Nuevos tratamientos en la hepatitis crnica C

Ramon Planas Unitat Hepatologia. CIBERehd. Servei Aparell Digestiu Hospital Germans Trias i Pujol Barcelona, 13 de marzo de 2012

 Histria natural i impacte del tractament

Tractament al 2012: avantatges i inconvenients (algoritme de tractament SCD)

Futur del tractament

Virus Hepatitis C
170-200 milions infectats al mn(1,2) Prevalena a Europa dun 3% (2) A Espanya dun 2,5 %(3) (800.000 persones)
WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000

s la primera causa de cirrosi descompensada, carcinoma hepatocellular, trasplantament heptic i mort per causa heptica(4)

1.Mhlberger et al, BMC Public Health 2009;22:9-34 2.Buti et al J. Hepatol 2005; 639-645 3. Guia per a la prevenci i el control de lhepatitis C (2 edici) Generalitat Catalunya 4. Vivian and Saab, Clinical Gastroenterol and Hepatol 2011:923-930

Porqu es necesario tratar la Hepatitis C?

Es una enfermedad curable cuya evolucin natural conduce a cirrosis, estado a partir del cual se desarrollan el resto de complicaciones, con un importante impacto econmico y en la vida del paciente
Hepatocarcinoma

tratamiento farmacolgico
Infeccin aguda Infeccin crnica Cirrosis compensada Cirrosis descompensada Hemorragia por varices Encefalopata heptica

Fallecimiento

Trasplante Curacin Ascitis

6 meses

1-2 aos hasta 10-20 aos

20 30 aos

El objetivo del tratamiento es erradicar la infeccin por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la enfermedad heptica relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamacin, fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma, y la muerte. 1

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adpatado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997

Prevalencia proyectada de cirrosis en USA debido al VHC

Davis GL, et al. Gastroenterology 2010;138:513-21

Impacto del tratamiento sobre la historia natural de la infeccin por el VHC

Strader DB, SeeffLB. Clin Liver Dis 2012;1:6-11

s la resposta viral sostinguda permanent ?

Estudi Any Pas Pacient (n) Genotip 17-gtp 1b 47-gtp no 1b 91-gtp1 92-gtp no 1 77-gtp1, 154-gtp no 1 No informat 23-gtp 1, 57-gtp no 1 51- gtp 1, 96-gtp no 1 54-gtp1 26-gtp no 1 Seguiment mig (anys) 6,81 2,4 3,2 4,1 4 RVS 63/64 (98,4%) 187/187 (100%) 229/231 (99,1%) 1331/1343 (99,1%) 96 % 146/147 (99,9%) 79/80 (98,75%)

Yu* Forman* Giannini* Swain* Marcellin*

2005 2006 2009 2010 1997

Taiwan ustria Itlia 19 pasos Frana

64 187 231 1343 80

Desmond* Puig del Castillo**

2006 2011

Austrlia rea de Sabadell

147 80

2,3 5

*Modificat de Ng and Saab, Clinical Gastroenterol Hepatol;2011: 923-930. ** Puig del Castillo, et al, Rep Esp Enf Dig 2011

El tratamiento de la hepatitis C con opciones que curan resulta coste-efectivo

La progresin de la hepatitis C puede llevar a cirrosis, hepatocarcinoma, trasplante y/o fallecimiento El coste de la progresin de la enfermedad en trminos monetarios y de vidas humanas es muy elevado (ms de 500 millones de euros y ms de 25.000 fallecidos entre 2005 y 2009)

Cirrosis 2 n de casos (2005-2009) coste por proceso 1 coste total (2005-2009) 43.217 6.471 EUR 279.657.207 EUR

Hepatocarcinoma 3 12.900 5.614 EUR* 72.420.600 EUR 527.321.967 EUR en el periodo 2005-2009

Trasplantes 4 1.632 107.380 EUR 175.244.160 EUR

Fallecimientos 5 27.875 27.875 fallecidos en el periodo 2005-2009

1 Sistema

de Salud de Aragn (2010)* excluyendo el tratamiento oncolgico ; 2 INE (2011); 3 Extrapolacin en base poblacin 2011 (INE) y SEOM; 4 ONT (2009); 5 Extrapolacin fallecimientos por hepatitis vrica, hepatocarcinoma, cirrosis y trasplantes (INE) causados por HCV

Number of hepatitis C treatments in Catalonia

26,032 treatments (~15% relapses and/or non-responders)

Advisory Board Chronic Hepatitis (Health Department, Catalonia)

Proporcin de pacientes con VHC diagnosticados y tratados en USA

Gonzalez SA, Davis GL. Clin Liver Disease 2012;1:2-5

Causas del infradiagnstico elevado

Infravaloracin de los factores de riesgo Lentitud de la progresin de la infeccin Carcter asintomtico o sintomatologa difusa Ausencia de alteraciones en los valores de transaminasas Desconocimiento de aspectos relevantes de la enfermedad

 Histria natural i impacte del tractament

Tractament al 2012: avantatges i inconvenients (algoritme de tractament SCD)

Futur del tractament

Dianes potencials pels Antivirals Directes

Signal peptidase NH2 C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS3-NS4A protease NS4A NS4B NS5A NS5B COOH

SPP
NS3/4A protease inhibitors

NS2-NS3 protease
NS5A inhibitors BMS-790052 ABT 267 NS5B polymerase inhibitors Nucleoside Mericitabine (R7128) IDX-184 PSI-7977 Non-nucleoside ABT-333 ANA598 GS 9190 BI 207127 Filibuvir (PF-868554) ABT-072 VX-222

Telaprevir Boceprevir
BI 201335 TMC435 Danoprevir (R7227/ITMN-191) GS 9256 BMS 650032 ACH 1625 ABT 450

Pockros P, et al. Therap Adv Gastroenterol 2010;3:191-202; Wyles D, et al. Top HIV Med 2010;18:132-6; Kieffer T, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:202-12; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):400A; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):876A; Lok A, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S536; www.abbott.com; www.achillion.com

Tractament de la HC-C
100 80
IP + PegIFN/RBV
(6-12 mesos)[8-10]

70-75
PegIFN/Ribavirina
(6-12 mesos)[6,7]

RVS (%)

60 40
Interfern estndar Interfern estndar
(12-18 mesos)[2,3] (6 mesos)[1]

Interfern/ Ribavirina
(6-12 mesos)[3,4]

50-60
PegIFN monoterpia
(6-12 mesos)[5,6]

38-43

25-30

20 0

15-20

8-12 1991 1995 1998 2001 2011

1. Carithers RL Jr et al. Hepatology 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S et al. N Engl J Med 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T et al. Lancet 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG et al. N Engl J Med 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay KL et al. Hepatology2001;34: 395-403. 6. Fried MW et al. N Engl J Med 2002;347:975-982. 7. Manns MP et al. Lancet 2001;358:958-965. 8. Poordad F et al. N Engl J Med 2011;364: 1195-1206. 9. Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405-2416. 10. Sherman KE et al. N Engl J Med 2011;365:1014-1024.

Estudios en fase III con inhibidores de la proteasa del VHC

Telaprevir
Previamente no tratados ADVANCE (n= 1.088)[1] ILLUMINATE (n= 540)[2] Tratamiento previo REALIZE (n= 1.047)[3]

Boceprevir
Previamente no tratados SPRINT-2 (n= 662)[4] Tratamiento previo RESPOND-2 (n= 403)[5]

1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 2. Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:10141024. 3. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:11951206. 5. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.

Objetivos del tratamiento

Mxima eficiencia
-Tratamiento estndar a los pacientes con muchas posibilidades de curarse - Tratamiento triple a los pacientes que no presentaran RVS con el tratamiento estndar

Mxima seguridad
- Complir indicaciones ficha
tcnica (contraindicaciones) - Asequibilidad para el paciente (efectos adversos: anemia, rash, depresin...)

Societat Catalana de Digestologia

Document de posicionament sobre el tractament de lhepatitis C, Genotipus 1

Miquel Bruguera, Rafael Esteban, Xavier Forns, Ramn Planas, Juan Carlos Quer, Ricard Sol i Merc Vergara

Tractament triple: avantatges 1. Increment notable de leficcia

100 80 SVR (%) 60 40 20 0 100

Relapsers Partial responders

Nave
80 SVR (%) 60 40 20 0

Null responders

PegIFN+RBV PegIFN+RBV+ boceprevir PegIFN+RBV+ telaprevir

2. Possibilitat descurar el tractament a 24 setmanes

Poordad et al, NEJM 2011; Bacon et al NEJM 2011; Jacobson et al, NEJM 2011; Zeuzem et al NEJM 2001 ,

Tasas de RVS con tratamientos basados en Telaprevir o Boceprevir vs. PR

100 80

74- 79 63 66

RVS (%)

60

46
40

38

20

0
PR48 N: 166/361 T12/PR 683/903 PR48 137/363 BOC RGT 233/368 BOC44/PR48 242/366

ADVANCE/ILLUMINATE
Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405-16 Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014-24

SPRINT-2
Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206

ADVANCE e ILLUMINATE (telaprevir): ARN-VHC indetectable en semanas 4 y 12

Semana 4 (RVR) Pacientes con ARN-VHC indectable (%) Semanas 4 y 12 (eRVR)
Pacientes elegibles para un tratamiento total de 24 semanas

RVS: 92%

PR48

T12PR

PR48

T12PR

n/N=

34/361

635/903

29/361

565/903
Adapted from Sherman KE, et al. CROI 2011. Abstract 957

SPRINT-2 (boceprevir): ARN-VHC indetectable en semana 8 y en semana 8 a la 24

Semana 81 Pacientes con ARN-VHC indetectable (%) Semanas 8 a la 242
Pacientes elegibles para recibir tratamiento total de 28 semanas

RVS: 96%

PR48

BOC RGT

BOC44/PR48

PR48

BOC RGT

BOC44/PR48

n/N=

60/363

208/368

204/366

43/363

162/368

161/366

1. Boceprevir EU SmPC 2. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195206

Qu oportunidades ofrecen Telaprevir y Boceprevir a los pacientes previamente tratados?

Datos de eficacia segn Ficha Tcnica de Telaprevir y Boceprevir

Esquema Tratamiento Pacientes Naive

TELAPREVIR
Nave indetectable W4 & W12

1-4

4-8

8-12

12-16

16-20

20-24

24-28

28-32

32-36

36-40

40-44

44-48

TVR

IFN/RBV

Nave detectable W4 and/or W12 Cirrticos

TVR

IFN/RBV

Reglas de parada

BOCEPREVIR
Nave indetectable W8 & W24
IFN/RBV

Puntos de toma decisin. Evaluacin ARN VHC

BOP

Nave detectable W8 indetectable W24

BOP

IFN/RBV

Cirrticos

BOP

IFN/RBV

Esquema de tratamiento pacientes previamente tratados

1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48

TELAPREVIR
Pacientes en recidiva Indetectable W4 & W12
TVR

IFN/RBV

Pacientes en recidiva detectable W4 y/o W12 Respondedores Parciales Respondedores Nulos Cirrticos

TVR

IFN/RBV

Reglas de parada Puntos de toma decisin. Evaluacin ARN VHC

BOCEPREVIR
Pacientes en recidiva Respondedores Parciales
BOC

IFN/RBV

Respondedores Nulos Pacientes Cirrticos

IFN/RBV

BOP

Tractament triple: inconvenients 1. Increment dels efectes adversos Rash (telaprevir) Anmia Leucopnia Disgusia (boceprevir)

Seguridad y Tolerabilidad
Acontecimientos adversos asociados al tratamiento de la Hepatitis C
Acontecimientos adversos frecuentes con Peg-IFN/RBV:
alteraciones psiquitricas y del Sistema Nervioso Central (depresin, ansiedad e insomnio) alteraciones hematolgicas (anemia y neutropenia)

La adicin de un Agente Antiviral Directo, puede potenciar algunas de las reacciones adversas tpicas del estndar de tratamiento actual con Peg-IFN/RBV, siendo el reaccin cutnea, la anemia y neutropenia, las reacciones adversas de mayor inters

Fichas Tcnicas de Telaprevir y Boceprevir; 2 CHMP Assessment Report EMA/CHMP/475470/2011 & EMA/CHMP/314280/2011

Tractament triple: inconvenients 1. Increment dels efectes adversos Rash (telaprevir) Anmia Leucopnia Disgusia (boceprevir) 2. Maneig ms complexe Esquemes teraputics diversos Regles de parada noves
BOC TVR

Peg-RBV
TVR

Peg-RBV

Ms visites Aparici resistncies Interaccions IP amb altres drogues

Peg-RBV
BOC

Peg-RBV
BOC

Peg-RBV

Reglas de parada durante el tratamiento con Telaprevir y Boceprevir

TELAPREVIR Si >1000 UI/mL en semana 4 o 12: Se paran todos los tratamientos

Semanas

12

24

28

36
BOCEPREVIR

48

Si 100 UI/mL en semana12

Si ARN VHC detectable en semana 24

Se paran todos los tratamientos

Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC

Criterios de terapia guiada por respuesta en el tratamiento con Telaprevir y Boceprevir

Criterios de Terapia Guiada por Respuesta utilizados en los estudios en fase III TVR: ARN VHC indetectable en semanas 4 y 12 (<LID) BOC: ARN VHC indetectable en semanas 8 y 24 (<LID)

No debe usarse el nivel de ARN detectable por debajo del lmite inferior de cuantificacin como sustituto de indetectable para tomar decisiones sobre la duracin del tratamiento, pues esto puede conducir a una duracion insuficiente del tratamiento y a mayores tasas de recada. Siempre limite inferior de deteccin

RT-PCR: real-time PCR; RGT: response-guided therapy

Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC

Nuevos criterios de terapia guiada por respuesta en tratamiento con Telaprevir y Boceprevir
ARN VHC indetectable (<LID) en:

TVR + PR

PR

PR

Nave i recidiva sense cirrosi Semanas

12

24

28

36

48

Nave sense cirrosi

PR

BOC + PR

BOC + PR

PR +/- BOC

Extensin dependiente de la respuesta durante el tratamiento, grado de fibrosis y/o tratamiento previo
Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC

Tasas de RV segn el estado del ARN-VHC en el tratamiento con BOC y TVR Tasas de RVS menores cuando el ARN-VHC no es indetectable en diferentes puntos del tratamiento
BOC/PR RGT
100 80 RVS (%) 60 40 20 0 4 6 8 10 12 16 20 RVS (%)

T12/PR
100 80 60 40 20 0 4 8

Indetectable Detectable/Menor LIC Superior LIC (> 25 UI/mL)

10

12

16

20

Semana de tratamiento

Semana de tratamiento

Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011. Abstract R-8.

Uso del ARN-VHC en el control de los pacientes tratados con BOC o TVR
Se debe usar un anlisis cuantitativo con LIC de 25 UI/mL y un LID de aproximadamente 10-15 U/mL Un ARN-VHC < LIC no es idntico a un ARN-VHC indetectable
Se requiere ARN-VHC indetectable para decidir sobre terapia segn respuesta (TSR) ARN-VHC < LIC: apropriado para evaluar RVS

Calificacin/Endpoint RGT Futility-parada

Respuesta FT RVS

BOC TVR ARN-VHC indetectable ARN-VHC indetectable a las semanas 8 y 24 a las semanas 4 y 12 ARN-VHC 100 UI/mL ARN-VHC > 1.000 UI/mL a la semana 12 a la semana 4 o 12 ARN-VHC detectable a la ARN-VHC detectable a la semana 24 semana 24 ARN-VHC indetectable al FT ARN-VHC < LIC 24 semanas tras FT

Tractament triple: inconvenients 3. Compliment teraputic ms difcil Administraci cada 8 hores i cada 12 hores Amb menjar 4. Interaccions medicamentoses
TAC Mean Blood Concentration

Estatines Antiarrtmics Ansioltics/antidepressius Inmunosupresors

http://www.hep-druginteractions.org

100000 Tacrolimus Tacrolimus + Telaprevir (day 8) 10000 1000 100 10

20

40

60 80 Time (h)

100

120

140

Interacciones en el tratamiento de la HepC

Efecto sobre medicacin concomitante:
La administracin de AADs puede aumentar la exposicin sistmica a medicamentos que son sustratos del CYP3A o de la glicoprotena P y, de ese modo, aumentar o prolongar su efecto teraputico y la aparicin de reacciones adversas.

Efectos sobre los AADs:

La administracin conjunta de AADs y medicamentos inductores del CYP3A puede reducir las concentraciones plasmticas de AADs La administracin conjunta de AADs y medicamentos inhibidores de CYP3A puede aumentar las concentraciones plasmticas de AADs

Avaluaci del pacient 1. Determinaci del genotipus i crrega viral 2. Estimaci del grau de fibrosi Bipsia Elastografia de transici

Avaluaci del pacient 1. Determinaci del genotipus i crrega viral 2. Estimaci del grau de fibrosi 3. Determinaci del polimorfisme del gen IL28B

DL Ge et al. Nature 461, 399-401 (2009) doi:10.1038/nature08309

Avaluaci del pacient 4. Classificaci de la resposta prvia

Nave Recividant desprs dun tractament No responedor amb resposta parcial No responedor absolut (null responder) No responedor per signora el tipus

Null response

Nonresponse

HCV RNA level

Relapse
2 log10 drop

Partial response

Detection limit

Treatment
0 12 24 48 72

Weeks

Algoritme teraputic en pacients HCC G1 Nave

CV < 400.000 i F0-F1

24 sem 48 sem

RVR
CV > 400.00 o F2

IL28B CC F0-F2

Peg-RBV No RVR
Zeuzem et al. J Hepatology 2005 SVR 80 Patients (%) 60 40 20 0 All Week 4 Week 12 Week 24 Relapse

< 1 log10 > 1 log10

Stop (*) 48 sem

100

47% of patients

Es pot considerar afegir IP (F2), per sera desitjable esperar a nous tractaments

Algoritme teraputic en pacients HCC G1 Nave

CV < 400.000 i F0-F1

24 sem 48 sem

RVR
CV > 400.00 o F2

IL28B CC F0-F2

Peg-RBV No RVR
< 1 log10 > 1 log10

Stop (*) 48 sem

IL28B CC F3-F4 IL28B CT/TT F0-F1 Esperar nous tractaments Triple terpia: Peg-RBV + TVP o BOC

Es pot considerar afegir IP (F2), per sera desitjable esperar a nous tractaments

Algoritme teraputic en pacients HCC G1 Nave

TVP12 PEG-RVB TVP8 PEG-RVB PEG-RVB
100

BOC PEG-RVB BOC RGT PEG-RVB PEG-RVB

10 0 80 SVR (%) 60 40 20 0

80

SVR (%)

60

40

20

CC*

CT

TT

CC

CT

TT

IL28B CT/TT F0-F1 Esperar nous tractaments

Algoritme teraputic en pacients HCC G1 Nave

TVP12 PEG-RVB TVP8 PEG-RVB PEG-RVB
100

BOC PEG-RVB BOC RGT PEG-RVB PEG-RVB

10 0 80 SVR (%) 60 40 20 0

80

SVR (%)

60

40

20

CC*

CT

TT

CC

CT

TT

IL28B CT/TT F0-F1 IL28B CT/TT F2 Triple terpia: Peg-RBV + TVP o BOC Esperar nous tractaments

Algoritmo manejo pacientes HCC G1 Nave

24 sem

CV < 400.000 y F0-F1

RVR
CV > 400.00 o F2

48 sem

IL28B CC F0-F2: 21% Peg-RBV No RVR IL28B CT/TT F0-F1: 37% IL28B CT/TT F2: 29% CC F3-4: 13%
*

< 1 log10 > 1 log10

Stop (*)

48 sem

Esperar nuevos tratamientos

Triple terapia: Peg-RBV + TVP o BOC Triple terapia: Peg-RBV + TVP o BOC
Se puede considerar aadir IP (F2), pero sera aconsejable esperar a nuevos tratamientos

Document treball SCD (M Bruguera, R Esteban, X Forns, R Planas, J Quer, R Sol, M Vergara)

Algoritme teraputic en pacients HCC G1 amb fracs al tractament previ

Relapsers
F0-F1

Triple terpia: Peg-RBV + TVP o BOC Esperar nous tractaments

Respondedors parcials F2 Triple terpia: Peg-RBV + TVP o BOC

100 80 SVR (%)

Relapsers Partial responders

Null responders
TVP PEG-RVB

60 40 20 0

BOC PEG-RVB PEG-RVB

Algoritme teraputic en pacients HCC G1 amb fracs al tractament previ

100 80 SVR (%) TVP PEG-RVB 60 40 20 0 BOC PEG-RVB PEG-RVB

Relapsers Partial responders

Null responders

F0-F1

Esperar nous tractaments

Null responders Resposta no coneguda

Algoritme teraputic en pacients HCC G1 amb fracs al tractament previ

100 80 SVR (%) TVP PEG-RVB 60 40 20 0 BOC PEG-RVB PEG-RVB

Relapsers Partial responders

Null responders

F0-F1

Esperar nous tractaments

Null responders Resposta no coneguda F2 Peg-RBV (lead-in 4 s.)

CV < 1 log10

Parar i esperar nous tts.

CV 1 log10

Triple terpia

Algoritme teraputic en pacients HCC G1 amb fracs al tractament previ

<1 log10 HCV RNA after 4-week Peg-IFN/RBV lead-in phase 94 1 log10 HCV RNA reduction after 4-week Peg-IFN/RBV lead-in phase

100 80 SVR (%)

62 60 40 20 0 Relapsers Partial R Null R Relapsers 15 56

59

54

Partial R

Null R

Null responders Resposta no coneguda F2 Peg-RBV (lead-in 4 s.)

CV < 1 log10

Parar i esperar nous tts.

CV 1 log10

Triple terpia

Algoritmo manejo pacientes HCC G1 con fracaso al tratamiento previo

Relapsers: 54%

Triple terapia: Peg-RBV + TVP o BOC

F0-1: 11% Respondedores parciales: 19% F2: 8%

Esperar nuevos tratamientos

Triple terapia: Peg-RBV + TVP o BOC

F0-1: 15% Null responders: 27% o respuesta no conocida F2:12% Peg-RBV (lead-in 4 s.)

Esperar nuevos tratamientos

CV < 1 log10

Parar y esperar nuevos ttos.

CV 1 log10

Triple terapia

Document treball SCD (M Bruguera, R Esteban, X Forns, R Planas, J Quer, R Sol, M Vergara)

Exclusions de la indicaci de tractament triple 1. Grups especials Cirrtics descompensats Malalts en hemodilisi Pacients peditrics Coinfectats amb VIH (depenent del tractament ARV) Transplantats de fetge (us compassiu regulat AEM) Adictes a drogues en tractament amb metadona 2. Pacients en els que es sospiti manca de bon compliment o que no estiguin prou motivats.

Recursos dels centres on es tractin pacients amb triple terpia

Accs als resultats de la determinaci quantitativa del RNA VHC en un temps no superior a 1 setmana. Accs a resultats del test IL28B (ja sigui al propi centre o en un altre) Disponibilitat de consultar a un dermatleg per atendre les consultes relacionades amb efectes adversos (TVP) Assequibiliatat per fer consultes urgents a un psiquiatra.

La SCD aconsella la signatura dun document de consentiment informat especfic per aquells pacients que inicien tractament triple.

 Histria natural i impacte del tractament

Tractament al 2012: avantatges i inconvenients (algoritme de tractament SCD)

Futur del tractament

Telaprevir y Boceprevir. RVS segn el tipo de paciente

100
75-83[1,2]

80 RVS (%) 60 40 20 0

68-75[3,4] 53-62[3-4] 52-59[1,2] 29-38[1,6]

14[5]

Recidiva

Naive Naive Negro Respuesta parcialr caucsico

Null Responder

Cirrtico Null Responder

1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. 6. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

Poblaciones de pacientes adicionales

Contraindicacin o mala tolerancia a pegIFN o RBV La seguridad y eficacia de boceprevir y telaprevir an no est establecida en:
Trasplantados Pacientes con hepatopata terminal Patientes con coinfeccin VIH y/o VHB Pacientes peditricos

No recomendados en patientes con cirrosis descompensada o insuficiencia heptica moderada o grave Aunque pegIFN/RBV es eficaz para genotipos 2/3, se precisan mejores opciones, idealmente sin IFN

Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011.

Objetivos de las nuevas generaciones teraputicas

Aumentar la RVS en todos los genotipos Reducir los efectos adversos Reducir el n de pastillas mejora adherencia Reducir la duracin del tratamiento Eliminar IFN (RBV an necesaria) Reducir los costes

Current Standard-of-Care Therapy Is Complex

Adherence to pegIFN/RBV therapy decreases over time Triple therapy has greatly increased treatment complexity, involves multiple daily pills plus injection drug Treatment
Wk 0-12 13-24 25-36 37-48

Mean Adherence (%)

100 80 60 40 20 0

100

95 95

97 89 86 84 76

BOC TID: 12 pills/day TVR TID: 6 pills/day RBV BID: 4-6 pills/day PegIFN: QW injection

Increased risks with nonadherence to triple therapy include potential for resistance
PegIFN Ribavirin (N = 5706)

Lo Re V 3rd, et al. Ann Intern Med. 2011;155:353-360.

Telaprevir
- nave indetectable en semana 4 y 12 - con recada, indetectable en semana 4 y 12 nave, detectable en semana 4 12 con recada, detectable en semana 4 12 con respuesta parcial con respuesta nula Cirrticos COINFECTADOS - nave indetectable en semana 8 y 24

Boceprevir
- nave, detectable en semana 8 - con recada - con respuesta parcial - con respuesta nula - Cirrticos - COINFECTADOS

1-4 4-8 8 - 12 12 - 16 16 - 20 20 - 24 24 - 28 28 - 32 32 - 36 36 - 40 40 - 44 44- 48

menos unidades + menor duracin cumplimiento

menor exposicin a triple terapia tolerabilidad

1.200
unidades administradas INCIVO ribavirina peginterferon 504 comp. 672 comp. 24 iny. sc

1.896
unidades administradas INCIVO ribavirina peginterferon 504 comp.* 1.344comp. 48 iny. sc

2.828
unidades administradas VICTRELIS ribavirina peginterferon 2.016 comp. 784 comp. 28 iny. sc

4.080
unidades administradas VICTRELIS ribavirina peginterferon 2.688 comp. 1.344comp. 48 iny. sc

5.088
unidades administradas VICTRELIS ribavirina peginterferon 3.696 comp. 1.344comp. 48 iny. sc

*En combinacin con Efavirenz, se administrarn 756 comprimidos de Telaprevir

Several Drugs in Development Are Dosed Once or Twice Daily

QD ABT-072 ABT-267 ABT 450* ACH-1625 BID ABT-333 Asunaprevir TID BI 207127 Danoprevir

BI 201335 BI 207127
BMS 791325 Danoprevir* Filibuvir GS9256 Mericitabine Setrobuvir Tegobuvir Vaniprevir VX-222
*With RTV boosting.

BI 201335
Daclatasvir GS 5885 GS9451 IDX 184 INX-189 MK-5172 Narlaprevir* PSI-7977 PSI-938 TMC435

Daclatasvir + Asunaprevir: Estudio AI447-017

Daclatasvir (DCV; BMS-790052): inhibidor complejo replicacin NS5A con potencia picomolar y activo in vitro contra todos genotipos VHC Asunaprevir (ASV; BMS-650032): inhibidor selectivo proteasa NS3 con actividad antiviral in vitro frente a genotipo 1 y 4 Tasas altas de RVS con DCV + ASV en pacientes USA no respondedores tanto con terapia doble AAD (gen 1b) como combinado con PegIFN/RBV (gen 1a)

Chayama K, et al. AASD 2011: Abstract LB-4

Estudio AI447-017
Daclatasvir + Asunaprevir (N = 10)
Sem 4 RVR Sem 12 RVPc

Seguimiento: 24 semanas
S 12PT RVS12 S 24PT RVS24

Sem 24 RFT

Pacientes japoneses gen 1b sin cirrosis, no respondedores a P/RBV Objetivo primario: RVS12 Secundario: RVR, RVPc, RVRe (4+12), RFT y RVS24 Terapia doble oral con DCV + ASV durante 24 semanas Daclatasvir: 60 mg/24 horas 200 mg/12 h (aumento ALT en 600 mg) Asunaprevir: 600 mg/12 horas

Chayama K, et al. AASD 2011: Abstract LB-4

Respuesta viral durante y despus del tratamiento

RVR

RVPc

RFT

RVS12

RVS24

1 paciente par el tratamiento a la semana 2, pero el ARN-VHC fue no detectable a la sem 24 PT Chayama K, et al. AASD 2011: Abstract LB-4

PSI-7977 ms Ribavirina: No es necesario PegINF alfa para conseguir una respuesta viral rpida completa en hepatitis crnica C por genotipos 2 y 3 previamente no tratada:

ELECTRON

Gane EJ, et al. AASLD 2011; Abstract 34

Pharmasset Inc

PSI-7977
Anlogo nucletido potente Seguro y bien tolerado en los estudios clnicos Va oral, una vez al da, con o sin comida Excelente actividad antiviral y amplio espectro frente a todos los genotipos Barrera resistencia alta

Objetivo
Determinar la menor duracin del tratamiento con IFN, si es que es necesario, para conseguir la RVS en pacientes naive Genotipos 2 y 3 tratados con PSI-7977 + RBV durante 12 semanas
Gane EJ, et al. AASD 2011: Abstract 34

Diseo PSI-7977. ELECTRON

Previamente no tratados, no cirrosis, > 18 aos Estratificados por genotipo VHC /(2 y 3) y por genotipo IL28B 1:1:1:1. a terapia con o sin PegIFN
Semana 4 8 12 24

N= 10 N= 10 N= 10 N= 10

PSI-7977 + RBV + PegIFN-2a PSI-7977+ RBV+ PegIFN PSI+R+PIFN PSI-7977+ RBV

RVR 12 RVR 12 RVR 12 RVR 12

PSI-7977+ RBV

PSI-7977 + RBV

Gane EJ, et al. AASD 2011: Abstract 34

PSI-7977/RBV sin PegIFN

PSI-7977 RBV 12 s IFN ARN-VHC RVR 4 RVS 4 RVS 8 <LID (%) 100 100 100 PSI-7977 RBV 8 s IFN <LID (%) 100 100 100

RVS 100%
PSI-7977 RBV 8 s IFN <LID (%) 100 100 100 PSI-7977 RBV No IFN <LID (%) 100 100 100

RVS 12

100

100

100

100

Gane EJ, et al. AASD 2011: Abstract 34

Sumario PSI-7977 + RBV

PSI-7977 + RBV durante 12 semanas: RVS en el 100% de los pacientes con genotipos 2 y 3 previamente no tratados (se va a evaluar en G 2 y 3 no respondedores, G 1
previamente no tratados y G 1 no respondedores)

Su potencia, barrera alta a las resistencias y seguridad permiten prescindir del IFN

Cambio potencial del paradigma del trat del VHC

Gane EJ, et al. AASD 2011: Abstract 34

Estrategias de futuro segn factores paciente/virus

Perfil de respuesta favorable Tratamiento 1: Combinacin de AADs Fallo? Tratamiento 2: PegIFN/RBV + combinacin de AADs

Perfil de respuesta no favorable Tratamiento 1: PegIFN/RBV + combinacin de AADS

Moltes grcies per la vostre atenci

http://digestivecanruti.blogspot.com

ADVANCE: Diseo del estudio (N=1088)

PR48 (control) (n=361)

SVR Pbo + PR PR
Seguimiento

eRVR+

SVR
Seguimiento Seguimiento

T12PR (n=363)

TVR + PR

PR

eRVR PR SVR
Seguimiento Seguimiento Seguimiento

SVR

eRVR+

T8PR (n=364)

TVR + PR

Pbo + PR

PR

eRVR PR
Seguimiento

SVR

12

24

36 Semanas

48

72

T: TVR: telaprevir, dosis 750mg cada 8 horas; P: Peg-IFN alfa-2a, dosis: 180 g/semana; R: RBV, dosis: 1000 1200 mg/da; eRVR: ARN-VHC en semana 4 y 12; Pbo: placebo

Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:240516

ILLUMINATE : Diseo del estudio (N=540)

SVR PR Follow-up Follow-up

72 semanas

eRVR+ T12PR24 n=162

T12PR

PR

eRVR+

Tratamientos aleatorizados

No-inferioridad (NI)
SVR

PR

Follow-up

eRVR+ T12PR48 n=160

Tratamiento asignado
eRVR SVR

PR

Follow-up

eRVR T12PR48 n=118

12

20

20 24

36

48

60

72

Semanas

Peg-IFN alfa-2a dose: 180 g/week; RBV dose: 1000 or 1200 mg/day; TVR: 750mg every 8 hours Patients discontinued for any reason before Week 20 randomization were categorized as Other (N=100) Stopping rules were similar to ADVANCE

Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:101424

SPRINT-2: Diseo del estudio (N=1097)

PR48 Control n=363

PR lead-in

RVS

PR + Pbo

Seguimiento

Semanas 824 ARN-VHC indetectable RVS

Seguimiento Seguimiento

BOC RGT n=368

PR lead-in

PR + BOC

ARN-VHC detectable en cualquier momento desde la semana 8 en adelante, pero indetectable en semana 24

RVS

PR + Pbo
BOC44/ PR48 n=366 0

Seguimiento

PR lead-in

PR + BOC

RVS
Seguimiento

24 28 Semanas
Peg-IFN alfa-2b dose: 1.5 g/kg/week RBV dose: 6001400 mg/day in a divided daily dose

48

72

Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195206

Diseo del Estudio REALIZE

PR48 (control) n=132 LI T12/ PR48 n=264

Pbo + Peg-IFN + RBV

Peg-IFN + RBV

Seguimiento

Pbo + Peg-IFN + RBV

TVR + Peg-IFN + RBV

Pbo + Peg-IFN + RBV

Peg-IFN + RBV

Seguimiento

T12/PR48 n=266

TVR + Peg-IFN + RBV

Peg-IFN + RBV

Seguimiento

12

16 Semanas

48

72
Valoracin de RVS

Randomization was stratified by viral load and prior response category Peg-IFN alfa-2a: 180g/week subcutaneously; RBV: 10001200mg/day Telaprevir (TVR; T): 750mg every 8 hours; Pbo: placebo; LI: lead-in

Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:241728 Telaprevir EU SmPC

Diseo del Estudio RESPOND-2

PR48 (control) n=80
Peg-IFN + RBV

Pbo + Peg-IFN + RBV

Seguimiento
Semana 8 y 12 ARN VHC indetectable

Seguimiento
BOC RGT n=162
Peg-IFN + RBV

BOC + Peg-IFN + RBV

Semana 8 ARN VHC detectable + Semana 12 ARN VHC indetectable

Pbo + Peg-IFN + RBV

Seguimiento

BOC44/ PR48 n=161

Peg-IFN + RBV

BOC + Peg-IFN + RBV

Seguimiento

12

16 Semanas

36

48

72
Valoracin de RVS

Patients with detectable HCV RNA at Week 12 were considered treatment failures and discontinued treatment; RGT: response-guided therapy Peg-IFN alfa-2b: 1.5g/kg/week; RBV: 6001400mg/day; BOC: boceprevir 800mg every 79 hours

Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:120717 Boceprevir EU SmPC

ADVANCE: Tasas de RVS por genotipo y carga viral basal

Genotipo VHC
Genotipo 1a Genotipo 1b

ARN-VHC basal
<800.000 UI/ml 800.000 UI/ml

RVS (%)

PR

T12PR

PR

T12PR

PR

T12PR

PR

T12PR

n/N=

88/208

157/213

78/151

127/149

57/82

70/82

109/279

215/281

SVR was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees/MeetingMaterials/ Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf

SPRINT-2 : Tasas de RVS por genotipo y carga viral basal

Genotipo VHC
Genotipo 1a Genotipo 1b

ARN-VHC basal
800.000 UI/ml >800.000 UI/ml

RVS (%)

PR

BOC RGT 106/179

BOC 44/PR48 118/187

PR

BOC RGT 89/134

BOC 44/PR48 93/133

PR

BOC RGT 41/54

BOC 44/PR48 45/53

PR

BOC RGT 192/314

BOC 44/PR48 197/313

n/N=

62/177

51/126

35/55

102/308

SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at or after follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward

Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195206

Resistencia a telaprevir