NUEVOS AVANCES EN EL

TRATAMIENTO FARMACOLGICO
EN LA DIABETES MELLITUS

REVISIN BIBLIOGRFICA

LIMA PERU
2010

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MELLITUS

INDICE
1. Introduccin
2. Prevalencia de Diabetes Mellitus en el Per.
3. Frmacos Retirados del Mercado.

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4.

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INTRODUCCION
La Diabetes Mellitus est alcanzando en los ltimos aos niveles de pandemia demostrado
por diferentes estudios que reflejan el aumento de la prevalencia de ella. Esto ha aumentado
la preocupacin por tratar de controlarla, buscando nuevos tratamientos farmacolgicos que
sean seguros, de una eficacia superior a los anteriores en reducir la glucemia que los agentes
clsicos (insulina, sulfonilureas y biguanidas) y que no sean muy costosos.
La gran prevalencia que presenta en la actualidad la diabetes mellitus tipo 2 y el crecimiento
que se espera en el futuro, as como la morbilidad asociada que presenta, le dan a esta
enfermedad un gran relieve en nuestra prctica mdica actual. Tras muchos aos en los que
apenas aparecan nuevos frmacos para su control y tratamiento, estamos asistiendo en las
ltimas dcadas a un gran auge en la investigacin y desarrollo de nuevas molculas y de
nuevas vas de administracin que ejercen su accin en los distintos aspectos fisiopatolgicos
de esta enfermedad.
La mortalidad atribuida a la diabetes se calcula en 2.9 millones de muertes (1 milln en los
pases desarrollados y 1.9 millones en los pases en vas de desarrollo). En el ranking de las
principales causas de muerte, la diabetes pas de la posicin ocho a la quinta; despus de las
enfermedades de transmisin sexual, la enfermedad cardiovascular, el cncer y otras
lesiones.
En total, se calcula que 7,5 millones de personas murieron por diabetes en el 2000. Esta cifra
incluye a 4.6 millones de personas con diabetes que se asume han muerto de otras causas.
La Organizacin Mundial de la Salud (OMS), considera que de 2,5 - 15% de los presupuestos
anuales de salud se gastan en enfermedades relacionadas con la diabetes y ms del 50% de
este costo, se debe a complicaciones diabticas.

El costo por el tratamiento en el mismo pais se calcul en 44 millones de dlares segn datos
de 1997. Se proyecta que los costos directos a nivel mundial, para las personas entre los 20 y
79 aos, es de aproximadamente 153 mil millones de dlares anuales y puede alcanzar hasta
286 mil millones de dlares.
El motivo de este trabajo es conocer e informar acerca de los nuevos avances en el
tratamiento de la diabetes mellitus as como su eficacia y seguridad frente a los antiguos
tratamientos.

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Diabetes mellitus tipo 2 afecta aproximadamente a 24 millones de personas en los Estados

Unidos, es la causa principal de insuficiencia renal y la ceguera, y se asocia con una
duplicacin a cuadriplicar del riesgo de muerte por causas cardiovasculares. Por otra parte, la
prevalencia del tipo 2 diabetes se espera aumentar debido a de la epidemia de obesidad.
Aunque muchas de las terapias contra la diabetes han sido aprobados por la Food and Drug
Administration (FDA), nuevas terapias son necesarias para conseguir los objetivos
glucmicos.

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MARCO TEORICO
La fisiopatologa de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) se caracteriza por dos alteraciones:
a) resistencia a la insulina, definida como la incapacidad de esta hormona para suprimir la
produccin heptica de glucosa y estimular la captacin perifrica de glucosa por el msculo y
b) el compromiso de la funcin de la clula pancretica, en la que la secrecin insulnica es
insuficiente para compensar dicha resistencia.
La identificacin de procesos moduladores de la expresin gentica de protenas y de
enzimas claves de los caminos metablicos y bioqumicos que juegan un papel primordial en
la patognesis de la obesidad y la DMT2, ha dejado al descubierto una amplia variedad de
objetivos moleculares. Existe optimismo en que, a mediano plazo, se pueda contar con
frmacos cuyo mecanismo de accin se desarrolle a travs de objetivos
endocrinomoleculares especficos.
Identificando objetivos endocrinomoleculares para desarrollar nuevos frmacos para la
obesidad y la DMT2. El avance del conocimiento genmico ha podido identificar nuevos
objetivos moleculares farmacolgicos que se han agrupado en categoras segn su
mecanismo de accin.
A. Frmacos para disminuir la adiposidad y corregir la lipotoxicidad
1. Agonistas del receptor de melanocortina MC4R.
2. Agonistas selectivos del receptor de serotonina 5-HT2C.
3. Agonistas de la colecistoquinina A (CCK-A).
4. Frmacos antiobesidad visceral (ligandos PPARg).

La leptina es considerada actualmente como la principal hormona

liporreguladora, al mantener una homeostasis lipdica intracelular normal, de la
misma forma que la insulina es requerida para una normal glucorregulacin. En
resumen, la leptina bloquea los genes que acumulan grasa, y estimula la
expresin de los genes que oxidan grasa.
Dos compuestos clasificados como inhibidores de la sintetasa de cidos grasos
(FAS), denominados cerulenin y el compuesto sinttico C75, causaron una
significativa prdida de peso e inhibicin del apetito al administrarlos a
roedores, tanto por va sistmica como por va intracerebroventricular.
Se pudo observar que C75 en especial, inhibi la seal profgica (estmulo de
comer) producido por el neuropptido Y (NPY) en el hipotlamo, actuando de
manera independiente a las acciones de la leptina. Un aspecto sobresaliente

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5. Liporregulacin farmacolgica (antiesteatosis).

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de estos recientes conceptos en gentica y biologa molecular de la

liporregulacin, ha derivado en esclarecer el objetivo molecular preciso de la
ampliamente utilizada metformina. Todo parece indicar que el mecanismo de
accin por el que la metformina inhibe la produccin heptica de glucosa, y
atena la esteatosis heptica, es precisamente activando la AMPK . Estas
observaciones han fortalecido la hiptesis unificada de la lipotoxicidad, que
implica que la DMT2 es causada por una acumulacin de triglicridos y cidos
grasos de cadena larga en el interior de tejidos no adiposos claves (pncreas,
msculo, hgado). Esta esteatosis parece ser revertida o prevenida por una
apropiada sealizacin de la leptina a nivel de su receptor
6. Anlogos de la adiponectina
La adiponectina se expresa exclusiva y especficamente en el adipocito. Se
encuentra inversamente relacionada a la cantidad de grasa visceral, es decir, a
mayor acumulacin de grasa visceral, menor adiponectina circulante. Se ha
demostrado que los niveles de adiponectina se encuentran disminuidos en
pacientes diabticos cuando se comparan con los de sujetos sanos sin
diabetes, sugiriendo que la hipoadiponectinemia es un factor de riesgo
importante en el desarrollo de resistencia a la insulina y de diabetes tipo 2.
Tanto la adiponectina como el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-) actan
de manera antagnica sobre macrfagos y adipocitos. A mayor cantidad de
TNF- en los adipocitos y macrfagos, menor es la expresin de adiponectina.
En otras palabras, el TNF- y la adiponectina son antagonistas moleculares
citoslicos. La adiponectina es transportada desde el tejido adiposo por el
torrente sanguneo y penetra al endotelio vascular previniendo los tres pasos
ms importantes de la formacin de la placa ateromatosa:

Actualmente se est trabajando intensamente para desarrollar derivados

recombinantes de adiponectina o molculas agonistas no peptdicas.Hasta el
momento, se ha podido aislar exitosamente el fragmento biolgicamente activo
de la adiponectina humana, denominada famoxina
B. Frmacos reductores de la produccin excesiva de glucosa heptica
1. Antagonistas del receptor de glucagn.
2. Inhibidores de la fosforilasa heptica de glucgeno.
3. Inhibidores de la glucosa 6 fosfatasa.

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a) Bloquea la migracin y activacin de las clulas de msculo liso vascular, b)

Bloquea la expresin de las molculas de adhesin intracelulares (ICAM) y
vasculares (VCAM), impidiendo la penetracin de monocitos al endotelio y la
formacin de macrfagos y c) Bloquea, en los macrfagos mismos, la
expresin de sus receptores carroeros y de esta manera inhibe la captura de
lipoprotenas de baja densidad (LDL) oxidadas y la formacin de la clula
espumosa.

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4. Antagonistas selectivos del receptor heptico de glucocorticoides.

C. Frmacos que incrementan la secrecin de insulina estimulada por glucosa
(incretinas)
Un componente clave en la fisiopatologa de la diabetes tipo 2, es el defecto selectivo
en la capacidad de la glucosa para provocar secrecin de insulina por la clula
pancretica. Este mecanismo ha llevado a buscar enfoques alternativos para potenciar
la secrecin de insulina de una manera directa y dependiente de la glucosa
exclusivamente, diferentes al modo de accin de las sulfonilureas, que estimulan la
secrecin de insulina en ausencia de niveles elevados de glucosa, al bloquear los
canales de K+ sensibles a ATP.
De este concepto ha surgido la atencin sobre dos hormonas denominadas pptido
semejante al glucagn-1 o GLP-1 y el pptido inhibitorio gstrico o GIP, conocidas
como incretinas u hormonas gastrointestinales, que al actuar sobre sus respectivos
receptores acoplados de protena G en las clulas , potencian la secrecin de
insulina estimulada por glucosa. La administracin de cualquiera de las dos hormonas
a humanos, puede potenciar la secrecin de insulina. Tambin, el bloqueo selectivo de
los genes que expresan los receptores para GLP-1 o GIP, dan lugar a un fenotipo de
alteracin en los niveles de glucosa y secrecin de insulina. Mecanismos adicionales
por los que GLP- 1 pudiera tener efectos antidiabticos incluyen una inhibicin del
vaciamiento gstrico, una alteracin en la secrecin de glucagon y efectos potenciales
anorexignicos centrales, pero quiz el dato ms relevante es la posibilidad de que el
GLP-1 tenga potencial para promover el crecimiento de nuevos islotes y cause
hiperplasia de las clulas . Aunque GLP-1 y GIP tienen un potencial enorme como
opcin teraputica para tratar la diabetes tipo 2, ambos compuestos estn expuestos a
sufrir una degradacin muy rpida por dipeptidilpeptidasa-IV. GLP-1 es un producto
del gen de pre-pro-glucagn. GLP-1 es rpidamente hidrolizado in vivo en menos de
un minuto, dando lugar a un producto inactivo. DP-IV es la nica responsable de esta
inactivacin. Por lo tanto, los inhibidores de DPIV representan un enfoque teraputico
indirecto para estabilizar GLP-1 endgeno, pudiendo ser utilizados como herramientas
antidiabticas.

El pptido de tipo glucagn 1 (GLP-1) es uno de los varios productos peptdicos cuyo
cdigo se encuentra en el gen del pre-proglucagn. En las clulas pancreticas, el
principal producto producido a partir de este gen es el glucagn. Tiene dos formas
circulantes, la 7-37 amida y la 7-36 amida. El GLP-1 tiene una semivida corta, puesto
que es degradado rpidamente por la enzima multifuncional dipeptidil dipeptidasa IV
(DPP-IV) y no es eliminada por el rin. La liberacin de GLP-1 es desencadenada por
la presencia de nutrientes en el estmago y el intestino proximal, y se cree que es
inducida por controles neurales o humorales, y no por los propios nutriente.
El GLP-1 se encaja en un receptor acoplado a protena G estructuralmente
diferenciado. Este receptor es expresado ampliamente y se encuentra en las clulas a
y b de los islotes, el tejido nervioso central y perifrico, el corazn, el rin, el pulmn y
el tubo digestivo.

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1. Agonistas del pptido semejante a glucagn (GLP-1)

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El GLP-1 retarda el vaciado gstrico, reduce la motilidad gstrica y fomenta la

saciedad. Adems, el GLP-1 es una incretina potente, que estimula la secrecin de
insulina de manera dependiente de la Glucosa. El GLP-1 inhibe tambin la liberacin
de glucagn. Adems,el GLP-1 es una incretina potente, que estimula la secrecin de
insulina de manera dependiente de la glucosa. Los pacientes con diabetes tipo 2
presentan una disminucin de la liberacin de insulina, que se debe principalmente a
la reduccin de la secrecin de GIP, con una mejor preservacin de la respuesta al
GLP-1.
La infusin de GLP-1 intravenosa de corta duracin37 y la infusin subcutnea crnica
en pacientes con diabetes tipo 2 mal controlada normaliz la glucemia y produjo una
reduccin de peso corporal de 1,9 kg.
Los efectos del GLP-1 que producen saciedad y prdida de peso y que potencian la
respuesta insulinotrpica a la glucosa han llevado al desarrollo de sustancias
mimticas del GLP-1 inhibidores de DPP-IV para el tratamiento de la diabetes.

EXENATIDA

Presenta una secuencia semejante al GLP-1 natural, pero con

mayor resistencia a la degradacin por el enzima DPP-4. Actan como agonistas
sobre los receptores GLP-1, favoreciendo la secrecin de insulina de las clulas pancreticas y suprimiendo la de glucagn ; adicionalmente, produce un
elentecimiento del vaciado gastrico, que genera sensacin de saciedad en algunos
pacientes . La exenatida es el nico medicamento de este tipo comercializado hasta la
fecha.
Mecanismo de accin.

Indicaciones.
Farmaco incretn mimtico autorizado para el tratamiento de la DM2, en combinacin
con metformina y/o sulfonilureas,en aquellos pacientes que no alcanzan un control
glucmico adecuado con el tratamiento a las dosis mximas toleradas de estos
antidiabticos orales.

Se llevaron a cabo ensayos controlados y aleatorizados de fase III con exenatida en

monoterapia y como tratamiento aadido a sulfonilurea, metformina, la combinacin de
metformina y sulfonilurea, o tiazolidinedionas. Estos estudios se llevaron a cabo
durante 30 semanas. La HbA1C se redujo en un 0,8% a 1,0%, con una prdida de
peso de 1,5 a 3 kg. En un estudio de extensin abierto hasta las 80 semanas, los
pacientes perdieron 4-5 kg de peso. Se registr una hipoglucemia de leve a moderada
al aadirla a sulfonilurea pero no al aadirla a metformina.
Efectos adversos.

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Eficacia. En tratamiento combinado con metformina, pioglitazona o sulfonilureas

produjo una reduccin media de la HbA1c de aproximadamentedel 0,97%, frente al
placebo. Adicionalmente, el tratamiento con exenatida ha mostrado una eficacia
comprable a insulina glargina e insulina asprtica bifsica, en cuanto a la disminucin
de la HbA1c, aunque en casos de progresin, la insulina presenta la limitacin de las
hipoglucemias y con exenatida no se puede aumentar la dosis. El tratamiento se
asocia a una disminucin significativa del peso de 1,4Kg (0,75-2,13 Kg); siendo sta
mayor (3,49-6,03 Kg) en los estudios comparativos frente a insulina.

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Las nauseas constituyen el efecto adverso ms frecuente, junto a los vmitos (17%);
apareciendo con carcter
dosis-dependiente y con mayor frecuencia al inicio del tratamiento. La exenatida se
asocia a una baja incidencia de hipoglucemias, similar al placebo e inferior a insulinas;
y menos hipoglucemias nocturnas que insulina glargina. Se han notificado 89 casos de
pancreatitis aguda, uno mortal, en pacientes tratados con exenatida . Se ha descrito la
aparicin de anticuerpos frente a exenatida en el 67% de los pacientes tratados, sin
que este hecho tenga repercusiones clnicas aparentes.
Dosis. Se administra por va subcutnea, 2 veces/da, antes de las dos comidas
principales

ALBIGLUTIDE

Se trata de un anlogo de GLP-1 contenido en un polipptido derivado de albmina

capaz de activar al receptor de GLP-1 obteniendo, con ello, una potenciacin de la
secrecin pancretica de insulina con la consiguiente mejora en la homeostasis de la
glucosa. Asimismo, es una molcula resistente a la inactivacin enzimtica por parte
de la DPP IV. Entre los datos con que se cuenta, se sabe que el efecto inductor de la
saciedad de este compuesto es de intensidad menor, comparado con otros anlogos
de incretina, lo cual podra ser atribuido a un bloqueo por parte de la barrera
hematoenceflica, debido a su mayor peso molecular. La Dra. Jessica Matthews y su
equipo han publicado ya un estudio fase II en el que analizan la seguridad y la
tolerabilidad de este frmaco en pacientes con DM2, as como sus caractersticas
farmacocinticas y farmacodinmicas. Los resultados son favorecedores en trminos
de glucosa plasmtica de ayuno as como postprandial. Asimismo, la larga vida media
de la molcula podra implicar una administracin semanal, lo cual sera muy atractivo
para mejorar el apego del enfermo al tratamiento.

LIRAGLUTIDA

Liraglutida es el primer anlogo del pptido similar al glucagn-1 (GLP-1) humano de

"una nica administracin diaria" desarrollado para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
Acta estimulando la liberacin de insulina de las clulas pancreticas beta slo
cuando hay niveles elevados de azcar en sangre, se degrada de forma natural en el
organismo y no depende de la excrecin renal.
En Estados Unidos, liraglutida est indicado como tratamiento complementario a dieta
y ejercicio para mejorar el control de la glucemia en pacientes adultos con diabetes
tipo 2. Como segunda lnea de tratamiento y en combinacin con los medicamentos de
toma oral comnmente prescriptos para el tratamiento de la diabetes.

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El 25 de enero de 2010, la FDA aprob liraglutida, agonista del receptor pptido similar
al glucagn tipo 1 (GLP-1) que se pueden tomar una vez al da para mejorar el control
glucmico en adultos con diabetes tipo 2. Se dio la aprobacin sobre la base de una
cuidadosa consideracin de los beneficios de la droga, contra varios problemas
complejos relacionados con la seguridad.

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Mediante estudios multinacionales se evalu el uso de liraglutida como monoterapia y

tambin en combinacin con uno o dos medicamentos antidiabticos de toma oral y se
demostr que con liraglutida se logra un descenso de glucosa mayor o similar a los
niveles alcanzados con las drogas comparadoras, como las sulfonilureas y los
tiazolidinedionas.
En los ensayos clnicos, cuando se usa junto con otras terapias antidiabticas,
liraglutida a dado reducciones en la concentracin de hemoglobina glicosilada de 0,8 a
1,4 puntos porcentuales en comparacin con el placebo. Cuando se compara en
monoterapia con una sulfonilurea, liraglutida se asoci con un menor riesgo de
hipoglucemia. Otros beneficios potenciales incluyen una mayor prdida de peso y la
ausencia de una necesidad para ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
- Efectos adversos
Los eventos adversos ms frecuentes reportados durante el desarrollo del programa
en los pacientes tratados con liraglutida estaban vinculados al sistema gastrointestinal.
Eventos adversos gastrointestinales, como nuseas, vmitos y diarrea, se reportaron
con ms frecuencia durante la primera parte del tratamiento y slo algunos pacientes
suspendieron el tratamiento por estos sntomas.
La informacin del prospecto en Estados Unidos incluye un recuadro de advertencia
acerca del riesgo de tumores tiroideos en las clulas C. Segn pruebas pre-clnicas,
liraglutida contribuy a la aparicin de tumores de este tipo en roedores.

Aunque estos resultados son preocupantes, su importancia para el hombre es

desconocida. La incidencia del cncer medular de tiroides en el Estados Unidos es de
aproximadamente 600 casos al ao - es factible llevar a cabo un ensayo clnico para
detectar un aumento de riesgo de este tipo de cncer asociado con la exposicin
liraglutida. Sin embargo, la calcitonina, una hormona secretada por las clulas C de la
tiroides, se utiliza clnicamente como un biomarcador para la deteccin de cncer
medular de la tiroides, los niveles de calcitonina fueron monitoreados rutinariamente
en ensayos clnicos y podra ser un indicador til. Niveles sricos de calcitonina por
debajo de 10 pg / ml se considera como prueba de la ausencia de cncer medular de
tiroides, mientras que niveles por encima de 100 pg / ml son altamente predictivos de
cncer medular de tiroides. En los ensayos clnicos controlados, el aumento de los
niveles de calcitonina ocurri en un porcentaje ligeramente superior de los pacientes
tratados con liraglutida que en los pacientes de control, los niveles de calcitonina
todava estaban dentro de rangos normales. Por otra parte, los datos a largo plazo de
un estudio no revelaron ninguna diferencia significativa notable en los niveles de
calcitonina entre liraglutida y grupos de control ms de 2 aos de seguimiento.
La FDA concluy que los aumentos en la incidencia de carcinomas entre los roedores
se tradujo en un bajo riesgo para los seres humanos, porque aumentos
estadsticamente significativos slo se presentaba en la exposicin de drogas niveles

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En los estudios clnicos realizados no hubo casos reportados de carcinoma medular

tiroideo (CMT) en pacientes tratados con liraglutida, y la relevancia en humanos de la
informacin encontrada en roedores no se puede descartar por estudios clnicos o no
clnicos.

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muy superiores a las previstas en los seres humanos, y el aumento de los cnceres no
afect las tasas generales de supervivencia. Sin embargo, es difcil extrapolar los
resultados de estudios en animales a los seres humanos. Para explorar las posibles
asociaciones entre el cncer medular de tiroides y el uso liraglutida, la FDA ejerce su
autoridad bajo la Food and Drug Administration para exigir estudios adicionales en
animales y el establecimiento de un registro de cncer para vigilar la incidencia anual
de cncer medular de tiroides en los prximos 15 aos.
El uso de liraglutida est contraindicado en pacientes con historia familiar o personal
de CMT o sndrome de Neoplasia Endocrina Mltiple tipo 2.
En Europa, Novo Nordisk obtuvo la aprobacin para la comercializacin de liraglutida
el 30 de junio y desde entonces el producto fue lanzado en Reino Unido, Alemania,
Dinamarca, Noruega e Irlanda. En Japn, Novo Nordisk obtuvo la aprobacin para la
comercializacin de liraglutida el 20 de enero de 2010. Actualmente aguarda la
decisin regulatoria en China donde se present la Solicitud de Aprobacin para
Nuevas Drogas en agosto de 2009.
2. Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV (DP-IV).

JANUVIA (Sitagliptina)

Desarrollado por el laboratorio Merck, Sharp & Dohme (MSD) para el

tratamiento de la diabetes tipo 2, ha conseguido el permiso de comercializacin
de la Comisin Europea. Es el primer y nico medicamento de una nueva clase
de frmacos conocidos como inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4
(inhibidores DPP-4), que aumenta la propia capacidad del organismo para
reducir los ndices elevados de azcar en la sangre.

Indicaciones. Se recomienda en pacientes donde el control glucmico en

combinacin con metformina, cuando la dieta y el ejercicio, junto con la
metformina, no son suficientes para conseguir un adecuado control glucmico.
Para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en los cuales el uso de un agonista
del PPARg (tiazolidinediona) es apropiado, est indicado en combinacin con
el agonista PPARg cuando la dieta y el ejercicio + PPARg no proporcionan un
control adecuado de los niveles de glucosa.
Eficacia. En pruebas realizadas, la eficacia es comparable a un frmaco
comnmente utilizado para la reduccin de la glucosa (glipizida). Januvia fue
comparado con glipizida en pacientes que ya tomaban metformina con una
media de hemoglobina glicosilada (HbA1c) basal de 7,5%. Ambos frmacos,
redujeron la HbA1c el 0,7%. Adems, el grupo tratado con Januvia registr una
prdida de peso de 1,5 kg, comparado con la ganancia de 1,1 kg en el grupo
de glipizida.

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Mecanismo de accin. Es un inhibidor oral de la DPP-4 altamente selectivo,

potente, con una nica toma al da. Los inhibidores de la DPP-4 actan
potenciando el proceso natural del organismo por el que se reduce el nivel de
azcar en la sangre, el sistema de las incretinas. Cuando la glucosa aumenta
en sangre, la incretina acta de dos maneras para ayudar al organismo a
regular dichos niveles altos de azcar en sangre: estimula al pncreas para que
produzca insulina e indica al hgado que reduzca su produccin de glucosa.

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La hipoglucemia fue significativamente ms frecuente en pacientes tratados

con glipizida ms metformina (32%), mientras que los pacientes cuyo
tratamiento fue Januvia ms metformina presentaron unas tasas de
hipoglucemia del 4,9%.
En otro estudio de adicin de Januvia pacientes previamente no controlados
con metformina, ms del triple de pacientes alcanzaron el objetivo de la
Federacin Internacional de Diabetes de conseguir una tasa de hemoglobina
glicosilada (HbA1c ) por debajo del 6,5% cuando se aadi Januvia, en
comparacin con aqullos que continuaron slo con la metformina. Se ha
demostrado su eficacia sobre la glucemia al aadirse junto con tratamientos
con tiazolidinediona (TZD) o metformina.
Otro estudio evalu la sitagliptina una vez al da 100 y 200 mg como
monoterapia para explorar la tolerabilidad y la eficacia potencial depende de la
dosis en pacientes con mal control de DM2 el cual proporcion un control
glucmico eficaz (reduccin del 1,5 % en pacientes con una A1C 9 %) tanto
en los estados de ayuno y postprandiales en pacientes con diabetes tipo 2. La
sitagliptina produjo mejoras significativas en los ndices de liberacin de
insulina y la funcin de clulas . Fue generalmente bien tolerado, con una tasa
de hipoglucemia similar al placebo y un efecto neutral sobre el peso corporal
con respecto al valor basal. La dosis recomendada es de 100 mg al da.
Estudios sobre la sitagliptina agregada a la pioglitazona y agregada a la
metformina slo redujo en 0,5-0,9 el porcentaje de hemoglobina glucosilada y
no evidenci otros beneficios extra glucmicos (no hay una prdida de peso).
Segn este estudio al actuar sobre la DPP-IV, las gliptinas no son muy eficaces
como hipoglucemiantes y no modifican los valores de hemoglobina glucosilada.
Por otra parte, no son tan selectivas como para impedir que acten sobre otros
sustratos incluyendo hormonas y protenas involucradas en los mecanismos
inmunitarios.

Efectos adversos. Los efectos secundarios conocidos sin causa relacionada

con el medicamento o que sucedieron en al menos el 5% hacen referencia a
infecciones del tracto respiratorio superior y nasofaringitis. Algunos efectos
secundarios incluyen nuseas, somnolencia, dolor abdominal, diarrea,
hipoglucemia, osteoartritis y dolor en extremidades.
Contraindicaciones.
En casos de insuficiencia heptica de leve a moderada, o con insuficiencia
renal leve (creatinina [CrCl] 50 ml/min), la dosis no se ajustar. Existe limitada
experiencia en estudios clnicos en pacientes con insuficiencia renal moderada
y severa. Por ello, no se recomienda su administracin en este grupo de
pacientes. No es necesario realizar ajustes en la dosis segn la edad. La

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La informacin para la aprobacin del medicamento se ha basado en estudios

realizados en aproximadamente 4.000 pacientes con diabetes tipo 2 tratados
con sitagliptina. En los ensayos clnicos de fase III, controlados con placebo, la
incidencia de hipoglucemia en los pacientes que recibieron Januvia fue
comparable a los pacientes que recibieron placebo (1,2% Januvia frente al
0,9% placebo). En un anlisis conjunto de los pacientes que han participado en
9 ensayos clnicos con una duracin de hasta 2 aos, el abandono debido a
efectos adversos relacionados con los frmacos fue del 0,8% en el tratamiento
con januvia y del 1,5% en otros tratamientos.

NUEVOS AVANCES EN EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA DIABETES12

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informacin sobre seguridad disponible es limitada para personas mayores de

75 aos.
Se recomienda evitar el uso en pacientes embarazadas, o en pacientes que se
encuentren en periodo de lactancia. Es necesario dejar en claro que Januvia no
debe preescribirse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y pacientes que
presenten cetoacidosis diabtica. Asimismo, no se recomienda a nios
menores de 18 aos debido a falta de informacin sobre su seguridad y
eficacia
en
esta
franja
de
edad.
Dosificacin
La dosis recomendada es de 100 mg al da, con o sin alimento, y para todas las
indicaciones.
Distribucin
La aprobacin de Januvia se aplica a los 27 pases miembros de la UE,
incluidos el Reino Unido, Alemania, Francia, Italia y Espaa, as como tambin
Noruega e Islandia (que siguen las decisiones de la Agencia Europea del
Medicamento). Januvia se lanzar en los pases miembros en breve plazo.
Fuera del mercado comunitario, Januvia se comercializa en 42 pases de todo
el mundo, incluyendo Mxico, Estados Unidos y Filipinas.

VILDAGLIPTINA

Mecanismo de accin.

Inhibidor de la DPP-4, disminuye la actividad de esta enzima, aumentando las

concentraciones de las incretinas naturales. Sus efectos metablicos consisten
en una estimulacin, glucosa-dependiente, de la liberacin de insulina
pancretica; y, de una supresin de la produccin de glucagn.
Indicaciones. Est

indicada en el tratamiento de la DM2, como terapia

combinada con:
a) metformina, en pacientes con insuficiente control de la glucemia a
pesar de recibir metformina a dosis mxima en monoterapia.
b) sulfonilurea, en pacientes con insuficiente control de la glucemia, a
pesar de recibir sulfonilurea a dosis mxima tolerada; y para los que la
metformina no es adecuada por contraindicacin o intolerancia
c) tiazolidindiona glitazona en pacientes para los que es adecuado su
uso que no alcanzan un control suficiente de la glucemia.

La adicin de vildagliptina a la terapia de base con metformina, pioglitazona o

glimepirida produjo una reduccin adicional de la hemoglobina glicosilada
(HbA1c) de 0,5-1%, (36-38). Slo se ha publicado un ensayo frente
a un tratamiento activo, en el que vildagliptina + metformina mostr una eficacia
similar a pioglitazona + metformina. No se dispone de estudios comparativos
frente a sitagliptina; si bien las meta-anlisiss sugieren que no existen
diferencias de eficacia.
Efectos adversos. Las

han sido:

reacciones adversas ms frecuentes en terapia combinada

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Eficacia.

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Temblor, cefalea, mareos y astenia. Se han notificado nuseas cuando se

combina con metformina; estreimiento y nasofaringitis con sulfonilureas; y, en
combinacin con pioglitazona, aumento de peso y edema perifrico.
Se ha asociado con alteraciones hepticas (incluyendo hepatitis), precisando
seguimiento peridico de los enzimas hepticos. Tambin se ha asociado a
angioedema, especialmente en pacientes tratados
con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina .
Contraindicaciones.

En pacientes con diabetes mellitus tipos I, ya que no tendra beneficio alguno

sobre ellos. En pacientes que tengan insuficiencia renal y/o heptica.
Dosificacin. Se administra por va oral 2 veces al da, siendo la dosis mxima
recomedada de 100 mg.
3. Inhibidores de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDHK).
4. Activadores de la glucokinasa (GK).
D. Frmacos especficos para objetivos moleculares en la va de sealizacin de la
insulina
1. Inhibidores de la protena tirosina-fosfatasa 1B (PTP-1B).
2. Inhibidores de la glucgeno sintetasa quinasa-3 (GSK-3).
3. Activadores no peptdicos del receptor de insulina.
4. Antagonistas de la protena quinasa C (PKC).

OTROS FARMACOS
ANAKINRA (antagonista de interleucina-1)
El informe de Larsen et al. informa que hay un mecanismo compartido en la disfuncin de las
clulas beta en la diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 y sugiere un nuevo enfoque teraputico
para la diabetes tipo 2. Los autores informan que anakinra, antagonista de receptor de la de
beta en la diabetes tipo 1, mejora el control de glucosa en sangre y la secrecin de insulina en
pacientes con diabetes tipo 2. Este agente tambin redujo los marcadores de inflamacin
sistmica.
La anakinra bloquea los efectos de la interleucina-1 y que son producidas por muchas
clulas (por ejemplo, linfocitos, clulas endoteliales, adipocitos y clulas beta), estas juegan
un papel importante en la defensa del husped, pero tambin puede inducir fiebre, anorexia,
hipotensin, la destruccin del cartlago, y la apoptosis de la clula beta.

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la citoquina inflamatoria interleucina-1, que ha sido relacionada con el dao de las clulas

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El tratamiento con anakinra fue aprobado por la FDA para artritis reumatoide en 2001. El
frmaco tambin se ha demostrado para aliviar sntomas de inicio de enfermedad inflamatoria
multisistmica neonatal. En general, pocos efectos secundarios se han observado, pero una
muerte por causas cardacas se ha detectado recientemente en un paciente con la
enfermedad de Still (inicio en la artritis reumatoide sistmico juvenil) poco despus del inicio
de la terapia de anakinra.
La inflamacin en la patognesis de la resistencia a la insulina est bien establecido, su
relevancia en los mecanismos de la disfuncin y muerte de las clulas beta es poco conocida.
Es en este sentido que se plante la accin de la anakinra y los autores informan que hubo
una modestia mejora en la secrecin de insulina y disminuy los niveles de citoquinas
proinflamatorias como protena C reactiva e interleucina 6 y como resultado de la disminucin
de esta respuesta inflamatoria hubo una mejora en la sensibilidad de la respuesta a insulina.
Aunque los autores de este informe no dan respuestas definitivas se podra concluir que
controlando la inflamacin se mejorara la sealizacin de la insulina, tal como lo hacen
tambin la metformina y las glitazonas.
Sin embargo no se ha determinado la eficacia de este frmaco en todas las etapas de la
enfermedad pues segn estudios solo mejor modestamente la glucemia durante las primeras
4 semanas y con una tendencia al alza de la hemoglobina glicosilada en 13 semanas de uso.
ROSIGLITAZONA (GLITAZONA)
En un estudio realizado en julio del 2010 (ensayo CANOA): doble ciego, aleatorizado y
controlado realizado en clnicas en los centros de Canad, 207 pacientes recibieron una
combinacin de rosiglitazona (2 mg) y metformina (500 mg) dos veces al da o placebo
durante una media de 3-9 aos (IQR 3,0 -4,6). Y como resultados obtuvieron que esta terapia
fue altamente eficaz en la prevencin de la diabetes tipo 2 en pacientes con intolerancia a la
frmacos. Este ensayo fue financiado por GlaxoSmithKline (productor de este antidiabtico
oral-Avandia).
Pero dos artculos recientes confirman los riesgos de la rosiglitazona (Avandia). Uno de ellos,
un metanlisis publicado en 2007, sobre 42 ensayos clnicos de 24 semanas o ms de
duracin, revel un aumento significativo del riesgo de infarto de miocardio con rosiglitazona y
un incremento de la mortalidad cardiovascular en el lmite de la significacin estadstica. Estos
hallazgos se aadan al riesgo descrito de fracturas asociado al uso de glitazonas. En una

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glucosa, con poco efecto sobre los eventos adversos clnicamente relevantes de estos dos

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actualizacin de este metanlisis, con 56 ensayos clnicos, se ha observado un aumento

significativo del riesgo de infarto de miocardio, pero no de la mortalidad cardiovascular ni de la
mortalidad de cualquier causa. Hace unos meses un informe del Comit de finanzas del
Senado norteamericano revel que el laboratorio fabricante de rosiglitazona conoca los
posibles riesgos cardiovasculares aos antes de que se hicieran pblicos y no alert a los
pacientes ni a las autoridades reguladoras, ms bien intimidaron a mdicos independientes,
utilizaron la autora fantasma para los estudios y tergiversaron los datos de sus propias
investigaciones. Existe incluso una grabacin de un encuentro entre cuatro ejecutivos de
GSK y Steven Nissen (jefe de Medicina Cardiovascular en la Cleveland Clinic) que respalda
estas alegaciones. Segn Nissen, la grabacin muestra cmo GSK trat de embaucarle para
que eliminara el meta-anlisis que describimos lneas arriba publicado por el NEJM. Estos
datos confirman la relacin beneficio-riesgo desfavorable de la rosiglitazona. Dado el riesgo
de efectos graves a cambio de efectos beneficiosos ms que dudosos, no parece justificable

CONCLUSIONES
Existen disponibles 9 clases de medicamentos para el tratamiento de la DM-2, mientras que hace 10
aos atrs se dispona solamente de 4. Los medicamentos disponibles actualmente (incluidos los
agentes orales antes mencionados) no tienen xito como monoterapia a largo plazo, a excepcin de la

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el uso de la rosiglitazona.

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liraglutida que esta hecha para usarse como monoterapia pero que en EE.UU. se usa en terapias
combinadas.
Sobre gliptinas los resultados son controversiales respecto si es efectivo o no pero se espera mas
estudios que confirmen su accin antidiabtica.
A pesar de las conclusiones relativas a anakinra en nuevos terrenos demuestra que la inhibicin de la
funcin de las citocinas puede restaurar la secrecin de insulina, el objetivo final es la mejora del
control de glucosa en la sangre, sin la necesidad de combinacin de terapias- triple y cudruple, as
como la prevencin de la muerte de las clulas beta.
La experiencia con la troglitazona (la primer tiazolidinediona aprobada) que produjo hepatotoxicidad
grave y debi ser retirada del mercado parece no haber servido de ejemplo para que la FDA apruebe
medicamentos con mayor cuidado pues ahora se esta repitiendo la historia con la roziglitazona ya que
diversos estudios demuestran que este frmaco produce efectos adversos cardiovasculares e incluso
la muerte.
La intencin de desarrollar nuevos frmacos para la diabetes mellitus es que sean ms potentes,
efectivos aunque sean costosos, como lo son los recientemente introducidos. Pero no se ve eso, ms
bien se estn introduciendo medicamentos que producen mayores efectos adversos y menos potentes
que los antidiabticos ya conocidos. Estos resultados son preocupantes pues reflejan otros intereses

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muy lejanos al de mejorar la salud de las personas que padecen esta enfermedad

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NUEVOS AVANCES EN EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA DIABETES19

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La Tabla 1 describe los agentes antidiabticos existentes, su ao de aprobacin por la

FDA, la va de administracin y su eficacia evaluada por la capacidad de reducir la
hemoglobina glucosilada

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ANEXO (van tablas y grficos)

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MEDICAMENTOS CON EFECTO INCRETINA DISPONIBLES