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MECANISMOS BIOQUÍMICOS DE LOS TRANSPORTADORES DE

MONOSACARIDOS Y SUS INTERACCIONES CON EL COMPLEJO


ENDOCRINO, CONCENTRACION DE SUSTRATO Y REGULACION
ENZIMÁTICA RELACIONADOS CON LA DIABETES MELLITUS TIPO II.

HERNAN MAURICIO RIVERA ESCOBAR

PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA


FACULTAD DE CIENCIAS
ESPECIALIZACIÓN EN BIOQUÍMICA CLÍNICA
BOGOTÁ D.C. Diciembre de 2008
MECANISMOS BIOQUÍMICOS DE LOS TRANSPORTADORES DE
MONOSACARIDOS Y SUS INTERACCIONES CON EL COMPLEJO
ENDOCRINO, CONCENTRACION DE SUSTRATO Y REGULACION
ENZIMÁTICA RELACIONADOS CON LA DIABETES MELLITUS TIPO II.

HERNAN MAURICIO RIVERA ESCOBAR

MONOGRAFIA

ASEROR (A)

Dilcia Lujan
Endocrinóloga

PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA


FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO DE BIOQUIMICA
ESPECIALIZACION BIOQUIMICA CLÍNICA
BOGOTA D.C.
2008

2
TABLA DE CONTENIDO
Pág.

INTRODUCCIÓN 7
OBJETIVOS 8
OBJETIVO GENERAL 8
OBJETIVOS ESPECÍFICOS 8
1. SISTEMA ENDOCRINO E INSULINA-RESISTENCIA 9
1.1 PÁNCREAS 9
1.1.1 Insulina 10
1.1.1.1 Modelos de interacción, sistema insulina-glucosa.
Receptores de insulina 11
1.1.1.2 Efecto post-receptor de la insulina 11
1.1.1.3 La insulina y la homeostasis de la glucosa como combustible 13
1.1.1.4 Estructura, biosíntesis y secreción 14
1.1.1.5 Acciones de la insulina 17
1.1.1.6 Regulación de la secreción de insulina 17
1.1.1.7 Resistencia a la insulina 18
1.1.2 Glucagón 22
1.1.2.1 Biosíntesis, secreción y regulación 22
1.1.2.2 Mecanismo de acción y acciones biológicas 23
1.1.3 Somatostatina 24
1.1.3.1 Biosíntesis 24
1.1.3.2 Acciones de la somatostatina 25
1.1.4 Las incretinas 26
1.1.4.1 Estructura química 26
1.1.4.2 Acciones de las incretinas 27
2. TRANSPORTADORES Y MECANISMOS MOLECULARES DEL
SISTEMA GLUCOSA-INSULINA 28

3
2.1 TRANSPORTADORES DE GLUCOSA INDEPENDIENTES DE INSULINA,
ACOPLADOS A CANALES DE SODIO (CELULAS INTESTINALES Y TÚBULO
RENAL) 28
2.1.1 SGLT1 29
2.1.2 SGLT2 29
2.1.3 SGLT3 30
2.2 OTROS MECANISMOS DE ENTRADA DE GLUCOSA EN MENOR
CONCENTRACIÓN (ESPECIFICIDAD CELULAR) 30
2.2.1 Clasificación de los GLUT 31
2.2.1.1 Los GLUT clase I 31
2.2.1.1.1 GLUT 1 32
2.2.1.1.2 GLUT 2 32
2.2.1.1.3 GLUT 3 32
2.2.1.1.4 GLUT 4 32
2.2.1.1.5 GLUT 14 33
2.2.1.2 Los Glut clase II 34
2.2.1.2.1 GLUT 5 34
2.2.1.2.2 GLUT 7 35
2.2.1.2.3 GLUT 9 35
2.2.1.2.4 GLUT 11 35
2.2.1.3 Los Glut clase III 35
2.2.1.3.1 GLUT 6 35
2.2.1.3.2 GLUT 8 35
2.2.1.3.3 GLUT 10 36
2.2.1.3.4 GLUT 12 36
2.2.1.3.5 GLUT 13 (HMIT) 36
2.2.2 El efecto de la insulina y transporte de glucosa 37
2.2.2.1 Mecanismos moleculares del transporte de glucosa 38
2.2.2.2 Activación del movimiento de las vesículas a la membrana
Celular 39

4
3. FISONOMÍA Y ETIOLOGÍA DE LOS PACIENTES DM2 40
3.1 FISONOMÍA DE PACIENTES DM2 40
3.2 ETIOLOGÍA DE DM2 41
3.2.1 Resistencia a la insulina 42
3.2.2 Herencia familiar 42
3.2.3 Factores ambientales 42
CONCLUSIONES 44
BIBLIOGRAFÍA 45

5
LISTA DE FIGURAS

Pág.

FIG 1 Síntesis y Secreción de Insulina en las Células Beta 12

FIG 2 Síntesis y Secreción de Insulina en las Células Beta 12

FIG 3 Efectos Moleculares de la insulina en musculo y adipocito 13

FIG 4 La Glucosa estimula la secreción de insulina 15

FIG 5a. Relación acoplada de concentración de glucosa y respuesta


de la GLP-1 como estimuladores en la secreción de insulina 16

FIG 5b Relación acoplada de concentración de glucosa y respuesta 16


de la GLP-1 como estimuladores en la secreción de insulina

FIG 6 Ilustración de los distintos mecanismos de resistencia a la insulina. 20

FIG 7 Fosforilaciones en la síntesis de moléculas transportadoras de 21


glucosa en la formación de glucógeno.

FIG 8 Esquema de la Estructura de los Transportadores GLT1 y GLUT 31

FIG 9 La Insulina Señala la rutas que Regulan el Metabolismo de 34


Glucosa en Células de Músculo y Adipocitos

FIG 10. Transportadores de glucosa e implicaciones por insulino 39


Resistencia en diabetes tipo Mellitus II.

6
INTRODUCCIÓN

Los mecanismos bioquímicos establecidos en el estudio de la diabetes Mellitus


tipo II están íntimamente correlacionados con las interacciones en los complejos
hormonales, concentraciones de sustrato, necesidades a nivel celular,
regulaciones enzimáticas, estimulación del sistema nervioso central y demás
factores ambientales y genéticos.

Dichas regulaciones se encuentran asociadas a cambios bioquímicos


estructurales, funcionales y conformacionales. En esta monografía se pretende
dilucidar y referenciar dichas regulaciones en términos de tres grandes
apartados: sistema endocrino e insulino resistencia, transportadores y
mecanismos moleculares del sistema glucosa-insulina.

En cuanto al sistema endocrino se mencionan las funciones y relaciones entre


las hormonas del páncreas como lo son la Insulina, el glucagón, la somatostatina
y las incretinas, en este apartado se describen las relaciones hormonales, los
sistemas de secreción y los mecanismos de regulación. Con base en esto se
explican en el segundo apartado los transportadores de carbohidratos en las
células, haciendo especial énfasis en el transportador dependiente de insulina
GLUT4 y su responsabilidad en el sistema de señalización celular, finalizando en
el tercer apartado con una breve reseña de los componente fisiológico y
etiológico para la diabetes Mellitus tipo II.

Terminada la revisión bibliográfica, se establecen relaciones puntuales entre los


componentes de la monografía a modo de conclusión.

7
OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL

• Referenciar los mecanismos bioquímicos de los transportadores de


monosacáridos y sus interacciones con el complejo endocrino,
concentración de sustrato y regulación enzimática, relacionados con la
Diabetes Mellitus tipo II.

OBJETIVOS ESPECIFICOS

• Reconocer las relaciones endocrinas, los sistemas de secreción, los


mecanismos de regulación y, las funciones de las hormonas insulina,
glucagón, somatostatina e incretinas con la diabetes Mellitus tipo II.

• Conocer los diferentes transportadores de carbohidratos haciendo énfasis


en el transportador y mecanismo de acción GLUT4.

• Citar aspectos característicos en la fisiología y etiología de pacientes con


Diabetes Mellitus tipo II.

8
1. SISTEMA ENDOCRINO E INSULINO RESISTENCIA

Regular tanto la actividad enzimática por medio de efectores alostéricos como


regular la síntesis de proteinas a través de inductores o represores se convierten
en procesos aptos para asegurar la adecuada funcionalidad de los sistemas
metabólicos. Sin embargo, los niveles de organización y complejidad estructural
aumentan en grado considerable en organismos pluricelulares (como el ser
humano) de forma tal que los mecanismos descritos arriba resultan insuficientes
a la hora de garantizar la integrabilidad funcional.

Es por lo anterior que surge la necesidad de tener un sistema de comunicación o


control remoto, a fin de adaptar la necesidad de cada célula a las necesidades
del organismo y promover su funcionamiento como una entidad integrada. 1

Uno de los órganos indispensables a la hora de relaciones de integración


hormonal es el páncreas, a continuación se hará referencia a dicho órgano
desde su función endocrina adscrita a los Islotes de Langerhans.

1.1 PÁNCREAS

El páncreas es un órgano localizado en el abdomen, detrás del estómago. Tiene


forma alargada y cónica. Este órgano está formado por cuatro porciones. El lado
derecho, llamado “cabeza”, está inscrito en la curvatura del duodeno y tiene
forma de cuadrilátero. El “istmo o cuello del páncreas”, que es un segmento
estrecho que une la cabeza a otra parte del órgano, denominada “cuerpo”. Y por
último la “cola del páncreas” que está a continuación del cuerpo. La longitud del
páncreas es de 18 cm y su anchura de 7 cm.2

El páncreas humano está constituido por dos tipos de células secretoras,


relacionadas ambas con el manejo de los nutrientes. El 98% del páncreas está
constituido por el páncreas exocrino, cuya función es sintetizar, almacenar y
secretar al duodeno, las enzimas necesarias para la digestión de los alimentos.
El 2% restante está constituido por células endocrinas con una importante
función metabólica de la síntesis y secreción vía portal de una serie de
hormonas. Esta pequeña porción endocrina es de importancia vital en la
homeostasis de la glucosa y constituye el páncreas insular formado por los
islotes de Langerhans.

1
BLANCO Antonio. Química Biológica. Editorial: El Ateneo Séptima edición, Buenos Aires -
Argentina 2001. pág. 385
2
http://www.mitareanet.com/colaboraciones/Diabetes%20mellitus.doc

9
Los Islotes de Langerhans fueron descritos en 1.869, pero hasta 1.889 se les
asignó una función endocrina y se relacionaron con el metabolismo de los
hidratos de carbono y la diabetes. El tamaño de los islotes no es uniforme,
oscilando entre 140 y 250 micrómetros, y rodeando a los mismos se observa
una capa de tejido colágeno que lo separa del tejido exocrino circundante.
Abarcan el 90% de las células endocrinas del páncreas, encontrándose el resto
de las mismas de forma aislada o formando pequeños grupos celulares.

Dentro de los islotes se distinguen cuatro tipos celulares: células A óα, células B
ó β, células D ó δ y células P ó F, que presentan una organización tridimensional
con un núcleo central de células β rodeado por el resto de las células
endocrinas. Esta organización tridimensional tiene importancia fisiológica, y
estudios experimentales demuestran que la disociación de las células β en
células aisladas determina la pérdida de su función, mientras que su
reagrupación espontánea conlleva la recuperación de la liberación normal de la
insulina, tanto basal como estimulada.

Cada una de las hormonas insulares es capaz de influir en la secreción de las


restantes. Así, la somatostatina (SS) suprime la secreción de las otras tres. La
insulina suprime la secreción de glucagón. El glucagón estimula la secreción de
insulina y SS y, cada una de ellas, es capaz de suprimir su propia secreción
(acción autocrina).

1.1.1 Insulina

La insulina es la hormona polipeptídica segregada por las células β de los islotes


pancreáticos, que regula la cantidad de azúcar en la sangre. La insulina humana
de acción intermedia o insulina NPH (acrónimo de Neutral Protamine Hagedorn)
la obtuvo en 1923 Hans Christian Hagedorn al estabilizar la insulina humana
regulada con la protamina, una proteína derivada de la trucha de río.

En personas con diabetes, el páncreas no produce insulina o lo hace con


insuficiencia o incluso produce insulina defectuosa. Más recientemente se ha
descrito el fenómeno de resistencia a la insulina, y la hiperinsulinemia
compensadora que conlleva, por lo que se ha incluido entre las enfermedades
relacionadas con la insulina algunas formas de hipertensión arterial, la obesidad
androide, la arterioesclerosis o las alteraciones de la coagulación, entre otras; a
todas ellas se les considera diversas manifestaciones de un mismo problema, la
resistencia a la insulina, y se las engloba en el llamado síndrome metabólico o
síndrome X.

Hoy en día, encontramos nuevas técnicas que permiten acceder a nuevos


análogos de insulina, los cuales han permitido que las pautas actuales de

10
tratamiento de los pacientes con diabetes se asemejen cada vez más a la
endógena de insulina de los sujetos no diabéticos.3

1.1.1.1 Modelos de interacción sistema insulina- glucosa. Receptores de


Insulina

La acción biológica de la insulina se realiza a través de su interacción con


receptores específicos. Se componen de 2 unidades alfa, responsables del
reconocimiento de la insulina y de 2 unidades beta, de ubicación al interior de la
membrana, con la función de transmitir el mensaje a los efectores intracelulares.
Los receptores son degradados y re-sintetizados continuamente. (Ver fig. 1y 2)

El número de receptores está contrarregulado en forma negativa por la


concentración de la insulina (Down regulation) y su afinidad se reduce por la
acción de otras hormonas, entre las que destacan las catecolaminas, glucagón,
hormona de crecimiento, corticoides, estrógenos, progesterona y lactógeno
placentario. Se ha podido establecer que el bioefecto máximo de la insulina se
puede mantener aún con una concentración del 10% de receptores.4

1.1.1.2 Efecto Post-receptor de la Insulina:

La unión de la insulina al receptor genera la autofosforilación de las unidades


beta (en posición tirosina) lo que activa factores de transcripción y
proteinkinasas que estimulan o inhiben la transcripción genética y la acción de
enzimas involucradas en el metabolismo de sustratos, inducen translocación de
proteínas, aumentan la síntesis de proteínas y el transporte de glucosa, de
aminoácidos y de iones.

Así por ejemplo, la insulina activa el transporte de glucosa a través de la


membrana de las células del tejido adiposo y muscular aumentando la síntesis y
translocación del transportador GLUT4. La insulina incrementa la acción de la
glucokinasa hepática estimulando la transcripción genética de la enzima y activa
directamente a la deshidrogenasa pirúvica, la acetil Co A carboxilasa y la
glicógeno sintetasa. Por otro lado, inhibe en forma directa a la lipasa intracelular
y a las fosforilasas, responsables de la movilización de sustratos endógenos
(ácidos grasos desde el adipocito y glucosa desde el hígado). (Ver fig. 3)

3
A. Lecube Torelló, E. Losada Grande. Análogos de insulina: una nueva era en el tratamiento de
la diabetes. Sección de endocrinología. Hospital general vall d’hebron. El farmaceutico
hospitales. Barcelona: 2005. , iss. 169; pg. 17
4

http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/IntegradoTercero/ApFisiopSist/nutricion/Nutricio
nPDF/FisiologiaPancreas.pdf

11
Figura 1: Síntesis y Secreción de Insulina en las Células Beta

Figura 2: Síntesis y Secreción de Insulina en las Células Beta

12
5
Figura 3: Efectos Moleculares de la insulina en musculo y adipocito.

1.1.1.3 La insulina y la homeostasis de la glucosa como combustible

Los seres humanos ingerimos alimentos de forma intermitente, pero gastamos


energía constantemente. La homeostasis del combustible metabólico durante la
alternancia diaria de abundancia y escasez es el resultado de complejas
interacciones neurológicas, endocrinas y humorales. En estos procesos la
insulina desempeña un papel fundamental.

La homeostasis que debe ser más controlada es la de la glucosa. A pesar de los


diferentes períodos de ayuno o de ingesta, la cifra de glicemia se mantiene entre
un estrecho margen en condiciones fisiológicas. El tejido nervioso depende casi
exclusivamente de la glucosa como combustible por lo que es peligroso que el
valor de la glicemia descienda, son los sistemas de control los que deben
garantizar que esto no ocurra. Algunas hormonas y, en especial, la adrenalina y
el glucagón, tienen esta responsabilidad: son hiperglicemiantes.

El aumento del valor de la glicemia también es importante porque mantenido


durante cierto tiempo, aumenta la glicosilación de las proteínas y altera la
función de importantes enzimas y sistemas de transportes. El control de este
valor superior de la glicemia es trabajo exclusivo de la insulina.

5
Las figuras 1, 2 y 3 son tomadas del documento Fisiología del Páncreas Endocrino, el cual se
encuentra en:
http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/IntegradoTercero/ApFisiopSist/nutricion/Nutricio
nPDF/FisiologiaPancreas.pdf

13
1.1.1.4 Estructura, biosíntesis y secreción

En cuanto a su estructura, la insulina está formada por dos cadenas de


aminoácidos que están unidas por dos puentes disulfuro, formando un
polipéptido. Una de las cadenas la denominamos A, es la de naturaleza ácida, y
consta de 21 aminoácidos; la otra cadena, denominada B, es básica, y consta de
30 aminoácidos. Los puentes disulfuro se establecen entre los aminoácidos 7 y
20 de la cadena A, y los aminoácidos 7 y 19 de la B. Además existe un enlace
disulfuro entre los aminoácidos 6 y 11 de la cadena A. Es una molécula muy
pequeña, sólo contiene 254 átomos de carbono, 337 de hidrógeno, 65 de
nitrógeno, 75 de oxígeno y 6 de azufre.

La biosíntesis de la insulina se produce en el núcleo de las células β como una


sola cadena polipeptídica: la preproinsulina. No se produce con la simple unión
de pequeños péptidos, ni de las cadenas A y B, a través de los puentes
disulfuro, sino a partir de una macromolécula denominada “proinsulina”. El
proceso se describe a continuación: la preproinsulina se encierra en
microvesículas en las cisternas del retículo endoplasmático, donde sufre algunas
modificaciones en su estructura, como el plegamiento de la cadena y la
formación de puentes disulfuro. Se forma así la molécula de proinsulina que se
transporta al aparato de Golgi, donde se empaqueta en gránulos de secreción.

Durante la maduración de estos gránulos, la proinsulina es atacada por enzimas


proteolíticas que liberan la molécula de insulina y el péptido C. Estos gránulos,
que contienen cantidades equimolares de insulina y péptido C, además de una
pequeña proporción de proinsulina sin modificar, son exprimidos por un complejo
sistema de microtúbulos y microfilamentos hacia la periferia de las células β,
cuando se fusiona la membrana del gránulo con la membrana celular, se
disuelven ambas en el punto de contacto y se produce la exocitosis del
contenido del gránulo.

Las células β de los islotes pancreáticos funcionan como un sensor energético


en general y de la glicemia circulante en particular, lo que les permite integrar
simultáneamente señales de nutrientes y de moduladores. Cuando se absorben
nutrientes en el tubo digestivo, se producen numerosas señales, como aumento
de la glucosa y otros metabolitos en plasma, secreción de algunas hormonas
gastrointestinales, como el GIP y el GLP1 (De las que más adelante en la
monografía se comentaran), activación de nervios parasimpáticos, etc. Todas
estas señales actúan sobre las células β controlando la secreción de insulina.

La glucosa es transportada desde el líquido intersticial al interior de la célula β


mediante un transportador tipo GLUT2, que permite una entrada rápida aun a
concentraciones fisiológicas de glucosa. La glucosa se fosforila mediante la
enzima glucoquinasa a glucosa 6 fosfato. La actividad de esta enzima es
esencial para que la glucosa estimule la secreción de insulina. La glucosa 6

14
fosfato inicia el metabolismo de la glucosa y en consecuencia la producción de
ATP. (Ver fig. 4)

Figura 4: La Glucosa estimula la secreción de insulina

Seguidamente, se produce el acoplamiento entre los sucesos metabólicos e


iónicos. El ATP formado se une a canales de K+ dependientes de ATP,
cerrándose de esta forma dichos canales. Al disminuir la permeabilidad de la
membrana al k+, el catión deja de salir, acumulándose dentro de las células, se
reduce la negatividad interior y origina una despolarización de la membrana
celular. Esta despolarización abre los canales de Ca++ dependientes de voltaje y
el ion Ca++ inunda la célula a favor de un elevado gradiente de concentración. Se
activa la proteinquinasa C, la calmodulina y se fosforilan proteínas intracelulares,
lo que pone en marcha el complejo sistema de microtúbulos y microfilamentos
encargados de la emiocitosis del gránulo de secreción. Las sulfonilureas
estimulan la secreción de insulina a través de este mecanismo, ya que activan
específicamente los canales de potasio dependientes de ATP. Existen otras
rutas de secreción, todas actúan sinérgicamente para estimular la secreción de
insulina.6 En las fig. 5a y 5b se representa la relación acoplada de
concentración de glucosa y respuesta de la GLP-1 como estimuladores en la
secreción de insulina.

6
DÍAZ HERNÁNDEZ Diana P., BURGOS HERRERA Luis Carlos. ¿Cómo se transporta la
glucosa a través de la membrana celular? Departamento de Fisiología y Bioquímica, Facultad de
Medicina, Universidad de Antioquia. IATREIA / VOL 15/No.3 / SEPTIEMBRE / 2002

15
Figura 5a: Relación acoplada de concentración de glucosa y respuesta de la GLP-1 como
estimuladores en la secreción de insulina

Figura 5b: Relación acoplada de concentración de glucosa y respuesta de la GLP-1 como


estimuladores en la secreción de insulina

Entre las causas que pueden alterar el proceso secretor de insulina en la


diabetes tipo 2 se encuentran: acumulación excesiva de glucosa en forma de
glucógeno; reducción del número de GLUT 2, alterando el transporte de glucosa;
reducción de la actividad de glucoquinasa; hiperactividad de la glucosa 6

16
fosfatasa, que consume ATP; y deficiencia de la GHD (glicerol fosfato
deshidrogenasa) mitocondrial, que reduce la glucólisis oxidativa.

Los niveles de potasio extracelular también afectan la secreción de insulina. La


depleción de potasio, por ejemplo, en el hiperaldosteronismo primario, reduce la
secreción de insulina y puede, en estos pacientes, dar lugar a una intolerancia a
la glucosa, que se restablece al normalizar la cifra de potasio extracelular.

1.1.1.5 Acciones de la insulina

 Acciones rápidas, como la estimulación de la entrada a las células de la


glucosa, aminoácidos y potasio, que se producen en segundos.

 Acciones intermedias, como la estimulación de la síntesis proteica,


inhibición de la proteólisis, estimulación de la síntesis de triglicéridos o
regulación del metabolismo del glucógeno, que se producen en minutos.

 Acciones lentas, acciones a nivel del material genético de determinadas


células, que permite el aumento del ARNm para determinadas enzimas.

 En el hígado, estimula el uso de la glucosa para favorecer la síntesis de


glucógeno y reducir la gluconeogénesis, así resulta una reducción de la
salida de glucosa desde el hígado. También se encarga de estimular la
síntesis de proteínas y la síntesis de lípidos e inhibir la formación de
cuerpos cetónicos.

 En el tejido muscular, estimula la entrada de glucosa y la síntesis de


glucógeno. Además favorece la entrada de aminoácidos en la célula y su
incorporación a las proteínas, estimulan la síntesis e inhibe el catabolismo
de proteínas en el músculo. Por último, en este tejido, se encarga de
estimular la captación y utilización de los cuerpos cetónicos y la captación
muscular de potasio.

 Estimula la entrada de potasio en las células pudiendo desencadenar un


descenso del potasio extracelular. La insulina estimula la bomba Na+/ K+,
lo que favorece la entrada de k+ a las células.

1.1.1.6 Regulación de la Secreción de Insulina

La secreción de insulina está regulada por la interacción de sustratos, del


sistema nervioso autónomo, de hormonas y de señales intercelulares
(paracrinas). La glucosa, aminoácidos (arginina y leucina), cetoácidos y ácidos
grasos constituyen los estímulos primarios. Al metabolizarse, incrementan la
concentración de ATP, inhiben los canales de potasio ATP sensibles y favorecen

17
el influjo de calcio al citosol, al abrir sus canales electrosensibles. El calcio se
une a una proteína - la calmomodulina - la que interactúa con otras proteínas
como la protein kinasa C, que a su vez activa el citoesqueleto promoviendo la
síntesis de miosina para formar los cilios contráctiles. Los agentes potenciadores
como el glucagón, el glucagon like peptide-1 (GLP-1), secretina, pancreozimina,
el péptido inhibidor gástrico (GIP) y la acetilcolina, estimulan la adenilciclasa y
así incrementan la concentración de AMP cíclico que a su vez activa
proteinkinasas AMP dependientes.

Los neurotransmisores: adrenalina, noradrenalina y somatostatina, que actúan


como inhibidores, ejercen su efecto modulando el metabolismo del inositol en la
membrana, generando diacylglicerol, que regula la activación de las
proteinkinasas. El sistema nervioso autónomo es un importante modulador de la
secreción insulínica. El parasimpático la estimula y el simpático la inhibe. El
efecto adrenérgico es complejo, pues la estimulación de los α receptores inhibe
la secreción, mientras la estimulación crónica de los ß receptores la incrementa.

1.1.1.7 Resistencia a la insulina

Es la alteración de los tejidos periféricos sensibles para responder con eficacia al


efecto biológico de la propia insulina. En presencia de resistencia a la insulina, o
lo que es mejor, cuando hay una alteración de la sensibilidad tisular a la insulina,
sólo se mantendrá la homeostasis de la glucosa normal cuando se consiga
segregar por parte de la célula β una cantidad mayor de insulina, capaz de
compensar el defecto en la estimulación de la insulina sobre el transporte y el
metabolismo de la glucosa de músculo y de tejido adiposo, y sobre la producción
hepática de glucosa. El principal tejido consumidor de glucosa dependiente de
insulina es el músculo esquelético y el tejido adiposo, donde aparentemente se
perpetuaría el proceso de resistencia a la insulina.

La insulina regula el equilibrio entre la producción hepática de glucosa y su


utilización por los tejidos periféricos. La supresión de esta producción es
necesaria para mantener la glicemia normal. En general, se considera que un
aumento en la producción hepática de glucosa es la responsable del aumento de
la glicemia basal. También, en situación postprandial, hay una menor inhibición
de la producción hepática de glucosa, en pacientes diabéticos tipo II.

Hay dos mecanismos que pueden conducir a un aumento de la producción


hepática de glucosa, una alteración de la gluconeogénesis y/o un aumento de la
glucogenólisis. En la diabetes Mellitus tipo II está afectada, en especial, la
gluconeogénesis. Este aumento sería la consecuencia de un aumento de
sustratos gluconeogénicos al hígado, como el lactato, la alanina y el glicerol. Sin
embargo, estos sustratos, por sí solos, no son capaces de aumentar la
gluconeogénesis en el paciente afecto de diabetes Mellitus tipo II, sino que
también se necesita la alteración de alguna enzima clave en el proceso. Algunos
autores han sugerido que la hiperglucagonemia y los ácidos grasos libres

18
podrían ser responsables de los defectos de autorregulación de la producción
hepática de glucosa. La hiperglucagonemia podría afectar la actividad de
enzimas clave, como la fructosa difosfatasa y la fosfoenolpiruvato carboquinasa
(PEPCK), enzima limitante de la gluconeogénesis en función de la cantidad de
glucosa. Sin embargo, no puede descartarse un aumento en la oxidación de los
ácidos grasos libres como causa responsables de la gluconeogénesis.

Por otra parte, en modelos experimentales con animales con resistencia a la


insulina, se estableció que la aparición de la diabetes va ligada a factores
genéticos que se asocian a la capacidad de las células β para compensarla. El
principal defecto que presenta la célula β de los pacientes afectos de diabetes
Mellitus tipo II es la incapacidad para responder al estímulo secretado de la
glucosa. La coexistencia de resistencia y defectos en la secreción de insulina
dificulta analizar la relevancia de uno u otro defecto. En cualquier caso, el
defecto en la secreción de insulina está modificado por las concentraciones de
glucosa y ácidos grasos libres circulantes. Al normalizar la hiperglicemia o la
dislipemia, se recupera parte de la función de las células β pancreáticas. Sin
embargo, las personas con tolerancia defectuosa a la glucosa presentan
alteraciones en la secreción de insulina, a pesar de presentar concentraciones
de glicemia basal normales. Los defectos iniciales afectarían la fase rápida de
secreción de insulina, en respuesta a la glucosa, así como la incapacidad de
compensar la resistencia a la insulina.

Hasta la fecha, han sido postulados diversos mecanismos por los cuales
aparece resistencia a la insulina, que comprenden defectos prerreceptor (bien
sea porque se produce una molécula de insulina anormal o por la presencia de
anticuerpos contra la insulina), defectos del receptor (como resultado de
mutaciones específicas) o defectos postreceptor, que implican tanto las
mutaciones en las moléculas transportadoras de glucosa, como la síntesis
deficiente de transportadores y las alteraciones de translocación de GLUT4.

Las mutaciones de los genes que codifican para los distintos transportadores de
glucosa son poco comunes y entre ellas han sido identificadas diversas
alteraciones de las proteínas GLUT1, GLUT2 y GLUT4. En los pacientes con
cuadros genéticos de resistencia a la insulina (debido a defectos moleculares del
receptor insulínico), es posible observar alteraciones importantes del
crecimiento, atrofia del tejido adiposo, acantosis y en las mujeres,
hiperandrogenismo con disfunción ovárica. Sin embargo, los individuos
afectados no desarrollan Diabetes Mellitus, a menos que también posean una
susceptibilidad genética a la disfunción secretora de las células beta del
páncreas.

En otros casos, bastante inusuales, la resistencia a la insulina aparece como


resultado de un trastorno de origen autoinmune, relacionado con la presencia de
anticuerpos bloqueadores de la acción de la hormona. En lo referente a la
Diabetes Mellitus tipo II, parece ser que la resistencia a la insulina no depende

19
de anomalías en el receptor insulínico ni de mecanismos que impidan la
interacción hormona-receptor, sino que en la mayoría de ocasiones está
determinada por la presencia de alteraciones post-receptor. (Ver fig. 6)

Figura 6: Ilustración de los distintos mecanismos de resistencia a la insulina. La evidencia


indica que en la mayoría de los casos, este trastorno obedece a defectos pos receptor.

Aunque las mutaciones en las proteínas transportadoras de glucosa (en especial


GLUT-4) podrían ocasionar resistencia a la insulina, tales alteraciones son muy
raras y los estudios realizados en humanos indican que la prevalencia de las
mismas es igual en sujetos sanos y en pacientes con diabetes Mellitus tipo II.

Gracias a las investigaciones realizadas en los últimos años se ha podido


establecer que el defecto principal que determina la aparición de resistencia a la
insulina, está relacionado con trastornos de translocación de las moléculas
transportadoras de glucosa y la cascada de fosforilaciones inducida por la
interacción entre la insulina y su receptor. Es más, puesto que la fosforilación de
la enzima fosfoinositolcinasa 3 y las cinasas B y C es fundamental para la
migración de las vesículas intracelulares que contienen GLUT4 hacia la
membrana, es evidente que las anomalías antes mencionadas están
estrechamente relacionadas.

Los estudios realizados en sujetos obesos y en pacientes con Diabetes Mellitus


han encontrado una menor activación de la enzima fosfoinositolcinasa 3, así
como el incremento de una molécula sustrato de la protein quinasa C; al
respecto, vale la pena mencionar que el aumento de la expresión de esta última
en cultivos celulares, está asociado a una menor translocación de GLUT-4
inducida por insulina y, por lo tanto, disminuye el transporte de glucosa.

20
La resistencia a la insulina se manifiesta sobre todo en los tejidos periféricos
como el músculo y el tejido adiposo, por una baja tasa de captación y oxidación
de las moléculas de glucosa.

El efecto biológico de la insulina está mediado por la unión de la hormona a


receptores específicos (compuestos por dos subunidades α y dos subunidades
β), localizados en la membrana de las células blanco. Una vez que la hormona
se une al receptor, induce la autofosforilación de la porción intracitoplasmática
de la subunidad β activándola. Esta subunidad activada, promueve la
fosforilación de varias moléculas adyacentes a su extremo terminal, conocidas
como SRI. Estos, por su parte, intervienen en una cadena de fosforilaciones
sucesivas de proteínas intermediaras, entre ellas diversos tipos de cinasas de
proteína (enzimas encargadas de la partición de macromoléculas) como la
proteincinasa B y la proteincinasa C, que además de promover la translocación
de GLUT4 a la membrana de las células, participan en la activación de moléculas
modificadoras de la expresión genética.

El resultado final de esta secuencia es la expresión preferencial de ciertos


genes, tales como aquellos que codifican para la síntesis de transportadores de
glucosa (como GLUT4) y de enzimas que intervienen en la formación de
glucógeno. (Ver fig. 7)

Figura 7: Una vez que la insulina se une a receptores específicos en la membrana celular,
desencadena una secuencia de fosforilaciones sucesivas cuyo resultado es la expresión
de genes que codifican para la síntesis de moléculas transportadoras de glucosa y
enzimas que intervienen en la formación de glucógeno.

21
1.1.2 Glucagón

El glucagón posee una estructura polipeptídica de 29 aminoácidos dispuestos en


una sola cadena lineal. Su peso molecular es 3.485. Se sintetiza y segrega en
las células α del páncreas endocrino. En 1957 se pudo conocer la molécula de
glucagón, se aisló y secuenció a partir de páncreas porcino, comprobando que la
estructura es idéntica en todos los mamíferos, y además ha conservado un alto
grado de analogía a lo largo de la evolución.

1.1.2.1 Biosíntesis y secreción. Regulación

El glucagón deriva del procesamiento selectivo por las células de tipo α, de un


precursor llamado preproglucagón. Las secuencias de aminoácidos derivadas de
los genes de preproglucagón se conservan entre mamíferos y los productos
derivados del mismo gen (glucagón y GLP1) se mantienen a través de la
evolución de las especies.

El preproglucagón es sometido a un procesamiento alternativo en los diferentes


tejidos, que parece ser resultado de la expresión diferencial de un grupo de
enzimas, llamadas prohormona convertasas, que tienen capacidad para romper
la molécula en lugares específicos de la unión entre aminoácidos. Dos, de las
cinco convertasas identificadas, se expresan en el páncreas con niveles altos.

La secreción de glucagón e insulina por el páncreas insular depende, en gran


medida, de la concentración de glucosa del líquido extracelular. La glucosa tiene
un efecto directo en la secreción de glucagón y otro indirecto mediado por
insulina. El glucagón aumenta durante el ayuno y el ejercicio, que inducen una
caída de la glicemia. Cuando sucede esto, el aumento de glucagón va asociado
siempre a una disminución de la insulina. Por el contrario, cuando la glicemia
aumenta, la secreción de glucagón se suprime; este efecto está en gran parte
mediado por el incremento en la secreción de insulina, inducida por la
hiperglicemia, que inhibe la secreción de glucagón.

La respuesta de las células α a la ingesta de nutrientes depende también de la


liberación de hormonas intestinales, unas con acción estimulante
(colecistoquinina) y otras con acción inhibidora (GLP1).

Otras hormonas, además de las insulares e intestinales, modulan la secreción


de glucagón. Las hormonas contrarreguladoras ejercen su acción
hiperglicemiante parcial o totalmente, a través del estímulo de la secreción de
glucagón. Por último, existe un control neuronal mediado por neurotransmisores.
La norepinefrina estimula la secreción del glucagón (e inhibe la de insulina) vía α
y β receptores.

22
1.1.2.2 Mecanismo de acción y acciones biológicas

El glucagón provoca en el hepatocito una cascada catabólica. Inicia su acción


uniéndose a la subunidad reguladora del receptor de membrana, así se activa la
adenilciclasa y se incrementan los niveles de AMPc intracelular. Éste activa a
una proteinquinasa dependiente de AMPc, que inicia todas las acciones
conocidas del glucagón, fosforilando enzimas clave y redirigiendo su actividad
hacia el catabolismo. Existe una segunda vía de acción del glucagón no
mediada por AMPc sino a través de un incremento en el calcio citosólico que
activaría una proteinquinasa c.

El glucagón desempeña un papel importante como proveedor de combustibles al


sistema nervioso central (SNC) en el período de ayuno. En el estado no
cetósico, los requerimientos de energía del SNC sólo pueden ser cubiertos por
glucosa, sin la cual, la función cerebral se altera y se produce daño celular. Las
acciones del glucagón tienen lugar fundamentalmente en el hígado y el resultado
final es la liberación de glucosa a la sangre:

 Estimula la glucogenólisis: se encarga de fosforilar una fosforilasa β


inactiva, que es la enzima limitante de la glucogenólisis y convertirla en
fosforilasa activa.

 Inhibe la glucogenogénesis: esto lo hace fosforilando la


glucogenosintetasa β, y convirtiéndola en la forma inactiva.

 Inhibe la glucólisis: disminuyendo los niveles intracelulares de fructosa 2-6


difosfato, al fosforilar una enzima bifuncional, que dependiendo de su
estado de fosforilización, puede actuar como:

• Fosfofructoquinasa que convierte fructosa 6 fosfato en fructosa 2-6


difosfato.

• Fructosa 2-6 difosfatasa que invierte la reacción convirtiendo fructosa 2-6


difosfato en fructosa 6 fosfato.

La fructosa 2-6 difosfato es un estimulador de la glucólisis y un inhibidor de la


gluconeogénesis. El resultado de la depleción de fructosa 2-6 difosfato es un
incremento de la producción de glucosa a partir de precursores no glucídicos y
una disminución del piruvato, sustrato para la lipogénesis.

 Inhibe la lipogénesis al reducir la concentración de Malonil-coenzima A, el


primer producto intermedio de la lipogénesis. El glucagón reduce los
niveles de malonil-CoA por un doble mecanismo:

• Inhibiendo la glucólisis (se produce un bloqueo en su producción)

23
• Inhibiendo la acetil-CoA carboxilasa, la cual convierte la acetil-CoA en
malonil-CoA.

 Favorece la cetosis porque malonil-CoA previene la oxidación de ácidos


grasos al inhibir la carnitina-palmitoil-transferasa (CPT). La reducción de
los valores de malonil-CoA desinhibe la CPT, permitiendo que los ácidos
grasos sean transportados a las mitocondrias, donde serán oxidados a
cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos pueden convertirse así en
combustibles del SNC en los estados cetósicos.

Recientes investigaciones involucran de manera directa los niveles y secreción


de glucagón con concentraciones séricas del transportador de glucosa GLUT 2,
según explica el modelo la ausencia de GLUT 2, desencadena una actividad
aumentada del sistema nervioso autónomo estimulando la secreción de
glucagón durante estos estadios.7

1.1.3 Somatostatina

En 1973 fue identificada esta molécula, a partir de extractos hipotalámicos de


oveja, como el inhibidor fisiológico de la secreción de hormona del crecimiento.
La molécula purificada estaba formada por 14 aminoácidos con una estructura
cíclica por la unión intramolecular de dos residuos de cisteína. Cuando más
tarde se sintetizó la molécula lineal, se comprobó que tenía la misma actividad
biológica que la forma cíclica.

La somatostatina circula en el plasma preferentemente en dos formas: SS14


(péptido de 14 aa) y SS28 (SS14 con una extensión de catorce aminoácidos en
el segmento N-terminal). SS28 tiene muchas de las acciones de la SS14, pero
difiere en potencia y en distribución.

1.1.3.1 Biosíntesis

La somatostatina se sintetiza en las células D ó δ de los islotes pancreáticos (5-


10% de las células insulares). Ambos péptidos (SS14 y SS28), son codificados
por el mismo gen, y no son interconvertibles dentro de la circulación. Las
diferentes proporciones halladas en plasma probablemente reflejan diferencias
en el procesamiento específico de la molécula precursora por los tejidos de
origen.

7
Re´my Burcelin and Bernard Thorens. Evidence That Extrapancreatic GLUT2-Dependent
Glucose Sensors Control Glucagon Secretion. DIABETES, VOL. 50, JUNE 2001

24
La expresión del gen de preprosomatostatina está regulada por AMPc, y se ha
podido observar que existe una disociación en su regulación en diferentes
tejidos.

1.1.3.2 Acciones de la somatostatina

La somatostatina tiene un amplio espectro de acciones inhibidoras y se


encuentran ampliamente distribuidas en los tejidos, incluido el hipotálamo, otras
áreas del sistema nervioso central, el páncreas y el aparato digestivo.

Los efectos biológicos de la SS están mediados por cinco subtipos diferentes de


receptor de SS (SS-Rs) que están codificados por cinco genes, pertenecientes a
distintos cromosomas. Los diferentes subtipos se expresan en los tejidos de
forma desigual, tienden a ser específicos del tejido, difieren en sus efectos en la
función celular y muestran especificidad de unión. Ambas formas de SS
circulante, SS14 y SS28, difieren en potencia y afinidad por el receptor.

Todos los subtipos pertenecen a una gran familia de receptores de membrana


acoplados a proteínas G. El único factor molecular común es la presencia de
una estructura helicoidal con siete dominios transmembrana conectados entre sí,
con una porción amino-terminal localizada extracelularmente y un segmento C-
terminal intracelular.

Se piensa que la SS unida al receptor activa a una o más proteínas G


inhibidoras, que actúan disminuyendo el AMPc y el calcio intracelular
desencadenando sus acciones específicas.

En el páncreas endocrino, la SS inhibe la secreción de insulina, glucagón y


polipéptido pancreático. También es capaz de autorregularse al inhibir la propia
secreción de las células D (acción autocrina). Además inhibe la secreción de
bicarbonato y enzimas digestivas en el páncreas exocrino.

En el tracto gastrointestinal, la SS tiene una doble procedencia: el sistema


nervioso autónomo (donde actuaría como un neurotransmisor) y las células D,
que se localizan a lo largo de la mucosa digestiva desde el estómago hasta el
colon. La secreción tiene lugar en dos direcciones, hacia el intersticio y hacia la
luz intestinal, desde donde podría modular la secreción exocrina del intestino.

La somatostatina regula la secreción ácida del estómago por una acción directa
en las células parietales e indirectamente al reducir la liberación de
secretagogos gástricos (gastrina e histamina). La gastrina y la disminución del
pH gástrico son potentes estimuladores de la secreción de SS.

25
1.1.4 Las Incretinas

Las incretinas (hormonas) se producen en el tracto gastrointestinal y se liberan


cuando los nutrientes ingresan en el intestino. Tras su liberación las incretinas
estimulan la secreción de Insulina.

La hormona incretina predominante es la péptido-1 similar al glucagón o mejor


conocida como GLP-1 esta suprime la liberación de glucosa, mejora la
sensibilidad a la insulina, promueve la regeneración y la masa de las células β y
estimula la reducción de apoptosis. Estas y otras funciones se discutirán mas
adelante en el apartado especifico que he querido establecer para esta
hormona.

Tanto el GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide) como el GLP-1 pertenecen a una


familia de péptidos glucagón γ. El GIP es un péptido de 42 aminoácidos que se
dividen de su precursor, ProGIP, mientras que el GLP-1 se divide del precursor
Proglucagón e incluye péptidos de 30 y 31 aminoácidos.

Las células K ubicadas en el duodeno y en el yeyuno secretan GIP y las células


L que se encuentran en su mayoría en el ileon y en el colón, son las que
secretan GLP-1. Estos péptidos se unen a los receptores GIP y GLP-1
específicos y son rápidamente metabolizados por la enzima dipeptidil peptidasa
IV (DPP IV).

En el caso de mi monografía me es claramente comprensible tratar acerca de


las incretinas puesto que en los pacientes con Diabetes se pierde notablemente
el efecto de las incretinas, lo que se percibe mas como una consecuencia que
una causa de esta patología.

En cuanto al GLP-1 (GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1), esta hormona pertenece a


la familia de los péptidos sintetizados a partir del gen del preproglucagón, y
actualmente está siendo estudiado con especial interés por su posible papel
como sustancia terapéutica en diabetes Mellitus tipo 2. Se sintetiza en las
células α de los islotes pancreáticos, en células L intestinales y en el sistema
nervioso central y periférico.

1.1.4.1 Estructura química

Se trata de una hormona peptídica que comparte gran analogía con la secuencia
primaria del glucagón. Se han podido aislar varias isoformas: GLP-1 (1-37),
GLP-1 (1-36), GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36), sin embargo, son las dos últimas las
que poseen la actividad insulinotrópica más potente. Éstas se originan a partir de
procesamiento postranscripción en células L intestinales.

26
Está constituida por una región N-terminal en forma de anillo (aminoácidos 1-7),
dos segmentos helicoidales (aminoácidos 7-14 y 18-29), y una zona de unión
entre los residuos 15-17. Casi toda la secuencia de GLP-1 es necesaria para
mantener sus funciones fisiológicas.

También codificado por el gen de preproglucagón, el péptido bioactivo


fundamentalmente producido en páncreas es el glucagón, mientras que en
intestino y cerebro los productos bioactivos son, sobre todo, GLP. En el primer
caso se produce glucagón en páncreas, que contribuye a la movilización de
glucosa desde los tejidos periféricos, y en el periodo postprandial se sintetiza
GLP-1, que favorece la liberación de insulina, y probablemente saciedad. La
mayor parte de GLP-1 circulante procede de las células intestinales. La pequeña
cantidad producida en páncreas parece ser importante en el desarrollo de
acciones locales dentro de los islotes.

Se han postulado diferentes mecanismos de regulación de la síntesis y


secreción de GLP-1, pero la mayor parte de los estudios se han llevado a cabo
en células L intestinales. Así, ha podido observarse que la glucosa administrada
por vía oral estimula la liberación de GLP-1. Lo mismo ocurre con los
triglicéridos, grasas mixtas, ácidos biliares y oligopéptidos. Entre las hormonas,
insulina y somatostatina inhiben la liberación de GLP-1, mientras que el GIP,
sintetizado en las células K del duodeno, lo estimulan. Sin embargo, parece
probable que todos los factores mencionados anteriormente actúen a través de
la rama celíaca del nervio vago, estimula la liberación de GLP-1 in vivo.

1.1.4.2 Acciones de las incretinas

 Estimulación de la secreción de insulina dependiente de glucosa


 Participación en la motilidad intestinal
 Supresión de los niveles circulantes de glucagón
 Posiblemente, desarrollo de saciedad postingesta
 Aumento de la captación de glucosa en tejidos periféricos,
independiente de insulina

Se postula que una disminución de la secreción de GLP-1 podría tener alguna


repercusión sobre el desarrollo de obesidad y diabetes.

Expuestas las hormonas relacionadas con las diabetes tipo 2 (insulina,


glucagón, somatostatina e incretinas), sus mecanismos de regulación, sus
funciones y efectos en su déficit, se presentaran los transportadores de glucosa
estimulados por estas hormonas.

27
2. TRANSPORTADORES Y MECANISMOS MOLECULARES DEL SISTEMA
GLUCOSA-INSULINA

2.1 TRANSPORTADORES DE GLUCOSA INDEPENDIENTES DE INSULINA,


Y ACOPLADOS A CANALES DE SODIO (CELULAS INTESTINALES Y
TÚBULO RENAL) SGLT1 SGLT2

El transporte de la glucosa a través de la membrana celular se lleva a cabo por


dos familias de proteínas de membrana: los transportadores de glucosa
acoplados a sodio (SGLT) y las proteínas facilitadoras del transporte de glucosa
(GLUT). Los primeros se expresan principalmente en epitelios que se encargan
de la absorción y de la reabsorción de nutrientes, esto es, el epitelio del intestino
delgado y el epitelio tubular renal respectivamente. Los GLUT se expresan en
todas las células del organismo y permiten mover la glucosa de un
compartimento a otro.

En el ser humano los monosacáridos de la dieta como la glucosa, la galactosa y


la fructosa, se absorben en el duodeno y en la parte superior del yeyuno en el
intestino delgado. La glucosa y la galactosa entran en las células epiteliales
intestinales en contra de sus gradientes de concentración por un mecanismo de
cotransporte dependiente de sodio (Na+). El ion Na+ proporciona la fuerza
motriz para el movimiento de la glucosa al interior celular.8

El gradiente químico de Na+ que impulsa el transporte de la glucosa se


mantiene por acción de la bomba de Na+ potasio (K+), llamada también
ATPasa de Na/K+ por utilizar trifosfato de adenosina (ATP) como fuente de
energía. El Na+ que ingresó al interior celular junto con la glucosa o la galactosa
es bombeado hacia fuera nuevamente, manteniéndose el gradiente a favor de la
entrada de este ión. La glucosa y la galactosa se mueven posteriormente hacia
los vasos sanguíneos intestinales siguiendo su gradiente de concentración.
Inicialmente se mueven hacia el espacio intersticial cruzando la membrana
basolateral de las células intestinales y de ahí a los capilares por difusión. La
fructosa se absorbe desde la luz intestinal mediante difusión facilitada
independiente de Na+ y posteriormente por difusión alcanza la circulación
sanguínea de manera similar a la glucosa y galactosa.9

La familia de los transportadores de glucosa asociados a Na+ (SGLT) Como se


mencionó, son transportadores que acoplan el ingreso de Na+ y glucosa o
galactosa aprovechando el gradiente electroquímico a favor de la entrada del
Na+ transportando a la hexosa en contra de un gradiente de concentración. A la

8
COSTA Ignacio. El Comportamiento de los Transportadores de Glucosa Durante la Actividad
Física.
9
DÍAZ HERNÁNDEZ Diana P., BURGOS HERRERA Luis Carlos. ¿Cómo se transporta la
glucosa a través de la membrana celular? Departamento de Fisiología y Bioquímica, Facultad de
Medicina, Universidad de Antioquia. IATREIA / VOL 15/No.3 / SEPTIEMBRE / 2002

28
familia de genes que codifican para estos transportadores se le llama
acarreadores de soluto del grupo 5A (SLC5A, por sus siglas en inglés: SL de
"solute" y C de "carrier"). Esta familia incluye a los transportadores de glucosa
intestinal y renal SGLT1 (SLC5A1) y SGLT2 (SLC5A2), al SGLT3 (SLC5A4), el
cual se considera un sensor de la glucosa en tejidos como el muscular.

Esta familia incluye también a los transportadores de inositol SGLT4 (SLC5A3),


de yodo SGLT5 (SLC5A5) y de multivitaminas SGLT6 (SLC5A6) La estructura
propuesta de los SGLTs contiene 14 cruces transmembranales tipo α-hélice con
sus grupos amino y carboxilo terminales del lado extracelular y un sitio de
glicosilación entre los segmentos 6 y 7. El transporte de Na+ se realiza en una
región cercana al amino Terminal y la glucosa entra por la región cercana al
carboxilo terminal. Inicialmente la interacción con el Na+ promueve un cambio
conformacional en la proteína que aumenta la afinidad por la glucosa. El Na+
transportado al interior de las células es bombeado por la ATPasa de Na+/K+ a
través de la membrana basolateral, lo que recupera el gradiente electroquímico
para este ión.

La glucosa acumulada en las células epiteliales se moviliza fuera de la célula


mediante los facilitadores del transporte de glucosa que se describen más
adelante. Los sistemas SGLT más estudiados son el SGLT1, el SGLT2 y el
SGLT3.

2.1.1 SGLT1 (SLC5A1). Se codifica por un gen localizado en el cromosoma 22 y


está compuesto por 664 aminoácidos. Una forma de caracterizar la eficiencia de
los SGLT1 o GLUT para transportar glucosa es mediante el valor de su Km o
constante de Michaelis-Menten. Este parámetro expresa la concentración de
glucosa, galactosa o fructosa a la cual se tiene la mitad de la velocidad máxima
de transporte. La Km. del SGLT1 es de 0.3 mM, transporta una glucosa o
galactosa por dos Na+ y se expresa principalmente en el intestino delgado, en el
corazón y en el riñón. Su deficiencia congénita provoca la enfermedad
autosómica recesiva conocida como síndrome de mala absorción de glucosa-
galactosa.

La deficiencia se ubica mayormente en las células epiteliales de la mucosa


intestinal. Este síndrome se presenta principalmente en neonatos, ocasionando
severos cuadros diarreicos, que suelen ser fatales en las primeras semanas de
vida a menos que la glucosa o galactosa, así como diversos carbohidratos, sean
eliminados de la dieta.

2.1.2 SGLT2 (SLC5A2). Este cotransportador presenta una similitud del 59 %


con el SGLT1. Se codifica por un gen localizado en el cromosoma 16 y está
formado por 672 aminoácidos. Su Km para la glucosa es de 1.63 mM, transporta
una molécula de glucosa por unión Na+. Se expresa principalmente en el túbulo
contorneado proximal de las nefronas reabsorbiendo la glucosa filtrada. Su

29
defecto congénito en la membrana apical del segmento S1 de las células del
túbulo renal proximal produce una glucosuria renal primaria.

Los pacientes con este padecimiento presentan niveles normales de glucosa en


la sangre, así como resultados normales de tolerancia oral a la glucosa, pero
presentan glucosuria persistente. En los casos graves, los pacientes pueden
excretar una alta cantidad de la glucosa filtrada.

2.1.3 SGLT3 (SLC5A4). Tiene una similitud del 70 % con el SGLT1. Está
formado por 674 aminoácidos y se codifica por un gen localizado en el
cromosoma 22. Transporta dos iones de Na+ por una molécula de glucosa.
Tiene una Km de 6 mM para la glucosa. Corresponde a un canal iónico sensible
a glucosa expresado principalmente en las neuronas colinérgicas del plexo
mientérico y submucoso del intestino delgado y en las uniones neuromusculares
del músculo esquelético, donde la concentración de glucosa plasmática modula
el potencial de membrana. La entrada de la glucosa produce una corriente que
despolariza la membrana hasta en 50 mV.

Esto sugiere que el SGLT3 en el ser humano se comporta como un sensor de la


glucosa, enviando información a la célula nerviosa acerca de la concentración
externa de la glucosa directamente a través del potencial de membrana o
indirectamente a través de otra molécula, como podría ser una proteína G. No se
conocen patologías relacionadas directamente con este transportador. (Ver fig.
8)

2.2 OTROS MECANISMOS DE ENTRADA DE GLUCOSA EN MENOR


CONCENTRACIÓN (ESPECIFICIDAD CELULAR).

Los sistemas facilitadores del transporte de glucosa (GLUT) Corresponden a las


proteínas encargadas del transporte de los monosacáridos al interior de todas
las células del organismo. Se han identificado 14 de ellas (GLUT 1-GLUT 14)
divididas en tres subfamilias de acuerdo a las similitudes en su secuencia y a
sus características funcionales, como su especificidad al sustrato (glucosa,
fructosa y/o galactosa), sus valores de Km, o su respuesta a los bloqueadores
específicos citocalasina B y forskolina A. la familia de genes que codifican para
estos se les denomina acarreadores de soluto del grupo 2A (SLC2A, por sus
siglas en inglés). Estos transportadores son glicoproteínas cuya masa molecular
fluctúa entre 45 y 55 kDa, el análisis de hidropatía predice una estructura con 12
cruces transmembranales conectados entre sí por asas hidrofílicas; la primera
asa es externa y en algunos GLUT presenta un sitio de glicosilación. Tienen sus
grupos amino y carboxilo terminales del lado citosólico de la membrana.
Presentan sensibilidad a la citocalasina B. La selectividad a la glucosa está
determinada por una serie de secuencias de aminoácidos altamente
conservadas; por ejemplo, la secuencia QLS de la hélice 7 es importante para el
reconocimiento de la glucosa en el GLUT 1, en el GLUT 3 y en el GLUT 4; asi

30
mismo, se ha descrito que la arginina y la glicina de los segmentos 4 y 10, así
como el triptófano de la hélice 10 y las secuencias glicina/arginina o
arginina/lisina localizadas en las asas que unen a las hélices 2 y 3 y las que
unen a las hélices 8 y 9, son también sitios de unión a la glucosa.

Por otro lado, el arreglo dileucina intracelular, cerca del carboxilo terminal, es
crítico para la internalización de los transportadores en el reciclado de los
mismos. Se ha sugerido que cinco de los cruces forman un poro acuoso por
donde es transportada la glucosa. 10

Figura 8: Esquema de la Estructura de los Transportadores GLT1 y GLUT

2.2.1 Clasificación de los Glut

2.2.1.1 Los Glut clase I.

Estos sistemas de transporte comprenden a las bien caracterizadas isoformas


GLUT 1 a GLUT 4 y al recientemente identificado GLUT 14.

10
MOLANO MOLANO Fulgencio. Transporte de glucosa en músculo esquelético. Efecto de la
actividad contráctil. Departamento de Bioquímica. Universidad Complutense (Madrid). APUNTS-
1990-Vol. XXVII

31
2.2.1.1.1 GLUT 1 (SLC2A1). Se codifica por un gen localizado en el cromosoma
22 y está formado por 664 aminoácidos. Tiene una Km de 1 a 2 mM y además
transporta galactosa. Se expresa en muchos tejidos, como en los eritrocitos, en
las células endoteliales del cerebro y en las células neuronales, entre otras. En
el músculo esquelético su mayor expresión se presenta durante la gestación y
disminuye después del nacimiento.

En el riñón se ha encontrado en todos los segmentos de la nefrona. El defecto


congénito en el GLUT 1 se relaciona con el síndrome de deficiencia del
transporte de glucosa tipo 1, cuyos signos incluyen convulsiones, retraso en el
crecimiento, microcefalia adquirida, hipotonía y desórdenes motores. Este
síndrome se trata con una dieta rica en cuerpos cetónicos. Por otra parte, las
alteraciones en el gen que codifica para el GLUT 1 se relacionan con el
desarrollo de la diabetes Mellitus tipo II.

2.2.1.1.2 GLUT 2 (SLC2A2). Está constituido por 522 aminoácidos y se codifica


por un gen localizado en el cromosoma 3. Tiene una Km de 17 mM. Se expresa
principalmente en las células pancreáticas, en el hígado, en el riñón y en la
membrana basolateral del intestino delgado. Transporta también galactosa y
fructosa. La deficiencia congénita del GLUT 2 está relacionada con el síndrome
de Fanconi-Bickel, una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por
hepatomegalia producida por la acumulación de glucógeno, intolerancia a la
glucosa y a la galactosa, hipoglucemia durante el ayuno y una nefropatía tubular
característica, además de una disminución significativa del crecimiento.

2.2.1.1.3 GLUT 3 (SLC2A3). Presenta alta afinidad por la glucosa y se expresa


en tejidos que tienen un alto requerimiento de este azúcar, aunque también
transporta galactosa. Está formado por 596 aminoácidos y se codifica por un gen
localizado en el cromosoma 12. Tiene una Km para la glucosa de 2 mM.

En el ser humano se presenta su mayor expresión en el sistema nervioso


central, en la placenta, en el hígado, en el riñón y en el corazón. En el cerebro su
función está acoplada al GLUT 1, permitiendo el transporte vectorial de la
glucosa desde la sangre hasta las neuronas. La deficiencia del GLUT 3 está
relacionada con la restricción del crecimiento intrauterino fetal (IUGR), una
complicación frecuente durante el embarazo. Los infantes expuestos a IUGR
presentan hipoglucemia en el periodo neonatal, aumento en el riesgo de retraso
mental y físico, así como enfermedades cardiovasculares y diabetes Mellitus tipo
II.

2.2.1.1.4 GLUT 4 (SLC2A4). Es uno de los transportadores más estudiados.


Presenta alta afinidad por la glucosa y se expresa en aquellos tejidos sensibles a
la insulina, como el músculo esquelético, el tejido adiposo o el corazón.

32
Actualmente se sabe que la insulina estimula la incorporación del GLUT 4 a la
membrana plasmática a partir de vesículas intracelulares, incrementando de 10
a 20 veces el transporte de la glucosa. El GLUT 4 está formado por 509
aminoácidos y se codifica por un gen localizado en el cromosoma 17. Tiene una
Km para la glucosa de 5 mM. El mecanismo por el cual la insulina induce la
incorporación de GLUT 4 a la membrana no se ha descrito en su totalidad, sin
embargo en la actualidad se conocen varios eventos en el proceso: una vez que
la insulina se une a su receptor membranal hay un cambio conformacional que
estimula la actividad de tirosinacinasa. El receptor se autofosforila y a su vez
fosforila a otras proteínas, donde la más importante es llamada sustrato del
receptor de la insulina 1 (IRS-1). La IRS-1 activa a dos vías intracelulares:

• La cascada de las cinasas activadas por mitógenos (MAP cinasas) que


intervienen en la regulación de la expresión genética de diversas
proteínas, entre las cuales se encuentran el GLUT 1 y el GLUT 4.
• La otra vía activada por IRS-1 es la de la fosfatidil-inositol 3 cinasa (PI3
cinasa) la cual está involucrada en diversos efectos metabólicos,
principalmente en la translocación y exocitosis de los GLUT 4 que llevan a
su inserción en la membrana. (Ver fig. 9)

Por otra parte, la activación de esta vía disminuye la endocitosis de vesículas


que contienen moléculas del GLUT 4, incrementando su número en la
membrana celular. Se ha descrito en pacientes diabéticos tipo II que en tejidos
blanco de la insulina se encuentra disminuida la expresión y los niveles de
fosforilación del IRS-1, de la PI3 cinasa y de la proteína cinasa B, los cuales
constituyen elementos de señalización temprana de la insulina, lo que explicaría
la falta de respuesta a esta hormona.11

2.2.1.1.5 GLUT 14 (SLC2A14). El gen humano que codifica a este sistema de


transporte está localizado en el cromosoma 12p 13.3 (17.1M), aproximadamente
10 Mb antes del inicio del gen de GLUT 3, con el que tiene una alta identidad. El
GLUT 14 consiste de 11 exones y hasta hace poco se consideraba un pseudo-
gen, ya que no se había encontrado un producto proteico derivado.

Actualmente se sabe que la expresión de GLUT 14 tiene dos formas editadas


alternativas: una corta (GLUT 14-S) que tiene 10 exones y codifica para una
proteína de 497 aminoácidos, que es 94.5 % idéntica al GLUT 3 y una forma
larga (GLUT-L) que tiene un exón más y codifica para una proteína de 520
aminoácidos y que difiere con el GLUT 14-S sólo en el amino Terminal A
diferencia del GLUT 3 que se expresa en muchos tejidos, las isoformas del
GLUT 14 se expresan específicamente en el testículo, con mayor predominancia
que el GLUT 3.

11
PETER R. SHEPHERD, P H.D., AND BARBARA B. KAHN , M.D.GLUCOSE
TRANSPORTERS AND INSULIN ACTION, Implications for Insulin Resistance and Diabetes
Mellitus. The New England Journal of Medicine. July 22, 1999

33
No se han descrito patologías relacionadas con las alteraciones en este
transportador.

Figura 9: La Insulina Señala la rutas que Regulan el Metabolismo de Glucosa en Células


de Músculo y Adipocitos.

2.2.1.2 GLUT Clase II.

Dentro de esta clase encontramos al transportador selectivo de la fructosa, el


GLUT5 y a los transportadores GLUT 7, GLUT 9 y GLUT 11.

2.2.1.2.1 GLUT 5 (SLC2A5). La expresión de este transportador es altamente


regulada durante el desarrollo. Se encarga de transportar exclusivamente a la
fructosa y no a la glucosa en el intestino delgado, en los testículos y en el riñón.
Está formado por 501 aminoácidos y está codificado por un gen localizado en el
cromosoma 1. Por otra parte, se ha propuesto que el aumento de la actividad
metabólica en células tumorales está acompañado por el aumento en la
expresión de transportadores de la glucosa y particularmente el aumento en el
GLUT 5.

Estudios realizados in situ han demostrado que este transportador se expresa


abundantemente en pacientes con cáncer de mama, lo cual sugiere que la
fructosa podría ser un buen sustrato energético para este tipo de células. Por
otro lado, el aumento en la fructosa en la dieta occidental conlleva a un aumento
en la incidencia de hipertrigliceridemia e hiperinsulinemia.

34
2.2.1.2.2 Glut 7 (SLC2A7). El transportador GLUT 7 que fue clonado del
intestino humano, corresponde a un transportador de alta afinidad a la glucosa y
a la fructosa, originalmente fué descrito como un transportador del retículo
endoplásmico. Está formado por 524 aminoácidos y tiene un 53% de identidad
con el GLUT 5. Presenta una afinidad para la glucosa de 0.3 mM y para la
fructosa de 0.06 mM. Su inusual especificidad de sustrato y su cercana identidad
con el GLUT 5, sugieren que el GLUT 7 representa un intermediario entre las
clases I y II de los transportadores de la glucosa. El RNA mensajero del GLUT 7
ha sido detectado en el intestino delgado, en el colon, en los testículos y en la
próstata; en el intestino delgado se expresa predominantemente en las células
de borde en cepillo.

2.2.1.2.3 Glut 9 (SLC2A9). El gen que codifica para este transportador está
localizado en el cromosoma 4p 15.3-p16 y consiste de 12 exones que codifican
una proteína de 540 aminoácidos. El análisis de diferentes tejidos humanos
muestra que el GLUT 9 se expresa principalmente en el riñón, en el hígado, en
el intestino delgado, en la placenta, en los pulmones y en los leucocitos. El
transportador GLUT 9 presenta un 44 % de similitud con el GLUT 5 y un 38 % de
similitud con el GLUT 1. En el ratón se observó su expresión durante la pre-
implantación del embrión, lo cual sugiere su importancia en este proceso.

2.2.1.2.4 Glut 11 (SLC2A11). Es un transportador que tiene una alta similitud


con el transportador de la fructosa GLUT 5 (aproximadamente en 42%). Está
constituido por 496 aminoácidos y se codifica por un gen localizado en el
cromosoma 22. Se han detectado tres isoformas de este transportador (GLUT
11-A, GLUT 11-B y GLUT 11-C) que difieren entre sí por su secuencia de
aminoácidos del amino terminal. GLUT 11-A se expresa principalmente en el
corazón, en el músculo esquelético y en el riñón; GLUT 11-B se expresa en el
riñón, en el tejido adiposo y en la placenta; GLUT 11-C se expresa en el tejido
adiposo, en el corazón, en el músculo esquelético y en el páncreas. Tienen baja
afinidad por la glucosa y baja afinidad a la citocalasina B. La fructosa inhibe el
transporte de la glucosa, sugiriendo que esta proteína transporta principalmente
a la fructosa y con muy baja afinidad, a la glucosa, aunque esto no se ha
determinado aún.

2.2.1.3 Glut Clase III.

Estos transportadores comprenden al GLUT6, al GLUT8, al GLUT 10, al GLUT


12 y al transportador de mio-inositol acoplado a protones (HMIT). En
comparación con las clases I y II, estos transportadores se caracterizan por
presentar en su estructura secundaria una asa 1 extracelular más corta, por lo
que carecen del sitio de glicosilación.

35
2.2.1.3.1 Glut 6 (SLC2A6). Corresponde a una proteína formada por 507
aminoácidos. Tiene baja afinidad por la glucosa, aunque no se ha determinado si
transporta a la fructosa. Se expresa predominantemente en el cerebro, en el
bazo y en los leucocitos. Al igual que el GLUT 5, los GLUT6 han sido
encontrados en las células tumorales, como las del cáncer de mama, sugiriendo
que su expresión está relacionada con la utilización de la fructosa como sustrato
energético en estas células.

2.2.1.3.2 Glut 8 (SLC2A8). Se le conoce también como GLUTX1. Es una


proteína de 42 kDa, formada por 477 aminoácidos y cuyo gen se localiza en el
cromosoma 9 de humano. Este transportador presenta un 29.4% de similitud con
el GLUT1. Al encontrarse localizado intracelularmente, se cree que no está
involucrado en el consumo basal de la glucosa y su expresión, migración y
reciclado depende de diversos estímulos hormonales y nerviosos (insulina entre
ellos), aunque otros factores estresantes como la hipoxia y la hipoglucemia
pueden inducir su función. Presenta alta afinidad por la glucosa y es inhibido
específicamente por la D-fructosa y la D-galactosa.

Principalmente este transportador se expresa en los testículos, de manera


moderada en el sistema nervioso central, en la glándula adrenal, en el hígado,
en el bazo, en el tejido adiposo y en el pulmón, aunque también se ha detectado
una expresión muy baja en el músculo esquelético. En el caso particular del
testículo humano, su expresión depende de la secreción de las gonadotropinas y
en los blastocitos depende de la insulina; por otro lado, en las glándulas
mamarias su expresión está anulada por las hormonas lactogénicas.

La expresión de este transportador puede encontrarse aumentada en los tejidos


sensibles a la insulina en el caso de Diabetes tipo II, posiblemente para
compensar las deficiencias funcionales de los GLUT sensibles a esta hormona.

2.2.1.3.3 Glut 10 (SLC2A10). Es un transportador de glucosa expresado de


manera importante en pacientes con diabetes Mellitus tipo II. El gen se localiza
en el cromosoma 20q12-13.1. Este transportador está formado por 541
aminoácidos. Tiene un 35 % de similitud con el GLUT 3 y con el GLUT 8. Se
expresa predominantemente en el hígado y en el páncreas. Tomando en cuenta
su localización tisular y su función, se considera que las alteraciones en el gen
del GLUT10 están involucradas en la susceptibilidad a la diabetes Mellitus tipo II.

Por otra lado, la deficiencia de este transportador está relacionada con la sobre-
regulación de la síntesis del TGF-β en las paredes arteriales, conocido como el
Síndrome Loeys-Dietz o el síndrome de tortuosidad arterial, en el cual se
presentan aneurismas aórticos.

36
2.2.1.3.4 Glut 12 (SLC2A12). Este transportador fue originalmente clonado de
una línea celular de cáncer de mama y su expresión se ha detectado en la
glándula mamaria de ratas (20). Es una proteína formada por 621 aminoácidos
con una masa molecular de aproximadamente 67 kDa. Está considerado como
un segundo sistema de transporte de la glucosa dependiente de la insulina. Se
expresa en el músculo esquelético, en el tejido adiposo y en el intestino delgado.
Tiene relación con la neuropatía diabética progresiva, en la que se presenta
hiperglucemia, hipertensión y la activación exacerbada del sistema renina -
angiotensina.

2.2.1.3.5 Glut 13 (HMIT,SLC2A13). Se le conoce como el transportador a mio-


inositol acoplado a H+. Está formado por 629 aminoácidos. Tiene un 36% de
similitud con el GLUT 8. Se expresa predominantemente en el cerebro.
Transporta específicamente mio-inositol y estereoisómeros relacionados, sin
transportar ningún tipo de azúcar.

Los fosfoinosítidos sintetizados a partir de mio-inositol desempeñan un papel


crítico en el desarrollo de los conos del crecimiento neuronal y en la actividad
sináptica. Se ha demostrado su localización en vesículas intracelulares que se
liberan a la membrana celular mediante la despolarización de la célula, por la
activación de la proteína cinasa C o por el incremento en la concentración del
calcio intracelular.

2.2.2 El efecto de la insulina y transporte de glucosa

Todos los carbohidratos, pero la glucosa en particular son una muy buena fuente
de energía para todos los seres vivos. Tejidos como el cerebro que como ya
comente necesita glucosa constantemente. Sin embargo si existen elevadas
concentraciones de glucosa como es el caso de una diabetes mal cuidada,
puede producir ceguera, deficiencia renal, enfermedades cardiacas, y
neuropatía. Entonces se hace necesario que las concentraciones de glucosa se
mantengan en unos niveles adecuados. Esto se produce por una regulación
hormonal de necesidades de glucosa y producción hepática de esta molécula.

Durante periodos prolongados de ayuno la mayoría de la glucosa en sangre es


suministrada por el hígado y es usada por el cerebro, independientemente de
insulina. Después de una comida, el aumento en sangre de glucosa estimula la
secreción de insulina, cuyo resultado es aumentar en minutos el transporte del
carbohidrato, metabolismo y almacenamiento por musculo y adipocitos. Además,
la insulina inhibe la producción de glucagón y baja la concentración de ácidos
grasos, que contribuyen a la disminución de la glucosa producida por el hígado.

37
Debido a que las bicapas de fosfolípidos en la célula son impermeables a
carbohidratos, se hacen necesarios algunos sistemas de transporte. Uno de
estos mecanismos es el paso de glucosa por difusión facilitada que disminuye
las concentraciones de glucosa en sangre, este mecanismo es producido por
cinco enzimas homologas, GLUT 1, 2, 3, 4 y 5. Estas enzimas tienen diferentes
especificidades de substrato, se encuentran en diferentes tejidos, y poseen
diferentes propiedades cinéticas.

El transportador GLUT 4 es el mayor transportador dependiente de insulina y


está localizado principalmente en musculo y tejido adiposo. Observaciones
clínicas y experimentales sugieren que el transporte estimulado por glucosa vía
GLUT 4 es crítico en el mantenimiento de la homeostasis. Por ejemplo ratones
con deficiencia de la enzima, muestran resistencia a la insulina y desarrollan
Diabetes tipo II. En pacientes con disminución del transportador de glucosa, se
observa intolerancia a la glucosa, resistencia a la síntesis de glucógeno en
musculo y a la insulina.

Diferentes estudios en pacientes con Diabetes tipo I y II han indicado que el


defecto propio de cada enfermedad es debido a la cantidad de transportador y/o
la fosforilación de glucosa. Además se ha demostrado que si la fosforilación de
glucosa en la célula no se encuentra afectada, pero sí el sistema de transporte,
se produce diabetes tipo II.

Actualmente el mecanismo de transporte de glucosa mediado por GLUT 4 se


encuentra en estudio, puesto que el proceso de interacción y transporte es
complejo, sin embargo el mecanismo que a continuación se presenta esta
basado en una investigación que inicialmente fue publicada en The New
England Journal Of Medicine en 1999 y corroborado por otro estudio reciente
publicado en The Journal Of Biological Chemestry en 2005.

2.2.2.1 Mecanismos moleculares del transporte de glucosa.

La insulina regula el uso de glucosa en células de musculo y adipocitos


redistribuyendo la localización de las GLUT 4 desde su lugar en el citoplasma
hasta la membrana celular. Esta reorganización corresponde en un cambio de la
concentración de GLUT4 desde 5% en periodos de ayuno hasta 50% después de
alguna comida.

En células normales durante periodos de ayuno la mayoría de estos


transportadores se encuentran en vesículas compuestas de (aminopeptidasas
receptores de insulina, synaptobrevina y Rab – 4), que en respuesta a la insulina
se mueven hacia la membrana celular en la que realizan un pequeño enlace
entre las syntaxinas - 4 de la membrana y las rab 4 con las synaptobrevina de
las vesículas.

38
Esta unión conlleva a una fusión de las vesículas y la membrana celular
aumentando la absorción de glucosa. Apenas sucede la fusión las Rab 4
vuelven al citoplasma debido a la estimulación de la insulina, para poder iniciar
el movimiento de otras vesículas que contengan GLUT 4. Cuando se quita la
estimulación de la insulina las GLUT 4 se llevan al citoplasma por medio de la
acción de clatrina – coated vesículas de la membrana plasmática. Luego los
transportadores GLUT 4 son reubicados en el citoplasma. (Ver a fig. 10)

Figura 10: SHEPHERD and KAHN, transportadores de glucosa e implicaciones por


insulino Resistencia en diabetes tipo Mellitus II.

2.2.2.2 Activación del movimiento de las vesículas a la membrana celular.

Este movimiento es estimulado cuando la insulina se une al receptor de insulina


en la membrana celular, esta unión produce una fosforilación llevada a cabo por
la tirosin kinasa en la parte intracelular del receptor. Los substratos para esta
enzima son substratos de los receptores de insulina (IRS -1, IRS 2, IRS 3 Y IRS
4), Gab – 1 y SHC.

Cuando sucede tal fosforilación, se sigue a la activación de la enzima


fosfoinositol-3 kinasa (IP3), cuya producción es suficiente para el movimiento de
algunas GLUT 4 a la membrana celular. Esta enzima también activa otras
enzimas con igual función debido a la producción de fosfatidilinositol (PIP2), que
son lípidos producidos en la membrana celular. Estos activan la protein kinasa B
y C, que producen el movimiento de las GLUT 4 a la membrana celular.

39
La translocación de las GLUT 4 a la membrana plasmática es estimulada por la
expresión de las formas activadas de las proteínas kinasa C y B. Esto sugiere
que una o ambas son los mediadores de este fenómeno. La proteína kinasa C
puede ser una buena candidata, ya que se han realizado estudios en los que se
bloquearon la acción de esta enzima y se observo una disminución en el
movimiento de las GLUT 4, además en músculos perteneciente a pacientes
diabéticos se ha observado una disminución en el transporte de glucosa a
concentraciones normales de insulina y de la forma activa de la protein kinasa B.
En cuanto a la formación del pequeño enlace entre membrana celular y
vesículas con transportadores se conoce muy poco pero la formación de los
lípidos mencionados anteriormente constituye un rol importante. (Remítase a
fig. 9)

El ejercicio es una acción que activa la producción de la forma activa de la 5´-


AMP kinasa, cuya producción induce también el movimiento de las GLUT 4,
hecho que explica porque un paciente con diabetes tipo 2 debe realizar
constantemente ejercicio. De lo anterior se deduce que las GLUT 4 son
estimuladas tanto por la insulina como por otros factores.

Definidos los transportadores, su relación con los carbohidratos, los modelos de


integración en el sistema hormona- receptor celular- señalización, es necesario
establecer una conexión entre el mecanismo bioquímico expuesto y la
fisiopatología de pacientes que ante complicaciones en dicho sistema presentan
Diabetes tipo II.

3. FISIONOMÍA Y ETIOLOGIA DE LOS PACIENTES DIABETES MELLITUS


TIPO II

3.1 FISIONOMÍA

La diabetes tipo II se observa pacientes obesos mayores de 30 años de edad,


debido a la intolerancia progresiva lenta (por años) a la glucosa, el inicio de la
diabetes tipo II, quizá pase inadvertido por muchos años.

Si se experimentan síntomas por lo regular son ligeros e incluyen fatiga,


irritabilidad, poliuria, polidipsia y heridas en la piel que cicatrizan mal, infecciones
vaginales o visión borrosa (sí la glicemia es muy alta). En la mayoría de los
pacientes (cerca del 75%), la diabetes tipo II se descubre de manera incidental
cuando se realizan pruebas de laboratorio sistémicas.

El 60% de los pacientes con diabetes Mellitus tipo II presenten sobrepeso u


obesidad franca, sin evidencias clínicas de descompensación. Hay paciente

40
obeso con diabetes tipo II que consulta con pérdida acelerada de peso y/o
aumento significativo de glucemia, pero clínicamente estable. Y el paciente con
diabetes tipo II y peso normal habitual.

Generalmente se observa físicamente en estos pacientes las siguientes


alteraciones:

 Taquicardia Incoherencia.
 Somnolencia.
 Sudoración, Confusión.
 Palidez, Visión doble.
 Vértigo
 Sensación de hambre, Convulsiones.
 Alucinaciones.
 Pérdida de conocimiento.
 Evidencias de patología periférica de las extremidades inferiores.
 Impotencia en el varón.
 Neurópata principalmente en manos, pies, piernas y cabeza.
 Falta de sensibilidad al frío y al calor.
 Sensación de hormigueo y adormecimiento de los miembros.
 Piel seca.
 Irritabilidad.
 Cambios de ánimo.
 El exceso de peso y la falta de ejercicio. De hecho, la obesidad abdominal
se asocia con elevados niveles de ácidos grasos libres, los que podrían
participar en la insulinoresistencia y en el daño a la célula beta-
pancreática.

3.2 ETIOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO II

Los mecanismos exactos que conducen a la resistencia insulinica y a la


alteración de la secreción de insulina en la Diabetes tipo II se desconocen hasta
este momento. Se considera que los factores genéticos participan en el
desarrollo de la resistencia a la insulina. Además, se sabe que hay ciertos
factores de riesgo aunados al desarrollo de Diabetes tipo II que son:

• Edad (la resistencia a la insulina aparece después de los 65 años de


edad).
• Obesidad.
• Anamnesis.
• Grupo étnico (en Estados Unidos, hay mayor probabilidad de diabetes
tipo II entre latinos e indios estadounidenses, y en menor grado en los
negros). Las personas mayores de 45 años tienen un riesgo mayor para
la diabetes.

41
• Antecedentes de diabetes en la familia.
• No hacer ejercicio regularmente.
• Antecedentes de diabetes gestacional, o dar a Luz a un bebé que haya
pesado más de 9 libras al nacer.
• Nivel bajo de la lipoproteína de densidad alta - el "colesterol bueno" (su
sigla en inglés es HDL).
• Nivel alto de triglicéridos.

En la Diabetes Mellitus Tipo II, la Histocompatibilidad aparece más


frecuentemente los HLA-B15 y HLA-B8

En La etiología de la Diabetes tipo 2 juegan papel primordial dos defectos: La


resistencia a la insulina y el déficit en su secreción. Como se menciono
anteriormente, cualquiera de estos dos defectos puede llevar al desarrollo de la
enfermedad pero sin lugar a dudas, el más frecuente es la resistencia a la
insulina que desencadena una serie de eventos que finalmente llevan a la
aparición de la diabetes.

La resistencia a la insulina sostenida y suficiente induce una mayor secreción de


ésta por parte de las célula beta pancreática, con el fin mantener la euglicemia y
compensar de esta manera su déficit relativo como consecuencia de esta
resistencia; las células beta continúan respondiendo progresivamente hasta que
fallan, falla que parece determinada genéticamente e inician una serie de
alteraciones metabólicas representadas inicialmente por hiperglicemia de ayuno
(HA) e intolerancia a los hidratos de carbono (IHC), que finalmente llevan al
desarrollo de una diabetes manifiesta la cual puede ser controlada inicialmente
con cambios en los hábitos de vida, en especial en el comportamiento
alimentario y aumento de la actividad física, con la ingesta de diversos
antidiabéticos orales y posteriormente la administración de insulina para su
control.12

3.2.1 Resistencia a la insulina: En la Diabetes Tipo 2, se ha constatado que


todos los individuos, en mayor o menor grado, presentan una resistencia a la
insulina. Se debe destacar que, a pesar de que la insulino-resistencia es común
en todos los casos, por sí misma no es suficiente para desarrollar una diabetes
Tipo II, ya que se precisa de la existencia de otros elementos, que pueden ser
muy variables (ambientales y genéticos) y que amplifican o modulan. Se dan
casos, por ejemplo, de personas obesas que, aún teniendo resistencia a la
insulina, no desarrollan una diabetes.

3.2.2 Herencia familiar: En la Diabetes Tipo 2 se reconoce una base genética


importante y, en muchos casos, con un patrón hereditario dominante.

12
http://medicosgeneralescolombianos.com/Diabetes_II.htm

42
Gran parte de los estudios han demostrado que estos genes estarían implicados
tanto en defectos parciales de las células beta pancreáticos que producen
insulina de mala calidad, como en un defecto de los receptores de insulina
situados en todas las células y tejidos del cuerpo.

3.2.3 Factores ambientales: La obesidad (especialmente con una distribución


abdominal de la grasa), la disminución de la actividad muscular, el
envejecimiento de la población y otros factores relacionados con el estilo de vida
y la alimentación, están íntimamente relacionados con la diabetes Tipo II y con
su evolución natural.

La hiperinsulinemia y los patrones alterados de lípidos séricos constituyen


factores de riesgo para diabetes Mellitus tipo II y enfermedad cardiovascular.
Estudios prospectivos documentan que desde la adolescencia pueden
desarrollarse concentraciones altas de insulina y perfil anormal de lípidos. En la
adolescencia, la insulina y los lípidos se modifican según la etapa puberal y
estos últimos además varían por género. Asimismo, hay diferencias según el
nivel socioeconómico. Debido a que estas enfermedades pueden desarrollarse
desde edades tempranas, es necesario conocer las concentraciones de insulina
y lípidos séricos en adolescentes mexicanos que puedan servir de base para
investigaciones y programas de intervención.13

13
Grupo de Estudio de Insulinemia en Adolescentes. Concentración de insulina y lípidos séricos
en adolescentes de preparatoria en Guadalajara, México. Salud Publica Mex 2003;45 supl
1:S103-S107

43
CONCLUSIONES

 Cada una de las hormonas relacionadas en esta monografía es capaz de


influir en la secreción de las restantes. Así, la somatostatina (SS) suprime
la secreción de las otras, la insulina suprime la secreción de glucagón, el
glucagón estimula la secreción de insulina y SS y, cada una de ellas, es
capaz de suprimir su propia secreción (acción autocrina). Entre las
causas que pueden alterar el proceso secretor de insulina en la diabetes
tipo 2 se encuentran: acumulación excesiva de glucosa en forma de
glucógeno; reducción del número de GLUT 2, alterando el transporte de
glucosa; reducción de la actividad de glucoquinasa; hiperactividad de la
glucosa 6 fosfatasa, que consume ATP; y deficiencia de la GHD (glicerol
fosfato deshidrogenasa) mitocondrial, que reduce la glucólisis oxidativa.

 La respuesta de las células α a la ingesta de nutrientes depende también


de la liberación de hormonas intestinales, unas con acción estimulante
(colecistoquinina) y otras con acción inhibidora (GLP1). La norepinefrina
estimula la secreción del glucagón (e inhibe la de insulina) vía α y β
receptores.

 Actualmente el mecanismo de transporte de glucosa mediado por GLUT-


4 se encuentra en estudio, puesto que el proceso de interacción y
transporte es complejo, sin embargo es claro que en células normales
durante periodos de ayuno la mayoría de estos transportadores se
encuentran en vesículas compuestas de (aminopeptidasas receptores de
insulina, synaptobrevina y Rab-4), que en respuesta a la insulina se
mueven hacia la membrana celular en la que realizan un pequeño enlace
entre las syntaxinas- 4 de la membrana y las Rab-4 con las
synaptobrevina de las vesículas. Esta unión conlleva a una fusión de las
vesículas y la membrana celular aumentando la absorción de glucosa.
Estos procesos están regulados por la concentración de AMPc y un
complejo proteico de señalización celular.

 Las anormalidades en el complejo sistémico hormonal, proteico


membranal, enzimático, transportador, genético, neuronal y/o ambiental
se expresa en el fenotipo de los pacientes con Diabetes Mellitus tipo II.

44
BIBLIOGRAFÍA

• A. Lecube Torelló, E. Losada Grande. Análogos de insulina: una nueva


era en el tratamiento de la diabetes. Sección de endocrinología. Hospital
general vall d’hebron. El farmaceutico hospitales. Barcelona: 2005. , iss.
169; pg. 17

• BLANCO Antonio. Química Biológica. Editorial: El Ateneo Séptima


edición, Buenos Aires - Argentina 2001. pág. 385

• BURCELIN Rémy, THORENS Bernard. Evidence that Extrapancreatic


Glut2-Dependent Glucose Sensors Control Glucagon Secretion. Diabetes
Vol 50, Junio 2001 : 1282 – 1289

• COSTA Ignacio. El Comportamiento de los Transportadores de Glucosa


Durante la Actividad Física.

• DÍAZ HERNÁNDEZ Diana P., BURGOS HERRERA Luis Carlos. ¿Cómo


se transporta la glucosa a través de la membrana celular? Departamento
de Fisiología y Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad de
Antioquia. IATREIA / VOL 15/No.3 / SEPTIEMBRE / 2002

• http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/IntegradoTercero/ApFisi
opSist/nutricion/NutricionPDF/FisiologiaPancreas.pdf

• http://medicosgeneralescolombianos.com/Diabetes_II.htm

• http://www.interhiper.com/Medicina/Medicinainterna/Metabolismo/diabetes
mellitus.htm

• http://www.mitareanet.com/colaboraciones/Diabetes%20mellitus.doc

• KENNETH C. Type 2 Diabetes in Children and Adolescents: Risk Factors,


Diagnosis, and Treatment. Clinical diabetes Vol 23, Num 4, 2005: 181 –
185.

• MOLANO MOLANO Fulgencio. Transporte de glucosa en músculo


esquelético. Efecto de la actividad contráctil. Departamento de
Bioquímica. Universidad Complutense (Madrid). APUNTS-1990-Vol.
XXVII

• Muretta Joseph M., Romenskaia, Irina. Insulin Releases Glut4 From Static
Storage Compartments Into Cycling Endosomes And Increases The Rate
Constant For Glut4 Exocytosis. Journal of biological chemistry. Octubre
2007: 1 - 16

45
• PETER R. SHEPHERD, P H.D., AND BARBARA B. KAHN, M.D. Glucose
Transporters And Insulin Action, Implications for Insulin Resistance and
Diabetes Mellitus. The New England Journal of Medicine. July 22, 1999

• Re´my Burcelin and Bernard Thorens. Evidence That Extrapancreatic


GLUT2-Dependent Glucose Sensors Control Glucagon Secretion.
DIABETES, VOL. 50, JUNE 2001

• ROTHMAN Douglas L., SHULMANt Robert G. Decreased muscle glucose


transport/phosphorylation is an early defect in the pathogenesis of non-
insulin-dependent diabetes mellitus. Febrero 1995: 983 – 987.

• WHO Geneva World Health Organization, Department of


Noncommunicable Disease Surveillance. Definition, Diagnosis and
Classification of Diabetes Mellitus and its Complications." 1999

46