Importancia de los compuestos heterocclicos.

La qumica orgnica heterocclica es una rama muy grande e importante de la qumica

orgnica. Los heterociclos se encuentran en la naturaleza, por ejemplo en los cidos
nucleicos y en los alcaloides. Los heterociclos sintticos tienen un amplio uso como
herbicidas, fungicidas, y por supuesto, como productos farmacuticos tales como frmacos
para combatir la lcera. Aunado a todo esto, hay una gran variedad de heterociclos que son
producidos durante la coccin de los alimentos y son, entre otros compuestos, responsables
del olor y sabor de los mismos.
Algunos ejemplos de heterociclos en la qumica de los alimentos.
CH3

CH3

CH3

SH

N
O

CH3(CH2)4

2-Acetil-1-pirrolina
(Aroma a tostado, borde del pan
blanco, arroz, palomitas de maz,
carne cocida)

(CH2)nCOOH

cidos grasos de furano

(Aceite de hgado de pescado,
limn, fresas, championes)

CH3

2-Metil-3-tiofenotiol
(Olor a carne cocida)

CH3

*
*

CH3

HO

2,5-Dimetiltiofeno
(Olor a carne cocida)

Povidona
(Estabilizador, diluyente y pigmento
en alimentos, agente clarificador y
estabilizador en bebidas)
O

CH3

Furaneol
(Aroma a caramelo, caf, cerveza,
pia)

CH3

CH3

CH3

1-Acetilimidazol
(Saborizante en tabaco y pescado)

CH3

CH3

2,4,5-Trimetil-3-oxazolina
(Saborizante en chocolate, caf,
caramelos, pan, olor a viejo, a
humedad, cacahuate tostado)

Benzotiazol
(Olor en la leche descompuesta,
aromatizante)

CH3

CH3

N
O

CH3

N
CH3

1,3-Dimetilhidantoina
(Aromatizante en extractos
crnicos)

CH3

CH3

2,4,5-Trimetiloxazol
(Cocoa, caf, hgado de puerco
cocinado)

CH3

2-Isobutiltiazol
(Aroma a tomate, vino)

H
N

CH3

CH3
CH3

CH3

CH3

Piridina
(Zanahoria, betabel, esprragos)

CH3

O
CH3

Etoxiquina
(Antioxidante en alimentos)

CH3

1,3,6,6-Tetrametil-5,6,7,8tetrahidro-8-isoquinolinona
(Tabaco)
CH2

OH
HO
N

CH3O

H2N

CH3

Nicotinato de etilo
(Aceite de jazmn)

Quinina
(Saborizante en bebidas
carbonatadas)

CH3

N
H

Triptfano
(Aminocido)
O

CH3
N

HN

CH3
N

CH3

H2N

CH3

2-Isobutil-3-metoxipirazina
(Componente del sabor en el caf
verde)

HO

P
HO

CH3

O
O

2-Isopropil-3-metoxipirazina
(Aroma a tostado y terroso)

OH

OH

cido 5-guanlico
(La sal de sodio se usa como
intensificador del sabor)
O

NH2

HN
N

N
N

CH3

2-Amino-3-metilimidazo-[4,5-f]quinolina
(Mutagnico en la carne quemada)

NH

HO

N
N

O
O

Sacarina
(Edulcorante no calrico,
saborizante en medicamentos)

HO

O
O
OH

OH

cido inosnico
(La sal de sodio se usa como
intensificador del sabor)

O
H
N

NaO3S

CO2Na
N

N
H

NaO3S

SO3Na

N
N

ndigo carmn
(Colorante para el nylon, suturas
quirrgicas, alimentos y frmacos)

N
O

Isoquinolina
(Tabaco)

SO3Na

Tartrazina
(Colorante en alimentos, frmacos y cosmticos)

Algunos principios bsicos que hay que saber para entender la qumica orgnica
heterocclica.
Aromaticidad. Regla de Hckel.
Erich Hckel, fisicoqumico alemn, desarroll una regla para predecir cuando un compuesto
rene las caractersticas de un sistema aromtico o antiaromtico.
Para determinar la aromaticidad o antiaromaticidad de un compuesto ha de existir un anillo
con un sistema de orbitales p paralelos, susceptibles de solaparse, generalmente en una
conformacin plana. Cuando se renen estas caractersticas, se aplica la regla de Hckel.

Si el nmero de electrones pi en el sistema cclico es:

(4n + 2), el sistema es aromtico.
4n, el sistema es antiaromtico.
En donde n es un nmero natural (entero positivo).

Por ejemplo: 4(1) + 2 = 6.

Si un compuesto tiene una estructura cclica y tiene 6 electrones pi en un sistema en donde
los orbitales p se solapan, ser aromtico.
Tal es el caso del benceno, tiene una estructura cclica, los orbitales p se solapan y 6
electrones pi, por lo tanto es un compuesto aromtico.

Ejemplos de compuestos heterocclicos aromticos:

NH

Pirrol

Pirazina
O

Furano

Tiazol

Piridina

Quinolina

Compuestos antiaromticos.
Las molculas cclicas con enlaces dobles conjugados con 4n electrones pi son
antiaromticas, debido a que la deslocalizacin de sus electrones pi lleva a su
desestabilizacin. A continuacin se muestran algunos ejemplos:
El ciclobutadieno tiene cuatro electrones pi y es antiaromtico. Los enlaces pi se localizan en
los dos enlaces dobles en lugar de deslocalizarse alrededor de anillo.

Ciclobutadieno
El ciclooctatetraeno tiene ocho electrones pi y no es aromtico. Los electrones pi se localizan
en los cuatro enlaces dobles en lugar de deslocalizarse alrededor del anillo y la molcula
tiene forma de silla en vez de plana.

Ciclooctatetraeno

Estructuras resonantes.
Aunque nuestros dibujos de las molculas son buenos mostrando que tomos estn
conectados, no son buenos mostrando donde estn los electrones, porque no son partculas
que estn fijas en un solo lugar. Debemos pensar en los electrones como en una nube de
densidad electrnica, la cual se extiende a travs de una gran regin de la molcula.
Entonces, cmo representamos a las molculas sino podemos dibujar los electrones en el
lugar en el que se encuentran?
Usamos el trmino resonancia para describir una solucin a ese problema, utilizando ms de
un dibujo para representar a una sola molcula.
Para describir la naturaleza de como se extiende la densidad electrnica sobre una molcula,
la representamos con varios dibujos a los cuales les llamamos estructuras resonantes. La
nica diferencia entre las estructuras resonantes es la posicin de los electrones pi () y de
los pares de electrones no enlazados. La molcula real se dice que corresponde a un hbrido
de resonancia de sus formas resonantes.
Para indicar que pasamos de una estructura resonante a otra se utiliza una flecha de esta
forma: .
Donacin de densidad electrnica a un anillo de benceno por resonancia.
Grupos donadores de densidad electrnica.
Los grupos donadores tambin son llamados activadores son grupos funcionales que
donan densidad electrnica al sistema. En el caso del benceno se dice que son grupos orto y
para directores.
OCH3

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3

Atraccin de densidad electrnica de un anillo de benceno por resonancia.

Grupos atractores de densidad electrnica.
De forma contraria a los donadores, los grupos atractores de densidad electrnica, o grupos
desactivantes, son grupos funcionales que atraen densidad electrnica de un sistema. En el
caso del benceno se dice que son grupos meta directores.

O
N

Los grupos activantes generalmente son directores ms fuertes que los grupos
desactivantes, es decir, si hay un grupo activante y otro desactivante, el grupo activante
generalmente dirige la sustitucin electroflica aromtica.

Mecanismo de Sustitucin Electroflica Aromtica (SEAr).

La reaccin global es la sustitucin de un protn (H+) del anillo aromtico por un electrfilo
(E+): Sustitucin Electroflica Aromtica (SEAr). Esta clase de reacciones incluye las
sustituciones de protones aromticos por una amplia variedad de reactivos electroflicos.
El primer paso de la reaccin, es la formacin del complejo sigma que es el paso limitante o
lento de la reaccin, es endotrmico debido a que se forma un carbocatin no aromtico. El
segundo paso es exotrmico porque se vuelve a recuperar la aromaticidad. En general, las
reacciones de SEAr son exotrmicas.
El protn es removido del
carbono que ha formado el
nuevo enlace con el electrfilo
E
Lento
+

E
H

E
H

Rpido

:B
Una base en la
mezcla de reaccin

Mecanismo de formacin de iminas.

En condiciones adecuadas una amina primaria reacciona con una cetona o un aldehdo para
formar una imina. Las iminas son anlogos nitrogenados de las cetonas y aldehdos, con un
enlace doble carbono-nitrgeno en lugar del enlace doble carbono-oxgeno. Al igual que las
aminas, las iminas son bsicas. La formacin de una imina es un ejemplo de un tipo muy
amplio de reacciones conocidas como condensaciones, reacciones en las que dos (o ms)
compuestos orgnicos se combinan, con perdida de agua o de otra molcula pequea. La
formacin de iminas es reversible y la mayora de las iminas se pueden volver a hidrolizar
para obtener la amina y la cetona o aldehdo iniciales. La formacin de iminas es una
6

reaccin tpica de adicin nucleoflica en la que el agua se elimina del intermediario

tetradrico formado inicialmente y se forma un nuevo enlace C=N.
Mecanismo de reaccin para la formacin de iminas:
Carbinolamina
protonada en el N

El nuclefilo ataca
al carbono del grupo
carbonilo

NH2R

NHR

NHR

OH

OH
H

Elimacin
de agua

Elimacin de
un protn
B

Intermediario tetradrico
neutro (una carbinolamina)

+ RNH2

:B

NR

H2O

NHR

NR

OH2
Una imina

Una imina
protonada

:B

Carbinolamina
protonada en el O

Etapas claves para la formacin de iminas:

1. Ataque nucleoflico en la cetona o aldehdo por los electrones del par no enlazado de
una amina conduce al intermediario tetradrico dipolar.
2. Se transfiere un protn del nitrgeno al oxgeno, produciendo una carbinolamina
neutra.
3. El catalizador cido protona al oxgeno del hidroxilo.
4. Los electrones del par no enlazado del nitrgeno expulsan el agua, dando un ion
imino.
5. La prdida del H+ del nitrgeno da la imina neutra como producto.

Mecanismo de formacin de enaminas.

La formacin de enaminas es muy similar a la formacin de iminas, con una diferencia
importante, en este caso se parte de una amina secundaria, (R2NH) en vez de una amina
primaria. Como en el caso de las iminas de igual forma ocurre el ataque de la amina al grupo
carbonilo, la formacin de una carbinolamina, la eliminacin de agua, y al final se sustituye el
oxgeno del grupo carbonilo por la amina, formndose un enlace sencillo carbono-nitrgeno y
un enlace doble carbono-carbono. De igual modo que en la reaccin de formacin de iminas
tambin es una reaccin de adicin nucleoflica en la que el agua se elimina del intermediario
tetradrico formado inicialmente y se forma un nuevo enlace C=N, el cual conduce a la
enamina que es un producto con un enlace C=C.
El proceso de formacin de las enaminas es idntico al de las iminas hasta el paso del ion
iminio, pero en este punto no hay un protn en el nitrgeno que pueda perderse para formar

una imina neutra como producto. En cambio, un protn se pierde del carbono vecino
(carbono alfa) lo que produce una enamina.
Carbinolamina
protonada en el N

El nuclefilo ataca
al carbono del grupo
carbonilo

:B

H
NHR2

NR2

NR2

OH

OH

+ HNR2

Elimacin
de agua
H

Intermediario tetradrico
neutro (una carbinolamina)

NR2

H2O

NR2

NR2

OH2
Una enamina

:B

Carbinolamina
protonada en el O

Este intermediario no puede

perder un protn del N,
entonces pierde un protn
de un carbono

Etapas claves para la formacin de enaminas:

1. La adicin nucleoflica de una amina secundaria a la cetona o al aldehdo, seguida por
la transferencia de un protn del nitrgeno al oxgeno, produce una carbinolamina
intermediaria por la ruta normal.
2. La protonacin del hidroxilo por el catalizador cido lo convierte en un mejor grupo
saliente.
3. La eliminacin del agua por los electrones del par de electrones no enlazado del
nitrgeno produce un ion iminio como intermediario.
4. La prdida de un protn del tomo de carbono alfa genera como producto a la
enamina y regenera el catalizador cido.

Es importante mencionar que la mayora de los mecanismos que se van a estudiar en este
curso son similares y se fundamentan en los siguientes pasos:
-

Movimiento de un par de electrones (se representa con una flecha curva, la cola indica
de donde vienen los electrones y la punta indica hacia donde van los electrones).
Si un tomo queda cargado positivamente, tiende a recuperar un par de electrones.
El tomo que tiene densidad electrnica es el que ataca al que tiene deficiencia de
densidad electrnica, negativo ataca a positivo y no al contrario.
Los hidrgenos alfa a un grupo carbonilo son cidos, tienden a ceder el par de
electrones del enlace.

Y tambin recordar que:

tomo

Enlaces que
tiene
4
3
3
3
4
2
2
3
1
2
3
1

Par de electrones
no enlazado
0
0
1
1
0
2
2
1
3
2
1
3

Carga formal
0
+1
-1
0
+1
-1
0
+1
-1
0
+1
-1

Mecanismo de interconversin ceto-enlica catalizada por una base. Equilibrio cetoenlico.

Es un proceso de equilibrio y es la transformacin de un grupo carbonlico en un grupo enol.
En condiciones normales, una cetona es mucho ms estable que su correspondiente forma
enlica, esta relacin se denomina tautomera ceto-enlica. Los tautmeros son compuestos
isomricos que se diferencian entre si en la posicin de un tomo de hidrgeno.
Protonacin
en el oxgeno

Eliminacin de un protn
de un carbono
O
R

C
CH

HO

O
R

C
CH

CH

H
Tautmero ceto

Ion enolato

OH
R

OH

C
CH

HO

Tautmero enol

La base elimina un hidrgeno cido de la posicin alfa del compuesto carbonlico

produciendo un anin enolato que tiene dos estructuras de resonancia. La protonacin del
anin enolato en el tomo de oxgeno produce el enol y regenera el catalizador bsico.

Mecanismo de interconversin ceto-enlica catalizada por un cido.

Eliminacin de un protn
del carbono

Protonacin
en el oxgeno
OH
O
R

OH2

CH2

R
CH

OH

OH

CH

R
H

CH

H3O

Tautmero enol

Tautmero ceto

H2O

La protonacin del tomo de oxgeno del grupo carbonilo por un catalizador cido produce un
catin que puede ser representado por dos estructuras resonantes. La perdida de H+ de la
posicin alfa por la reaccin con el agua produce el tautmero enol y regenera el catalizador
cido.

Adicin nucleoflica de alcoholes a aldehdos y cetonas.

Tambin es importante recordar que los aldehdos y cetonas pueden reaccionar con
alcoholes para producir acetales y cetales respectivamente, los cuales son tiles porque
pueden funcionar como grupos protectores del grupo carbonilo. La reaccin es reversible y
puede dirigirse para obtener el grupo carbonilo libre o el grupo carbonilo protegido.
O

R"O

2 R"OH
R

R'

H2 O

H2O

R'

HCl

OR"

R' = Alquilo o H

HO
R'

OH
HCl

O
R

O
R'

R' = Alquilo o H

Recuerda que los acetales y cetales son particularmente comunes en la qumica de los
carbohidratos. Por ejemplo, la glucosa es un polihidroxialdehdo que experimenta una
reaccin de adicin nucleoflica interna y existe principalmente como un hemiacetal cclico; y
la celulosa est formada por glucosas simples unidas entre s por enlaces de tipo acetal.

10

CHO
H
HO

H
OH

HO

HO

H OH

OH

HO

H O

HO

OH

OH

HO

H
H

OH

-Glucofuranosa
(Hemiacetal cclico)

CH2OH

H OH

OH

OH

-Glucopiranosa
(Hemiacetal cclico)

Glucosa
(Cadena abierta)

H O

O
H

H OH

H O
HO

OH

O
HO

OH

Celulosa

Sntesis de heterociclos.
Hay muchas sntesis para la mayora de los heterociclos, se diferencian y complementan en
que los heterociclos obtenidos presentan patrones de sustitucin diferentes. Muchas sntesis
clsicas utilizan reacciones de condensacin en sus diferentes aspectos. Un ejemplo es la
formacin de heterociclos conteniendo nitrgeno a travs de la reaccin de condensacin
entre un grupo carbonilo y una amina, si estos grupos funcionales se encuentran en la misma
molcula el producto obtenido ser un heterociclo.

N
H

OH

NH2

NH2

NH2

Otra ayuda para entender la sntesis de heterociclos en general es el hecho de que una gran
cantidad de heterociclos de 5 6 miembros pueden ser construidos a partir de varias
combinaciones de pequeas molculas acclicas conteniendo funcionalidades nucleoflicas y
electroflicas.
A continuacin se presenta una lista de los fragmentos nucleoflicos y electroflicos ms
comunes para la sntesis de heterociclos indicando el nmero de tomos que aportan a la
formacin de anillo heterocclico.
11

Fragmentos con carcter nucleoflico, electroflico y nucleoflico-electroflico

para la formacin de compuestos heterocclicos.
Fragmentos nucleoflicos
No. de tomos que
aportan al anillo
NH3, H2O, H2S

Pirrol, Furano,
Tiofeno, Imidazol,
Oxazol, Tiazol,
Piridina
Pirazina, Imidazol

NH3

Furano
O

NH2

3
Z

RO2C

Z = NH, O, S

CO2R

Imidazol, Oxazol,
Tiazol
Tiofeno

NC

Piridina
O

NH2

Quinolina
NH2

H2N

NH2

Pirazina
R

Isoquinolina

5
NH2

12

Fragmentos electroflicos
No. de tomos que
aportan al anillo
O

Imidazol, Oxazol,
Tiazol,
Isoquinolina

1
R

X
O

Piridina
R

H
O

Pirrol, Furano,
Imidazol, Oxazol,
Tiazol

R
X
O

Tiofeno
R

Quinolina

Piridina,
Quinolina

3
R

R
O

Pirrol, Furano,
Tiofeno

Pirazina

2
R

Piridina

5
R

R
O

13

Fragmentos nucleoflicos y electroflicos

No. de tomos que
aportan al anillo
O

1
R

Imidazol, Oxazol,
Tiazol

Pirrol
R

2
R

Z= SH, NH2

Imidazol, Oxazol,
Tiazol

Pirrol, Imidazol,
Oxazol, Tiazol

R
NH2

Piridina

2
R
O

R
NH2

Pirazina

2
R

Bibliografa.
1.
2.
3.
4.
5.

P. Y. Bruice, Qumica Orgnica, 5 Edicin, Ed. Pearson Prentice Hall, Mxico, 2008.
J. McMurry, Qumica Orgnica, 7 Edicin, Ed. Cengage Learning, Mxico, 2008.
F. A. Carey, Qumica Orgnica, 6 Edicin, Ed. McGraw-Hill, Mxico, 2006.
L. G. Wade, Jr., Qumica Orgnica, 7 Edicin, Ed. Pearson, Mxico, 2011.
D. T. Davies, Aromatic Heterocyclic Chemistry, Oxford University Press, Great Britain,
1992.
6. J. A. Joule, K. Mills, Heterocyclic Chemistry, 5th Edition, Wiley-Blackwell, USA, 2010.
7. T. Eicher, S. Hauptmann, The Chemistry of Heterocycles, 2nd Edition, Wiley-VCH,
Germany, 2003.

14