Diettica (n-3) cidos grasos y

desarrollo del cerebro 1, 2

1.

Sheila M. Innis *
+Afiliaciones de los autores

1. Instituto de Investigacin Familiar de la Universidad de British Columbia,

Vancouver Programa de Investigacin de Nutricin, Nio y, BC V5Z 4H4,
Canad
1.
* A quin debe dirigirse la correspondencia. Email: sinnis@interchange.ubc.ca.
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Abstracto

Las (n-3) cidos grasos son nutrientes esenciales de la dieta, y uno de sus papeles
importantes est proporcionando cido docosahexaenoico [22: 6 (n-3)] (DHA) para el
crecimiento y funcin del tejido nervioso. Reduccin de DHA se asocia con deficiencias
en el rendimiento cognitivo y conductual, efectos que son particularmente importantes
durante el desarrollo del cerebro. Estudios recientes sugieren que las funciones de DHA
en la neurognesis, la neurotransmisin, y la proteccin contra el estrs oxidativo. Estas
funciones se relacionan con los roles de DHA en el ncleo hidrofbico de las membranas
y los efectos de no esterificado DHA neuronales. Comentado aqu estn algunos de los
estudios recientes que han comenzado a dilucidar el papel del DHA en el desarrollo del
cerebro y la funcin.Una mejor comprensin del desarrollo y especficas por edad
cambios en la transferencia de DHA y funcin en el cerebro en desarrollo puede
proporcionar importante informacin sobre el papel del DHA en los trastornos del
desarrollo en los bebs y los nios, as como en otras etapas de la vida.
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Introduccin
(N-3) cidos grasos de la dieta y su metabolismo.
El cido docosahexaenoico [22: 6 (n-3)] (DHA) 3 es la ms abundante (n-3) de cidos
grasos en el cerebro de los mamferos, y sus niveles en lpidos de la membrana del
cerebro se alteran por el tipo y cantidad de cidos grasos en la dieta, y con etapa de la
vida,
aumentando
con
el
desarrollo
y
la
disminucin
con
el
envejecimiento (una - 3). Mamferos obtener DHA, ya sea como s mismo o el precursor
de DHA cido linolnico [ALA, 18: 3 (n-3)], y los intermedios entre ALA y DHA,
incluyendo el cido eicosapentaenoico [EPA, 20: 5 (n-3)]. Sntesis de DHA y EPA se
produce en el fitoplancton y los animales, pero no las plantas. DHA y EPA estn ausentes
de todas las grasas y aceites vegetales, incluidas las nueces, granos y semillas, y
tambin son muy bajos en grasas de rumiantes, incluyendo la leche y los productos
lcteos. Las fuentes dietticas ms ricas son el pescado y productos del mar, pero las
aves de corral y huevos proporcionar menor, pero importante, fuentes de EPA y
DHA (4). Las principales fuentes dietticas de ALA son aceites de soja y canola; aceites
de semillas de lino y algunos frutos secos tambin son ricos en ALA, pero estas ltimas
fuentes generalmente no se consumen constantemente o en grandes cantidades.
Una vez obtenido a partir de la dieta, el ALA puede ser metabolizado adicionalmente por
-6 desaturacin, elongacin y desaturacin -5 a EPA en el retculo
endoplsmico (4). La va generalmente aceptado para su posterior metabolismo de EPA
a DHA es la propuesta por Sprecher y sus colegas, que implica 2 alargamientos
secuenciales de EPA a 24: 6 (n-3), seguido por el transporte a los peroxisomas, y luego
un ciclo nico de -oxidacin para producir DHA, que luego es transportado de vuelta a
los microsomas para su incorporacin en glicerolpidos (5). Pasos intermedios de la
translocacin entre los compartimentos celulares y su regulacin, sin embargo, no estn
claras. La deficiencia diettica de (n-3) cidos grasos resulta en un incremento de
desaturacin de los cidos grasos (n-6) a sus 22 metabolitos de cadena de carbono, en
particular (n-6) cido docosapentaenoico [DPA, 22: 5 (n-6)] ( 6).Infante y Huszagh han
sugerido que la sntesis de DHA y (n-6) DPA se produce en la mitocondria a travs de
vas de carnitina dependiente especficos, y con las enzimas separadas para los (n-6) y
(n-3) cidos grasos (7). Sin embargo, a pesar de que las rutas implicadas en la sntesis
de DHA se resuelven de forma incompleta, estudios e intervenciones trazadores de

istopos estables para aumentar la ingesta de ALA en la dieta de acuerdo en que,

cuando se basa en la aparicin de metabolitos de ALA en los lpidos sanguneos, la
conversin de ALA en DHA es baja en seres humanos, con <1% ALA diettico convierte
en DHA (8).Aunque la conversin de ALA en DHA parece ser mayor en las mujeres que
en los hombres, y aument en el embarazo (8), el aumento de la ingesta diaria de ALA
no aumentan DHA en los lpidos en sangre de cualquiera de las mujeres embarazadas o
en sus bebs recin nacidos (9). Los primeros estudios que abordan la sangre baja
(plasma y la membrana de glbulos rojos) de lpidos DHA en los bebs alimentados con
frmula sugirieron bajo (inmaduros) actividad del cido graso actividad de la enzima
desaturasa en los recin nacidos. Ms estudios de seguimiento de istopos estables
recientes han demostrado ahora que la conversin de ALA en DHA es tan alta como en
recin nacidos prematuros en los bebs de gestacin plazo y es similar a la de los
hombres adultos (8, 10). Por lo tanto, las bajas tasas de la sntesis de DHA a partir de
ALA parecen ser una caracterstica general del metabolismo humano, con el paso ms
lento en (n-3) desaturacin de cidos grasos estar en la conversin de EPA a
DHA (8). DHA en la dieta, sin embargo, se absorbe bien y se incorporan fcilmente en
plasma y glbulos lpidos en los seres humanos (como se muestra en muchos estudios
relativos ingesta de DHA a partir de aceites pescado y a los puntos finales de riesgo
cardiovascular y mediadores inflamatorios). Varios estudios en animales tambin han
demostrado que DHA en la dieta se incorpora fcilmente en los lpidos del cerebro en
desarrollo, tanto antes como despus del nacimiento (1).
Antes del nacimiento, el DHA es transportado a travs de la placenta a travs de vas de
participacin de unin a cidos grasos, protenas de transporte y se liberan a la
circulacin fetal (11, 12). Alpha fetoprotena es la principal protena de transporte de
plasma antes del nacimiento y tiene mayor DHA que la albmina ( 6).Los estudios
observacionales y de intervencin de acuerdo en que la ingesta diaria ms altos de DHA
durante el embarazo resultado en una mayor transferencia materno-fetal que de
DHA (11); conocimiento que presenta una paradoja para mecanismos de transporte de
la placenta sugeridas para facilitar la transferencia DHA preferencial para el
feto. Despus del nacimiento, el beb est provisto de DHA en la leche de la
madre (13). Sin embargo, los niveles de leche humana de DHA varan de cidos grasos
de la leche <0,1 y> 1,0 g / 100 g, resultado de las diferencias en la cantidad de DHA en
la dieta de la madre (13). Como en los adultos, el aumento de la ingesta de DHA, pero
no ALA, a partir de leche o sustitutos humanos resultados ms altos en los niveles de
lpidos en sangre de DHA en el lactante receptor (13). Por ejemplo, los bebs
alimentados con frmula con 0,4 o 2,4% de la energa a partir de ALA tenan 2,3 0,2 y
2,2 cidos grasos 0,3 g / 100 g en forma de DHA en los fosfolpidos plasmticos,
respectivamente, a pesar de la gran diferencia en la ingesta de ALA, mientras que los
bebs alimentados con frmula con solamente 0,12% de energa a partir de fosfolpidos
DHA tena plasma los niveles de DHA de 5,2 0,2 g / 100 g (14, 15). Los anlisis de los
tejidos de la autopsia beb humano han mostrado menor corteza cerebral de DHA, ~
15% ms baja, en los lactantes alimentados con frmula sin DHA que en los
lactantes (16, 17). Restriccin crnica en la alimentacin de (n-3) de cido graso en el
desarrollo de animales resultados en la reduccin del cerebro DHA, el aumento de los
niveles cerebrales de (n-6) cidos grasos, incluyendo DPA, y dficits en tareas de
comportamiento de aprendizaje (1, 4, 6). Los modelos animales que abordan el papel de
DHA en el cerebro en desarrollo uso restriccin en la dieta de todos los (n-3) cidos
grasos, incluyendo ALA, EPA, DHA y, para superar la conversin eficiente de ALA a DHA,
particularmente en roedores (1). Por lo general, los niveles de DHA del cerebro son un
50-80% menor en los animales (n-3) de cido graso deficientes que los animales de
control, y esto, junto con los problemas habituales en relacin con las diferencias entre
especies, deben tenerse en cuenta en la extrapolacin a partir de estudios con animales
a los humanos .
Dietticos (n-3) cidos grasos: su origen y el metabolismo en el desarrollo del
cerebro.
Altas proporciones de DHA en fosfoglicridos etanolamina cerebro [(EPG), plasmologen
etanolamina y fosfatidiletanolamina] y la fosfatidilserina (PS), llegando hasta el 35% de
los cidos grasos en las membranas plasmticas sinpticas, es un rasgo caracterstico
del cerebro de los mamferos, incluso entre herbvoros, ya pesar de las bajas
concentraciones de DHA en plasma y lpidos hepticos (1). Los niveles de lpidos en
plasma de DHA, por otro lado, son bajos en la mayora de los animales terrestres,
incluyendo seres humanos, lo que sugiere que el cerebro tiene mecanismos particulares
para concentrar DHA. Los cidos grasos en las glicerofosfolpido C-1 y C-2 posiciones son

remodelados continuamente debido a la degradacin y remodelacin que implican

fosfolipasas y sintetasas acil CoA, y estos pasos de remodelacin parece probable que
sea una ruta importante para la incorporacin de cidos grasos en los lpidos de
membrana (18).
In vitro, la gla y clulas endoteliales cerebrales, pero no neuronas, pueden formar DHA
de ALA y los cidos grasos n-3 otro precursor (19), pero si esto contribuye de manera
significativa a cerebro DHA es incierto. Lo ms probable, el DHA se recoge a partir de
plasma, posiblemente con la participacin de concentracin en el endotelio capilar, que
tambin contiene altas cantidades de DHA (6). No hay evidencia de que el cerebro en
desarrollo es capaz de tomar hasta ms de DHA (n-6) DPA, pero estudios recientes
apuntan a importantes especificidad estructural de DHA en las funciones del
cerebro (20). Han sido descritos Caminos para la transferencia de DHA en el cerebro que
implica cidos grasos no esterificados, lysophopholipids, y HDL (6). Una mayor
comprensin de cerebro DHA captacin proporcionar la tan necesaria visin para la
interpretacin de los plasma (n-3) niveles de cidos grasos que presenten un riesgo de
inadecuada transferencia de DHA en el cerebro en desarrollo.
cidos dietticos (n-3) grasos en el desarrollo del cerebro y la funcin.
Se han propuesto varias hiptesis para explicar el papel de DHA en el cerebro, que en
general se puede dividir en propiedades conferidas por lipdica unida a DHA en la bicapa
de la membrana y los relacionados con DHA no esterificado. Funciones relacionadas con
la membrana incluyen aquellas propiedades de la membrana del ncleo hidrfobo, tal
como conferir un alto grado de flexibilidad y una interaccin directa con protenas de
membrana, por lo tanto afectar la velocidad de transduccin de seales, la
neurotransmisin, y la formacin de balsas de lpidos(21 - 23). No esterificado DHA, por
otro lado, parece tener funciones en la regulacin de la expresin gnica, actividades de
canales inicos, y puede ser metabolizado adicionalmente a metabolitos
neuroprotectores (24 - 26) en el cerebro. Estudios ms recientes tambin sugieren que
el DHA es importante en la neurognesis y tambin influye en la sntesis de fosfolpidos
y la rotacin(veintisiete - veintinueve).
Protenas aceptores de cido grasos (FABP) son una familia de genes mltiples de
pequeas protenas citoslicas que funcionan como transportadores de cidos grasos
citoplasmticos, jugando un papel clave en la transferencia de cidos grasos a las
membranas, y la mediacin de los efectos de los cidos grasos sobre la expresin de
genes, y como precursores para la sntesis de otros metabolitos.Entre la FABP en el
cerebro, B-FABP se localiza en las clulas germinales ventriculares y clulas gliales en el
cerebro embrionario y en los astrocitos de desarrollo y adultas cerebros, mientras que el
corazn (H) -FABP est presente en los cerebros adultos (30, 31) . B-FABP expresin
durante el desarrollo temprano paralela a la de la diferenciacin neuronal y se piensa
que es importante la neurognesis temprana o la migracin neuronal. Los ratones con
una mutacin nula en el show gen B-FABP disminuy cerebro DHA en el perodo
neonatal, y ms tarde mejorado la ansiedad y el aumento de la memoria el miedo, lo
que sugiere un papel importante de DHA en el desarrollo temprano de estos
comportamientos(31). Aprendizaje espacial y la memoria estn alteradas en los
roedores alimentados con una dieta (n-3) cido graso deficiente durante el
desarrollo (1, 6).Sin embargo, B-FABP - / - ratones no mostr dficits en el aprendizaje
espacial o de la memoria (31), lo que sugiere la maduracin posterior, o un papel de
otras protenas de unin de DHA en la entrega celular de DHA en relacin con estos
comportamientos.
Las (n-3) y (n-6) cidos grasos son ligandos para PPAR, un grupo de factores de
transcripcin nucleares que heterodimerizan con el receptor de retinoide X (RXR) y se
unen a regiones especficas de ADN para regular la transcripcin de genes
diana. PPAR es altamente expresado en clulas de cerebro de ratn embrionario y
madre neural, en contraste con niveles extremadamente bajos en el cerebro adulto, y
parece ser importante en la regulacin del desarrollo temprano del cerebro, a travs de
efectos que incluyen regulacin de la proliferacin de clulas madre (32). Estudios
recientes han confirmado que el DHA, as como cido araquidnico [ARA, 20: 4 (n-6)],
son ligandos para RXR cerebro (33). Junto con su receptor de cido retinoico (RAR), RXR
jugar un papel clave en muchos aspectos del desarrollo, incluyendo la neurognesis
durante la embriognesis, la diferenciacin morfolgica de las neuronas
catecolaminrgicas, y la actividad dependiente de la plasticidad. RAR y RXR tambin son
altamente expresado en el hipocampo, lo que puede ser relevante para la comprensin
del papel DHA funcin del cerebro adulto (33, 34). Adems, varios estudios han
proporcionado pruebas de que la deficiencia de (n-3) de cido graso altera la expresin

de genes implicados en el control de la plasticidad sinptica, citoesqueleto y conjunto de

membrana, as como la transduccin de seal y el canal de iones de
formacin(35), muchos de los cuales son objetivos de abajo de la sealizacin de RARRXR.Los primeros cambios en la expresin de genes que conducen al desarrollo
molecular y morfolgica alterada podran tener implicaciones a largo plazo para la
funcin cerebral. Sin embargo, la resolucin de ventanas crticas de DHA con respecto al
desarrollo conductual y cognitivo en los seres humanos ser un reto.
Estudios recientes tambin apuntan a un papel importante para DHA en la inhibicin de
la induccin oxidativa inducida por el estrs de los genes proinflamatorios y la apoptosis
en el cerebro y la retina. Phopsholipase A2 libera no esterificado DHA, que se metaboliza
adicionalmente a docosanoids, de los cuales neuroprotectina D1 es un potente inhibidor
de la apoptosis inducida por el estrs oxidativo y la ciclooxigenasa 2 (24). En
consonancia con esta funcin, estudios recientes han demostrado que el DHA tiene
importantes propiedades de eliminacin de radicales libres y protege contra el dao
peroxidativo de lpidos y protenas en el desarrollo y los cerebros adultos, con la
atenuacin de la prdida de neuronas y dficits cognitivos y del aparato locomotor en
modelos animales de isquemia-reperfusin cerebral lesin (treinta y seis - treinta
y ocho).
La alta proporcin de DHA en las membranas neuronales tambin plantea la posibilidad
de que la deficiencia de (n-3) puede perjudicar la biognesis de la membrana, que
influyen en los acontecimientos tales como la neurognesis, migracin neuronal, y el
crecimiento. DHA parece ser importante para la sntesis de PS tanto in vivo como in
vitro, que tiene amplias implicaciones, tanto por la necesidad de PS para la biosntesis
de la membrana y tambin a travs de la funcin de la PS en la apoptosis (29). Estudios
recientes han sugerido que (n-3) deficiencia de cidos grasos disminuye el tamao
medio cuerpo celular de las neuronas en el hipocampo, el hipotlamo, y la corteza
parietal, y disminuye la complejidad de arborizaciones dendrticas en las neuronas
corticales (39, 40). De acuerdo con esta lnea de investigacin, el DHA mejora la
extensin de axones de neuronas del hipocampo y corticales y clulas en cultivo de
ratas feocromocitoma cloncal (PC12) (28, 41, 42). Sin embargo, se necesita la habitual
precaucin en la extrapolacin de estudios con tipos de clulas aisladas y las clulas
transformadas a la situacin in vivo. Recientemente, hemos demostrado que la
restriccin de cidos grasos de la dieta materna (n-3) en la gestacin altera la
neurognesis en la corteza cerebral de rata fetal (27). El giro dentado y hilio asociado de
la formacin del hipocampo mostraron un aumento de grosor constante en zonas
proliferativas, con un tamao disminuido de regiones objetivo, lo que podra reflejar una
inhibicin o retraso de la neurognesis, o interrupcin en la migracin
postmitotic(27). Otros estudios recientes han demostrado que el DHA promueve la
salida del ciclo celular en las clulas de la retina neuroprogenitoras en cultivo (43) y
promueve la diferenciacin de clulas madre neurales en neuronas mediante la
promocin de la salida del ciclo celular y la supresin de la muerte
celular (28).Restriccin de los cidos grasos (n-3) conduce a la reduccin DHA, el
aumento de (n-6) cidos grasos, y el aumento de dopamina en la corteza cerebral del
feto (44)y la sobre expresin de genes de receptores de dopamina (45). Debido a que la
activacin del receptor D1 de dopamina reduce la entrada de las clulas progenitoras de
la G1 a la fase S del ciclo celular, mientras que la activacin del receptor D2 promueve
G1 a la entrada S-fase en la eminencia ganglionar lateral embrionario (27), alteracin de
la neurotransmisin monoaminrgica podra contribuir a, as como el resultado de, la
interrupcin de la neurognesis asociada con (n-3) deficiencia de cidos grasos durante
el desarrollo.
Adems de la evidencia de que el DHA puede influir en el desarrollo del cerebro a travs
de efectos sobre la expresin gnica, la neurotransmisin monoaminrgica, o la
proteccin contra la muerte celular apopttica, el crecimiento de los procesos de
neuritas desde el cuerpo celular es un paso crtico en el desarrollo neuronal e implica un
gran aumento de la superficie de la membrana celular zona. Esto requiere la biognesis
de los lpidos y la expansin de la membrana a travs de la fusin de los orgnulos de
transporte con la membrana plasmtica. Plasmalemmal la fusin de vesculas precursor
en la membrana celular implica solubles Nreceptor de la protena de unin a protenas
de fusin (SNARE) protenas--ethylmaleimide sensible, similar a la implicada en el
procesamiento de la comunicacin y la informacin interneuronal travs de la liberacin
de vesculas de neurotransmisores. La secrecin de neurotransmisores implica la fusin
de las vesculas de almacenamiento neurotransmisor intracelulares con la membrana
plasmtica y la exocitosis, provocada por la entrada de calcio en la terminal nerviosa, y

que se producen en una escala de tiempo sub-milisegundo. Este proceso requiere la

formacin de un complejo ternario hermtico entre la vesicular (v) SNARE, denominado
sinaptobrevina (o VAMP, la protena asociada a vesculas de membrana), y 2 objetivo de
membrana (t) -SNARE, conocida como la sintaxina y la SNAP-25 en la citoslica
superficie de la membrana de plasma (46).Curiosamente, los estudios recientes han
demostrado que las especies de oxgeno reactivas perjudican la liberacin de
acetilcolina, independiente de las cascadas de protena G, a travs de funcionamiento
presinptica
de
SNAP-25
como
un
sensor
de
especies
reactivas
del
oxgeno (47). Posiblemente, esto puede proporcionar un vnculo entre el papel de DHA
en la proteccin contra el estrs oxidativo (24) y en la alteracin de la
neurotransmisin (23), incluyendo la acetilcolina (48). Otros estudios recientes han
demostrado que la capacidad de syntaxin 3, que es de esencial para el crecimiento de
neuritas en clulas PC12, asociarse con otras SNARES estrictamente requiere la unin de
cidos grasos no esterificados (n-3) o (n-6), un papel cumpli por DHA (49), que por lo
tanto proporciona un vnculo funcional entre el DHA y el crecimiento de las neuritas. Ya
sea la dependencia similar ocurre para syntaxin 1 en el cerebro no se conoce todava.
Varios estudios han demostrado que monoaminrgica y los sistemas colinrgicos son
afectados en roedores crnicamente privados de cidos grasos (n-3) durante el
desarrollo (1, 6, 23, 48). Los cambios descritos son complejos, con efectos a mltiples
niveles, incluyendo la sntesis, almacenamiento, liberacin y captacin mediada por
receptor, con efectos que tambin difieren entre las distintas regiones de la
corteza. Chalon resumi recientemente una amplia investigacin sobre los efectos de la
deficiencia de cidos grasos crnica (n-3) en la neurotransmisin dopaminrgica y
serotoninrgica en roedores (23). Restitucin de una dieta adecuada antes del destete
efectivamente restaurado varios parmetros de la neurotransmisin dopaminrgica y
serotoninrgica; Sin embargo, la liberacin estimulada de la serotonina y la dopamina y
la monoamina vesicular transportador 2 (VMAT 2), mostraron dficits duraderos cuando una
dieta adecuada no se alimenta hasta el destete. Del mismo modo, los estudios recientes con
monos rhesus encontraron deficiencia de cidos grasos que (n-3) slo durante el
desarrollo prenatal result en amplitudes ms bajas de cono y la varilla ERG a-ondas
cuando se mide despus de algunos 3 y se corrigi la deficiencia (50). Estos ltimos
estudios hacen hincapi en los posibles efectos a largo plazo de suministro inadecuado
de DHA para satisfacer las necesidades del desarrollo del cerebro.
DHA en el desarrollo del cerebro humano.
Aunque no hay duda de que el DHA es crtico en el cerebro en desarrollo, la cuestin de
si el DHA en la dieta es importante durante el desarrollo del cerebro humano sigue sin
resolverse. De lo anterior, est claro que (n-3) la privacin de cido graso puede afectar
el desarrollo cerebral en mltiples niveles, desde biognesis de la membrana, a travs
de la expresin gnica, la proteccin contra el estrs oxidativo, y la neurotransmisin
alterada, con los efectos diferentes, y el potencial de la recuperacin depende de
cuando se impone la deficiencia. Debido a que el DHA acrecin peso relativo del cerebro
es mayor durante el desarrollo fetal y la primera infancia, en general se considera que
esto refleja un momento crtico en el que la deficiencia de DHA puede tener
consecuencias a largo plazo para la funcin cerebral posterior. Un gran nmero de
ensayos clnicos se han realizado sobre los efectos de la suplementacin con DHA en los
bebs alimentados con frmula, y la mayora encuentra ninguna ventaja de una mayor
nutricin DHA en el desarrollo de habilidades mentales y de motor en recin nacidos a
trmino (51, 52). Los estudios realizados por Birch et al. en Texas, sin embargo, han
demostrado un beneficio de DHA en la dieta de los nios, ya sea alimentado desde el
nacimiento o ms tarde, despus de la lactancia materna inicial (53). Recientemente, la
atencin se ha dirigido a la suplementacin con DHA de las mujeres embarazadas y
lactantes, de nuevo con la mayora de los estudios que informaron no hay ventajas para
el desarrollo del beb durante el primer ao despus del nacimiento (52, 54 - cincuenta
y ocho). Sin embargo, a pesar de la ausencia de diferencias entre el placebo y los
grupos de intervencin de DHA, una asociacin positiva entre el estado de DHA de los
bebs y de los resultados del desarrollo neurolgico se ha demostrado en varios
estudios (54, 55, 58),
lo
que
refleja
los
resultados
de
estudios
observacionales (4) . Algunos estudios de seguimiento a largo plazo tambin estn
surgiendo para sugerir efectos positivos de principios mejorado la nutricin de DHA en el
desarrollo de habilidades mentales y el motor cuando se mide en la primera
infancia (59, 60). Varias explicaciones, y la complejidad de este tipo de estudios en seres
humanos, necesitan ser considerados. En primer lugar, sigue siendo posible que el DHA
no se requiere en los seres humanos adecuadamente alimentados con el saldo LA y ALA

correcta; las personas que se adhieren a las dietas vegetarianas y veganas no sintetizan
pequeas cantidades de DHA, y las pruebas que indican deficiencias en el desarrollo del
cerebro entre los vegetarianos no ha sido publicado. A continuacin, el DHA puede ser
crtico, pero por razones distintas de las que an abordado; por ejemplo en la proteccin
contra las lesiones isqumicas temprano, o aspectos del comportamiento actualmente
ms all del alcance de las pruebas infantil. Los errores de diseo estudio tambin
puede ser importante; por ejemplo, el bajo consumo de (n-3) cidos grasos u otras
deficiencias de nutrientes en el momento de las pruebas pueden eclipsar los efectos
derivados de los insultos ms temprano en la vida.
En conclusin, el papel de los cidos grasos (n-3) en el desarrollo cerebral y el
envejecimiento saludable del cerebro se est convirtiendo en un campo de intensa
investigacin cientfica y de gran importancia para la salud pblica. La evidencia para
mostrar bajas tasas de conversin de ALA en DHA y la importancia demostrada de DHA
para la funcin cerebral proporcionar pruebas slidas de que el DHA es importante para
el desarrollo del cerebro humano. Los eventos en los que el DHA cumple sus funciones
esenciales, incluyendo la neurotransmisin, la neurognesis, y la proteccin contra el
estrs oxidativo son relevantes a lo largo de la vida til y para maximizar el potencial
cognitivo en el desarrollo y reducir al mnimo sus prdidas con el envejecimiento. Se
necesita un esfuerzo concertado para entender mejor (n-3) requisitos de cidos grasos
para apoyar el desarrollo del cerebro y la funcin ptima y para dilucidar esas
condiciones dietticas y dieta-gen, o la dieta de la enfermedad, las interacciones que
presenten un riesgo de cerebro inadecuada DHA.
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Notas al pie

1 La investigacin en el laboratorio del autor est apoyado por becas de los

Institutos Canadienses de Investigacin en Salud (CIHR).
2 Manuscrito recibido el 24 de noviembre 2006.
3 Abreviaturas utilizadas: ALA, alfa cido linolnico [18: 3 (n-3)]; ARA, el cido
araquidnico [20: 4 (n-6)]; DHA, cido docosahexaenoico [22: 6 (n-3)]; DPA, cido
docosapentaenoico [22: 5 (n-3)]; EPA, cido eicosapentaenoico [20: 5 (n-3)]; EPG,
fosfoglicridos etanolamina; FABP, cidos grasos protena de unin; PC12, rata cloncal
clulas de feocromocitoma; PS, fosfatidilserina; RXR, receptor de retinoide X (RXR); RAR,
receptor de cido retinoico, SNARE, solubleN protena de fusin receptor de la protena
de fijacin--ethylmaleimide sensible.

Trabajo recibido: 24 de noviembre 2006.

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LITERATURA CITADA
1.

1.
Innis SM. Metabolismo de los cidos grasos esenciales durante el desarrollo
temprano. En: Biologa del Metabolismo en el crecimiento de los animales. Burrin DG
ed. Pub. Elsevier Science, BV Amsterdam, 2005. Parte III, pp. 235-74.
2.
2.
Guisto NM, Salvador GA, Castagnet PI. SJ PAsquare, Ilincheta de Bschero MG.Cambios
asociados con la edad en nervioso composicin glicerofosfolpidos sistema central y el
metabolismo. Neurochem Res. 2002; 27: 1 513 -23.
CrossRefMedline

3.

3.
Uauy R, Dangour AD. La nutricin en el desarrollo del cerebro y el envejecimiento: el
papel de los cidos grasos esenciales. Nutr Rev. 2006; 64: S24-33.
CrossRefMedline

4.

4.
Innis SM. Perinatal bioqumica y fisiologa de los cidos grasos poliinsaturados de
cadena larga. J Pediatr. 2.003; 143: S1 -8.
Medline

5.

5.

Sprecher H, Chen Q, Yin FQ. La regulacin de la biosntesis de 22: 5 n-6 y 22: 6 n-3:
proceso intracelular compleja. Lpidos. 1999; 34: S153 -6.
CrossRefMedline

6.

6.
Innis SM. Los cidos grasos esenciales en el crecimiento y el desarrollo. Prog Lipid
Res. 1.991; 30: 39 -103.
CrossRefMedline

7.

7.
Infante JP, Huszagh VA. Modelos sndrome nocaut ratn Zellweger desafan
participacin beta-oxidacin peroxisomal putativa en cido docosahexanoico (22: 6 n3). Biosntesis. Mol Genet Metab 2.001; 72: 1 -7.
CrossRefMedline

8.

8.
Williams CM, Burdge GC. . De cadena larga n-3 PUFA: fuentes marinas plantav. Proc
Nutr Soc 2006; 65: 42 -50.
CrossRefMedline

9.

9.
de Groot RH, Hornstra G, van Houwelingen AC, Roumen F. Efecto de la suplementacin
con cido alfa-linolnico durante el embarazo sobre el estado cido graso
poliinsaturado materna y neonatal y el resultado del embarazo. Am J Clin
Nutr. 2004; 79: 251 -60.
Resumen / GRATIS texto completo

10.

10.
Uauy R, P Mena, Wegher B, Nieto S, Salem cadena de N, Jr. larga formacin de cidos
grasos poliinsaturados en los recin nacidos: efecto de la edad gestacional y el
crecimiento intrauterino. Pediatr Res. 2000; 47: 127 -35.
Medline

11.

11.
Innis SM. Transferencia esencial de cidos grasos y el desarrollo
fetal.Placenta. 2005; 26: S70 -5.
CrossRefMedline

12.

12.
Larque E, Krauss-Etschmann S, C Campoy, Hartl D, Linde J, M Klingler, Demmelmair H,
Cano A, Gil A, et al. Suministro de cido docosahexaenoico en el embarazo afecta a la
expresin placentaria de las protenas de transporte de cidos grasos. Am J Clin
Nutr. 2006; 84: 853 -61.
Resumen / GRATIS texto completo

13.

13.
Innis SM. Los cidos grasos poliinsaturados en la leche humana: un papel esencial en el
desarrollo del beb. Adv Exp Med Biol. 2004; 554: 27 -43.
Medline

14.

14.
Innis SM, Auestad N, Siegman JS. Sangre docosahexaenoico lpidos y cido
araquidnico en los lactantes alimentados con frmulas de gestacin plazo con cido
docosahexaenoico alta, aceite de pescado cido eicosapentaenoico
baja.Lpidos. 1996; 31: 617 -25.
CrossRefMedline

15.

15.

Ponder DL, Innis SM, Benson JD, estado Siegman J. docosahexaenoico cido de recin
nacidos a trmino alimentados con leche materna o frmula infantil que contiene el
aceite de soja o aceite de maz. Pediatr Res. 1992; 32: 683 -8.
Medline

16.

16.
Farquharson J, Cockburn F, Patrick WA, Jamieson CE, Logan RW. Efecto de la dieta sobre
la composicin de cidos grasos de los fosfolpidos principales de la corteza cerebral
infantil. Arco Dis Child. 1995; 72: 198 -203.
Resumen / GRATIS texto completo

17.

17.
Makrides M, Neumann MA, Byard RW, Simmer K, Gibson AR. Composicin de cidos
grasos del cerebro, retina, y los eritrocitos en los lactantes Materna y alimentados con
frmula. Am J Clin Nutr. 1994; 60: 189 -94.
Resumen / GRATIS texto completo

18.

18.
Farooqui AA, Horrocks LA, Farooqui T. Desacilacin y reacilacin de glicerofosfolpidos
membranas neuronales. J Mol Neurosci. 2000; 14: 123 -5.
CrossRefMedline

19.

19.
Moore SA. Poliinsaturados sntesis de cidos grasos y la liberacin por las clulas
derivadas de cerebro in vitro. J Mol Neurosci. 2001; 16: 195 -200.
CrossRefMedline

20.

20.
Se requiere Lim SY, Hoshiba J, N Salem, Jr. Un grado extraordinario de especificidad
estructural en fosfolpidos neuronales para el funcionamiento ptimo del cerebro: n-6
docosahexaenoico sustitucin de fuego para el cido docosahexaenoico conduce a una
prdida de rendimiento tarea espacial. J Neurochem. 2005; 95: 848 -57.
CrossRefMedline

21.

21.
Grossfield A, Feller SE, Pitman MC. El papel de las interacciones directas en la
modulacin de la rodopsina por los omega-3 los lpidos poliinsaturados. Proc Natl Acad
Sci EE.UU.. 2006; 103: 4888 -93.
Resumen / GRATIS texto completo

22.

22.
Stillwell W, Shaikh SR, Zerouga M, Siddiqui R, Wassall SR. El cido docosahexaenoico
afecta a la sealizacin celular mediante la alteracin de las balsas de lpidos. Reprod
Nutr Dev. 2005; 43: 559 -79.
23.
23.
Chalon S. Omega-3 los cidos grasos y la neurotransmisin de monoaminas. Las
prostaglandinas Leukot cidos grasos Essent. 2006; 75: 259-69.
CrossRefMedline

24.

24.
Bazan NG. Asuntos supervivencia celular: cido docosahexaenoico de sealizacin, la
neuroproteccin y fotorreceptores. Trends Neurosci. 2006; 29:263 -71.
CrossRefMedline

25.

25.
Kitajka K, Puskas LG, Zvara A, Hackler L, Jr., Barcelo-Coblijn G, Farkas ST. El papel de n3 cidos grasos poliinsaturados en el cerebro grasos: modulacin de la expresin de
genes de rata cerebro por los cidos n-3 grasos de la dieta. Proc Natl Acad Sci
EE.UU.. 2002; 99: 2.619 -24.
Resumen / GRATIS texto completo

26.

26.
Vreugdenhil M, Bruehl C, Voskuyl RA, Kang JX, Hoja A, Wadman WJ. Los cidos grasos
poliinsaturados modulan las corrientes de sodio y de calcio en las neuronas CA1. Proc
Natl Acad Sci EE.UU.. 1996; 93: 12559 -63.
Resumen / GRATIS texto completo

27.

27.
Coti Bertrand P, O'Kusky J, Innis SM. La deficiencia materna de la dieta n-3 cidos
grasos altera la neurognesis en el cerebro de rata embrionaria. J Nutr.2006; 36: 1570 5.
28.
28.
Kawakita E, Hashimoto M, cido docosahexaenoico Shido O. promueve la
neurognesis in vitro y in vivo. Neurociencia. 2.006; 139: 991 -7.
CrossRefMedline

29.

29.
Salem N, Jr., Litman B, Kim HY, Gawrisch K. Mecanismos de accin de
docosahexaenoico AICD en el sistema nervioso. Lpidos. 2001; 36: 945 -59.
CrossRefMedline

30.

30.
Veerkamp JH, Zimmerman AW. Fatty protenas de tejido nervious cido vinculante. J Mol
Neurosci. 2001; 16: 133 -42.
CrossRefMedline

31.

31.
Owada Y, Abdelwahab SA, Kitanaka N, Sakagami H, Takano H, Sugawara M, Kawashima
H, Kiso Y, Mobarakeh JI, et al. Las respuestas de comportamiento emocionales
alterados en ratones que carecen de gen de la protena de unin de cidos grasos de
tipo cerebral. Eur J Neurosci. 2006; 24: 175 -87.
CrossRefMedline

32.

32.
Wada K, Nakajima A, Katayama K, Kudo C, Shibuya A, Kubota N, Terauchi Y, et
al. Receptor de regulacin activado por el proliferador de peroxisomas gammamediada de la proliferacin de clulas madre neurales y la diferenciacin.J Biol
Chem. 2.006; 281: 12673 -81.
Resumen / GRATIS texto completo

33.

33.
Lengqvist J, Mata De Urquiza A, Bergman AC, Willson TM, Sjovall J, Perlmann T, Griffiths
WJ. Los cidos grasos poliinsaturados, incluyendo docosahexaenoico y cido
araquidnico se unen al receptor alfa dominio de unin a ligando-X de retinoides. Mol
Protemica Celular. 2004; 3: 692 -703.
Resumen / GRATIS texto completo

34.

34.
Rioux L, Arnold SE. La expresin de receptor de cido retinoico alfa est aumentada en
las clulas granulares de la circunvolucin dentada en la esquizofrenia. Psiquiatra
Res. 2.005; 133: 13 -21.
CrossRefMedline

35.

35.
Carril MA, Bailey SJ. Papel de la sealizacin retinoide en el cerebro adulto.Prog
Neurobiol. 2005; 75: 275 -93.
CrossRefMedline

36.

36.

Cao DH, Xu JF, Xue RH, Zheng WF, Liu ZL. Efecto protector de la administracin
docosaehxaenoate acetato crnica en el dao cerebral en gerbos
isqumicos. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 651 -9.
CrossRefMedline

37.

37.
Okada M, Amamoto T, Tomonaga M. Kawachi A, K Yazawa, K Mine, Fujiwara M. La
administracin crnica de cido docosahexaenoico reduce el dficit cognitivo espacial
despus de isquemia transitoria del prosencfalo en ratas.Neurociencia. 1996; 71: 17 25.
CrossRefMedline

38.

38.
Verde P, Glozman S, L Weiner, Yavin E. Enhanced captacin de radicales libres y la
disminucin de la peroxidacin de lpidos en el cerebro fetal de ratas tras el
tratamiento con acetato de docosahexaenoato. Biochim Biophys
Acta.2001; 1532: 203 -12.
Medline

39.

39.
Ahmad A, Moriguchi T, N Salem, Jr. Disminucin en el tamao de las neuronas en el
cerebro-cido docosahexaenoico deficiente. Pediatr Neurol. 2002;26: 210 -18.
CrossRefMedline

40.

40.
Wainwright PE, Bulman-Fleming MB, Levesque S, Mustsaers L, Mutcheon D. Una dieta
rica en grasas saturadas durante el desarrollo altera el crecimiento dendrtico en el
cerebro del ratn. Nutr Neurosci. 1998; 1: 49 -58.
41.
41.
Caldern M, Kim HY. El cido docosahexaenoico promueve el crecimiento de neuritas
en las neuronas del hipocampo. J Neurochem. 2004; 90: 979 -88.
CrossRefMedline

42.

42.
Cao D, Xue R, Xu J, Liu Z. Efectos de cido docosahexaenoico en la supervivencia y el
crecimiento de las neuritas de neuronas corticales de rata en cultivos primarios. J Nutr
Biochem. 2005; 16: 538 -46.
CrossRefMedline

43.

43.
Insua MF, Garelli A, Rotstein NP, alemn OL, Arias A, Politi LE. La regulacin del ciclo
celular en la retina progenitores por el factor neurotrfico derivado de la gla-y cido
docosahexaenoico. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003; 44: 2235 -44.
Resumen / GRATIS texto completo

44.

44.
Innis SM, de la composicin de cidos grasos de la dieta Presa Owens S. en el
embarazo altera los cidos grasos de membrana de neuritas y la dopamina en el
cerebro de rata recin nacida. J Nutr. 2,001; 131: 118 -22.
Resumen / GRATIS texto completo

45.

45.
Kuperstein F, Yakubov E, Dinerman P, Gil S, Eylam R, N Salem, Yavi E. La
sobreexpresin de los genes del receptor de dopamina y hay productos en el cerebro
de rata psotnatal follwoing materna n -3 deficiencia de cidos grasos. J
Neurochem. 2005; 95: 1550 -62.
CrossRefMedline

46.

46.

Wang Y, Tang BL. SNARES en las neuronas - ms all de la exocitosis de vesculas

sinpticas. Mol Biol Membr. 2006; 23: 377 -84.
CrossRefMedline

47.

47.
Giniatullin AR, Darios F, Shakirzyanova A, B Davletov, Giniatullin R. SNAP25 es un
objetivo pre-sinptica para la accin depresora de especies reactivas del oxgeno en la
liberacin del transmisor. J Neurochem. 2.006; 98: 1789 -97.
CrossRefMedline

48.

48.
Ayuda S, Vancassel S, Poumes-Ballihaut C, Chalon S, Guesnet P, Lavialle M. Efecto de
un n-3 PUFA deplecin inducida por la dieta sobre los parmetros colinrgicos en el
hipocampo de rata. J Lipid Res. 2003; 44: 1545 -51 .
Resumen / GRATIS texto completo

49.

49.
Darios F, Davletov B. Omega-3 y cidos grasos omega-6 estimulan la expansin de la
membrana celular al actuar sobre syntaxin 3. Naturaleza. 2006;440: 813 -7.
CrossRefMedline

50.

50.
Anderson GJ, Neuringer M, Lin DS, Connor WE. Puede prenatal deficiencia de cidos
grasos n-3 se invierte completamente despus del nacimiento? Efectos sobre la
bioqumica de la retina y el cerebro y la funcin visual en monos rhesus.Pediatr
Res. 2005; 58: 865 -72.
CrossRefMedline

51.

51.
Heird WC, Lapillone A. El papel de los cidos grasos en el desarrollo. Annu Rev
Nutr. 2005; 25: 549 -71.
CrossRefMedline

52.

52.
Fewtrell MS. Poliinsaturados de cadena larga de cidos grasos en la vida temprana:
efectos sobre varios resultados de salud. Una revisin crtica de la situacin actual, las
lagunas y el conocimiento. Nestle Nutr Taller Programa Ser Pediatr. 2006; 57: 203 -14.
Medline

53.

53.
Hoffman DR, Abedul EE, Castaeda YS, Fawcett SL, Wheaton DH, Abedul DG, Uauy R.
La funcin visual en nios de trmino amamantados destetados a la frmula con o sin
cidos grasos poliinsaturados de cadena larga a las 4 a 6 meses: un ensayo clnico
aleatorizado. . J Pediatr 2003; 142: 669 -77.
CrossRefMedline

54.

54.
Malcolm CA, McCulloch DL, Montgomery C, Pastor A, Weaver LT. Materna
docosahexaenoico suplementos de cido durante el embarazo y el desarrollo potencial
evocado visual en nios de trmino: un ensayo doble ciego, prospectivo,
aleatorizado. Arco Dis Child Fetal Neonat Ed. 2003; 88: F383 -90.
Resumen / GRATIS texto completo

55.

55.
Lauritzen L, Jorgensen SH, Mikkelsen TB, Skovgaard M, Straarup EM, Olsen SF, Hoy CF,
Michaelsen KF. Suplementacin materna aceite de pescado en la lactancia: efecto
sobre la agudeza visual del lactante y n-3 contenido de cidos grasos en los eritrocitos
infantiles. Lpidos. 2004; 39: 195 -206.

CrossRefMedline

56.

56.
Lauritzen L, Jorgensen SH, Olsen SE, Straarup EM, Mikkelsen TB.Suplementacin
materna aceite de pescado en la lactancia: efecto sobre el resultado del desarrollo en
los bebs alimentados con leche materna. Reprod Nutr Dev. 2005; 45: 535 -47.
CrossRefMedline

57.

57.
Tofail F, Kabir I, Hamadani JD, Chowdhury F, Yesmin S, Mehreen F, Huda SN.La
suplementacin de aceite de pescado y la soja-aceite durante el embarazo y el
desarrollo psicomotor de los nios. J Salud Popul Nutr. 2006; 24: 48 -56.
Medline

58.

58.
Helland IB, Saugstad OD, Smith L, Saarem K, Solvoll K, Ganes T, Drevon CA.Efectos
similares en bebs de n-3 y n-6 cidos grasos suplementacin a las mujeres
embarazadas y lactantes. Pediatra. 2001; 108: E82.
CrossRefMedline

59.

59.
Helland IB, Smith L, Saarem K, Saugsad OD, Drevon CA. Suplementacin materna con
cidos de cadena muy larga n-3 los cidos grasos durante el embarazo y la lactancia
aumenta el coeficiente intelectual de los nios a los 4 aos de
edad. Pediatra. 2003; 111: E39 -44.
Medline

60.

60.
Jensen CL, Voigt RG, Prager TC, Zou YL, Fraley JK, Rozelle JC, et al. Efectos de la ingesta
de cido docosahexaenoico materna sobre la funcin visual o el desarrollo neurolgico
en recin nacidos a trmino alimentados con leche