Present i futur del tractament de la hepatitis crnica C

Ramon Planas. Unitat Hepatologia. CIBERehd. Aparell Digestiu. Hospital Germans Trias i Pujol

Actualitzaci en Microbiologia Clnica IV

Badalona, 5 doctubre de 2011

Resultados del tratamiento VHC: RVS global

1998 70 60 50 41% 40 30 20 10 0 6% IFN 24 semanas1 IFN 48 semanas1 IFN+RBV 48 semanas1,2 IFN-PEG+RBV 48 semanas3 13% 2004 2011

66%

1. McHutchison J, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1485 2. Poynard T, et al. Lancet 1998; 352: 1426 3. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250

Tratamiento estndar en 2011

GT1 (ms frecuente en Europa) y menor respuesta a pegIFN/RBV
PegIFN alfa-2b 1,5 g/kg/s + RBV (800-1.400 mg/da) durante 48 semanas[1]
100 80 RVS (%) 82 100 80 76 56 46 40 20 n = 511 348 147

PegIFN alfa-2a 180 g/s + RBV (1.000-1.200 mg/da) durante 48 semanas[2]

60
40 20

54 42

60

Global

GT1

GT2/3

n = 453

298

140

Global

GT1

GT2/3

1. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 2. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.

2009

2010

2011

2012

Polimorfismos IL28B

Nuevos antivirales directos

Decisiones teraputicas el 2012 (Genotipo 1)

Nmeros rojos en la Sanidad

Objectius del tractament

Mxima eficincia
-Tractament estndard als pacients amb moltes possibilitats de curar-se
- Tractament triple als pacients que no presentarien RVS amb tractament estndard

Mxima seguretat
- Complint indicacions fitxa
tcnica (contraindicacions) - Assequibilitat pel malalt (efectes adversos: anmia, rash, depressi...)

Decisiones teraputicas el 2012

Espera vigilante? Resultados tratamiento triple en paciente previamente no tratado y en fracaso tratamiento previo Deberemos de tratar a todos con terapia triple?

Racional del debate

Datos contradictorios en la literatura:
Supervivencia prolongada sin tratamiento (potencialmente larga para esperar nuevas terapias)[1] Efectos beneficiosos del tratamiento sobre la historia natural de la enfermedad[2]
RVS mejor Genotipo 1 No RVS mejor P < .0001

Genotipo 2
Genotipo 3 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8

P = .004
P < .0001 2.0

Mortalidad por cualquier causa (IC 95%)

1. 2.

Seeff LB, et al Ann Int Med. 2000;135:105-111. 2. Mallet V, et al. Ann Int Med. 2008;149:399-403

Efecto de la edad sobre la respuesta viral sostenida

90

90
80 70 60 50 40 30 20 60 55 50 45 40 35 30 25 20 60 55 50 45 40 35 30 25 20

ndice de RVS calculado (%)

80 70 60

50
40 30 20

Edad

Edad

Retrasar el tratamiento disminuye la probabilidad de RVS

Foster G, et al. Hepatology 2003;38:246A

Mensaje clnico
Retrasar el inicio del tratamiento puede reducir las posibilidades de RVS Retrasar el inicio del tratamiento puede ser peligroso en pacientes con fibrosis avanzada Discutir con el paciente los riesgos y beneficios

potenciales de diferir el tratamiento

Decisiones teraputicas el 2012

Espera vigilante? Resultados tratamiento triple en paciente previamente no tratado y en fracaso tratamiento previo Deberemos de tratar a todos con terapia triple?

Telaprevir en pacientes previamente no tratados

ADVANCE: telaprevir + PegIFN alfa-2a en pacientes G1 previamente no tratados

T12/ PR48

RVS:

CHC, naive, G1, N=1.095

TVR 750 mg q8h + Peg-IFN a-2a + RBV

Peg-IFN a-2a RBV Peg-IFN-2a + RBV

eRVR; stop at week 24/ f/u

No eRVR; Peg-IFN-2a + RBV No eRVR; Peg-IFN a-2a + RBV 54% eRVR; stop at Week 24/ f/u No eRVR; Peg-IFN a-2a + RBV 50%

89% 83%

f/u 24 wk

T8/ PR48

TVR 750 mg q8h + Peg-IFN a-2a + RBV

Placebo + Peg-IFN a-2a + RBV

Peg-IFN a-2a + RBV

f/u 24 wk
f/u 24 wk

PR48 (control)

Placebo + Peg-IFN a-2a + RBV 0 8 12 Weeks

Peg-IFN a-2a + RBV

44%

24
~ 60% North American population ~ 20% African Americans, Hispanics/Latinos ~ 20% Advanced fibrosis/cirrhosis

48

Randomization 1:1:1 (stratified by G1 subtype and viral load)

Treatment duration for TVR arms:

Patients with eRVR (undetectable HCV RNA at week 4 AND week 12) will receive a total of 24 weeks of therapy Patients without eRVR will continue on P/R for a total of 48 weeks
Peginterferon alfa-2a (40KD) 180 g/week; Ribavirin (RBV) 10001200 mg/day

Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405-16

Phase III ILLUMINATE: Response-Guided TVR + PegIFN/RBV in Tx-Naive GT1 Pts

Open-label, randomized trial
Wk 12 Wk 20 Wk 24 PR* (n = 162) Follow-up PR* (n = 160) TVR/PR* PR*
No eRVR

Wk 48

RVS:

Wk 72

Treatmentnaive patients with genotype 1 HCV (N = 540)

92%
Follow-up 88%

eRVR

PR* (n = 218)
*TVR 750 mg q8h; PegIFN alfa-2a 180 g/wk; weight-based RBV 1000-1200 mg/day. eRVR: extended rapid virologic response = undetectable HCV RNA at Wks 4 and 12.

Follow-up 64%

Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014-24.

Telaprevir en pacientes genotipo 1 previamente no tratados

RVRe

Terapia triple con TPV + P +R durante 12 semanas

Cuantificar ARN-VHC semanas 4 y 12 terapia triple para evaluar respuesta viral y resistencias Suspender TPV si se evidencia rebote en ARN-VHC

ARN negativo semana 4 y 12

12 semanas adicionales P + R (duracin total 24 semanas*)

No RVRe
Respondedor lento

36 semanas adicionales P + R (duracin total 48 semanas)

Parar tratamiento si ARN-VHC > 100 UI/mL semana 4 o 12 o detectable semana 24

* En cirrosis considerar prolongar tratamiento P + R 36 semanas a pesar de RVRe

Boceprevir en pacientes previamente no tratados

SPRINT2: Boceprevir + PegIFN alfa-2b/RBV en pacientes G1 previamente no tratados (938 no negros y 159 negros)
RVS:

40%

96%

36%

68%

Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206

Boceprevir en pacientes genotipo 1 previamente no tratados

RVRe

Lead-in P+R 4 s

Terapia triple BOC + P +R 24 semanas

ARN negativo semana 8-24

No tratamiento adicional (duracin total 28 semanas*)

Cada ARN semana 4 predice posibilidad de respuesta a la terapia triple Pacientes con <1 log (respuesta pobre) presentan RVS ~ 30% ARN-VHC sem 4, 8, 12 y 24 terapia triple para evaluar respuesta viral y resistencias

No RVRe
Respondedor lento

20 semanas adicionales BOC+P+R (duracin total 48 semanas)

Parar tratamiento si ARN-VHC > 100 UI/mL semana 12 o detectable semana 24

* En cirrosis considerar 48 semanas de tratamiento a pesar de RVRe

Semejanzas y diferencias en estudios fase III de TVR y BOC en pacientes naive GT1
Parmetro Tratamiento previo con PR lead-in Formulacin del PegIFN alfa Dosificacin IP Duracin de la triple terapia Respuesta necesaria para acortar el tratamiento (respuesta guiada) Pacientes con menor duracin del tratamiento RVS Recidiva Telaprevir[1] No 2a 750 mg/8h; con comida grasa 8-12 semanas seguidas de PR 12-40 semanas RVRe (ARN < 25 UI/mL sem. 4-12 de terapia triple) 58-65 % (24 semanas) 69-75 % 9% Boceprevir[2] S: 4 semanas 2b 800 mg/8h; con comida 24-44 semanas tras 4 semanas PR lead-in RVR8 (ARN < 10 UI/mL sem. 8-24 de terapia triple) 44 % (28 semanas) 63-66 % 9% Anemia, disgeusia

Efectos adversos ms frecuentes en los tratados con IP

Rash, anemia, prurito, nuseas

1. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 2. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.

Triple terapia Seguridad

Telaprevir + PR: Adverse Events

Higher rates of rash, anemia, and anorectal signs/symptoms in TVR arms vs control
Adverse Event, % Rash Anemia Anorectal events
Anemia

TVR + PR RGT/48 (n = 1797) 56 36 29

PR48 (n = 493) 34 17 7

was managed with RBV dose modification; epoetin alfa was not permitted in clinical trials.

Anorectal symptom management

Fiber, loperamide, hydrocortisone, and pramoxine topical cream
Telaprevir package insert. May 2011.

Telaprevir: Rash

Leve

Moderado

Grave (> 50%)

FDA Antiviral Drug Advisory Committee.

Telaprevir: Actuacin ante el rash

En la mayora de casos, el rash fue leve o moderado Rash grave en 4%; cese tratamiento por en 6% pacientes
Ms frecuente durante primeras 4 semanas, pero puede aparecer durante todo el tratamiento < 1% present Sde. Stevens-Johnson o DRESS

Puede tratarse con antihistamnicos orales, esteroides tpicos

No recomendados esteroides sistmicos

Parar 3 frmacos en DRESS o S. Stevens-Johnson Importancia dermatologa; vigilancia y precocidad es la clave

DRESS, drug reaction (or rash) with eosinophilia and systemic symptoms. Telaprevir [package insert]. May 2011.

Boceprevir + PR: Adverse Events

Significantly higher rates of anemia, neutropenia, and dysgeusia in boceprevir arms vs control
Adverse Event, % Anemia* Neutropenia Dysgeusia Boceprevir + PR RGT/48 (n = 1225) 50 25 35 PR48 (n = 467) 30 19 16

*Anemia was managed with RBV reduction and/or epoetin alfa (43% of boceprevir + PR and 24% PR).

Boceprevir [package insert]. May 2011.

Actuacin ante la anemia

Frecuente con ambos AADs Es acceptable una reduccin modesta de la dosis RBV No es aceptable reducir dosis AAD No parar pegIFN/RBV y seguir AAD AAD no se pueden parar y volver a reintroducir Monitorizacin estracha si Hb < 10 g/dL No usar AEP si Hb > 12 g/dL
AEP no empleados en estudios con Telaprevir

Desarrollo de resistencias
Quasiespecies susceptibles Quasiespecies resistentes Inicio Tratamiento Seleccin de quasiespecies resistentes

Carga Viral

Supresin incompleta Potencia inadecuada Niveles inadecuados Adherencia inadecuada Resistencias previas

Tiempo

Dinmica VHC durante el tratamiento con AAD con baja barrera (telaprevir o boceprevir) solo o asociado con PegIFN y RBV

Pawlotsky JM. Hepatology 2011;53:1742-51

Mutaciones asociadas a resistencia en el gen de la proteasa (NS3/4A)

Evolucin de las variantes resistentes en los estudios clnicos con telaprevir en fase 3
n = 1.800 pacientes; 388 no RVS Tiempo tras fin tratamiento
0 meses 3 meses 6 meses 12 meses 16 meses

N = 289 (74%) resistencias 1a (%)

16 16 32 60 94

Global (%)
26 36 48 71 96

1b (%)
46 46 87 98 100

Conclusiones: Las variantes resistentes al Telaprevir son indetectables en la mayora de pacientes 1 ao despus de finalizar el tratamiento. Son necesarios ms estudios para aclarar s los pacientes que desarrollaron resistencias a un agente antiviral directo pueden ser tratados en el futuro con frmacos del mismo tipo.
J.C. Sullivan, et al. EASL 2011

Conocimiento actual sobre la resistencia a los inhibidores de la proteasa

Existen poblaciones menores resistentes (basales) en prcticamente todos los pacientes infectados por el VHC [1]
La monoterapia con IP selecciona rpidamente resistencias [2]

R155K requiere 1 cambio en un nucletido en GT1a y 2 cambios en GT1b;

prcticamente todas las resistencias aparecen en GT1a[3] La emergencia de resistencias disminuye cuando el IP se combina con antivricos potentes sin resistencia cruzada como pegIFN, o pegIFN ms RBV[3,4] El hecho de no conseguir RVS durante el tratamiento triple se asocia con la seleccin de variantes resistentes [3] Se desconoce el impacto futuro de la emergencia de resistencias

1. Bartenschlager R, et al. J Gen Virol. 2000;81:1631-1648. 2. Ozeki I. J Hepatol. 2009;50:S350. 3. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;360:1827-1838. 4. Kwo PY, et al. Lancet. 2010;376:705-716.

Inhibidores de la Proteasa: Interacciones farmacolgicas

Tanto boceprevir como telaprevir se metabolizan en el hgado mediante CYP3A4 Los frmacos que inducen intensamente el CYP3A4 reducirn los niveles de plasma de estos IPs y reducirn la eficacia del tratamiento del VHC Los niveles plasmticos de cualquier frmaco que compita por el metabolismo con CYP3A4 pueden afectarse por estos IPs, lo que puede producir toxicidad
Aproximadamente la mitad de frmacos se metabolizan por el CYP3A4

Debern evitarse ciertos frmacos antes de iniciarse el tratamiento con telaprevir o boceprevir

Inhibidores de la Proteasa: Interacciones farmacolgicas

La lista de frmacos afectados por inhibidores del CYP3A4 es larga
Consultar ficha tcnica y revisar frmacos Incluyen frmacos como warfarina, AC orales, frmacos VIH En mujeres con AC orales, se requiere uso de dos mtodos de barrera

Extremar la vigilancia si se coadministran con

Frmacos anti-VIH Inmunosupresores trasplante

Hasta que un frmaco no es especficamente estudiado, la magnitud del impacto del IP sobre sus niveles es desconocido Preacaucin con TODOS los frmacos coadministrados

Contraindicationes a BOC y TVR*

Drug Class Alpha 1-adrenoreceptor antagonist Anticonvulsants Contraindicated With BOC[1] Alfuzosin Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin Contraindicated With TVR[2] Alfuzosin N/A

Antimycobacterials Ergot derivatives

Rifampin Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine Cisapride Hypericum perforatum (St Johns wort)

Rifampin Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine Cisapride Hypericum perforatum

GI motility agents Herbal products

HMG CoA reductase inhibitors Oral contraceptives Neuroleptic PDE5 inhibitor

Lovastatin, simvastatin Drospirenone Pimozide Sildenafil or tadalafil when used for tx of pulmonary arterial HTN Triazolam; orally administered midazolam

Atorvastatin, lovastatin, simvastatin N/A Pimozide Sildenafil or tadalafil when used for tx of pulmonary arterial HTN Orally administered midazolam, triazolam

Sedatives/hypnotics

*Studies of drug-drug interactions incomplete.

1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.

Complejidad del tratamiento y adherencia

Datos a partir del VIH ilustran la supresin viral en funcin del nmero de comprimidos diarios que se toman[1] La terapia triple frente al VHC con boceprevir o telaprevir incluye numerosos comprimidos diarios ms inyeccin semanal[2,3]
BOC TID: 12 comp/da (con comida) TVR TID: 6 comp/da (con comida) RBV BID: 4-6 comp/da (con comida) PegIFN: injection semanal

Virologic Response by Daily Pill Burden

HIV-1 RNA 50 c/mL at Wk 48 (%)

100 80 60

PI NRTI NNRTI

40
20 0

10 15 Antiretroviral Pills Prescribed/Day (n)

20

1. Bartlett JA, et al. AIDS. 2001;15:1369-1377. 2. Boceprevir [package insert]. May 2011. 3. Telaprevir [package insert]. May 2011.

Agentes antivirales directos Telaprevir Boceprevir

Tratamiento actual estndar IFN-PEG + Ribavirina Cons:

Riesgo resistencias Necesario IFN-PEG + RBV Poca eficacia en autnticos no respondedores (~ 35%) Aumento efectos adversos

Pros:
Aumento actividad antiviral Aumento RVR Reduccin duracin trat (24 s) Aumento RVS ~ 75% gen 1

Disminucin adherencia?
Aumento costos

Decisiones teraputicas el 2012

Espera vigilante? Resultados tratamiento triple en paciente previamente no tratado y en fracaso tratamiento previo Deberemos de tratar a todos con terapia triple?

Paciente previamente no tratado infectado por el genotipo 1

Existen pacientes con una probabilidad de

respuesta al tratamiento con Peg-IFN y

ribavirina similar a la obtenida con tratamiento

triple ( 75%)?

RVS en genotipo 1 y factores predictores de respuesta favorable al PegIFN + RBV

Carga viral basal baja Fibrosis leve Respuesta viral rpida

65% 60% 88%

Hadziyannis. Ann Inter Med 2004; Bruno. Hepatology 2010; Ferenci. J Hepatol 2005

RVS en pacientes con respuesta viral rpida

1.383 pacientes tratados con PegIFN alfa-2a y Ribavirina
100

100% 88%
86%

86%

RVS (%)

80 60

40
20 0
n=

90

282

257

Geno 1 Geno 2 Geno 3 Pacientes con RVR

Geno 4
Fried MW et al. J Hepatol 2011;55:69-75

Problema

No sabemos que pacientes presentarn respuesta viral rpida

Polimorfismos IL28B

Principios de los estudios GWAS

(estudio de asociacin por todo el genoma)
> 3 billones nucletidos > 10 millones SNPs (polimorfismo Poblacin con fenotipos clnicos diferentes
de nucletido simple)

Chip GWAS: > 500.000 tag SNPs

Cubre > 90% variacin gentica

Bioinformtica para procesar datos y asociar

genotipo con fenotipo

RVS segn los genotipos de rs12979860. Problema

El efecto de la variante ventajosa no es absoluto

S
56.1

E
83.8

VPP
81.5

VPN
60.0

Ge D et al. Nature 2009

RVS en pacientes con y sin RVR segn el polimorfismo del paciente

Pacientes previamente no tratados, caucsicos, genotipo 1 Tratamiento 48 semanas con pegIFN alfa-2a/RBV o pegIFN alfa-2b/RBV
Con RVR 100 85 80
SVR (%)

100

Sin RVR 100 80 66 60

76

60

40
20 0
n= 115 29 6

40
20 0
n= 291

31

24

Aadir IP
527 123

CC

CT

TT

CC

CT

TT

Thompson AJ, et al. Gastroenterology 2010; 139:120129

Mensajes clnicos

Pacientes genotipo 1 y perfil IL28B favorable se pueden beneficiar del tratamiento estndar actual (RVS 80%)
Pacientes genotipo 1 sin RVR pero perfil IL28B favorable (CC): RVS muy altas ( 70%) con tratamiento estndar Pacientes genotipo 1 y perfil IL28B desfavorable y sin RVR probablemente se beneficiarn de la terapia triple

Posible uso de la RVR y la IL28B en la toma de decisiones en genotipo 1 previamente no tratado

Negativo: RVR
CC IL28B y otros 48 semanas; RVS: 90% 24 semanas en <400.000 UI/mL
o F0/F1; si >F2: 48 semanas

IFN-PEG +
RBV (1-1200 mg)

ARN-VHC a la semana 4
48 semanas; RVS: 70% CC IL28B

Positivo:no RVR
No CC IL28B Aadir IP

Tratamiento con inhibidores de la proteasa de pacientes con fallo a tratamiento con PegIFN/RBV

Patrones de respuesta virolgica

PegIFN alfa and RBV
7 HCV RNA (log10 IU/mL) 6 5 4 3 Relapse 2 1 0
Undetectable

Null Response*

Partial Response*

RVR

EVR

ETR

SVR

-8

-4

-2

12

16

20

24

32

40

48

52

60

72

Wks After Start of Therapy *Subset of Nonresponse

Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. Reprinted with permission from the American Association for the Study of Liver Diseases. Copyright 2009

REALIZE (telaprevir): study design (N=662)

PR48 (control) N=132 LI T12/ PR48 N=264

Pbo + Peg-IFN + RBV

Peg-IFN + RBV

Follow-up

Pbo + Peg-IFN + RBV

TVR + Peg-IFN + RBV

Pbo + Peg-IFN + RBV

Peg-IFN + RBV

Follow-up

T12/PR48 N=266

TVR + Peg-IFN + RBV

Peg-IFN + RBV

Follow-up

12

16 Weeks

48

72
SVR assessment

LI: lead-in; Pbo: placebo; TVR: telaprevir Randomization was stratified by viral load and prior response category Stopping rules applied for telaprevir (Weeks 4, 6, and 8) and Peg-IFN/RBV (Weeks 12, 24, and 36) Peg-IFN alfa-2a = 180g/week subcutaneously; RBV = 10001200mg/day TVR = 750mg every 8 hours

Zeuzem S, et al N Engl J Med 2011;364:2417-28

REALIZE (telaprevir): SVR in prior relapsers, partial responders and null responders
Prior relapsers
100 80
* 88 * 83

Prior partial responders

Prior null responders

SVR (%)

*p<0.001 vs PR48; post-hoc analysis

60 40 24 20 0
PR48 n/N= 16/68 LI T12/ T12/ PR48 PR48 124/141 121/145 PR48 4/27

54

59
*

33 15 5
LI T12/ PR48 26/48 T12/ PR48 29/49 PR48 2/37 LI T12/ PR48 25/75

29

T12/ PR48 21/72

Zeuzem S, et al N Engl J Med 2011;364:2417-28

Realize (telaprevir): RVS en pacientes con fibrosis avanzada y cirrosis

Prior relapsers Prior partial responders Prior null responders
Pbo/PR48

100
86 85 84 72 56 41

Pooled T12/PR48

80
SVR (%)

60 40 20 0
32 13 13 18 0
2/15 53/62 2/15 48/57 3/17 34/47 0/5

34 20 6 0
10/18 1/5 11/32 1/18 24/59

39

10

14

n/N=

12/38 144/167

0/9

15/38

1/10

7/50

Stage

No, minimal Bridging Cirrhosis or portal fibrosis fibrosis

No, minimal or portal fibrosis

Bridging Cirrhosis fibrosis

No, minimal or portal fibrosis

Bridging fibrosis

Cirrhosis

Zeuzem S, et al N Engl J Med 2011;364:2417-28

Telaprevir en pacientes genotipo 1 con fracaso tratamiento previo

12-36 semanas adicionales P + R (duracin total 2448 semanas)

Terapia triple con TPV + P +R durante 12 semanas

Cuantificar ARN-VHC semanas 4 y 12 terapia triple para evaluar respuesta viral y resistencias Suspender TPV si se evidencia rebote en ARN-VHC

Recidivantes con RVRe*

Resto

36 semanas adicionales P + R (duracin total 48 semanas)

Parar tratamiento si ARN-VHC > 100 UI/mL semana 4 o 12 o detectable semana 24

* FDA indica que los recidivantes (durante trat previo con P+R) que consiguen RVRe pueden parar el tratamiento a la semana 24

RESPOND2: Boceprevir + PegIFN alfa-2b/RBV en pacientes G1 con fracaso tratamiento previo

Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-176

RESPOND-2: RVS segn tipo de Respuesta al Tratamiento Previo

100 P < .0001 vs control (both arms) 75 66 RVS (%)[1] 60 40 20 0 21 7 Global 59* 52 69 4-wk PR + response-guided BOC + PR (n = 162) 4-wk PR + 44-wk BOC + PR (n = 161) 48-wk PR (n = 80) *46% de pacientes del brazo guiado por la respuesta fueron elegibles para acortar la duracin del tratamiento, con una tasa de RVS del 86%

80

40
29

No-respuesta previa

Recidiva previa

Bacon BR, et al. NEJM 2011

Boceprevir en pacientes genotipo 1 con fracaso tratamiento previo

RVRe

Lead-in P+R 4 semanas

Terapia triple BOC+P+R 32 semanas

ARN negativo semana 8-24

No tratamiento adicional (duracin total 36 semanas*)

Cada ARN semana 4 predice posibilidad de respuesta a la terapia triple Pacientes con <1 log (respuesta pobre) presentan RVS ~ 30% ARN-VHC semana 4, 8, 12 y 24 terapia triple para evaluar respuesta viral y resistencias

ARN s8 + s24Respondedor lento

12 semanas adicionales P+R (duracin total 48 semanas)

Parar tratamiento si ARN-VHC > 100 UI/mL semana 12 o detectable semana 24

* En cirrosis considerar 48 semanas de tratamiento a pesar de RVRe * EMA: considera 48 semanas de tratamiento en todos los casos

Semejanzas y diferencias entre los diseos de los estudios REALIZE y RESPOND-2

Ambos incluyen fase lead-in de 4 semanas con pegIFN/RBV
Puede ayudar a la identificacin precoz de pacientes intolerantes y/o con pocas posibilidades de respuesta al tratamiento

Los pacientes con nula respuesta previa fueron excluidos en el estudio RESPOND-2
Sin embargo, durante el lead-in se confirm que el 28% de pacientes tenan un descenso < 1 log tras 4 semanas de pegIFN/RBV, y alcanzaron una tasa de RVS de ~34%

La respuesta guiada estudiada en RESPOND-2 con BOC permite acortar la duracin a 36 semanas
46% (74/162) de pacientes alcanzaron respuesta precoz, con una tasa de RVS del 86%

SUMARIO I
Tasas altas de RVS con terapia doble con PegIFN y RBV en:
Pacientes GT 2/3/4 Pacientes GT 1 IL28B CC Pacientes con RVR, independiente del genotipo

Tasas de RVS subptimas en otros grupos de pacientes:

Pacientes GT1 IL28B no-CC Pacientes sin RVR Fracaso tratamiento previo

La terapia triple puede aumentar las tasas de RVS en estos pacientes

Autnticos no respondedores: AD de 2 generacin?

SUMARIO II
Pacientes recidivantes a PegIFN y RBV:
Tratamiento triple en todos los casos 24 o 48 semanas segn cintica respuesta viral inicial

Pacientes con respuesta parcial al tratamiento previo con PegIFN y RBV:

No fibrosis: espera? Fibrosis: tratamiento triple sin necesidad de tratamiento inicial con PegIFN y RBV

Pacientes con respuesta nula al tratamiento previo y en los que se ignora si hicieron el tratamiento adecuado o presentaron respuesta parcial
Tratamiento inicial PegIFN + RBV y ARN-VHC semana 4 Cada > 1 log: aadir IP y mantener tratamiento 48 semanas Cada < 1 log: stop

Regla de suspensin de tratamiento

ARN-VHC a la semana 4 del inicio con AAD. Si >100 UI/mL parar AAD y seguir con PegIFN y RBV hasta semana 12 ARN-VHC a la semana 12 del inicio del tratamiento triple. Si >100 UI/mL parar los tres frmacos ARN-VHC a la semana 24 del inicio del tratamiento triple. Si >25 UI/mL parar el tratamiento

Requisitos para prescribir terapia triple

Capacidad de determinar ARN-VHC en tiempo no superior a 1 semana
Capacidad de determinar polimorfismos IL28B

Disponibilidad de dermatlogo
Acceso fcil a Psiquiatra Accesibilidad de los mdicos responsables del tratamiento fuera de las horas de visita

Gut 2011 (en prensa)

Gracias por vuestra atencin