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Resumen Robbins - Cap 1 - 5 PDF
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ADAPTACIONES CELULARES
Hiperplasia: Es el aumento en el nmero de clulas de un rgano o tejido, dando lugar habitualmente a un aumento del volumen del rgano o tejido. o Hiperplasia Hormonal: Puede ser fisiolgica o patolgica, aumenta la capacidad funcional de un tejido en condiciones normales o por un estmulo excesivo de hormonas o factores de crecimiento. o Hiperplasia Compensadora: Aumenta la masa tisular tras el dao o reseccin parcial. Hipertrofia: Aumento del tamao de las clulas, lo que da aumento al tamao del rgano. Este aumento de tamao se debe a la sntesis de ms componentes celulares. Puede ser fisiolgica o patolgica Atrofia: Disminucin del tamao de la clula por prdida de sustancia celular. Atrofia Fisiolgica: Es comn durante los principio del desarrollo embrionario Atrofia Patolgica: o Carga de trabajo disminuida (atrofia por desuso): Por ejemplo cuando un miembro roto se inmoviliza. o Prdida de inervacin (atrofia por desnervacin) o Riego sanguneo disminuido o Nutricin inadecuada o Prdida de estmulo endocrino o Envejecimiento (atrofia senil) o Presin Metaplasia: Cambio reversible en el cual una clula de tipo adulto se sustituye por otra clula del tipo adulto. Se da por una reprogramacin de las clulas madre ante diferentes estmulos.
Defectos en la permeabilidad de membrana: o Causas: Disfuncin mitocondrial: La carencia de ATP, frena las vas de sntesis de fosfolpidos Prdida de fosfolpidos en la membrana: Por activacin de las fosfolipasas dependientes de Ca2+, y radicales libres. Anormalidades citoesquelticas: Por activacin de las proteasas dependientes de Ca2+. Productos de descomposicin de lpidos: cidos grasos libres no esterificados (acilcarnitina y los lisofosfolpidos), con efecto detergente sobre la membrana. o Consecuencias: Dao de la membrana mitocondrial: ver Dao mitocondrial Dao de la membrana plasmtica: Prdida de equilibrio osmtico, protenas, enzimas, coenzimas, ARN y metabolitos. Dao de la membrana lisosomal: Liberacin de enzimas (ARNasas, ADNasa, proteasas, fosfatasas, glucosidasas y catepsinas) en el citoplasma y activacin de las mismas, las cuales degradan todos los componentes celulares produciendo necrosis. Lesin Reversible: o Alteraciones de la membrana plasmtica: Protrusiones, borrado y distorsin de las microvellosidades, creacin de figuras de mielina, aflojamiento de las uniones intercelulares. o Cambios mitocondriales: Hinchazn y rarefaccin. o Cambios del RER: Dilatacin, desprendimiento y desagregacin de los polisomas. o Alteraciones nucleares: Desagregacin de elementos granulares y fibrilares. Necrosis: Espectro de cambios morfolgicos que sigue a la muerte celular. o Cambios Citoplasmticos: Eosinofilia aumentada: Por prdida de ARN y aumento de la unin de la eosina por las protenas desnaturalizadas. Apariencia homognea: por prdida de las reservas de glucgeno. Citoplasma vacuolado: por la digestin de las organelas. Aparicin de figuras de mielina: Grandes masas de fosfolpidos arremolinados.
Apoptosis
Causas: o En situaciones fisiolgicas: Destruccin programada de las clulas durante la embriognesis Involucin hormonodependiente en el adulto Eliminacin celular en las poblaciones proliferativas Muerte de clulas que han cumplido su propsito o En situaciones patolgicas: Muerte celular inducida por linfocitos T citotxicos Muerte celular producida por estmulos lesivos Lesin celular en ciertas enfermedades vricas Atrofia patolgica en los rganos parenquimatosos tras obstruccin ductal Muerte celular en tumores Morfologa: o Encogimiento celular o Condensacin de cromatina o Formacin de Protrusiones citoplasmticas y cuerpos apoptticos o Fagocitosis de las clulas apoptticas o cuerpos celulares, por macrfagos. o No desencadena inflamacin
Caractersticas Bioqumicas o Escisin de protena: Producida por proteasas cistenicas denominadas caspasas., c por ser una proteasa cistenica y aspasa por la capacidad de escindir cido asprtico. o Fragmentacin del ADN: o Reconocimiento Fagoctico: Las clulas expresan fosfatidilserina y trombospondina, en las capas externas de sus membranas, permitiendo su reconocimiento por los macrfagos. Mecanismos de Apoptosis o Va extrnseca (muerte iniciada por receptor): Existen receptores de muerte (FAS) que, al unirse a determinados ligandos (FASL), inducen una cascada enzimtica que acabar activando caspasas. o Va intrnseca (mitocondrial): La esencial de esta va, es el equilibrio entre molculas proapoptticas y protectoras que regulan la permeabilidad mitocondrial y la liberacin de inductores de muerte que estn normalmente secuestrados dentro de la mitocondria. El aumento de la permeabilidad mitocondrial, deja escapar citocromo C, factor inductor de apoptosis, entre otros. Estos desencadenan una cascada enzimtica que finaliza con la activacin de caspasas.
o Fase de ejecucin: Las caspasas activadas escinden el citoesqueleto y las protenas de la matriz nuclear, y activan ADNasas. o Eliminacin de clulas muertas: Las clulas segregan factores que reclutan fagotitos, facilitando la eliminacin antes de que sufran necrosis secundaria y liberacin de sus contenidos, evitando la infamacin. 6
Acmulos Intracelulares
Se da por 3 motivos: - Una sustancia endgena normal se produce a un ritmo normal o aumentado pero el del metabolismo es inadecuado para eliminarla - Una sustancia endgena normal o anormal se acumula pro defectos genticos o adquiridos en el metabolismo, empaquetamiento, trasporte o secrecin de estas sustancias - Una sustancia exgena anormal se deposita y se acumula Lpidos: o Esteatosis: Acmulos anormales de triacilgliceroles dentro de las clulas parenquimatosas. Puede ser el resultado de defectos en cualquiera de los acontecimientos de la secuencia, desde la entrada de cido graso hasta la salida de apoprotena. o Colesterol y steres de colesterol: Los macrfagos fagocitan las lipoprotenas oxidadas, transformndose en clulas con acmulos de colesterol (clulas esponjosas o espumosas). Dependiendo el lugar en donde se agrupen, desencadenan diferentes trastornos: Aterosclerosis: Formacin de placa de ateromas en vasos. Xantomas: Formacin de masas tumorales en tejido conectivo. Inflamacin y Necrosis: Presente alrededor de dichos focos. Colesterolosis: Acmulo en la lmina propia de la vescula biliar Enfermedad de Nuemann-Pick tipo C: En mltiples rganos por la mutacin de una enzima implicada en el trfico de colesterol. Protenas: o Gotitas de Reabsorcin en los tmulos renales proximales: Debido a enfermedades renales asociadas a proteinuria o Sntesis Excesiva: Ocurre en ciertas clulas plasmticas o Defectos en el plegamiento de protenas: Se acumulan protenas por 3 mecanismos Defectuosos transporte intracelular y secrecin de protenas. Respuesta de la protena no plegada: Estrs del RE inducido por protenas mal o no plegadas, que da lugar a apoptosis Agregacin de protenas anormales: Estas protenas mal plegadas pueden tambin almacenarse e depsitos intracelulares y/o extracelulares. Cambio Hialino: Se refiere, habitualmente, a una alteracin de las protenas dentro de las clulas o en el espacio extracelular que confiere una apariencia homognea cristalina rosada en los cortes histolgicos. Glucgeno: Su exceso en depsitos intracelulares se ve en anomalas en el metabolismo de la glucosa o del glucgeno. Pigmentos: o Exgenos: Por ejemplo el carbn, que produce antracosis. o Endgenos: Lipofuscina: Compuesta por polmero de lpidos y fosfolpidos, derivados de la peroxidacin lipdica de los lpidos poliinsaturados de la membranas subcelulares. Su importancia radica en que es un signo delator de lesin por radicales libres. Melanina: nico pigmento negro endgeno Hemosiderina: Derivado de le hemoglobina con hierro. Se da cuando hay un exceso local de hierro y la ferritina forma grnulos de hemosiderina Bilirrubina: Derivado de la hemoglobina pero sin hierro. Calcificacin Patolgica: es el depsito anormal en los tejidos de sales de calcio junto con cantidades menores de hierro, magnesio y otras sales minerales. o Calcificacin distrfica: Se encuentra en zonas de necrosis. Es casi siempre inevitable en ateromas de aterosclerosis avanzada. Tambin se desarrolla en vlvulas cardacas envejecidas o daadas. Se da porque las mitocondrias de las clulas muertas o moribundas acumulan Ca2+ que luego se une con el P de los fosfolpidos de vesculas, para formar fosfato-clcico. o Calcificacin metastsica: Puede ocurrir en tejidos normales cuando hay hipercalcemia.
Envejecimiento Celular:
Existen 3 factores, siendo muy probable que el envejecimiento celular este determinado por los 3 Senescencia replicativa: Se cree que las clulas tienen una capacidad limitada de replicacin. Envejecimiento determinado genticamente: Se cree que existen genes que influyen sobre el proceso del envejecimiento. Envejecimiento por acumulacin de dao metablico o gentico: Como fue comentado anteriormente, la acumulacin de lesiones celulares puede inducir apoptosis.
C A P TU LO 2 : I N F LA M A C I N A G U D A Y C R N I C A
La inflamacin es una reaccin compleja ante agentes lesivos, que consta de respuestas vasculares, migracin y activacin de leucocitos, y reacciones sistmicas. Es fundamentalmente una respuesta protectora, aunque en ocasiones puede ser daina.
INFLAMACIN AGUDA
Es una respuesta rpida ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores de defensa del husped
Estmulos:
Infecciones y toxinas microbianas Traumatismo (romo o penetrante) Agentes fsicos y qumicos Necrosis tisular (por cualquier causa) Cuerpos extraos Reacciones inmunitarias (de hipersensibilidad) Cambios en el flujo y calibre vasculares: o Vasodilatacin: por histamina y NO. o Estasis: flujo sanguneo lento y hemates concentrados, por prdida de lquido. Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: Signo distintivo de la inflamacin. Se da en 2 fases, la primera transitoria inmediata que dura 30 minutos o menos, mediada por histamina y leucotrienos, la segunda retardada que empieza 2 horas mas tarde y dura unas 8 horas mediada por cininas, productos del complemento y otros factores. o Formacin de hiatos endoteliales por contraccin endotelial: Ubicacin: Vnulas Agentes causantes: Mediadores vasoactivos Frecuencia: Ms frecuentes Duracin: Rpido y de corta duracin o Agresin directa: Ubicacin: Arteriolas, capilares y vnulas Agentes causantes: Toxinas, quemaduras, agentes qumicos Duracin: Rpido y de larga duracin o Lesin dependiente de leucocitos:: Ubicacin: Vnulas Agentes causantes: Leucocitos Frecuencia: Frecuentemente en pulmn Duracin: Larga duracin o Trascitosis aumentada: Ubicacin: Vnulas Agentes causantes: Factor de crecimiento derivado del endotelio vascular o Angiognesis:: Ubicacin: Sitios de formacin de nuevos vasos Duracin: Persiste hasta que se forman los nuevos vasos celulares
Cambios Vasculares:
Extravasacin de Leucocitos:
Est regulada por la unin de molculas complementarias de adhesin en el leucocitos y en la superficie del endotelio, y los mediadores qumicos, que afectan este proceso modulando la expresin en a superficie. Rodadura: o Induccin de molculas de adhesin por las clulas endoteliales: Histamina, trombina y el factor activador plaquetario estimulan la redistribucin de la selectina P desde sus almacenes intracelulares en grnulos (cuerpos de Weibel-Palade) a la superficie celular Macrfagos residentes, mastocitos y clulas endoteliales responde a agentes agresores segregando citocinas (TNF, IL-1 y quimiocinas) induciendo varias molculas de adhesin. Luego de unas horas las clulas endoteliales segregan selectina E. o Expresin de ligandos por leucocitos: Los leucocitos expresan ligandos de hidratos de carbono (Sialil-Lewis X) para las selectinas. Como son de baja afinidad, los leucocitos ligados se desprenden y fijan otra vez, rodando por la superficie endotelial (rodadura). Adhesin: o Induccin de expresin de ligandos por el endotelio: Las citocinas inducen la expresin endotelial de ligandos para integrinas (protenas presentes en la superficie leucocitaria) o Activacin de integrinas: Las quimiocinas convierten las integrinas a un estado de alta afinidad. o Unin integrinas-ligandos: La unin, de alta afinidad, hace que los leucocitos dejen de rodar, su citoesqueleto se reorganiza y se extienden sobre la superficie endotelial. Diapdesis o Transmigracin: Migracin de los leucocitos a travs del endotelio. Se da por quimiocinas que estimulan dicha migracin, as como tambin ciertas molculas de adhesin endotelial facilitan este proceso. Atraviesan la membrana basal segregando colagenasas. Predomina en las vnulas. Una vez que penetran en el tejido conectivo, son capaces de adherirse a la matriz extracelular por medio de integrinas, retenindose en el lugar en donde se necesitan. Quimiotaxis: Migracin de leucocitos hacia el rea infectada, luego de la transmigracin. Se da por diferentes agentes los cuales se unen a receptores asociados a protena G de los leucocitos, desencadenando una modificacin del citoesqueleto. o Agentes exgenos: Los ms frecuentes son los productos bacterianos. o Agentes endgenos: Componentes del sistema del complemento, especialmente el C5a Productos de la va lipoxigenasa, particularmente el leucotrieno B4 Citoquinas
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Fagocitosis
Reconocimiento y unin: o Receptores: Receptores de manosa: Se encuentra en el macrfago y fija residuos terminales de manosa y fucosa de las glucoprotenas y glucolpidos, azcares que forman parte de la pared celular de las clulas microbianas. Receptores limpiadores (scavenger): Median la endocitosis de LDL oxidadas o acetiladas. o Eficacia: Se potencia en gran medida cuando los microbios estn opsonizados por protenas especficas para las cuales los fagotitos expresan receptores de alta afinidad. Interiorizacin: Una vez que los receptores se unen a sus ligando, se crean seudpodos, los cuales fluyen alrededor de la partcula que se va a interiorizar, dando lugar, finalmente, a un encerramiento completo dentro del fagosoma. Luego se une a un grnulo lisosomal, formando el fagolisosoma, en el cual se descargan los contenidos del lisosoma. Durante este proceso el neutrfilo y el monocito se desgranulan progresivamente. La fagocitosis implica la polimerizacin de filamentos de actina, por lo tanto, muchas de las seales que desencadenan fagocitosis son las mismas que las implicadas en la quimiotaxis. Muerte y degradacin: o Mecanismos dependientes de O2: La fagocitosis estimula un estallido en el consumo de O2 y la produccin de intermediaros de oxgeno reactivos: NADPH oxidasa: Esta enzima se localiza en la membrana plasmtica, y una vez que forma parte de la pared del fagolisosoma puede ser activada para generar radicales libres dentro del mismo. Oxida NADPH y en el proceso, reduce el oxgeno a anin superxido (O2), que luego se convierte en perxido de hidrgeno (H2O2) y que tambin puede reducirse al radical hidroxilo (OH). Mieloperoxidasa: Esta enzima se encuentra en los grnulos azurfilos de los neutrfilos y, en presencia de haluro como el Cl-, convierte el H2O2 en hipoclorito (HOCl), siendo el sistema bactericida ms eficaz de los neutrfilos. o Mecanismos independientes de O2: Protena bactericida de aumento de la permeabilidad (BPI): Activa fosfolipasas que degradan los fosfolpidos de la membrana Lisozima: Hidrolizan la unin del cido murmico-N-acetil-glucosamina, que se encuentra en el revestimiento glucopeptdico de todas las bacterias Lactoferrina: Protena fijadora de hierro por el cual compite con las bacterias. Protena bsica mayor: Presente en eosinfilos, bactericida limitada pero altamente citotxica para parsitos. Defensinas: citotxicas para microbios y ciertas clulas animales Hidrolasas cidas: Tras la muerte, degrada los microbios dentro de los lisosomas. Liberacin de productos del leucocito y lesin tisular inducida por el leucocito: Algunos componentes lisosomales son liberados al medio extracelular produciendo lesin endotelial y dao tisular, pudiendo amplificar los agentes nocivos iniciales. Por esto la produccin de protenas lisosomales es regulada. Tras la fagocitosis, los neutrfilos rpidamente sufren apoptosis y son ingeridos por los macrfagos.
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Aminas Vasoactivas: o Histamina: Sntesis: Mastocitos, basfilos y plaquetas Estmulos: Agresin fsica, reacciones inmunitarias que impliquen mastocitos, anafilotoxinas (C3a y C5a), protenas liberadoras de histamina derivadas de leucocitos, neuropptidos (sustancia P) y citocinas (IL-1) Accin: vasodilatacin arteriolar, aumento de la permeabilidad de las vnulas y vasoconstriccin de las grandes arterias. Receptores: H1 de las clulas endoteliales o Serotonina: Sntesis: Plaquetas y clulas enterocromafines Estmulos: Cuando las plaquetas toman contacto con colgeno, trombina, ADP y complejos antgenoanticuerpo, factor activador plaquetario (PAF) segregado por los mastocitos en infecciones mediadas por IgE. Accin: Aumento de la permeabilidad. Protenas Plasmticas: o Sistema del complemento: Las protenas que lo integran se enumeran desde C1 hasta C9, las cuales al activarse pueden degradar otras protenas del complemento, formando una cascada de una gran amplificacin enzimtica. El complemento comienza con: Activacin de C3 convertasa que puede darse por 3 vas: Va clsica: Fijacin de C1 al complejo antgeno- anticuerpo IgM o IgG. Va alternativa: Molculas de superficie bacteriana, polisacridos complejos, veneno de cobra y otras sustancias. Va lectina: La lectina plasmtica se une a manosa y activa directamente a C1. Escisin de C3 en C3a, que se libera, y C3b: Por la C3 convertasa. Activacin de C5 convertasa: C3b se une covalentemente a clulas o molculas donde est activndose el complemento, para formar C5 convertasa. Escisin de C5 en C5a que se libera y C5b: Por la C5 convertasa. Activacin del resto del complemento: C5b activa a C6, C7, C8 y C9. Formacin del complejo de ataque de la membrana (CAM): Compuesto por mltiples C9. Funciones: Fenmenos vasculares: C3a y C5a, denominados anafilotoxinas, estimulan la liberacin de histamina, C5a activa la va de la lipoxigenasa en el metabolismo de cido araquidnico. Adhesin, quimiotaxis y activacin de leucocitos: C3a y C5a en mayor medida Fagocitosis: C3b acta como opsonina. Adems de las vas mencionadas C3 y C5 pueden activarse por varias enzimas presentes en el exudado inflamatorio, tales como plasmina, calicrena, etc. La activacin del complemento esta estrechamente controlada por protenas reguladoras en las clulas y en la circulacin.
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Factor activador de plaquetas: o Qumica: Es un acetil-gliceril-ter-fosforilcolina, mediador derivado de fosfolpidos. o Funciones: Induce agregacin plaquetaria. Vasoconstriccin. Broncoconstriccin. Vasodilatacin y aumento de permeabilidad venular (100 a 10.000 veces ms potente que la histamina). Aumento de adhesin de leucocitos al endotelio mediada por integrinas, quimiotaxis y desgranulacin. Citoquinas y quimiocinas.
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Citoquinas y quimiocinas: (Se ve completo en captulo 6, aqu slo se ven las implicadas en la infeccin aguda) o Factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina-1 (IL-1):
o Quimiocinas: Familia de protenas pequeas que actan principalmente como quimioatrayentes para tipos especficos de leucocitos Quimiocinas C-X-C (): Qumica: Tienen un residuo aminoacdico separado de los 2 primeros residuos de cistena. Ejemplo: IL-8. Sntesis: Macrfagos activados y clulas endoteliales. Estmulo: Productos microbianos, TNF e IL-1. Accin: Actan primariamente sobre neutrfilos, activndolos y produciendo quimiotaxis. Quimiocinas C-C (): Qumica: Tiene los 2 primeros residuos conservados de cistena adyacentes Ejemplo: Protena quimioatrayente del monocitos (MCP-1), eotaxina, protena 1-a inflamatoria de macrfagos (MIP-1a) y RANTES (regulada y expresada y secretada por la clula T normal) Accin: Atraen monocitos, eosinfilos, basfilos y linfocitos pero no neutrfilos. Quimiocinas C (): Qumica: Les faltan la 1 y la 3 de las 4 cistenas conservadas Ejemplo: Linfotacina Accin: Atraen linfocitos Quimiocinas CX3C Qumica: Posee 3 aminocidos entre 2 cistenas Ejemplo: Fractalina (nico conocido) Sntesis: Clulas endoteliales Estmulo: Citocinas inflamatorias Accin: Atraen monocitos y clulas T. 16
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INFLAMACIN CRNICA
Es una inflamacin de duracin prolongada en la cual la inflamacin activa, destruccin tisular e intento de reparacin se suceden simultneamente.
Caractersticas morfolgicas
Inflamacin granulomatosa:
Es un patrn distintivo de inflamacin crnica caracterizada por acumulacin focal de macrfagos activados que, con frecuencia, desarrollan apariencia semejante al epitelio (epitelioide). Inflamacin granulomatosa de cuerpo extrao: Ver captulo 9. Granulomas inmunitarios: Ver captulo 6.
Linfticos en la inflamacin:
El sistema linftico sirve para drenar el edema provocado en la zona de infeccin. En las lesiones graves, el drenaje puede trasportar el agente ofensor, sea qumico o microbiano. Los linfticos pueden inflamarse secundariamente (linfangitis), lo mismo que los ganglios linfticos de drenaje (linfadenitis).
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Leucocitosis: Es una caracterstica habitual de infecciones, especialmente bacterianas. El recuento puede elevarse desde 15.000 hasta 20.000 cl./m, pudiendo ser reacciones leucemoides en el caso de aumentar de 40.000 a 100.000 cl./m. Inicialmente ocurre por la liberacin acelerada del contingente de clulas de reserva de la mdula sea, inducida por citocinas IL-1 y TNF, elevndose el nmero de neutrfilos inmaduros en la sangre. En infecciones prolongadas los factores estimulantes de colonias produce proliferacin de precursores en la mdula sea. o Neutrofilia: Se da principalmente en infecciones agudas bacterianas. o Linfocitosis: Predomina en infecciones vricas. o Eosinofilia: Se da en alergias, infecciones parasitarias y en la fiebre del heno. o Leucopenia: Significa un bajo recuento leucocitario y se presenta en enfermedades raras como fiebre tifoidea e infecciones producidas por virus, rickettsias y ciertos protozoos. Otras manifestaciones: Aumento del pulso y de la presin sangunea, disminucin del sudor, escalofros, enfriamiento (bsqueda de calor), la anorexia, la somnolencia, y el malestar, todos producidos por citocinas sobre las clulas del cerebro. Sepsis: infeccin bacteriana grave, las grandes cantidades de organismos y LPS en la sangre estimulan la produccin de enormes cantidades de citocinas diversas, en especial IL-1 y TNF. o Coagulacin intravascular diseminada (CID): Dada por niveles elevados de TNF. La trombosis es el resultado de 2 reacciones simultneas: LPS y el TNF inducen: Expresin de facto tisular en las clulas endoteliales, lo que inicia la coagulacin Disminucin de la anticoagulacin natural, por reduccin de la expresin de la va del inhibidor de factor tisular y la trombomodulina. o Hipoglucemia: Por lesin y ausencia de funcin heptica, producidas por citocinas. o Shock Hemodinmico: Dada por insuficiencia cardiaca y prdida de presin perfusin, siendo la hiperproduccin de NO por las citocinas de los miocitos y clulas del ML vascular, la principal causa.
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Clulas Madre: o Clulas madre embrionarias: Son clulas madres pluripotenciales (CME), las cuales pueden dar lugar a todos los tejidos del cuerpo humano. Se pueden aislar a partir de blastocistos normales. o Clulas madre adultas: Tienen una capacidad de diferenciacin ms restringida y, generalmente son especficas de un linaje. Clulas progenitoras adultas multipotenciales (CPAM): Localizadas en mdula sea, msculo, cerebro y la piel. Pueden diferenciarse hacia tipos celulares, endodrmicos, mesodrmicos y neuroectodrmicos. Constituyen una poblacin de clulas madre derivadas a partir de o estrechamente relacionadas con las CME. Clulas madres hematopoyticas (CMH): Pueden generar todas las clulas sanguneas, reconstruir la mdula sea. Recientemente se ha descubierto que pueden diferenciarse, bajo determinadas condiciones, a hepatocitos, neuronas y otros tipos celulares. Pueden migar de la mdula sea y contribuir a la generacin en otros rganos. Clulas estromales de la mdula sea: Pueden generar condorcitos, osteoblastos, adipositos, mioblastos y precursores de clulas endoteliales. Como las anteriores, pueden migar de la mdula sea y contribuir a la generacin en otros rganos. Clulas madre tisulares: Localizadas en nichos y encontradas, como residentes en la mayora de los rganos: Piel: Estrato basal, bulbo de los folculos pilosos Epitelio Gastrointestinal: En el istmo de las glndulas gstricas, base de las criptas intestinales. Muchos otros rganos y tejidos o Papel de las clulas madre en la homeostasis tisular: Hgado: Se han encontrado clulas madre en los canales de Hering, las cuales dan lugar a las clulas ovales, capaces de de diferenciarse hacia hepatocitos y hacia clulas biliares. De todas formas, como los hepatocitos son clulas quiescentes, slo necesitan de regeneracin, a partir de las clulas ovales, cuando el dao heptico es muy severo, es crnico y/o hay un impedimento en la autorreplicacin. Cerebro: Si bien el cerebro es el prototipo del tejido no proliferativo, se han descubierto clulas madres neuronales o clulas precursoras neuronales en el bulbo olfatorio y en el giro dentado del hipocampo. Msculo esqueltico y cardiaco: Igual que el cerebro, no hay divisin celular, sin embargo se han descubierto que puede haber regeneracin muscular a partir de clulas satlites, ubicadas en el endomisio, alrededor de la fibra muscular. Tejido epitelial: Los epitelios autorrenovables contienen clulas madre, unas clulas intermedias muy proliferativas que constituyen un compartimiento amplificador, y las clulas en diferentes estadios de diferenciacin. Las clulas terminalmente diferenciadas no se dividen y existe una perdida constante en la superficie externa del epitelio. Luego de un dao se reconstituyen siguiendo 3 estrategias no excluyentes entre si: Aumento del nmero de clulas madres en divisin activa. Aumento del nmero de replicaciones celulares en el compartimiento amplificador. Descenso del tiempo de ciclo celular para la replicacin.
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Citocinas
Factor de crecimiento epidrmico Factor de crecimiento transformador Factor de crecimiento hepatocitario/ factor dispersador Factor de crecimiento de la clula endotelial vascular Factor de crecimiento derivado de plaquetas
Fuente
Plaquetas, macrfagos, saliva, orina, leche, plasma Macrfagos, linfocitos T, queratinocitos y diversos tejidos Clulas mesenquimales
Funciones
- Mitgeno para queratinocitos y fibroblastos - Estimula la migracin de queratinocitos y la formacin de tejido de granulacin - Similar a EGF - Estimula la replicacin de hepatocitos y ciertas clulas epiteliales - Aumenta la proliferacin de clulas epiteliales y endoteliales y de hepatocitos - Incrementa la motilidad celular - Aumenta la permeabilidad vascular - Mitgeno para clulas endoteliales (ver ms adelante) - Quimiotctico y activador para polimorfonucleares, macrfagos, fibroblastos y slo quimiotctico para clulas musculares lisas - Mitgeno para fibroblastos, clulas endoteliales y clulas musculares lisas - Estimula la produccin de metaloproteinasas, fibronectina y cido hialurnico - Estimula la angiognesis y la contraccin de la herida - Remodelado - Inhibe la agregacin plaquetaria - Regula la expresin de integrina - Quimiotctico para fibroblastos - Mitgeno para fibroblastos y queratinocitos - Estimula la migracin de queratinocitos, angiognesis, contraccin de herida y depsito de matriz - Quimiotctico para PMN, macrfagos, linfocitos, fibroblastos y clulas musculares lisas - Estimula la sntesis de TIMP, la migracin de queratinocitos, la angiognesis y la fibroplasia - Inhibe la produccin de metaloproteinasas y la proliferacin de queratinocitos - Regula la expresin de integrina y otras citocinas Induce la produccin de TFG-b - Estimula la migracin de queratinocitos, proliferacin y diferenciacin - Estimula la sntesis de proteoglucanos sulfatados, colgenos, migracin de queratinocitos y proliferacin de fibroblastos - Efectos endcrinos similares a la STH. - Activa los macrfagos - Regula otras citocinas - Funciones mltiples - Muchas funciones como por ejemplo: - Quimiotctico PMN (IL-1) y fibroblastos (IL-4) - Estimulacin de la sntesis de metaloproteinasas (IL-1), angiognesis (IL-8), sntesis de TIMP (IL-6) - Regulacin de otras citocinas - Activan macrfagos - Inhiben la proliferacin de fibroblastos y la sntesis de metaloproteinasas - Regulan citocina.
VEGF
Clulas mesenquimales
PDGF
FGF
TGF
Macrfagos, mastocitos, linfocitos T, clulas endoteliales, fibroblastos y diversos tejidos Plaquetas, linfocitos T, macrfagos, clulas endoteliales, queratinocitos, clulas musculares lisas, fibroblastos
KGF IGF-1
TNF
IL-1, etc.
Interferones
IFN-, etc.
Linfocitos y fibroblastos
Mecanismos de sealizacin celular: Autcrina: Las clulas responden a la molcula de sealizacin secretada por ellas mismas. Diversos factores de crecimiento y citocinas actan mediante este mecanismo. Desempea un papel importante en la regeneracin heptica, la proliferacin de linfocitos estimulados por antgenos, y el crecimiento de ciertos tumores. Parcrina: Un tipo celular produce el ligando que, a su vez acta en clulas diana adyacentes, soliendo ser de un tipo celular diferente. Es frecuente en la reparacin del tejido conectivo Endcrina: Las hormonas son sintetizadas por clulas de rganos endcrinos y actan en dianas distantes al lugar de sntesis, siendo transportadas por la sangre. Ejemplos pertinentes son algunos factores de crecimiento y citocinas asociadas a efectos sistmicos de la inflamacin. 23
o Receptores: Receptores protena-tirosina quinasa intrnseca: Los ligandos incluyen la mayora de los factores de crecimiento como la EGF, TGF-, HGF, PDGF, VEGF, FGF, ligando de c-KIT e insulina. Receptores protena-tirosina quinasa extrnseca: Los ligandos incluyen citocinas como la IL-2, IL-3, entre otras, interferones , y ; la eritropoyetina, el factor estimulador de colonias de granulocitos; STH, y la prolactina. Receptores asociados a protena G: Los ligandos incluyen ADH, serotonina, histamina, adrenalina y noradrenalina, calcitonina, glucagn, hormona paratiroidea, corticotropina, rodopsina, y un enorme grupo de frmacos. Receptores intracelulares: Hormonas esteroideas, hormonas tiroideas, Vitamina D y retinoides. o Sistemas de transmisin de seales: AMPc: Implicado a receptores asociados a protena Gs y Gi, se produce por la enzima adenilatociclasa. Fosfatidilinositolbifosfato (FIP2): Implicado a receptores asociados a protena Gq. La enzima PLC, genera IP3 y DAG, a partir de FIP2, los cuales, mediante diferentes mecanismos, elevan la concentracin de Ca2+ intracelular y modifican la actividad de protenas efectoras. Seal de Ca2+: Un aumento de [Ca2+]i, generalmente dada por el IP3, provoca la unin del mismo a calmodulina, dando el complejo Ca2+-Calmodulina, el cual integrar cascadas de fosforilacin que modifican la actividad de enzimas, canales de iones y factores de transcripcin. Sistemas RAS y quinasas MAP: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa intrnseca. Una vez asociado el receptor al ligando, se forman sitios de unin para protenas con dominios SH2, como Grb, la cual se asocia a protenas llamadas Sos, formando el complejo Srb-Sos. Este complejo interacta con protenas Ras, la cual se activa fijando GTP. As iniciar una cascada de fosforilacin de enzimas llamadas MAP. La 1 es MAPKKK (Raf), que fosforila a MAPKK (MEK), que fosforila a MAPK (REK). Esta ltima, ingresa al ncleo e influye sobre la proliferacin y diferenciacin celular. Sistemas JAK-STAT: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa extrnseca. La unin del ligando a estos receptores activa la quinasa JAK, la cual produce fosforilacin, a la cuales se fijan protenas STAT por sus dominios SH2. La fosforilacin de STAT promueve su dimerizacin y translocacin hacia el ncleo, donde estimula la transcripcin. o Factores de transcripcin: Los sistemas antes sealados transfieren informacin al ncleo y modulan la transcripcin gentica a travs de la actividad de los factores de transcripcin. Entre los que regulan la proliferacin celular, se encuentran productos de diversos genes promotores de crecimiento, como son c-MYC y c-JUN y genes inhibidores del ciclo celular, como p53. Estos factores tienen un dominio que se une a una porcin especfica de ADN y otro que regula su transcripcin. Ciclo celular y regulacin de la replicacin celular: Las clulas que han entrado en fase G1 avanzan a travs del ciclo y alcanzan un punto crtico en la transicin G1/S, conocido como punto de restriccin. La progresin da travs del ciclo celular se encuentra estrechamente regulada por protenas denominadas ciclinas y enzimas asociadas denominadas quinasas dependientes de ciclinas (CDK). Cuando las CDK se unen a ciclina, se activan y fosforila protenas que son indispensables para las transiciones del mismo. Una de estas es la protena de susceptibilidad al retinoblastoma (RB), la cual normalmente se encuentra unida al factor de transcripcin E2F, inhibindolo. Cuando el RB se fosforila, se libera y el E2F se convierte en activo y estimula la transcripcin de genes cuyos productos provocan la progresin de las clulas en el ciclo. Inmersos en el ciclo celular se encuentran mecanismos de vigilancia que estn dedicados, principalmente, a detectar daos en el DNA y en los cromosomas. Estos controles de calidad, denominados puntos de control, actan principalmente inhibiendo a la CDK, asegurando as que las clulas no completen su duplicacin.
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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iaki) Reparacin por curacin, formacin de cicatrices y fibrosis
La curacin es una respuesta fibroproliferativa que parchea ms que restaura un tejido. Es un fenmeno complejo pero ordenado que implica una serie de procesos: Induccin de un proceso inflamatorio en respuesta al dao inicial con eliminacin del tejido daado o muerto. Proliferacin y migracin de clulas parenquimatosas y de tejido conectivo. Formacin de vasos sanguneos nuevos (angiognesis) y tejido de granulacin. Sntesis de protenas de la MEC y depsito de colgeno. Remodelacin tisular. Contraccin de la herida. Adquisicin de la resistencia de la herida La reparacin comienza precozmente en la inflamacin. A veces, tan pronto como 24 hs despus de la lesin, si no se ha producido la resolucin , los fibroblastos y las clulas endoteliales vasculares comienzan a proliferar para formar un tipo especializado de tejido que es caracterstico de la curacin, denominado tejido de granulacin, con caractersticas histolgicas nicas: la formacin de vasos sanguneos nuevos (angiognesis) y la proliferacin de fibroblastos. Como los nuevos vasos son permeables, el nuevo tejido es edematoso. Angiognesis: o A partir de clulas precursoras endoteliales: Las clulas tipo angioblastos o clulas precursoras endoteliales (CEP), almacenadas en la mdula sea del organismo adulto, pueden ser reclutadas hacia los tejidos para iniciar la angiognesis. Las CEP participan en la reemplazo de clulas endoteliales perdidas, en la reendotelizacin de los implantes vasculares y en la neovascularizacin de los rganos isqumicos, heridas cutneas y tumores. o A partir de vasos preexistentes: Vasodilatacin en respuesta al NO y aumento de la permeabilidad de los vasos preexistente inducida por el VEGF. Degradacin proteoltica de la MB de los vasos sanguneos progenitores por metaloproteinasas e interrupcin del contacto clula a clula entre las clulas endoteliales de los vasos por activacin del plasmingeno. Migracin de las clulas endoteliales hacia el estmulo angiognico. Proliferacin de las clulas endoteliales justo por detrs del frente ms avanzado de clulas migratorias. Maduracin de las clulas endoteliales, lo que incluye la inhibicin del crecimiento y la remodelacin en tubos capilares. Reclutamiento de clulas periendoteliales para hacer de soporte a los tubos endoteliales y formar el vaso maduro. o Factores de crecimiento y receptores implicado: En la angiognesis a partir de clulas endoteliales, el VEGF acta a travs de receptores (VEGFR-2), estimula la movilizacin de CEP desde la mdula sea, y potencia la proliferacin y diferenciacin de las mismas. Las CEP forman, inicialmente, un delicado plexo capilar que evoluciona hacia una red de capilares maduros. En la angiognesis a parto de vasos locales preexistente, el VEFG estimula tanto la proliferacin como la movilidad de las clulas endoteliales, iniciando as el brote de nuevos capilares. Los vasos sanguneos de nueva formacin son frgiles. La estabilizacin requiere el reclutamiento de pericitos, clulas musculares lisas y el depsito de protenas de la MEC. Las angiopoyetinas 1 y 2 (Ang1 y Ang2), el PDGF y el TGF-b participan el los proceso de estabilizacin. Ang1 interacta con un receptor de clulas endoteliales denominado Tie2 para reclutar clulas periendoteliales, media la maduracin del vaso y ayuda a la quiescencia endotelial Ang2 interacta con el mismo receptor pero relaja las clulas endoteliales, hacindolas ms respondedoras a la estimacin por factores de crecimientos. PDGF participa en el reclutamiento de clulas musculares lisas TFG- estabiliza los vasos de nueva formacin potenciando la produccin de protenas de la MEC. A pesar de la diversidad de factores que pueden participar en los diveros pasos de la angiognesis, el VEGF representa el factor de crecimiento ms importante en los tejidos adultos.
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Receptores
Funciones
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) Glucoprotena dimrica con mltiples isoformas. Expresado en niveles bajos en una diversidad de tejidos adultos y en niveles mayores en pocos sitios, como los podocitos del glomrulo y miocitos cardacos. Hipoxia TGF-b PDFG TGF-a VEGFR-1 VEGFR-2 (slo clulas epiteliales) VEGFR-3 (slo clulas endoteliales linfticas) Favorece la angiognesis Incrementa la permeabilidad vascular Estimula la migracin de clulas endoteliales Estimula la proliferacin de clulas endoteliales El VEFG-C induce selectivamente hiperplasia vascular linftica Regulacin positiva de la expresin endotelial de activador de plasmingeno, inhibidor del activador de plasmingeno-1, factor tisular y colagenasa intersticial.
o Protenas de MEC como reguladores de la angiognesis: Integrinas: como la v3 crtica para la formacin y el mantenimiento de vasos en formacin, interactuando directamente con la metaloproteinasas, regulando la actividad del VEGFR-2 y mediando la adhesin a componentes de la MEC, como fibronectina, trombospondina y las osteopontina. Protenas matricelulares: Incluyendo trombospondina, SPARC y tenascina C, que desestabilizan las interaccione clula- matriz y, por lo tanto, promueven la angiognesis. Proteinasas: Como los activadores de plasmingeno y las metaloproteinasas de matriz, que son importantes en el remodelado tisular durante la fase de invasin endotelial. Adems liberan factores de crecimiento unidos a la matriz, como el VEGF y el FGF-2. Formacin de cicatrices: o Migracin y Proliferacin de fibroblastos: El exudado de protenas plasmticas producido por los vasos en formacin, como el fibringeno y la fibronectina plasmtica, aporta un estroma provisional para el crecimiento de los fibroblastos. La migracin y proliferacin de fibroblastos est desencadenada por diversos factores de crecimiento, como TGF-, PDGF, EGF, FGF, y las citocinas IL-1 y TNF, siendo la fuente de los mismos, los macrfagos y las plaquetas. El ms importante es el TGF-, producido por la mayora de las clulas de granulacin y que, adems de provocar la migracin y proliferacin de fibroblastos, aumenta la sntesis de colgeno y fibronectina, y la disminucin de la degradacin del MEC por las metaloproteinasas. o Depsito de MEC y formacin de cicatriz: Al continuar la reparacin, el nmero de fibroblastos y clulas endoteliales proliferantes disminuye. La sntesis de colgeno por los fibroblastos, comienza entre los 3 y 5 das luego de la lesin, y contina durante varias semanas dependiendo de varios factores. Esta sntesis est potenciada por diversos factores como PDFG, FGF, TFG, IL-1 e IL-13, secretadas por los fibroblastos y leucocitos de las heridas en curacin. o Remodelacin tisular: El equilibrio entre sntesis y degradacin de MEC produce una remodelacin de la trama del tejido conectivo. La degradacin de colgeno y otras protenas de la MEC se consigue por una familia de metaloproteinasas de matriz (MMP): Qumica: Enzimas con residuo 180 cinc-proteasa. Sntesis: Producidas por diversos tipos celulares como fibroblastos, macrfagos, neutrfilos, clulas sinoviales y algunas clulas endoteliales. Estmulo: Inducido por PDGF, FGF, IL-1, TNF, fagocitosis y estrs fsico e inhibido por TGF- y corticoides. Inhibicin de colagenasas: Por los inhibidores tisulares especficos de metaloproteinasas (TIMP), producido por la mayora de las clulas mesenquimales.
Factores de crecimiento y citocinas que afectan a los diversos pasos de la curacin de heridas Quimiotaxis de monocitos PDGF, FGF, TGF- Migracin de fibroblastos PDGF, EGF, FGF, TGF-, TNG, IL-1 Proliferacin de fibroblastos PDGF, EFG, FGF, TNF Angiognesis VEGH, Ang, FGF Sntesis de colgeno TGF-, PDGF Secrecin de colagenasas PDGF, FGF, EFG, TNF, inhibe TGF-
Factores que retrasan la curacin de la herida Factores locales Riego sanguneo Denervacin Infeccin local Cuerpo extrao Hematoma Factores sistmicos Edad Anemia Hormonas Diabetes Neoplasia Frmacos (corticoides, medicaciones citotxicas, terapia antibitica intensiva) Trastornos genticos (osteognesis imperfecta, sndrome de Ehler-Danlos, sndrome de Marfan)
Estrs mecnico Tejido necrtico Proteccin ropas Tcnicas quirrgicas Tipo de tejido Malnutricin Obesidad Infeccin sistmica Temperatura Trauma, hipovolemia e hipoxia Uremia Deficiencia Vitamnica (vitamina C) Deficiencia de metales traza (cinc, cobre)
Complicaciones en la curacin de la herida cutnea: o Formacin deficiente de tejido de granulacin o cicatriz: Dehiscencia: Rotura de la herida sobre todo frecuente tras ciruga abdominal. Ulceracin: Por vascularizacin inadecuada o por ausencia de sensibilidad. o Formacin excesiva de componentes de reparacin: Cicatriz hipertrfica o queloide: Acumulacin excesiva de colgeno. Granulacin exuberante o carne prominente: Por presencia en exceso de tejido de granulacin. Desmoides o fibromatosis agresivas: Proliferacin benigna o tumor maligno provocado pro una proliferacin exuberante de fibroblastos. o Formacin de contracturas: Se da por una exageracin en la contraccin en la herida, principalmente en las bastas. Se desarrollan sobre todo en las palmas, plantas y la zona anterior del trax. Se observan con frecuencia luego de quemaduras graves y pueden impedir el movimiento de articulaciones.
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Fibrosis
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Morfologa: Edema subcutneo: Se distingue ms fcil macroscpicamente que microscpicamente. La presin de los dedos sobre el tejido subcutneo sustancialmente edematoso desplaza el lquido intersticial y deja una depresin con la forma del dedo, el denominado edema con fvea. Se puede dar de 2 formas: o Localizado: Se denomina dependiente por ser influido por la gravedad. Es una caracterstica prominente de la insuficiencia cardiaca congestiva, particularmente del ventrculo derecho. o Generalizado o difuso: Afecta todas las partes del cuerpo, sin embargo puede manifestarse inicialmente, en tejidos con matriz laxa, como los prpados (edema periorbitario). Es tpico de disfuncin renal. Edema de pulmn: Es visto frecuentemente, ms comnmente en el contexto de una insuficiencia ventricular izquierda, pero tambin ocurre en insuficiencia renal, sndrome de distrs respiratorio agudo, infecciones pulmonares y las reacciones de hipersensibilidad. Edema cerebral: o Localizado: Debido a un absceso, neoplasia, etc. o Generalizado: Debido a encefalitis, crisis hipertensivas u obstruccin del flujo de salida venoso. o Por traumatismo: Puede ser generalizado o localizado dependiendo de la naturaleza y extensin de la lesin. Significado Clnico: Dependiendo de su localizacin, pueden ser de molestos (ya que impiden curacin de infecciones y cicatrizacin de heridas) hasta mortales (por ejemplo en el cerebro).
Hiperemia y Congestin:
Hiperemia: Proceso activo consecuencia de un aumento del aflujo a los tejidos por una dilatacin arteriolar. Congestin: Proceso pasivo consecuencia de un flujo de salida disminuido en un tejido. En la congestin crnica, la estasis de la sangre poco oxigenada produce hipoxia crnica, lo que puede conducir a una degeneracin del parnquima o a la muerte, a veces con fibrosis microscpica. La rotura capular tambin puede causar pequeos focos de hemorragia; la destruccin y fagocitosis de los restos de hemates, puede, finalmente producir pequeos grupos de macrfagos cargados de hemosiderina.
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Hemorragia
Es una extravasacin de sangre debida a la rotura de vasos. Causas: o Traumatismo o Aterosclerosis o Erosin inflamatoria o Erosin neoplsica o Congestin crnica o Diapdesis hemorrgica: Patrones: o Hemorragia externa o Hematoma: Acumulacin de sangre dentro de un tejido Petequias: Hemorragias diminutas (1 a 2 mm) en la piel, membranas mucosas o superficies serosas. Se deben usualmente a presin intravascular aumentada, trombocitopenia, funcin plaquetaria defectuosa o deficiencia de los factores de coagulacin. Prpura: Hemorragias ligeramente mayores (2 mm a 1 cm). Se puede asociar a las causas anteriores, traumatismos, vasculitis o aumento de la fragilidad vascular. Equimosis: Hematomas subcutneos mayores (1 a 2 cm). En estas situaciones los eritrocistos son degradados y fagocitados por los macrfagos; posteriormente, la hemoglobina se convierte en bilirrubina y finalmente en hemosiderina, reflejando los cambios de color caractersticos de un hematoma. o Hemotrax, hemopericardio, hemoperitoneo y hemartrosis: Acumulacin de sangre dentro de cavidades corporales. Los pacientes pueden presentar ictericia por la liberacin sistmica de bilirrubina. Significado Clnico: Depende del volumen, ritmo y localizacin del sangrado.
Hemostasia Normal
Anexo 1
Trombosis
Patogenia: Tres influencias primarias predisponen a la formacin del trombo, la denominada Triada de Virchow. o Lesin Endotelial: Es la influencia dominante por s misma. La prdida del endotelio conducir a la exposicin del MEC, sin embargo cualquier perturbacin en el equilibrio dinmico de los efectos pro y antitrombticos del endotelio pueden influir en los eventos locales de formacin del cogulo. Ejemplos: Lesin endocrdica, placas ulceradas de arterias aterosclerticas, o lugares de lesin vascular traumtica o inflamatoria (vasculitis), fuerzas hemodinmicas de hipertensin, flujo turbulentos sobre vlvulas fibrosas, endotoxinas bacterianas, hipercolesterolemia, radiacin, tabaquismo, mayor sntesis de factores procoagulantes y menor sntesis de efectores anticoagulantes. o Alteraciones en el flujo sanguneo normal: Son producidas por estasis y las turbulencias que: Alteran el flujo laminar y acercan las plaquetas al contacto con el endotelio. Evitan la dilucin de los factores de coagulacin activados por la sangre fresca circulante. Retrasasan el aflujo de inhibidores de factores de coagulacin. Favorecen la activacin celular endotelial. Ejemplos: Placas aterosclerticas, estenosis de vlvula mitral, aneurismas, infarto de miocardio (defecto en la sstole), fibrilacin auricular, etc.
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o Hipercoagulabilidad
Estados de hipercoagulabilidad Primario (gentico) Frecuente Mutacin en el gen del factor V (factor V de Leiden) Mutacin en el gen de la protrombina Mutacin en el gen de metiltetrahidrofolato Infrecuente Deficiencia de antitrombina III Deficiencia de protena C Deficiencia de protena S Muy infrecuente Defectos de la fibrinolisis Secundario (adquirido) Riesgo elevado de trombosis Reposo en cama o inmovilizacin prolongados Infarto de miocardio Fibrilacin auricular Dao tisular (ciruga, fractura, quemadura) Cncer Vlvulas cardacas protsicas Coagulacin intravascular diseminada Trombocitopenia inducida por heparina Sndrome de anticuerpo fosfolippido (sndrome de anticoagulante lpico) Riesgo bajo para trombosis Miocardiopata Sndrome nefrtico Estados hiperestrognicos (embarazo) Uso de anticonceptivos orales Anemia de clulas falciformes Tabaquismo
Las causas hereditarias de hipercoagulabilidad deben considerarse en pacientes de edad inferior a 50 aos que presentan trombosis en ausencia de una predisposicin adquirida. Sndrome de trombocitopenia inducida por heparina: La administracin de heparina induce la formacin de anticuerpos que se unen a los complejos moleculares de la misma y a la protena de membrana factor plaquetario 4. Este anticuerpo puede unirse a complejos similares presentes sobre las superficies plaquetaria y endoteliales, resultando en la activacin plaquetaria, la lesin endotelial y el estado protrombtico. Sndrome de anticuerpo fosfolipdico: Las manifestaciones clnicas se asocian con ttulos elevados de anticuerpos circulantes dirigidos contra los fosfolpidos aninicos (cardiolipina) o a eptopos de protenas plasmticas que quedan accesibles al unirse a estos fofolpidos (protrombinas) Estos anticuerpos inducen un estado de hipercoagulabilidad, posiblemente mediante la activacin plaquetaria, la inhibicin de la sntesis de PGI2 o la interferencia con la sntesis de protena G. Las manifestaciones clnicas son variadas. Morfologa:
Trombos arteriales Lugar de lesin endotelial En direccin retrgrada En lugares de gran flujo, poseen laminaciones (lneas de Zahn), producidas por capas plidas alternantes de plaquetas mezcladas con fibrina y placas oscuras con ms hemates Cuando salen de la aorta o el corazn se adhieren a la pared de la estructura adyacente denominndose trombos murales. Son de color gris blanco y friables Frecuentemente Arterias coronarias, cerebrales y femorales Trombos venosos Lugares de estasis En direccin al flujo En lugares de poco flujo, los trombos se parecen a sangre coagulada estticamente, sin embargo poseen laminaciones irregulares, mal definidas Tienden a contener ms eritrocitos entremezclados denominndose trombos rojos o de estasis Casi invariablemente Venas de las extremidades inferiores (90%), extremidades superiores, plexo prosttico o venas ovricas y periuterinas. Embolismo hacia los pulmones
La isquemia del tejido irrigado por la arteria trombosada y el posible embolismo hacia cerebro, rin y bazo (por sus grandes volmenes de flujo)
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Embolismo
mbolo: Masa intravascular slida, lquida o gaseosa que es transportada por la sangre a sitios distantes desde el punto de origen. Tromboembolismo pulmonar: Es la obstruccin de vasos pulmonares por mbolos trombticos. o Origen del trombo: En el 95% de los casos, en las venas profundas de las piernas, por encima del nivel de la rodilla. o Trayecto: Viajan por las venas ilacas, vena cava inferior, aurcula derecha, ventrculo derecho, arterias pulmonares y pueden generar obstrucciones diferentes dependiendo del tamao del mbolo. o Destino y consecuencias: La mayora de los mbolos (60-80%) son clnicamente silentes porque son pequeos, sufriendo organizacin e incorporacin a vasos. Cuando el 60% o ms de la circulacin pulmonar queda obstruida ocurre muerte sbita, insuficiencia cardiaca derecha o colapso cardiovascular. La obstruccin emblica de las arterias de tamao medio y arteriolas puede producir hermorragia pero no suele causar infarto debido a la circulacin dual. Tromboembolismo sistmico: mbolos que viajan dentro de la circulacin arterial. o Origen del trombo: el 80% de trombos murales intracardiacos (1/3 infarto ventricular izquierdo, 1/3 aurcula izquierda dilatada y fibrilante) y el 20% restante originadas en aneurismas articos, trombos sobre las placas aterosclerticas ulceradas o fragmentacin de una verruga valvular. o Trayecto: Muy diverso, dependiendo del lugar de origen y de la cantidad de flujo. o Destino: Los principales lugares de embolizacin arteriolar son las extremidades inferiores (75%) y el cerebro (25%), afectndose en menor grado, los intestinos, riones, bazo y extremidades superiores. o Consecuencias: Dependen de la extensin del aporte vascular colateral en le tejido afectado, la vulnerabilidad del tejido a las isquemia y el calibre del vaso ocluido. Embolismo graso: Glbulos microscpicos de grasa que se encuentran en la circulacin o Origen: Fracturas de huesos largos, que desprenden la mdula sea grasa al torrente sanguneo o Destino: Muy amplio, principalmente pulmn y cerebro. o Consecuencias: Obstruccin mecnica: cerebro y pulmones Lesin bioqumica: liberacin de cidos grasos libres, lesin txica endotelial, reclutamiento de granulositos con liberacin de radicales libres, proteasas, etc. o Signos: Taquipnea, disnea, taquicardia, anemia, trombocitopenia, exantema petequial difuso en las reas no dependientes. Embolismo areo: Burbujas de gas dentro de la circulacin o Origen: Cuando hay descensos bruscos de presin y el nitrgeno pierde solubilidad en lquidos, formando burbujas (Enfermedad descompresiva) o Destino: Muy amplio, como pulmones, msculo esqueltico y articulaciones (the bends), cerebro y corazn. o Consecuencias: Isquemia generalizada. Embolismo de lquido amnitico: lquido amnitico, junto con otros componentes fetales, en la circulacin materna. o Origen: Feto (lquido amnitico, lanugo, clulas escamosas de piel fetal, grasa del unto sebceo, y mucina del tracto respiratorio o gastrointestinal fetal) o Causas: Desgarro en las membranas placentarias o de una rotura de las venas uterinas. o Destino: Pulmones o Consecuencias: Si bien es infrecuente tiene una alta mortalidad (20-40% de los casos). o Signos: Disnea grave sbita, cianosis y shock hipotensivo, seguido de convulsiones y coma.
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Infarto
rea de necrosis isqumica causada por la oclusin del riego arterial o del drenaje venoso en un tejido concreto. Causas: o Acontecimientos trombticos y emblicos, (99%) y casi todas son consecuencia de oclusin arterial. o Vasoespasmo local o Expansin de una placa de ateroma debida a una hemorragia dentro de la misma o Compresin extrnseca de un vaso o Retorcimiento de los vasos o Rotura traumtica del riego Morfologa: o La mayora tiende a tener forma de cua con el vaso ocluido en el pex y la periferia del rgano formando la base. o Los mrgenes perifricos pueden ser irregulares, reflejando el patrn de riego vascular de los vasos adyacentes. Al principio todos los infartos estn mal definidos y son ligeramente hemorrgicos, con el tiempo tienden a definirse los bordes mediante un rea estrecha de hiperemia perifrica por inflamacin. o La caracterstica histolgica del infarto es la necrosis por coagulacin, excepto en cerebro que se da necrosis por licuefaccin. o Si poco despus del infarto el paciente muere, no se observarn cambios histolgicos importantes. o En minutos u horas, existe una leve inflamacin inducida por el material necrtico. La mayora de los infartos sern reemplazados por tejido cicatrizal. o Infartos Rojos (hemorrgicos): Ocurren en: Oclusiones venosas Tejidos laxos, que permite que la sangre se acumule en la zona infartada Tejidos con circulaciones duales, que permite el flujo de los vasos no obstruidos hacia zonas necrticas En tejidos que ya estaban previamente congestionados por un flujo de saluda venoso lento Cuando se restablece el flujo en una zona con oclusin arterial previa y necrosis. o Infartos Blancos (anmicos): Ocurren en: Oclusiones arteriales de rganos slidos y con circulacin arterial terminal. o Infartos Spticos (blandos): Ocurren por. Fragmentacin de una verruga bacteriana de una vlvula cardiaca o cuando los microbios siembran un rea de tejido necrtica. Factores que influyen en el desarrollo de un infarto: o Naturaleza del aporte vascular: La disponibilidad de un riego sanguneo alternativo es un factor de importancia en la determinacin de si la oclusin de un vaso causar dao. o Ritmo de desarrollo de la oclusin: Las oclusiones que se desarrollan lentamente son menos probables de producir infartos puesto que proporcionan tiempo para desarrollar vas de perfusin alternativas. o Vulnerabilidad a la hipoxia: La susceptibilidad a la hipoxia influye en la probabilidad del infarto, y esto depende de la resistencia de las clulas afectadas. o Contenido de oxgeno de la sangre: La presin parcial de O2 tambin determina el resultado de la oclusin vascular. (Ej: paciente anmico o ciantico)
Shock
Tambin denominado colapso cardiovascular, es la va final comn de una serie de acontecimientos clnicos potencialmente mortales. Independientemente de la patologa el shock produce un hipoperfusin sistmica causada por la reduccin del gasto cardaco (VMC) o del volumen sanguneo circulante efectivo, con resultados de hipotensin, seguida de una perfusin tisular alterada e hipoxia celular.
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Hipovolmico
Volumen de sangre o plasma inadecuado Vasodilatacin perifrica y remansado de la sangre, activacin-lesin endotelial; dao inducido por leucocitos, CID, activacin de las cascadas de citocinas Prdida del tono vascular y de la localizacin perifrica de la sangre Vasodilatacin sistmica y aumento de permeabilidad vascular
Sptico
Neurgeno Anafilctico
*Patogenia del shock sptico Como el 70% de las causas de este tipo de shock se debe a los LPS de los bacilos gramnegativos, y el mecanismo de accin de otras molculas anlogas presentes en bacilos grampositivos y hongos son muy similares, se tratar la patogenia con los LPS. o Proceso agonista-receptor: Los LPS circulantes libres se enganchan a una protena circulante, denominada protena fijadora de LPS, formando un complejo que se une a un receptor, denominado protena receptora 4 de tipo Toll de mamfero (TLR-4). (Ver captulo 6) La activacin de la TLR-4 sobre las clulas endoteliales puede conducir directamente a la disminucin de los mecanismos naturales de anticoagulacin, incluyendo la sntesis disminuida del inhibidor de la va del factor tisular y de la trombomodulina. La activacin de la TLR-4 en monocitos y macrfagos causa una activacin celular mononuclear profunda con la subsiguiente produccin de potentes citocinas efectoras como la IL-1 y el TNF. o Sucesos segn intensidades de infecciones: Infecciones leves: El LPS sirve para activar monocitos y macrfagos, con el objeto de aumentar su capacidad para eliminar las bacterias invasoras. El LPS tambin puede activar directamente al complemento. Los fagocitos estimulados producirn citocinas, principalmente TNF, IL-1 e IL-6 y quimiocinas. Infecciones moderadas: Los efectos secundarios y sistmicos inducidos por las citocinas (captulo 2), se hacen significativos. Estos incluyen, mayor sntesis de PGI y NO, fiebre, etc. En esta etapa comienza a activar a las clulas endoteliales para mayor sntesis de sustancias procoagulantes. Infecciones graves: Sobreviene el sndrome del shock sptico. Las mismas citocinas y mediadores, ahora a niveles elevados producen: Hipotensin por vasodilatacin sistmica. Disminucin de la contractibilidad miocrdica Lesin y activacin endoteliales diseminadas, que causan adhesin leucocitaria sistmica y lesin de los capilares alveolares pulmonares (sndrome de distrs agudo) Activacin del sistema de coagulacin, culminando en una CID. Etapas del Shock o Fase inicial no progresiva: Una diversidad de mecanismos neurohumorales ayuda a mantener el VMC y la PA. Estos incluyen reflejo barorreceptores, catecolaminas, activacin del eje renina-angiotensina, ADH y la estimulacin simptica generalizada. El efecto neto es taquicardia, vasonconstriccin perifrica y conservacin renal de lquido. o Fase progresiva: Si las causas subyacentes no se corrigen el shock pasa a esta etapa, durante la cual hay una hipotensin tisular diseminada. A causa de la hipoxia, aumenta el metabolismo anaerobio, provocando acidosis metablica, la cual aborta la respuesta vasomotora y produce la dilatacin arteriolar. Con la hipoxia tisular diseminada, los rganos vitales quedan afectados y comienzan a fallar; clnicamente, el paciente puede desarrollar confusin y el gasto urinario disminuye. o Fase irreversible: El dao celular extenso queda reflejado por el goteo de enzimas lisosomales, que agravan adicionalmente, el estado de shock. La funcin contrctil miocrdica disminuye, en parte, por la sntesis de xido ntrico. Si el intestino isqumico permite la entrada de bacterias a la circulacin, puede superponerse shock endotxico. Hay una insuficiencia renal completa por necrosis tubular aguda. Y el espiral culmina, casi inevitablemente, en la muerte. 35
Morfologa: Los cambios celulares y tisulares inducidos por el shock, son esencialmente, los de una lesin hipxica. Los cambios son particularmente evidentes en: o Cerebro: Puede desarrollar la denominada encefalopata isqumica (captulo 28) o Corazn: Puede sufrir una necrosis de coagulacin focal o diseminada o mostrar una hemorragia subendocrdica y/o necrosis en bandas de contraccin (captulo 12) o Riones: Lesin isqumica tubular extensa o necrosis tubular aguda (captulo 20) o Pulmones: Slo afectados por el shock sptico, denominado pulmn de shock. o Glndulas suprarrenales: Deplecin de los lpidos de las clulas corticales. o Tracto gastrointestinal: Hemorragias mucosas parcheadas y necrosis, enteropatas hemorrgicas. o Hgado: Cambio graso y necrosis hemorrgica central. Clnica: En el shock hipovolmico y cardiognico, el paciente presenta hipotensin, pulso dbil, taquicardia y una piel ciantica, fra y pegajosa. Sin embargo, en el shock sptico, la piel puede estar inicialmente caliente y enrojecida debido a la vasodilatacin perifrica.
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Mutaciones: Se pueden definir como cambios permanentes en el DNA y son las causas de las enfermedades genticas. Se pueden clasificar en 3 categoras: Mutaciones del genoma: Suponen la prdida o ganancia de cromosomas enteros Mutaciones de un cromosoma: Derivan del reordenamiento del material gentico y dan lugar a cambios estrucutrales visibles en el cromosoma. La mayora son incompatibles con la vida. Mutaciones genticas: Forma parte de la gran mayora de las enfermedades hereditarias. Mutaciones puntuales en las secuencias de codificacin: Sustitucin de una nica base por otra en un exn. o Silenciosa: Cambia la 3 base nitrogenada del triplete, codificando el mismo aminocido, para la misma protena. o Conservadora: Cambia la 1 o 2 base nitrogenada del triplete, codificando otro aminocido, para otra protena pero con la misma funcin. o No conservadora: Missense: Cambia la 1 o 2 base nitrogenada, codificando otro aminocido muy diferente, para otra protena y con diferente funcin. Nosense: Cambia la 1 o 2 base nitrogenada, creando o anulando un stopcodon, as cambiando la longitud de la protena traducida. Mutaciones en las secuencias de no codificacin: Sustitucin de una base por otra en un intrn, ya sea en un sitio de inicio o regulacin de transcripcin, dando lugar a una reduccin marcada o a una falta total de transcripcin. Deleciones o inserciones: Se da cuando una o varias bases se quitan o se agregan al gen, causando un corrimiento en la lectura de los tripletes y dando lugar a la traduccin de otra protena, salvo que sea un cambio de bases mltiplo de 3, en la cual se traducir una protena parecida con 1 o varios Aa de ms o de menos. Mutaciones por repeticin de trinucletidos: Pertenecen a una categora especial ya que se caracterizan por la amplificacin de una secuencia de tres nucletidos. Enfermedades Mendelianas o Monognicas
Patrones de transmisin: Enfermedades autonmicas dominantes: o Caractersticas Siempre existe un padre afectado (salvo mutacin de espermatozoide u vulo) Afecta por igual hombres y mujeres Penetrancia: 50% Incidencia: 50% Recurrencia: 50% Presenta expresividad variable La edad de inicio de los signos y sntomas suele estar retrasada No existen saltos generacionales (salvo que el paciente sea asintomtico) o Mecanismos bioqumicos Cuando la mutacin se da en un gen que codifica protenas enzimticas, el alelo defectuoso se comporta como recesivo por compensacin del alelo sano, es decir que el heterocigoto suele ser sano. Cuando la mutacin se da en un gen que codifica protenas relacionadas con la regulacin de las vas metablicas (receptores), la enfermedad se manifiesta ya que el alelo sano no llega a compensar la falla del alelo mutante. Cuando la mutacin se da en un gen que codifica protenas estructurales, la enfermedad se manifiesta ya que el alelo mutante altera la funcin del alelo normal, por negatividad dominante (una subunidad cambiada, basta para alterar la estructura de la protena entera).
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o Enfermedades ms frecuentes:
Enfermedades autosmicas dominantes Enfermedad Enfermedad de Huntington Neurofribromatosis Distrofia miotnica Esclerosis tuberosa Urinario Enfermedad renal poliqustica Gastrointestinal Poliposis colnica familiar Hematopoytico Esferocitosis hereditaria Enfermedad de vos Willebrand Esqueltico Sndrome de Marfan Sndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes) Osteognesis imperfecta Acondroplasia Metablico Hipercolesterolemia familiar Porfiria intermitente aguda Sistema Nervioso
Enfermedades autonmicas recesivas: o Caractersticas: No suele haber un padre afectado, ya que comnmente son portadores Afecta por igual a hombres y mujeres Penetrancia: Frecuentemente completa Incidencia: 25% Recurrencia: 25% No presenta expresividad variable El inicio suele presentarse precozmente Existen saltos generacionales o Enfermedades ms frecuentes:
Enfermedades autosmicas recesivas Enfermedad Fibrosis qustica Fenilcetonuria Galactosemia Homocistinuria Enfermedades por almacenamiento lisosomales Deficiencia de a1-antitripsina Enfermedad de Wilson Hemocromatosis Enfermedades por almacenamiento de glucgeno Hematopoytico Anemia de clulas falciformes Talasemias Endcrino Hiperplasia suprarrenal congnita Esqueltico Sndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes) Alcaptonuria Nervioso Atrofias musculares neurognicas Ataxia de Friedreich Atrofia muscular espinal Sistema Metablico
Enfermedades ligadas al sexo, o al cromosoma X*: o Caractersticas: Generalmente no hay un padre afectado Afecta ms a hombres que a mujeres Penetrancia: Frecuentemente completa Incidencia: Depende del caso No presenta expresividad variable El inicio suele presentarse precozmente Existen saltos generacionales
*La mayora son recesivas, aunque no completamente, ya que en alguna de las mujeres heterocigotas o portadoras, puede inactivarse el cromosoma X sano en la mayora de las clulas, dando lugar a la expresin de la enfermedad.
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Bases bioqumicas y moleculares de las enfermedades monognicas: Defectos enzimticos: Las mutaciones pueden darse debido a la sntesis de una enzima defectuosa o una actividad desminuida o a una cantidad reducida de una enzima normal. Las consecuencias bioqumicas pueden dar lugar a: o Acumulacin de sustrato: Dependiendo del lugar de bloqueo, puede acompaarse de acumulacin del precursor, los productos de vas intermediarias o productos de vas alternativas, los cuales, si dicha acumulacin es txica puede producir lesin. o Bloqueo metablico y cantidad disminuida del producto final: Que puede ser necesario para el funcionamiento normal. o Fracaso en la inactivacin de un sustrato que lesiona los tejidos Defectos en los receptores y sistemas de transporte Alteraciones en la estructura funcin o cantidad de protenas no enzimticas Reacciones adversas a frmacos determinadas genticamente
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o Enfermedades ms frecuentes:
Enfermedades Multifactoriales Enfermedad Captulo Labio leporino y/o fisura palatina 10 Cardiopata congnita 12 Cardiopata coronaria 12 Hipertensin 11 Gota 27 Diabetes mellitus 24 Estenosis pilrica 17
Alteraciones Morfolgicas: Deleciones: Prdida de una porcin de un cromosoma. o Intersticiales: Prdida de una porcin del cromosoma, dada por 2 roturas dentro del brazo, seguida de la fusin de los extremos fracturados. o Terminales: Prdida de un telmero por 1 corte. o Cntricas: Afectan al centrmero. o Acntricas: No afectan al centrmero. Cromosoma en anillo: Es una forma especial de delecin en la cual se produce la rotura de ambos extremos de un cromosoma con fusin de los extremos daados. Inversin: Doble rotura dentro de un nico cromosoma con reincorporacin invertida de los segmentos. o Paracntrica: Afecta slo al brazo o Pericntrica: Afecta a los 2 brazos Isocromosomas: Se produce cuando se pierde un brazo de un cromosoma y el brazo que queda est duplicado, lo que da lugar a un cromosoma formado por 2 brazos cortos slo, o por 2 brazos largos. Translocacin: Cuando un segmento del cromosoma es transferido a otro. o Translocacin recproca equilibrada: Existen roturas nicas en uno de los cromosomas con intercambio de material. o Translocacin Robertsoniana: Se da en cromosomas acrocntricos, en las cuales las roturas se producen cerca de los centrmeros de cada cromosoma, para luego formar 1 cromosoma muy largo, formado por los 2 brazos largos, y otro muy corto, formado por los 2 brazos cortos, que eventualmente se pierde. La prdida no es tan importante ya que estos brazos poseen informacin gentica redundante (RNA ribosomal) o Retroposicional: RNA se transcribe inversamente en el ADN o Duplicatoria: Dada por la duplicacin de un fragmento, la cual su copia se transfiere a otra porcin de ADN. Enfermedades ms frecuentes que afectan a los autosomas: Trisoma 21: Sndrome de Down o Incidencia: 1 de cada 700 nacimientos 1 de cada 1550 si la madre es menor de 20 aos. 1 de cada 25 si la madre es mayor de 45 aos. o Cariotipos: Tipo trisoma 21 (95%): 47,XX, +21 Tipo translocacin (4%): 46,XX,der(14;21)(q10;q10), +21 Tipo mosaico (1%): 46 XX/47,XX, +21 o Manifestaciones Clnicas: Externas: Aplanamiento facial. Hendiduras palpebrales oblicuas. Pliegues epicndricos. Hipotona Surco simiesco Abundante piel en el cuello 40
Malformaciones faciales leves Sndrome velocardiofacial Dismorfia facial (nariz prominente, retrognatia) Fisura palatina Anomalas cariovasculares Problemas de aprendizaje Enfermedades ms frecuentes que afectan a los cromosomas sexuales o Datos a tomar en cuenta: Con respecto al cromosoma X Slo 1 cromosoma X es activo genticamente. El otro cromosoma X, ya sea de origen materno o paterno, experimenta una heteropicnosis y se vuelve inactivo. La inactivacin del cromosoma X materno o paterno se produce de forma aleatoria entre todas las clulas del blastocisto aproximadamente hacia el da 16 de vida embrionaria. La inactivacin del mismo cromosoma X persiste en todas las clulas derivadas de cada clula precursora. Las mujeres normales son mosaicos y tienen 2 poblaciones de clulas. El cromosoma inactivo se observa en un ncleo en interfase, como una pequea masa teido de color oscuro en contacto con la membrana nuclear, conocida como corpsculo de Barr o cromatina X. La base molecular de la inactivacin del cromosoma implica un gen especial denominado Xist, cuyo producto es un ARN no codificador que cubre al cromosoma X inactivo e inicia un proceso de silenciado. Muchos genes del cromosoma X metilado escapan de la inactivacin. Con respecto al cromosoma Y Independientemente del nmero de cromosomas X, la presencia de un nico cromosoma T determina el sexo masculino. Con respecto a las enfermedades de los cromosomas sexuales En general, causan problemas crnicos sutiles relacionados con el desarrollo sexual y la fertilidad. Suelen ser difciles de diagnosticar en el nacimiento, y muchos se reconocen por primera vez en el momento de la pubertad. En general, cuanto mayor es el nmero de cromosomas X, tanto en el varn como en la hembra, mayor es la posibilidad de retraso mental. Sndrome de Klinefelter: Hipogonadismo masculino que ocurre cuando existen 2 o ms cromosomas X y uno o ms cromosomas Y. o Incidencia: 1 de cada 500 nacimientos de varones o Cariotipos: Tipo trisoma (82%): 47,XXY Tipo mosaicismo normal/trisoma: 46,XY/47,XXY Tipo mosaicismo trisoma/tetrasoma: 47,XXY/48,XXXY o Manifestaciones Clnicas: Externas: Aumento de la longitud entre la planta de los pies y el pubis Aspecto corporal eunucoide Testculos atrficos pequeos Generalmente pene pequeo Falta de caractersticas sexuales secundarias masculinas (voz grave, vello facial y corporal, distribucin romboidal del vello pbico, predomino del ancho biacromial, etc) Puede haber ginecomastia Reproductivas: Espermatognis reducida o infertilidad En algunos casos los tbulos testiculares estn atrofiados y sustituidos por tractos colgenos hialinos rosados y pueden intercalarse o no, con tbulos aparentemente normales En otros casos los tbulos parecen embrionarios, formados por cordones de clulas Otras CI usualmente menor al normal. Mayor probabilidad de desarrollar cncer de mama. Mayor probabilidad de desarrollar lupus eritematoso.
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*recientes estudios sugieren la verdadera monosoma del cromosoma X no es compatible con la vida, sugiriendo que todos los
pacientes con Sndrome de Turner tendran grados diferentes de mosaicismos.
*Existen pruebas de la presencia del gen SRY en el cariotipo aparentemente normal, el cual desencadenara el desarrollo testicular en principio que luego no puede continuar por la ausencia del resto de los genes del cromosoma Y. Tambin se han descubierto translocaciones del cromosoma Y a autosomas. o Manifestaciones Clnicas: En algunos casos existe un testculo de un lado y un ovario del otro, en otros casos existen tejidos ovrico y testicular combinados (ovotestes). Pseudohermafroditismo femenino: o Cariotipo: 46,XX o Causas: Exposicin excesiva e inapropiada a esteroides andrognicos durante una etapa precoz de la gestacin, derivados habitualmente de las glndulas suprarrenales fetales, afectadas por una hiperplasia suprarrenal congnita, que se transmite como un rasgo autosmico recesivo. o Manifestaciones Clnicas: Gnadas y rganos genitales internos femeninos, rganos genitales externos ambiguos o virilizados. Pseudohermafroditismo masculino: o Cariotipo: 46,XY o Causas: Defectos determinados genticamente en la sntesis y/o la accin de los andrgenos. La forma ms frecuente es el sndrome de insensibilidad completa a los andrgenos, debida a mutaciones en el gen del receptor de andrgeno, localizado en Xq11-Xq12, enfermedad recesiva ligada al cromosoma X. o Manifestaciones Clnicas: Poseen testculos, pero sus conductos genitales o los genitales externos estn incompletos en cuanto a su diferenciacin con el fenotipo masculino.
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Gen
FMRI (FRAXA) X25 DMPK
Locus
Xq27.3 19q13-21.1 91q13
Protena
FMRP Frataxina Proteinasa de la distrofia miotnica (DMPK)
Repeticin
CGG GAA CTG
Normal
6-53 7-34 5-37
Enfermedad
60-200 (pre); > 230 (completo) 34-80 (pre); > 100 (completo) 50
AR HD DRLA
Ataxina-1 Ataxina-2 Ataxina-3 Subunidad 1a del canal de calcio dependiente del voltaje Ataxina-7
SCA6 SCA7
19p13 3p12-13
CAG CAG
4-18 4-35
21-33 37-306
o Expansiones que afectan a regiones no codificantes: La mutacin se manifiesta por ausencia de transcripcin debido a la metilacin del gen. Afectan diferentes sistemas. o Expansiones que afectan a regiones codificantes: Se suele expandir el triplete CAG produciendo traducciones poliglutamina, dando lugar a un aumento txico de la funcin de la protena. Se asocian a enfermedades neurodegenerativas que aparecen a mediana edad. 44
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