INVESTIGACIN ORIGINAL

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Rev. Iberoamericana del Dolor Vol 4. N 2, 2009

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Eficacia y seguridad de la combinacin fija

diclofenaco/tramadol en dolor agudo:
estudio clnico fase III, doble-ciego,
aleatorizado, controlado
ngel Auad (1), Luis Cadena (2), Luis Alberto Garzn (3), Nstor Ortega (4), Mara Carlina Castillo (5)
(1) Hospital Lus Vernaza. Guayaquil - Ecuador. (2) Universidad Nacional Autnoma de Mxico. Mxico D.F. (3) Hospital de San Jos. Bogot Colombia. (4) Hospital de la Fuerza Area. Santiago de Chile. (5) Universidad Javeriana. Facultad de Ciencias. Bogot - Colombia.

RESUMEN
Objetivo: establecer si la combinacin fija de tabletas
de diclofenaco ms tramadol, en dos niveles de dosis, es
eficaz para aliviar el dolor inflamatorio agudo postoperatorio y determinar su perfil de seguridad y tolerabilidad.
Diseo: estudio clnico aleatorizado, controlado, doble ciego, multicntrico, multinacional, prospectivo, con
tres grupos paralelos, Grupo 1: diclofenaco 25 mg ms
tramadol 25 mg, Grupo 2: diclofenaco 50 mg ms tramadol
50 mg y Grupo 3 (comparador activo): diclofenaco 50 mg.
Poblacin:110 pacientes reclutados en 4 centros (Chile, Colombia, Ecuador y Mxico), con dolor postoperatorio de intensidad moderada-severa ( 40/100 puntos en la
escala nmerica NRS), luego de ciruga de hallux valgus
unilateral, realizada con tcnica quirrgica y anestsica estandarizada.
Resultados:
- Eficacia. Se demostraron diferencias significativas en
la reduccin del dolor en la escala NRS a favor del diclofenaco 50 mg ms tramadol 50 mg versus diclofenaco 50
mg y una respuesta similar entre diclofenaco 25 mg ms
tramadol 25 mg versus diclofenaco 50 mg. La respuesta
analgsica (TOTPAR 4h y TOTPAR 8h) de la combinacin fija, es mejor que la lograda con 50 mg de diclofenaco.
El efecto analgsico es ms homogneo, ms duradero y el
inicio de accin es ms rpido con la combinacin fija.
- Seguridad y tolerabilidad. No se observaron reacciones adversas serias o inesperadas en ninguno de los tres
grupos. La mayor frecuencia de reacciones adversas se
report en el grupo con diclofenaco.

Conclusiones: la asociacin fija en tabletas de diclofenaco ms tramadol, aporta analgesia rpida, homognea
y bien tolerada en pacientes con dolor inflamatorio agudo
de intensidad moderada-severa.
Palabras clave: Diclofenaco. Tramadol. Ensayos clnicos. Dolor Agudo. Dolor postoperatorio. Analgsicos
combinados. Combinaciones fijas.

ABREVIATURAS Y SIGLAS UTILIZADAS

AINE

Analgsico antiinflamatorio no esteroideo

ANOVA

Anlisis de varianza

ASA

American Society of Anesthesiology

MXTRD-01 B Identificacin del protocolo

EVA

Escala Visual Anloga

EMEA

European Medicines Agency

FDA

Food and Drug Administration of USA

GCP

Buenas Prcticas Clnicas (Good Clinical Practices)

Hora

IV

Intravenosa

IM

Intramuscular

ITT

Poblacin expuesta al tratamiento, (sigla en ingls de

intention to treatment). Este grupo se emplea para el

anlisis global de seguridad

NRS

Escala numrica (por la sigla en ingls de numeric

rate scale)

PP

Grupo de poblacin que cumpli con todos los crite-

rios del protocolo (por protocolo)

TOTPAR

Suma total del alivio del dolor logrado en un periodo

TOTPAR 4h: Valores para las 4 primeras horas

TOTPAR 8h: Valores para las 8 primeras horas

14

Auad ngel, et al.

Efficacy and safety of diclofenac plus

tramadol fixed combination in acute pain:
double-blind, randomized, controlled, phase
III clinical trial
ABSTRACT
Objectives: To determine whether the fixed combination tablets of diclofenac plus tramadol, in two dosage levels, is effective in relieving acute postoperative inflammatory pain and determine its safety and tolerability profile.
Design: Randomized, controlled, double-blind, multicenter, multinational, prospective clinical trial, with three
parallel groups, Group 1: fixed combination with diclofenac 25 mg plus tramadol 25 mg, Group 2: fixed combination with diclofenac 50 mg plus tramadol 50 mg and
Group 3: diclofenac 50 mg as an active comparator.
Population:110 patients were enrolled in 4 centers
(Chile, Colombia, Ecuador and Mxico), suffering from
postoperative pain of moderate to severe intensity ( 40/100
points on the numeric rate scale NRS), after unilateral hallux
valgus surgery performed with a standardized surgical and
anesthetic technique.
Results:
- Efficacy. Significant statistic difference was demonstrated in pain relief in the NRS scale in favor of the fixed
combination with tramadol 50 mg plus diclofenac 50 mg
vs. diclofenac 50 mg, and a similar response between the
group with tramadol 25 mg plus diclofenac 25 mg versus diclofenac 50 mg. The pain relief (TOTPAR 4h and
TOTPAR 8h) with the fixed combination was better than
that achieved with diclofenac 50 mg alone. The analgesic effect with the fixed combination lasted more and was
more homogeneous, the onset of pain relief was also faster with the fixed combination.
- Safety and tolerability. There were neither serious nor
unusual adverse reactions in any of the three groups. The most
frequently reported adverse events were in the diclofenac group.
Conclusions: The fixed combination tablets with diclofenac plus tramadol, provide fast, lasted, reliable and homogeneous pain relief, and are well tolerated in patients with
acute inflammatory pain of moderate to severe intensity.
Keywords: Diclofenac. Tramadol. Clinical trials.
Postoperative pain. Fixed combined analgesics.
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Rev. Iberoamericana del Dolor Vol. 4, No. 2, 2009

INTRODUCCIN
El dolor postoperatorio en ciruga ortopdica es generalmente de origen nociceptivo y de intensidad moderada
a severa, por tanto requiere manejo con antiinflamatorios
no esteroideos (AINEs) o analgsicos opioides. Sin embargo, no existe un analgsico ideal, ptimo para aliviar
todos los tipos de dolor, que sea aplicable en diferentes
grados de severidad y exento de reacciones indeseables
serias. El enfoque multimodal usa combinaciones para
obtener efecto analgsico aditivo o sinrgico y una mejor
tolerabilidad, usando dosis de los componentes que son
menores que las convencionales. Tambin se ha reportado
que con las combinaciones fijas mejora la adherencia al
tratamiento (Connor 2004, Bandolier 2005).
Tramadol y diclofenaco, usados por separado o en
combinacin, son analgsicos de uso amplio y con ambos se posee gran experiencia clnica tanto en dolor agudo
como en dolor crnico, esta experiencia supera 30 aos de
uso con cada producto. Se propuso en este ensayo clnico
valorar la eficacia, la rapidez y duracin de accin, la seguridad y la tolerabilidad de la combinacin fija en tabletas de liberacin inmediata de diclofenaco ms tramadol.
ANTECEDENTES
Se resumen algunos aspectos bsicos de la investigacin preclnica y clnica previa con la asociacin de diclofenaco ms tramadol en dolor agudo de origen inflamatorio.
Racional farmacocintico. En un ensayo clnico con
120 pacientes se evalu la interaccin farmacocintica y
se concluy que ni tramadol, ni su metabolito activo Odesmetiltramadol sufren cambios cinticos derivados del
uso concomitante con diclofenaco (Wilder-Smith 2003).
Racional farmacodinmico. En trabajos experimentales con animales se observ un isobolograma que muestra aditividad del diclofenaco con el tramadol (Granizo
2007). En un ensayo clnico se demostr que el umbral
del dolor aumenta significativamente con la combinacin
de diclofenaco ms tramadol, demostrando as que posee
accin antinociceptiva. La combinacin analgsica mostr
tambin un efecto preventivo de la hiperalgesia perifrica
y central (Wilder-Smith 2003).

EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA COMBINACIN DICLOFENACO / TRAMADOL EN DOLOR AGUDO

Racional de tolerabilidad y seguridad. En un estudio clnico previo realizado con la combinacin fija de
diclofenaco ms tramadol versus diclofenaco solo, en
dosis iguales a las planteadas en el presente estudio, la
frecuencia cardiaca, la frecuencia respiratoria y la saturacin de oxgeno no mostraron diferencias significativas
a lo largo del periodo de observacin. No hubo diferencias en cuanto a tolerabilidad entre tratamientos. No hubo
eventos adversos serios o inesperados (Auad 2009). Otros
estudios realizados con la combinacin corroboran su tolerabilidad y seguridad (Filippi 1999, Grond 1998, Mok
1996, Wilder-Smith 2003)
Racional clnico. Se resean estudios clnicos relevantes que han demostrado la eficacia de la asociacin
diclofenaco ms tramadol en dolor agudo postoperatorio.
- Combinacin diclofenaco ms tramadol en dolor
postcesrea. En un estudio doble-ciego, comparativo,
aleatorizado, de dosis nicas (Wilder-Smith 2003), se
compararon tres grupos (120 pacientes): el Grupo 1: recibi una dosis de diclofenaco 75 mg combinado con tramadol 100 mg, el Grupo 2: recibi solamente tramadol 100
mg y el Grupo 3: recibi solamente diclofenaco 75 mg.
Se registr la intensidad del dolor y el tiempo transcurrido
hasta la administracin de la primera dosis de rescate. El
tiempo promedio para el primer rescate analgsico fue de
197 minutos en el grupo con diclofenaco ms tramadol,
de 48 minutos en el grupo con tramadol y de 113 minutos en el grupo con diclofenaco. La intensidad del dolor
disminuy marcadamente en todos los grupos y el efecto
analgsico logrado fue significativo (anlisis de varianza:
P< 0.00001). Los efectos colaterales fueron escasos y similares en todos los grupos. La combinacin diclofenaco
ms tramadol proporcion mejor analgesia que la obtenida con monoterapia de los componentes por separado
(Wilder-Smith 2003).
- Combinacin diclofenaco ms tramadol en el manejo
del dolor post-operatorio en ciruga de columna. Estudio
comparativo, aleatorizado (Filippi 1999) para determinar
si la terapia con diclofenaco ms tramadol demuestra beneficios en el manejo del dolor, en pacientes sometidos
a discectoma lumbar microquirrgica. Se incluyeron 60
pacientes divididos en dos grupos: el Grupo 1 (n= 30)
recibi a demanda, una terapia no estandarizada con diversos analgsicos en diferentes dosis, seleccionados por
los cirujanos. El Grupo 2 (n= 30) recibi terapia estndar
Rev. Iberoamericana del Dolor Vol. 4. No. 2, 2009

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con dosis especficas de diclofenaco ms tramadol a intervalos regulares durante las primeras 48 horas del postoperatorio. A todos los pacientes se les aplic un cuestionario para registrar el dolor en las primeras 72 horas del
post-operatorio. La intensidad del dolor, en los pacientes
tratados con la combinacin analgsica, disminuy significativamente (24 horas despus de la ciruga: p= 0,0002;
48 h: p= 0,0047; 72 h: p= 0,0034) en relacin con el grupo
que recibi terapia no estandarizada. El dolor incidental
tambin se redujo significativamente en el grupo que recibi la combinacin (24 h: p= 0,0001; 48 h: p= 0,003; 72
h: p= 0,004). Los autores concluyen que la administracin
de combinacin diclofenaco ms tramadol en el postoperatorio es bien tolerada y aporta alivio significativo del
dolor (Filippi 1999).
- Combinacin diclofenaco ms tramadol en dolor
post-operatorio en ciruga abdominal. Un ensayo clnico
doble ciego, aleatorizado (Mok 1999), evalu la eficacia
analgsica y la seguridad del uso combinado de diclofenaco ms tramadol. Ingresaron al estudio 80 pacientes
adultos que recibieron anestesia inhalatoria en ciruga abdominales. Los bloques comparados fueron los siguientes: Grupo 1 (n=20): tramadol 50 mg IV y diclofenaco
50 mg IM, Grupo 2 (n=20): tramadol 50 mg IV y solucin salina IM, Grupo 3 (n=20): meperidina 50 mg IV y
solucin salina IM y Grupo 4 (n=20) diclofenaco 50 mg
IM y solucin salina IV. Se registraron el alivio del dolor
y los efectos adversos durante 18 horas. La combinacin
diclofenaco ms tramadol proporcion mejor alivio del
dolor, el pico analgsico mximo se alcanz a la hora y la
analgesia dur 6 h. El grupo con meperidina mostr efectos secundarios ms pronunciados. Los efectos secundarios fueron escasos y similares en los otros 3 grupos. Los
autores concluyen que la combinacin diclofenaco ms
tramadol es un rgimen teraputico til en el tratamiento
del dolor postoperatorio (Mok 1999).
Seleccin de la dosis. Las dosis fijas por tableta de 25
mg de diclofenaco ms 25 mg de tramadol y de 50 mg de
diclofenaco ms 50 mg de tramadol, se seleccionaron con
base en los siguientes criterios:
- Evidencia experimental en animales. Se demostr
efecto analgsico aditivo usando dosis equiefectivas de
los dos componentes 1:1, administrados por va oral (1
parte de diclofenaco sdico : 1 parte de tramadol HCL),

16

Auad ngel, et al.

usando ratas en la prueba de contorsiones inducidas con

fenilquinona (Granizo 2007).
- Resultados de estudios clnicos previos. En un ensayo piloto (30 pacientes), aleatorizado, controlado, doble
ciego, con tres grupos paralelos, con dolor postoperatorio
luego de artroscopia, se valor la combinacin fija en tabletas de diclofenaco 25 mg ms tramadol 25 mg versus
diclofenaco 50 mg. El estudio mostr diferencias significativas en el alivio del dolor a las 3 y 6 horas, a favor de la
combinacin (Auad 2009). En otro estudio ya comentado
(Mok 1996), se demostr que la combinacin de diclofenaco 50 mg ms tramadol 50 mg proporcionaba mejor alivio del dolor que la monoterapia con 50 mg de meperidina
o con 50 mg de diclofenaco.
Con estos antecedentes, se dise y ejecut un ensayo
clnico fase IIIb, para comparar la eficacia y seguridad de
la combinacin de diclofenaco ms tramadol en dos niveles de dosis (25 mg y 50 mg de cada componente), versus
tabletas de diclofenaco (50 mg) en pacientes con dolor
postoperatorio por bunionectoma unilateral.

Rev. Iberoamericana del Dolor Vol. 4, No. 2, 2009

cientes que cumplieron estos criterios fueron aleatorizados para recibir uno de los tres tratamientos asignados
(Ver Tabla 1).
Tabla 1. Grupos de estudio
Los pacientes de este gruGrupo 1.
Diclofenaco sdico 25 mg po recibieron una tableta
de la combinacin fija de
ms tramadol 25 mg
diclofenaco 25 mg ms
tramadol 25 mg + una
tableta de placebo
Los pacientes de este gruGrupo 2.
Diclofenaco sdico 50 mg po recibieron dos tabletas
de la combinacin fija de
ms tramadol 50 mg
diclofenaco 25 mg ms
tramadol 25 mg
Los pacientes de este gruGrupo 3. (comparador
po recibieron una tableta
activo)
Diclofenaco sdico 50 mg de diclofenaco 50 mg +
una tableta de placebo

MATERIALES Y MTODOS
Objetivos: evaluar comparativamente la eficacia
analgsica, la rapidez y duracin de accin, la tolerabilidad y la seguridad de la combinacin fija de tabletas de
diclofenaco ms tramadol.
- Diseo: estudio fase IIIb, multicntrico, multinacional, intervencional, prospectivo, aleatorizado, controlado,
doble ciego, de una sola dosis, en 3 grupos paralelos (ver
Tabla 1). El registro del efecto analgsico se hizo a lo largo de 8 horas postingesta del medicamento, en el periodo postoperatorio. El registro de efectos adversos se hizo
durante las 8 horas de observacin continua y durante 30
das despus de realizada la ciruga. El modelo clnico de
dolor agudo inflamatorio empleado fue el producido por
bunionectoma unilateral.
Criterios de inclusin: hombres y mujeres, de 18 a
60 aos de edad, ASA I y II, con hallux valgus leve-moderado, en el periodo postquirrgico, tiempo quirrgico
menor a 3 horas, con registro de dolor moderado-severo
(40/100 en la escala NRS), dentro de las siguientes
8 horas luego de la ciruga y con un puntaje de 9/10 a
10/10 en la Escala de Aldrete (Aldrete 1995). Los pawww.revistaiberoamericanadedolor.org

Criterios de exclusin: pacientes premedicados con

benzodiacepinas, con administracin transoperatoria de
opioides o anestsicos inhalados, hipersensibilidad al
diclofenaco o al tramadol, historia de crisis convulsivas,
tratamiento crnico con opioides o psicotrpicos o inhibidores de la MAO, embarazo, enfermedad cido-pptica
activa, asma, urticaria, rinitis, alergia a los AINEs, hipertensin severa, insuficiencia cardiaca, renal o heptica,
infeccin o inflamacin en el pie.
Tcnica anestsica. Fue estandarizada en todos los
pacientes. Para disminuir las molestias secundarias a la
irritacin ocasionada por la infusin del anestsico, se
preadministr lidocana I.V. al 2%, sin adrenalina (dosis
mxima de 5 ml), luego se administr propofol 1 mg/kg a
2.5 mg/kg IV, seguido de una infusin continua de 1.5 mg
/kg/h a 2.5 mg/kg/h durante el procedimiento. Se hizo un
bloqueo regional o poplteo con lidocana y un bloqueo
local en la base del dedo. Se hizo monitoreo intraoperatorio estandarizado segn normas de la ASA.
Registro de datos. Los pacientes recibieron el producto de investigacin inmediatamente despus de la

EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA COMBINACIN DICLOFENACO / TRAMADOL EN DOLOR AGUDO

evaluacin inicial del dolor y permanecieron bajo observacin por lo menos 8 horas despus del inicio de
la terapia, lapso en el cual se evalu la intensidad del
dolor y el alivio del dolor en los tiempos predefinidos
y se monitorearon y registraron los eventos adversos.
Utilizando cronmetros los pacientes registraron el
momento de aparicin de dolor moderado-severo despus de la ciruga y el tiempo de aparicin del alivio
del dolor despus de la administracin del producto de
investigacin.
Evaluaciones. Se utilizaron las recomendadas para
estudios que comparan dosis nicas de analgsicos (Max
y Laska 1991): evolucin temporal del alivio del dolor
valorado con la escala numrica (NRS), alivio del dolor
a las 4 y 8 horas (TOTPAR 4h y 8h), inicio de la accin
analgsica, consumo de analgsicos de rescate y frecuencia y naturaleza de las reacciones adversas.
Mtodos estadsticos. La estadstica descriptiva de las
variables incluy: media, desviacin estndar, mnimo,
mximo, mediana y cuartiles para cada grupo de tratamiento. La comparacin global entre grupos se realiz
con anlisis de varianza, teniendo al tratamiento como
factor. La comparacin entre grupos de tratamiento se
hizo con la prueba post-hoc de Bonferroni. La frecuencia de los eventos adversos fue analizada mediante la
prueba chi2 y prueba de Fisher con intervalos de confianza del 95%.
Seguridad y tolerabilidad: durante el estudio se registr la incidencia y las caractersticas de los eventos
adversos. Posteriormente se analiz si el evento era atribuible al analgsico para construir la tabla de reacciones
adversas.
Aspectos ticos y regulatorios. El presente protocolo
(MXTRD-01-B) fue radicado ante las autoridades sanitarias de Chile, Colombia, Ecuador y Mxico. El estudio
clnico se realiz acorde con la Declaracin de Helsinki,
las Buenas Prcticas Clnicas y los requisitos regulatorios
de los pases participantes, vigentes en la fecha del estudio (primer semestre del 2009). El estudio fue aprobado
por el Comit de tica de los hospitales participantes y
por los entes regulatorios de cada pas. Los pacientes participaron voluntariamente, fueron instruidos acerca de las
implicaciones de su participacin y firmaron el consentimiento informado.
Rev. Iberoamericana del Dolor Vol. 4. No. 2, 2009

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Aseguramiento de calidad. El manejo administrativo y conduccin del estudio fue realizado por Parexel
International y el control de calidad fue realizado por i3
Research.
RESULTADOS
Demografa. La poblacin del estudio estuvo conformada por 110 pacientes provenientes de 4 centros localizados en Chile, Colombia, Ecuador y Mxico.
- Edad. El rango estuvo entre 18 y 60 aos (promedio
46 aos). Se utiliz el test de Kruskal-Wallis (p=0.6830) y
no se encontraron diferencias estadsticamente significativas de la edad entre grupos de tratamiento.
- Gnero. Participaron 104 (94.5%) mujeres y 6 (5.5%)
hombres. Se aplic la prueba exacta de Fisher (p=0.0031) y
no se encontraron diferencias significativas en la proporcin
mujeres/hombres entre grupos de tratamiento.
- Raza. De los participantes, 103 (93.6%) eran mestizos,
seis (5.5%) caucsicos y un (0.9%) indgena. Se aplic la
prueba exacta de Fisher (p=1.0000), sin encontrar diferencias estadsticamente significativas entre la proporcin de
razas por tratamiento.
- Peso. El rango de peso estuvo entre 41 kg y 96 kg. No
se encontraron diferencias estadsticamente significativas
entre tratamientos.
- Estatura. La estatura media del grupo fue de 159 cm
(rango: 132 cm - 176 cm).
Los grupos aleatorizados eran comparables entre s,
con relacin a las variables citadas.
Anlisis de eficacia. Para el anlisis de eficacia se incluyeron 109 pacientes que cumplieron con los todos los
criterios del protocolo (poblacin por protocolo PP). Se
excluy un paciente por violacin del protocolo y retiro
temprano del ensayo.
- Evaluacin de la intensidad del dolor. Para la evolucin temporal del dolor se utilizaron los datos de la NRS,
para cada uno de los tratamientos y se aplic un anlisis
de varianza (ANOVA) para detectar diferencias. Con el
fin de obtener los momentos en los cuales la intensidad
del dolor mostraba diferencias significativas se aplic el test de
comparaciones mltiples de Bonferroni. El ANOVA indic
diferencias significativas en la evolucin de la intensidad
de dolor, entre tratamientos p=0,05 (ver Figura 1).

18

Auad ngel, et al.

Rev. Iberoamericana del Dolor Vol. 4, No. 2, 2009

Intensidad del dolor. Escala de 0 a 100 mm

Figura 1. Evolucin de la intensidad del dolor (NRS) en los grupos comparados

60

D 25 mg + T 25 mg

50

D 50 mg + T 50 mg

40

D 50 mg

30
20
10

(p = 0.042)*

0
Basal

30

60

120

240

360

480

Minutos

Convenciones: D diclofenaco, T tramadol.

Con los tres tratamientos la intensidad del dolor disminuye de manera importante, pero con el uso de la combinacin, el dolor disminuye ms rpidamente.
(*) A los noventa minutos hay diferencias significativas en favor del grupo con diclofenaco 50 mg ms tramadol 50 mg (p = 0.042)

TOTPAR 4 y TOTPAR 8. La respuesta analgsica de

la combinacin diclofenaco ms tramadol es mayor que la
respuesta analgsica lograda con una tableta de 50 mg de
diclofenaco. Ver Figura 2.

- Utilizacin de analgsicos de rescate. El efecto analgsico de la asociacin fija fue tambin ms homogneo y
ms predecible puesto que se requirieron menos dosis de
rescate con la combinacin fija (ver Figura 3).

Figura 2. Alivio del dolor (TOTPAR)

12,5
12
11,5
11
10,5
10
D 50 mg + T 50 mg D 25 mg + T25 mg

D 50 mg

Figura 2b. Alivio del dolor TOTPAR 8 horas

Alivio de dolor TOTPAR 8

Alivio de dolor TOTPAR 4h

Figura 2a. Alivio del dolor TOTPAR 4 horas

26
25,5
25
24,5
24
23,5
D 50 mg + T 50 mg D 25 mg + T25 mg

D 50 mg

La magnitud del alivio del dolor alcanzada en las primeras 4 horas (TO-

La magnitud de alivio del dolor logrado en 8 horas (TOTPAR 8h), es

TPAR 4h), es mayor con las combinaciones de diclofenaco (D) 50 mg +

significativamente mayor con la combinacin fija de diclofenac (D) 50

tramadol (T) 50 mg o con diclofenaco (D) 25 mg + tramadol (T) 25 mg,

mg ms tramadol (T) 50 mg que con diclofenaco (D) 50mg como mo-

que con diclofenaco (D) 50 mg en monoterapia.

noterapia.

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19

EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA COMBINACIN DICLOFENACO / TRAMADOL EN DOLOR AGUDO

Tambin la aparicin del efecto analgsico pleno es

ms rpida con la combinacin fija. As por ejemplo la
aparicin del pico de efecto analgsico ocurri a los 120
minutos con diclofenaco 50 mg ms tramadol 50 mg, a los
240 minutos con diclofenaco 25 mg ms tramadol 25 mg
y a los 360 minutos con diclofenaco 50 mg (ver Figura 4).

25
20
15
10

Figura 4. Rapidez de accin: pico del efecto

anlgsico

5
0

D 50 mg T 50 mg

D 25 mg T25 mg

D 50 mg

Los pacientes del grupo que recibi la combinacin diclofenaco ms

tramadol (D 50 mg + T 50 mg) usaron menor cantidad de analgsico de
rescate que los que recibieron diclofenaco 50 mg.

- Rapidez de accin. En la primera observacin, a los

15 minutos, aparece una diferencia porcentual importante
en la reduccin del dolor a favor de la combinacin fija
(ver Tabla 2). A los 30 minutos con la combinacin fija ya
se observa una diferencia clnicamente relevante.

Mediana de alivio del dolor

Consumo promedio de
diclofenaco (mg) en 8 horas

Figura 3. Consumo de analgsico de rescate

D 50 mg + T 50 mg
D 25 mg + T 25 mg

D 50 mg

4
3
2
1
0

0 30 60

90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450 480
Tiempo de evaluacin (en minutos)

D 25 mg + T 25 mg

D 50 mg + T 50 mg

D 50 mg

El tiempo para lograr el mximo alivio del dolor es significativamente

menor con las combinaciones de diclofenaco ms tramadol (D+T) que
con diclofenaco como monoterapia (D).

Tabla 2. Rapidez de accin

Tratamiento

Reduccin del dolor a

los 15 minutos (%)

Reduccin del dolor a

los 30 minutos (%)

Combinacin fija de diclofenaco 25 mg ms

tramadol 25 mg

7%

19% (*)

Combinacin fija de diclofenaco 50 mg ms

tramadol 50 mg

8%

25% (*)

Diclofenaco 50 mg

Menos de 1%

16%

(*) Se considera que en dolor moderado una reduccin del dolor del 20% es clnicamente relevante (Cepeda 2003).

- Duracin de la accin analgsica. La combinacin fija diclofenaco ms tramadol, muestra diferencias clnicamente significativas (mayores a 20 mm)
en la escala NRS a las 4 y 8 horas versus el dolor
basal. Por otro lado el tiempo promedio transcurrido
hasta que el paciente demanda analgsico de rescate
es una medida indirecta de la duracin del efecto analRev. Iberoamericana del Dolor Vol. 4. No. 2, 2009

gsico y se observa que con diclofenaco ms tramadol

el tiempo requerido para el primer rescate es de 7,1
horas. El tiempo requerido con diclofenaco solo es de
6,4 horas (ver Figura 5). Con base en estos hallazgos es posible establecer una pauta de administracin
cada 6-8 horas para la combinacin fija de diclofenaco ms tramadol.

20

Auad ngel, et al.

Rev. Iberoamericana del Dolor Vol. 4, No. 2, 2009

Figura 5. Duracin del efecto analgsico

D 50 mg

D 25 mg +T 25 mg

D 50 mg +T 50 mg
6

6,3

6,6

7,3

Horas
El tiempo promedio transcurrido hasta que el paciente demanda analgsico de rescate es una medida indirecta de
la duracin del efecto analgsico. Con la asociacin de diclofenaco 50 mg ms tramadol 50 mg, el tiempo requerido para el primer rescate es de 7, 1 horas, el tiempo requerido con diclofenaco es de 6,4 horas

A manera de resumen de la evaluacin de eficacia se

puede afirmar que la adicin de una dosis de tramadol a
una dosis igual de diclofenaco permite que la respuesta
analgsica sea ms rpida y ms homognea. La combinacin fija mostr mayor rapidez de accin, mayor duracin
de accin y mayor eficacia analgsica que una tableta de
diclofenaco 50 mg.
Seguridad y tolerabilidad. Para el anlisis de seguridad se incluy toda la poblacin expuesta a los medicamentos valorados, se analizaron los reportes de 110 pacientes (poblacin con intencin de tratamiento ITT). No
se observaron reacciones adversas (RA) serias o inusuales

en ninguno de los tres grupos. La mayor frecuencia de

RA se report en el grupo con diclofenaco (44%), en los
dos grupos de pacientes que recibieron diclofenaco ms
tramadol los que refirieron RA fueron 34%.
o Las reacciones adversas ms frecuentes en el grupo
con diclofenaco 25 mg ms tramadol 25 mg fueron
nusea 8.3% y cefalea 5,6%.
o Las reacciones adversas ms frecuentes en el grupo
con diclofenaco 50 mg ms tramadol 50 mg fueron
cefalea 16.7% y nusea 5,6%.
o Las reacciones adversas ms frecuentes en el grupo
con diclofenaco 50 mg, estuvieron relacionadas con la
piel (prurito, rash y urticaria) 13.2% y cefalea 10,5%.

Tabla 3. Frecuencia de eventos y reacciones adversas reportadas en cada grupo del ensayo
Grupo

Nmero de eventos (EA)

reportados

Nmero de reacciones
adversas (RA) atribuibles
al tratamiento

Diclofenaco 50 mg / Tramadol 50 mg
(N= 36)

19 (52,7%)

13 (34.2%)

Diclofenaco 25 mg / Tramadol 25 mg
(N=36)

17 (47,2%)

11 (30.5%)

Diclofenaco 50 mg
(N=38)

25 (65%)

17 (44%)

Total

61

41

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EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA COMBINACIN DICLOFENACO / TRAMADOL EN DOLOR AGUDO

DISCUSIN
Dos sustancias que actan sobre diferentes receptores o sustratos biomoleculares pueden generar sinergia o
aditividad que permite mejorar la eficacia analgsica y/o
reducir los efectos adversos. Este enfoque sustenta el uso
amplio de combinaciones fijas como acetaminofn / codena, acetaminofn / tramadol y acetaminofn / oxicodona. Tambin se encuentran autorizadas combinaciones
fijas de AINEs y opioides, p.e. diclofenaco / codena se
encuentra registrado en varios pases desde hace varios
aos (Combaren de Novartis: comprimidos con diclofenaco 50 mg ms codena 50 mg), otras combinaciones similares registradas son: ketorolaco asociado con tramadol
(Sinergix de RIMSA aprobado en Mxico: una cpsula
contiene ketorolaco 10 mg ms tramadol 25 mg), e ibuprofeno 200 mg ms hidrocodona 7.5 mg (Vicoprofen
aprobado por la FDA).
A continuacin discutiremos si los hallazgos del estudio
clnico realizado y de la literatura publicada se ajustan a los requisitos para el desarrollo de una combinacin de analgsicos:
Requerimientos de un analgsico en combinacin.
Para que una combinacin de analgsicos sea racional
debe satisfacer los siguientes requisitos:
- Analgesia aditiva o sinrgica. En el presente ensayo
se valoraron dos sustancias de amplio uso y con diferentes
mecanismos de accin: el diclofenaco bloquea la sntesis
de prostaglandinas y el tramadol simula la accin de sistemas analgsicos endgenos; inhibiendo la recaptacin de
monoaminas (serotonina y noradrenalina) y reforzando el
sistema endorfnico. Para dilucidar si una combinacin es
aditiva o sinrgica se puede comparar la curva dosis / respuesta de los componentes por separado versus la curva
de la combinacin o se pueden hacer isobologramas, otra
forma indirecta de hacerlo es mediante estudios clnicos
controlados (Tallarida 2001). La asociacin diclofenaco ms tramadol muestra aditividad en el isobolograma
(Granizo 2007) que es confirmada en el presente ensayo
pues la asociacin de diclofenaco 25 mg ms tramadol 25
mg aporta analgesia de magnitud similar a la que se logra
con 50 mg de diclofenaco (Ver Figuras 1 y 2a).
- Mejor tolerabilidad con dosis reducidas de los componentes. Un aspecto fundamental de la racionalidad de
Rev. Iberoamericana del Dolor Vol. 4. No. 2, 2009

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las combinaciones analgsicas es lograr una mejor relacin riesgo / beneficio con mantenimiento o incremento
de la eficacia analgsica y/o reduccin de los efectos adversos. En el presente ensayo la tolerabilidad de la asociacin diclofenaco / tramadol fue mejor que la del diclofenaco solo.
- Farmacocintica complementaria. El desarrollo de
combinaciones de analgsicos debe cumplir criterios cinticos lgicos y considerar las potenciales interacciones
indeseables, p.e. interferencias metablicas o efectos sobre la excrecin renal. Para el caso de la asociacin diclofenaco ms tramadol y usando ratas en la prueba de
batido de la cola, se demostr que el inicio y la duracin
de accin y el efecto mximo alcanzados fueron similares
con la combinacin de dosis bajas de cada componente comparativamente con tramadol solo como sustancia
pura (Granizo 2007). La farmacocintica del tramadol y
de su metabolito activo O-desmetiltramadol fue evaluada en humanos en un modelo de dolor postcesrea, no se
observaron cambios en la cintica del tramadol al combinarlo con diclofenaco (Wilder-Smith 2003). En el presente ensayo se demostr que la adicin de tramadol al
diclofenaco (en dosis iguales de 25 y 50 mg), acelera la
aparicin del efecto analgsico (ver Tabla 2) y aporta un
efecto analgsico ms prolongado que diclofenaco 50 mg
como monoterapia (ver Figura 5).
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
Evaluacin de diclofenaco 25 mg ms tramadol 25 mg.
Esta combinacin, en dosis fija es segura y bien tolerada,
el efecto analgsico es similar al medicamento de referencia (diclofenaco 50 mg), pero el inicio de accin es
ms rpido, el efecto es ms homogneo y sostenido. La
combinacin es mejor tolerada que diclofenaco.
Evaluacin de diclofenaco 50 mg ms tramadol 50 mg.
Esta combinacin ofrece alivio del dolor ms rpido, ms
intenso, ms homogneo y ms sostenido que el diclofenaco 50 mg como tratamiento nico. La combinacin es
mejor tolerada que diclofenaco 50 mg.
Lugar en la teraputica de la asociacin fija. Los
datos previamente publicados (Audad 2009, Mok 1996)
y los derivados del presente ensayo, avalan la utilidad de
las dos concentraciones estudiadas. La combinacin de
diclofenaco 25 mg ms tramadol 25 mg, es til en dolor

22

Auad ngel, et al.

agudo de intensidad moderada (Auad 2009). La concentracin de diclofenaco 50 mg ms tramadol 50 mg es til

en dolor severo (Auad 2009, Mok 1996). Con base en los
hallazgos descritos, el esquema posolgico propuesto con
esta combinacin en el manejo del dolor agudo con componente inflamatorio, es as:
- En dolor leve-moderado ( 70/100) una tableta de la
combinacin de diclofenaco 25 mg ms tramadol 25 mg
para uso 3 veces al da (cada 8 horas). Si la intensidad del
dolor lo amerita (40/100), se puede aumentar a 1 tableta
4 veces al da (una tableta cada 6 horas).
- En dolor severo (70/100), se recomienda una tableta
de la combinacin de diclofenaco 50 mg ms tramadol 50
mg cada 8 horas. Mximo 4 tabletas al da.
El esquema posolgico propuesto se ajusta plenamente a las pautas recientemente emitidas por entes
regulatorios (EMEA 2009, FDA 2009) y por sociedades cientficas (AHA 2007) que recomiendan el uso de
AINEs en dosis bajas -la FDA aprob en Junio 2009
una presentacin de diclofenaco en tabletas de 25 mg
de liberacin inmediata- y por periodos cortos. Para suplementar las dosis bajas de AINEs se recomienda el
uso de analgsicos opioides, tambin es habitual suplementar un manejo estable con opioides utilizando AINEs ocasionales, en dosis bajas y por cortos periodos,

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Rev. Iberoamericana del Dolor Vol. 4, No. 2, 2009

para el manejo del dolor incidental (Granizo 2004).

Con las dosis mximas propuestas, se llega a la dosis
mxima recomendada de diclofenaco (200 mg/da) y
a la dosis diaria promedio de tramadol (200 mg/da).
Las concentraciones de la combinacin fija de diclofenaco ms tramadol, permiten un esquema posolgico
flexible para el manejo del dolor agudo de intensidad
moderada-severa.
Seguridad y tolerabilidad. Los estudios previos y el
presente ensayo reflejan buena tolerabilidad de la combinacin diclofenaco ms tramadol y no alertan sobre
problemas particulares de seguridad, de todas maneras se
recomienda la conduccin de estudios sistemticos de farmacovigilancia postmercadeo.
Agradecimientos y declaracin de conflictos de
inters: este proyecto fue posible gracias a la financiacin de Tecnandina S.A. del Ecuador fabricante de los
medicamentos evaluados. Los autores declaran ausencia
de conflictos de inters e independencia econmica de la
industria farmacutica patrocinante. La informacin estadstica fue analizada de manera independiente por Parexel
International. El manuscrito fue redactado en forma independiente por la bioestadstica Mara Carlina Castillo, docente de Epidemiologa y Salud Pblica, de la Pontificia
Universidad Javeriana en Bogot.

EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA COMBINACIN DICLOFENACO / TRAMADOL EN DOLOR AGUDO

23

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