging.do?performed=true&action=restore

Es una fenotiazina, tiene efecto antihistamnico H1 con efectos anticolinrgicos, sedantes y

antiemticos, con una dbil actividad como anestsico local.

Sintesis
Reaccin de la fenotiazina con clorhidrato de 1-cloro-2 (dimetilamino)propano en
presencia de sodamina e hidrxido de sodio en xileno

Extraccin la base

Se purifica

Se obtiene como clorhidrato

Gennera A. Remington farmacia. 20 Ed. Buenos aires: medica panamericana; 2003. pg 1743.

Propiedades fsicoqumicas
Tabla 1. Propiedades fisicoqumicas de Prometazina clorhidrato

Frmula molecular

C17H20N2S HCl

Peso molecular

320,88 g/mol

Aspecto

Polvo cristalino blanco a amarillo claro, inodoro, sabor amargo.

Punto de fusin

230-232C

Solubilidad

En agua (500 mg/mL), cloroformo (355 mg/mL), etanol absoluto (85 mg/mL),
isopropanol (9 mg/mL) y prcticamente insoluble en eter, acetona o acetato
de etilo.

Estabilidad

Incrementa su estabilidad a pH bajo, es sensible a la luz, calor y oxigeno. Se

torna azul al exponerse mucho tiempo a la luz.

pKa

9,1

Coeficiente de particin 4,51

pH

En solucin al 10% en agua 3,5 5,0

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6014#section=Top
Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists

Cristalografa

La forma de cristal es monoclnica.

Fig 2. Ejemplo de cristal monoclnico.

Fig 3. Estructura 3D Prometazina clorhidrato.

http://www.crystallography.net/information_card.php?cif=4506842

Polimorfos

Fig 4. Estructura Prometazina clorhidrato, forma 1 y 2.

Distinct Disordered Forms of Promethazine Hydrochloride: A Case of Intergrowth of Polymorphic Domains.
Gheorghe Borodi, Mihaela M. Pop,* Oana Onija, and Xenia Filip. Publicado el 15 de Noviembre de 2012

Polimorfos

Fig 5. Polimorfos Prometazina clorhidrato, forma 1

(rojo) y forma 2 (verde).

Fig 6. Empaquetamiento cristalino, forma 1 (rojo) y

forma 2 (verde). Vista a travs del eje b.

Distinct Disordered Forms of Promethazine Hydrochloride: A Case of Intergrowth of Polymorphic Domains.

Gheorghe Borodi, Mihaela M. Pop,* Oana Onija, and Xenia Filip. Publicado el 15 de Noviembre de 2012

Fig 7. Termogramas para los polimorfos 1 y 2.

Distinct Disordered Forms of Promethazine Hydrochloride: A Case of Intergrowth of Polymorphic Domains.
Gheorghe Borodi, Mihaela M. Pop,* Oana Onija, and Xenia Filip. Publicado el 15 de Noviembre de 2012

Clasificacin biofarmacutica
Clase I. alta solubilidad y alta permeabilidad

Farmacocintica
Tabla 2. Biodisponibilidad Prometazina.

Producto

Tiempo
necesario
para [mxima]
plasmtica
(horas)

Vida media
de
eliminacin
(horas)

Volumen de
distribucin
(litros/Kg
peso)

Unin a
protenas
plasmticas
(%)

%
eliminado
sin
cambios

Duracin de la
accin (horas)

Prometazina

2,25 0,75

12,5 2,5

15

75-80

12

http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/QAS04_109Rev1_Waive_invivo_bioequiv.pdf

Incompatibilidades
lcalis y soluciones alcalinas tales como los de la aminofilina.
Barbitricos solubles.
Fenitona de sodio.

Sales de bencilpenicilina,
Heparinas.
Depresores del SNC

Epinefrina
Anticolinrgicos
IMAO
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6014#section=Top

Mtodos de anlisis
Tabla 3. Algunos mtodos de anlisis y criterios de aceptacin
Prometazina clorhidrato

PRUEBA
LIMITE DE ACEPTACIN
Totalidad y transparencia de Es prcticamente transparente
la solucin
y no presenta ms que un color
amarillo claro
Absorcin en el Infrarrojo
Prdida por secado
Residuo de incineracin
Valoracin

Estndar
0,5%
0,1%
97-101,5%

United States Pharmacopoeial Convention. United States Pharmacopeia (USP) 36 NF 31 (2013), [cited March 25, 2016]; 5359-5360.

Fosfato de Codeina

Fig 8. Estructura de Codena fosfato.

https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2782/reaxys/secured/paging.do?performed=true&action=restore

Es un agonista opiceo. Se usa ampliamente como supresor de la tos, tambin como agente
nico y en combinacin con paracetamol u otros en el tratamiento del dolor moderado y como
agente antidiarreico.

Sintesis
Metilacin de OH fenlico de la morfina

Se disuelve en una solucin de hidrxido de potasio en alcohol absoluto y Se

agrega el agente metilante y se calienta

Se agrega cido sulfrico y se separa el producto dimetilanilina y se separa el

alcohol por destilacin

Se precipita la codena con Soda Caustica y se purifica por cristalizacin como

sulfato
Gennera A. Remington farmacia. 20 Ed. Buenos aires: medica panamericana; 2003. pg 1719.

Propiedades fsicoqumicas
Tabla 4. Propiedades fisicoqumicas Codeina.

Frmula molecular

C18H21NO3H3PO4

Peso molecular

397,36 g/mol

Aspecto

Polvo blanco, incoloro e inodoro.

Punto de fusin

233-236 C

Solubilidad

Soluble en agua, ter etlico, y benceno. Muy soluble en etanol. En agua

(9000 mg/L) a 20 C

Estabilidad

Efluoresce lentamente al aire, es afectada por la luz.

pKa

8,25 a 25 C

Coeficiente de particin 1,14

pH

En solucin saturada: 9.8

Tamao de partcula

345,2 um
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/12303736

Cristalografa
Cristaliza en forma de aguja

Space Group: P212121

Cell:
a 7.335(2)
b 13.647(3)
c 14.735(3),
90 90 90

Fig 9. Estructura 3D de la codena fosfato.

https://summary.ccdc.cam.ac.uk/structure-summary?id=doi:10.5517/ccplc8w&sid=DataCite

Estabilidad
Se estudia el efecto de la luz y del pH sobre
la estabilidad de la codena

Soluciones cidas, bsicas y neutras fueron

almacenadas 30 das, con y sin luz. De estas
se tomaron alcuotas y se analizaron por GCMS
pH neutro: con y sin luz se forma Norcodeina
y Codeinona (degradacin microbiolgica).
pH bsico: con y sin luz se forma slo
Norcodena.
pH cido: En la oscuridad no ocurren
cambios. En la luz se forman ismeros de
hidroxicodeina.

Fig 9. Productos de degradacin de Codeina a diferentes pH.

Mohamed EB, Ahmed SN, Saad AH. Stability of Codeine: Characterization of Oxidation Products of Codeine Formed in Aqueous Solution. Int Res J Pharm [Internet].
2013;4(7):4954. Available from: http://www.irjponline.com/admin/php/uploads/1890_pdf.pdf

Higroscopicidad
Estudian dos pseudopolimorfos de codena fosfato: hemihidratada y
sesquihidratada
Tabla 6. Comparacin de higroscopicidad de dos pseudopolimorfos de
codena fosfato.

Solid-state transformation of the pseudopolymorphic forms of codeine phosphate hemihydrate and codeine phosphate sesquihydrate monitored by vibrational
spectroscopy and thermal analysis Gjorgji Petruevski a, Sonja Ugarkovic a , Petre Makreski 2011.

Clasificacin biofarmacutica
Clase III. alta solubilidad y baja permeabilidad

Farmacocintica
Tabla 5.. Biodisponibilidad Codeina.

Producto

Tiempo
necesario para
[mxima]
plasmtica
(horas)

Vida media de
eliminacin
(horas)

Volumen de
distribucin
(litros/Kg peso)

Unin a
protenas
plasmticas
(%)

% eliminado
sin cambios

Duracin de la
accin (horas)

Codena

41

3,17

10

10

4-6

http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/QAS04_109Rev1_Waive_invivo_bioequiv.pdf
Vree T, Verwey-van Wissen C. Pharmacokinetics and metabolism of codeine in humans. Biopharmaceutics & Drug Disposition. (1992, Aug); 13(6): 445-460.

Incompatibilidades
Incompatible con el clorocresol, se puede descomponer en contacto con
bases fuertes, provocando calor y los humos que se encienden de forma
explosiva.
Depresores del SNC.
Bloqueantes neuromusculares.
Anticolinrgicos.
Aantidepresivos.
iMAO.

Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn. Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition. Pharmaceutical Press, (2009); 168-170

Mtodos de anlisis

Tabla 7. Algunos mtodos de anlisis y criterios de aceptacin de Codeina fosfato.

PRUEBA
LIMITE DE ACEPTACIN
Prdida por secado
6%
Residuo de incineracin
0,1%
Sustancias
fcilmente Color menos intenso que el estandar
carbonizables
Pureza
La mancha de la solucin A
observada en el origen, es de menor
intensidad que la mancha principal
obtenida de la solucin B
Lmite de morfina
Valoracin

no se produce color azul de

inmediato
98,5% - 100,5%

United States Pharmacopoeial Convention. United States Pharmacopeia (USP) 36 NF 31 (2013), [cited March 25, 2016]; 3381-3382.