Validacin

de Procesos

Nueva estrategia FDA para

la Validacin de Procesos

Fernando Tazn lvarez

Gerente de ASINFARMA, Asesora
Industrial Farmacutica,
especializada en Sistemas de
Calidad, Validacin y Formacin
para Industria Farmacutica,
Qumica y Cosmtica

Introduccin y background
Hace unos aos plantebamos la reflexin
sobre que el fin de la validacin de procesos, tal y como la habamos estado realizando hasta ese momento, haba llegado.
Los principios generales que la industria farmacutica ha estado aplicando para la validacin de procesos (Process Validation) tienen ya ms de 20 aos, y estamos en el
punto, en el que la validacin tradicional ha
perdido importancia gradualmente, a
medida que los laboratorios avanzan en la
mejor comprensin de sus procesos.
Con el tiempo, la validacin de procesos se
ha ido convirtiendo en una actividad que
genera una cantidad enorme de documentacin, en lugar de focalizarse en su objetivo
principal, que no es otro que el garantizar la
calidad de los productos. Se realizan enormes esfuerzos orientados a obtener la documentacin necesaria y de todas maneras,
siguen existiendo procesos que no funcionan correctamente.
En procesos en los que no se comprende a
fondo, tanto su comportamiento como sus
interrelaciones, las actividades de validacin
pierden mucho de su sentido inicial. El objetivo terico de fabricar la calidad se hace
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Desde hace tiempo que la industria farmacutica internacional estaba

esperando una gua moderna y slida para poner en marcha las nuevas
estrategias y conceptos en GMP, orientada a la Validacin de Procesos.
La nueva Guidance para la industria que FDA ha editado en Noviembre
2008, viene a llenar ese vaco, describiendo el pensamiento actual de FDA
en este tema.

En este artculo, Fernando Tazn lvarez desarrolla los conceptos y

fundamentos de la nueva estrategia de FDA, junto con sus repercusiones
para la industria y la forma prctica de ponerlos en marcha

muy difcil de alcanzar, y por lo tanto, la

estrategia de calidad final termina siendo
una estrategia ineficiente: descartar los lotes
que hayan salido mal.
La comprensin de los procesos (Process
Understanding) ha pasado a ser la nueva
clave de la estrategia actual. Las compaas
estn cambiando su tctica (hacer una fase
de desarrollo lo ms corta posible para
poder poner en el mercado los productos
cuanto antes) y comienzan a invertir ms
tiempo en desarrollar y mejorar sus procesos.
Los objetivos abarcan el espectro completo
de posibilidades, desde reducir desviaciones, reprocesos o destrucciones, hasta buscar la liberacin a tiempo real. Las herramientas que utilizan, sin embargo, son
bastante ms acotadas: ICH Q8, aplicaciones de Tecnologa Analtica de Procesos
(PAT) y Diseo de Experimentos (Design of
Experiments DoE).
En los aos venideros, veremos cada vez
ms a la industria y las autoridades, concentrarse en las bases cientficas de los procesos, ms que en la cantidad de documentacin generada para demostrar que estn
bajo control.

Process validation: general principles

and practices
La validacin de procesos est ligada directamente al ciclo de vida del producto, por lo
que debe incluir, tanto el desarrollo de lo
que ser la produccin en rutina, como la
produccin en rutina en s misma.
Tambin se debe promover la implementacin de los principios modernos de fabricacin de medicamentos, mejora de procesos,
innovacin y ciencia farmacutica, conjuntamente con los conceptos referidos al ciclo
de vida de un producto, desarrollados en las
guas ICH Q8, Q9 y Q10.
La validacin de procesos, bajo la ptica de
FDA, incluye los medicamentos de uso
humano, veterinarios, biotecnolgicos, productos combinados (medicamentos y productos sanitarios) y principios activos farmacuticos.
La anterior gua de validacin de procesos
era de 1987 y haba perdido toda actualidad,
aunque sus principios bsicos se han conservado en la nueva estrategia. Tambin se han
tenido en cuenta los criterios de la TGF (Global Harmonization Task Force), relevantes en
productos sanitarios y que son muy tiles
para la fabricacin de medicamentos.
FARMESPAA INDUSTRIAL

El nuevo enfoque para la validacin de procesos se basa en la experiencia ganada por

la industria y la administracin durante estos
ltimos 20 aos, y desarrolla los nuevos conceptos relacionados con la iniciativa de GMP
para el Siglo XXI (enfoque basado en el
riesgo, prevencin de riesgos y herramientas de gestin de calidad).
Novedades en la definicin de
validacin de procesos
La validacin de procesos se define ahora
como la recoleccin y evaluacin de
datos, desde el estadio de diseo del proceso hasta la produccin, que consolida
evidencia cientfica de que el proceso es
capaz de proporcionar consistentemente,
productos de calidad.
Etapas de la validacin de procesos
La validacin de procesos se divide ahora en
tres etapas:
1. Etapa 1: Diseo del Proceso: El proceso
comercial se basa en la experiencia
ganada a partir del desarrollo y el scaleup.
2. Etapa 2: Cualificacin del Proceso:
Durante esta etapa se confirma la reproducibilidad de la escala comercial sobre
las bases del diseo del proceso.
3. Etapa 3: Verificacin Continua del Proceso: Esta etapa pretende demostrar que
el proceso se mantiene en estado de control durante la produccin de rutina.
Estas tres etapas no deben estar necesariamente separadas sino que, dependiendo
del proceso, pueden solaparse. Lo importante es que seamos capaces de demostrar,
con un alto grado de garanta, que el producto puede fabricarse de acuerdo con sus
atributos de calidad, antes de que el lote
sea puesto en el mercado.
Estos conceptos parten de la base de que
FARMESPAA INDUSTRIAL

los procesos no son invariables, sino todo lo

contrario y, como en la produccin diaria se
producen variaciones de diversos tipos, la
validacin de procesos debe conocer, comprender y valorar esas variaciones y controlar las que puedan afectar al proceso o al
producto de manera significativa.
Para poder demostrar esto es necesario utilizar datos de laboratorio, del escalado y de
la etapa industrial. Estos datos deben cubrir
todas condiciones de riesgo de variacin en
el proceso, por lo que debemos demostrar
los siguientes aspectos clave:
1. Conocer y comprender las fuentes de
variacin del proceso
2. Detectar esas variaciones y valorar su
extensin y significado
3. Comprender su impacto sobre el proceso
y el producto
4. Controlar esas variaciones, dependiendo
del riesgo que representen
Actividades de cualificacin carentes de una
slida comprensin del proceso, no dan
como resultado, como podran pretender,
un producto cualitativamente seguro.
Como requisito final podemos concluir que
el proceso validado debe mantenerse
durante las operaciones de rutina, lo que
incluye materiales, equipos, condiciones
ambientales, personal y cambios en los procedimientos de fabricacin y control.
Validacin de procesos - Etapa 1:
Diseo Del Proceso
El Diseo del Proceso es la primera etapa de
la Validacin de Procesos segn la nueva
estrategia de FDA definida en la nueva Guideline sobre Validacin de Procesos.
Esta etapa de Diseo del Proceso se divide
en dos partes:
1. Construir y recopilar conocimiento y comprensin del proceso

2. Establecer la estrategia para el Control

del Proceso
Construir y recopilar conocimiento y comprensin del proceso
En esta etapa debe definirse el proceso de
fabricacin que se pretende validar y que
luego ser reflejado en la documentacin de
fabricacin y de control.
Teniendo en cuenta las recomendaciones de
ICH Q10, no se espera que las etapas tempranas de desarrollo sean realizadas bajo
condiciones GMP, sin embargo, aqu tambin debemos basarnos en mtodos y principios cientficos que incluyan buenas prcticas de documentacin.
Tampoco se espera, desde un punto de
vista regulatorio, que deba desarrollarse y
ensayarse el proceso hasta sus lmites de
fallo, pero s debe conocerse la combinacin
de condiciones que puedan presentar un
riesgo alto para el proceso.
Para alcanzar este nivel de comprensin del
proceso es recomendable, entre otras cosas,
la implementacin y uso de tcnicas de
diseo de experimentos (DOE Design of
Experiments) junto con herramientas de anlisis de riesgos. De todas formas, los mtodos clsicos de ensayos de laboratorio tambin son aceptables.
Lo que se considera esencial es: obtener
una documentacin adecuada de todo el
conocimiento y la comprensin del proceso
que hemos ganado en esta epata. Ese
conocimiento y comprensin, debe estar
basado en razones y fundamentos lgicos y
cientficos, y sobre todo, en la visin del
ciclo completo de vida del medicamento.
Establecer la estrategia para el Control del
Proceso
El conocimiento y la comprensin del proceso obtenidos en la etapa de desarrollo, se
consideran las bases para su adecuado conMAYO/JUNIO09

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Validacin

trol posterior.
Adems de las tcnicas de control en proceso (IPC In Process Control), tambin
pueden utilizarse tecnologas analticas de
proceso (PAT Process Analytical Technologies) siguiendo las recomendaciones de ICH
Q8 Pharmaceutical Development y de la
Guidance for Industry: PAT - A Framework
for Innovative Pharmaceutical Development,
Manufacturing, and Quality Assurance.
Validacin de procesos - Etapa 2:
Cualificacin Del Proceso
El objetivo de esta etapa es demostrar que
el proceso, tal como se ha diseado, es adecuado para fabricar lotes comerciales reproducibles.
Esta etapa de Cualificacin del Proceso
tiene dos elementos:
1. Las Actividades de cualificacin relacionadas con locales y equipos
2. La PQ - Performance Qualification
Estrictamente hablando, esta Etapa 2 abarca
las actividades que hoy incluimos en la validacin del proceso: Sobre las bases de
equipos cualificados, se demuestra que el
proceso es capaz de generar un producto
que cumple con sus especificaciones.
El texto trata de las actividades de cualificacin, que son los prerrequisitos de la PQ. Sin
mencionar los trminos DQ, IQ y OQ, se
describen estas actividades como constituyentes de la cualificacin, junto con su necesaria documentacin. La descripcin de las
actividades de cualificacin puede hacerse
como planes individuales o como parte de
un plan de proyecto global.
La posibilidad de integrar la prevencin de
riesgos para determinar las prioridades y el
alcance de las funciones y documentacin,
solamente se menciona como una opcin
posible.
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de Procesos

El contenido del plan debe ser:

1. Descripcin de los ensayos
2. Criterios de aceptacin
3. Planificacin
4. Responsabilidades
5. Informacin de la documentacin y liberacin de los resultados de cualificacin
6. Informacin sobre el procedimiento de
control de cambios
Los resultados deben resumirse en un
informe que haga referencia a los criterios
de aceptacin. Tanto el plan de validacin
como el informe deben ser revisado y aprobados por la Unidad de Calidad.
Validacin de procesos el protocolo de
PQ (Performance Qualification)
La PQ es el segundo elemento en la validacin de procesos, y combina locales y equipos cualificados, junto con personal bien formado, con el proceso de fabricacin
comercial.
Una PQ exitosa debe confirmar el diseo
del proceso y demostrar que el proceso de
fabricacin comercial se comporta como se
espera de l. La PQ es un hito importante
dentro del ciclo de vida del producto y un
prerrequisito para la comercializacin.
Debe utilizarse un sentido cientfico como
estrategia para disear la PQ. La FDA recomienda expresamente emplear medidas
objetivas (como por ejemplo mediciones
estadsticas) cada vez que sea posible y significativo, para ganar confianza y seguridad
en el proceso.
El alcance de la PQ en cuanto a muestreos y
ensayos adicionales, es ms extenso que en
la produccin normal.
Un buen protocolo de PQ debe tener en
cuenta los siguientes puntos:
1. Las condiciones de fabricacin, incluyendo los parmetros que deben estable-

cerse, los lmites y las materias primas utilizadas

2. Los datos que se recolectarn y como
sern evaluados
3. Ensayos a realizar (Controles en proceso,
liberacin, caracterizacin) y el criterio de
aceptacin para cada paso significativo
del proceso
4. Plan de muestreo detallado, con bases
estadsticas, correspondiente a un anlisis
de riesgos
5. Mtodos estadsticos que se utilizarn
para el anlisis de los datos obtenidos y
gestin de las desviaciones
6. Aspectos que puedan ser relevantes de la
cualificacin de locales y equipos, certificados de formacin y verificacin de los
materiales utilizados
7. Validacin de los mtodos analticos utilizados en proceso y para producto final
8. Revisin y aprobacin de la Unidad de
Calidad
Un requisito importante es que no se deben
realizar nunca las actividades de cualificacin, antes de que los protocolos hayan sido
revisados y aprobados.
Un punto muy importante es que los lotes
de PQ deben ser realizados por personal de
produccin en condiciones normales de trabajo, lo que cierra definitivamente la discusin sobre el uso del peor caso en la
estrategia de validacin.
Validacin de procesos - Etapa 3:
Verificacin Continua Del Proceso
El objetivo de esta etapa es mantener el
estado de validacin durante la produccin
de rutina. Para ello se necesita poner en
marcha un sistema continuo de deteccin
de variaciones no planificadas en los procesos, que permita evaluar y controlar los posibles cambios para evitar que el proceso
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quede fuera de control.

Los datos deben tratarse estadsticamente y deben ser analizados por una persona con experiencia y formacin en tcnicas estadsticas, que desarrolle los planes de muestreo y evale los resultados relacionados con la estabilidad y capacidad
del proceso.
Estas evaluaciones deben ser revisadas por la Unidad de Calidad para detectar lo antes posible los cambios en los procesos y poner en marcha las mejoras necesarias.
En el caso de cambios inesperados, que pueden ocurrir incluso
en procesos bien desarrollados y estables, se deben usar
mtodos estadsticos para identificarlos y caracterizarlos, e
investigas sus causas races, incluyendo las posibles variaciones dentro del lote o entre lotes diferentes.
Una novedad interesante es que se plantea utilizar al inicio de
la produccin de rutina, las mismas estrategias de muestreo y
monitorizacin que en la etapa de PQ, hasta haber recolectado
suficiente cantidad de informacin que permita, con una seguridad estadstica, ajustar su alcance.
Datos de reclamaciones, OOS, desviaciones, etc., tambin
pueden utilizarse para evaluar la variabilidad del proceso. Tambin se enfatiza que los operarios de la lnea de produccin y
los tcnicos de Quality Assurance proporcionen feedback
sobre el comportamiento del proceso.
Tambin es importante llevar un control de los errores de operarios, para poder decidir si son necesarias nuevas medidas de
formacin y entrenamiento.
Todos estos datos, recogidos a lo largo del tiempo, deben ser
evaluados en reuniones peridicas conjuntas entre Produccin
y Quality Assurance, donde se analicen posibles tendencias y
variaciones descontroladas, y se decidan medidas apropiadas
para corregirlas y monitorizarlas, dentro del mbito de la
mejora de procesos.
Reflexiones sobre esta nueva estrategia
Realmente no es ninguna sorpresa que la nueva gua de FDA
sobre Validacin de Procesos no mencione un nmero fijo de
lotes a realizar para probar su validez.
La nueva gua se basa en un modelo de ciclo de vida para la
validacin de procesos desarrollado en 3 etapas; Etapa 1:
Diseo del Proceso, Etapa 2: Cualificacin del Proceso y Etapa
3: Verificacin continua del Proceso.
El nuevo paradigma es la comprensin del proceso. Las nuevas definiciones de Validacin de Procesos y PQ (Performance
Qualification) demuestran la fuerte conexin de la actual estrategia con el concepto de conocimiento cientfico de procesos
y productos. Tambin se enfatiza mucho sobre el uso de herramientas y mtodos estadsticos y se mencionan mtodos
como 6 sigma, DoE, Cpk y control estadstico de procesos.
Lo que realmente sorprende es que no se mencionen las etapas de cualificacin DQ, IQ y OQ, aunque las actividades que
normalmente las componen se nombran expresamente como
las bases de la PQ.
La PQ pasa a ser el elemento clave del ciclo de vida de la Validacin de Procesos y se espera que se realice en condiciones
normales, con lo que quedan excluidos los estudios a escala
industrial de peor caso.
En el marco de la verificacin continua de procesos, adems
del tpico del anlisis de tendencias, se hace mucho nfasis en
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Validacin
LA VALIDACIN DE
PROCESOS CONSOLIDA
EVIDENCIA CIENTFICA
DE QUE EL PROCESO ES
CAPAZ DE PROPORCIONAR
CONSISTENTEMENTE
PRODUCTOS DE CALIDAD

el mantenimiento. Y otro punto interesante

es que no se vuelven a nombrar ni la revalidacin ni la validacin retrospectiva.
Ahora hay que ver cmo reacciona la industria a esta nueva gua. La eliminacin del
nmero mgico 3, obligar a desarrollar
nuevos razonamientos para demostrar que
la validacin ha sido exitosa.
La nueva definicin de PQ puede causar
ms de una molestia, ya que hasta ahora se
la vea ms como una parte de la cualificacin de equipos. Y tambin habr que ver
como los anlisis estadsticos se van
haciendo un sitio dentro de la validacin de
procesos.
El nuevo ciclo de vida de la validacin.
Luego de la publicacin de la nueva Guidance de FDA sobre validacin de procesos, los laboratorios farmacuticos debern
variar su estrategia de validacin. Los tres
lotes de validacin clsicos ya no sern adecuados ni suficientes.
FDA plantea un nuevo concepto de validacin. Ya no se indica ningn nmero de lotes
de validacin ni se habla de revalidacin. En
su lugar, el texto habla de verificacin continua del proceso. El concepto de comprensin del proceso, teniendo en cuenta consideraciones estadsticas, pasa a ser el centro
de atencin. Tambin, en lugar de DQ, IQ y
OQ, el documento se refiere a verificacin.
Mientras tanto, la legislacin europea, an
incluye el modelo de validacin de 3 lotes,
la revalidacin y las etapas de cualificacin
(DQ, IQ, OQ y PQ).
Ser capaz de reconciliar estas contradicciones en una nueva estrategia de validacin
ser uno de los retos ms importantes para
las compaas farmacuticas que operan en
el mercado internacional.
Las preguntas de toda la industria en este
punto estn relacionadas con los cambios
concretos que deberemos hacer en la estrategia de validacin actual.
1. Cuntos lotes de validacin?: 5, 10, n..?
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de Procesos

2. Cmo gestionar el conflicto entre las

diferentes exigencias de FDA y UE?
3. Cmo demostrar comprensin del proceso?: Utilizando valores de Cpk..?
4. Cmo demostrar la seguridad del proceso? Utilizando controles estadsticos de
proceso..?
5. Cmo incrementar la seguridad del proceso? Utilizando Six Sigma..?
En los prximos meses podemos esperar
novedades en este importante asunto para
la industria farmacutica.
Reacciones a la nueva gua de FDA
sobre validacin de procesos
Las reacciones de la industria ante esta
nueva situacin, son variadas, aunque en
general, todas coinciden en el beneficio a
largo plazo que esto representa.
Life Cycle Approach:
En cuanto a la forma de implementacin de
la estrategia de ciclo de vida (Life Cycle
Approach), ser necesario un uso amplio de
las herramientas estadsticas, una fuerte integracin de las actividades de desarrollo con
las de produccin, mayor nfasis en el uso
de la valoracin de riesgos y ms actividades de calidad mediante el diseo (Qualityby-Design - QbD).
En este sentido, los laboratorios farmacuticos se decantan por enfatizar en el desarrollo para el futuro, aunque contina la sensacin de que an quedan muchas preguntas
por resolver y de que la gua requiere mayor
clarificacin y detalle.
Cambios en el concepto de validacin
Muchos laboratorios farmacuticos an consideran que no deben cambiar su concepto
de validacin, aunque muchos otros ya
estn pensando en cmo hacerlo, considerando posibilidades como realizar diferentes
lotes de validacin, dependiendo de la complejidad y conocimiento del proceso y producto, o poner en marcha una monitorizacin en continuo de parmetros y
tendencias.
Estrategias diferentes entre EMEA y FDA
Algunos laboratorios farmacuticos piensan
realizar 3 lotes de validacin como
mnimo o como punto de inicio. Una opinin muy extendida es que quien tendr la
ltima palabra ser el rendimiento del proceso y deber basarse mucho en el anlisis
de tendencias justificado con un buen razonamiento cientfico. De todas formas, hay
quienes piensan mantener la actual estrategia hasta que las cosas no estn ms claras
y se tenga una descripcin concreta de lo
que la FDA espera.

Verificacin continua del proceso

Las posiciones ms extendidas estn relacionadas con el PQR/APR y con el tratamiento estadstico, aunque tambin estn
los que piensan en la mejora continua. En
general se considera a este, un concepto
muy importante que puede ser fcilmente
implementado a travs del control de proceso, lo que adems redundara en un ahorro de costes.
En general, estn los que ya lo estn
haciendo de alguna manera, mediante controles frecuentes y los que an no se ven
preparados para ponerlo en marcha.
Herramientas de medicin de procesos
Muchas compaas estn utilizando actualmente alguna de las herramientas de medicin de procesos como los ndices de capacidad de procesos (Cpk) o los controles
estadsticos de procesos (Statistical process
control - SPC).
Eliminacin de las Etapas DQ, IQ y OQ
A pesar de que muchos laboratorios farmacuticos querran mantener esta estrategia,
estn pensando en que debern adaptarse
a los nuevos conceptos aunque an no
estn claros. Una corriente de opinin mantiene la postura de que si no se menciona la
DQ, IQ ni OQ, los recursos debern
moverse hacia la mejora de procesos. Tambin tienen en mente utilizar las estrategias
SD &V (Specification, Design & Verification).
Conclusiones, por el momento
La mayora de los laboratorios farmacuticos
est pensando en las posibilidades potenciales de implementacin de los nuevos
conceptos de validacin de procesos de
FDA. Sobre todo se piensa en los controles
estadsticos de procesos, aunque el
PQR/APR y la valoracin de riesgos tambin
pueden llegar a tener un papel importante.
An hay puntos de incertidumbre, particularmente relacionadas con la cantidad de
lotes de validacin dentro y fuera de USA.
La mayora probablemente continuar con
las etapas de DQ, IQ y OQ de la manera
habitual. En este punto, las diferencias entre
el Anexo 15 de las GMP EU, el documento
PIC/S PI 006 y la gua de FDA son claras.
Lo que s est claro para todo el mundo, es
que la industria farmacutica ha iniciado
hace unos aos, un camino de modernizacin de criterios, conceptos y estndares
que la llevar a situarse a la delantera de las
tecnologas, alcanzando un aumento de rendimientos y productividades unido a los ms
estrictos estndares de calidad y de proteccin del paciente.

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