ESCRIPCION

La ciclosporina es un agente inmunosupresor activo por vía oral y parenteral. La ciclosporina un

péptido cíclico compuesto por 11 aminoácidos, producido por un hongo, el Beauveria nivea que se
utiliza para prevenir el rechazo de los trasplantes. La ciclosporina ha revolucionado la posibilidad
de los trasplantes, aumentando la supervivencia el trasplante, reduciendo la hospitalización y
reduciendo la morbilidad del paciente.

La ciclosporina también es efectiva en varias condiciones autoinmunes tales como la uveitis, la

psoriasis, la diabetes tipo I, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y algunas
nefropatías. Sin embargo, algunas reacciones adversas de la ciclosporina y el hecho de producirse
recaídas al discontinuar el tratamiento, limita su utilización en las enfermedades autoinmunes.

Mecanismo de acción: la ciclosporina induce la inmunosupresión inhibiendo la primera fase de la

activación de las células T. En esta fase se produce la activación trascripcional de los algunos
productos (interleukinas IL-2, IL3 e IL-4, TNF-a e interferón g) que permiten que la célula progrese
desde la fase G0 a la fase G1. La ciclosporina se une a una inmunofilina llamada ciclofilina (las
inmunofilinas son unas proteínas distribuidas por todos los compartimentos celulares que fijan a
los inmunosupresores). Seguidamente, el complejo ciclofilina-ciclosporina se une a la fosfatasa
calcineurina, una enzima que es activada por la calmodulina y el calcio. La calcineurina cataliza las
reacciones de desfosforilización necesarias para la transcripción de las linfokinas y por lo tanto, la
activación de las células T. Por este motivo, la inhibición de la calcineurina resulta en el bloqueo de
las señales de transdución del factor nuclear de las células T activadas. Entre las proteínas cuya
transcripción se encuentra inhibida se incluyen la interleukina-4, el ligando a CD40 y las que se
requieren para la activación de las células Y (IL-2 e interferón gamma). La ciclosporina no afecta la
producción de anticuerpos que son independientes de las células T.

Farmacocinética: la ciclosporina se puede administrar por vía oral o intravenosa. Sin embargo,
debido a su baja solubilidad en medio acuosos, la absorción oral es impredecible, por lo que es
difícil encontrar la equivalencia entre las dosis orales y las intravenosas. Para muchos autores el
factor de conversión es de 1:3 (es decir, 10 mg de ciclosporina intravenosa equivalen a 30 mg
orales). Sin embargo, son numerosos los factores que afectan a la absorción oral de la ciclosporina:
metabolismo de primer paso, modo de administración, formulación galénica, e interacciones con
otros fármacos.
La Ciclosporina es un sustrato e inhibidor de la proteína P, una proteína capaz de extraer fármacos
que se localiza en el epitelio intestinal y en la barrera hematoencefálica. Esta proteína, cuya
actividad se solapa con la del sistema CYP3A4 es capaz de devolver al intestino parte de la
ciclosporina absorbida, lo que permite la acción del sistema CYP3A4 reduciendo de esta manera la
cantidad de fármaco biodisponible. Cuando la ciclosporina se administra con inhibidores de ambas
proteínas (p.ej. el diltiazem, la eritromicina o el ketoconazol) la cantidad de ciclosporina que se
puede absorber aumenta de forma considerable.

Cuando la ciclosporina se administra sin modificar, su biodisponibilidad es muy variable. En los

pacientes trasplantados de hígado se estima que es del orden del 10% o menos, mientras que en
los pacientes con trasplantes renales se han encontrado valores que oscilan entre el 7.4 y el
92.2%. La absorción de la ciclosporina oral es limitada por el área relativamente pequeñas de
intestino delgado proximal en la que el fármaco puede absorberse, el metabolismo que puede
ocurrir en la luz intestinal, la capacidad de las enzimas pancreáticas y los ácidos biliares para
dispersar el fármaco y los efectos variables de los alimentos. Por estas razones, tanto las
concentraciones plasmáticas máximas como los tiempos necesarios para alcanzarlas varían mucho
entre pacientes e incluso en un mismo paciente bajo distintas circunstancias. En general, la
absorción de la ciclosporina no modificada no es afectada demasiado por una comida ligera pero
aumenta considerablemente en presencia de una comida grasa o si se ingiere con zumo de
pomelo. Además, el estado del tracto digestivo puede afectar igualmente la absorción: la
presencia de diarrea, menor longitud del intestino delgado o la administración de fármacos que
aumentan la motilidad intestinal reducen la absorción oral de la ciclosporina .

Las formulaciones de ciclosporina modificada (p.ej. las microemulsiones) no son bioequivalentes a

la ciclosporina sin modificar y no pueden ser intercambiadas sin la supervisión del especialista.
Usualmente, las formulaciones de ciclosporina modificada hacen que la absorción de esta sea
menos dependiente de la bilis, alimentos y otros factores que contribuyen a la dispersión del
fármaco y a la subsiguiente absorción. Sin embargo, los agentes capaces de afectar el metabolismo
pre-sistémico (p.ej. el zumo de pomelo) todavía pueden afectar la biodisponibilidad de las
formulaciones de ciclosporina modificada. Los estudios realizados han puesto de manifiesto que la
AUC media de las formulaciones de ciclosporina modificada es un 20-50% mayor y los niveles
plasmáticos un 40-105% mayores que los obtenidos después de la ciclosporina sin modificar.

Después de su administración oral, los tiempos requeridos para alcanzar las concentraciones
plasmáticas máximas son de 1.5 a 2 horas para la ciclosporina modificada. La biodisponibilidad de
está última es lineal en función de la dosis, y la variabilidad interindividual es menor que en el caso
de la ciclosporina no modificada. Sin embargo, los alimentos siguen afectando la absorción.
La ciclosporina se distribuye ampliamente por todo el organismo, cruza la barrera placentaria y se
excreta en la leche materna. El fármaco muestra una distribución mayor en el hígado, páncreas y
tejido adiposo, mientras que su penetración en el sistema nervioso central es escasa. En la sangre,
la distribución de la ciclosporina es dependiente de la concentración del hematocrito: a media que
este aumenta, la concentración plasmática de la ciclosporina disminuye. Aproximadamente el 22
al 47% de la ciclosporina administrada se encuentra en el plasma. De esta cantidad, entre el 4-8%
se encuentra en los linfocitos, entre el 5-12% en los granulocitos y el 41-58% en los eritrocitos. Si
las concentraciones del fármaco son elevadas, los linfocitos y eritrocitos se saturan, no admitiendo
más producto. En el plasma, la ciclosporina se fija a las proteínas del plasma en un 90& siendo esta
unión dependiente de la temperatura y de otras parámetros (p.ej. la presencia de otros fármacos)

La ciclosporina es extensamente metabolizada por las enzimas del citocromo P450, en particular
por el sistema enzimático CYP3A4, y por lo tanto, todos los fármacos que afectan de una u otra
manera este sistema (inhibidores o inductores) alteran de forma significativa su metabolismo. Se
han identificado al menos 25 metabolitos de la ciclosporina, algunos de los cuales son
biológicamente activos, aunque su actividad es mucho menor. Los principales metabolitos resultan
de la oxidación y desmetilación de la ciclosporina.

La mayor parte de la eliminación de la ciclosporina y de sus metabolitos tiene lugar en las bilis y las
heces. La ciclosporina experimenta una recirculación enterohepática y sólo el 6% de la dosis
administrada se elimina por vía renal, representando la ciclosporina nativa sólo el 0.1% de la esta
cantidad.

Aunque la determinación de los niveles plasmáticos de ciclosporina es una técnica aceptada para
ajustar los tratamientos, su interpretación es difícil por los numerosos factores que intervienen en
las analíticas (variaciones en la unión a las proteínas, tipo de ensayo, reactividad cruzada entre
metabolitos, importancia de la recirculación enterohepática, errores en el muestreo, interacciones
con otros fármacos, etc)

En los pacientes con enfermedades hepáticas o disfunciones biliares, la semi-vida de la

ciclosporina puede aumentar, siendo recomendable la monitorización de los niveles plasmáticos.
Por el contrario, ni la insuficiencia biliar, ni la diálisis afectan el aclaramiento del fármaco.
INDICACIONES

Profilaxis del rechazo en los trasplantes de riñón y de hígado y para la prevención de enfermedad
injerto frente al huésped (debe usarse la ciclosporina en combinación con corticoides)

Administración oral (ciclosporina microdispersada o modificada)

Adultos y niños: 15 mg/kg en una dosis única 4-12 horas antes de la operación (estas dosis pueden
variar en función del tipo de órgano trasplantado y del empleo de otros fármacos
inmunosupresores). Se han utilizado dosis entre 14 y 18 mg/kg pero la tendencia es utilizar dosis
menores. El fabricante recomienda dosis de 9 ± 3 mg/kg/día en los pacientes con trasplantes
renales, de 8 ± 4 mg/kg/día para trasplantes de hígado y de 7 ± 3 mg/kg/día para trasplantes de
corazón. En todos los casos es necesaria la monitorización de los niveles séricos del fármaco

Administración intravenosa

Adultos y niños (antes del trasplante): 5-6 mg/kg en forma de una dosis única 4 a 12 horas antes
de la operación. Los dosis intravenosas deben ser administradas en soluciones diluidas por
infusión intravenosa lenta a lo largo de 2 a 6 horas. Después del trasplante, las dosis diarias son de
5-6 mg/kg administradas por infusión intravenosa lenta durante el post-operatorio inmediato
hasta que el paciente pueda tolerar la medicación oral

Tratamiento de la anemia aplásica grave:

Administración oral

Adultos y niños: en los pacientes que no son candidatos para un trasplante inmediato de médula
ósea, el estándar de tratamiento es la combinación de ciclosporina (no modificada) en dosis de 12
mg/kg/día en los adultos y de 12 mg/kg/día en los niños, asociada a globulina antitimocítica.
Aunque la respuesta al tratamiento es buena, suelen ser frecuentes las recurrencias. La
ciclosporina forma parte de otros regímenes de tratamiento, en combinación con corticoides,
factor estimulante de colonias de granulocitos y/o ciclofosfamida

Tratamiento de púrpura idiopática trombocitopénica crónica:

Administración oral

Adultos: se ha recomendado una dosis de 1.25 a 2.5 mg/kg/día de ciclosporina no modificada. En

esta indicación, debido a la duración del tratamiento, la ciclosporina sólo está indicada como
último recurso

Tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino:

a) Tratamiento de la enfermedad de Crohn en pacientes intolerantes o resistentes a los

corticoides:

Administración oral

Adultos: se han administrado dosis de 5 a 7.5 mg/kg/día de ciclosporina no modificada divididos

en dos administraciones durante 3 meses. En otro estudio, se administraron dosis de 2,5
mg/kg/día, divididas en dos administraciones, durante la primera semana, aumentando a 5
mg/kg/día durante 18 meses, si bien las dosis fueron ajustadas para que se mantuvieran
concentraciones de 200 ng/ml en la sangre entera (la dosis máximas fueron de 15 mg/kg/día). Los
resultados de estos estudios fueron variables: en el primer caso el 54% mostró una mejoría,
mientras que en el segundo, los niveles de ciclosporina reales fueron de 182 ng/ml, algo por
debajo del objetivo, explicando de esta manera los autores los malos resultados obtenidos

b) Colitis ulcerativa resistente a los corticoides.

Administración intravenosa seguida de administración oral

Adultos: en un pequeño grupo de pacientes, se administró la ciclosporina por infusión intravenosa

continua en dosis de 4 mg/kg/día durante 14 días. Nueve de los 11 pacientes mostraron una
respuesta favorable siendo transferidos a ciclosporina oral (no modificada) en dosis de 6-8
mg/kg/día durante 8 meses. Durante la fase i.v. se mantuvieron los otros fármacos empleados en
el tratamiento previo de la enfermedad inflamatoria intestinal y se administró hidrocortisona i.v.

Tratamiento de la miastenia grave:

Administración oral:

Adultos: se recomienda iniciar el tratamiento con ciclosporina no modificada en dosis de 5

mg/kg/día, divididas en dos administraciones. Estas dosis se pueden aumentar en función de la
respuesta clínica y las concentraciones en sangre de la ciclosporina

Tratamiento de psoriasis en placa grave en pacientes en los que han fracasado o están
contraindicados otros tratamientos:

Administración oral :

Adultos: la dosis inicial de ciclosporina (modificada) es de 1.25 mg/kg dos veces al día. Si no se
observase ninguna mejoría clínica después de 4 semanas de tratamiento, estas dosis pueden
aumentarse progresivamente a razón de 0.5 mg/kg/día hasta un máximo de 4 mg/kg/día
repartidos en dos administraciones. Una vez que el paciente se encuentra adecuadamente
controlado y estabilizado, la dosis de ciclosporina se debe reducir hasta hallar la dosis menor que
mantiene una respuesta adecuada. Si se produjesen reacciones adversas (p.ej. hipertensión o
aumento de la creatinina sérica por encima del 25% del valor basal) u otros hallazgos de
laboratorio clínicamente significativos, la dosis se debe reducir en un 25% o 50% o incluso, el
tratamiento se debe discontinuar. En general, los pacientes muestran una mejoría clínica en las
primeras dos semanas, mientras que el control satisfactorio solo se observa después de 6 semanas
con las dosis de 4 mg/kg/día o las dosis máximas toleradas por el paciente. Sin embargo,
ocasionalmente se ha observado que las dosis de 2.5 mg/kg/día también pueden ocasionar una
mejoría significativa. No se recomienda prolongar el tratamiento con ciclosporina durante más de
un año. Al retirar el fármaco, hasta un 50% de los pacientes pueden experimentar recurrencias si
bien no se producen efectos de rebote.

Tratamiento de la psoriasis artrítica:

Administración oral

Adultos: se han comparado los efectos de la ciclosporina (no modificada) y el metotrexato en la

psoriasis artrítica. La ciclosporina (sin modificar) fue administrada inicialmente en dosis de 3
mg/kg/día, aumentando progresivamente las dosis en caso necesario a razón de 1 mg/kg/día al
mes hasta un máximo de 5 mg/kg/día. Por el contrario, las dosis fueron reducidas cuando se
produjeron efectos adversos. La duración del estudio fue de 12 meses, mostrándose ambos
fármacos eficaces, si bien las transaminasas fueron consistentemente más elevadas en el caso del
metotrexato.

Tratamiento de la artritis reumatoide en pacientes que no responden a una terapia convencional,

sola o en combinación con el metotrexato:

Administración oral

Adultos: la dosis inicial de ciclosporina (modificada) es de 1.25 mg dos veces al día. Pueden
mantenerse los salicilatos, anti-inflamatorios no esteroídicos y corticoides. Si los resultados
clínicos son insuficientes y la tolerancia es buena, estas dosis se pueden incrementar en 0.5-0.75
mg/kg/día después de 8 semanas y nuevamente después de 12 semanas hasta un máximo de 4
mg/kg/día. Si se produjeran efectos adversos (elevaciones de la creatinina por encima del 30%) o
hipertensión, es necesaria la reducción de la dosis en un 25 o 50% y, ocasionalmente, la retirada
de la medicación. De igual forma, el tratamiento se debe discontinuar si no se observa una mejoría
clínica significativa al cabo de 17 semanas. La ciclosporina ha mostrado ocasionar beneficios
clínicos significativos en combinación con el metotrexato en pacientes en los que el metotrexato
sólo era insuficiente. En combinación con el metotrexato en dosis de hasta 15 mg/día, la mayoría
de los pacientes con artritis reumatoide pueden tolerar dosis de < de 3 mg/kg de ciclosporina
(modificada). La ciclosporina permite, igualmente, reducir las dosis de corticoides cuando se
administra conjuntamente con el metotrexato.

Tratamiento de la nefritis lúpica en pacientes con lupus eritematoso sistémico que no responde a
la terapia convencional o en niños con síndrome nefrótico idiopático

Administración oral:
Adultos: aunque los datos existentes son limitados, la ciclosporina se ha utilizado con éxito en el
tratamiento de la nefritis lúpica. Así, en un estudio en pacientes resistentes a los corticoides y
antimetabolitos, la administración de 5 mg/kg/día de ciclosporina dividida en 2 administraciones
durante 24 a 52 meses ocasionó una reducción significativa de la enfermedad. Dada la potencial
nefrotoxicidad de la ciclosporina, se recomienda no superar las dosis de 5 mg/kg/día.

Niños: en niños con síndrome nefrótico idiopático y niños con glomerulosclerosis segmental focal,
las dosis de ciclosporina no modificada de 100 mg/m2/día divididas en 2 administraciones
produjeron una respuesta satisfactoria en los primeros, mientras que las respuestas en la
glomerulosclerosis fueron bastante pobres. Las dosis de ciclosporina fueron ajustadas de manera a
obtener concentraciones en sangre entre 200 y 400 ng/ml. Los autores concluyen que las dosis del
fármaco más adecuadas para el tratamiento del síndrome nefrótico son de 150 mg/m2/día.

Tratamiento del síndrome del ojo seco entre moderado o grave:

Administración oftálmica

Adultos: se recomienda la aplicación de una solución oftálmica de ciclosporina al 0.05% o 0.1% dos
veces al día (al levantarse y al acostarse) sobre el ojo afectado durante 6 meses. Este tratamiento
no parece producir reacciones adversas locales o sistémicas

MONITORIZACIÓN DE LA CICLOSPORINA

La dosificación de la ciclosporina es muy variable y se basa en la monitorización de los niveles

sanguíneos o plasmáticos y la determinación del área bajo la curva. Las concentraciones a alcanzar
del fármaco son también variables y dependen del estado de la enfermedad, del órgano
trasplantado, del tipo de ensayo,y del tipo de muestra. El tiempo transcurrido desde la última
administración y el tiempo transcurrido desde la toma de la muestra también son críticos a la hora
de interpretar los resultados.

Los niveles en sangre o suero recomendados, en función de la muestra y el ensayo son los
siguientes
Ensayos específicos para la ciclosporina (radioinmunoensayo, HPLC, fluoroinmunoensayo
monoclonal:

Sangre entera: 150 a 400 ng/ml

Plasma: 50 a 125 ng/ml

Ensayos no específicos (fluoroinmunoensayo policlonal)

Sangre entera: 200 a 800 ng/ml

Plasma: 150 a 400 ng/ml

La determinación del área bajo la curva (AUC) puede ser también interesante ya que, por ejemplo,
una AUC entre 0 y 4 horas de 4400-5500 ng/ml*hr estuvo asociada con un índice de rechazo en el
trasplante de riñón de tan solo el 7%, mientras que una AUC inferior a 4400 ng/ml*h estuvo
asociada a un 37% de rechazos.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia hepática: aunque no hay directrices específicas para el tratamiento de
enfermos con insuficiencia hepático, el clínico debe tener en cuenta que esta fármaco se
metaboliza principalmente en el hígado, por lo que probablemente se deberán reducir las dosis

Pacientes con insuficiencia renal: no se ha publicado directrices sobre las dosis a emplear en estos
pacientes. Sin embargo, no parece que sean necesarios reajustes en las dosis

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La ciclosporina sólo debe ser utilizada por médicos expertos en el manejo de inmunosupresores y
en el trasplante de órganos. La inmunosupresión aumenta la susceptibilidad del paciente hacia las
infecciones y al desarrollo de neoplasias, especialmente los linfomas y cánceres de piel. Los
pacientes tratados con ciclosporina deben ser tratados en instalaciones adecuadas dotas de las
medidas de soporte necesarias. Durante un tratamiento inmunosupresor pueden desarrollarse
infecciones bacterianas, víricas, protozoarias o fúngicas que pueden ser potencialmente fatales.
Además, cualquier infección vírica latente, como por ejemplo una infección por herpes, puede
reactivarse al iniciar un tratamiento con ciclosporina. Los pacientes deben ser advertidos de que
deben comunicar inmediatamente cualquier signo que pueda ser indicativo de una infección.

La ciclosporina oral, la ciclosporina oral microdispersada y la ciclosporina intravenosa no son

intercambiables y las dosis de las mismas deben ser ajustadas bajo la supervisión de un médico
experimentado. En particular, si un paciente tratado con dosis elevadas de ciclosporina no
modificada es transferido a una ciclosporina microdispersada, deberán tomarse las medidas
apropiadas para que los niveles plasmáticos no excedan los niveles de seguridad. Los niveles
plasmáticos de ciclosporina deberán ser monitorizados pare evitar la toxicidad del fármaco. Las
concentraciones de ciclosporina en la sangre entera no se correlacionan demasiado bien con la
respuesta clínica o con la incidencia de disfunciones renales en los pacientes con psoriasis. Estos
pacientes si han sido tratados previamente con PUVA, alquitrán de hulla, metotrexato u otros
agentes inmunosupresores tienen un riesgo mayor de desarrollar cáncer durante el tratamiento
con ciclosporina. Por lo tanto, los pacientes con psoriasis no deben recibir ninguno de estos
tratamientos simultáneamente con la ciclosporina. Además, se advertirá a los pacientes que
deben evitar exponerse al sol y que las placas de psoriasis pueden enmascarar lesiones malignas.
Antes de comenzar un tratamiento con ciclosporina, se debe realizar la biopsia de todas las
lesiones que no sean típicamente psoriásicas, comenzado el tratamiento sólo cuando haya
desaparecido todas las lesiones sospechosas y sólo en el caso de que no haya ningún tratamiento
alternativo

La ciclosporina está contraindicada en pacientes con psoriasis o artritis reumatoide que padezcan
una insuficiencia o enfermedad renal. Además, todos los pacientes que reciban al mismo tiempo
que la ciclosporina otros fármacos nefrotóxicos deberán ser cuidadosamente monitorizados para
evitar el riesgo de una nefrotoxicidad. El riesgo de toxicidad renal aumenta a medida que se
aumentan las dosis. En todos los pacientes se deben determinar los niveles de creatinina sérica y
del nitrógeno ureico en la sangre (BUN)

En los pacientes trasplantados las dosis se deben ajustar para minimizar un posible un posible
rechazo al tiempo que se procura evitar las lesiones renales estructurales y disfunción renal. En la
psoriasis y la artritis reumatoide, la creatinina sérica y el BUN se deben ser monitorizados cada dos
semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y luego una vez al mes si el paciente está
estabilizado. Si estos parámetros se encuentran por encima de un 25% más que los valores
basales, las dosis de ciclosporina se deben reducir en un 25% -50%. Si después de estas
reducciones los parámetros anteriores no hubieran vuelto a la normalidad se debe discontinuar el
tratamiento con ciclosporina.
También es recomendable monitorizar la creatinina sérica después de cualquier incremento o
reducción de la dosis o se si añadiese al tratamiento algún fármaco anti-inflamatorio no
esteroídico.

Debido a sus efectos sobre el sistema nervioso simpático, la ciclosporina puede aumentar la
presión sanguínea arterial. En cualquier paciente con hipertensión diagnosticada antes de iniciar
un tratamiento con ciclosporina, se deberá ajustar de forma precisa la medicación antihipertensiva
para un buen control de la presión arterial en el momento en el que se inicie la medicación
inmunosupresora. Suelen ser frecuentes una hipertensión ligera o moderada con tendencia a
disminuir con el tiempo. En los pacientes con trasplante de riñón, corazón o hígado, casi siempre
es necesaria una medicación antihipertensiva. No se deben utilizar diuréticos ahorradores de
potasio debido a que la ciclosporina puede originar hiperkaliemia. Los antagonistas del calcio son
eficaces en el tratamiento de la hipertensión aunque pueden afectar al metabolismo de la
ciclosporina.

Los pacientes con psoriasis o artritis reumatoide con hipertensión no controlada no deberán ser
tratados con ciclosporina. En estos pacientes, antes de iniciarse un tratamiento inmunosupresor
deberá determinarse al menos en dos ocasiones la presión arterial, monitorizándola cada dos
semanas al comienzo del tratamiento ciclosporina y luego cada mes una vez que los pacientes
estén estabilizados. Si se añaden anti-inflamatorios, debe monitorizarse la presión arterial con
mayor frecuencia

Si se desarrollase hipertensión, las dosis de ciclosporina se reducirán en un 25-50%, y si la

hipertensión persistiese, se reducirán aún mas o se añadirán agentes antihipertensivos. En la
mayor parte de los casos, la presión arterial retorna a los valores iniciales al discontinuar la
ciclosporina

No se han realizado estudios adecuados bien controlados durante el embarazo. La ciclosporina se

clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. En modelos anormales, la ciclosporina
ha mostrado ser embriotóxica y fetotóxica con las dosis que eran tóxicas para las madres. En
estudios prospectivos de mujeres tratadas con ciclosporina durante el embarazo, se observó parto
prematuro en el 48% de los casos y un peso fetal mas bajo de lo normal en el 28%. De 116 casos
examinados, se produjo aborto o muerte fetal en 16 casos (14%). En 5 niños viables, se observaron
malformaciones que también fueron evidentes en dos de los fetos muertos. Además, se
produjeron complicaciones neonatales en el 27%. Por estos motivos, la decisión de administrar
ciclosporina debe ser bien meditada, evaluando los riesgos para el feto en función del beneficio
para la madre. Así, por ejemplo, no es recomendable la administración de ciclosporina en la
psoriasis durante el embarazo.

Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas deberán ser advertidas de los riesgos que
supone la ciclosporina para el feto, debiéndose instaurar las medidas contraceptivas adecuadas.

La ciclosporina se excreta en la leche materna, debiéndose evitar la lactancia.

Las reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento con ciclosporina suelen ser poco
frecuentes, pero pueden se graves. Se han comunicado casos de anafilaxia después de la
administración intravenosa del fármaco, aunque se cree que puede ser debida al vehículo
empleado para solubilizar el fármaco. Los pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al
aceite de castor polioxietilado no deberán ser tratados con ciclosporina.

Aunque no se han llevado a cabo estudios clínicos adecuados bien controlados en niños sujetos
trasplantes, la ciclosporina ha sido administrada a niños de hasta 1 año de edad sin reacciones
adversas inesperadas. En el caso de la artritis juvenil o psoriasis en adolescentes de menos de 18
años no han sido establecidas la eficacia y seguridad.

Los ancianos deben ser medicados con ciclosporina con una atención especial. Estos pacientes
tienen una mayor propensión para desarrollar hipertensión y suelen mostrar aumentos de la
creatinina sérica > 50% sobre los niveles basales en los 3-4 primeros meses de tratamiento.

Las enfermedades hepáticas pueden igualmente afectar la eliminación de la ciclosporina y suelen

requerir ajustes de las dosis. Además, la ciclosporina puede producir colestasis e
Hiperbilirrubinemia.
En los sujetos con enfermedades biliares, ictericia o recientemente trasplantados de hígado,
debido a una reducción de la excreción de sales biliares, la absorción intestinal de la ciclosporina
(sin modificar) puede estar reducida. La ciclosporina modificada es menos dependiente de las
sales biliares para su absorción

La hiperuricemia se produce en el 85% de los trasplantes renales tratados con ciclosporina, frente
al 37% que tiene lugar con la azatioprina, y aproximadamente el 7% de los pacientes desarrolla
gota. Es conveniente monitorizar cuidadosamente los niveles de ácido úrico en los pacientes con
historia de gota.

Los pacientes que hayan sido vacunados durante un tratamiento inmunosupresor o en las dos
semanas anteriores, no están inmunizados y la vacunación se deberá repetir a los tres meses de
haber discontinuado el tratamiento con ciclosporina. En lugar de una vacunación es preferible la
administración de globulinas.

Por otra parte, los pacientes inmunodeprimidos con ciclosporina evitarán el contacto con personas
que hayan recibido la vacuna de la polio oral.

INTERACCIONES

Puede ocurrir una nefrotoxicidad aditiva si la ciclosporina se administra con otros fármacos
nefrotóxicos tales como la amfotericina B, aciclovir, antibióticos aminoglucósidos, bacitracina
sistémica, cisplatino, foscarnet, melfalan, polimixina B, y vancomicina. El ganciclovir puede
también ocasionar un nefrotoxicidad aditiva con la ciclosporina, si bien esta interacción no ha sido
bien documentada.

La ciprofloxacina puede aumentar las concentraciones de ciclosporina ocasionando nefrotoxicidad:

sin embargo, se han comunicado casos de nefrotoxicidad con la administración conjunta de
ciclosporina y de ciprofloxacina incluso cuando no se detectaron aumentos en las concentraciones
de ciclosporina. De igual forma, la norfloxacina aumenta las concentraciones de la ciclosporina en
el suero, si bien en esta caso, se desconocen los efectos clínicos de esta interacción.
La ciclosporina puede producir hiperkaliemia. El uso simultáneo de ciclosporina con diurético
ahorradores de potasio tales como la amilorida, la espironolactona o el triamterene aumenta este
riesgo y, por lo tanto, no es recomendable.

Los fármacos que reducen el aclaramiento de la ciclosporina al inhibir el sistema enzimático

CYP3A4 del citocromo P450, responsable del metabolismo del inmunosupresor, pueden
incrementar la nefrotoxicidad de la ciclosporina e inducir convulsiones. Algunos de los fármacos
incluidos en este grupo son la amiodarona, los andrógenos, la bromocriptina, la dalfopristina, la
quinupristina, el danazol, la delavirdina, los estrógenos y anticonceptivos orales, la fluvoxamina y
la nevirapina. Esta lista no incluye todos los fármacos que pueden aumentar los niveles séricos de
la ciclosporina. Cuando se administre cualquiera de estos fármacos concomitantemente con la
ciclosporina, es necesario comprobar periódicamente los niveles séricos o en sangre de esta
última.

Algunos fármacos pueden aumentar el aclaramiento de la ciclosporina, estimulando el sistema

enzimático responsable de su metabolismo. Algunos fármacos que pertenecen a esta categoría
son el modafinil, la nafcilina, el octeotride, la pioglitazona, la rifampina, la ticlopidina y algunos
anticonvulsivantes como la fenitoína, la carbamazepina, el fenobarbital y la primidona. Es muy
probable que otros barbitúricos actúen de la misma manera. Es importante comprobar los niveles
en sangre de la ciclosporina en los pacientes tratados con este tipo de fármacos una vez alcanzado
el estado de equilibrio, para evitar un fracaso terapéutico debido a niveles en sangre insuficientes
del inmunosupresor. De igual manera, si alguno de estos fármacos es retirado, deberá
comprobarse que las dosis de ciclosporina no son excesivas.

La administración concomitante de ciclosporina y digoxina puede reducir el aclaramiento del

digitálico, debido a que la ciclosporina inhibe la glicoproteína P, una proteína capaz de bombear la
digoxina absorbida a través de la pared intestinal, llevándola de nuevo a la luz intestinal. La
inhibición de esta proteína, a la que se añade una reducción del aclaramiento renal y no renal de la
digoxina hace que se hayan producido casos de grave intoxicación digitálica a los pocos días de
iniciar el tratamiento con ciclosporina. En estos pacientes, puede ser necesaria una reducción de la
dosis de ciclosporina y, de igual manera, en el caso de retirada de esta última puede ser necesario
un aumento de la dosis de digoxina.

Se han descrito varios casos de fallo renal agudo cuando se añadió enalapril al tratamiento con
ciclosporina en pacientes con trasplante renal. En efecto, para contrarrestar la vasoconstricción e
hipoperfusión glomerular producidas por la ciclosporina y mantener una adecuada filtración
glomerular es necesaria la presencia de la angiotensina II. Por lo tanto, la inhibición de la enzima
de conversión de la angiotensina puede reducir la función renal. Se debe vigilar cuidadosamente la
función renal cuando se administra enalapril (u otros inhibidores de la enzima de conversión de la
angiotensina II) a pacientes bajo tratamiento con ciclosporina.

Se han comunicado casos de bloqueos neuromusculares muy prolongados cuando se

administraron fármacos bloqueantes neuromusculares en la anestesia quirúrgica. Estos pacientes
deben ser moritorizados durante toda la intervención y, en caso de depresión respiratoria, puede
ser necesaria asistencia ventilatoria

Los fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos (AINES) pueden ocasionar un efecto aditivo sobre
la nefrotoxicidad de la ciclosporina. Se han comunicado interacciones farmacodinámicas entre la
ciclosporina y el naproxen y entre la ciclosporina y el sulindac consistentes en una reducción de la
función renal. Aunque la administración de diclofenac no afecta los niveles séricos de ciclosporina,
si que aumentan los niveles plasmáticos de este último al tiempo que se reduce la función renal.
Por consiguiente, si fuese imperativo administrar este fármaco durante un tratamiento
ciclosporánico, se recomienda utilizar las dosis más bajas posibles

Aunque la administración concomitante de ciclosporina y metotrexato es una práctica aceptable

en la artritis reumatoide, algunos estudios señalan que las concentraciones plasmáticas de
metotrexato aumentan en un 30%, al mismo tiempo que se reducen las de su metabolito, el 7-
hidroximetotrexato. Las concentraciones séricas de ciclosporina no son afectadas. Se desconoce la
significancia clínica de esta interacción

Algunas otras interacciones descritas ocasionalmente son las siguientes:

Ciclosporina-clindamicina: en dos pacientes trasplantados de pulmón, la clindamicina administrada

para resolver una infección por S. aureus, obligó a un aumento de las dosis de ciclosporina
necesarias para mantener las concentraciones plasmáticas. Cuando el antibiótico fue
discontinuado, las dosis de ciclosporina tuvieron que ser rebajadas a los valores anteriores a la
infección.

Ciclosporina-fluoxetina: la administración de fluoxetina a un paciente estabilizado con

ciclosporina, ocasionó un aumento de las concentraciones de ciclosporina. Este aumento es
consistente con el hecho de que la fluoxetina es un inhibidor del sistema CYP3A4.
Ciclosporina-saquinavir: se ha descrito un caso de toxicidad ciclosporínica manifestada por fatiga,
cefaleas y distrés gastrointestinal en un paciente tratado con ciclosporina y saquinavir. Antes del
antivírico, el paciente se encontraba estabilizado con unas dosis de ciclosporina que mantenían los
niveles séricos entre 150-200 ng/m. Después de recibir el saquinavir durante 3 días, estos niveles
aumentaron a 580 ng/ml. La reducción en un 50% de las dosis de los dos fármacos permitió la
resolución de los síntomas. Esta interacción se debe probablemente a la inhibición del sistema CYP
3A4 producida por el saquinavir. Otra posible explicación es el hecho de que ambos fármacos
muestran una alta afinidad hacia las glicoproteínas-P, pudiendo aumentar la absorción y reducir el
aclaramiento de los dos fármacos. Es previsible que esta interacción también ocurra entre la
ciclosporina y otros anti-retrovírico inhibidores de la proteasa.

Ciclosporina-estatinas: si se administran concomitantemente con la ciclosporina inhibidores de la

HMG-CoA reductasa, aumenta el riesgo de que los pacientes desarrollen una miopatía. Así, la
incidencia de la miopatía inducida por la lovastatina aumenta en un 30% en los pacientes tratados
con ciclosporina. El Monascus purpureus, un suplemento alimentario tiene compuestos con
efectos similares a las estatinas y se deberá utilizar con precaución

Ciclosporina-probucol: se sospecha que el probucol interfiere con la biodisponibilidad oral de la

ciclosporina, ya que se han observado concentraciones sanguíneas de esta menores de lo normal
en pacientes tratados con el probucol

Ciclosporina-griseofulvina: la griseofulvina reduce las concentraciones séricas de ciclosporina,

siendo necesarios importantes aumentos de la dosis de esta última para evitar un fracaso
terapéutico. Cuando se discontinua el antifúngico, es necesario reducir las dosis de ciclosporina

Ciclosporina TMP-SMX: el trimetoprim-sulfametoxazol reduce las concentraciones séricas de

ciclosporina, y este mismo fenómeno ha sido observado en el caso de otras sulfamidas

Ciclosporina-warfarina: se ha reportado un caso de una grave interacción entre ciclosporina y

warfarina. En esta comunicación, los niveles séricos de ciclosporina disminuyeron cuando se inició
la administración de warfarina y, posteriormente, al aumentar las dosis de ciclosporina el INR
aumentó. Se recomienda una especial vigilancia de los pacientes anticoagulados cuando se inicie
in tratamiento con ciclosporina y viceversa.

Ciclosporina-clonidina: Se han descrito varias interacciones entre la clonidina y la ciclosporina: la

clonidina puede inhibir la vasoconstricción glomerular producida por la ciclosporina y, por lo tanto,
reducir su nefrotoxicidad. Sin embargo, la clonidina afecta la farmacocinética de la ciclosporina,
aumentando los niveles séricos de esta, a veces de forma muy notable.

Ciclosporina-metoclopramida: aunque las informaciones disponibles son limitadas, la

metoclopramida aumenta la biodisponibilidad de la ciclosporina en un 30%, probablemente
debido a los cambios que la primera produce sobre la motilidad intestinal. Hasta que se disponga
de más datos, es necesario vigilar los niveles séricos de la ciclosporina si se administra la
metoclopramida. Una interacción similar es posible con la cisaprida.
Ciclosporina-misoprostol: en los animales, el misoprostol revierte de forma efectiva la
nefrotoxicidad inducida por la ciclosporina al aumentar la filtración glomerular, el flujo renal, la
excreción de sodio y el flujo urinario, reduciendo la resistencia vascular. Sin embargo, los
resultados de algunos estudios en pacientes trasplantados de riñón, en los que se administró,
además de ciclosporina y prednisona, misoprostol ponen de manifiesto que aunque el porcentaje
de rechazos fue menor en los pacientes tratados con misoprostol, la nefrotoxicidad inducida por la
ciclosporina fue algo mayor

Ciclosporina-colchicina: aunque la información disponibles es limitada, se han comunicado casos

de azoemia y neurotoxicidad cuando se administró colchicina a pacientes tratados con ciclosporina

Ciclosporina-ceftriaxona: dos informes sugieren la ceftriaxona aumenta las concentraciones séricas

Ciclosporina-imipenem/cilastatina: el uso del imipenem-cilastatina en combinación con la

ciclosporina ha sido asociada con una reducción de la incidencia de nefrotoxicidad producida por
el inmunosupresor. Parece ser que la cilastatina inhibe la resorción tubular de la ciclosporina,
actuando sobre una enzima tubular, la dehidropeptidasa-I. Varios estudios en pacientes
trasplantados de médula ósea, riñón y corazón han puesto de manifiesto un efecto protector de la
cilastatina. Sin embargo, la combinación de ciclosporina/imipenem-cilastatina ha estado asociada
a convulsiones y otras manifestaciones neurológicas, que se produjeron poco después de la
administración del antibiótico y que desaparecieron cuando se discontinuó el mismo

ciclosporina-orlistat: la administración concomitante de estos fármacos altera la biodisponibilidad

de la ciclosporina. Se han publicado al menos 6 comunicaciones en las se produjeron
concentraciones séricas subterapéuticas de ciclosporina cuando se inicio un tratamiento con
orlistat. Para minimizar esta interacción, se recomienda dejar pasar al menos dos horas entre las
administraciones de ambos fármacos

Ciclosporina-fenofibrato: el fenofibrato aumenta la nefrotoxicidad potencial de la ciclosporina,

aunque se ignora el mecanismo de esta interacción. Los niveles séricos de la ciclosporina no son
afectados de forma significativa por el fenofibrato, si bien los fibratos son metabolizados por el
sistema enzimático CYP3A4. No obstante, se produce un aumento de los niveles plasmáticos de
creatinina. Parece prudente monitorizar la función renal si se añade el fenofibrato u otro fibrato a
un tratamiento ciclosporínico.

Ciclosporina-alopurinol: el alopurinol puede aumentar los niveles plasmáticos de la ciclosporina si

ambos fármacos se administran conjuntamente

Ciclosporina-antineoplásicos: ciclosporina es al mismo tiempo sustrato e inhibidor la de la

glicoproteína-P, una proteína transportadora de membrana codificada por el gen de resistencia
multifármaco (MDR1). Se cree que una expresión aumentada de este gen es la responsable de la
resistencia a los fármacos antineoplásicos como la daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina,
epirrubicina, etoposide, VP-16, mitoxantrona, paclitaxel, y los alcaloides de la vinca. La ciclosporina
es capaz de bloquear la resistencia generada por el gen MDR1, pero desgraciadamente, a dosis
mucho más elevadas que las utilizadas en la inmunosupresión, aunque se ha observado que el uso
clínico de ciclosporina y antitumorales aumenta la eficacia de estos, pero también su toxicidad.

Ciclosporina-micofenolato: la farmacocinética de la ciclosporina no es afectada por el

micofenolato en pacientes con trasplante de riñón. Por el contrario, en un estudio en pacientes
con trasplante de riñón que fueron tratados durante 6 meses con ciclosporina, micofenolato y
prednisona, las concentraciones del micofenolato se duplicaron cuando se retiró la ciclosporina. Se
desconocen las implicaciones clínicas de esta interacción

Ciclosporina-sirolimus: la ciclosporina (modificada) puede aumentar la biodisponibilidad del

sirolimus, si bien las varias formulaciones de la ciclosporina actúan de manera diferente. Durante
la administración concomitante de ciclosporina y sirolimus, los valores de la AUC y de las C max del
sirolimus aumentaron en un 116 y 230% respectivamente en comparación con el sirolimus como
monofármaco. La Tmax del sirolimus se retrasa de forma significativa. Cuando el sirolimus se
administra 4 horas después de la ciclosporina, los incrementos respectivos de su AUC y Cmax
fueron sólo del 37% y 80%. En pacientes con trasplante renal cuando el sirolimus se administra 4
horas después de la ciclosporina durante 6 meses, el aclaramiento de la ciclosporina disminuye,
por lo que se deben reducir las dosis de este fármaco para mantener las concentraciones séricas
deseadas. El sirolimus no afecta las concentraciones séricas de la ciclosporina ni tampoco la AUC
media, indistintamente de que se administre al mismo tiempo o 4 horas antes del sirolimus. De
todos estos datos, se concluye que el sirolimus se debe administrar 4 horas después de la
ciclosporina para minimizar las variaciones de su biodisponibilidad. Se ha observado un aumento
de los efectos nefrotóxicos con la combinación de ambos fármacos inmunosupresores

Ciclosporina-tacrolimus: el uso simultáneo de ciclosporina y tacrolimus aumenta el riesgo de

nefrotoxicidad debido a los efectos sinérgicos o aditivos. Se recomienda esperar al menos 24 horas
si se desean transferir pacientes bajo ciclosporina a un tratamiento con tacrolimus

Ciclosporina-inmunosupresores en general: pueden producirse efectos inmunosupresores aditivos

si la ciclosporina se utiliza concomitantemente con otros inmunosupresores. Aunque los efectos
aditivos pueden ser convenientes en algún caso, una excesiva inmunosupresión aumenta el riesgo
de que se produzcan infecciones graves o que se desarrollen linfomas, leucemia y otros síndromes
mielodisplásicos. Sin embargo, este riesgo es más dependiente de la duración e intensidad de la
inmunosupresión que del agente inmunosupresor específico.

Ciclosporina-felodipina: el metabolismo de primer paso de la felodipina puede ser inhibido de

forma competitiva por la ciclosporina, lo que incrementa los niveles plasmáticos de esta. Se han
comprobado aumentos de las AUC y Cmax de la felodipina del 58% y 150%, respectivamente, lo
que puede ocasionar hipotensiones graves. La amlodipina experimenta un menor metabolismo de
primer paso, y en consecuencia es menos afectada por la ciclosporina

Ciclosporina-mifepristona: la mifepristona (la píldora del día después) inhibe el CYP3A4 y, por lo
tanto, su co-administración con ciclosporina puede aumentar los niveles séricos de esta. Además,
debido a la lenta eliminación de la mifepristona, esta interacción puede ser observada varios días
después de su administración

Ciclosporina-carvedilol: en 21 pacientes trasplantados de riñón que experimentaron rechazo del

órgano trasplantado se observó un pequeño aumento de los niveles séricos de ciclosporina
cuando se administró carvedilol. En el 30% de estos pacientes, las dosis de ciclosporina debieron
ser reducidas para mantenerlas dentro de los valores terapéuticos (reducción media del 20%)

Ciclosporina-omeprazol: aunque no se han se publicado datos clínicos estudios in vitro con

microsomas hepáticos humanos indican que el omeprazol inhibe el sistema enzimático CYP3A4,
por lo que podría inhibir el metabolismo de la ciclosporina. Resultados parecidos han sido
obtenidos con el rabeprazol. Por lo tanto es recomendable la monitorización de los niveles séricos
de ciclosporina si se añaden a la medicación estos inhibidores de la bomba de protones.

La biodisponibilidad oral de la ciclosporina (en particular de la ciclosporina no modificada)

es muy variable y las interacciones con los alimentos son muy posibles. Cuando la ciclosporina se
administra con una comida rica en grasas, aumenta tanto su biodisponibilidad como su
aclaramiento. Sin embargo, el área bajo la curva no es afectada significativamente. En general, los
alimentos reducen la absorción de la ciclosporina por lo que se pedirá al paciente que la toma del
fármaco se haga siempre en las mismas condiciones (durante la comida o en ayunas) con objeto
de asegurar la uniformidad de las concentraciones sanguíneas

Se han comunicado interacciones clínicamente significativas entre la ciclosporina y la hierba de

San Juan (Hypericum perforatum). En efecto esta planta medicinal aumenta el metabolismo de la
ciclosporina al ser un inductor de las enzimas hepáticas CYP3A4 y su consumo durante un
tratamiento con ciclosporina puede reducir los niveles sanguíneos de esta y producir un rechazo.
Se han comunicado casos de rechazo de corazón y de páncreas en pacientes automedicados con
hipérico. Se debe evitar el uso de esta planta medicinal siempre que se administre un tratamiento
inmunosupresor, ya que los mismos efectos se repiten con el sirolimus y el tacrolimus.

El zumo de pomelo contiene una serie de compuestos que inhiben tanto las isoenzimas del
citocromo P450 como las glicoproteínas de la pared intestinal. La administración de ciclosporina
con zumo de pomelo aumenta de forma significativa los niveles plasmáticos de la ciclosporina en
comparación con los que se obtiene si la misma dosis se ingiere con agua o zumo de naranja. El
distanciamento en el tiempo de la ingesta de zumo de pomelo y de la dosis de ciclosporina no
elimina esta interacción por completo, por lo que los pacientes estabilizados con la ciclosporina
deberán ser advertidos de que no deben consumir esta fruta bajo ningún concepto
En resumen, algunas de las interacciones más importante son:

Fármacos que AUMENTAN las concentraciones en sangre de la ciclosporina

Antagonistas del calcio Antifúngicos Antibióticos Corticoides y hormonasOtros

Diltiazem

Verapamil

Nicardipina, felodipina, etc

Mibefradil

Itraconazol

Ketoconazol

Fluconazol

Claritromicina

Eritromicina

Quinupristina Troleandomicina

Metilprednisolona Mifepristona

Alopurinol

Bromocriptina

Danazol

Metoclopramida

Colchicina
Amiodarona Troglitazona

Nefazodona

Fármacos que REDUCEN las concentraciones en sangre de la ciclosporina

Antibióticos Anticonvulsivos Otros Suplementos o hierbas

Rifampina

Nafcilina

Rifabutina

¿Clindamicina?

Carbamazepina

Fenitoína

Fenobarbital

Octreotide

Ticlopidina

Orlistat

Pioglitazona

Hierba de San Juan

REACCIONES ADVERSAS
La reacción adversa más frecuente observada en la terapia con con ciclosporina es la
nefrotoxicidad que se ha documentado en todo tipo de pacientes. Esta toxicidad renal se debe
probablemente a la intensa vasoconstricción renal que, a su vez, produce aumentos de la
creatinina sérica, de la presión arterial y del potasio. No se conoce muy bien el mecanismo de la
vasoconstricción producida por la ciclosporina, aunque se cree que puede ser modulada por el
tromboxano, los factores relajantes dependientes del endotelio, la angiotensina II o la reducción
de las prostaglandinas vasodilatadoras. La frecuencia e intensidad del aumento de la creatinina
sérica aumentan con las dosis y la duración del tratamiento. Estas elevaciones de la creatinina y de
la azoemia pueden progresar de forma irreversible hasta una completa disfunción renal si no se
toman medidas apropiadas. Se ha comunicado al menos una fatalidad en un paciente con psoriasis
que, pesar del aumento de la creatinina mantuvo el tratamiento con ciclosporina. En los pacientes
con trasplante renal, la incidencia de nefrotoxicidad es del 20 al 40% aunque, ocasionalmente se
ha observado una incidencia de hasta el 80%. El los pacientes con artritis, la incidencia de
nefrotóxica (aumento de la creatinina sérica del 30 al 40%) es del 36 al 48%. En los pacientes con
psoriasis es del 16 al 20%. En todos estos pacientes, la reducción de la dosis de ciclosporina origina
en la mayoría de los casos, una mejoría de la función renal.

A veces es difícil distinguir la nefrotoxicidad producida por la ciclosporina del rechazo o de una
nefrosclerosis hipertensiva en los pacientes trasplantados. Los parámetros clínicos asociados a la
nefrotoxicidad por ciclosporina incluyen un inicio a las 6 semanas o más del trasplante, necrosis
tubular renal aguda, niveles sanguíneos de ciclosporina > 200 ng/ml. aumento gradual de la
creatinina sérica (< 0.15 mg/dl/día), una meseta de la misma por encima de 25% sobre el valor
basal y una razón BUN/creatinina > 20. Aproximadamente entre el 5 y 15% de los pacientes
trasplantados tratados con ciclosporina no muestran una reducción del aumento de la creatinina a
pesar de la reducción de la dosis o de la retirada del fármaco.

Las consecuencias de la nefrotoxicidad por ciclosporina son una insuficiencia renal con
acumulación de creatinina, urea, ácido úrico y potasio. Se ha observado hiperpotasemia (a veces
asociada a una acidosis metabólica hiperclorémica) e hiperuricemia en pacientes tratados con
ciclosporina, siendo la hiperpotasemia un signo de nefrotoxicidad.

Algunos pacientes tratados con ciclosporina, especialmente después de un trasplante de médula

ósea, desarrollan un síndrome similar a la púrpura trombótica trombocitopénica idiopática o al
síndrome hemolítico-urémico que puede resultar en el fracaso del trasplante. Este síndrome se
caracteriza por trombosis de la microvasculatura con trombos formados por fibrina y plaquetas
que ocluyen los capilares glomerulares y las arteriolas, anemia hemolítica microangiopática,
trombocitopenia y disminución de la función renal. Este síndrome ha sido observado con otros
fármacos inmunosupresores que se utilizan para prevenir el rechazo.
Durante el tratamiento con ciclosporina puede desarrollarse una hipertensión ligera o moderada,
disminuyendo su incidencia a medida que se prolonga el tratamiento. La hipertensión se desarrolla
hasta en el 50% de los pacientes trasplantados de riñón y en la mayor parte de los trasplantes. En
todos estos casos puede ser necesario un tratamiento antihipertensivo. En los pacientes con
artritis reumatoide la incidencia de hipertensión es del 8 al 16% aunque hasta un 5.6% de los
pacientes deben discontinuar el tratamiento debido a esta reacción adversa. En los pacientes con
psoriasis, la hipertensión puede afectar hasta un 26% de los mismos

La toxicidad hepática de la ciclosporina que se manifiesta por Hiperbilirrubinemia en el 4-7% de los

pacientes trasplantados, es más frecuente durante el primer mes de tratamiento cuando se
utilizan dosis elevadas del fármaco. Se ha observado que la elevación de las enzimas hepáticas y
de la bilirrubina están asociada a unos niveles séricos de ciclosporina de 500 ng/ml. Usualmente,
esta reacción adversa se resuelve al reducir las dosis de ciclosporina.

La ciclosporina puede ocasionar en los pacientes trasplantados una hipercolesterolemia con

elevaciones de las LDLs y de los triglicéridos. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo,
debiéndose tener en cuenta además, que la administración de fármacos hipocolesterolemiantes
puede afectar al metabolismo de la ciclosporina o a su unión a las proteínas del plasma.

Se han comunicado casos de hipomagnesemia en los pacientes que experimentaron convulsiones

durante el tratamiento con ciclosporina, pero no en todos. Las convulsiones de tipo tónico-clónico
se producen con cierta frecuencia cuando las dosis de ciclosporina son muy altas. Los pacientes
suelen experimentar un sólo episodio de convulsiones sin que estas recurran cuando se reduce la
dosis

El tremor es bastante frecuente (hasta un 55%) y las encefalopatías de carácter ligero se producen
hasta en un 30% de los pacientes. En los casos más ligeros, estas reacciones adversas se resuelven
espontáneamente, pero en los casos más graves puede ser necesaria una reducción de la dosis. La
mayoría de las encefalopatías se concentran en los pacientes con trasplante renal o cardíaco con
alteraciones difusas de la materia blanca.

En los pacientes trasplantados de médula ósea o de hígado puede desarrollarse disartria o ataxia.
Ambas condiciones suelen aparecer al cabo de uno a 6 meses de tratamiento. Otras reacciones
adversas de tipo neurológico son confusión, delirio, depresión, mareos, alucinaciones, cefaleas,
hiperestesia, insomnio, déficit de la memoria, y alteraciones visuales. También se han reportado
somnolencia y coma.

Puede producirse algún grado de hipertricosis o hirsutismo, habiéndose comprobado un

oscurecimiento y ensanchamiento de las cejas y patillas tanto en mujeres como en hombres. Otros
efectos secundarios dermatológicos, observados en más del 3% de los pacientes son: rash
acneiforme, alopecia, rash inespecífico y úlceras de la piel.

En el 4-16% de los pacientes se produce hiperplasia gingival, aunque en un estudio la incidencia de

esta alcanzó el 30%. La hiperplasia gingival es similar a la que se produce con la fenitoína y suele
ser más frecuente en pacientes pediátricos. Es reversible al discontinuar el tratamiento con el
fármaco.

Se han descrito los siguientes efectos adversos sobre el tracto digestivo: dolor abdominal,
anorexia, diarrea, dispepsia, flatulencia, gingivitis, náusea/vómitos y estomatitis.

Las infecciones son frecuentes en los pacientes tratados con ciclosporina, lo mismo que ocurre
durante el tratamiento con cualquier inmunosupresor. Se han descrito infecciones locales y
sistémicas víricas, bacterianas o fúngicas así como sepsis. Las infecciones que suelen afectar al 1-
3% de los pacientes incluyen abscesos, celulitis, foliculitis, abscesos renales, moniliasis y tonsilitis.
Las infecciones respiratorias son bronquitis, faringitis, rinitis y sinusitis. Otras reacciones adversas
sobre el sistema respiratorio menos frecuentes son broncoespasmo, tos y disnea.

La ciclosporina puede aumentar los niveles séricos de prolactina y reducir los de la testosterona, lo
que puede resultar en irregularidades de la menstruación o inhibición de la espermatogénesis con
la correspondiente infertilidad.

Las reacciones de hipersensibilidad son bastante raras. Después de un tratamiento

inmunosupresor, los pacientes pueden desarrollar una enfermedad maligna: se han descrito casos
de linfomas y desórdenes linfoproliferativos, cáncer de piel y otros cánceres después de
tratamientos con ciclosporina. La probabilidad de que esto tenga lugar está relacionada con la
intensidad y duración del tratamiento inmunosupresor y no depende tanto del fármaco utilizado
Finalmente, otras reacciones adversas comunicadas durante los tratamientos con ciclosporina
incluyen artralgia, disartria, fatiga, fiebre, síntomas similares a los de la gripe, sofocos,
ginecomastia, hiperglucemia, calambres en las piernas, leucopenia, y mialgia.