ACTUALIZACIN

Hipercalcemia
G. Martnez Daz-Guerra, M. Partida y F. Hawkins
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa. Facultad de Medicina.
Universidad Complutense de Madrid. Madrid. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Hipercalcemia

La causa ms frecuente de hipercalcemia en el paciente ambulatorio es el hiperparatiroidismo primario, generalmente producido por un adenoma paratiroideo productor de PTH. La hipercalcemia
tumoral maligna se da en el 10-20% de los pacientes con cncer, y es la causa ms frecuente de
hipercalcemia en pacientes hospitalizados. Numerosos factores de crecimiento y citocinas intervienen en la hipercalcemia tumoral maligna, siendo los ms importantes el pptido relacionado
con la PTH (PTHrp), el ligando del receptor-activador del factor nuclear kappa B (RANK-L) y el
transforming growth factor- (TGF-).
La determinacin de niveles sricos de PTH intacta (PTHi) permite diferenciar de forma fiable la
hipercalcemia maligna del hiperparatiroidismo primario. La hipercalcemia hipocalcirica familiar
es un trastorno raro, con el que se debe plantear el diagnstico diferencial en casos de hipercalcemia leve, asintomtica, que presentan hipocalciuria (CCCr < 0,02) y PTH normal o aumentada.
El tratamiento de la hipercalcemia severa, generalmente maligna, debe instaurarse de forma urgente, y requiere la administracin de aminobifosfonatos (zoledronato) por va intravenosa. El tratamiento de eleccin en el hiperparatiroidismo primario es quirrgico (paratiroidectoma). En casos
seleccionados, puede recurrirse al tratamiento con moduladores alostricos que aumentan la sensibilidad del receptor-sensor de calcio (CaSR) al calcio extracelular (cinacalcet).

- Hiperparatiroidismo
- PTH
- PTHrp
- TGF-
- RANK-L

Keywords:
- Hypercalcemia
- Hyperparathyroidism
- PTH
- PTHrp
- TGF-
- RANK-L

934

Medicine. 2012;11(16):934-43

Abstract
Hypercalcemia
The most common cause of hypercalcemia in the outpatient is primary hyperparathyroidism and it
is usually caused by a parathyroid adenoma producing PTH. The malignant tumor hypercalcemia
occurs in 10-20% of patients with cancer, and is the most common cause of hypercalcemia in
hospitalized patients. Numerous growth factors and cytokines are involved in malignant
hypercalcemia of malignancy, the most important being the PTH-related peptide (PTHrP), the
ligand-receptor activator of nuclear factor kappa B (RANK-L), and transforming growth factor-
(TGF-).
The determination of serum intact PTH (iPTH) reliably differentiates malignant hypercalcemia of
primary hyperparathyroidism. Familial hypocalciuric hypercalcemia is a rare disorder, with which
should be considered in the differential diagnosis of mild, asymptomatic hypercalcemia cases, who
have hypocalciuria (CCCR < 0.02), and normal or increased PTH.
Treatment of severe hypercalcemia, usually malignant, must be initiated on an urgent basis, and
requires the administration of aminobisphosphonates (zoledronate) intravenously. The treatment of
choice in primary hyperparathyroidism is surgical (parathyroidectomy). In selected cases,
treatment may include allosteric modulators that increase the sensitivity of the calcium-sensing
receptor (CaSR) to extracellular calcium (cinacalcet).

HIPERCALCEMIA

Definicin
La hipercalcemia se define como una concentracin de calcio srico total, ajustado por protenas, superior a 10,2 mg/dl
(o 2,55 mmol/l) en adultos. El calcio inico refleja con ms
precisin la concentracin de calcio, siendo los niveles normales en plasma entre 1,12-1,23 mmol/l. Las causas ms frecuentes de hipercalcemia (ms del 90%) son el hiperparatiroidismo primario (HPP) y las neoplasias malignas.

TABLA 1

Causas de hipercalcemia
Hiperparatiroidismo primario
Espordico
Asociado a neoplasia endocrina mltiple (MEN 1, MEN 2A)
Familiar
Asociado al trasplante renal
Hipercalcemia maligna
Hipercalcemia humoral maligna
Tumores slidos con osteolisis local (mama, pulmn, rin)

Etiopatogenia
La hipercalcemia se produce cuando la entrada de calcio en
la circulacin general excede a su excrecin en orina y su
depsito en la matriz sea. Esta situacin puede darse a travs de tres mecanismos:
1. Absorcin aumentada de calcio en el intestino.
2. Aumento en la resorcin (destruccin sea), lo que
moviliza calcio a la circulacin general.
3. Aumento en la reabsorcin tubular renal de calcio, lo
que puede reflejarse en una disminucin en su eliminacin
renal.
En algunas causas de hipercalcemia, se produce ms de
un mecanismo de los sealados, e incluso los tres (por ejemplo, en el HPP).
Las causas de hipercalcemia pueden ser muy variadas.
Desde un punto de vista prctico, conviene recordar que ms
del 90% de los casos de hipercalcemia se deben a dos problemas: hipercalcemia maligna e HPP. Dado que la segunda est
mediada por un aumento en la hormona paratiroidea (PTH),
mientras que la primera es independiente de la PTH, resulta
til clasificar las causas de hipercalcemia en PTH-dependientes y PTH-independientes (tabla 1).

Neoplasias hematolgicas (mieloma mltiple, linfoma, leucemia)

Sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosas
Endocrinopatas
Tirotoxicosis
Insuficiencia suprarrenal
Feocromocitoma
Acromegalia
VIPoma
Frmacos
Exceso de vitamina D
Exceso de vitamina A
Diurticos tiacdicos
Litio
Sndrome leche-alcalinos
Estrgenos, andrgenos, tamoxifeno (en cncer de mama)
Miscelnea
Hipercalcemia hipocalcirica familiar (HHF)
Deshidratacin
Inmovilizacin (nios en crecimiento o adultos con aumento del recambio seo, por
ejemplo, enfermedad de Pget sea)
Fracaso renal agudo
Hipercalcemia idioptica de la infancia
Hipercalcemia de la UCI (Unidad de Cuidados Intensivos)
Trastornos de las protenas sricas
Condrodisplasia metafisaria de Jansen

Resorcin sea aumentada

Hiperparatiroidismo primario
La mayora de los casos (80%) se deben a un adenoma paratiroideo que produce un exceso de PTH. El aumento sostenido de los niveles de PTH produce una activacin de los
osteoclastos y, por tanto, de la resorcin sea, lo que determina la hipercalcemia, junto con un aumento de la absorcin
intestinal de calcio, debido al aumento en los niveles de calcitriol (1,25 [OH]2 vitamina D3), cuya sntesis es estimulada
por la PTH. La hipercalcemia resultante es, en la mayora
de los casos, leve (entre el lmite superior de la normalidad y
11 mg/dl).
Hipercalcemia maligna
Se da en un 10-20% de los pacientes con cncer, por lo que
es un problema clnico frecuente, especialmente en pacientes
hospitalizados donde es la causa ms frecuente de hipercalcemia. Puede ocurrir en gran variedad de tumores slidos,
metastticos o no, as como en neoplasias hematolgicas,
pero los ms frecuentemente asociados con hipercalcemia
son el cncer de pulmn, el de mama y el mieloma mltiple.
Cuando aparece la hipercalcemia, el cncer est ya en una

fase avanzada y suele ser evidente clnicamente. Por lo tanto

su aparicin es siempre un dato de mal pronstico.
El mecanismo ms frecuente de hipercalcemia en las
neoplasias malignas slidas no metastsicas es la secrecin de
la PTHrp (PTH-related protein), cuyos efectos sobre la resorcin sea y a nivel renal son similares a los de la PTH, ya que
comparten el mismo receptor (PTH-1R). En estos casos se
habla de hipercalcemia humoral maligna (HHM) y representa
hasta el 80% de todos los casos de hipercalcemia maligna. Se
asocia especialmente a carcinomas epidermoides (pulmn,
cabeza y cuello), cncer de mama, hipernefroma, carcinoma
de vejiga o carcinoma ovrico.
La expresin de PTHrp est ampliamente distribuida en
distintos tejidos, por lo que la produccin tumoral de PTHrp
representa ms bien una sobreproduccin eutpica ms que
una secrecin ectpica. Esta sobreproduccin de PTHrp
est probablemente estimulada por factores de crecimiento
tumoral y oncogenes. Los niveles aumentados de PTHrp
producen hipercalcemia a travs de un aumento en la resorcin sea, y en la reabsorcin tubular de calcio.
En el cncer de mama, recientemente se ha comprobado
que los tumores que expresan PTHrp se asocian con mejor
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

triz sea durante la resorcin, que

favorece todava ms la invasin
Neoplasma de origen
tumoral del hueso, estimulando la
Cncer de mama
expresin de PTHrp por las clulas
tumorales.
En este caso, tambin existe un
PTHrP + ve
aumento de la resorcin sea debido a la secrecin por las clulas tumorales de numerosos factores y
citocinas que estimulan la diferenLas metstasis seas
ciacin y activacin de osteoclastos. Entre ellos, los ms importantes son el factor de necrosis tumoral
PTHrP
(TNF), la interleucina 1 (IL-1) y la
PTHrP ve
6 (IL-6), linfotoxina, hepatocyte
Factores de crecimiento
growth factor y especialmente el ligando de RANK (RANK-L).
RANK-L se une al receptor-activador del factor nuclear kappa B
(FNKB) presente en la superficie
de los precursores osteoclsticos, lo
que determina la diferenciacin y
activacin de los osteoclastos resFig. 1. Los tumores PTHrp(-) pueden transformarse en PTHrp (+) en el hueso. Las clulas de cncer de mama
ponsables de la resorcin sea.
pueden ser PTHrp positivas (verde) o negativas (rojo), las PTHrp(-) se asocian con una mayor frecuencia de
En el caso del mieloma mltimetstasis. Una vez que las clulas PTHrp (-) alcanzan el hueso, se liberan factores del microambiente seo
(TGF-beta) que estimulan a las clulas tumorales a expresar PTHrp.
ple, el desarrollo de las tpicas lesio(tomado de Sterling et al. Advances in the biology of bone metastasis: how the skeleton affects tumor behanes lticas esquelticas se produce
viour. Bone 48 (2011) 6-15.
por un aumento de la resorcin
sea osteoclstica y simultneamente por una supresin de la forsupervivencia y desarrollan metstasis seas con menor fremacin sea debida a una diferencuencia que los tumores PTHrp-negativos (PTHrp-). Las
ciacin defectuosa de los osteoblastos a partir de sus
clulas tumorales PTHrp(-), cuando alcanzan el tejido seo
progenitores, siendo este responsable de la osteopenia difusa
y exhiben sus propiedades localmente invasoras, liberan faccaracterstica del mieloma. Las clulas mielomatosas (MM)
tores de crecimiento como el transforming growth factor-
producen C-C quimiocinas, como macrophage inflammatory
(TGF) que estimulan a las clulas tumorales a producir
protein (MIP)-1 y que estimulan la diferenciacin y actiPTHrp, lo que aumenta la actividad osteoclstica y la desvacin de los osteoclastos, a travs de la expresin de RANKtruccin sea todava ms, establecindose un crculo vicioL en las clulas estromales. Las propias clulas MM pueden
so1 (fig. 1).
expresar tambin RANK-L. Los osteoclastos a su vez son
En un 20% de los casos, la hipercalcemia se debe a la
capaces de estimular el crecimiento y supervivencia de las
presencia de metstasis osteolticas. El cncer de mama, junto
clulas MM, gracias a la produccin de citocinas como IL-6,
con el de prstata, tiroides y rin tienen especial predileccin
BAFF (B-cell activating factor), y APRIL (proliferation-inducing
por las metstasis en el hueso. Entre el 80-85% de los cnceligand). Estos se unen a su receptor TACI expresado por las
res de mama metastsicos presentan metstasis seas. Esta
clulas MM, estimulando su crecimiento. Adems, los osapetencia del cncer de mama por el hueso ya fue sealada
teoclastos secretan osteopontina que, junto con el VEGF
por Stephen Paget en 1889, en el que sealaba que tan im(vascular endotelial cell growth factor), estimula la angiognesis.
portante era el cncer original como el tejido que albergaba
Por otro lado, la supresin de la formacin sea se proel proceso metastsico (hiptesis seed and soil), y que todava
duce mediante la secrecin por las clulas MM de inhibidohoy explica una parte importante de los mecanismos de la
res de la va de sealizacin cannica Wingless-type (Wnt),
formacin de la metstasis en el hueso.
que desempea un papel muy importante en la diferenciaUna vez que el tumor se establece en el hueso, comienza
cin de osteoblastos y, por tanto, implicada en la formacin
la produccin de factores locales que inician la destruccin
sea. Algunos de estos mediadores identificados en las clusea mediada por osteoclastos. Durante este proceso se libelas del mieloma son dickkopf-1 (DKK-1) y s-FRP (secreted
ran factores de crecimiento desde la matriz sea que estimufrizzled-related protein)-2 y -3. Por ltimo, la elevada resorlan el crecimiento de las clulas tumorales, y la expresin de
cin sea que se produce en las lesiones seas del mieloma
ms factores osteolticos. Este mecanismo de autoperpetualibera y activa TGF-. El TGF- es un potente inhibidor de
cin de las clulas tumorales en el hueso se ha denominado
las fases ms tardas de diferenciacin y activacin de los osel crculo vicioso de la metstasis sea (fig. 1). El factor de
teoblastos (fig. 2). Se est investigando la inhibicin de la
crecimiento mejor estudiado es el TGF- liberado de la masealizacin mediada por TGF- mediante inhibidores de la
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HIPERCALCEMIA

sia paratiroidea tarda en resolverse,

al tiempo que se normaliza el balance de fosfato y se incrementa la
produccin de calcitriol.

Clula del mieloma

Crecimiento
TGF- activo

DKK1
sFRP-2, 3
Diferenciacin

MMPs
H+

Osteoclasto

Wnt
Osteoblasto

TGF- latente

Resorcin sea

Fig. 2. Papel del TGF- liberado de la matriz sea durante la resorcin sea inducida por las clulas del
mieloma mltiple. Efecto estimulador sobre el crecimiento del mieloma, y efecto inhibidor sobre la diferenciacin de osteoblastos.

Otras
En la tirotoxicosis puede existir
una leve hipercalcemia hasta en el
20% de los pacientes, debido a un
aumento de la resorcin sea mediada por las hormonas tiroideas,
que se normaliza tras la correccin
del hipertiroidismo. Puede existir
tambin hipercalcemia leve en la
inmovilizacin, la enfermedad de
Paget, la hipervitaminosis A o la
administracin de cido retinoico
que induce aumentos en los niveles
de IL-6, que aumenta la resorcin
sea y provoca la hipercalcemia.

Aumento en la absorcin
intestinal de calcio
TGF- receptor cinasa tipo 1, como tratamiento en el mieloma mltiple2.
En contraste, la hipercalcemia asociada a la mayora de
los linfomas de Hodgkin y un tercio de los no Hodgkin no
se debe a un aumento de la resorcin sea, sino a un aumento en la produccin de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) por
parte de las clulas mononucleares malignas (linfocitos y/o
macrfagos) a partir del 25(OH) vitamina D (calcidiol). En
condiciones normales, la hipercalcemia suprime la produccin de calcitriol a nivel renal, a travs de la inhibicin de la
PTH. Sin embargo, en este caso la produccin de calcitriol
no est regulada por la PTH, y por lo tanto los niveles de
1,25-dihidroxivitamina D permanecen elevados a pesar de la
hipercalcemia. La hipercalcemia se desarrolla fundamentalmente debido a un aumento en la absorcin intestinal de
calcio mediada por el aumento de calcitriol, aunque cierto
aumento de la resorcin sea puede contribuir.
Excepcionalmente, se ha descrito la produccin ectpica
de PTH en algunos casos de carcinoma ovrico, carcinoma de
pulmn y carcinoma papilar tiroideo.
Hiperparatiroidismo secundario y terciario
En la insuficiencia renal crnica severa existe un hiperparatiroidismo secundario, con niveles normales o bajos de calcio
srico. Sin embargo, a largo plazo estos pacientes tambin
pueden desarrollar hipercalcemia. En algunos casos, esto es
debido a una enfermedad sea adinmica con muy bajo remodelado seo, lo que puede producir hipercalcemia por
muy baja captacin sea de calcio tras una sobrecarga oral.
En otros casos, la hiperplasia paratiroidea del hiperparatiroidismo secundario termina produciendo una secrecin autnoma de PTH (hiperparatiroidismo terciario). Por ltimo,
en pacientes que son sometidos a un trasplante renal, puede
aparecer hipercalcemia despus del trasplante si la hiperpla-

El calcio se absorbe, mayoritariamente en el intestino delgado proximal, por un mecanismo de transporte activo a travs
del enterocito estimulado sobre todo por el calcitriol, aunque
tambin influyen los niveles de 25(OH) vitamina D (calcidiol). Un aumento de los niveles sricos de 25(OH) vitamina
D de 20 a 32 ng/ml determina un aumento de la absorcin
intestinal de calcio de 45-65%. Con ingestas mayores de calcio oral, toma ms importancia la absorcin pasiva por va
paracelular.
Hipervitaminosis D
Caracterizada por niveles plasmticos aumentados de calcidiol o calcitriol puede producir hipercalcemia por aumento
en la absorcin intestinal de calcio. En la intoxicacin por
vitamina D, esto se produce por una ingesta excesiva de vitamina D, calcidiol o calcitriol. Esta situacin se da en ocasiones en pacientes en tratamiento con calcitriol por hipocalcemia (por ejemplo, en el hipoparatiroidismo crnico) o en el
tratamiento del hiperparatiroidismo secundario de la insuficiencia renal. Recientemente se han introducido frmacos
activadores selectivos del receptor de vitamina D (paricalcitol) para la prevencin y tratamiento del hiperparatiroidismo
secundario de la insuficiencia renal crnica, en los que el
riesgo de hipercalcemia es menor que con el calcitriol. En
raras ocasiones, se produce un aumento en la produccin endgena de 1,25(OH2) vitamina D independiente de la PTH,
como ocurre en algunos linfomas (ver ms arriba) y enfermedades granulomatosas crnicas como la sarcoidosis o, ms
raramente, la granulomatosis de Wegener.
Ingesta aumentada de calcio
Es una causa poco frecuente de hipercalcemia, debido a que la
elevacin inicial del calcio srico inhibe la liberacin de PTH
y la sntesis de calcitriol. Sin embargo, s puede producirse
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

hipercalcemia si existe una disminucin en la excrecin urinaria de calcio de forma simultnea al aumento de la ingesta. En
la insuficiencia renal crnica, puede observarse hipercalcemia
durante el tratamiento con carbonato clcico y calcitriol (u
otras formas de anlogos de vitamina D como paracalcitol).
En el sndrome leche-alcalinos se produce hipercalcemia por alta
ingesta de leche o ms frecuentemente carbonato clcico, produciendo hipercalcemia y alcalosis metablica. Esta ltima
agrava la hipercalcemia, ya que estimula directamente la reabsorcin tubular de calcio, disminuyendo su excrecin urinaria.
La cantidad de calcio diaria necesaria para causar este sndrome es superior a los 3 gramos. Puede producirse insuficiencia
renal secundaria a la hipercalcemia y nefrocalcinosis, pudiendo retornar a la normalidad tras suspender el consumo de leche o carbonato clcico.

Otras causas
Hipercalcemia hipocalcirica familiar
La hipercalcemia hipocalcirica familiar (HHF) es un trastorno autosmico dominante caracterizado por hipercalcemia moderada, generalmente asintomtica, junto con relativa
hipocalciuria en relacin con la hipercalcemia. La base molecular es una mutacin inactivadora heterocigota del receptor-sensor de calcio (CaSR).
Hasta el momento, se han identificado cerca de 200 mutaciones en el gen CASR (pueden consultarse en http://www.
CASRdb.mcgill.ca). El hiperparatiroidismo neonatal severo
(NSHPT) es una forma de hipercalcemia neonatal grave de
herencia autosmica recesiva debida a mutaciones inactivadoras homocigotas del gen CASR.
Los heterocigotos para esta mutacin presentan una capacidad disminuida del CaSR a nivel de la porcin cortical
gruesa del asa ascendente de Henle, que les impide detectar
adecuadamente las concentraciones de calcio en el fluido extracelular, lo que determina un aumento en la reabsorcin
tubular de calcio y de magnesio que provoca la hipercalcemia. El mismo defecto del sensor a nivel de las glndulas
paratiroides produce un desplazamiento a la derecha de la
curva sigmoidea que relaciona la PTH con el calcio inico,
debido a una elevacin del set-point (concentracin de calcio
en la que la secrecin de calcio es la mitad de la mxima). Los
individuos con HHF tienen mayores concentraciones de
PTH para una concentracin plasmtica de calcio determinada, y son necesarias mayores concentraciones de calcio
para suprimir la secrecin de PTH. Esto hace que la concentracin de PTH srica sea inapropiadamente normal para el
nivel de hipercalcemia3.
La prevalencia de la HHF es desconocida, aunque se
estima entre 1:10.000 y 1:100.000. No obstante, podra ser
mayor debido a la existencia de casos ndice no detectados
y sus familiares. A pesar de su rareza, la importancia de
identificar este trastorno radica en que puede confundirse
fcilmente su diagnstico con el HPP pero, a diferencia de
este, el tratamiento quirrgico (paratiroidectoma) no est
indicado ni es curativo. Se ha estimado que hasta un 23%
de las paratiroidectomas no curativas podran deberse a
HHF4.
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Frmacos
Las tiacidas disminuyen la excrecin urinaria de calcio, aumentando su reabsorcin tubular. Aunque, en condiciones
normales, esto no suele bastar para producir hipercalcemia,
s puede hacerlo cuando adems existe un aumento en la resorcin sea, como ocurre en el HPP.
El carbonato de litio, en dosis de 900-1.500 mg/da, se ha
asociado infrecuentemente con hipercalcemia (5%). El litio
puede reducir el aclaramiento de calcio y tambin alterar el
set-point de secrecin de PTH, de forma que son necesarios
niveles ms altos de calcio para suprimir la secrecin de
PTH. Generalmente se corrige despus de suspender el frmaco, aunque como en el caso de las tiacidas, puede desenmascarar un HPP leve, previamente no conocido.
La PTH 1-84 o el fragmento PTH 1-34 (teriparatide), utilizados en el tratamiento de la osteoporosis, pueden asociarse con leve hipercalcemia que desaparece varias horas despus de la dosis.

Manifestaciones clnicas
Los sntomas varan y dependen tanto de la concentracin
absoluta de calcio como de la velocidad de incremento del
calcio srico. Hipercalcemias leves (menos de 11 mg/dl) o
moderadas (11-12 mg/dl) pueden tener pocos sntomas o ser
asintomticas, mientras que las hipercalcemias severas (ms
de 14 mg/dl), prcticamente siempre son sintomticas.
Los sntomas tambin pueden reflejar la causa de la hipercalcemia como determinadas condiciones clnicas intercurrentes. En pacientes ancianos o crticamente enfermos,
los sntomas pueden ser ms prominentes con pequeos incrementos de la calcemia.
La hipercalcemia habitualmente produce manifestaciones
neuromusculares, gastrointestinales y renales (tabla 2). La hipercalcemia grave suele ser el resultado de un crculo vicioso
(fig. 3). La anorexia, nuseas y vmitos y dificultad para concentrar la orina provocan deshidratacin y alteracin del nivel de conciencia. Esto promueve la inmovilizacin y, a su
vez, empeoramiento de la hipercalcemia. En el caso de la
hipercalcemia maligna, los signos y sntomas incluyen los del
tumor maligno responsable de la hipercalcemia, que en esta
fase suele estar en estadios avanzados.
La hipercalcemia aguda sintomtica (crisis hipercalcmica),
se caracteriza por anorexia, nuseas, vmitos, poliuria, polidipsia, deshidratacin, debilidad y confusin que pueden llegar al estupor o al coma, y es la forma de presentacin ms
habitual de la hipercalcemia maligna. Ms raramente, es la
forma de presentacin de un HPP, por ejemplo, por carcinoma paratiroideo. Se considera una emergencia mdica.
La hipercalcemia crnica puede manifestarse como estreimiento crnico, dispepsia, pancreatitis, nefrolitiasis y/o nefrocalcinosis. En el momento actual, la forma de presentacin ms frecuente (80%) del HPP es la asintomtica,
tpicamente con hipercalcemia leve-moderada (menos de 12
mg/dl) a veces intermitente. Ocasionalmente, puede encontrarse en los antecedentes un episodio de litiasis renoureteral
reciente, o incluso en el pasado. Los adenomas paratiroideos
suelen ser pequeos, pero en ocasiones adenomas muy gran-

HIPERCALCEMIA
TABLA 2

Manifestaciones clnicas de la hipercalcemia

Neurolgicas y psiquitricas

cos que pueden elevar la calcemia, as como suplementos de

calcio y vitamina D, productos de herbolario, etc. debe formar parte siempre de la evaluacin clnica de estos pacientes.

Letargia, somnolencia
Confusin, desorientacin

Interpretacin del calcio srico

Alteracin del sueo, pesadillas

Irritabilidad, depresin, psicosis

Debe descartarse la pseudo hipercalcemia, especialmente en

hipercalcemias leves. El 40-45% del calcio va ligado a la albmina, por lo que en situaciones de hiperalbuminemia (por
ejemplo, por deshidratacin) o paraprotena que liga el calcio
(mieloma mltiple) puede existir un aumento del calcio srico total, en presencia de calcio ionizado normal. A la inversa,
en situaciones de hipoalbuminemia crnica (desnutricin,
enfermedades crnicas) el calcio srico total puede ser normal, siendo el calcio ionizado alto. Debe corregirse siempre el
calcio srico total por los niveles de albmina. En caso necesario,
puede recurrirse a la determinacin de calcio inico.
Ante una calcemia elevada, conviene confirmar con una
segunda determinacin. Si se puede, se debe comparar siempre el nivel de calcio srico con analticas anteriores. Una
hipercalcemia leve, intermitente, asintomtica y de mucho
tiempo de evolucin (varios aos) es muy sugestiva de HPP,
aunque tambin compatible con HHF (mucho menos frecuente que el HPP). Los antecedentes familiares positivos
pueden ser indicativos de HPP, neoplasia endocrina mltiple
HHF.
Siempre que sea posible, se deben suspender las medicaciones que provoquen hipercalcemia.
El grado de hipercalcemia es til aunque no diagnstico.
El HPP asintomtico suele presentar calcemias en torno a 11
mg/dl, mientras que calcemias superiores a 13 mg/dl son ms
frecuentes en la hipercalcemia maligna.

Debilidad muscular, miopata proximal

Hipotona, reflejos osteotendinosos disminuidos
Estupor y coma
Gastrointestinales
Anorexia, nuseas, vmitos
Estreimiento
lcera pptica
Pancreatitis aguda
Cardiovascular
Arritmias (bradicardia, asistolia)
Acortamiento del intervalo QT
Sinergismo con digoxina
Hipertensin
Renales
Poliuria, polidipsia
Hipercalciuria
Nefrocalcinosis
Disminucin del filtrado glomerular
Acidosis hiperclormica
Otras
Queratopata en banda
Calcificacin metastsica

Hipercalcemia

Anorexia, naseas,
vmitos

Prdida renal de sal

y H2O

Excrecin de Ca
Contraccin del volumen ECF

Fig. 3. El crculo vicioso de la hipercalcemia.

des o carcinomas paratiroideos pueden manifestarse como

una masa cervical.

Diagnstico
Evaluacin clnica
La historia familiar, presencia o ausencia de sntomas, la exploracin fsica completa y el interrogatorio acerca de frma-

Diagnstico de laboratorio. Diagnstico

diferencial
Una vez confirmada la hipercalcemia, la primera prueba a
realizar es la determinacin de PTH. Si la hipercalcemia es
leve o intermitente, es aconsejable obtener al menos dos determinaciones simultneas de calcio y PTH. Niveles elevados de PTH (ms de 65 pg/ml) son indicativos de HPP. Por
el contrario, niveles bajos de PTH (menos de 20 pg/ml) son
tpicos de la hipercalcemia tumoral o la intoxicacin por vitamina D. En esta situacin, puede ser de utilidad la determinacin de PTHrp o metabolitos de la vitamina D.
Hasta un 20% de los pacientes con HPP pueden tener
niveles de PTH en el rango alto de la normalidad. En esta
situacin, el diagnstico ms probable sigue siendo la HPP,
ya que se consideran niveles de PTH inapropiadamente altos
en relacin con la hipercalcemia. Tambin debe considerarse
el diagnstico de HHF (tabla 3).
El mtodo ms utilizado para la determinacin de PTH
intacta es el IRMA de segunda generacin y sus variantes que
fue introducido por Nichols en 1987. Este mtodo que utiliza un doble anticuerpo dirigido contra la regin PTH 1-34
y otro frente a la regin PTH 39-84 tiene el inconveniente
de que detecta fragmentos C-terminales largos de PTH (por
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

TABLA 3

Diagnstico diferencial de la hipercalcemia

PTH i

Calcio srico

Calciuria
(mg/24 horas)

N n, nn

Hipercalcemia maligna

p (< 20 pg/ml)

n, nn

HHF

N, n (15-20%)

p (< 100)

HP primario (HPP)

200

CCCr

25 (OH)D

0,01-0,05 (> 0,02)

N, N p

calcitriol, metstasis seas, tirotoxicosis o inmovilizacin. En la HHF,

los niveles de fsforo sricos son
variables.

Excrecin urinaria de calcio. La

calciuria suele estar elevada o en
rango alto de la normalidad en el
n
HPP + deficiencia vitamina D
N, n
N p, p(< 200)
p ( < 20 ng/ ml)
HPP y en la hipercalcemia malign
HPP normocalcmico
N
N
N
na. Sin embargo, la hipercalcemia
HPP: hiperparatiroidismo primario; HHF: hipercalcemia hipocalcirica familiar; N: normal; 25(OH)D: 25-hidroxivitamina D; CCCr
(aclaramiento calcio/aclaramiento creatinina): (calcio urinario 24 horas/calcio srico total)/(creatinina urinaria 24 horas/creatinina
en presencia de hipocalciuria relaplasmtica).
tiva (< 100 mg/ 24 horas) es tpica
de tres situaciones: el uso de tiacidas, la HHF y el sndrome lecheejemplo, PTH 7-84, PTH 15-84) y que representa el 20%
alcalinos en el que la alcalosis metablica estimula la reabsorde la inmunorreactividad de PTH en sujetos sanos y hasta el
cin tubular de calcio.
50% en pacientes con insuficiencia renal. Una modificacin
del mtodo anterior de doble anticuerpo que detecta la PTH
Cloro srico. La concentracin de cloro srico suele estar
intacta por inmunoquimioluminiscencia (IMMULITE 2000
aumentada en el HPP y disminuida en el sndrome lecheIntact PTH) tiene una reaccin cruzada del 44,8% con el
alcalinos junto con alcalosis metablica.
fragmento PTH 7-84, siendo el rango de referencia de 12-65
pg/ml. Los mtodos ms recientes de tercera generacin que
Magnesio srico. El magnesio srico puede encontrarse
detectan PTH completa utilizan un anticuerpo dirigido
elevado en la HHF o en la hipercalcemia familiar benigna.
contra el eptopo PTH 1-4 y otro frente al PTH 39-84
Por ltimo, cuando todo lo anterior es negativo, pueden
(Whole PTH assay, Scantibodies Laboratory Inc.), por lo que
ser necesarias otras pruebas para clarificar la causa de la hiofrecen valores un 20% inferiores a los de segunda generapercalcemia: inmunoelectroforesis en sangre y orina para
cin en sujetos sanos y un 50% ms bajos en pacientes con
detectar mieloma mltiple, TSH y T4 libre para detectar hiinsuficiencia renal. El rango de referencia es de 7-36 ng/l.
pertiroidismo/tirotoxicosis y niveles de vitamina A, depenEl diagnstico de hipercalcemia humoral maligna puede
diendo de los hallazgos de la historia clnica y la exploracin
confirmarse demostrando niveles sricos elevados de PTHrp.
fsica.
Sin embargo, no suele ser necesario, ya que estos pacientes
Diagnstico diferencial entre hipocalcemia hipocalcirica
tienen evidencia clnica de tumor maligno, habitualmente
familiar e hiperparatiroidismo primario
slido, y la hipercalcemia es de inicio relativamente reciente.
Es muy importante identificar a los sujetos con HHF frente
Los niveles de PTH y 1,25(OH) vitamina D3 se encuentran
a los que tienen HPP. La razn es que mientras la paratiroisuprimidos. Si los niveles de PTH, PTHrp y 1,25(OH) vitadectoma es curativa en el segundo caso, no lo es en la HHF.
mina D3 estn bajos, hay que considerar otras causas de hiDebe sospecharse HHF siempre que se detecte hipercalcemia asinpercalcemia (tabla 1).
tomtica y alguno de los siguientes:
Otras determinaciones de laboratorio
1. PTH normal (en 75% de HHF) o discretamente auLa determinacin de los metabolitos de vitamina D debe hamentada (en 25% de HHF).
cerse siempre que la PTH sea baja, y no exista evidencia cl2. Hipocalciuria relativa: cociente aclaramiento de calnica de tumor maligno. Una concentracin muy elevada de
cio/aclaramiento de creatinina (CCCr) menor de 0,020 (pre25(OH) vitamina D (ms de 150 ng/ml) puede encontrarse
sente en 98% de HHF). Valores inferiores a 0,01 se consideen la intoxicacin por vitamina D o calcidiol. Los niveles
ran diagnsticos de HHF, y mayores de 0,02 diagnsticos de
aumentados de calcitriol (1,25[OH2] vitamina D3) pueden
HPP.
encontrarse en la sobredosificacin durante el tratamiento
3. Valores de CCCr entre 0,01 y 0,02 se consideran no
con este frmaco. Si la fuente de calcitriol no est clara, debe
diagnsticos, y son necesarios otros estudios (anlisis gentiinvestigarse su produccin extrarrenal, bien por enfermedad
co). Si se usa el punto de corte 0,0115, la sensibilidad para el
maligna (linfomas) o enfermedad granulomatosa (sarcoidodiagnstico correcto de HHF es del 80% y la especificidad
sis), debindose completar el estudio con radiografa o tomode un 88%. Un 20% de HHF y un 12% de HPP se etiquetan
grafa computarizada (TC) torcica.
errneamente5. Deben descartarse previamente otras posibles causas de hipocalciuria (ingesta muy baja de calcio, defiLa determinacin de fosfato srico y la excrecin urinaria
ciencia de vitamina D, tiacidas).
de calcio son de utilidad en algunas situaciones.
4. Familiares con historial de hipercalcemia asintomtica,
o que han sido sometidos a paratiroidectoma sin resolucin
Fsforo srico. Un fsforo srico bajo o normal-bajo puede
de la hipercalcemia.
encontrarse en el HPP y en la hipercalcemia humoral malig5. Persistencia de la hipercalcemia tras la paratiroidectona, por el efecto fosfatrico a nivel renal que comparten la PTH y
ma en un caso ndice, en el que la histologa es normal o no
PTHrp. Por el contrario, el fsforo srico es normal o alto en
excluye hiperplasia o enfermedad multiglandular.
la intoxicacin por vitamina D, produccin extrarrenal de
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< 0,01

HIPERCALCEMIA

Hipercalcemia con PTH normal o aumentada

Asintomtica, oligosintomtica

CCCr < 0,020

Ingesta calcio ?
Deficiencia Vit D?

CCCr 0,020
Hiperparatiroidismo
primario

Mutacin CASR ?

Positiva

Negativa

Hipercalcemia
Hipocalcirica
Familiar

Fig. 4. Diagnstico diferencial Hiperparatiroidismo primario vs Hipercalcemia hipocalcirica familiar.

El diagnstico definitivo de HHF puede requerir anlisis

gentico del gen CaSR, y debera realizarse cuando existe una
hipercalcemia con hipocalciuria relativa, sin causa clara y sin
posibilidad de acceso a familiares de primer grado para su
evaluacin. Sin embargo, el estudio gentico no es fcilmente accesible, y hasta en un tercio de los sujetos con HHF no
se identifica ninguna mutacin en la regin codificante del
cromosoma 3. En la figura 4 se indica un posible algoritmo
para el diagnstico diferencial entre HHF e HPP.

Pruebas de imagen
No deben realizarse hasta no haber orientado la causa de la
hipercalcemia. Si se confirma un HPP, puede ser necesario
realizar ecografa o TC renal para excluir una nefrolitiasis o
nefrocalcinosis en pacientes aparentemente asintomticos.
En el HPP debe realizarse una densitometra sea (lumbar, femoral y de tercio distal del radio), para evaluar el alcance de la osteopenia u osteoporosis. En un estudio comparativo de la densidad mineral sea (DMO) en 63 sujetos con
HHF y 121 sujetos con HPP, la DMO en el antebrazo expresada como Z-score estaba significativamente disminuida en
los pacientes con HPP frente a la HHF6.
La realizacin rutinaria de series radiolgicas seas no se
aconseja en el momento actual, ya que la incidencia de ostetis fibrosa qustica slo se encuentra en un 5% de los HPP.
Las tcnicas de localizacin prequirrgica (ecografa paratiroidea o gammagrafa paratiroidea con MIBI-Tc) son especialmente tiles en caso de necesidad de reintervencin, o en
caso de ciruga mnimamente invasiva.
En la hipercalcemia maligna, el estudio radiolgico (TC,
resonancia magntica [RM], tomografa por emisin de positrones [PET] TC) ser el indicado para el tratamiento del
tumor de base. En caso de neoplasia maligna previamente no
conocida, el estudio se orientar en funcin de la malignidad

que se sospeche (por ejemplo, TC toraco-abdominal si existe

sospecha de linfoma, PET-TAC o gammagrafa sea en la sospecha de metstasis osteolticas).

Tratamiento de la hipercalcemia
Los pacientes con hipercalcemia asintomtica o con sntomas leves, tpicamente con calcemias menores de 12 mg/dl,
no requieren tratamiento urgente, y la actitud teraputica va
destinada a la correccin de la causa responsable de la hipercalcemia. Deben aconsejarse medidas que eviten el agravamiento de la hipercalcemia, tales como eliminar frmacos
como tiacidas o litio, evitar la inmovilizacin prolongada, la
ingesta de calcio superior a 1.000 mg/d y mantener una adecuada hidratacin (mnimo 1,5 a 2 litros de agua diarios).

Tratamiento de la hipercalcemia aguda

Si el paciente presenta sntomas y signos de hipercalcemia
aguda, o siempre que la hipercalcemia sea mayor de 14 mg/dl,
el tratamiento debe realizarse de manera urgente. Las medidas teraputicas incluyen: hidratacin intravenosa, inhibicin de la resorcin sea, calciuresis, glucocorticoides y dilisis (si existe fracaso renal refractario a otras medidas).
Hidratacin con suero salino isotnico (0,9%)
Se considera la terapia inicial para corregir la deplecin de
volumen secundaria a la prdida urinaria de sal inducida por
la hipercalcemia, as como por los vmitos. Por s misma corrige la hipercalcemia slo en casos leves. La velocidad y el
volumen de infusin dependen de varios factores, incluyendo
la magnitud de la hipercalcemia, comorbilidad y edad del
paciente. En ausencia de edemas, es razonable el inicio de
200-300 ml/hora, ajustndose para obtener una diuresis de
100-150 ml/hora.
Calcitonina
Reduce la concentracin de calcio al aumentar su excrecin
renal y diminuir la resorcin sea por interferencia en la maduracin de los osteoclastos. Inicia su accin de forma rpida
(4-6 horas) con disminucin en los niveles de calcemia de 1-2
mg/dl. Su eficacia se limita a las primeras 48 horas, desarrollando taquifilaxia. Se administran dosis de calcitonina de
salmn a 4 UI/kg, administradas por va intramuscular o subcutnea cada 12 horas, pudiendo llegar a dosis de 6-8 UI/kg.
Su administracin por va intranasal no es eficaz en el tratamiento de la hipercalcemia. Es un frmaco en general seguro, aunque puede producir nuseas y reacciones de hipersensibilidad.
Bisfosfonatos
Son anlogos no hidrolizables del pirofosfato inorgnico que
se adsorben a la hidroxiapatita del hueso, interfiriendo en la
resorcin sea mediada por los osteoclastos. Se consideran
los agentes de eleccin en el manejo de la hipercalcemia secundaria a la excesiva resorcin sea, incluyendo la de causa
maligna. Tienen su mximo efecto 2-4 das despus de su
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

administracin, por lo que se suelen administrar de forma

conjunta con la hidratacin intravenosa y calcitonina, que
reducen la calcemia ms rpidamente, mientras que los bisfosfonatos tienen un efecto ms sostenido. Los agentes de
eleccin en el tratamiento de la hipercalcemia aguda son el
zoledronato y pamidronato, siendo ms potente el primero,
aunque su administracin frecuente se relacione con una mayor incidencia de osteonecrosis de mandbula.
Zoledronato. Agente de eleccin en la hipercalcemia maligna. La administracin de 4 mg intravenosos durante al menos 15 minutos normaliza la calcemia hasta en el 88% de los
pacientes, con una duracin de este efecto hasta de 43 das7.
La eficacia de dosis de 4 u 8 mg es similar, recomendndose
la dosis de 4 mg por la menor toxicidad renal que presenta.
Pamidronato. Es efectivo en el tratamiento de la hipercalcemia secundaria a malignidad, HPP agudo, inmovilizacin,
intoxicacin por vitamina D y sarcoidosis. La mxima respuesta en reduccin de calcemia se presenta con la administracin de 90 mg en infusin intravenosa de 2 a 4 horas (hasta en el 70% de los pacientes), aunque dosis de 60 mg se
prefieren con niveles de calcio inferiores a 13,5 mg/dl. Su
administracin no debe repetirse en perodos inferiores a 7
das.
Ibandronato. Es igual de efectivo que pamidronato en dosis
de 2-4 mg intravenosos, aunque con una duracin del efecto
mayor que pamidronato.
Los efectos secundarios de los bisfosfonatos intravenosos
incluyen sntomas flu-like (fiebre, artralgias, mialgias, astenia,
dolor seo), inflamacin ocular (uvetis), hipocalcemia, hipofosfatemia, deterioro de la funcin renal, sndrome nefrtico
y osteonecrosis mandibular. En caso de insuficiencia renal
provocada por la hipercalcemia, deben usarse slo tras una
adecuada hidratacin con suero salino, utilizando menor dosis o una tasa de infusin ms lenta.
Diurticos de asa
Cuando el factor responsable de la hipercalcemia es un exceso de PTH o PTHrp, la contribucin renal a la hipercalcemia es importante, y la inhibicin de la resorcin sea puede
ser insuficiente para normalizar el calcio srico. Tras una hidratacin con suero salino intravenoso, los diurticos de asa
en dosis bajas (furosemida 10-20 mg) inhiben la reabsorcin
tubular renal de calcio y sodio y contribuyen a controlar el
exceso de volumen y promover la calciuria.
Glucocorticoides
Est indicado en pacientes con hipercalcemia secundaria a
intoxicacin por vitamina D o sobreproduccin de calcitriol
(enfermedades granulomatosas, linfoma), disminuyendo la
produccin de calcitriol por clulas mononucleares y ndulos linfticos. Se recomiendan dosis de prednisona de 20-40
mg/da, disminuyendo la calcemia en 3-5 das.
Hemodilisis
Est considerado como tratamiento de ltima eleccin, principalmente indicado en pacientes con hipercalcemia muy
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severa, insuficiencia renal y cardaca, en quienes la hidratacin intravenosa no es segura. En pacientes sin fallo renal se
requieren soluciones dializantes que prevengan la hipofosfatemia.

Otros tratamientos
Nitrato de galio. Inhibe la resorcin sea mediada por osteoclastos, en parte por inhibicin de una bomba de protones
ATPasa dependiente situada en el borde en cepillo del osteoclasto, aunque sin inducir toxicidad celular. Adems parece inhibir la secrecin de PTH por clulas paratiroideas in
vitro. Es efectivo tanto en hipercalcemia PTHrp mediada
como en la no mediada, siendo ms potente que el pamidronato y calcitonina. Se administra en dosis de 200 mg/m2 al
da durante 5 das, logrando la normocalcemia en 10 das en
el 70% de los casos, con una duracin del efecto hasta de 2
semanas. Sus inconvenientes son el riesgo de nefrotoxicidad,
y la necesidad de infusin continua durante 5 das.
Calcimimticos. El HPP es la causa ms frecuente de hipercalcemia en el paciente ambulatorio. La correccin de la
hipercalcemia requiere la paratiroidectoma. En algunos
casos en los que la ciruga est contraindicada, el paciente
rechaza la intervencin o, ms raramente, en el tratamiento
de hipercalcemia secundaria a carcinoma paratiroideo, puede ser de utilidad el cinacalcet. El cinacalcet es un modulador alostrico que aumenta la sensibilidad del receptorsensor de calcio (CaSR) al calcio extracelular, disminuyendo
la secrecin de PTH. Dosis de 30-60 mg al da por va oral
normalizan los niveles de calcio srico en el 73% de los
pacientes con HPP, y en un 80% lo mantienen por debajo
de 10,3 mg/dl tras 5 aos de tratamiento8. El 88% de los
pacientes con hiperparatiroidismo intratable (calcio mayor
de 12,5 mg/dl, HPP no resuelto tras la ciruga o en el que
la ciruga estaba contraindicada) redujeron el calcio srico
en al menos un 1 mg/dl, y el 53% normalizaron los niveles
de calcio srico (menos de 10,3 mg/dl). Los efectos secundarios ms frecuentes son las nuseas, la cefalea y las parestesias9.

Hipercalcemia por vitamina D

La hipercalcemia por sobredosificacin de calcitriol en el
tratamiento del hipoparatiroidismo dura generalmente 1-2
das, debido a la corta vida media del calcitriol. El tratamiento implica suspender el calcitriol, aumentar la ingesta de
agua y, en determinados casos, fluidoterapia intravenosa. La
hipercalcemia provocada por vitamina D o calcidiol puede
durar ms tiempo, siendo necesario tratar con glucocorticoides y pamidronato. La hipercalcemia asociada a linfomas,
sarcoidosis y otras granulomatosis se debe a un aumento en
la absorcin intestinal de calcio por aumento en la produccin de calcitriol. El tratamiento incluye restringir el calcio
de la dieta, corticosteroides y tratamiento de la enfermedad de
base.

HIPERCALCEMIA

Hipercalcemia hipocalcirica familiar

Esta forma de hipercalcemia es leve y no asocia sntomas, por
lo que no debe tratarse. La paratiroidectoma est totalmente contraindicada.

Conflicto de intereses

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Molecular genetic analysis of the calcium sensing receptor gene in pa-

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Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa

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