Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias Fisiolgicas
Ctedra de Farmacologa
http://www.rcsb.org/pdb/images/1cvu_bio_r_500.j pg
http://www.rcsb.org/pdb/images/3n8v_bio_r_500.jpg
Inhibidores de ciclooxigenasa
Frmacos antigotosos
Ricardo Crdenas Fernndez, M.C.
Seccin de Neurofarmacologa y Neurociencias
Instituto de Investigaciones Clnicas Dr. Amrico Negrette
Maracaibo, noviembre 2014
Inhibidores de la enzima
ciclooxigenasa (COX)
Tradicionalmente conocidos como AINES:
antiinflamatorios no esteroideos
(en ingls, NSAIDs: non-steroidal antiinflammatory drugs)
P.ej., acetaminofen:
Analgsico, antipirtico, pero su efecto
antiinflamatorio es deleznable
Es un AINE?
Goodman y Gilman
S!
Katzung
NO!
Propiedades farmacolgicas
Analgesia
Antiflogosis
Accin
antirreumtica
Antipiresis
Inhibicin
COX
Anti-agregacin
plaquetaria
Antineoplasia?
Antineurodegeneracin?
Complemento
Bradicinina
Histamina
fibras nociceptivas
IL-1, IL-6,
IL-8, TNF-
vasos sanguneos
leucocitos
Vas nociceptivas
ascendentes
3era estacin: corteza
somatosensorial
1era estacin:
asta dorsal de la
mdula espinal
Vas ascendentes:
transmisin
Qu es el dolor?
International Association for the Study of Pain
(IASP, 1986)
Dolor nociceptivo
Dolor inflamatorio
Dolor disfuncional
Dolor neuroptico
Pirexia
Infeccin,
toxinas microbianas,
mediadores inflamatorios,
reacciones inmunitarias
Toxinas
microbianas
Fiebre
Produccin
de calor
Monocitos/macrfagos,
clulas endoteliales
circulacin
Citoquinas pirgenas
IL-1, IL-6, TNF, IFN
circulacin
AMPc
Endotelio
hipotalmico
PGE2
Agregacin plaquetaria
Platelet adhesion and aggregation. GPIa/IIa and GPIb are platelet membrane proteins that bind to collagen and von Willebrand factor (vWF), causing
platelets to adhere to the subendothelium of a damaged blood vessel. PAR1 and PAR4 are protease-activated receptors that respond to thrombin
(IIa); P2Y1 and P2Y12 are receptors for ADP (adenosine diphosphate); when stimulated by agonists, these receptors activate the fibrinogen-binding
protein GPIIb/IIIa and cyclooxygenase-1 (COX-1) to promote platelet aggregation and secretion. Thromboxane A2 (TXA2) is the major product of
COX-1 involved in platelet activation. Prostaglandin I2 (PGI2), synthesized by endothelial cells, inhibits platelet activation.
Artritis reumatoidea
Aumentan la diuresis
Aumentan la excrecin de
sodio y potasio
Inhiben la reabsorcin de agua
Isoformas de COX
COX-1: constitutiva
Homeostasis
Adhesin
plaquetaria
Estmago
Rin
Sistema nervioso
central
Endotelio/
msculo liso
Isoformas de COX
COX-2
Constitutiva/inducible
Estmulos nocivos
Citoquinas
Factores de crecimiento
Factores sricos
Constitutiva
Inducible
(tejidos perifricos)
Rin
Endotelio
Inflamacin
Mitognesis
Flurbiprofeno
SC-558
The active centers of COX-1 and COX-2 are shown crystallized with the nonselective inhibitor flurbiprofen (COX-1)
(Picot et al., 1994) and the experimental COX-2 inhibitor SC-558 (Kurumbail et al., 1996). The active center of COX-2 is
characterized by a larger side pocket, which can accommodate molecules with bulkier side chains than COX-1.
(Courtesy of Dr. Vineet Sangar.)
Fig. 2. Expression of COX-1 and COX-2 mRNA in the lumbar spinal cord of animals sacriced at
various times (in days) after induction of inammation by injection of complete Freunds adjuvant
into one hindpaw, presented as percent in relation to uninjected controls (*P<0.01). From Beiche
et al. (1998a).
H. Vanegas, H.-G. Schaible :Progress in Neurobiology 64 (2001) 327363
Efecto antiinflamatorio
AINES
mialgias,
artralgias,
Accin Central:
Estimulan liberacin de opioides endgenos
Inhiben COX-1 y COX-2 constitutivas en SNC
Accin antipirtica
Accin antireumtica
Proveen
alivio
fundamentalmente
sintomtico del dolor y la inflamacin
asociados con la enfermedad
No modifican
subyacente
el
proceso
autoinmune
Estabilizan membranas
permeabilidad capilar
lisosomales
Anti-agregacin plaquetaria
Inhibicin de la sntesis de tromboxano A2
Anti-agregacin plaquetaria
Inhibicin de la sntesis de tromboxano A2
Aspirina
inhibe
irreversiblemente
la
COX
plaquetaria; a dosis bajas, uso
preventivo
en
trastornos
tromboemblicos
Agregacin plaquetaria normal
se recupera a los 8 a 11 das
(trombocitognesis)
Nuseas
Diarrea
Insuficiencia
cardaca congestiva
Cirrosis
heptica
Enfermedad renal
crnica
Reacciones de hipersensibilidad
(anafilactoides)
Urticaria
generalizada
Angioedema
Rinitis vasomotora
Hipotensin y shock
Edema larngeo
Asma bronquial/broncoconstriccin
ampliamente
probados
irreversible
de
la
AINES y embarazo
Embarazo: uso controlado
Tercer trimestre (especialmente
cerca del parto):
Interacciones farmacolgicas
AINES pueden atenuar efecto de IECAS inhibiendo sntesis de PGs: IECAs actan parcialmente
previniendo degradacin de cininas que estimulan produccin de PGs (vasodilatadoras y
diurticas)
IECAs + AINES Hiperkalemia: riesgo de bradicardia y sncope (ancianos y pacientes
hipertensos), con diabetes mellitus o enfermedad isqumica cardaca
Corticosteroides e ISRS + AINES: pueden incrementar la frecuencia y/o severidad de
complicaciones GI
Warfarina + AINES: aumento del riesgo de hemorragia por disminucin de la agregacin
plaquetaria e interferencia con su metabolismo; evitar consumo concurrente
Warfarina, sulfonilreas o metotrexato: AINES pueden desplazar estas drogas de sus sitios de
unin a protenas plasmticas; ajustar dosis de los frmacos para prevenir toxicidad
Litio: ciertos AINES (incluyendo piroxicam) pueden reducir la excrecin renal y conducir a
toxicidad; otros (sulindac) disminuyen niveles sricos del litio
Acetaminofen/Paracetamol
N-acetil-para-aminofenol
para-acetil-aminofenol
Farmacodinmica
No inhibe agregacin plaquetaria ni prolonga tiempo de sangrado
Potente analgsico
Escaso efecto antiinflamatorio
Menos efectos colaterales que aspirina (buen sustituto en pacientes
donde el uso de salicilatos est contraindicado)
serios
Sulindac
Originalmente considerado nefroprotector (pero luego se evidenci que tal
no era)
Poliposis adenomatosa familiar, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis
anquilosante, bursitis, tendonitis, artritis gotosa; podra ser til en la
prevencin de ciertos tipos de cncer: mama, colon y prstata
Reacciones adversas: sndrome de Stevens-Johnson, trombocitopenia,
agranulocitosis
Tolmetin
Mejor tolerado que la aspirina
Usos: artritis reumatoide juvenil y osteoartritis
Efectos adversos GI y en SNC (similares a indometacina)
Ketorolac
Excelente analgsico; muy til en dolor post-operatorio (tratamiento mximo de 5
das)
Baja eficacia antiinflamatoria
Efectos adversos GI, SNC, renales; reaccin cruzada con hipersensibilidad a
salicilatos
Nabumetona
Artritis reumatoide y osteoartritis (qd)
Lesiones en tejidos blandos (tratamiento corto)
Naproxeno
Mayor eficacia antirreumtica que los otros miembros de este grupo
Artritis reumatoide, artritis juvenil, osteoartritis, espondilitis anquilosante,
dismenorrea primaria, tendonitis, bursitis, artritis gotosa, dolor agudo de diversa
etiologa
Ketoprofeno
Estabilizador de membranas lisosomales
Antagoniza acciones de bradicinina
Procesos inflamatorios, dolor agudo de diversa naturaleza,
bursitis, artritis gotosa
Flurbiprofeno, fenoprofeno, oxaprozina: propiedades y usos
similares al resto del grupo
Derivados de la pirazolona
Oxifenbutazona
Dipirona (Metamizol)
Amplio uso en emergencias
Pueden producir agranulocitosis grave y anemia aplsica con
uso prolongado: no son recomendados como primera eleccin
en uso crnico
Efectos a nivel
(oxifenbutazona)
gastrointestinal;
riesgo
cardiovascular
Coxibs:
inhibidores selectivos de COX-2
Celecoxib
10-20 veces ms selectivo por COX-2 que por COX-1
Menos efectos gastrointestinales y hemostticos
Artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante,
odontalgias
Asociacin con eventos cardiovasculares y cerebrovasculares,
especialmente en presencia de factores de riesgo
Nimesulide (sulfonanilida)
Inhibidor preferencial COX-2 (selectividad similar a celecoxib)
Inhibidor prominente de polimorfonucleares; disminucin de produccin
de citoquinas, sntesis de enzimas lticas; posible aumento de sntesis de
receptores glucocorticoides
Particularmente til para
Dolor bucal agudo post-quirrgico
Uso en hipersensibilidad alrgica a la aspirina u otros AINES
Frmacos antigotosos
http://www.webmd.com/arthritis/ss/slideshow-gout
Gota. Fisiopatologa
Clin Rheumatol (2012) 31:1321. Emilio B. Gonzalez. An update on the pathology and clinical management of gouty arthritis
Xantina oxidasa
Efecto de la inhibicin con alopurinol
Clin Rheumatol (2012) 31:1321. Emilio B. Gonzalez. An update on the pathology and clinical management of gouty arthritis
Clin Rheumatol (2012) 31:1321. Emilio B. Gonzalez. An update on the pathology and clinical management of gouty arthritis
Q J Med 2012; 105:407417. E. Suresh and P. Das. Recent advances in management of gout
Q J Med 2012; 105:407417. E. Suresh and P. Das. Recent advances in management of gout