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9

Artculo de revisin
Alteraciones moleculares y celulares
en abajo el sndrome:
Hacia la identificacin de objetivos
para la teraputica
Nicole Creau
Unite de et de Biologie Fonctionnelle
adaptativo (BFA), Sorbonne Paris Cit
e, Universite Paris Diderot, EAC4413
CNRS, 75205 Paris Cedex 13, Francia
La correspondencia debe ser dirigida a Nicole Creau,
creau@univ-paris-diderot.fr
Recibido 3 de febrero de 2012; Revisado 18 de abril de 2012;
Aceptado 19 de abril de 2012
Editor acadmico: Wang de hansen
Copyright 2012 Nicole Creau. Esto es un artculo de acceso
abierto distribuido bajo la licencia creativa de atribucin de
cmara baja, que permite uso ilimitado, distribucin, y
reproduccin en cualquier medio, provedo el trabajo original se
correctamente citado.
Abajo sndrome es una enfermedad compleja que ha desafiado
la investigacin molecular y celular por ms de los 50 aos.
Comprender las bases moleculares de morfolgicas, celulares, y
funcionales alteraciones que se deriven de la presencia de una
cromosoma completa adicional 21 ayudan al tener como
objetivo los genes y sendas especficos para salvar ciertos
fenotipos. Recientemente, el progreso ha sido hecho por
caracterizacin de las alteraciones de cerebro en los modelos de
ratn de abajo sndrome. Esta revisin realzar las
recomendaciones
moleculares
y
celulares
principales
recientemente descrita para estos modelos, particularmente con
respecto a su relacin para abajo fenotipos de sndrome.

1. Introduccin
Abajo sndrome (DS) es el ms frecuente aneuploidy
humano ( 1/800 nacimientos ). DS se caracteriza, en
parte, por deterioro cognoscitivo, que est presente a
cierto grado de la severidad en todos los individuos
afectados[1], y por las alteraciones neuropatolgicas
similar a esos observe en los cerebros de los pacientes
de enfermedad de Alzheimer (durante 40 aos en DS)
[24].

de interacciones de gen o prote

o en los complejos de protena
las subunidades complejas ). Est
han sido observadas en T21 as
rganos diferentes de los model
DS y a causa del envejecimien
definir que genes de HSA21 ( o
murinos ) sea particularment
para los fenotipos de enfe
cruciales:
identificar
las
moleculares y celulares en con

Dficites especficos del sistema nervioso en los

individuos de DS afectan aprendizaje, memoria, idioma,
y movimiento[58]. Estos dficites son asociados a
alteraciones en volumen, en densidad de materia de gris
y altere los circuitos neuronas de diferentes regiones del
cerebro[913]. DS tipicamente resultados de la presencia
de tres copias completas de la cromosoma humana 21
( trisomy 21, T21 )[14]. Debido a la presencia de esta
copia extra de cromosoma 21 (HSA21), fenotipos de DS
son estimados para ser asociado con un efecto de dosis
de gen: genes en HSA21 estn presentes en tres copias
antes que dos, guiando a la sobreexpresin de 50% ( o
expresin 1.5-fold nivelan ). Transcriptome y estudios de
proteome haya mostrado que, en realidad, un efecto de
dosis de gen global est presente; sin embargo,
interesantemente, expresin de varios genes trismicos
varia: algunos se compensan ( cercano 1 ), mientras que
otros es el underexpressed ( menos de 1 ) o altamente
overexpressed ( ms de 1.5 ). Estos cambios pueden
variar en dependencia del componente celular y el
resultado probable

TgAPP

Tc1
HSA 21

1
5
2
g
e
n
e
s
(
R
B
M
1
1
a
Z
N
F
2

TgSYNJ1 TgYAC152F7 TgPCP4 TghCBS

TgITSN1
TgRCAN1-L hBACTgDYRK1A

sobreexpresin ayudar a de
asociaciones con el fenotipo y a
molculas potenciales para el s
fenotipo.

2. Modelos de ratn de DS

Los modelos de ratn han s

nuestra comprensin de la gen
de DS. varios modelos haya si
algunos tienen una copia adic
orthologous de segmento de
HSA21[22 , 23], otros tiene
adicionales de los genes in
HSA21 o sus orthologs de ratn
embargo los modelos ms
aumentado nuestra compren
consecuencias de aadir una co
especfico o un segmento cont
mltiples, los ms extensamen
modelos son el Ts65Dn[22] y
ratones, que llevan los trisomie
de segmentos grandes para c
ratn 16 (MMU16) (Figure 1).
recapitulan varios fenotipos de

9
5
)
2
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(
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B
)
los

genes

de
MMU
16
58
( PDX
K
a
PRM
T2 )
MMU17
MMU10

Dup(16)Yu
Ts65Dn
Ts1Cje

Dup(17)Yu

Dup(10
)Yu

Ts1YaH

Ts1RhR
TgSynj1

Figura 1: HSA21 (con las bandas citogenticas principales) y sus

segmentos de ortholog en la genoma de ratn ( MMU16, MMU17 y
MMU10 ) se indican. El ratn de parte principal modela y esos reportado
en esta revisin indique se en el negro para los genes humanos, y en el
gris para los genes de ratn.
Modelos con cDNA construyen indique se en los itlicos. Representacin
de su localizacin no es para tener cierto peso. Tc1 [32]; TghAPP [33];
TgSYNJ1 [54]; TgITSN1 [55]; L DE TGRCAN1[56]; TgYAC152F7 [34];
hBACTgDYRK1A [24]; TgPCP4 [38]; TghCBS60.4[57]; Ts65Dn [22]; Ts1Cje

mBACTgDyrk
1a
TgDyrk1a

[23]; Ts1RhR [58]; TgSynj1 [54]; TgDyrk1a [59]; mBACTgDyrk1a [25];

Dup(16)Yu, Dup(17)Yu and Dup(10)Yu [29 , 31]; Ts1Yah [30].

DS, incluyendo reduzca rompen la cabeza a volumen,

aprendizaje significativo y deterioro de memoria, y altere
plasticidad sinptica medida en el potentiation (LTP) a
largo plazo del hippocampal.
Sin
embargo,
investigaciones
recientes
en
la
composicin exacta de gen de estos modelos han
mostrado que, adems del segmento duplicado de
MMU16 , Ts65Dn, que resultados de una translocacin en
MMU17, contiene una duplicacin para los genes
prximos de MMU17 y Ts1Cje contiene una supresin de
un trecho de 7 genes de MMU12[2628]. Modelos
trismicos ms recientes[2931], construido usando la
cromosoma de Cre/loxP mediado diseando estrategia,
han integrado slo segmentos de las cromosomas de
ratn los orthologous a HSA21-- MMU16 , MMU17 , y
MMU10 (Figure 1) - eliminar cualquier potential que
confunde efectos de las aberraciones genticas
adicionales. Otro modelo, Tc1, es un transchromosomic
modele transmitiendo una copia de una porcin de la
extensin de HSA21 sobre el 75% de la cromosoma
original[32]. Los genes humanos presentan en esta
cromosoma es, en realidad, expresado en el ratn,
confirmando que los modelos especficos pueden pasar o
un gen de humano o ratn, como previamente
demostrado con YAC conteniendo genes humanos[33 ,
34]. Interesantemente, el modelo de Tc1 tambin puede
ser til para la evaluacin de efectos del mosaicismo de
T21 porque el transchromosome parece ser retenido en
slo el 5060% de las neuronas cerebrales adultas de
Tc1[35]. En realidad, al de et de Papavassiliou. [36], al
estudiar el ndice de las celdas de T21+ en la mucosa
bucal y linfocitos de individuos con mosaicismo de T21,
encontrado que una correlacin positiva entre IQ
paciente recorra y el porcentaje de las celdas de T21+
en sus tejidos. As, el

presencia del trisomy en al me

las neuronas cerebrales pue
implicaciones fuertes para
cognoscitivo.
Los modelos transgenticos
un gen de HSA21 especfico
murino, y por lo que estudio
moleculares han sido ejec
presente conjuntamente con
trismicos en figura 1 y tabla
tablas 1 y 2 resumen los estud
que
identifican
cambios
moleculares en estos modelos.

3. DS Transcriptome

Los estudios de expresin de ge

muy necesitados perspicacia e
de expresin globales ocurrien
particular, los microarrays han s
para determinar el transcriptom
an romper la cabeza a es
transcriptomes de Ts1Cje y
analizaban a varios timepoints
( vase tabla 1 ). Cambios en
copia se observaban para g
copias, reflejando la copia num
cercano 1.5-fold ). Sin embarg
ms especficos de los cambios
como en el cerebelo de Ts65D
que las bases genticas de
trismicos pueden impartir la
individuales en los cambios de e

Adelante, tales variaciones inter

observan a nivel de la
Interesantemente, en los genes
Tc1 de HSA21 exprese se al d
(e) 14.5, indicando que est
transcriben durante el desarrol
del ratn[32]. Haga volver que
lleva a una composicin mo
rganos adultos con celdas cont

Tabla 1: Las variaciones de copia cuantitativas significativas observadas

en los modelos de ratn de DS ( trismicos y transgentico, vase la
figura 1 ). Los resultados son clasificados de arriba abajo con la edad
creciente de los ratones estudie: edad en los das embrionarios (e), los

das postnatales (d) y mes (m). Nombres en negritas para genes

presentan en 2 copias. Mtodos de Transcriptome usados: la c ( CDNA
colocan en orden de batalla ); la n (dialecto norteo); la m (microarrays);
la q ( cuantitativo-RTPCR ); R (RT-PCR). Los nombres de gen se indican
segn
la
nomenclatura
de
gen
(
tarjetas
de
gen:
http://www.genecards.org/ ).
Estructuras de cerebro

telencfalo
de
E11E13 , diencfalo de
+ de mesencfalo
Embrionario, rompen
la
cabeza
a
hemisferios, cerebelo
Total embrionario

Embrionario

Modelos

E11.5,
TgYAC152F7 E12.5,
E13.5
E11.5
, E14.5,
4m

Ts1Cje;
TgPCP4
Tc1

E14.5

mBACTgDyrk E14.5
1a

Cerebro total

Ts1Cje

Cerebelo

Ts1Cje

Corteza, cerebro

Ts65Dn

Cerebro total

Ts65Dn

Hipocampo,
corteza
frontal,
nigra
de
substantia

Ts65Dn

Hipocampo

Edad

Subida Abajo

Dyrk1a

Q, M

Pcp4

7892 d

TgYAC152F7

3m

--

Dyrk1A

Objetivo

Disregulaci
n de la
senda de
resto

Genes de
humano
de
expresin

Q
M
M
Q

gene
s de
3
copi
as

Kcnj6

Dyrk1a

Coment
ario
adicion
al

promedio
nacimie
: 1.435
nto
nacimie Ptch, Shh
nto
8d
Vip, Vipr1
62% de
1m

Mtodo

Bdnf,
Trkb

Dyrk1a B
T

Gabra5

Gart,
Ifnar2,
Hipocampo

TS65Dn

3m
Itsn1,
Hcls, Sod1

Cerebelo

Ts65Dn

3-4 m

Corteza,
cerebro
medio, cerebelo

Ts65Dn

4m

Kcnj6,

recorr
a
(0.842.
93);
promed
io 1.45
prom
edio:
1.63 ,
1.3
,

C, M

Cerebro anterior

Ts65Dn

4m

El
hipocampo
(salvamento),
la
corteza prefrontal

Ts65Dn

5-6 m

Hemisferios
cerebro

Ts65Dn

4 a 12
m

de

Cerebro
Hipocampo,
corteza,
nuclei de rafe
Hipocampo

Ts65Dn

Cerebro total

1.37
App,
Sod1,
ApoE

mir15
5,
mir80
2,
Mef2
c
App,
Sod1,
Dyrk1a

Cre
b1,
Mec
p2

6-7 m

Ts65Dn

9.5 m

Ts65Dn

10 m
47% de

Ts65Dn

11 m

Gfap
Vip, Vipr1

el mir155,
el mir802

aumento
con la
edad

Q
Q

Bdnf
gene
s de
3
copi
as

Nmdar

Tabla 1: Continuo.
Estructuras de cerebro

Hippocampal CA1
Septum del
hipocampo

centro,

Modelos

Edad

Ts65Dn (f de
+ de m)

1224 m

Ts65Dn

18 m

Subida Abajo

Htr2c

Cdk5,
Ntf3

Aplicacin

HSA21, detectando las consecuencias moleculares en

adultos al nivel transcripcin pueden ser ms difciles.
Interesantemente, los ratones de Tc1 han deteriorado
memoria a corto plazo pero memoria a largo plazo
normal[35]; ambas caractersticas son afectadas en los
ratones de Ts65Dn[53]. Estos fenotipos contrastados en
los ratones adultos sugieren que la parte de las
alteraciones funcionales en DS resulta de las
transformaciones fuertes en pasos de proliferacin y/o
diferenciacin de nerviosos componentes de varias
estructuras de cerebro
los procesos que son
establecidos durante la embriogenia. Notablemente, sin
embargo, la ausencia de varios genes en la cromosoma
humana transmitida en Tc1 puede influir en tambin la
funcionalidad del cerebro adulto (Figure 1).
La evidencia ms reciente indica que la alternativa
empalmando pueda jugar un papel al diferenciar el

Mtodo

Coment
ario
adicion
al

Objetivo

Q
Q

RNA para estos dos MiRNAs

normalizan la expresin de Me
cclico el elemento que sirve co
de AMP atando la protena ) as
del gen de Mecp2-regulated (
Ts65Dn )[69]. Otro envolvimien
miRNAs en las alteraciones de c
modelos
de
ratn
requie
investigacin adicional[70].

4. DS Proteome

Alteraciones en el transcriptom
esperan tener las implicaciones
proteome. El proteome de ce
estudiado
usando
los
m

transcriptome de cerebro en DS cace ratones los

modelos as como en las protenas de DS. envueltas en
la maquinaria de empalmar module se y los exons
alternativos de sinpticas claves copias ( neuroligins,
TrkB, duela, Mapt ) se pueda expresar, sugiriendo que un
control diferente del transcriptome en el estado de
enfermedad. Modulado empalmando los factores (ASF,
Srp55, Srp75, Srp30, SC35) se identificaban a la protena
global nivele o a nivel del phosphorylation en
dependencia de las regiones de cerebro explore as como
un resultado del envejecimiento. Notablemente, al
menos un gen de HSA21 parece ser responsable para la
disregulacin por la via de empalmar el phosphorylation
de factor: Dyrk1A. Estos colocalizes de serina /
threoninekinase de -directed de prolina con algunos de
estos factores de empalmar y, adems, regula la
biognesis del compartimiento de manchita de
empalmar[6062]. En adultos con DS, la sobreexpresin
de Dyrk1a aparece relacionada con la sobreexpresin de
la copia de isoform de 3R de asociado de microtbulo
tau (Mapt) de protena, que es predominante en enredos
neurofibrilares, sugiriendo un nuevo papel para Dyrk1a
en la degeneracin neurona[61 , 6365].

Adems de la codificacin de protena RNA, varios

funcional RNA no llevan a la traduccin en una protena (
RNA de noncoding ). MicroRNAs (miRNA) pertenece al
noncoding pequeo RNA clasifique y haya sido mostrado
el fingimiento en la regulacin de la traduccin de las
copias de gen o por degradacin o represin, as
influyendo en el contenido del proteome. La evidencia de
ascensin sugiere que miRNAs afecta los desarrollo y
funcin de cerebro[66]. Five miRNAs se transcribe de
HSA21 , tres de que agrupe se[46]. HSA21 miRNAs ( el
mir-99a, deja-7c, el mir-125b-2, el mir-155 , y el mir-802 )
es el overexpressed en el cerebro de DS de fetal a las
fases adultas[46 , 67 , 68]. En el modelo de ratn de
Ts65Dn, slo mir-155 y el mir-802 ( ambos en 3 copias )
haya sido encontrado para ser el overexpressed en el
cerebro[69]. Los autores encontraron tambin que la
transcripcin del gen de protena (Mecp2) de CpG
obligatorio de metilo, que se muta en sndrome de Rett,

cuantificacin
diferentes,
modulaciones son ms difciles
en gran escala.

La
inmunohistoqumica
cua
complementaria a estos
a
despus que pueda revelar q
pueden ser ms afectadas por l
expresin de protena. En
necesario para determinar
fluctuaciones en el resultado de
protena de cambios al nivel cel
en la proporcin de celdas e
protena(s). La investigacin a
como objetivo sendas potenciale
un aumento en estudios ide
cambios de proteome den
estructuras de cerebro espec
modelos de DS.

La tabla 2 recapitula los

protena significativos ( levante
observado en los ratones
transgenticos en la funcin ma
rompen
la
cabeza
a
Interesantemente, estos datos
las protenas nivelan uniformes
modelo de ratn pueda crecer c
aplicacin y Sod1-- que est e
pueda depender del cereb
(Synaptophysin( Syp ) levante s
contra abajo en el hipocampo;
de Gaba 2 (Gabbr2) se le
hipocampo contra abajo en el
pueda crecer de las fases te
adulto (Map2, Ntf3), sin emb
desarrollo fases no se estudian.

5.
Cambios
morfolgic
celulares en las estructu
cerebro

La
presencia
universal
d
cognoscitivo en DS ha hecho co
cambios estructurales y cel
cerebro de DS el foco de much
investigacin. Reduccin en e
cerebelo es una caractersti
sndrome y recapitule se en
menor grado en los modelo
Interesantemente, cambios en
densidad celular parecen diferir
del cerebro, sugiriendo que
diferencial sentimientos rompen

disminuya se. Inyeccin de Intracerebroventricular de

Ts65Dn con el antisense

Referencias

[3 [7 [2 [7 [7 [45]
8] 1] 5] 2] 3] [74]
[75]

[76]

desarrollo de estructura[9 , 1
Similarmente,
ampliacin
d
lateral, otra alteracin en m
cerebro, ha sido observada en
modelos de ratn de DS, es
Ts1Cje, Ts2Cje[91], Ts65Dn,
Dyrk1a[25].

[77] [41]
[54]
[54]

[25]

neurogenesis

Salvamento

[78] [79] [5 [71]

4]

A ()
y
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2N
mn
s
e lo
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Objetivo

Chrm1
Tratamiento

fluoxetina

Tabla 2: Los Come

cambios
ntari
moleculares
o
observaron en adici
DS cace
onal
ratones
modelos:
Mt
Proteome.
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Modelos

Estructuras de
cerebro

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35
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Ts65Dn Ts65
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Ts6
5Dn
TgS
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Hipoca
l
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H H S m Hip
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Hipo
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Cerebr
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TgDyr Ts65 Ts Ts65D
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65
TgS
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YNJ
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Ts6
5Dn

Cerebro
anteri
or
funda
ment
al,
Hipo
Hip hipoc
camp
oca ampo
o
mp ,
Cortez
Ce
o
ncle
a
re
o de
br
parav
o
entric
ular

Referencias

[46] [81] [52]

[52] [52] [82] [49]

Dyrk1a,Dyrk1a; Dyr CD4

pERK pERK k1a 5,
Calb
ning 1, 2 1,2
1
n

Salvamento

[83] [84]
[78]
[78]

[8
,
86

ningn

infla
Nmd Nmda Nmda Nm maci Nmdar
ar
r
r
dar n
ip de ip de ip de ip minocic memanti
MK8 MK80 MK80 de lina () na ()
01
1
1
MK
801

Objetivo
Tratamiento

Comentario adicional

Tabla 2: Continuo.

[52]

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Dep
de
nu
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de
copi
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apli
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W,
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Aba Creb Tran

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