Horizontes teraputicos en hepatitis C.

Las 5 mejores propuestas de futuro

Ramon Planas Unidad Hepatologa. CIBERehd. Aparato Digestivo Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona

Op#mizandoelusodelosan#viralesdeaccindirectaenVHC Barcelona,25deabrilde2012

Potenciales dianas para los Antivirales Directos

Signal peptidase NH2 C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS3-NS4A protease NS4A NS4B NS5A NS5B COOH

SPP
NS3/4A protease inhibitors

NS2-NS3 protease
NS5A inhibitors BMS-790052 ABT 267 NS5B polymerase inhibitors Nucleoside Mericitabine (R7128) IDX-184 PSI-7977 Non-nucleoside ABT-333 ANA598 GS 9190 BI 207127 Filibuvir (PF-868554) ABT-072 VX-222

Boceprevir Telaprevir
BI 201335 TMC435 Danoprevir (R7227/ITMN-191) GS 9256 BMS 650032 ACH 1625 ABT 450 MK-5172

Pockros P, et al. Therap Adv Gastroenterol 2010;3:191-202; Wyles D, et al. Top HIV Med 2010;18:132-6; Kieffer T, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:202-12; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):400A; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):876A; Lok A, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S536; www.abbott.com; www.achillion.com

Telaprevir y Boceprevir. RVS segn el tipo de paciente

100
75-83[1,2]

80 RVS (%) 60 40 20 0
Recidiva

68-75[3,4] 53-62[3-4] 52-59[1,2] 29-38[1,6] 14[5]

Nave Nave negro caucsico

Respuesta parcial

Null responder

Cirrtico null responder

1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. 6. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

Poblaciones de pacientes adicionales

Contraindicacin o mala tolerancia a pegIFN o RBV La seguridad y eficacia de boceprevir y telaprevir an no est plenamente establecida en:
Trasplantados Pacientes con hepatopata terminal Patientes con coinfeccin VIH y/o VHB Pacientes peditricos

No recomendados en cirrosis descompensada Aunque pegIFN/RBV es eficaz para genotipos 2/3, se precisan mejores opciones, idealmente sin IFN

Horizontes teraputicos en el tratamiento del VHC

Resistencias

Tolerabilidad Eficacia en difciles de tratar Acortar duracin

Sin IFN dosis/24 h

espectro
Genotipo

2012: Boceprevir/Telaprevir RVS en la mayora pacientes TSR, 24-28 semanas > 50%

El tratamiento estndar es complejo

La adherencia a la terapia con pegIFN/RBV disminuye con el tiempo
Adherencia media (%) 100 80 60 40 20 0 PegIFN Ribavirina (N = 5706)
100 95 95 89 97 86 84 76

La terapia triple ha aumentado la complejidad del tratamiento

BOC/8 h: 12 comp/da TVR/8 h: 6 comp/da RBV/12 h: 4-6 comp/da PegIFN: inyeccin semanal

Semana trat 0-12 13-24 25-36 37-48

El aumento del riesgo de no adherencia a la terapia triple incrementa el riesgo de desarrollo de resistencias

Lo Re V 3rd, et al. Ann Intern Med. 2011;155:353-360.

Varios frmacos en desarrollo se administran una o dos veces al da

QD
ABT-072 ABT-267 ABT 450* ACH-1625 BI 201335 Daclatasvir GS 5885 GS9451 IDX 184 INX-189 MK-5172 Narlaprevir* PSI-7977 PSI-938 TMC435

BID
ABT-333 Asunaprevir BI 201335 BI 207127 BMS 791325 Danoprevir* Filibuvir GS9256 Mericitabine Setrobuvir Tegobuvir Vaniprevir VX-222

TID
BI 207127 Danoprevir

*With RTV boosting.

RVR del 97% con GS-7977 (PSI-7977) ms PegIFN/RBV durante 12 semanas en hepatitis crnica C por genotipo 1 previamente no tratada:

ATOMIC

Kowdley KV, et al. EASL 2012; Abstract 1

Gilead

GS-7977 (antes PSI-7977)

Anlogo nucletido potente de NS5B VHC Seguro y bien tolerado en los estudios clnicos Va oral, una vez al da, con o sin comida Excelente actividad antiviral y amplio espectro frente a todos los genotipos Barrera resistencia alta
ELECTRON genotipo 2/3: RVS 100% ELECTRON genotipo 1: RVR 100% PROTON genotipo 1: RVS 91% PROTON genotipos 2/3: RVS 94%

Kowdley KV, et al. EASL 2012: Abstract 1

PROTON: GS-7977, 400 mg + PegIFN/RBV: RVS 91% en genotipo 1 nave: 24 semanas triple + 12 semanas PegIFN/RBV
100 80 60 40 20 0 RVR RVRe RFT RVS12 RVS24 98 91 91 91 91

OBJETIVO: Evaluar si se pueden obtener resultados similares con solo 12 semanas de tratamiento

Diseo ATOMIC
Previamente no tratados, no cirrosis, > 18 aos Estratificados por genotipo IL28B (CC vs no CC) y carga viral ( vs 800.000 UI/mL) ARN-VHC: TaqMan 2.0 (LID: 15 UI/mL)
Semana 12 24

Grupo A N= 52 Grupo B N= 125 Grupo C N= 155

GS-7977+ PEG + RBV

GT1 GT 1,4,6

GS-7977+ PEG + RBV GS-7977(n = 75) GS-7977 + RBV (n = 75) GT1

Kowdley KV, et al. EASL 2012: Abstract 1

GS-7977+ PEG + RBV

Supresin viral rpida e intensa independiente del polimorfismo de la IL28B

Kowdley KV, et al. EASL 2012: Abstract 1

El 97% de los pacientes alcanzaron una RVR

100 80
pacientes (%)

94

98

97

60 40 20 0 7977 + P/R 12 semanas 7977 + P/R 24 semanas 7977 + P/R 12 + 12 sem

sem 4 RFT RVS4 RVS12

2 pacientes ARN-VHC > LID semana 4 Kowdley KV, et al. EASL 2012: Abstract 1

El 90% de los pacientes alcanzaron una RVS12 Rgimen GS-7977 + PEG/RBV 12 semanas
100 80
pacientes (%)

94 98 94

90

98 99

92

97 99

92

60 40 20 0 7977 + P/R 12 semanas 7977 + P/R 24 semanas 7977 + P/R 12 + 12 sem

sem 4 RFT RVS4 RVS12

Kowdley KV, et al. EASL 2012: Abstract 1

Sumario
El tratamiento con GS-7977 combinado con PegIFN/ RBV produjo una RVR del 97% en pacientes nave genotipo 1 previamente no tratados
No se observ Breakthrough durante el tratamiento

RVS12 del 90% con 12 semanas de tratamiento El tratamiento fue seguro y bien tolerado (efectos adversos propios PEG/RBV) Hasta el momento actual no se han detectado mutaciones resistentes S282T
Kowdley KV, et al. EASL 2012: Abstract 1

BI201335 y BI207127 RBV sin PegIFN en pacientes con genotipo 1 del VHC previamente no tratados. RVS4 y RVS12:

SOUND-C2

Zeuzem S, et al. EASL 2012; Abstract 101

Boehringer Ingelheim

SOUND-C2
Fase 2b: eficacia y seguridad de tratamiento sin IFN en pacientes genotipo 1 previamente no tratados BI201335: inhibidor proteasa del VHC de 2 generacin. 120 mg oral/24 h. Potencia nanomolar in vitro BI207127A: inhibidor no nuclesido polimerasa del VHC. 600 mg oral/8 o 12 h. Potencia nanomolar in vitro Ribavirina
Zeuzem S, et al. EASL 2012: Abstract 101

SOUND-C2. Diseo
81 80 77 78 46 BI201335/24h + BI207127/8h + RBV BI201335/24h + BI207127/8h + RBV BI201335/24h + BI207127/8h + RBV BI201335/24h + BI207127/12h + RBV BI201335/24h + BI207127/12h sin RBV Da 1 Semana 16 Seguimiento Seguimiento Semana 28 Semana 40 Seguimiento Seguimiento Seguimiento

Estratificados segn subtipo gen 1 y IL28B. Cirrosis compensada permitida (10%). Regla parada: ARN-VHC detectable entre semana 6 y 8. Objetivo primario: RVS12
Zeuzem S, et al. EASL 2012. Abstract 101

Respuesta viral sostenida 12 (ITT)

BI207127 dosis Duracin (sem) RBV (si/no)

RVS12 (%)

16 si

28 si

40 si

28 si

28 no

Zeuzem S, et al. EASL 2012. Abstract 101

Respuesta viral sostenida segn subtipo del genotipo 1 VHC (ITT)

1a 1b

BI207127 dosis Duracin (sem) RBV (si/no)

RVS12 (%)

16 si

28 si

40 si

28 si

28 no

Zeuzem S, et al. EASL 2012. Abstract 101

Respuesta viral sostenida segn el polimorfismo de la IL28B (ITT)

No CC CC

BI207127 dosis Duracin (sem) RBV (si/no)

RVS12 (%)

16 si

28 si

40 si

28 si

28 no

Zeuzem S, et al. EASL 2012. Abstract 101

Respuesta viral sostenida segn subtipo y IL28B (ITT)

BI201335/24h + BI207127/12h + RBV/28 semanas

100 84 80
RVS12 (%)

75

82

60 40 20 0
1a no CC

32

1anoCC

1aCC

1a CC

1bnoCC

1b no CC

Zeuzem S, et al. EASL 2012. Abstract 101

1bCC

1b CC

Sumario
BI 201335 + BI 207127 + RBV (sin IFN) es muy eficaz en genotipo 1 previamente no tratado: RVS de hasta el 68% con 16-18 semanas RVS del 82% en gen 1a (IL28B: CC) y gen 1b (IL28B: CC + noCC) La combinacin con RBV parece necesaria El rgimen BI207127/12h: ms seguro y eficaz Efectos leves sobre Hb y Bilirrubina indirecta sin efectos sobre leucocitos y plaquetas Estudios en fase 3
Zeuzem S, et al. EASL 2012. Abstract 101

Tratamiento de 12 semanas sin PegIFN con ABT-450/R + ABT-333 + RBV en pacientes con genotipo 1 del VHC previamente no tratados y con fracaso al tratamiento previo RVS4:

Co-Pilot

Poordad F, et al. EASL 2012; L-B Abstract 1399

Abbott

Co Pilot (M12-746)
ABT-450: inhibidor potente de la proteasa NS3/4a del VHC que se administra con ritonavir (ABT-450/r) una vez al da ABT-333: inhibidor no nuclesido polimerasa NS5B del VHC que se administra 2 veces al da. Primer estudio con ABT-450/r + ABT-333 + RBV sin IFN en pacientes con genotipo 1, tanto nave como no respondedores a PegIFN/RBV
Poordad F, et al. EASL 2012: L-B Abstract 1399

Co Pilot (M12-746). Diseo

12 semanas de tratamiento Brazo 1 Nave (n=19) Brazo 2 Nave (n=14) Brazo 3 N resp (n=17) ABT-450/r 250/100 mg/24 h + ABT-333 400 mg/12 h + RBV ABT-450/r 150/100 mg/24 h + ABT-333 400 mg/12 h + RBV ABT-450/r 150/100 mg/24 h + ABT-333 400 mg/12 h + RBV Seguimiento*

* Todos los pacientes fueron seguidos 48 semanas tras el final del tratamiento
Poordad F, et al. EASL 2012: L-B Abstract 1399

Resultados virales segn brazo de tratamiento basados en anlisis del lmite de deteccin (LID)
100 80
Pacientes (%)

90 90

95 95 79 79

93 93 77 59 47 47 RVR RVRe RVS4 RVS12

60 40 20 0 Brazo 1 (n=19)
Nave

Brazo 2 (n=14)
Nave

No respondedores

Brazo 3 (n=17)

Poordad F, et al. EASL 2012: L-B Abstract 1399

No impacto de la IL28B sobre la RVS12

Pacientes nave

100 80
Pacientes (%)

100

100

Pacientes no respondedores

60 40 20 0 CT (79% 1a) TT (75% 1a)

52 40

CT (92% 1a)

TT (100% 1a)

Poordad F, et al. EASL 2012: L-B Abstract 1399

Sumario. Seguridad
La combinacin ABT-450/r + ABT-333 + RBV fue bien tolerada durante 12 semanas de tratamiento Efectos adversos generalmente leves (astenia, nasea, insomnio,) Aumento transitorio de la bilirrubina indirecta, consistente con el conocido efecto de ABT-450 sobre el transportador de la bilirrubina OATP1B1

Poordad F, et al. EASL 2012: L-B Abstract 1399

Sumario. Eficacia
RVS12 del 93-95% en pacientes genotipo 1 nave tras 12 semanas de tratamiento RVS del 100% (18/18) en pacientes IL28B no CC
No fracaso viral en pacientes que completaron el tratamiento Las dosis de ABT-450/r 250/100 mg y 150/100 mg: respuestas similares en pacientes nave

RVS24 del 47% en no respondedores (50% en respuesta nula y 45% en respuesta parcial) ABT-450/r + ABT-333 + RBV durante 12 semanas RVS en elevada proporcin de pacientes
Poordad F, et al. EASL 2012: L-B Abstract 1399

Terapia oral doble con Daclatasvir y Asunaprevir en pacientes con genotipo 1 del VHC con respuesta nula o no elegibles/ intolerantes al tratamiento previo con PegIFN/ RBV Suzuki F, et al. EASL 2012; Abstract 14

Bristol, Myers Squibb

Daclatasvir + Asunaprevir: Estudio AI447-017

Daclatasvir (DCV; BMS-790052): inhibidor del complejo de replicacin NS5A con potencia picomolar y activo in vitro contra todos genotipos VHC Asunaprevir (ASV; BMS-650032): inhibidor selectivo proteasa NS3 con actividad antiviral in vitro frente a genotipo 1 y 4 Tasas altas de RVS con DCV + ASV en pacientes no respondedores tanto con terapia doble AAD (gen 1b) o combinado con PegIFN/RBV (gen 1a)
Suzuki, et al. EASL 2012: Abstract 14

Diseo del estudio

Daclatasvir + Asunaprevir (N = 43)
Sem 4 RVR Sem 12 RVPc

Seguimiento: 24 semanas
S 12PT RVS12 S 24PT RVS24

Sem 24 RFT

Pacientes japoneses genotipo 1b sin cirrosis, no respondedores a P/RBV (n = 21) o no elegibles/intolerantes a P/RBV (n = 22); PegIFN/RBV en pacientes con fracaso viral en no respondedores Objetivo primario: RVS24 Terapia doble oral con DCV + ASV durante 24 semanas Daclatasvir: 60 mg/24 horas Asunaprevir: 200 mg/12 horas (aumento ALT en 600 mg)
Suzuki, et al. EASL 2012: Abstract 14

Caractersticas de los pacientes

No respondedores (N = 21) Edad ; mediana Varn, n (%) IL28B CC (%) ARN-VHC, log medio ALT, media U/L (DE) No elegibles, n (%) Intolerantes, n (%) 61 (31-70) 8 (38) 14,3 6,8 (0,4) 57,9 (24,8) NA NA

No elegible/ intolerante(N = 22) 68 (47-75) 6 (27) 72,7 6,6 (0,6) 45,7 (25,7) 18 (81,8) 4 (18,2)

Suzuki, et al. EASL 2012: Abstract 14

ARN-VHC no detectable segn tiempo

ARN-VHC no detectable (% pacientes)

Suzuki, et al. EASL 2012: Abstract 14

ARN-VHC no detectable segn grupo pacientes

No respondedores (n=21)
ARN-VHC no detectable (% pacientes)

No elegibles/intolerantes (n=22)

10/43 (23%) pacientes: polimorfismo Y93H basal menor potencia de daclatasvir 5 de estos pacientes presentaron fracaso virolgico

Cintica viral en los dos grupos de pacientes

Suzuki, et al. EASL 2012: Abstract 14

Sumario
Globalmente el 77% de los pacientes consiguieron RVS24: 91% en no respondedores y 64% en no elegibles/intolerantes
Breakthorugh en 7% (3/43) Recaida postratamiento en 9,3% (4/43)

RVS en la mayora de pacientes con polimorfismos NS5A preexistentes asociados con

Sin embargo, la mayora de pacientes con fracaso viral tenan polimorfismos NS5A-Y93H preexistentes

RVS en la mayora de pacientes con niveles valle de ASV y DCV por debajo de la mediana
Sin embargo, la mayora de pacientes con fracaso viral tenan niveles valle por debajo de la mediana
Suzuki, et al. EASL 2012: Abstract 14

Se requieren ms estudios

TMC435 en pacientes con genotipo 1 del VHC con fracaso al tratamiento previo con PegIFN/ RBV. Resultados finales de RVS 24 semanas:

ASPIRE

Zeuzem S, et al. EASL 2012; Abstract 2

Tibotec

TMC 435
1 comp/da; inhibidor potente proteasa NS3/4A VHC Actividad antiviral potente en pacientes con genotipo 1 y actividad antiviral demostrada en pacientes con genotipos 2, 4, 5, y 6 Perfil de seguridad favorable

ASPIRE (TMC 435-C 206)

Fase 2b: Evaluar la eficacia y seguridad de TMC 435 en combinacin con PegIFN/RBV en pacientes con genotipo 1 y fracaso tratamiento previo
Zeuzem S, et al. EASL: Abstract 2

ASPIRE: Diseo
Semanas 12 100 mg: 66 150 mg: 66 TMC 435 + PegIFN/RBV 24 Placebo + PegIFN/RBV 48 Seguimiento 72

100 mg: 65 150 mg: 68

TMC 435 + PegIFN/RBV

Placebo + PEG/RBV

Seguimiento

100 mg: 66 150 mg: 65

TMC 435 + PegIFN/RBV

Seguimiento

Control: 66

Placebo + PegIFN/RBV

Seguimiento

Zeuzem S, et al. EASL: Abstract 2

ASPIRE: Caractersticas basales de los pacientes

TMC435 100 mg PR48 n=197 Hombre (%) Edad IL28B CC (%) F3/F4 (%) Subtipo 1a 800.000 UI/mL recidiva (%) parcial (%) Null (%) 68 50 17 23/18 41 89 40 35 25 TMC435 150 mg PR48 n=199 68 50 17 15/20 42 85 40 35 26 Placebo PR48 n=66 64 50 22 20/16 41 83 41 35 24

Zeuzem S, et al. EASL: Abstract 2

ASPIRE: Proporcin de pacientes con RVR y RVS24

Placebo Pacientes con respuesta viral (%) TMC435 100 mg TMC435 150 mg

100 80 60 40
23 80 67 70 59 66 53 61 62 67 68 72 66

20
2

0
Pbo PR48 TMC435 TMC435 TMC435 TMC435 TMC435 TMC435 100 mg 100 mg 100 mg 150 mg 150 mg 150 mg 12 s 24 s 48 s 12 s 24 s 48 s PR48 PR48 PR48 PR48 PR48 PR48
Zeuzem S, et al. EASL: Abstract 2

ASPIRE: Proporcin de pacientes con RVS24 segn respuesta previa

Pacientes con respuesta viral (%)
100

85
80

85 75 57 46

60

51

40

37 19 9
Pbo TMC435 PR48 100 mg PR48 TMC435 Pbo TMC435 150 mg PR48 100 mg PR48 PR48 TMC435 Pbo 150 mg PR48 PR48 TMC435 100 mg PR48 TMC435 150 mg PR48

20

Recidiva

R. parcial

R. nula
Zeuzem S, et al. EASL: Abstract 2

Sumario
En pacientes con genotipo 1 y fracaso a un tratamiento previo con PegIFN/RBV la administracin de TMC435, 150 mg/da asociado con PegIFN/RBV se consigue RVS24 en:
85% en recidiva previa 75% en respuesta parcial 51% en respuesta nula 31-82% en cirrosis

TMC435, una vez al da fue bien tolerado (efectos adversos propios PEG/RBV) Estudio fase III en curso

Zeuzem S, et al. EASL: Abstract 2

Opciones teraputicas VHC

Terapia triple con PegIFN, RBV y AAD con barrera baja a las resistencias Terapia triple con PegIFN, RBV y AAD con barrera alta a las resistencias Terapia cuadruple con PegIFN, Ribavirina y dos AADs La RVS depende intensamente de la sensibilidad del paciente al IFN La RVS es menos dependiente de la sensibilidad del paciente al IFN La RVS es menos dependiente de la sensibilidad del paciente al IFN La RVS depende de la potencia y la barrera a la resistencia de la combinacin

Tratamientos libres de Interfern

Estrategias de futuro segn factores paciente/virus

Perfil de respuesta favorable Tratamiento 1: Combinacin de AADs Fallo? Tratamiento 2: PegIFN/RBV + combinacin de AADs

Perfil de respuesta no favorable Tratamiento 1: PegIFN/RBV + combinacin de AADS

Muchas gracias por vuestra atencin

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