CICATRIZACIN: PROCESO DE REPARACIN TISULAR.

APROXIMACIONES TERAPUTICAS

Introduccin
El proceso de cicatrizacin es una secuencia de eventos que
depende de la dinmica celular del tejido celular lesionado y
circundante.Estasclulaspermitenlaliberacindefactoresde
crecimientoycitocinasparallevaracabolareparacinentres
fases:agudaoinflamatoria,proliferacincelularyremodelacin
tisular.
Lacicatrizacintambinesconocidocomounprocesodinmico
mediadoporprotenassolubles(citocinasyfactoresde
crecimiento)yclulasencargadasdelaproliferacincelularpara
elrestablecimientodeltejidolesionado(1).Haydostiposde
cicatrizacin,deprimeraintencin,queocurredurantelas
primeras1224horasdespusdehabersidocerradalaherida,al
aproximarsusbordesconsuturas,cintas,oalgndispositivo
mecnico.Elsegundotipo,desegundaintencin,elcualse
caracterizaporquenosealcanzaaregenerarlaarquitectura
normaldelapiel,debidoalaprdidaextensivadetejidoporun
traumaseveroounaquemadura,ycuyotiempoderesolucin
dependerdelaextensindelaherida(2).
Normalmentelacascadadeeventosqueproducenlareparacindel
tejidolesionado,seconduceporfactoresdecrecimientogenerados
porlasclulasimplicadasenelprocesocomoqueratinocitos,
fibroblastosyclulasinflamatorias.Estosfactoresde
crecimientoregulanlaproliferacinyladiferenciacincelular,
ysonimportanteseneldesarrolloembrionario,laregeneracin
tisular(anivelfetal)ylareparacin(2).Muchosdeestos
factoresactanencadaunadelasetapasdelprocesode
cicatrizacin.Enlafaseagudaoinflamatoria,sedestacanporsu
actividadelFactordeCrecimientoTransformantebeta(TGFP),
FactordeCrecimientoDerivadodelasPlaquetas(PDGF),yFactor
EstimulantedeColoniasdeGranulocitos(GCSF),juntocon
interleucinasimplicadasenlainflamacin.Durantelafasede
proliferacincelularyformacindeltejidodegranulacin,
sobresalenelFactordeCrecimientoEpidermal(EGF),Factorde
CrecimientodelosQueratinocitos(KGF),FactordeCrecimientode
losFibroblastosbsico(bFGF),FactordeNecrosisTumoral(TNF),
FactordeCrecimientoEndotelialVascular(VEGF),Factorde
CrecimientoNervioso(NGF)eIGF(Factorde
CrecimientoInsulnico).Finalmente,laetapaderemodelacines
conducidaporfactorescomo:FactordeCrecimientodelos
Hepatocitos(HGF),KGF,EGF,bFGF,TGFPyPDGF(7,8).
Lapresenterevisinpretenderecapitularlasdiferentesformasen

lascualespuedentratarselasheridasdelapiel.Unadeellasse
basaenmodelosinvivocomoheridasincisionales,excisionaleso
deespaciomuerto(3),yquemadurasdelapiel(4,5).Otramanera
dehacerloesatravsdemodelosinvitroconcultivosy
cocultivoscelularesdequeratinocitosyfibroblastos,oen
interfaseslquidoaire(6).Lasaproximacionesteraputicas
incluirnalgunosfrmacosnovedosos,extractosnaturalesdetipo
animalovegetalylaaplicacindefactoresdecrecimiento
exgenos.
Procesodecicatrizacin
Lacicatrizacinesunmecanismoquedependedelahemostasisyde
unestadoinflamatorioinicial,causadoporlalesin(7,8).Esta
etapaseconocecomofaseaguda(9).Posteriormenteentraenuna
fase proliferativa (9, 8) de clulas epidermales, endoteliales y
de fibroblastos, que generarn un tejido de granulacin inicial
(10).Luegosobrevieneunafaseinflamatoriatarda,caracterizada
por neovascularizacin y dependiente de factores regulatorios
como: el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF),
diferentes neurotrofinas que estimulan la proliferacin, la
actividad quimiotctica y la supervivencia de diferentes
poblaciones celulares en piel (11), encargados de generar una
nueva matriz de colgeno (1, 10, 13). Finalmente se forma una
escara (9) y se produce el remodelamiento del tejido de
granulacin,conlageneracindenuevasfibrasdecolgenoyla
diferenciacin de los fibroblastos en miofibroblastos, que
aumentanlafuerzatensilypermitenlaaproximacindelosbordes
delalesin(1,7,10,12).Unelementoestructuralimportantede
la matriz extracelular son los proteoglicanos (PGs), los cuales
adems de cumplir una funcin estructural, al absorber agua y
llenar los espacios entre el colgeno y las fibras de elastina,
tiene funciones regulatorias al influenciar la proliferacin, la
migracinylaadhesincelular(13).
Aproximacionesteraputicas
A.Frmacos
Losfrmacosempleadosparareepitelizacinoaumentodelafuerza
tensildelasheridas,puedenclasificarsebajoelcriteriodesu
aplicacin,generalmente tpicapara aquellos que se utilizan en
ungentosocremas.Igualmentehayfrmacosdeusoparenteral,que
incluyen va oral, intramuscular e inyecciones directas en los
sitiosoalrededordelasheridas.
En aplicaciones tpicas se emplean frmacos como el cido
lisofosfatdico en un modelo in vivo, el cual promueve un
aceleradocierredelaherida,aumentaelgrosorneoepitelialyla
migracin de clulas macrfagohistiocito (15). Normalmente los
tratamientos para quemaduras en piel, utilizan productos de uso
tpicobasadosenplatacomolasulfadiazinadeplata,lassales
de plata (AgCl, AgNO3, AgSO4), sistemas de liberacin de plata

sostenida(Acticoat7,ActisorbSilver220,AquacelAghydrofiber,
Arglaes, Silvasorb, Silveron) y soluciones coloidales de plata.
Sinembargo,estostratamientosapesardecontrolarefectivamente
las infecciones por microorganismos, retrasan la cicatrizacin
debidoasucitotoxicidad(16).
Enunintentopordeterminarelpoderdecicatrizacindealgunos
vendajes tpicos basados en plata, se encuentra que retrasan el
procesoeinhibenlareepitelizacindelasheridasinvitroein
vivo (21). De igual forma se utilizan biomateriales como TGNF
(TegadermNanofiber), el cual es un copolmero de poli
Caprolactona(PCL)/gelatinatipoA/2,2,2Trifluoroetanol(TFE)
preparadoenunmezclaal10%(peso/volumen)PCL/TFEy10%(p/v)
gelatina/TFE en proporciones de 50:50, el cual permiti la
reconstruccindelestratodrmicopobladoporfibroblastos(22).
Oros autores emplearon suturas recubiertas con triclosn para
compararlasconsuturasestndaryencontraronquehuboaltatasa
de dehiscencia en las heridas con suturas recubiertas con
triclosn.Paraelloemplearonpacienteshumanosaquienesseles
practicreduccindemama,porloquecadapacientefuesupropio
control,debidoaqueutilizaronenunsenolasuturaestndary
enelotrolasuturarecubierta.
Recientemente se utiliz trombina en una aproximacin parenteral
(coninyeccionesdirectasenlasheridas)conunmodeloanimal(in
vivo) y herida incisional. La trombina se emple unida a
nanopartculasdemaghemita(Fe2O3),yseencontrquemejoraba
la fuerza tensil en dichas heridas, en comparacin con el grupo
control(17).Porotrolado,enestudiosenratonesdesnudoscon
heridasexcisionales enla cabeza, fueron tratados con vesculas
lipdicas unilamelares, con un contenido de Magnesio
Adenosintrifosfato (MgATP), a una concentracin de 25 mM.
Hallaron que los ratones tratados, presentaron diferencias
significativaseneltiempodecicatrizacinrespectodelcontrol
(12dasVs.16das).Igualmente,observaronquelaexpresinde
VEGF en el desarrollo del tejido de granulacin y la
reepitalizacin fue ms alta en el grupo que recibi el
tratamiento con las vesculas lipdicas con MgATP (18). Se
determinaquelafurosemida,aminofilinayacidoascrbico,pueden
aumentar o disminuir el eflujo de iones, que generan corrientes
elctricasenlasheridas,alaceleraroretrasarsucicatrizacin
(14).
Uno de los hallazgos ms extraos tiene como sustrato activo la
estreptolisina O, conocida exotoxina del estreptococo (24), que
cuando se modifica por oxidacin (ML05) acelera el proceso de
cicatrizacin e induce la proliferacin y la migracin de los
queratinocitosdurantelareepitelizacinenmodelosinvitro.

Factoresdecrecimientoexgenos
Estos factores pueden ser introducidos en las heridas en el
proceso de cicatrizacin, a partir de protenas recombinantes,
empleadas de manera directa en las heridas, a travs de
dispositivos de liberacin lenta de los mismos o de clulas
trasformadas que producen elevados niveles de uno o varios
factoresdecrecimiento(40,41,42).Eselcasodelautilizacin
deunaformulacinde10LdeundispositivodePLAD(PolyLactic
Acid Depot) con 10 g de VEGF, aplicada en el sitio de una
fractura femoral en ratones, lo que mejor la formacin
neovascular,laosificacin,lamaduracindelcalloseoinvivo
yadicionalmenteaumentlaactividaddelososteoblastosinvitro
(40). Un ejemplo importante es la combinacin de un novedoso
biomaterial como la seda con EGF, los resultados fueron
promisorios en cuanto al tiempo de cicatrizacin y su uso en
heridascrnicasnocicatrizadas(42).
Laaplicacintpicade10ugdeEGFrhesus(rhEGF)/gdeungento
en un modelo in vivo, promovi la cicatrizacin al aumentar la
tasadeproliferacinepidermal,ademsacelerlacontraccinde
laheridaporlaproliferacindemiofibroblastosylasntesisde
colgeno (43). En un ensayo in vivo con pacientes humanos con
lceras crnicas por diabetes, emplearon EGF de origen humano
(hEGF)(0,04%p/p)encombinacinconactoveginencrema(2mgde
derivadodesangredeternero,0,2mgdeclorurodebenzalconio).
Observaron que los pacientes tratados tuvieron una tasa de
cicatrizacindel95%encomparacinconel42yel57%parael
tratamiento con actovegin en crema al 5% y actovegin ms 0,02%
(p/p)dehEGF,respectivamente(44).
A travs de inyecciones intradrmicas se trataron ratones con
heridas incisionales con 10 g de cDNA (ADN complementario) de
HGF/cm de la herida; se encontr supresin de la apoptosis,
cicatrizacin bien organizada con la formacin de una escara
pequeadebidoasuefectoantifibrticoylaregeneracindrmica
(45). Heridas excisionales en ratones fueron tratadas con
aplicacionestpicasdecolgenoconNGF(1g/1,2mgdecolgeno
/cm2),loqueacorteltiempodeduracindelacicatrizacine
incrementlatasadecontraccindelaherida(46).
ElusodeinyeccionessubcutneasdeVEGF(1g/mL)enunmodelo
de heridas isqumicas, mejor la neoangiognesis y la fuerza
tensil de las heridas cicatrizadas, en comparacin con el grupo
control sin tratamiento (47). Alternativamente, la transfeccin
liposomal de KGF en un modelo de quemadura cutnea en ratas,
mejor la regeneracin epidermal en un 170% y la deposicin del

tejidodegranulacin.Enunmodelosimilar,generaronunaumento
enlaconcentracindelosfactoresIGFI,IGFBP3,FGFycolgeno
IV,ademsdeladisminucindeTGF,loqueacelerelproceso
decicatrizacin,sinelaumentodelcolgenoIoIII(48,49).
Enpacientesconquemadurasdeun15aun35%deextensinenla
piel,emplearon30ugdebFGFrecombinante/6cm2dereaporda,
de manera atomizada. Observaron el mejoramiento de la calidad
cutneaalmenosentrminosdedureza(50).Mientrasqueeluso
de un extracto mitognico de suero de la leche bovina, es
correlacionadoconelcierrerpidodelasheridas,enunmodelo
de explantes fetales in vitro y de heridas incisionales in vivo
(51). Dichos extractos de suero de leche bovino generalmente
contienenfactoresdecrecimientocomoelIGFI,IGFII,TGF 1,
TGF2, EGF, bFGF y PDGF, los cuales son fundamentales en el
procesodecicatrizacin.

La cicatrizacin es un fenmeno complejo que depende de la

interrelacin de los elementos celulares que producen las protenas
necesarias para la reaccin inflamatoria y la reparacin del tejido.
Es imprescindible aclarar que se trata de un proceso reparativo ms
no regenerativo como ocurre en el feto de cualquier mamfero. Esto
genera una diferencia fundamental entre uno y otro, porque la
regeneracin estructural y funcional total del tejido se presenta solo
durante la cicatrizacin fetal. En el caso de la cicatrizacin en tejido
adulto se muestra una reparacin, en la cual no hay una
regeneracin tisular completa; en este caso, el organismo intenta
reponer parte del tejido perdido por una imitacin de la estructura y
funcionalidad original, por lo que no son regeneradas
Con base en esto, los estudios intentan mejorar y optimizar el fenmeno de la cicatrizacin en
adultos, con el fin de acelerar el tiempo de reparacin y evitar la aparicin de procesos infecciosos
secundarios o la cicatrizacin de las heridas crnicas (10), sobre todo en pacientes con diabetes
mellitus (53, 54, 55), cuyo proceso se ralentiza por esta patologa metablica. De tal modo que los
ensayos previamente mencionados, desde diferentes aproximaciones teraputicas son muy valiosos,
en la bsqueda de un frmaco ideal para acelerar los eventos y evitar al mismo tiempo la
inflamacin y la proliferacin de microorganismos.
En algunos de estos estudios se identifican los metabolitos secundarios activos, que influyen
directamente y de manera positiva en la estabilizacin y aceleracin del proceso de cicatrizacin. Es
el caso de metabolitos como el arabionolactano (32), flavonoides y naftoquinonas (38), cido
linoleico metil-ester (30) y -sitosterol (27). Sin embargo, la mayora de estas investigaciones
aleatorizadas emplearon solo extractos crudos (etanlicos o metanlicos), como inicios de un
proceso de identificacin del compuesto activo, que podran ser aislados para la fabricacin de
potenciales frmacos.
La ventaja de los estudios analizados para la presente revisin, fue el uso de modelos animales
(ratas) (28,32,39,48,49), los cuales permitieron conocer el proceso de cicatrizacin en heridas
incisionales (3, 28, 30, 37, 45, 51), excisionales (3, 18, 37 y 46) y de espacio muerto (3). Esto
admite determinar un nivel de evidencia elevado (1a), porque los ensayos son aleatorizados y

homogneos (68), por lo que la actividad de los extractos in vivo garantiza la calidad de la evidencia
cientfica, directamente aplicada en seres vivos.
El uso de extractos de plantas medicinales utilizadas permanentemente por la cultura popular (56,
57, 58), son el primer paso para el desarrollo de nuevas tecnologas farmacuticas; la utilizacin de
vendajes o dispositivos con este tipo de sustancias o con factores de crecimiento (43, 59, 60, 61),
los ensayos con trasplantes alognicos y autlogos de clulas como queratinocitos o fibroblastos
(62, 63, 64), el uso de clulas madre (65, 66) y la controvertida fototerapia (67), son posibles
soluciones para reparar el tejido lesionado y quizs regenerar parte de la estructura y la
funcionalidad del mismo. Son estrategias que aumentarn progresivamente su utilizacin en
quemaduras, lesiones abrasivas abiertas por trauma e incluso heridas incisionales despus de
intervenciones quirrgicas.

Carlos Valencia Basto*

* Mdico Veterinario y Zootecnista. Docente Ciencias Bsicas FUNANDI - Docente Lder Semillero SCIRE. Candidato al ttulo de Magster en
Biologa Molecular y Biotecnologa.

Breetveld M, Richters CD, Rustemeyer T, Scheper RJ, Gibbs S. Comparison of Wound

Closure after Burn and Cold Injury in Human Skin Equivalents J. Invest. Dermatol.
2006; 126: 1918 - 1921.
Bates, D.O; Jones, R.O.P. The Role of Vascular Endotelial Growth Factor in Wound
Healing. Int. J. Low. Extrem. Wounds. 2003; 2: 107 - 120.