Alberto Gmez Esteban

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Tema 9. Citoquinas
Introduccin
Las citoquinas son molculas solubles producidas por los leucocitos que se encargan de
transmitir un mensaje a corta distancia (accin paracrina).
Estas molculas se descubrieron como productos de sntesis de leucocitos y se
denominaron en un principio interleuquinas, pero ms tarde se descubri que adems
son producidas por otras estirpes como endotelio, fibroblastos Son molculas que puede
generar cualquier clula para comunicarse con otras clulas sin pertenecer al sistema
endocrino.
Actualmente se denominan indistintamente interleuquinas o citoquinas, aunque parece
ms correcta esta ltima denominacin debido a que como decamos, pueden ser
generadas por casi cualquier clula para comunicarse con otras.
Las citoquinas del sistema inmune son pequeas molculas solubles que actan a muy
corta distancia y por ello son muy similares a los neurotransmisores. Suelen ser
glucoprotenas para alargar su vida media, con un peso molecular pequeo ( 30 kD).
Las citoquinas se encargan entre otras cosas de modular la respuesta inmune de modo
inespecfico, ya que la especificidad la aporta el antgeno. Se secretan en el tercer paso
de la sinapsis inmunitaria y son los mensajeros efectores entre ambas clulas de la
sinapsis.
Intervienen en la regulacin de la respuesta inmune y de los procesos inflamatorios. Su
sntesis est producida por un estimulo y su accin es rpida y corta en el tiempo. Su
sntesis se ve estimulada por la accin del antgeno y son molculas de corta duracin, que
funcionan en el momento justo para producir una respuesta precisa.
Funciones
Las funciones generales de las citocinas sern las siguientes:
1. Regular la fuerza de la respuesta inmune innata.
2. Regular la respuesta inmune especfica, modulando su duracin en el tiempo y
su intensidad.
3. Modula el tiempo que dura la respuesta inmune.
4. Regulacin de la hematopoyesis en el sentido de nmero de clulas del sistema
inmune, y de la sangre presentes en cada momento.
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Las citoquinas se secretan de forma transitoria y actan en receptores especficos que
se expresan de forma diferencial en clulas de lneas distintas. Cada receptor produce
respuestas diferentes.
Una sola citoquina puede actuar en cascada de transduccin, pudiendo activar la
sntesis de otras citoquinas.
Caractersticas generales
Las citoquinas tienen una serie de caractersticas generales que determinan la eficacia de
su accin:
Pleiotropismo. Una misma citoquina puede tener varias dianas y por tanto ejercer
una distinta respuesta dependiendo de la diana sobre la que acte.
Redundancia. Distintas citoquinas pueden ejercer una accin semejante
Sinergismo. Distintas citoquinas actuando simultneamente pueden potenciar
mutuamente su accin
Antagonismo. Una citoquina puede inhibir la sntesis o bloquear el efecto de
otra.
El efecto autocrino es que una clula fabrica una citoquina expresando un receptor para
esa misma citoquina, para producir su autorregulacin.
El efecto paracrino est pensado para la actuacin de las citoquinas, ya que actan en un
microambiente muy pequeo (ganglios, zonas tisulares, zonas esplnicas). Este efecto
si bien es propio de las citoquinas, no es exclusivo de stas.
Cuando una citoquina ve a su receptor, provoca una cascada de acciones celulares que
suelen causar un cambio en la expresin gnica de la clula que lo recibe, lo que
condicionara un cambio en el fenotipo de la clula receptora.
Familias de receptores de citoquinas
Existen cientos de receptores de citoquinas que se agrupan en familias:
1. Familia de receptores hematopoyticos. Estn relacionados con este proceso, y
el ms conocido es el receptor de la EPO.
El receptor prototipo es el receptor de IL-2 que es una molcula esencial para dirigir
la inmunidad celular. Est formado por tres cadenas:
[CD25] [CD122] [CD132]

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Segn el grado de activacin del linfocito T, podemos encontrar tres isotipos del
receptor de IL-2:
Receptor de alta afinidad Cadenas , y
Receptor de afinidad intermedia Cadenas y
Receptor de baja afinidad Cadena
En condiciones normales los leucocitos tienen el receptor de afinidad intermedia
para IL-2 (formado nicamente por cadena y ), es decir, necesitan mucha
cantidad de molcula para reaccionar.
Cuando a un linfocito le es presentado su antgeno, comienza a expresar el
receptor de alta afinidad de IL-2, aadiendo una cadena (CD25), por lo que ante
cantidades minsculas de IL-2 produce una reaccin.
Otra molcula que expresan los linfocitos T activados es el CD69.
En muchos receptores de IL existe la misma cadena (llamada cadena comn),
la cual forma parte de numerosos receptores de citoquinas. Adems algunos
receptores tienen ms cadenas comunes adems de la , por lo que pueden unirse
varias citoquinas al mismo receptor, de forma inespecfica y baja afinidad.
En la patologa de la inmunodeficiencia asociada al cromosoma X, no se
sintetiza correctamente la cadena .
La cadena como decamos es de gran importancia para el sistema inmune, debido
a que forma parte de numerosos receptores de interleucinas, esto quiere decir
que si hay una mutacin en el gen que la sintetiza (CR X), varias citoquinas
quedarn inutilizadas al no poder unirse a su receptor.
Esta patologa se caracteriza por el fallo de varios receptores de interleucinas
(IL-2, IL-4, IL-15, IL-17) lo que cursa con una grave inmunodeficiencia. Entre
otros leucocitos se ven afectados los linfocitos B (activados por IL-4) que no reciben
la seal de fabricacin de inmunoglobulinas.
Existen varios grupos de citoquinas segn sus caractersticas estructurales:
2. Familia de interfern
3. Familia del TNF
4. Familia de la IL-1

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Adems hay otros dos grupos apartados debido a sus distintas caractersticas.
5. Familia de los factores de crecimiento
6. Familia de las quimioquinas
Citoquinas de la inmunidad natural
Las citoquinas de inmunidad natural actan en cadena (IL-1 TNF- Interferones).
Se producen ante el ataque de patgenos y al actuar en cascada, cuando detectamos
citoquinas de fase aguda (de ltima fase) es muy difcil saber cul fue la primera, ya que
cualquiera que sea la primera, desencadenar la liberacin de citoquinas finales
semejantes.
TNF-
El prototipo de citoquina de inmunidad innata es el TNF- (Factor de Necrosis Tumoral).
La mayor parte del costo farmacutico de un hospital se gasta en frmacos bloqueantes
del TNF-. Esta molcula interviene en la inmunidad natural (sin relacin con el HLA).
Esta molcula fue descubierta por Ehrlich, que observo que cuando un tumor de un animal
se trasplantaba a otro, el tumor proliferaba tambin en el segundo animal, pero tambin
observo que en algunos animales el tumor era suprimido, por lo que concluy que exista
alguna clase de respuesta inmune que destrua al tumor.
Tom tumores rechazados de animales, los machac e inyect el suero en tumores de
otros animales, observando que estos se necrosaban. A la molcula que supuestamente
obraba la destruccin del tumor la denomin factor de necrosis tumoral. Ms tarde se
descubri que esta molcula realmente no actuaba tal y como se pensaba, y su misin no
era la de destruir tumores.
Su misin es neutralizar los primeros momentos de las infecciones bacterianas,
privando de nutrientes al patgeno. Acta sobre el endotelio, haciendo que estas clulas
se desprendan de la capa anticoagulante natural (heparnsulfato), por lo que existe
agregacin plaquetaria y al taponar un capilar, se produce necrosis del tejido. Los
restos tisulares son fagocitados por neutrfilos procedentes de capilares adyacentes
El TNF- activa las respuestas de las siguientes clulas:
Neutrfilos
Linfocitos T
Linfocitos B
Tejido adiposo lipolisis
Tambin induce la secrecin de otras citoquinas.
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Molculas de la respuesta inmune adaptativa
Son las responsables de coordinar la respuesta de los linfocitos y otras clulas no
inmunes.
En la activacin de los linfocitos T y de los B tambin hay un tercer paso de respuesta con
citoquinas, como ya vimos en el tema anterior, es decir, una vez se ha producido el
reconocimiento del antgeno y la seal de conformidad, los mensajeros de este
fenmeno sern citoquinas.
Los linfocitos T
H
actan sobre otros linfocitos y se encargan de dirigir la respuesta
desplazndola a la inmunidad celular, humoral, etc Segn el patgeno que desencadene
dicha respuesta
Por ejemplo las citoquinas que activan a los linfocitos T
c
son 2:
IL-2 Interfern
Tabla de citoquinas (IMPORTANTE)
La respuesta adaptativa se da por varios tipos de clulas:
Linfocitos T
H1
. Coordinan a las efectoras de la inmunidad celular:
Linfocitos T
c

Linfocitos NK
Macrfagos
Sus citoquinas por tanto activarn a estas clulas y sern las siguientes:
Interfern
IL-2
Linfocitos T
H2
. Coordinan a las efectoras de la inmunidad humoral:
Clulas plasmticas Linfocitos B
Utilizan dos citoquinas promotoras de esta inmunidad:
IL-4
IL-6
Ambas inmunidades (celular y humoral) se van a complementar

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Los linfocitos T pueden ser de tres tipos:
Colaboradores
Citotxicos
Reguladores o supresores
Antes no se crea que existieran los linfocitos reguladores, pero un investigador los
redescubri y creo un cisma inmunolgico. La comunidad cientfica tena como tab este
concepto y por lo tanto no se admiti su existencia a pesar de los datos experimentales.
Gran parte de la comunidad cientfica no crea en estos linfocitos.
Cuando otros investigadores descubrieron adems de los tres subtipos anteriores, otro
nuevo, ste en principio debi ser denominado T
H4
, pero como la comunidad cientfica se
opuso al afirmar que no exista el T
H3
, lo denominaron por el nombre de la IL que
fabrican, es decir, linfocito T
H17
.
Linfocitos T
H17
. Estos linfocitos se encargan de coordinar la inmunidad innata y
la inmunidad adaptativa. Fabrican la siguiente interleucina:
IL-17
Linfocitos T
H3
(Supresores/Reguladores). Se encargan de inhibir la respuesta
inmune. Fabrican dos citoquinas:
TGF- (potentsimo inmunosupresor)
IL-10
Existen frmacos en el mercado que modulan todas estas terceras seales potenciadoras
de la respuesta inmune:
Interfern
IL-2
IL-4
IL-6
IL-17
En cambio, no existe ningn frmaco en clnica para inhibir o potenciar el TGF-
(experimentalmente si existen muchos, pero ninguno en el mercado).
Todas las respuestas que utilizan los linfocitos T son excluyentes entre s. Cuando un tipo
de linfocito T
H
toma un ganglio, crea un microambiente de citoquinas que inhibe al
resto de subpoblaciones, esto se lleva a cabo para concentrar los recursos energticos del
organismo en la inmunidad ms eficiente segn el patgeno.
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Si hay una infeccin frente a la cual solo podemos luchar con la inmunidad celular, si
empezamos a luchar contra ella con otro tipo de inmunidades, se gastan ms recursos, y
no los concentramos en los nicos que serian efectivos en la situacin, por ello los
linfocitos T
H1
inhibiran el resto de respuestas inmunes para centrar al cuerpo en la
potenciacin de la inmunidad celular.

Los linfocitos T reguladores (T
H3
) desmontan la respuesta inmune de T
H1
, T
H2
y T
H17
.
Adems tienen una funcin secundaria que es la de coordinar respuestas contra bacterias
de crecimiento intracelular como la tuberculosis. Esta respuesta no se conoce del todo
bien, pero parece que tambin estimulan a algunas clulas T, e inhiben a otras.
Una clula presentadora de antgenos en una sinapsis inmunitaria sabe la citoquina
que debe proporcionar debido a un condicionamiento molecular dado por el receptor de
reconocimiento de patrones microbianos que induce un factor de transcripcin para una
citoquina determinada.
Puede haber mutaciones en los receptores de patrones microbianos que ante una
infeccin banal, se produce una respuesta excesiva que crea una reaccin de
autoinmunidad.
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Adems de las funciones de las que hemos hablado, las subpoblaciones de linfocitos T
H
tienen las siguientes funciones:
Linfocitos T
H1
. Acabar con Bacterias intracelulares y virus
Linfocitos T
H2
. Inmunidad humoral y lucha contra helmintos
Linfocitos T
H17
. Lucha contra bacterias extracelulares y hongos
Linfocitos T
H3
. Modulacin de la respuesta inmune y respuestas muy poco
conocidas.
Citoquinas e inmunoglobulinas
La sealizacin mediante citoquinas por parte del linfocito T
H2
es lo que condiciona que un
isotipo de inmunoglobulina que fabrique el linfocito B sea cualquiera de los que hemos
conocido hasta ahora:
Sin citoquinas. IgM
IL-4:
Poco. IgG
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Mucho. IgE
TGF-. IgA
Quimioquinas
Estn a caballo entre citoquinas y molculas de adhesin, y llevan informacin
posicional. Son molculas que se leen con receptores similares a los olfativos (de hecho
tienen los mismos segmentos transmembrana).
La funcin de las quimioquinas es darles a los linfocitos informacin de a donde tienen
que ir, es decir, regulan el trafico leucocitario. Cuando una clula es daada genera
citocinas y quimioquinas, que pasan el endotelio y quedan ancladas en su membrana.
Cuando un leucocito hace el rolling por un vaso sanguneo detecta que hay quimioquinas
y se para, hace la transmigracin y cuando lo ha hecho, utiliza el gradiente de
quimioquinas para saber dnde est el dao celular y desplazarse en consecuencia.
Los receptores de quimioquinas constan de 7 dominios transmembrana, y dos receptores
dimerizan cuando se unen a una quimioquina. Las quimioquinas funcionan para dirigir a
los leucocitos, favoreciendo la transmigracin y ayudando a detectar donde se
encuentra el dao celular.
La gente comenz a interesarse por ellas porque se vio que la mutacin en un receptor de
quimioquinas dio lugar a que las personas afectadas no fueran infectadas por el virus del
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SIDA, el cual se descubri que reconoce dos receptores para infectar a las
subpoblaciones de T
H
:
CD4 Receptor de quimioquinas