Gentica mdica

Gentica mdica

Cuarta edicin
Lynn B. Jorde, PhD
Profesora H. A. y Edna Benning Presidential Chair Departamento de Gentica Humana University de Utah Health Sciences Center Salt Lake City, Utah

John C. Carey, MD, MPH

Profesor Divisin de Gentica Mdica Departamento de Pediatra University of Utah Health Sciences Center Salt Lake City, Utah

Michael J. Bamshad, MD
Profesor Divisin de Medicina Gentica Departamento de Pediatra University of Washington School of Medicine Seattle Childrens Hospital Seattle, Washington

Edicin en espaol de la cuarta edicin de la obra original en ingls Medical genetics. Copyright MMX by Mosby, Inc., an imprint of Elsevier Inc.

Traduccin Estela Gutirrez Torres Revisin cientca Dr. Rafael Oliva Virgili Profesor Titular, Coordinador Unidad Gentica, Departamento de Ciencias Fisiolgicas I, Facultad de Medicina, Universitat de Barcelona; Consultor, Servicio de Bioqumica y Gentica Molecular, Hospital Clnic, Barcelona.

2011 Elsevier Espaa, S.L. Travessera de Grcia, 17-21 08021 Barcelona (Espaa)

Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores). El principal beneciario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la no existencia de nuevas ediciones. Adems, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro est legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de los lmites establecidos por la legislacin vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproduccin, fotocopia, traduccin, grabacin o cualquier otro sistema de recuperacin de almacenaje de informacin. ISBN edicin original: 978-0-323-05373-0 ISBN edicin espaola: 978-84-8086-715-3 Composicin y compaginacin: Fotoletra, S.A.

Advertencia La medicina es un rea en constante evolucin. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estndar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigacin bsica y clnica habr que introducir cambios en los tratamientos y en los frmacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los ltimos datos aportados por los fabricantes sobre cada frmaco para comprobar la dosis recomendada, la va y duracin de la administracin y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del mdico determinar las dosis y el tratamiento ms indicado para cada paciente, en funcin de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daos que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El editor

A nuestras familias Debra, Eileen y Alton Jorde Leslie, Patrick y Andrew Carey Jerry y Joanne Bamshad

PRLOGO

J. B. S. Haldane titul una antologa de algunos de sus textos ms disppticos Todo tiene una historia, algo que es claramente aplicable al campo de la gentica mdica. Hace ms de doscientos aos, cientcos como Buffon, Lamarck, Goethe y Kielmeyer reexionaron sobre el modo en que la historia del desarrollo de cada organismo estaba relacionada con la historia de la vida en la Tierra. Fundamentndose en estas ideas, la disciplina de la biologa naci en el siglo XVIII en Europa, disfrut de la adolescencia como morfologa y anatoma comparativa en el siglo XIX y lleg a la etapa adulta en el siglo XX en el campo de la gentica. Sin embargo, la denicin del siglo XIX de gentica (hereditaria) como la ciencia de la variacin (y sus causas) sigue siendo vlida. As, la gentica humana es la ciencia de la variacin humana; la gentica mdica, la ciencia de la variacin humana anormal, y la gentica clnica, la rama de la medicina que se ocupa del tratamiento o cuidado de los individuos y familias con una variacin anormal de la estructura y funcin. A nales del siglo XIX y principios del XX, la unidad de la ciencia basada en la morfologa fue reemplazada gradualmente por una visin pluralista de la biologa que dividi el campo en numerosas disciplinas diferentes, con frecuencia enfrentadas entre s. No obstante, gracias a la aplicacin de novedosos mtodos biolgicos moleculares al anlisis del desarrollo y a la comprensin de los materiales de la herencia (esto es, los genes), las diversas ramas de la biologa se estn volviendo a unir. Esta nueva disciplina, denominada morfologa molecular, puede denirse como el estudio de la forma, la formacin, la transformacin y la malformacin de los organismos vivos. En realidad, por ignorantes que puedan ser de los mtodos tradicionales de la historiografa, los genetistas han elaborado sus propios mtodos, brillantes y de gran ecacia. En consecuencia, han logrado una perspectiva notablemente ms larga y mejor documentada que la de los historiadores. Esta perspectiva de casi 4.000 millones de aos une a los organismos vivos en una nica red de vida relacionndolos entre s en una descendencia ininterrumpida hasta un ancestro comn. Esto hace que las perspectivas lognicas (esto es, las relaciones genticas de diferentes especies entre s) y ontognicas (esto es, la base gentica para el desarrollo de los organismos individuales) del desarrollo sean no slo complementarias, sino inseparables. As, ahora es posible explorar ecazmente una

cuestin clave de la biologa de los siglos XIX y XX: cul es la relacin entre evolucin y desarrollo? En 1945, la University of Utah cre el Laboratory for the Study of Hereditary and Metabolic Disorders (despus llamado Laboratory of Human Genetics). Aqu, un grupo excepcional de cientcos realiz estudios pioneros sobre el labio leporino y la sura palatina, la distroa muscular, el albinismo, la sordera, la poliposis del colon hereditaria (sndrome de Gardner) y el cncer de mama familiar. Estos predecesores estaran enormemente orgullosos de los cientcos actuales de la University of Utah, cuyos xitos han hecho avanzar el conocimiento en todos los aspectos del campo de la gentica. En el intento por sintetizar la historia de la gentica y sus aplicaciones a la variabilidad humana, la salud y la enfermedad, el desarrollo y el cncer, los autores de este texto han logrado un xito admirable. El presente libro, conciso, bien escrito e ilustrado, editado e indexado cuidadosamente, es muy recomendable para recin licenciados, estudiantes de Medicina, estudiantes de Asesoramiento gentico, estudiantes de Enfermera y estudiantes de las ciencias de la salud relacionadas. Adems, es tambin un texto maravilloso para mdicos en ejercicio (mdicos de atencin primaria y especialistas) que quieren una introduccin dedigna a la base y los principios de la gentica moderna aplicada a la salud y el desarrollo humanos. Este texto, escrito por cientcos y amigos respetados internacionalmente y apasionados por la enseanza, es un placer para la lectura por la manifestacin del entusiasmo y la capacidad de asombro de estos profesionales, que, segn Aristteles, eran el principio de todo conocimiento. Einstein dijo una vez: Lo ms incomprensible del mundo es que es comprensible. Cuando empec a trabajar en el campo de la gentica mdica, el gen sola considerarse incomprensible. En realidad, algunos cientcos, como Goldschmidt, arrojaron dudas sobre la misma existencia del gen, aunque el gran bilogo americano E. B. Wilson haba predicho su naturaleza qumica ms de cien aos antes. En este texto, los genes y su funcin en la salud y la enfermedad se hacen comprensibles de una manera que resultar muy atractiva para todos. JOHN OPITZ, MD Salt Lake City, Utah

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PREFACIO

La gentica mdica es un campo que avanza con rapidez. Ningn manual puede mantenerse actual en cuanto a su contenido durante mucho tiempo, por lo que hemos intentado hacer hincapi en los principios centrales de la gentica y su aplicacin clnica. En concreto, este manual integra los avances recientes en gentica molecular y genmica con la prctica clnica. Esta nueva edicin mantiene el formato y la presentacin que tan buena acogida recibieron en las tres ediciones anteriores. Los principios bsicos de la biologa molecular se introducen en la primera parte del libro para que puedan comentarse y aplicarse en los captulos posteriores. Los captulos sobre los trastornos autosmicos y ligados al cromosoma X incluyen descripciones actualizadas de temas como la impronta genmica, la anticipacin y las expansiones de repeticiones de trinucletidos. El captulo sobre citogentica subraya importantes avances en esta rea, incluyendo la hibridacin genmica comparativa y los sndromes de microdelecin descritos recientemente. El mapeo y la identicacin de genes, que constituyen un punto de inters central de la gentica mdica moderna, se tratan extensamente, y se describen los recientes avances basados en la nalizacin del proyecto del genoma humano. Se incluyen captulos sobre los campos en rpido desarrollo de la inmunogentica y la gentica del cncer. Se habla extensamente de la gentica de enfermedades adultas habituales como la enfermedad coronaria, la diabetes, el ictus y la hipertensin. El libro termina con captulos sobre el diagnstico gentico (haciendo hincapi en las aproximaciones moleculares actuales como el anlisis de micromatrices o microarrays), la terapia gnica, la medicina personalizada, y la gentica clnica y el asesoramiento gentico. Como en las ediciones anteriores, hay disponible un sitio web para acceder a la informacin en continua transformacin de gentica mdica (http://evolve.elsevier.com/Jorde/). El sitio web incluye versiones descargables de todas las guras del manual, numerosas fotografas adicionales de pacientes, y enlaces a otros sitios relevantes y un conjunto de preguntas y respuestas de tipo test*. El libro cuenta con las siguientes ayudas pedaggicas: Cuadros con comentarios clnicos que tratan detalladamente las enfermedades genticas ms importantes y ofrecen ejemplos del manejo clnico moderno.
*Todos los recursos electrnicos acompaan la edicin original, por lo que se encuentran en lengua inglesa.

Breves resmenes destacados en rojo, en casi cada pgina, para ayudar al lector a comprender y sintetizar conceptos importantes. Preguntas de estudio al nal de cada captulo, que ayudan al lector a revisar y comprender el tema. Un glosario detallado al nal del libro. Palabras clave destacadas en negrita. Bibliografa fundamental al nal de cada captulo. En la presente edicin se han incorporado muchas novedades importantes: Todos los captulos se han actualizado profundamente, con especial atencin a los temas que cambian con rapidez, como el diagnstico gentico, la terapia gnica, la gentica del cncer y la gentica de otras enfermedades comunes. Se ha aadido un nuevo captulo, titulado Gentica y medicina personalizada. Se han aadido o actualizado ms de 100 fotografas y guras clnicas. Para facilitar la elaboracin de ilustraciones con propsitos didcticos, en el sitio web pueden descargarse ahora todas las imgenes (incluyendo los dibujos lineares del manual). Un ndice alfabtico exhaustivo y ampliado incluye todas las citas de todas las enfermedades recogidas el texto. Este manual evolucion a partir de los cursos que damos a estudiantes de Medicina, Enfermera y Asesoramiento gentico, y a licenciados y no licenciados de gentica humana. Estos estudiantes son el pblico primario de este libro, que tambin debe ser til para personal mdico, facultativos y otros profesionales sanitarios que deseen conocer mejor la gentica mdica.

AGRADECIMIENTOS
Muchos de nuestros compaeros han donado generosamente su tiempo y conocimientos para leer y comentar partes de este libro. Damos nuestras sinceras gracias a Diane Bonner, PhD; Arthur Brothman, PhD; Peter Byers, MD; William Carroll, MD; Debbie Dubler, MS; Ruth Foltz, MS; Ron Gibson, MD, PhD; Sandra Hasstedt, PhD; Susan Hodge, PhD; Rajendra Kumar-Singh, PhD; James Kushner, MD; Jean-Marc Lalouel, MD, DSc; Claire Leonard, MD; Mark Leppert, PhD; William McMahon, MD; James Metherall, PhD; Dan Miller, MD, PhD; Sampath Prahalad, MD; Shige Sakonju, PhD;
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x / PREFACIO

Gary Schoenwolf, PhD; Sarah South, PhD; Carl Thummel, PhD; Thrse Tuohy, PhD; Scott Watkins, MS; John Weis, PhD; H. Joseph Yost, PhD; Maxine J. Sutcliffe, PhD; Leslie R. Schover, PhD, y Craig Smith, estudiante de Medicina. Adems, varios compaeros han aportado fotos; se lo agradecemos individualmente en las leyendas de las guras. Asimismo, queremos dar gracias a Peeches Cedarholm, RN; Karin Dent, MS; Bridget Kramer, RN, y Ann Rutherford, BS, por su ayuda en la obtencin y organizacin de las fotografas. Los cariotipos del captulo 6 fueron facilitados por Arthur Brothman, PhD, y Bonnie Issa, BS.

Nuestros editores de Elsevier, Kate Dimock y Andrew Hall, nos ofrecieron su generoso apoyo y su comprensin. Por ltimo, deseamos dar gracias a los miles de estudiantes con quienes hemos interactuado durante los tres ltimos decenios. Ensear implica una comunicacin en ambas direcciones, y sin duda hemos aprendido tanto de nuestros estudiantes como ellos de nosotros. LYNN B. JORDE JOHN C. CAREY MICHAEL J. BAMSHAD

NDICE DE CAPTULOS

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ANTECEDENTES E HISTORIA ................................. 1 BIOLOGA CELULAR BSICA: ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LOS GENES Y CROMOSOMAS ........................................ 5 VARIACIN GENTICA: SU ORIGEN Y DETECCIN .................................... 26 HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE Y RECESIVA ..................................... 56 MODOS DE HERENCIA LIGADOS AL SEXO Y NO CLSICOS............................................ 76 CITOGENTICA CLNICA: LA BASE CROMOSMICA DE LA ENFERMEDAD HUMANA .................................................................. 100 GENTICA BIOQUMICA: TRASTORNOS DEL METABOLISMO .............................................. 128 MAPEO E IDENTIFICACIN DE GENES ............ 150

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INMUNOGENTICA .............................................. 176 GENTICA DEL DESARROLLO ......................... 193 GENTICA DEL CNCER .................................... 212 HERENCIA MULTIFACTORIAL Y ENFERMEDADES COMUNES ............................ 231 PRUEBAS GENTICAS Y TERAPIA GNICA.................................................................... 258 GENTICA Y MEDICINA PERSONALIZADA ... 284 GENTICA CLNICA Y ASESORAMIENTO GENTICO............................................................... 292

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GLOSARIO ...................................................................... 311 RESPUESTAS A LAS PREGUNTAS DE ESTUDIO .................................................................. 328 NDICE ALFABTICO ................................................... 339

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