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GINECOLGICA
DE PAPANICOLAOU A BETHESDA
III
IV
AUTORES
COLABORADORES
PRESENTACIN
El nfasis creciente en la deteccin precoz del cncer cervical ha
hecho de la citologa ginecolgica una tcnica diagnstica de primer
orden de mbito mundial. Los principales implicados en la lucha contra
esta grave enfermedad, gineclogos, citopatlogos y citotcnicos, debemos trabajar de forma conjunta y coordinada en orden a incrementar su
gran valor preventivo y para ello es primordial la utilizacin del mismo
lenguaje.
Desde su introduccin por Papanicolaou y Traut, en la dcada de
los cuarenta, la citologa ginecolgica ha empleado diferentes sistemas
de nomenclatura que frecuentemente han coexistido creando cierta confusin terminolgica. Debido a ello, la implantacin en la mayora de
pases del sistema de nomenclatura Bethesda, en sustitucin de las otras
clasificaciones, debe considerarse un hecho beneficioso. En este sistema, adoptado en 1988 y recientemente actualizado en 2001, se unifican
criterios y se recogen recomendaciones que la experiencia general acumulada aconsejan; asimismo, se contemplan los avances en el conocimiento de la carcinognesis cervical y del diagnstico citolgico.
En la presente obra se exponen las caractersticas citolgicas normales y patolgicas- del tracto genital femenino, incluidos endometrio
y vulva, de acuerdo con el sistema Bethesda actualizado (2001). En todos
los captulos se han includo las bases clnicas e histolgicas necesarias
para una correcta comprensin del texto. La obra se completa con dos
captulos: uno, dedicado a la evolucin histrica de los diferentes sistemas de nomenclatura, con un cuadro comparativo de equivalencias; y
otro, final, donde se repasan las estrategias de calidad y los mtodos
automatizados de visualizacin citolgica de reciente aparicin.
Se ha querido dar tambin una importancia especial a la iconografa, con la utilizacin de ms de 200 imgenes seleccionadas que comprenden prcticamente la totalidad de posibilidades diagnsticas. Las
figuras, con precisos pies explicativos, pueden utilizarse en forma de
"Atlas de diagnstico por imagen" en una primera lectura apresurada,
aunque todos aquellos a los que va dirigida la obra (citopatlogos, gineclogos, residentes de estas especialidades, citotcnicos,...) obtendrn
mayor provecho con una lectura ms detallada de la misma.
Finalmente, queremos resear que a lo largo de toda la obra se ha
hecho un gran esfuerzo para actualizar conceptos y resumir la experiencia
de muchos aos de dedicacin a este apasionante aspecto de la lucha
contra el cncer en la mujer que es la citologa ginecolgica.
VI
PRLOGO
Este nuevo libro de Csar Lacruz y Juliana Faria Gonzlez representa una
aportacin de gran inters para la citologa en lengua castellana. Su ttulo, Citologa ginecolgica de Papanicolaou a Bethesda, revela las intenciones de los
autores: cubrir todos los aspectos de la citologa ginecolgica de la manera ms
completa posible con abundantes ilustraciones que incluso permiten utilizar
esta obra como un atlas.
El texto se encuentra dividido en nueve captulos que abarcan no solamente la citologa cervical, sino tambin la endocervical, la endometrial y la vulvar.
Un primer captulo, escrito por Javier Senz Santamara e Inmaculada Catalina
Fernndez, repasa los conocimientos de la citologa crvico-vaginal normal.
Todos los tipos celulares que se pueden hallar en un extendido son descritos y
ampliamente ilustrados. El captulo termina con una seccin dedicada a la citologa hormonal.
En el siguiente captulo, Csar Lacruz explica y debate las diversas nomenclaturas tanto citolgicas como histolgicas que han sido utilizadas a travs
del tiempo, terminando con la ms moderna y aceptada actualmente, el Sistema
Bethesda 2001.
En los captulos 3 y 4, Csar Lacruz describe, discute e ilustra los procesos
benignos y las lesiones escamosas intraepiteliales. El captulo 5, de la pluma de
Jos Antonio Lpez Garca-Asenjo y Juliana Faria Gonzlez, trata las lesiones
invasivas escamosas, cerrando as los captulos que representan el ncleo central
del libro y la que, seguramente, ser la parte ms utilizada por estudiantes y citlogos, tanto por las excelentes fotos, como por las minuciosas y precisas descripciones.
Un atinado captulo trata de las difciles lesiones endocervicales, que Csar Lacruz y Eduardo Vilaplana se esfuerzan en hacer asequibles con textos
claros e ilustraciones pertinentes, tanto histolgicas como citolgicas. Sigue un
captulo muy completo sobre citologa endometrial por Jorge Calvo de Mora lvarez, tema en el que han sobresalido los citlogos espaoles. Un captulo sobre citologa vulvar por Csar Lacruz y Juliana Faria Gonzlez combina acertadamente la investigacin clnica con la morfologa celular.
El ltimo captulo, escrito por Jos Antonio Gimnez Mas, trata del control
de calidad tema de gran importancia, del que depende en gran medida el xito de la citologa de rastreo y de las nuevas tecnologas, con nfasis en las tcnicas que utilizan dispositivos automticos, sus ventajas y su problemtica.
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VIII
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SUMARIO
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CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
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CITOLOGA
CRVICO-VAGINAL NORMAL
Javier Senz Santamara
Inmaculada Catalina Fernndez
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CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
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CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
La mucosa endocervical est revestida por una sola hilera de clulas cilndricas mucosecretoras. El ncleo de estas clulas, localizado cerca de la membrana basal, es ovoide, vesicular, de contornos lisos, con un pequeo nuclolo.
La cromatina es finamente reticular o granular. La mucosecrecin tiene funciones especficas y est regulada por estrgenos y progesterona, formando un tapn mucoide con efecto barrera que se cristaliza en el periodo ovulatorio para
permitir el paso de los espermatozoides.
Las clulas de reserva no son fcilmente visibles en las secciones histolgicas. Estas clulas se localizan por debajo del epitelio columnar y tienen la capacidad de multiplicarse y diferenciarse produciendo la denominada metaplasia
escamosa.
En el epitelio escamoso no queratinizado, las clulas se agrupan formando estratos o capas. Por tanto, en los extendidos citolgicos procedentes de su
exfoliacin se podrn encontrar los distintos representantes celulares que componen el epitelio (fig. 1).
Figura 1. Grupo de
clulas escamosas.
Clulas superficiales
centrando a una clula
intermedia
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CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
Clulas superficiales
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De Papanicolaou a Bethesda
Ocasionalmente, las clulas superficiale pierden el ncleo, transformndose en escamas anucleadas. Estas escamas se presentan plegadas, con citoplasmas amarillentos o anaranjados como consecuencia del alto contenido en
citoqueratinas y pueden estar centradas por una zona clara que coincide con la
localizacin de su antiguo ncleo (fig. 6). ste es un hallazgo patolgico que
indica hipermaduracin epitelial y que puede observarse en casos de prolapso
uterino.
Clulas intermedias
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De Papanicolaou a Bethesda
Son clulas tambin grandes (30-50 micras) aunque algo menos que las
superficiales, con citoplasma transparente, poligonal y de bordes plegados. La
tincin suele ser plida verde-azulada (cianfila) (fig. 8). Los ncleos son redondos u ovales, mayores que los de las clulas superficiales (9-11 micras), de
apariencia vesicular y cromatina fina (fig. 9). Ocasionalmente muestran una
barra o surco longitudinal y en l puede identificarse la cromatina sexual o corpsculo de Barr (estructura planoconvexa de aproximadamente l micra de dimetro adherida a la cara interna de la membrana nuclear).
Las clulas intermedias tienden a mostrar citlisis en la fase progestacional por accin de la flora lactobacilar (bacilos de Dderlein).
El glucgeno contenido en las clulas intermedias es convertido en cido
lctico por accin de la bacteria vaginal de Dderlein. Este cido lctico pro-
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voca un pH bajo (pH: 4) que servir de proteccin contra otras bacterias e infecciones. Para que este efecto se produzca, las clulas intermedias son destruidas por el bacilo de Dderlein provocando un frotis citoltico. Estos frotis se
caracterizan por la presencia de abundantes bacilos de Dderlein y clulas intermedias, muchas de las cuales sufren un grado variable de disolucin de su
citoplasma, mostrndose como ncleos desnudos (figs. 10 y 11).
Las clulas naviculares, llamadas as por Papanicolaou por aparentar
una caracterstica forma de barca, son variantes de las clulas intermedias. En
un principio se las consider exclusivas de la gestacin. Debido a su alto contenido en glucgeno, los citoplasmas pueden adquirir un color amarillento o
verde-azulado plido con aumento de la densidad perifrica. Los ncleos son
excntricos, de aspecto vesicular, aunque en ocasiones pueden exhibir hipercromatismo o picnosis (fig. 12). Generalmente, esta variante de clulas inter-
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De Papanicolaou a Bethesda
La descamacin de clulas parabasales originadas en el estrato profundo es infrecuente en la mujer normal y aparecen fisiolgicamente en los estados atrficos de la infancia y menopausia.
Las clulas son pequeas (15-30 micras), polidricas o elpticas, con citoplasmas
cianfilos y bordes celulares muy bien definidos. Los ncleos son redondos u ovales, entre 8-12 micras y suelen ser vitales, es decir, con una cromatina reconocible y uniformemente distribuda (fig. 13). En ocasiones, las clulas parabasales pueden presentar citoplasmas eosinfilos y ncleos pequeos y picnticos como consecuencia de una rpida
maduracin provocada por una intensa accin estrognica o irritativa.
Clulas basales
Las clulas basales no aparecen en los frotis a menos que exista una hiperplasia de
las mismas. Son las clulas ms pequeas del epitelio vaginal (14-20 ). El citoplasma es
escaso e intensamente cianfilo con bordes lisos y definidos. El ncleo es central, redondo, relativamente grande e hipercromtico.
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CLULAS ENDOCERVICALES
En los extendidos, las clulas del epitelio cilndrico endocervical pueden disponerse sueltas o formando hileras, empalizadas, grupos acinares o conglomera-dos. La
morfologa depende de la perspectiva desde la que se las observe (fig. 14). Como consecuencia de su marcada fragilidad citoplasmtica, las clulas endocervicales aparecen
frecuentemente como ncleos desnudos.
Habitualmente expresan una morfologa columnar o alargada (fig. 15 A). Si se
observan desde arriba, muestra una forma poligonal o cbica, adoptando cuando se
agrupan una caracterstica disposicin en "panal de abeja" (fig. 15 B).
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Los citoplasmas son claros, microvacuolados o estn ocupados por una gran
vacuola secretora. Ocasionalmente pueden observarse pequeos cilios en el
extremo libre de la clula. Los ncleos ocupan una posicin excntrica, son
redondos u ovales con una estructura cromatnica regular y frecuentemente
exhiben cromocentros, micronuclolos y, en ocasiones, puede identificarse la
croma-tina sexual y tienen un tamao similar al de las clulas intermedias o
parabasales. No es raro observar clulas binucleadas y multinucleadas. Ocasionalmente, coincidiendo con la ovulacin, los ncleos desnudos de las clulas endocervicales revelan una herniacin, prominencia o botn nuclear en uno
de sus polos (nipplelike). Los ncleos desnudos pueden adoptar tambin una
apariencia clara, que impide la identificacin de la cromatina, y estn enmarcados por un anillo nuclear condensado ("ncleos lavados") (fig. 16).
CLULAS ENDOMETRIALES
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ncleo central de clulas estromales (fig. 17). Otras veces pueden aparecer como grupos de clulas endometriales glandulares, sin clulas estromales. Estos
grupos son menos compactos y ofrecen la oportunidad de observar individualmente estas clulas. Suelen adoptar una forma redondeada o ligeramente alargada y frecuentemente revelan vacuolas citoplasmticas que pueden llegar a
desplazar el ncleo hacia la periferia (fig. 18). Ocasionalmente, estas vacuolas
contienen leucocitos polimorfonucleares. Los ncleos son regulares, redondos
u ovales y albergan finos grnulos de cromatina. Su tamao nunca es mayor a
los ncleos de las clulas escamosas intermedias o parabasales. Eventualmente, las clulas endometriales se presentan degeneradas, mostrando variaciones
en el tamao nuclear ms que en la forma y la cromatina puede estar condensada en la periferia.
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Las clulas estromales que no se acompaan de clulas glandulares son difciles de identificar durante los tres o cuatro primeros das del ciclo. Sin embargo, durante el quinto o sexto da, las clulas endometriales frecuentemente se
rodean de pequeos histiocitos, los cuales pueden ser tan numerosos que Papanicolaou los denomin "xodo" (fig. 19 A). La estrecha relacin entre endometrio e histiocitos sugiri a Papanicolaou el probable origen estromal de las clulas histiocitarias, evidencia apoyada por la propiedad de fagocitosis de las clulas del estroma endometrial.
Las clulas de hbito histiocitario que acompaan a las clulas endometriales suelen disponerse sueltas o en grupos laxos. Su forma es redondeada u ovalada, con abundante citoplasma microvacuolado, ncleos redondos, habitualmente
centrales, cromatina finamente granular y frecuentes cromocentros prominentes
(fig. 19 B).
MACRFAGOS O HISTIOCITOS
Los histiocitos son huspedes habituales de los extendidos cervicovaginales. Acompaan a la fase menstrual y principio de la fase folicular. Normalmente no se observan despus del da diez del ciclo menstrual a menos que exista
erosin del epitelio de revestimiento del tracto genital. Presumiblemente, como
ya se ha comentado, estas clulas se originan en el estroma endometrial y su
morfologa es muy cambiante como respuesta a las funciones de fagocitosis.
Comnmente, los histiocitos adoptan una forma redondeada u oval con marcadas
variaciones en el tamao. El citoplasma es microvacuolado y puede contener
partculas extraas, pigmento hemtico y gotculas de grasa. Con la tincin de
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Papanicolaou se tie dbilmente de color verde grisceo. Los ncleos son ovales o arrionados, excntricos, con cromatina finamente granular y membrana nuclear fina pero
bien definida. En ocasiones pueden presentarse formando clulas gigantes multinucleadas de tipo cuerpo extrao (fig. 20).
La presencia de histiocitos y clulas endometriales en citologas crvico-vaginales
de mujeres postmenopusicas constituye un marcador de patologa endometrial. Sin
embargo, la aparicin aislada de histiocitos multinucleados en frotis atrficos de la menopausia es relativamente frecuente y no es indicativo de patologa endometrial.
LEUCOCITOS
DIAGNSTICO HORMONAL
La evaluacin hormonal a travs de la citologa vaginal data de 1847, cuando Pouchet describe por primera vez los cambios en el epitelio vaginal durante
el ciclo ovrico. Muchos aos ms tarde, entre 1922 y 1928, el investigador mejicano Eliseo Ramrez Ulloa publica sus experiencias sobre los cambios celulaPgina
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ndice cariopicntico
ndice de eosinofilia
ndice de plegamiento
ndice de agrupamiento
ndice de maduracin
Valor de maduracin
Relacin existente entre las clulas maduras dobladas y las extendidas sin tener en cuenta la coloracin ni el aspecto nuclear. Un alto ndice de plegamiento se
relaciona con un bajo ndice cariopicntico y viceversa. El contenido de glucgeno
citoplasmtico incrementa el plegamiento celular.
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Relacin de grupos de ms de cuatro clulas con respecto a las clulas aisladas o agrupaciones menores. Este ndice es siempre paralelo al de plegamiento e
indica estmulo progesternico.
ndice de maduracin (Frost)
Porcentaje de clulas profundas (basales y parabasales), intermedias y superficiales. Se expresa en tres cifras consecutivas de izquierda a derecha, representando el porcentaje de clulas profundas, intermedias y superficiales respectivamente. El ndice de maduracin de Frost es el de uso ms comn. Esencialmente,
los patrones hormonales de maduracin estn constituidos slo por un tipo o dos de
clulas: a) slo clulas parabasales, b) clulas parabasales o intermedias, c) solamente clulas intermedias, d) clulas intermedias y superficiales; y, slo de manera
hipottica, e) solamente clulas superficiales. Las clulas superficiales siempre
estn acompaadas por un porcentaje variable de clulas intermedias.
Valor de maduracin (Meisels)
ndice cariopicntico
ndice de eosinofilia
ndice de plegamiento
ndice de agrupamiento
ndice de maduracin
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Como es bien conocido, el epitelio de la vagina experimenta una serie de modificaciones fisiolgicas en el transcurso de la vida. Estos cambios estn sujetos
a la edad y a los distintos estadios por los que pasa la mujer. As podr objetivarse rasgos citolgicos caractersticos en la recin nacida, infancia, pubertad, madurez fisiolgica en sus distintas fases cclicas, embarazo, puerperio, lactancia y
menopausia.
Citologa vaginal de la recin nacida
Como consecuencia del paso de las hormonas esteroides maternas al sistema circulatorio de la recin nacida a travs de la placenta, el epitelio vaginal
revela una maduracin intensa, similar a la fase lutenica de la mujer adulta o
gestacional, y el ndice de maduracin se aproxima a 0/95/5.
Citologa vaginal de la infancia
Con la llegada de la pubertad se produce un aumento de los estrgenos circulantes y aparecen signos de madurez citolgica representados por clulas intermedias y, posteriormente, clulas superficiales en principio cianfilas y finalmente eosinfilas.
Con frecuencia, incluso antes de la menarqua, pueden encontrarse extendidos estrognicos sin variaciones hormonales hasta la aparicin de los ciclos
ovulatorios. Este hecho se mantiene incluso durante los primeros ciclos menstruales que son anovulatorios, no observndose cambios cclicos ni indicios de
actividad progesternica hasta el comienzo de la poca de madurez sexual, donde se advierten los caractersticos cambios cclicos hormonales.
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Durante los primeros cinco das del ciclo, contados desde el primer da
de la menstruacin, el frotis es "sucio", conteniendo sangre con restos celulares y clulas inflamatorias, endometriales y estromales. Las clulas glandulares endometriales se disponen frecuentemente en grupos compactos, con
escaso detalle nuclear (fig. 21 A). Las clulas estromales aparecen en conglomerados y con aspecto similar a histiocitos pequeos (fig. 21 B). Las clulas escamosas
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inicialmente agrupadas, plegadas y degeneradas, comienzan a partir del 4.-5. da a mostrarse menos agrupadas y con citoplasmas mejor conservados.
Fase posmenstrual (da 6 al 10):
Los das 11 al 15 comprenden la fase ovulatoria caracterizada por frotis muy limpios, sin leucocitos ni flora bacteriana. Hay un claro predominio de clulas superficiales
con amplios citoplasmas extendidos, acidfilos, con ocasionales grnulos de queratohialina alrededor del ncleo y ncleos picnticos (figs. 2, 3, 4). Las clulas tienden a disponerse de manera aislada. Estos hallazgos adquieren su mximo desarrollo coincidiendo con la
ovulacin. En ocasiones se pueden observar hemates (hemorragia microscpica intermenstrual o signo de Hartman) y cuando se acompaa de un discreto dolor abdominal es
sugestivo de ovulacin. Justo antes o coincidiendo con la ovulacin hay abundante moco
que cristaliza en forma de helecho y, ocasionalmente, se puede observar pequeas prominencias en los ncleos desnudos de las clulas endocervicales.
Fase lutenica o secretora (da 16 al 28):
La fase secretora comienza alrededor del da 16 del ciclo. En plena fase ltea predominan claramente las clulas intermedias de citoplasmas cianfilos, densos y plegados, que
tienden a disponerse en conglomerados (figs. 7 , 8). No es raro observar ocasionales clulas naviculares. Cuando los niveles de progesterona empiezan a disminuir como consecuencia de la degeneracin del cuerpo lteo y comienza la aparicin de nuevos folculos en
desarrollo, se aprecia una ligera accin estrognica. Por tanto, en esta fase el ndice picntico desciende hasta cifra del 10% aunque, por lo anteriormente expuesto, antes de la
menstruacin es frecuente observar una pequea elevacin del ndice picntico y eosinoflico.
Al final del ciclo o fase progestacional final, el frotis alberga clulas inflamatorias,
gran cantidad de lactobacilos y citlisis que hacen difcil visualizar con detalle la celularidad (fig. 10).
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CITOLOGA GINECOLGICA
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Durante el primer trimestre del embarazo, las hormonas provienen inicialmente del
cuerpo lteo y despus, a principios del 4. mes, de la placenta (trofoblasto). La moderada
actividad estrognica mantenida durante el primer trimestre disminuye gradualmente por
el efecto de la progesterona producida por la placenta.
Durante el primer trimestre, la imagen citolgica del embarazo normal prcticamente no vara de la fase secretora del ciclo menstrual o de la imagen citolgica
secundaria a la administracin de progestgenos exgenos.
En general, el frotis del embarazo se caracteriza por el predominio de clulas intermedias dispuestas en grupos muy compactos y por una cantidad variable de clulas naviculares. La presencia de clulas naviculares no siempre es diagnstica de embarazo ya
que pueden encontrarse en ciclos menstruales normales, frotis intermedios de la menopausia y en situaciones que cursan con disminucin de estrgenos o aumento de progesterona. Teniendo en cuenta que las clulas naviculares e intermedias son ricas en glucgeno, y por tanto predispuestas a ser lisadas por los bacilos de Dderlein, es lgico el
alto porcentaje (aproximada-mente el 30%) de frotis citolticos durante la fase de estabilizacin (segundo y tercer trimestre) del embarazo.
Cualquier cambio en la poblacin celular puede indicar un signo de alarma. As, un
incremento en ms del 10% del ndice cariopicntico o eosinoflico aso-ciado a la desaparicin de las clulas naviculares puede sugerir amenaza de aborto. Sin embargo, en
casos de amenaza de aborto o aborto en curso no se han observado cambios especficos
en el frotis citolgico o se han expresado como extendidos inflamatorios, hemticos y,
eventualmente, con elementos del sincitiotrofoblasto. En cambio, un frotis atrfico durante el embarazo significa una insuficiencia placentaria, provocando una grave repercusin fetal.
Durante el embarazo, las clulas endocervicales pueden estar aumentadas en nmero,
tamao y, ocasionalmente, los ncleos pueden ser granulares y prominentes.
Alrededor de 10 das tras el parto, el patrn citolgico se caracteriza por la presencia de leucocitos polimorfonucleares e histiocitos, seguido por el predominio de clulas
parabasales redondas u ovales. Los citoplasmas de estas clulas son cianfilos y contienen abundante glucgeno, los bordes citoplasmticos estn engrosados y los ncleos
son grandes, de formas variables, en posicin excntrica y menos densos que los de las
parabasales normales (clulas del post-parto). Despus de la segunda semana, las clulas
postparto adquieren la apariencia de clulas parabasales normales. Estas clulas derivan
de la capa parabasal del epitelio que se hiperplasia durante el embarazo y se exfolia tras
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el nacimiento. Aproximadamente un tercio de los casos no muestra estas clulas y pueden observarse patrones muy distintos incluyendo cambios inflamatorios y reparativos
si el crvix se ha daado durante el parto.
Durante la lactancia y los meses antes del retorno de la menstruacin, el patrn
citolgico est dominado por las clulas parabasales. En general, el aspecto cclico de la
citologa vaginal se recupera aproximadamente antes del cuarto mes despus del parto.
Un patrn atrfico pasado este periodo puede ser secundario a alteraciones hormonales
del postparto.
Otras clulas del embarazo
Clulas deciduales
Las clulas deciduales pueden identificarse en raras ocasiones, slo cuando existen
cambios deciduales en el crvix. Las clulas son grandes, mononucleadas, con abundante citoplasma acidfilo o basfilo y ncleo nico, vesicular y voluminoso, albergando
nuclolos fcilmente reconocibles. Ocasionalmente, el ncleo puede ser hipercromtico
cuando proceden de clulas deciduales degeneradas. Este tipo de clulas pueden disponerse aisladas o en grupos.
Clulas trofoblsticas
Las clulas trofoblsticas de tipo sincitial muy rara vez pueden visualizarse en el
frotis de un embarazo normal, pero pueden aparecer en caso de aborto. Las clulas son
grandes, irregulares, acidfilas o basfilas, multinucleadas, con ncleos densos de textura granular. Clulas de morfologa similar pueden observarse en el coriocarcinoma.
Clulas de Arias-Stella
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La citologa puede ser relativamente til en el diagnstico de la rotura asintomtica de la bolsa amnitica. Sin embargo, no hay que olvidar que la citologa no es una
tcnica adecuada para este diagnstico. En tales circunstancias es posible observar
las clulas escamosas degeneradas de la piel fetal (vrmix caseoso). Las clulas son
anucleadas, poligonales, translcidas y de color amarillo claro con Papanicolaou y
con tinciones especiales, como el sulfato azul de Nilo, expresan una coloracin anaranjada que revela los cidos grasos que contienen. El diagnstico diferencial debe
realizarse con las escamas anucleadas contaminantes de la piel o vulva de la madre.
Citologa de la menopausia
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Se han descrito durante la menopausia dos principales efectos sobre las clulas parabasales: uno es el uniforme aumento del tamao celular con una decoloracin griscea de los
ncleos degenerados, el segundo efecto consiste en la aparicin de una marcada acidofilia citoplasmtica y cariopicnosis (atrofia roja). Los dos cambios celulares pueden aparecer simultneamente; sin embargo, la aparicin de uno u otro efecto por separado es la
norma. La denominada atrofia roja se asocia ms frecuentemente con vaginitis.
En los frotis atrficos las clulas endocervicales son muy escasas o estn ausentes.
Cuando aparecen se muestran de menor tamao, conservando la configuracin columnar.
El ncleo, aunque de tamao normal, puede ser hipercromtico.
Ocasionalmente, en la menopausia tarda, pueden observarse glbulos redondeados
u ovales que se tien intensamente de azul oscuro con Papanicolaou (glbulos azules).
En ocasiones el centro de los glbulos es ms denso que la periferia dando la falsa impresin de una clula hipercromtica y, cuando son numerosos, puede ser una potencial
fuente de errores diagnsticos al confundir-los con clulas neoplsicas. Los glbulos azules tienen un tamao y una forma muy similar a las clulas parabasales y pueden corresponder a clulas muertas, conglomerados de bacterias o acmulo de moco denso, que se
tien intensa-mente con la hematoxilina. Histiocitos ocasionalmente multinucleados pueden estar presentes en frotis atrficos avanzados sin significado patolgico.
En un porcentaje en torno al 9% de mujeres menopusicas se mantienen moderados
niveles de actividad estrognica y, por tanto, una descamacin de clulas superficiales. El
hecho de que la ooforectoma no siempre produzca un patrn atrfico apoya el concepto
de que la corteza suprarrenal podra ser la responsable de la actividad estrognica.
En resumen, la expresin citolgica de la menopausia es variable y puede revelar:
Extendidos intermedios.
Extendidos atrficos.
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pueden llegar a causar una marcada citlisis. Los extendidos de tipo intermedio en la
mujer postmenopusica oscilan entre un 30 y un 60% de los casos.
Los extendidos atrficos se caracterizan por una significativa disminucin de la
maduracin epitelial y estn constituidos por clulas predominantemente para-basales.
Estas clulas, como se ha descrito anteriormente, tienen una morfologa redondeada, con
ncleos voluminosos e hipercromticos, alternando con otras clulas que exhiben evidentes signos de degeneracin nuclear, cariorrexis y picnosis. Las clulas se disponen aisladamente o en grupos sincitiales. Los frotis atrficos frecuentemente se acompaan de
abundantes elementos inflamatorios, restos celulares y, ocasionalmente, de flora microbiana patgena. La frecuencia de frotis atrfico en la poblacin postmenopusica oscila
entre el 25 y el 60%.
EVALUACIN CITOHORMONAL SEGN BETHESDA
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De Papanicolaou a Bethesda
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25
CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
Nomenclatura de las
lesiones cervicales
2
NOMENCLATURA
DE LAS LESIONES CERVICALES
Csar Lacruz Pelea
Concepto precursores
Sistemade displasia-carcinoma in situ (CIS)
Neoplasia intraepitelial cervical (NIC-CIN)
Lesin intraepitelial escamosa (LIP-SIL)
Sistema Bethesda (2001)
Cuadro comparativo de clasificaciones
Bibliografa recomendada
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Nomenclatura de las
lesiones cervicales
CONCEPTOS PRECURSORES
En 1910, Rubin (Nueva York) habla de cncer incipiente para nominar el concepto de transformacin neoplsica confinada al espesor del epitelio. En 1912, Schottlnder y Kermauner (Berln) utilizan el trmino de carcinoma temprano para designar
los cambios que observaban en el epitelio adyacente al carcinoma cervical invasor.
Veinte aos mas tarde (1932), Broders (Nueva York), basndose en su experiencia en
Dermatopatologa, emplea el de carcinoma in situ (CIS) al describir este cuadro histolgico. Otros trminos utilizados fueron el de enfermedad de Bowen cervical por Lecne (Pars), tambin en 1932, y el de carcinoma intraepitelial no invasor por Galvin y
Te Linde (Nueva York) en 1933. Pese a esta proliferacin de sinnimos, el trmino
acuado por Broders es el que ha permanecido para designar estas lesiones, caracterizadas por la completa sustitucin del epitelio por clulas anmalas semejantes a las
clulas del carcinoma invasivo. Es de resaltar que, de forma paradjica, en el trabajo
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De Papanicolaou a Bethesda
Nomenclatura de las
lesiones cervicales
inicial del afortunado Broders no figuraba la localizacin cervical dentro de los ejemplos de CIS.
Para solventar estos problemas, Richart (Nueva York), en 1967, propuso el trmino de
neoplasia intraepitelial cervical (NIC-CIN) con tres grados progresivos (1, 2, 3), incluyndose en el grado 3 la displasia grave y el CIS de la clasificacin anterior. La ventaja
principal sobre sta es el reconocimiento de la unidad del proceso patolgico, lo cual
conlleva una relacin con las tcnicas teraputicas. Esta clasificacin ha sido considerada bastante adecuada durante ms de 20 aos y por lo tanto la ms utilizada internacionalmente. No obstante, un nmero creciente de publicaciones sealaron el hecho de la
sorprendentemente baja seguridad diagnstica, tanto en material citolgico como histolgico, en la parte menos severa del espectro. Se sugiri, por lo tanto, que este sistema de gradacin deba ser modificado y sustituido por un sistema binario que segregara los procesos con atipia celular muy discreta de aqullos con atipia franca.
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De Papanicolaou a Bethesda
Nomenclatura de las
lesiones cervicales
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CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
Nomenclatura de las
lesiones cervicales
Breve descripcin de las tcnicas auxiliares empleadas e informe del resultado de manera que sea fcilmente comprensible por el clnico.
RESULTADO / INTERPRETACIN
Negativo para lesiones intraepiteliales o malignidad
Trichomonas vaginalis.
CITOLOGA GINECOLGICA
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Nomenclatura de las
lesiones cervicales
En clulas escamosas
Carcinoma epidermoide.
En clulas glandulares
Clulas atpicas:
Endocervicales (NOS o especificar en comentarios).
Endometriales (NOS o especificar en comentarios).
Glandulares (NOS o especificar en comentarios).
Adenocarcinoma:
Endocervical.
Endometrial.
Extrauterino.
No especfico (NOS).
Otras neoplasias malignas (especificar).
Otros
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Nomenclatura de las
lesiones cervicales
HPV?
DISPLASIA
LEVE
DISPLASIA
MODERADA
CIN-NIC
(Richard)
HPV
CIN-NIC I
CIN-NIC II
SIL-LIP
(Bethesda)
SIL-LIP
BAJO GRADO
(L(ow)-SIL)
DISPLASIA
GRAVE
CARCINOMA
IN SITU
CIS
CIN-NIC III
SIL-LIP
ALTO GRADO
(H(igth)-SIL)
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
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CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
Nomenclatura de las
lesiones cervicales
Editorial commite of acta cytol. The Bethesda System for Reporting CervicalNaginal
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CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
3
CITOLOGA DE LOS CAMBIOS
CELULARES BENIGNOS
Csar Lacruz Pelea
Microorganismos
Bacilos de Dclerlein
Tricomonas (Trichomonas vaginalis)
Organismos micticos compatibles con Cndida
Bacterias morfolgicamente compatibles con Actinomyces
Cambio en la flora vaginal sugestivo de vaginosis bacteriana
Cambios celulares asociados con virus herpes
Procesos infecciosos causados por otros organismos
Leptotrichia buccalis
Cocos
Chlamydia trachomatis
Citomegalovirus
Oxiuros (Enterobius vermicularis)
Cambios celulares asociados a inflamacin
Cervicitis crnica folicular (linfoctica)
Reparacin tpica
Cambios atrficos
Cambios celulares relacionados con terapia (radioterapia, quimioterapia,
displasia postradiacin, electroterapia, crioterapia y asa de diatermia)
Cambios celulares asociados a DIU
Alteraciones en clulas glandulares
Alteraciones en clulas escamosas
Alteraciones celulares de tipo indeterminado
Otros cambios celulares benignos
Hiperqueratosis y paraqueratosis
Alteraciones celulares en el embarazo
Bibliografa recomendada
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CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
MICROORGANISMOS
Tanto el crvix uterino como la vagina, por sus especiales caractersticas de calor y
humedad, pueden albergar una gran variedad de microorganismos que abarcan toda la
escala microzoolgica incluyendo protozoos, hongos, bacterias y virus. La mayora se
comportan como patgenos produciendo inflamacin e infeccin locales, mientras que
otros como el Iactobacillus (bacilo de Dderlein) se consideran flora habitual normal.
La tincin de Papanicolaou, pese a ser un mtodo citolgico y no bacteriolgico, permite la visualizacin de un determinado nmero de estos grmenes o de las alteraciones
celulares producidas por ellos, lo que ha permitido hacer una clasificacin morfolgica
de infecciones crvico-vaginales de gran utilidad clnica, ya que se calcula en un 15% la
tasa global de este tipo de infecciones entre la poblacin ginecolgica. En nuestro medio las ms frecuentes son las producidas por flora cocobacilar (vaginosis) y flora mictica, seguida en menor proporcin de trichomonas y otros grmenes. En ocasiones, varios de estos microorganismos pueden coincidir ocasionando infecciones mixtas con
ms de un germen causal. Son frecuentes las asociaciones entre vaginosis cocobacilar,
trichomonas y hongos. Existen tambin factores predisponentes para algunos tipos de
infecciones, tales como el embarazo y la diabetes para hongos y la presencia de DIU
para Actinomyces. Concretamente, este ltimo germen slo se encuentra en mujeres
portadoras de DIU u otro cuerpo extrao en el tracto genital. Asimismo, es preciso destacar que el diagnstico de infeccin crvico-vaginal reviste una gran importancia ya que
algunos de estos casos, si no son tratados, pueden complicarse con procesos inflamato-
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CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
Figura 2. Frotis citoltico. Ncleos desnudos y restos citoplsmicos secundarios a la de accin citoltica de los lactobacilos.
rios ginecolgicos severos; tales como endometritis, salpingitis, ooforitis, abscesos tuboovricos o sus secuelas (esterilidad).
BACILOS DE DDERLEIN
Los bacilos de Dderlein nombre del gineclogo de Leipzig que los describi por primera vez en 1892 constituyen el componente principal de la
flora vaginal normal durante el periodo reproductivo y no estn incluidos como
una categora especfica en la clasificacin de Bethesda. Constituyen un grupo
heterogneo de bacilos gram-positivos, la mayora de los cuales pertenecen a la
especie Lactobacillus acidophilus, aunque en algunos casos son de tipo Corynebacterium con morfologa difteroide.
El Iactobacillus muestra comnmente una morfologa bacilar alargada, como palitos o bastones (fig. 1), aunque pueden observarse formas ms cortas o
por el contrario muy alargadas (pseudomicelios) por acoplamiento longitudinal
de varios de ellos. Se asocian a un pH vaginal cido, con citlisis de las clulas
intermedias y transformacin del glucgeno citoplsmico en cido lctico. Las
clulas superficiales se muestran, no obstante, resistentes a la accin citoltica
bacilar. El predominio de clulas intermedias (embarazo, segunda mitad del
ciclo) pueden favorecer una citlisis exagerada, observndose un extendido de
ncleos desnudos, fragmentos citoplsmicos y abundantes bacilos denominado
frotis citoltico (fig. 2).
TRICOMONAS (TRICHOMONAS VAGINALIS)
CITOLOGA GINECOLGICA
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Figura 3. Trichomonas. En este caso se observa abundantes organismos con punteado rojizo citoplsmico.
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De Papanicolaou a Bethesda
todo de Papanicolaou. No obstante, los esporos de C. Glabrata son de tamao ms pequeo, con tendencia a la agrupacin, y no suelen acompaarse de formas miceliares (fig. 8).
Esta especie de candida, por ser ms resistente a los derivados azlicos que C. Albicans,
puede estar implicada en episodios de candidiasis vulvo-vaginal recurrente.
Las vaginitis micticas producen por lo general intenso prurito junto con leucorrea
espesa blanquecina cuyo aspecto se ha comparado con el de la leche fermentada.
BACTERIAS MORFOLGICAMENTE COMPATIBLES CON ACTINOMYCES
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CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
Figura 9. Actinomyces.
Colonia con tpica
morfologa en "grano de
azufre" de un absceso
tubo-ovrico. En raras
ocasiones estos
microorganismos
provocan invasin
tisular con el resultado
de graves inflamaciones
plvicas.
Figura 10. Organismos compatibles con Actinomyces en una extensin citolgica de una
paciente portadora de dispositivo intrauterino.
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CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
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De Papanicolaou a Bethesda
En aquellos casos en que a la vaginosis bacteriana se asocian otros tipos de grmenes como trichomonas o candida, suele aparecer el exudado inflamatorio propio de estas infecciones (fig. 14).
Clnicamente la infeccin puede pasar desapercibida o producir un cuadro
caracterizado por leucorrea de olor ftido caracterstico.
C A MB IO S CELULARES ASOCIADOS CON VIRUS HERPES
Figura 15. Numerosas clulas multinucleadas con efecto citoptico por herpes virus.
Obsrvese el aspecto esmerilado nuclear y
el denso exudado inflamatorio.
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De Papanicolaou a Bethesda
del 80% de los casos son producidos por el serotipo 2 (HVS-2), mientras que el serotipo
1 (HVS-1) es el responsable del 20% restante.
Las alteraciones citolgicas diagnsticas consisten en cambios nucleares con dos
patrones: aspecto gelatinoso o en "cristal esmerilado" con refuerzo de la membrana nuclear por marginacin de la cromatina; o inclusiones eosinfilas intranucleares rodeadas de
halo claro. Estos cambios nucleares son diagnsticos tanto en clulas mononucleadas como
en las tpicas multinucleadas que no siempre se ven (figs. 15 y 16). En fase aguda, el exudado inflamatorio de predominio polinuclear es muy intenso. A estas alteraciones celulares descritas pueden asociarse otras de carcter inespecfico, de tipo reparativo, originadas
por la regeneracin epitelial de la ulceracin (fig. 17) y que es preciso no confundir con
lesiones intraepitelilaes.
Una amplia variedad de organismos que no se incluyen dentro de una categora especfica en la clasificacin de Bethesda pueden ser tambin identificados en extensiones
crvico-vaginales, aunque su escasa frecuencia o la poca fiabilidad de su diagnstico morfolgico no han justificado su inclusin. A continuacin se comentan los ms importantes:
Leptotrichia buccalis
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De Papanicolaou a Bethesda
cavidad oral e intestino y slo ocasionalmente de vagina. Con la tincin de Papanicolaou se observa como estructuras filamentosas largas y finas semejantes a
pelos (fig. 18). Cuando son muy abundantes, aparecen agrupadas adoptando el
aspecto de "madejas" o "mechones de cabello". L. Buccalis, por s misma, rara
vez produce inflamacin, pero suele ser una flora que con cierta frecuencia se
asocia a tric homona s u hongos observndose entonces una reaccin inflamatoria intensa.
Cocos
Varios tipos de cocos gram positivos (estafilococos, estreptococos...) pueden producir vaginitis inespecficas con la tincin de Papanicolaou. Su tipificacin exige tcnicas mas especficas de tincin o cultivos bacteriolgicos.
En citologa, se observan extensiones inflamatorias de fondo sucio y grisceo por
la presencia de "nubes" de bacterias de pequeo tamao y morfologa redonda u
oval. A diferencia de la vaginosis bacteriana, el exudado inflamatorio y las alteraciones celulares asociadas suelen ser intensos (fig. 19).
Chlamydia trachomatis
Son microorganismos gram-negativos que, de forma similar a las bacterias, poseen ADN y ARN propios aunque su carencia de sistemas enzimticos
los con-vierte en parsitos energticos intracelulares. Los serotipos D, E, F, G, H, 1
y K estn implicados en el gran grupo de infecciones genitourinarias de transmisin sexual que incluyen vulvovaginitis, cervicitis, uretritis y enfermedad inflamatoria plvica.
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CITOLOGA GINECOLGICA
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Debido a la pobre correlacin entre la identificacin citolgica y su confirmacin por otras tcnicas diagnsticas, la citologa no debe ser considerada un mtodo adecuado ni seguro para la identificacin de Chlamydia trachomatis, razn por la cual no est incluida en la clasificacin de Bethesda.
Los cambios morfolgicos celulares asociados a esta infeccin se deben
a las alteraciones producidas por su ciclo intracelular obligado y suelen agruparse en tres estados. En general, las clulas afectadas son de tipo metaplsico y endocervical. En el estadio 1, muestran un aspecto poroso del citoplasma sobre el que se dispone un granulado "cocoide" difuso (cuerpos elementales) (fig. 20). En el estadio II, al granulado cocoide se une la presencia de
uno o ms cuerpos de inclusin citoplsmicos de 1 a 2 milimicras de
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El citomegalovirus (CMV) es un virus ADN del grupo herpes que afecta principalmente a pacientes inmunodeprimidos. La infeccin del tracto genital femenino suele pasar de forma asintomtica.
En las extensiones celulares pueden identificarse las alteraciones citopticas
caractersticas preferentemente en la toma de endocrvix ya que son las clulas glandulares endocervicales las infectadas. El cambio celular diagnstico
consiste en la presencia de una inclusion intranuclear voluminosa, redonda u
oval, mucho ms grande que la asociada a herpesvirus, rodeada de un fino halo
claro (fig. 22).
Oxiuros (Enterobius vermicularis)
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extendido entre la poblacin escolar, donde se dan altas tasas de incidencia, pudiendo
afectar tambin a los adultos con falta de higiene. La hembra grvida alcanza al atardecer la ampolla rectal y, franqueando activamente el esfnter anal, se fija a los pliegues
radiales de los mrgenes del ano depositando sus huevos y produciento el tpico e intenso prurito vespertino. En ocasiones, esta puesta alcanza tambin la regin vulvar y vaginal produciendo vulvovaginitis edematosas y purulentas.
En el extendido, y sobre un contexto inflamatorio, se identifican los caractersticos
huevos alargados, de 50-60 micras, asimtricos y con el embrin en su interior (fig. 23).
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En adicin a la identificacin de microorganismos o de las alteraciones celulares especficas causadas por stos, existen otros cambios, no especficos,
asociados a inflamacin crvico-vaginal y que afectan tanto a clulas escamosas
como columnares endocervicales. Estos cambios consisten en agrandamiento
nuclear con ligero hipercromatismo, ocasionales bi y multinucleaciones, y alteraciones degenerativas del tipo cariorrexis-cariopicnosis. En adicin a estos
cambios nucleares se observan tambin alteraciones citoplsmicas, en forma de
halos perinucleares, que deben ser distinguidos de las cavidades citoplsmicas
de la infeccin por PVH, as como alteraciones en la cromaticidad con pseudoeosinofilia y policromatofilia (fig. 24). Estos cambios celulares se acompaan, por lo general, de un exudado inflamatorio con predominio polinuclear,
aunque un cierto grado de exudado leucocitario fisiolgico en el moco cervical
es frecuente en la segunda fase del ciclo (fig. 25).
Es preciso indicar tambin que este tipo de extendido inflamatorio, con las
correspondientes alteraciones celulares, puede ser de origen no microbiano en
respuesta a agentes etiolgicos muy variados (ver cuadro), por lo que la presencia de cambios celulares asociados a inflamacin no implican necesariamente un
origen infeccioso.
VAGINITIS NO INFECCIOSAS
Figura 24. Clulas escamosas con halos perinucleares marcados y otras alteraciones citoplsmicas propias de un proceso inflamatorio intenso.
Puerperal
Erosiva (liquen plano)
Idioptica
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mitosis que morfolgicamente son normales (figs. 28 y 29). Estos datos citolgicos suelen ser suficientes para distinguir un proceso reparativo de lesiones
intraepiteliales y del carcinoma no queratinizante de clulas grandes, de los
cuales hay que diferenciarlo.
CAMBIOS ATRFICOS
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De Papanicolaou a Bethesda
presencia de clulas parabasales orangfilas de origen disquerattico con ncleos picnticos. A estos cambios celulares suele asociarse la presencia de un
fondo sucio, con material granular basfilo, y la de clulas inflamatorias incluidos histiocitos mono y multinucleados (figs. 30 y 31).
Los cambios reactivos celulares asociados con radioterapia y agentes q u i m i o terpicos son muy similares, observndose alteraciones tanto citoplsmicas como nucleares. Las primeras consisten en un marcado aumento del tamao celular sin aumento sustancial de la relacin N/C (citomegalia), la presencia de formas anormales monstruosas (clulas bizarras) y fenmenos de vacuolizacin y/o
policromatofilia citoplsmica. Por su parte, el ncleo muestra aumento de tamao aso-ciado a cambios degenerativos (palidez o aclaramiento de la cromatina y
vacuolizacin). Tambin puede observarse bi o multinucleacin y nuclolos prominentes si coexiste con un proceso reparativo (figs. 32 y 33). Estos cambios
suelen desaparecer a las pocas semanas de aplicado el tratamiento aunque en
algunos casos pueden persistir durante meses. Por su parte, las clulas tumorales
deben desaparecer dentro de las 4-8 semanas despus de finalizada la terapia. El
hallazgo de clulas tumorales sin evidencia de efecto de radiacin, por encima
de este periodo de tiempo, hay que interpretarlo como persistencia neoplsica.
Como se ha comentado, algn grado de agrandamiento nuclear e hipercromatismo, junto con policromatofilia citoplsmica pueden persistir un tiempo
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CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
Figura 32. Cambios celulares postradiacin. Formas celulares abigarradas y pleomrficas con
vacuolizacin y policromatofilia citoplsmicas.
Consisten en la presencia de pequeos acmulos de clulas glandulares, habitualmente entre 5 y 15 clulas, sobre un fondo limpio (fig. 34). El citoplasma
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es de tamao variable y con frecuente vacuolizacin que puede llegar a desplazar el ncleo (clulas en "anillo de sello"). En algunos casos, el acmulo de moco
es tan intenso que los grupos adoptan un aspecto insuflado, como "globos de chicle" (fig. 35). El origen de estos grupos puede ser endocrvix o endometrio.
En otras ocasiones, las alteraciones son de tipo metaplsico inmaduro con
numerosas vacuolas citoplsmicas que dan a la clula un aspecto espumoso (fig.
36).
Alteraciones en clulas escamosas
Dentro de este apartado deben incluirse clulas escamosas de tipo metaplsico maduro con formas caudadas (fig. 37) y clulas de aspecto pseudocoiloctico por la presencia de grandes halos claros citoplsmicos.
Figura 35. Atipia glandular por dispositivo intrauterino. En algunos casos, como puede verse, el
acmulo de moco da al grupo un aspecto hinchado
o globoide
Figura 36. La presencia de un dispositivo intrauterino se asocia en ocasiones con la aparicin de clulas de metaplasia inmadura con
citoplasmas multivacuolados de aspecto espu-
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Estas alteraciones se caracterizan por una marcada desproporcin en la relacin ncleo/citoplasma, con ncleos voluminosos, en ocasiones dobles o mltiples, y escaso citoplasma de bordes muy netos, como recortados. Las ms caractersticas son las de tipo
"carcinoma in situ" y las de aspecto bizarro con formas caprichosas ("en espejo de mano") (fig. 38).
El diagnstico diferencial de estas alteraciones depender obviamente del grupo al
que pertenezcan, debiendo realizarse con el adenocarcinoma en el primer caso, con lesiones preneoplsicas y neoplsicas escamosas en el segundo y con los CIS y los sarcomas
Figura 38. Atipia
celular por dispositivo
intrauterino. La
presencia de clulas
aisladas con morfologa
abigarrada "en espejo
de mano" o sugestivas
de lesin intraepitelial de
alto grado pueden ser un
efecto del dispositivo
intrauterino. En esta
imagen se observa ejemplos de ambas.
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en el tercero. Para distinguirlas de estos procesos, aparte del dato clnico de utilizacin de
DIU, es til saber que aparecen en un nmero muy escaso de clulas y que pueden coexistir, en un mismo extendido, tipos de alteraciones pertenecientes a cualquiera de estos tres
grupos. Por otra parte, la cromatina en todos ellos suele mostrar un aspecto borroso y degenerativo, diferente del observado en las lesiones malignas o premalignas.
Figura 40. Paraqueratosis cervical en corte histo-lgico con presencia de clulas superficiales
queratinizadas y con ncleo.
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Figura 41. Evidencia de hiperqueratosis por la presencia de escamas crneas en la extensin citolgica
cervical.
Figura 42. Grupo compacto de clulas paraqueratsicas de ncleos picnticos junto con clulas
intermedias normales.
gfilas por su alto contenido en queratina (fig. 41). Para asegurar el diagnstico
es necesario descartar la contaminacin con material vulvar.
La paraqueratosis, que es un proceso similar, puede darse de forma aislada
o coincidir con hiperqueratosis, caracterizndose por la presencia de placas laminares de clulas escamosas queratinizadas de pequeo tamao y ncleo picntico (fig. 42). Estas clulas, agrupadas y sin alteraciones nucleares manifiestas,
no deben ser confundidas con las clulas disqueratsicas de ncleo atpico asocia-das a la infeccin por PVH.
Los cambios celulares que pueden ocurrir asociados a embarazo son, como
se ha comentado en el primer captulo, la transformacin decidual de las clulas
estro-males y la atipia deArias-Stella que afecta al epitelio glandular. Tanto uno como otro cambio ocurren fundamentalmente en el endometrio y por lo tanto con
pocas probabilidades de que aparezcan en una triple toma, pero pueden tambin
afectar al crvix siendo ms fcil en este caso su presencia en extensiones rutinarias.
Las clulas deciduales son grandes, poligonales, de abundante citoplasma y
ncleo tambin grande con nuclolo prominente. Suelen descamar en forma de
placas compactas (figs. 43 y 44). Este tipo de asociacin celular, la ausencia de
hipercromatismo y la presencia de nuclolos, son suficientes para distinguirlas
de las lesiones intraepiteliales. Su distincin con el epitelio reparativo puede ser
ms difcil pero carece de significacin clnica.
La reaccin o atipia de Arias-Stella endocervical se caracteriza por la presencia
de clulas columnares atpicas de gran tamao, con ncleos irregulares, grandes
e hipercromticos, pudiendo confundirse fcilmente con adenocarcinoma. La
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De Papanicolaou a Bethesda
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De Papanicolaou a Bethesda
4
CITOLOGA DE LAS LESIONES
INTRAEPITELIALES ESCAMOSAS
Csar Lacruz Pelea
Lesiones intraepiteliales escamosas (LIP/SIL)
Caractersticas clnicas e histolgicas
Caractersticas clnicas e histolgicas de la infeccin por PVH
Caractersticas citolgicas
Lesin intraepitelial escamosa de bajo grado (LIP-BG/L-SIL)
Cambios de CIN1/displasia leve
Cambios asociados a PVH
Clula coiloctica
Clula disqueratsica
Alteraciones nucleares
Lesin intraepitelial escamosa de alto grado (LIP-AG/H-SIL)
Diagnstico diferencial citolgico de la LIP
Atipia escamosa
De significado indeterminado (ASC-US)
No puede excluirse LIP-AG/H-SIL (ASC-H)
Control de estas alteraciones citolgicas
Consideraciones teraputicas
Bibliografa recomendada
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El trabajo pionero de Papanicolaou y Traut sobre el examen citolgico de las clulas exfoliadas del crvix uterino ha sido ampliamente reconocido y valorado por su potencial preventivo al detectar casos de cncer y, lo que es ms importan-te, sus precursores, por lo que ha llegado a formar parte de la prctica mdica rutinaria. No obstante, al
igual que el resto de los mtodos de escrutinio masivo (screening), el llamado "Test de
Papanicolaou" no es un mtodo infalible. Su fallo a la hora de detectar todos los casos de
cncer, fue ampliamente aireado a finales de la dcada de los 80 y esta informacin, mal
interpretada por la prensa paramdica sensacionalista, llev a muchas mujeres a la idea
errnea de que la citologa cervical falla a la hora de detectar esta seria enfermedad. Es
preciso por ello insistir en que el examen citolgico cervical se acompaa de una reduccin marcada de las muertes por cncer de esta localizacin, fundamentalmente por la
identificacin de las lesiones intraepiteliales que le preceden. Esto se ha demostrado en
todos aquellos pases en los que la prueba se realiza de forma sistemtica y prolongada
(programas o campaas nacionales) ya que no debe compararse la sensibilidad de una citologa aislada con la sensibilidad de un programa de cribado citolgico. Slo despus de
tres citologas repetidas, valorables y negativas puede asegurarse la ausencia de neoplasia. Por otra parte la posibilidad de falsos negativos, que disminuyen la sensibilidad de la
tcnica, ha ido decreciendo con la adopcin de una serie de mejoras en el mtodo de obtencin del material (cepillos o esptulas endocervicales, medio lquido, ...), en la regulacin de los laboratorios (controles de calidad) y en la actualizacin de la terminologa
(sistema Bethesda). En el futuro las extensiones citolgicas podrn ser examinadas por
sofisticados sistemas automatizados, aunque hasta la fecha ninguno de estos complejos
procedimientos, ya en el mercado, ha sustituido al sistema convencional de lectura, permitiendo, en el mejor de los casos, descartar nicamente una cuarta parte de los extendidos
(ver captulo 9). As pues, el ncleo fundamental de la lucha contra el cncer cervical
sigue siendo su deteccin precoz a travs del reconocimiento citolgico de las lesiones
intraepiteliales que le preceden. ste cribado debe ser realizado por el personal sanitario
capacitado para ello bajo la supervisin del citopatlogo. Con posterioridad, las pacientes
seleccionadas de esta forma debern ser remitidas a colposcopia/biopsia para su exacto
diagnstico.
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Riesgo bajo: 2, 3, 6, 10, 11, 13, 32, 34, 40, 42, 43, 44, 54, 70 y 74.
Riesgo intermedio: 31, 33, 35, 39, 51, 52, 53, 58, 59, 66, 68, 73 y 82.
Riesgo alto: 16, 18, 45, 46 y 56.
(Los ms frecuentes en negrita)
Frames: ORF), con capacidad para codificar protenas, y regin no codificadora (Long
Control Region: LCR) que contiene las secuencias necesarias para regular la expresin de
las primeras. En estas zonas de lectura (ORF) se encuentran los genes encargados de la
codificacin de las protenas virales que, dependiendo de cundo se expresan, se dividen
en precoces o E (early), responsables de las funciones reguladoras virales (E1, E2, E4, E5,
E6, E7) y tardas o L (late), responsables de la codificacin de las dos protenas estructurales
de la cpsula (L1, L2); en total ocho genes. Una descripcin detallada de las funciones de
cada uno de ellos va ms all de nuestro propsito en esta obra pero, brevemente, en orden
a comprender la importancia del virus en la carcinognesis cervical, diremos que los genes
E6 y E7, codifican protenas que son capaces de inducir proliferacin y transformacin en
la clula infectada, siendo los nicos que se conservan y expresan en todas las patologas
cervicales asociadas a PVH.
Por lo que atae a esta carcinognesis, en lesiones benignas el ADN viral existe en
forma de plsmidos extracromosmicos, la mayora como molculas circulares monomricas. Por el contrario, en lesiones malignas, el ADN viral se encuentra en forma de molculas circulares multimricas, a veces con delecciones, o integrado en los cromosomas de
la clula infectada. Estas delecciones e integraciones del ADN viral lo alteran frecuentemente en la regin E,-E2, donde se codifica la transcripcin de protenas reguladoras de
los otros genes. Se piensa que la prdida de estas protenas reguladoras es la base para la
liberacin del potencial de proliferacin y transformacin de los oncogenes E6 y E7 lo que
induce un incremento de la capacidad de divisin celular originndose una proliferacin
ya sin control. Estas lesiones hiperproliferativas, as originadas, tienen un riesgo mucho
mayor para la adquisicin de errores genticos adicionales (clastognesis), bien por la
influencia de agentes mutgenos externos o bien por predisposicin constitucional, lo que
finalmente concurrira en el desarrollo de un fenotipo celular plenamente maligno. La
capacidad de inmortalizar queratinocitos no es igual para todos los tipos virales. Se ha
comprobado que los cultivos celulares pueden mantenerse indefinidamente cuando estn
transfectados por oncogenes de los tipos 16, 18, 31 y 33, pero no con los genes correspondientes de los tipos 6 y 11, de ah el diferente potencial oncognico de unos y otros.
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De esta forma, son slo 5 tipos de PVH - 1 6 , 18, 31, 33 y 45 los considerados responsables de la mayora de casos de cncer cervical, aunque con capacidad oncognica segura se reconocen tambin los tipos 35, 39, 51, 52, 56, 58,
59, 68, 73 y 82, y, probable los tipos 26, 53 y 66 (ver cuadro anterior).
Los diferentes aspectos clnico-histolgicos de la infeccin genital por
PVH estn ntimamente ligados al ciclo vital del virus, inicindose con su transmisin venrea alcanzando la mucosa genital. Una vez producido el contagio,
el virus puede permanecer en fase latente, en la que slo se descubre por tcnicas de diagnstico molecular sin que haya anomalas clnicas, citolgicas o
histolgicas; o puede iniciar su rplica originando los tpicos efectos citopticos
y los cambios histolgicos reconocibles por citologa y biopsia, con un intervalo
contacto-lesin de tres semanas a ocho meses (media de tres meses). En este
estadio, el virus comienza su replicacin aprovechando la diferenciacin propia del epitelio. De esta forma y paralelamente a la maduracin epitelial, los
virus expresan sus genes de forma secuencial; en primer lugar los tempranos
(E,-E 8 ) en las capas basales y, a continuacin, los tardos (L, y L 2 ) en estratos
intermedios y superficiales formando la cpside y permitiendo el ensamblaje
de nuevas partculas virales que podrn repetir el ciclo. Debido a esta replicacin vira!, el epitelio experimenta los cambios caractersticos que consisten en
engrosamiento (acantosis), aumento de la actividad proliferativa en estratos
profundos (hiperplasia basal), cavitacin citoplsmica en estratos intermedios
(coilocitosis) y queratinizacin anmala de estratos superficiales
(paraqueratosis) (fig. 4). Estos cambios se acompaan de alteraciones nucleares consistentes en aumento de su nmero (bi-multinucleacin), variaciones de
tamao (anisonucleosis) y caractersticas cromatnicas (aspecto borroso-dege-
Figura 4. Biopsia
cervical mostrando una
lesin intraepitelial de
bajo grado (CIN 1) con
cambios por PVH
(condiloma). Se aprecia
basal ondulada e
hiperplasia y atipia
coiloctica en estratos
intermedios y
superficiales
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Figura 6. Biopsia cervical mostrando una lesin intraepitelial de bajo grado por PVH. Al permanecer la
superficie epitelial aplanada, la lesin es de tipo plano.
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Figura 8. Biopsia
cervical mostrando una
lesin intraepitelial de
bajo grado por PVH de
tipo invertido con
crecimiento endoftico y
relleno de las luces
endocervicales
permanecen encima de la lesin intraepitelial (fig. 9), al lado (fig. 10) o entremezcladas con ella (fig. 11). Es un hecho conocido, asimismo, que las lesiones
intraepiteliales pueden aparecer "de novo" sin ir precedidas obligatoriamente por
las alteraciones morfolgicas propiamente condilomatosas.
La inmunidad es de tipo mixto (humoral/celular) y se sabe que en la mayora de casos de pacientes jvenes es suficiente para hacer desaparecer la infeccin despus de 1 2 aos. Esta regresin de las lesiones por va inmunitaria es
lgicamente de tipo especfico, desapareciendo solamente las producidas por un
tipo viral, si hay ms de uno, y no confiriendo inmunidad para otros tipos. La
persistencia en el tiempo del ADN viral de los tipos oncognicos as como su
cantidad, es decir una carga viral elevada, son un factor de riesgo importante
para desarrollar lesiones cervicales de alto grado.
Figura 9. Biopsia cervical mostrando una lesin intraepitelial de bajo grado en la que se asocian de
forma "vertical" las alteraciones displsicas y las
producidas por PVH.
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tipos de PVH (fig. 12). Tanto uno como otro mtodo identifican virus enteros y no sirven
para saber cul es el tipo especfico de virus implicado. Recientemente se ha introducido un
mtodo inmunocitoqumico que detecta la protena L1 de la cpside y discierne entre virus
con alto y bajo riesgo oncgenico. No obstante, son las tcnicas de diagnstico molecular
capaces de detectar secuencias determinadas de nucletidos virales, las mayoritariamente empleadas para la distincin entre grupos de riesgo oncognico o la identificacin de tipos individuales (ver cuadro).
TCNICAS DE DIAGNSTICO MOLECULAR PARA PVH
Dot Blot
Southern Blot
PCR (reaccin en cadena de la polimerasa)
Captura hbrida
Secuenciacin
Hibridacin in situ
PCR in situ
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Como ya se ha comentado, la lesin intraepitelial escamosa (LIP-SIL) comprende un conjunto de anormalidades epiteliales cervicales no invasivas tradicionalmente clasificadas como condiloma, displasia/CIS y CIN. En la clasificacin de Bethesda este conjunto de lesiones se divide en dos: de bajo grado (L-SIL,
LIP-BG) y de alto grado (H-SIL, LIP-AG). El trmino lesin en lugar de neoplasia, aunque ambiguo como ya se ha indicado, se utiliza para significar el potencial biolgico incierto del proceso. Esta divisin binaria de la LIP refleja la sustancial evidencia virolgica, molecular y clnica de que la LIP-BG es generalmente una infeccin transitoria por PVH, mientras que la LIP-AG se asocia ms
a menudo con persistencia viral y un mayor grado de progresin, correspondiendo por lo tanto a verdaderos cambios premalignos.
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Figura 16. Citologa cervical mostrando alteraciones celulares compatibles con lesin de bajo
grado. Tpicos coilocitos con marcada cavitacin
citoplsmica.
Figura 17. Citologa cervical mostrando alteraciones celulares compatibles con lesin de bajo
grado (coilocitos). En estas clulas se observa el
lmite abrupto entre la cavitacin y el reborde
citoplsmico junto con alteraciones nucleares
caractersticas incluidas binucleaciones.
Clula disqueratsica
Los disqueratocitos son clulas escamosas queratinizadas, de mediano
o pequeo tamao, que toman un color naranja brillante y un aspecto vtreo con la tincin de Papanicolaou (orangofilia) recordando clulas superficiales en miniatura. Estas clulas comparten junto con los coilocitos las
alteraciones nucleares virales. Su hallazgo tiene tanto valor como el de los
coilocitos e ignorarlo supone no diagnosticar un nmero importante de
casos (figs. 18 y 19).
Alteraciones nucleares
Aparecen tanto en clulas coilocticas como en disqueratocitos y consisten en
frecuente bi o multinucleacin, tamao variable y aumentado, bordes angulados,
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Son clulas de menor tamao que las de la lesin de bajo grado. Aparecen generalmente de forma aislada o en placas no cohesivas (fig. 21), o por el contrario, ms
raramente, en agregados de aspecto sincitial. Esta ltima presentacin es ms frecuente
si la toma se ha realizado con cepillo (fig. 22). El citoplasma es de tipo inmaduro y aspecto delicado o, ms rara vez, denso de tipo metaplsico (fig. 23). Ocasionalmente
puede estar queratinizado mostrando orangofilia y denominndose a estas clulas disqueratocitos de alto grado (fig. 24). El tamao nuclear es comparable al de las clulas
de la LIP-BG, pero el descenso del rea citoplsmica origina un marcado incremento en
la relacin ncleo/citoplasma. El hipercromatismo es evidente con una cromatina
fina o groseramente granular. La membrana nuclear presenta claras irregu-
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laridades y los nuclolos, al igual que en la LIP-BG, estan ausentes (figs. 25 y 26).
En algunas ocasiones, especialmente en los casos de CIS, las clulas son de un
tamao tan reducido que son difciles de detectar si se utilizan pequeos aumentos
(fig. 27 y fig. 28). Es conveniente tener en cuenta esta posibilidad y realizar la lectura de la citologa con el objetivo de 10 aumentos, no con el de 4, para evitar falsos negativos.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL CITOLGICO DE LA LIP
Metaplasia escamosa
Puede haber aumento del tamao nuclear pero no se encuentra hipercromatismo ni pleomorfismo. Por otra parte, la membrana nuclear es lisa y uniforme sin
las irregularidades propias de la LIP.
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Reparacin tpica
En los procesos reparativos las clulas muestran nuclolos prominentes, lo que las
diferencia de las clulas de las lesiones intraepiteliales.
En esta categoria de la clasificacin de Bethesda 2001 se incluyen los dos apartados: "de significado indeterminado (AS C-US )" y "no puede excluirse
LIP-AG /H-SIL (ASC-H)".
ASC-US son las siglas de "Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance" o clulas escamosas atpicas de significado indeterminado o incierto. El
trmino fue introducido para intentar acotar con ms precisin la "zona gris
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entre los cambios celulares benignos y la lesin intraepitelial, por lo que la catalogacin
de un proceso como ASC-US debe realizarse por exclusin. En la clasificacin de Bethesda anterior, esto significaba que los cambios observados podan deberse a un proceso
benigno, pero intenso, o a una lesin potencialmente grave, por lo que en la prctica era
escasamente reproducible. En la clasificacin de 2001, la definicin vara transformandose en: "alteraciones citolgicas sugestivas de lesin intraepitelial pero cuantitativa y/o
cualitativamente insuficientes para una interpretacin definitiva", eliminndose el ASCUS reactivo.
Por lo que respecta a la aceptacin internacional del trmino, algunos autores piensan que esta categora diagnstica es una invencin norteamericana como parte de una
prctica citolgica a la defensiva para evitar, en la medida de lo posible, diagnsticos
falsos negativos que puedan conllevar acciones legales. No obstante, al haberse comprobado que entre el 10 y el 20% de ASC-US tienen de base una LIP de alto grado que no
se manifiesta claramente en el extendido citolgico, no parece prudente la eliminacin
de esta categora diagnstica.
Por otra parte, debe intentarse que no se convierta en un escudo defensivo, una
especie de "Papanicolaou grado 11-111", que cubra nuestras deficiencias tcnicas o diagnsticas siendo exageradamente utilizado. Como gua de frecuencia, este diagnstico
no debera exceder en 2-3 veces la tasa de LIP de un laboratorio determinado o ser incluso menor con la nueva definicin de ASC-US. Aparte de la relacin ASC/LIP tambin
se recomiendan como factores de control el seguimiento cito-histolgico, la comparacin con la bsqueda de PVH y la combinacin de varias de las recomendaciones mencionadas.
Los cambios celulares pueden esquematizarse de la siguiente forma:
Cambios nucleares
Consisten en agrandamiento nuclear (dos o tres veces el tamao del ncleo de
una clula intermedia) con ligero aumento de la relacin ncleo/citoplasma. Puede
haber binucleacin y variacin en la forma y tamao nuclear. La hipercromasia
debe ser moderada y con distribucin uniforme de la cromatina. La membrana nuclear es lisa o ligeramente irregular.
Citoplasma
La mayora de las veces los cambios celulares se dan en clulas escamosas maduras de tipo superficial/intermedia (fig. 29). Pero tambin se puede observar en clulas con morfologa metaplsica (metaplasia atpica) (fig.
30), en clulas con morfologa de reparacin (reparacin atpica), en clulas
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las con morfologa atrfica (fig. 31) y en clulas con morfologa paraqueratsica
(fig. 32).
NO PUEDE EXCLUIRSE LIP-AG / H-SIL (ASC-H)
Este trmino recoge aquellos casos en los que las alteraciones celulares son bastante
acusadas pero, bien por las caractersticas de la extensin (inflamacin, hemorragia, etc.),
o por la escasez de estas clulas, no pueden considerarse total-mente conclusivas. Es decir, cuando hay alteraciones no conclusivas pero muy sugestivas de LIP-AG (fig. 33).
Por contraposicin, el trmino ASC-US debera reservarse para las alteraciones no
conclusivas pero sugestivas de LIP-BG, aunque esto ltimo no est claramente definido
en el Sistema Bethesda 2001.
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CONSIDERACIONES TERAPUTICAS
Es necesario indicar que los trminos alto y bajo grado, utilizados en el informe
histolgico, reflejan nicamente la presencia de un riesgo estadstico o, dicho en otros
trminos, el comportamiento biolgico de estas lesiones es impredecible caso por caso,
ya que no todas las lesiones de bajo grado van a evolucionar bien, ni todas las de alto
grado van a terminar indefectiblemente en un proceso invasivo. Y esto es as tanto por
lo que respecta al grado histolgico como al tipo de PVH implicado. De esta manera,
desde el punto de vista teraputico, tan importante como el grado de la lesin es su extensin y localizacin. No obstante, en algunas publicaciones recientes, se ha puesto de
manifiesto que la carga viral s puede tener una estrecha relacin con la evolucin de la
lesin. As se ha comprobado que una carga viral elevada de PVH 16, muchos aos antes del diagnstico de carcinoma, aumenta el riesgo de desarrollarle y, adems, que aquellas pacientes con cargas virales persistentemente elevadas son las que tienen un ries-
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go mayor. Quizs sea en este grupo de pacientes, siempre que exista la posibilidad de determinar la carga viral, en las que los esfuerzos teraputicos y de seguimiento deban redoblarse.
Por otra parte, es un hecho conocido que no existe un tratamiento mdico efectivo para
este tipo de lesiones cervicales, por lo que la nica va teraputica es su extirpacin o destruccin local mediante las tcnicas a nuestro alcance: electrocoagulacin, crioterapia,
lser, etc. En la actualidad se est dando priori-dad al procedimiento con asa de diatermia,
debido a que este mtodo suma a las ventajas teraputicas las diagnsticas al no destruir la
lesin y permitir su procesado histolgico. Estos tratamientos destructivos o de extirpacin locales, donde debe incluirse la conizacin con bistur si la lesin lo requiere, debern complementarse con el seguimiento de la paciente mediante controles peridicos en
los cuales la citologa sigue jugando un papel preponderante. Se calcula que entre un 5% y
un 10% de las pacientes tratadas presentarn recidiva o persistencia lesional. Actualmente,
se est valorando la utilidad de la determinacin de PVH oncognicos en dicho seguimiento, ya que se ha comprobado la ausencia de los mismos en lesiones completamente
extirpadas.
Por lo que respecta a la vacunacin anti-PVH, estn en fase avanzada los estudios en
humanos de vacunacin preventiva con la protena de la cpside Ll del tipo 16, obtenida
en grandes cantidades por manipulacin gentica de la levadura Saccharomyces cerevisae.
Esta vacuna al estar desprovista de ADN viral carece de capacidad infectiva y ha mostrado un gran poder de inmunizacin, aunque queda por averiguar hasta qu punto la inmunidad conseguida es transitoria o permanente y si existe inmunidad cruzada con otros tipos
oncognicos de PVH. Por otra parte, se podran utilizar las protenas no estructurales de
los oncogenes E6 y E7 como vacunas curativas en pacientes con lesiones intraepiteliales
de alto grado y carcinoma. En estos estudios, menos avanzados que los anteriores, los
resultados preliminares tambin son alentadores.
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CITOLOGA DE LAS LESIONES
INVASIVAS ESCAMOSAS
Jos Antonio Lpez Garca-Asensio
Juliana Faria Gonzlez
Etiopatogenia
Anatoma Patolgica del carcinoma escamoso del crvix
Carcinoma microinvasivo
Carcinoma invasivo escamoso
Caractersticas macroscpicas
Caractersticas microscpicas
Estadificacin del carcinoma escamoso de cuello uterino
Citologa de las lesiones invasivas escamosas del cuello uterino
Carcinoma microinvasivo
Carcinoma invasivo
Criterios de invasin
Criterios nucleares de malignidad
Criterios de diferenciacin
Carcinoma epidermoide queratinizante
Carcinoma epidermoide no queratinizante de clulas
grandes
Carcinoma epidermoide no queratinizante de clulas pe
queas
Diagnstico diferencial de las lesiones invasivas escamosas
Eficacia de la citologa cervical en la deteccin de lesiones invasivas escamosas
Bibliografa recomendada
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este captulo las causas de estos posibles "fracasos" en el diagnstico precoz y las
caractersticas morfolgicas que permiten el reconocimiento de dichas lesiones escamosas invasoras.
ETIOPATOGENIA
Desde hace ya tiempo, estudios epidemiolgicos demostraron la relacin entre
el cncer de crvix y la actividad sexual. La sospecha de la intervencin de un agente de transmisin sexual estaba fundada en la demostracin de factores de riesgo
para el desarrollo del tumor y sus precursores, como edad temprana del primer coito, que parece ser el factor individual ms importante, numerosas parejas sexuales
o una pareja masculina con muchas parejas sexuales previas. La multiparidad y
haber padecido otras enfermedades de transmisin sexual estn en relacin con los
factores previamente citados. El papel protector de la circuncisin masculina se
considera fundamentalmente en relacin con los hbitos sexuales de las comunidades en las que es comn esta prctica.
En cuanto al agente etiolgico, hoy da existen suficientes evidencias, como ya
se ha comentado ampliamente (ver captulo 4), para reconocer la importancia capital de la infeccin porVPH en el desarrollo del carcinoma escamoso cervical.
Otros factores anteriormente relacionados como esmegma, incorporacin del
ADN de los espermatozoides a las clulas cervicales, protenas bsicas, infeccin
por Chlamydias yVirus Herpes Simplextipo 2 o de Epstein-Barr no han podido ser
tan claramente relacionados con el desarrollo de malignidad.
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Las lesiones invasivas iniciales del epitelio escamoso muchas veces son claramente
reconocibles en el examen colposcpico pero, en la exploracin a ojo desnudo, pueden
pasar desapercibidas o ser tomadas como zonas de ectopia.
En tumores ms avanzados, los tumores que alcanzan la portio son clara-mente identificados en el examen con espculo, sin embargo, los que permanecen en canal endocervical no son visibles.
El patrn de crecimiento puede ser predominantemente exoftico en forma polipoide
o vellosa, o bien predominantemente endoftico, prcticamente sin crecimiento superficial
(fig. 2).
Caractersticas microscpicas
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TABLA 1
TIPOS HISTOPATOLGICOS DE CARCINOMA ESCAMOSO DE CRVIX
Tipos frecuentes:
Carcinoma queratinizante
Carcinoma no queratinizante de clulas grandes
Carcinoma no queratinizante de clulas pequeas
Carcinoma
Carcinoma
Carcinoma
Carcinoma
Carcinoma
verrucoso
escamoso acantoltico
fusocelular lar
basalioide
"linfoepitelioma-like"
Carcinoma escamoso queratinizante. Compuesto por clulas escamosas con puentes intercelulares, grnulos de queratohialina, queratinizacin citoplsmica y grupos arremolinados con
restos de queratina en su centro (fig. 3) (las clulas son grandes con citoplasma amplio eosinfilo
y ncleos grandes hipercromticos).
Carcinoma escamoso no queratinizante de clulas grandes. En este grupo se reconoce su
diferenciacin escamosa por la presencia de puentes intercelulares, grnulos de queratohialina y
queratinizacin citoplsmica individual sin formacin de perlas crneas (fig. 4), con ms alto
ndice mittico. sta es la forma ms frecuente de carcinoma de crvix.
Carcinoma no queratinizante de clulas pequeas. Compuesto por clulas de pequeo tamao con menos polimorfismo (fig. 5) cuya estirpe escamosa se reconoce por lugar de origen y forma de crecer. Ocasionalmente muestra queratinizacin individual o remolinos celulares. El ndice
mittico suele ser elevado.
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De Papanicolaou a Bethesda
Figura 4. Carcinoma no
queratinizante de clulas
grandes. Se observan
algunos signos aislados
de queratinizacin
Figura 5. Carcinoma
indiferenciado de clulas pequeas. Patrn
de crecimiento cordonal de clulas de pequeo tamao sin
rasgos diferenciales
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CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
Su diagnstico exige una biopsia amplia que permita reconocer la infiltracin. Si slo se
observan capas superficiales, el diagnstico puede ser imposible.
Otros tipos muy poco frecuentes de carcinoma escamoso son el carcinoma escamoso acantoltico, carcinoma fusocelular, basaloide y linfoepitelioma-like.
Estadificacin del carcinoma escamoso de cuello uterino
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CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
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CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
Figura 8. Cromatina
croinvasivo.
grumal
en
carcinoma
mi-
Las conclusiones de estos autores en cuanto a la fiabilidad y reproductibilidad del diagnstico citolgico del carcinoma microinvasivo fueron que el 80%
de los casos se diagnosticaron correctamente mediante la citologa. Estudios
posteriores han obtenido resultados similares. A pesar de ello, se reconoce que
no se debe hacer un diagnstico de certeza de carcinoma microinvasivo en especial en los estudios de cribado citolgico.
Figura 9. Presencia de
nuclolos en grupo de
clulas escamosas procedentes de un carcinoma
microinvasivo.
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CARCINOMA INVASIVO
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CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
Figura 12. Membrana nuclear irregularmente engrosada con depsitos de cromatina en su cara
interna y hendiduras irregulares.
nocibles de malignidad (fig. 10). Aunque como hemos citado las lesiones microinvasivas pueden tener esta ditesis tumoral, es mucho menos constante y cuando
aparece lo hace en menor cantidad.
Criterios nucleares de malignidad
Tamao
El rea media nuclear de las clulas tumorales es ms del doble que el de
las clulas normales. Aunque en las displasias el tamao nuclear en trminos absolutos puede ser mayor, no es as en trminos relativos ncleo/citoplasma (fig. 11).
En general cuanto ms indiferenciado es el tumor mayor es la relacin ncleo/
citoplasma.
Forma
Se observan frecuentes angulaciones y escotaduras especialmente en los
ncleos opacos, negros como tinta china, resultado de la picnosis. Estos ncleos
suelen encontrarse en carcinomas epidermoides invasivos queratinizantes (fig.
10).
Membrana nuclear
La membrana nuclear muestra engrosamientos irregulares que corresponden
a grumos de cromatina adheridos a la superficie interna de la membrana nuclear
y hendiduras irregulares asimtricas (fig. 12).
Cromatina
La distribucin irregular de la cromatina nuclear es el criterio individual ms
importante de malignidad. La cromatina se distribuye en grumos gruesos, dejando
espacios aclarados, tambin irregulares que corresponden a la paracromatina.
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CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
En el carcinoma epidermoide bien diferenciado los ncleos tienden al hipercromatismo muy marcado y a la picnosis (fig. 13). En el pobremente diferenciado,
sin embargo, la cromatina generalmente es ms clara y vesiculosa ms parecida
a la de los adenocarcinomas (fig. 14).
Nuclolo
La presencia de grandes nuclolos es caracterstica de los adenocarcinomas, sin embargo, no se debe olvidar que los nuclolos pueden estar presentes en
un carcinoma epidermoide y de hecho lo est frecuentemente en el carcinoma
no queratinizante de clulas grandes (fig. 14). En general, en los carcinomas epidermoides los nuclolos suelen ser mltiples y pequeos, mientras que en los
adenocarcinomas suelen ser nicos y de gran tamao.
Criterios de diferenciacin
Carcinoma epidermoide queratinizante
La primera distincin en la clasificacin histopatolgica al uso es entre
carcinoma queratinizante y no queratinizante. Por tanto, lo primero que intentaremos distinguir tambin en la citologa son los signos de queratinizacin. stos
los vamos a encontrar en el citoplasma y a nivel extracelular.
Los cambios celulares que indican queratinizacin no son especficos del
carcinoma epidermoide de crvix sino de cualquier carcinoma escamoso queratinizante. Los rasgos morfolgicos que se van a citar a continuacin son la traduccin de una queratinizacin anormal pero debe recordarse que muchos procesoso benignos se pueden asociar a queratinizacin anmala, por lo que nunca
podemos asimilar estos hallazgos a "malignidad". La malignidad, como se ha
citado anteriormente, se debe basar siempre en criterios nucleares.
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De Papanicolaou a Bethesda
Orangofilia
Las clulas tumorales tienen una apariencia hialina y refringente, habitualmente anaranjada (fig. 15) por afinidad por el colorante Orange G, uno de los
componentes del mtodo de tincin de Papanicolaou. Esta afinidad por el Orange
traduce una queratinizacin excesiva, que no debe ser confundida con las alteraciones tintoriales que muestran las clulas degeneradas.
Anillos citoplasmticos o diferenciacin ectoendoplsmica
Corresponden a anillos concntricos que aparecen en el citoplasma celular
indicando sucesivas lneas de queratinizacin (fig. 16).
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Acmulos eosinoflicos
Corresponden a grumos gruesos de queratina (fig. 17).
Perlas crneas
Se trata de remolinos concntricos de clulas escamosas que se desarrollan alrededor de clulas muertas o de fragmentos de queratina (fig. 18 A y B).
Aunque son frecuentes en el carcinoma epdermoide bien diferenciado, es necesario insistir en que hay que valorar el ncleo pues pueden encontrarse perlas
de queratina en condiciones benignas.
Canibalismo
Corresponde a la internacin de una clula dentro de otra sin evidencia de
fagocitosis (fig. 19).
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Clulas alargadas
Bajo esta denominacin se agrupan las conocidas como clulas "en fibra" y las
clulas "en renacuajo".
Las "clulas en fibra" como su nombre indica son clulas muy alargadas y finas
con el ncleo muy picntico (fig. 20). Son muy caractersticas de procesos queratinizantes, sin embargo necesitan estar acompaadas de otros tipos celulares en los que se pueda reconocer la malignidad en el ncleo.
Las "clulas en renacuajo" muestran un extremo agrandado, como un bulbo o cabeza, donde se aloja el ncleo redondeado y una prolongacin citoplsmica a modo de
cola (fig. 21 A, B y C).
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Estos elementos celulares propios del carcinoma queratinizante son excepcionales en las lesiones microinvasivas.
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En los frotis de estos tumores se observan clulas de pequeo tamao con ncleo
grande y escaso citoplasma cianfilo. Los ncleos pueden ser redondos u ovales pero generalmente son de forma irregular con cromatina en grumos gruesos y finos "en sal y pimienta". El nuclolo puede ser prominente o bien estar oculto por el hipercromatismo
nuclear (fig. 23).
Diagnstico diferencial de las lesiones invasivas escamosas
No es frecuente la posibilidad de error diagnstico en las lesiones escamosas invasivas, sin embargo, citaremos algunas otras lesiones que pueden causar problemas de interpretacin.
Figura 22 A. Carcinoma
no queratinizante de
clulas grandes con
ncleos de cromatina
vesicular y nuclolo
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De Papanicolaou a Bethesda
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Citologa endocervical
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CITOLOGA ENDOCERVICAL
Csar Lacruz Pelea
Eduardo Vilaplana Vilaplana
Adenocarcinoma de endocrvix
Caractersticas clnicas e histolgicas
Caractersticas citolgicas
Diferenciacin con otros procesos
Adenocarcinoma in situ (AIS) de endocrvix
Caractersticas clnicas e histolgicas
Caractersticas citolgicas
Displasia glandular endocervical
Atipia en clulas glandulares (ACG/AGC)
Procesos no neoplsicos relacionados con la presencia de atipia glandular discreta
Artefacto de cepillado/escobillado
Plipo endocervical
Procesos inflamatorios/reparativos relacionados con trauma/infeccin
Atipia por asa de diatermia
Atipia glandular asociada a DIU
Endometriosis cervical
Fstula recto-vaginal
Prolapso tubrico
Metaplasia tubrica
Hiperplasia microglandular
Atipia de Arias-Stella endocervical
Recomendaciones de control en caso de citologa con clulas endocervicales atpicas
Consideraciones finales
Bibliografa recomendada
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ADENOCARCINOMA DE ENDOCRVIX
CARACTERSTICAS CLNICAS E HISTOLGICAS
El adenocarcinoma de crvix es una neoplasia maligna invasiva compuesta por clulas epiteliales de origen endocervical. Representa, segn las series, entre un 5 y un 30% de
los carcinomas cervicales habindose incrementado esta incidencia a lo largo de las ltimas cinco dcadas y no slo por el descenso del carcinoma escamoso, sino de forma absoluta.
La edad media de presentacin son los 56 aos, cinco aos ms que el carcinoma escamoso, y su situacin, apariencia macroscpica y diseminacin son
prcticamente iguales a las de ste. Las clulas precursoras son las cilndricas endocervicales y las de reserva subcolumnares. Respecto a su etiologa, de forma
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similar a lo que sucede con el carcinoma escamoso, la asociacin de adenocarcinoma de endocrvix con PVH es muy acusada, encontrndose evidencia de
ADN de papilomavirus entre un 30 y un 83% de los casos con tcnicas de
diagnstico molecular adecuadas. Los tipos de PVH predominantes son tambin de alto riesgo, 1 6 y 18, con una mayor proporcin de casos, superior al
8 0 % , asociados a PVH del tipo 18.
Histolgicamente, como todos los adenocarcinomas, el de endocrvix puede formar luces, papilas y moco, mostrando as su diferenciacin glandular. Dependiendo de su patrn arquitectural, de la apariencia de sus clulas y de si
producen o no moco, la denominacin de los adenocarcinomas invasivos es la
siguiente (ver cuadro):
TIPOS HISTOLGICOS DE ADENOCARCINOMAS ENDOCERVICALES
Adenocarcinoma mucinoso
De tipo intestinal
Adenocarcinoma endometrioide
Adenocarcinoma de tipo seroso
Adenocarcinoma villoglandular
Adenocarcinoma de clulas claras
Carcinoma adenoescamoso
Carcinoma de clulas esmeriladas (glassy cell carcinoma)
Carcinoma adenoide qustico
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Figura 3. Adenocarcinoma de endocrvix de
tipo intestinal. El patrn
arquitectural es similar
al anterior pero el epitelio recuerda al que
tapiza el intestino
(hematoxilina-eosina).
Figura 4.
Adenocarcinoma de
endocrvix de tipo
intestinal. A mayor
aumento se comprueba
mejor la marcada
semejanza con el
epitelio intestinal con
presencia incluso de
clulas caliciformes
(hematoxilina-eosina)
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Figura 7. Adenocarcinoma
de endocrvix de tipo
villoglandular. Tumor bien
diferenciado con formacin de estructuras cribiformes y papilas vellosas
bien conformadas en la
superficie (hematoxilinaeosina
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(fig. 10). Por ltimo, el carcinoma adenoide qustico muestra el mismo patrn histolgico al observado en otras localizaciones ms clsicas de este tumor (glndula salival, rbol
respiratorio) (fig. 11).
Independientemente del tipo histolgico y en ausencia de metstasis linfticas, tres son
los factores de mayor incidencia pronstica: un tamao menor de 2 cm, una profundidad
de invasin inferior a 5 mm y un buen grado de diferenciacin celular. Si el tumor cumple
estos tres requisitos, es muy difcil la existencia de metstasis ganglionares regionales que
son las que ensombrecen el pronstico. Prcticamente todas las enfermas con extensin ganglionar regional mueren de metstasis a distancia y/o carcinomatosis abdominal. A la vista de
estos hechos no es necesario resaltar la importancia de un diagnstico precoz o inicial.
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CARACTERSTICAS CITOLGICAS
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Criterios comunes
Las extensiones suelen mostrar un fondo de ditesis tumoral pero en menor proporcin que el carcinoma escamoso. La celularidad suele ser elevada, en forma de grupos
planos irregulares, formaciones papilaroides, acmulos tridimensionales o, ms rara vez,
como clulas aisladas (figs. 12, 13). Los ncleos son grandes, ms que los del adenocarcinoma endometrial, y muestran una cromatina irregular-mente granular con aclaramiento
paracromatnico (fig. 14). Una caracterstica destacada es su acusada hipercromasia debido a un alto contenido en ADN (fig. 15). Puede haber presencia de macronuclolos en
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ocasiones multiples (fig. 16). El citoplasma suele conservar la forma columnar con
una tincin eosinfila (80%) o basfila (20%), y contrariamente a lo que pudiera
pensarse, rara vez muestra vacuolas (figs. 17 y 18).
Variedades
Algunas de las variedades descritas pueden mostrar rasgos citolgicos que sugieran el tipo histolgico de adenocarcinoma, aunque evidentemente la misin de la
citologa no es la de subclasificar por tipos estos tumores.
La variante villoglandular muestra la presencia de grupos papilaroides con clulas no muy grandes de caractersticas malignas (fig. 19). El carcinoma adeno-
Figura 20. Ejemplo de adenocarcinoma de tipo adenoescamoso. En el mismo grupo celular se identifica presencia de
moco y queratinizacin.
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Figura 21. Ejemplo de
adenocarcinoma de tipo
clulas esmeriladas.
Grupo compacto celular
con citoplasmas homogneos y ncleos vesiculosos con nuclolos muy
prominentes.
escamoso presenta, en la misma extensin, grupos de clulas tumorales con diferenciacin glandular y escamosa (fig. 20). En el carcinoma de clulas esmeriladas
se aprecian grupos compactos de clulas poligonales con citoplasma homogneo
y nuclolos muy prominentes (fig. 21). En la variante clsica de carcinoma de
clulas claras se pueden identificar placas y grupos papilaroides de clulas de
cito-plasma claro (fig. 22).
DIFERENCIACIN CON OTROS PROCESOS
Deber realizarse tanto con procesos benignos como con otras neoplasias
(carcinoma escamoso y adenocarcinoma endometrial). En el caso del adenocar-
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cinoma de endometrio, los hechos que fundamentalmente deben ser valorados son: una
mayor riqueza celular, un mayor tamao celular y la preservacin de la morfologa columnar propios del adenocarcinoma de endocrvix. Tambin es de utilidad la presencia
de los caractersticos grupos celulares planos en contraposicin a los tridimensionales
del adenocarcinoma endometrial, as como la escasa vacuolizacin citoplsmica del
tumor endocervical. Por lo que respecta al carcinoma epidermoide, y en ausencia de
queratinizacin citoplsmica o de formas celulares diagnsticas ("en fibra",
"caudadas"...), las caractersticas nucleares son las que poseen mayor valor. Los ncleos
de las clulas cancerosas escamosas suelen tener un patrn cromatnico muy denso y
opaco. Finalmente, el diagnstico diferencial con procesos atpicos glandulares no neoplsicos se trata en el apartado correspondiente de este mismo captulo (ver ms adelante).
ADENOCARCINOMA IN SITU ( A I S ) DE ENDOCRVIX
CARACTERSTICAS CLNICAS E HISTOLGICAS
Desde la descripcin del CIS cervical era lgico pensar que los clnicos y patlogos buscasen con ahnco el precursor no infiltrante del adenocarcinoma de endocrvix.
En 1952, Helper y colaboradores reconocen por primera vez la lesin, y un
ao ms tarde Friedell y McKay describen sus criterios histolgicos. El AIS de
endocrvix queda definido por la "presencia de pequeos grupos glandulares
individualizados tapizados, total o parcialmente, por epitelio columnar atpico
sin evidencia de invasin estromal" (figs. 23 y 24). El AIS es una entidad de fre-
Figura 23. Adenocarcinoma in situ (AIS) de endocrvix. Obsrvese el lmite abrupto entre el
epitelio endocervical normal (arriba) y el epitelio
neoplsico que muestra hipercromatismo y seudoestratificacin (hematoxilina-eosina).
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Figura 25. Adenocarcinoma in situ (AIS)
asociado a carcinoma in
situ escamoso (CIS). A
la derecha de la imagen
se encuentra el componente glandular y a la
izquierda el escamoso,
ambos malignos
(hematoxilinaeosina).
cuencia muy variable segn los autores, entre un 0,7 y un 8% de los adenocarcinomas endocervicales, que se asocia frecuentemente al CIS pavimentoso
(fig. 25). Esto sugiere una oncognesis comn o al menos compartida en muchos de sus aspectos, como ya ha sido comentado al hablar del adenocarcinoma invasivo. La edad media de presentacin son los 35 aos y la relacin
CIS:AIS es 5 0 : 1 .
CARACTERSTICAS CITOLGICAS
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Figura 26. Ejemplo de AIS endocervical en extendido citolgico. Obsrvese en este grupo la ausencia
de ditesis, la disposicin celular en empalizada y la
protusin nuclear en el borde de la placa ("plumaje").
Citologa endocervical
Figura 27. Ejemplo de AIS endocervical en extendido citolgico. Sobre un acmulo de clulas escamosas se dispone una tira de epitelio glandular con
disposicin en empalizada y acusada atipia nuclear.
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Figura 29. Ejemplo de AIS
endocervical en extendido
citolgico. Se observan
dos pequeas tiras de
epitelio glandular y morfologa prismtica. El agrandamiento, hipercromatismo y distribucin irregular
nucleares son sugestivos
de proceso neoplsico.
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en todas las mujeres con ACG, por definicin, debe sospecharse la presencia de una neoplasia mientras no se demuestre lo contrario, estos casos deben ser conveniente-mente seleccionados considerndose que no pueden representar ms del 1% del total de citologas
ginecolgicas, con un promedio de 0,3% a 0,5%. Por lo que respecta a los criterios citolgicos propiamente dichos son los ya descritos del AIS pero en una cantidad/cualidad insuficiente para asegurarlo con certeza (figs. 30 y 31). En el seguimiento de estas pacientes se ha
comprobado que el 50% tiene como sustrato una lesin epitelial severa que incluso puede
ser de tipo escamoso.
PROCESOS NO NEOPLSICOS RELACIONADOS CON LA PRESENCIA DE ATIPIA
GLANDULAR DISCRETA
Como ya se ha indicado, y al igual que en el caso de ASC-US, el citopatlogo debe
hacer todo lo posible para no exagerar la posibilidad diagnstica de ACG en orden a evitar seguimientos innecesarios y reacciones de temor en la paciente. Para ello, lo mejor es
conocer las caractersticas clnicas y morfolgicas de una amplia variedad de procesos no
neoplsicos, que afectando al crvix, pueden inducir cambios celulares atpicos (ver cuadro).
ARTEFACTO DE CEPILLADO/ESCOBILLADO
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Es un hecho conocido que la reparacin/regeneracin es la causa ms comn de falsos positivos y negativos en citologa cervical. Comentada ya en el
captulo correspondiente, la reparacin epitelial tiene caractersticas propias bien
definidas. Las clulas permanecen cohesivas, formando grupos planos de naturaleza sincitial, con ncleos activos de nuclolos prominentes y presencia de elementos inflamatorios entremezclados. Puede haber tambin aumento del tamao
nuclear, multinucleacin e hipercromatismo, aunque conservando la polarizacin y la cohesividad intercelular (ver figuras en el captulo 3). Adems y como
corresponde a un proceso reactivo su duracin es limitada. Este cuadro puede
observarse en procesos inflamatorios de causa infecciosa (gonococos, chlamydias,
CMV) al que se asocia la presencia de un exudado inflamatorio de predominio
agudo o crnico dependiendo de la naturaleza del patgeno involucrado.
ATIPIA POR ASA DE DIATERMIA
Es un procedimiento cada vez ms empleado debido a que permite el tratamiento de la LIP con anestesia local. Thomas y colaboradores (1996) han sistematizado los cambios celulares endocervicales secundarios a la utilizacin de
este procedimiento y que son fundamentalmente nucleares: elongacin, retraccin con aclaramiento perinuclear y agrandamiento con aspecto borroso de la
cromatina (fig. 34).
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Nuevamente, la correlacin clnica es fundamental para una correcta evaluacin del extendido (fig. 39).
METAPLASIA TUBRICA
Cambio celular frecuente durante el periodo reproductivo, en el que clulas similares a las que tapizan la luz tubrica sustituyen, por un poceso de metaplasia, el epitelio endocervical normal. Estas clulas, prismticas o triangulares y con lmites netos, se disponen en grupos compactos con pseudoestratificacin y agrandamiento e hipercromatismo nuclear por lo que pueden ser
confundidas con AIS. Es preciso insistir en los detalles diferenciales, tanto
positivos: ncleos redondos u ovales, cromatina de distribucin regular, presencia ocasional de cilios y/o barra terminal; como negativos: ausencia de protusin nuclear perifrica ("plumaje") y alteraciones cromatnicas propias del
AIS (fig. 40).
HIPERPLASIA MICROGLANDULAR
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diagnstica debido al bajo rendimiento de la colposcopia y la biopsia en las lesiones endocervicales. Asimismo, existen datos preliminares que sugieren la utilidad
de la seleccin de pacientes mediante determinacin de PVH oncognicos al igual
que en ASC-US.
CONSIDERACIONES FINALES
El AIS endocervical parece el precursor ms probable del adenocarcinoma
invasor siendo el PVH el factor etiolgico ms importante.
Existen discrepancias respecto a la posibilidad del diagnstico citolgico del
AIS aunque lo realmente trascendente es constatar la presencia de malignidad
glandular.
La citologa es el mtodo de mayor valor en la deteccin de esta neoplasia,
ya que la colposcopia y el legrado-biopsia endocervical tienen un bajo rendimiento y tampoco pueden ser utilizados de forma masiva en campaas de cribado.
La calidad de la toma citolgica influye decisivamente en los resultados posteriores. Es recomendable para el estudio citolgico de endocrvix la utilizacin
de los nuevos cepillos, esptulas o escobillas y no lo es el hisopo clsico.
Sera necesario realizar una toma endocervical, con mtodo adecuado y de
forma peridica, en las pacientes con edad superior a los 35 aos.
Existen alteraciones celulares en numerosos procesos benignos glandulares
que es necesario tener en cuenta a la hora de establecer un diagnstico diferencial
con el adenocarcinoma de endocrvix y su precursor el AIS.
En presencia de acusada atipia nuclear en clulas glandulares, aunque sin las
caractersticas inequvocas del adenocarcinoma, el clnico debe ser consciente de
que, en caso de persistencia de las mismas, pueden corresponder a un proceso
neoplsico.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
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Citologa endometrial
7
CITOLOGA ENDOMETRIAL
Jorge Calvo de Mora lvarez
Toma endometrial directa
Tcnicas
Indicaciones, contraindicaciones y datos clnicos
Clulas endometriales
Clulas epiteliales
Estroma endometrial
Clasificacin de trabajo de la citologa endometrial
Endometrio con cambios cclicos
Hiperplasia de endometrio
Neoplasia endometrioide
Otros diagnsticos
Endometritis
Otros tipos de carcinomas
Neoplasias uterinas con diferenciacin mesenquimal
Citologa de endometrio y tratamiento hormonal
Estrgenos
Progestgenos
Anticonceptivos orales
Terapia hormonal sustitutiva (THS)
Otros agentes hormonales
Tamoxifeno
Raloxifeno
Anlogos a la GnRH
Clulas endometriales en el frotis vagino-crvico-endocervical (VCE)
Clulas endometriales normales en la triple toma
Clulas glandulares atpicas de origen endometrial en la triple toma
Adenocarcinoma de endometrio en el frotis VCE
Consideraciones finales
Bibliografa recomendada
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Desde 1966 hasta hoy en da se han descrito numerosos dispositivos para obtener material con resultados variables dependiendo de la tcnica usada, del tipo de
patologa y de la pericia del clnico que la realiza. La citologa espaola ha colaborado de manera significativa al desarrollo y a la difusin de la citologa endometrial
aportando numerosos y valiosos estudios al respecto, de manera que se ha llegado a
hablar de una "escuela espaola de citologa endometrial". Algunos de estos pioneros, como el Dr. M. Jimnez-Ayala, continan hoy en activo, siendo sus trabajos un
referente indispensable en este campo.
Se han realizado aspirados con cnulas, lavados de la cavidad, incluso con presin negativa (jet wash) y cepillados del endometrio. Es esta ltima la tcnica hoy
mas usada; han existido y existen numerosos tipos de cepillos (Ayre, Fox, BenaimPinto, Medhosa, Miln-Markley, Endopap, Endocyte, de Isaac, Tao, Covaca...). La
gran mayora de ellos dan resultados ms que aceptables.
El cepillo se introduce en la cavidad endometrial suavemente y raspa ligeramente las paredes uterinas. La frecuente utilizacin de cepillos de plstico blando
ha minimizado el terico peligro de perforacin uterina de esta tcnica. El material
puede extenderse sobre uno o dos portas evitando acmulos y seguida-mente fijarse
como cualquier otro frotis. Tambin puede introducirse el cepillo en un lquido fijador directamente, lo que tericamente produce una fijacin ms uniforme y preserva
cierto patrn arquitectural. Estas tcnicas pueden ser realiza-das de manera ambulatoria por el clnico con un mnimo gasto de tiempo y dinero, y con escasas molestias
para la paciente.
INDICACIONES, CONTRAINDICACIONES Y DATOS CLNICOS
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La citologa endometrial no debe nunca demorar procederes quirrgicos ms expeditivos en el caso de patologa endometrial grave.
Informacin clnica
La edad de la paciente.
El primer da de la ltima regla.
La fecha de la toma.
El tipo de ciclos.
Paridad.
Si recibe tratamiento hormonal y de qu preparado se trata.
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CLULAS ENDOMETRIALES
El endometrio histolgica y funcionalmente se divide en dos capas diferentes. Por un lado la basal, que no sufre modificaciones a lo largo del ciclo
menstrual y que no se descama, y la funcional que s lo hace. Los tipos celulares
presentes en ambas son los mismos, pero las clulas de la capa funcional van
sufriendo una serie de modificaciones morfolgicas a lo largo del ciclo. Es importante recordar que en los extendidos endometriales existen otros tipos de
clulas, (endocervicales, escamosas, eritrocitos) que son arrastradas en la obtencin de la muestra y que debemos saber reconocer.
Clulas epiteliales
Tanto el epitelio superficial como las invaginaciones de ste que van formando las glndulas estn compuestos por clulas ciliadas, clulas secretoras
(que son las ms frecuentes) y las intercalares dispuestas entre ellas. Se encuentran en proporciones variables dependiendo del estado funcional y de la fase
del ciclo. En las extensiones tienden a aparecer en grupos que, dependiendo de
su disposicin, tienen un aspecto oval, redondeado, cuboideo o columnar. Las
clulas ciliadas, denominadas as por tener cilios en el borde libre del citoplasma, son prismticas y tienen un ncleo central con pequeos cromocentros.
Las clulas secretoras, en la fase proliferativa, son de pequeo tamao con escaso citoplasma, ncleo oval y con cromatina fina. Al avanzar en la fase secretora, su tamao se incrementa apareciendo un amplio citoplasma en el que pueden apreciarse vacuolas que tienden a desplazar al ncleo a la periferia. ste
puede presentar pequeos pliegues y acaba degenerando.
Estroma endometrial
Estas clulas son similares a las del mesnquima. Las de la capa superficial
son ms redondas u ovales con escaso citoplasma de bordes poco netos. Las
del estroma profundo tienden a ser fusiformes o estrelladas, ms pequeas y de
ncleo proporcionalmente ms grande por su escaso citoplasma. Las superficia-
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Una de las crticas clsicas a la citologa de endometrio era su falta de reproducibilidad. Bien es verdad que la falta de acuerdo inter e intraobservadores, en ausencia
de datos clnicos, no slo es un problema del estudio citolgico sino tambin del histopatolgico de muestras obtenidas por biopsia o legrado de la cavidad. En un reciente estudio
multicntrico a nivel europeo, diferentes ginecopatlogos estudiaron estas variaciones en
el diagnstico histolgico de legrados endometriales, siguiendo la clasificacin de la OMS
(1994), y encontraron importantes discrepancias con bajo valor Kappa. Ya en esta clasificacin se le otorga ms peso a la atipia citolgica que al patrn arquitectural, el cual lgicamente no puede ser evaluado adecuadamente en las tomas citolgicas. En aras de una mayor
objetividad y para incrementar su eficacia, este grupo de expertos redujeron las categoras
diagnsticas, tomando la atipia epitelial como una de las caractersticas fundamentales,
obteniendo entonces una gran concordancia de resultados.
Esta clasificacin ms simplificada es la que proponemos tambin como vlida para
el estudio citolgico (tabla 1).
TABLA 1
CLASIFICACIN DE TRABAJO DE LA CITOLOGA ENDOMETRIAL
CLASIFICACIN DE LA OMS
CLASIFICACION PROPUESTA
Endometrio proliferativo
Endometrio secretor
Otros
Hiperplasia simple
Hiperplasia compleja
Hiperplasia de endometrio
Hiperplasia atpica
Adenocarcinoma bien diferenciado
Neoplasia endometrioide
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ovulacin, el endometrio prolifera, para poco a poco ir hacindose ms secretor hasta que
al final se descama. Todos estos cambios, tanto los que reflejan actividad como el endometrio atrfico, los recogemos dentro del trmino genrico de "endometrio con cambios
cclicos" para una mayor concordancia diagnstica.
Obviamente el inters de la citologa endometrial no es el de determinar con exactitud
en qu fase cclica se encuentra el endometrio, pero s es importante saber reconocer el
espectro morfolgico del endometrio con cambios cclicos para diferenciarlo del endometrio atpico patolgico.
A pesar de ello, no es fcil fechar correctamente el endometrio y en ocasiones es preferible ser cautos a la hora de determinar la fase del ciclo. Sin embargo, junto con los datos clnicos, s podemos en la mayora de los casos afinar ms en nuestro diagnstico; as,
podemos reconocer:
Los extendidos de endometrio proliferativo (figs. 1 y 2) presentan clulas epiteliales
glandulares dispuestas en placas densas, bien cohesionadas de tamao variable. Las clulas de los extremos se aprecian mejor que las centrales y forman una empalizada ms o
menos evidente, con los ncleos superpuestos en la parte central. Las clulas son uniformes y regulares con poca variacin de tamao y forma. Tienen un ncleo hipercromtico
con cromatina homognea finamente granular, a veces un pequeo nuclolo y un citoplasma azulado, escaso, mal delimitado, con la tincin de Papanicolaou. Las clulas del estroma suelen estar sueltas en proporcin variable; tienen un ncleo grande, alargado, de cromatina homognea y citoplasma escaso mal definido de hbito histiocitoide. En el fondo
destaca una sustancia cianfila serohemorrgica homognea.
El endometrio secretor (figs. 3 y 4) muestra grandes placas de clulas epiteliales, redondeadas o columnares con citoplasmas amplios, hinchados, bien definidos y en ocasio-
Figura 1. Endometrio con cambios cclicos. Endometrio proliferativo. Sobre un fondo serohemorrgico se
observan clulas estromales sueltas y una gran placa
epitelial.
Figura 2. Endometrio con cambios cclicos. Endometrio proliferativo. Las clulas epiteliales son uniformes
con ncleos hipercromticos, densos y escaso citoplasma mal delimitado.
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Figura 4. Endometrio con cambios cclicos. Endometrio secretor. Es posible apreciar la buena delimitacin celular y los ncleos poco activos con citoplasmas amplios.
nes con vacuolas. Los ncleos son pequeos y tienen una croma-tina menos
activa. Se mantiene la uniformidad y similitud entre las clulas. Las del estroma (fig. 5) se presentan sueltas o en grupos ms laxos por el edema, en ocasiones con apariencia epitelioide debido a la progresiva decidualizacin. La sustancia de fondo es ms abundante, serosa y casi hemorrgica al final del ciclo.
Durante la menstruacin existe necrosis y descamacin amplia del endometrio, con frotis sucios, con infiltrado inflamatorio abundante y clulas tanto
epiteliales como estromales en diferentes estadios de conservacin.
En el cuadro conocido como maduracin irregular del endometrio coexisten placas epiteliales con caractersticas proliferativas con otras de tipo secretor.
El endometrio atrfico (figs. 6 y 7) presenta menos cantidad de grupos epiteliales. Sus clulas tienen ncleos pequeos, retrados, plidos o densos, y
Figura 5. Endometrio
con cambios cclicos.
Endometrio secretor.
Las clulas del estroma
aparecen sueltas o en
grupos laxos por el
mayor edema. Sus
n c l e os
r en i f o r m e s
presentan ocasionales
nuclolos y los citoplasmas amplios, mal delimitados, les confieren
cierta apariencia epitelioide.
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escaso citoplasma de bordes bien definidos. Las clulas del estroma estn sueltas o en
grupos dispersos con ncleos desnudos, identados, de cromatina condensada inactiva.
Todo ello sobre un fondo mucoide denso.
Hiperplasia de endometrio
TABLA 2
CLASIFICACIN DE LAS HIPERPLASIAS ENDOMETRIALES DE LA O M S
Hiperplasia
Hiperplasia
Hiperplasia
Hiperplasia
simple
compleja (adenomatosa)
simple atpica
compleja atpica (adenomatosa con atipia)
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ellas (0,2-20%) evolucionan sin tratamiento al carcinoma y, por otro lado, casi siempre
se benefician de un tratamiento hormonal con progesterona o derivados.
Caractersticas citolgicas
La cantidad de material que se obtiene en la toma es semejante o algo ms abundante que en el endometrio normal. Aunque este hecho no puede ser toma-do como criterio s es mas frecuente apreciar ms material de lo normal en ocasiones (fig. 8). Las
placas epiteliales estn bien ordenadas, pero aumentadas de tamao. Si el material es
bueno podemos valorar ciertas caractersticas tridimensionales del frotis con una mayor
tendencia al agrupamiento glandular. Las clulas suelen ser de mayor tamao, el ncleo es
oval, y su cromatina est distribuida uniformemente en grumos gruesos, observndose a
veces nuclolos. El citoplasma puede ser amplio y bien delimitado. Pueden apreciarse
clulas del estroma en grupos dispersos y ms frecuentemente sueltas, con o sin citoplasma sobre una sustancia de fondo serofibrinosa. Aunque en citologa no podemos valorar el ratio glndula-estroma, la existencia de grupos de clulas estromales sueltas, activas,
similares a las del endometrio proliferativo es de gran importancia diagnstica (fig. 9). Su
presencia es de gran ayuda en los casos dudosos para inclinarse ms al diagnstico de
hiperplasia que al de neoplasia endometrioide.
El diagnstico diferencial debe hacerse con las endometritis, donde en ocasiones
las clulas epiteliales pueden mostrar cambios reactivos, o con artefactos como los de
desecacin. En ocasiones en algunas variaciones de la normalidad, como ocurre si obtenemos capa basal del endometrio o en las deprivaciones estrognicas, que producen una
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Figura 10. Hiperplasia de endometrio. Grandes grupos de clulas endometriales uniformes. Las clulas
sueltas presentan discreta atipia.
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Neoplasia endometrioide
ltimamente se ha desarrollado el concepto de que existen al menos dos tipos de
carcinoma de endometrio. El tipo A, relacionado con el estronismo, se asocia a hiperplasia, es de tipo histolgico endometrioide, presenta positividad para receptores hormonales, suele aparecer en mujeres obesas postmenopasicas, suele ser de bajo grado y
estadio al diagnstico, y su pronstico es bueno. Diferentes vas y mutaciones parecen
dar lugar a este tipo de tumores (ras, (3-catenina, PTEN). Suponen la mayora de los
tumores del endometrio (75-80%) y son los que incluimos en esta clasificacin. Al
igual que en el caso de la clasificacin histolgica de las biopsias y legrados endometriales, agrupamos bajo el concepto de "neoplasia endometrioide" tanto a la hiperplasia atpica como al adenocarcinoma endometrioide de bajo grado, pues las caractersticas citolgicas de ambas son superponibles.
El carcinoma de endometrio tipo B englobara a los otros tipos histolgicos siendo el prototipo el carcinoma seroso (tabla 3). stos no estn asociados a estmulos
estrognicos, no expresan receptores hormonales, no se asocian a hiperplasia y s a
una lesin precursora denominada carcinoma intraepitelial. Incluso en estadios bajos
suelen tener mal pronstico. La mutacin del gen supresor de tumores p53 suele estar
presente en ellos.
Caractersticas citolgicas
Los extendidos compatibles con neoplasia endometriode (figs. 12 y 13) se caracterizan en primer lugar por una alteracin en la relacin epitelio-estroma. Predominan
claramente las clulas epiteliales, presentndose en grupos laxos, placas desordenadas
TABLA 3
CLASIFICACIN DE LOS CARCINOMAS ENDOMETRIALES DE LA O M S
Adenocarcinoma endometrioide
Subtipos: villoglandular
secretor
de clulas ciliadas
con diferenciacin escamosa
Carcinoma seroso
Carcinoma de clulas claras
Carcinoma mucinoso
Carcinoma escamoso
Tipos mixtos de carcinomas
Carcinoma indiferenciado
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o papilas con clulas superpuestas y sueltas. Los ncleos son grandes, de aspecto vesicular, redondos u ovales, pleomrficos y con cromatina en grumos gruesos y con frecuentes nuclolos. Los citoplasmas estn tambin aumentados de
tamao, aunque frecuentemente son poco perceptibles, son cianfilos y a veces tienen vacuolas que pueden llegar a ocuparlo por completo. El fondo
muestra, adems de los hemates por la microabrasin de la toma, la tpica ditesis tumoral que puede abarcar a todo el extendido o a parte de l.
El nmero de clulas neoplsicas, la atipia celular, la anisocariosis y la
ditesis tumoral se van incrementando segn va aumentando la desdiferenciacin tumoral (fig. 14).
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La labor de la citologa no es hacer diagnsticos diferenciales entre las distintas variables de neoplasia endometrioide (villoglandular, secretor, de clulas
ciliadas...). Otro problema aadido deriva de la buena diferenciacin de algunos
de estos sub-tipos que hacen difcil incluso su catalogacin citolgica como proceso maligno.
En el diagnstico diferencial debemos recordar la frecuente asociacin con
cambios metaplsicos escamosos benignos y malignos ya comentada. El raro
adenomiofibroma polipoide atpico puede presentar llamativa atipia citolgica
epitelial. La distincin con un adenocarcinoma endocervical, o con un tumor
mlleriano mixto del que no observemos el componente estromal, puede ser imposible y debemos en ocasiones esperar al resultado del estudio de la pieza quirrgica. Es clsica la posible confusin con los cambios de Arias-Stella, que no
siempre ocurren en gestacin, pero que s se acompaan de clulas del estroma
con cambios deciduales y con las formas gigantes, pleomrficas e hipercromticas que pueden aparecer en clulas glandulares que han sufrido quimio o radioterapia.
Los autores de la escuela espaola de citologa endometrial acuaron tambin el concepto citolgico de hiperplasia grado II en el que se demostraba cierto
grado de atipia, anisonucleosis y alteraciones cromatnicas con pequeos nuclolos, y lo correlacionaban con la hiperplasia atpica y el adenocarcinoma bien
diferenciado.
Otros autores, extrapolando innecesariamente los criterios de Bethesda de
la citologa VCE a la citologa endometrial por toma directa, hablaban de clulas glandulares atpicas o citologa "sospechosa", frente a los casos anteriores
"negativos" y al autntico adenocarcinoma "positivo".
Todos estos cuadros citolgicos en los que existe ya en mayor o menor grado atipia citolgica epitelial, podran ser incluidos dentro del trmino de
"neoplasia endometrioide" para incrementar la concordancia diagnstica entre
diferentes observadores. Creemos que toda esa terminologa, adecuada en su
momento, no hace sino aadir confusin al clnico y evitar la existencia de un
consenso en el diagnstico citopatolgico del endometrio.
Otros diagnsticos
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Figura 16. Carcinoma de clulas claras de endometrio. Clulas tumorales con ncleos atpicos y
prominentes nuclolos. Los citoplasmas son amplios y
de aspecto claro vacuolado.
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Figura 17. Tumor mller i a n o
m i x t o
(carcinosarcoma). Grupo
de clulas neoplsicas
marcadamente atpicas
del componente sarcomatoso adoptando un
patrn sincitial. En el
borde de la placa se
puede observar alguna
clula multinucleada y
clulas fusiformes.
El tratamiento con hormonas esteroideas exgenas es una de las medicaciones ms frecuentemente prescritas en las mujeres. Tiene mltiples indicaciones:
como mtodo anticonceptivo, terapia hormonal sustitutiva (THS) en la menopausia, tratamiento del sangrado uterino disfuncional, en la endometriosis, en la in-
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Estrgenos
Los estrgenos (estradiol, estrona, estrgenos equinos, mestranol, etinil estradiol...) inducen la proliferacin de las glndulas y del estroma. Es bien sabido que el
tratamiento prolongado con estrgenos exclusivamente, al igual que los ciclos anovulatorios por falta de progesterona en la premenopusica, produce un cuadro clnico de sangrado de apariencia menstrual. Sin embargo, el estudio citolgico e histolgico muestra un endometrio francamente proliferativo o cuadros intermedios que
incluso en biopsias son de difcil catalogacin (endometrio proliferativo desordenado, endometrio proliferativo persistente...). El diagnstico citolgico de estos casos
suele ser el de "endometrio con cambios cclicos" aadiendo, si se quiere afinar
"compatible con endometrio proliferativo". Si se continuase a largo plazo con una
exposicin exclusiva de estrgenos, un nmero ele-vado de pacientes desarrollara
una hiperplasia y en ltima instancia un pequeo nmero una hiperplasia atpica o
incluso adenocarcinoma que diagnosticaramos citolgicamente como neoplasia
endometrioide.
Progestgenos
La accin de los progestgenos (progesterona, hidroxi y medroxiprogesterona,
levonorgestrel, noretindrona, danazol, desogestrel...) dependen de la presencia previa de estrgenos que inducen sus receptores en las clulas endometriales. Su papel
es el de reducir la sensibilidad del endometrio ante estas hormonas. A corto plazo,
los progestgenos inducen la diferenciacin secretora de las glndulas y el cambio
predecidual del estroma. Su exposicin prolongada produce, por el contrario, atrofia
en el componente epitelial glandular, junto a un estroma de apariencia decidualiza-
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ciones, el sobrepeso, la astenia, la osteoporosis y el incremento del riesgo cardiovascular, mediante la administracin exgena de las hormonas perdidas, es
cada da ms frecuente. La terapia hormonal ha ido variando desde el uso exclusivo de estrgenos, con su demostrado incremento en el riesgo de carcinoma de
endometrio, hasta terapias cclicas y combinadas de estrgenos con progesterona. Puede existir todo un cortejo de posibles cambios endometriales dependiendo probablemente de factores del husped (edad, nivel de hormonas endgenas,
aos de postmenopausia) y de la medicacin (tipo de hormona, dosis, duracin
del tratamiento, etc).
Los cepillados citolgicos obtenidos durante la fase del ciclo en la que se
usan slo estrgenos presentan un endometrio proliferativo, mientras que en la
segunda fase cuando se administra el progestgeno, la maduracin endometrial no
suele ser completa variando la transformacin secretora de unas glndulas a otras.
Existe, por lo tanto, en ocasiones una asincrona entre el estroma ms decidualizado y las glndulas que pueden seguir proliferando o secretando ligeramente. ste
es el cuadro de "maduracin irregular del endometrio" al que ya hemos hecho
referencia. En algunas pacientes la maduracin secretora s es completa (fig.
18), y tienen reglas aparentemente normales, mientras que otras mantienen un
endometrio atrfico.
Aquellos regmenes teraputicos que usan de manera combinada, no secuencial, estrgenos y progestgenos, suelen producir debido al estmulo progesternico mantenido, un endometrio inactivo atrfico; los cuadros son menos
variables en estas ocasiones aunque ocasionalmente se aprecia el aspecto decidualizado del estroma por la accin del progestgeno.
Los Phytoestrgenos (isoflavonas) han sido introducidos recientemente como alternativa natural a la THS. Su efecto parece reducir el grosor endometrial,
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Tamoxifeno
Es un agente antiestrognico usado en un amplio nmero de pacientes con
cncer de mama. Este frmaco induce la menopausia con todo su molesto cortejo clnico, incrementa el riesgo de fenmenos tromboemblicos y raramente produce alteraciones oculares. En cambio, evita la osteopenia y no influye sobre la
cardiopata isqumica. En el endometrio se comporta como un agonista estrognico dbil. En la mayora de las pacientes se mantiene un endometrio atrfico
inactivo. Por otro lado incrementa la prevalencia de plipos endometriales con
fibrosis, metaplasias de distinta naturaleza y glndulas qusticas. Parece que
tanto en plipos como en el resto del endometrio es ms frecuente la aparicin
de neoplasias y este riesgo parece incrementarse con la dosis y con el tiempo de
tratamiento. No est claro todava en la literatura si las neoplasias que desarrollan estas pacientes son de mayor agresividad clnica e histolgica que las de la
poblacin general. Las pacientes tratadas con este frmaco necesitan por lo tanto
un seguimiento ginecolgico estrecho y ante cualquier sangrado vaginal un estudio adecuado.
Los extendidos citolgicos de estas pacientes suelen presentar un endometrio atrfico, aunque en ocasiones con metaplasia escamosa. En el caso de las
pacientes con plipos, junto con glndulas atrficas, se observa a veces tambin
un cuadro superponible al de la hiperplasia. En ocasiones, e incluso dentro de
un mismo grupo glandular, las clulas muestran atipia nuclear parcheada con
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reducida. Las biopsias endometriales de mujeres postmenopusica que lo consumen muestran generalmente atrofia, por lo que parece que desde e punto de
vista histolgico no existe efecto estrognico. Con unos aos se podr< valorar
verdaderamente si su uso se acompaa de una baja tasa de hiperplasia
carcinomas como parecen sugerir los primeros estudios.
Anlogos a la GnRH
Si los anlogos a la GnRH son administrados de forma no pulstil, como si
hace en el tratamiento de la endometriosis, leiomiomatosis o en sarcomas de
estroma endometrial, los niveles de gonadotropinas y de estrgenos disminuyen
El endometrio de estas pacientes es marcadamente atrfico.
En un frotis VCE, segn Bethesda 2001, nos podemos encontrar bsicamente clulas endometriales con tres caractersticas: clulas normales, clulas atpicas y clulas endometriales claramente tumorales. Vamos a exponer brevemente cmo se ha considerado la existencia de estas clulas en un frotis VCE y cmo debemos valorarlas a la luz de los consensos internacionales ms recientes.
CLULAS ENDOMETRIALES NORMALES EN LA TRIPLE TOMA
Como ya ha sido comentado en el primer captulo, durante la menstruacin se pierde la capa funcional del endometrio. Se observan entonces placas y
grupos grandes de clulas endometriales descamadas, sobre un fondo hemorrgico, con detritos celulares y componente inflamatorio, que imposibilitan la valoracin hormonal, microbiolgica y morfolgica de las clulas escamosas.
Los frotis durante la menstruacin son por tanto insatisfactorios para su evaluacin por la alterada calidad de la muestra (fig. 21). Bethesda 2001 aconseja
resear al principio del informe si la muestra es o no adecuada para su estudio.
La existencia de clulas procedentes del endometrio en un extendido crvico-vaginal puede ser normal. Podemos considerarlo as hasta el da 10-14
del ciclo. Estas clulas tienden a disponerse en placas y grupos tridimensionales
densos como pequeas bolas o en ocasiones sueltas.
Las clulas glandulares tienden a disponerse en grupos degenerados, siendo
de menor tamao que cuando se observan tras la toma directa. Sus citoplasmas
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Citologa endometrial
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Citologa endometrial
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
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CITOLOGA GINECOLGICA
De Papanicolaou a Bethesda
Citologa endometrial
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CITOLOGA GINECOLGICA
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Citologa vulvar
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CITOLOGA VULVAR
Csar Lacruz Pelea
Juliana Faria Gonzlez
Tcnica
Vulva normal
Infecciones vulvares
Especficas (Condiloma acuminado, herpes genital, "molluscum contagio
sum", chancro sifiltico, chancroide, granuloma inguinal, linfo
granuloma venreo)
No especficas (Oxiuriasis, candidiasis, tricomoniasis)
Terminologa de las lesiones vulvares
Alteraciones epiteliales no neoplsicas (Liquen escleroso, hiperplasia epitelial
escamosa)
Neoplasia intraepitelial vulvar (VIN)
Tumores vulvares
Carcinoma epidermode
Hidradenoma papilfero
Enfermedad de Paget
Adenocarcinoma de glndula de Bartholino
Melanoma
Bibliografa recomendada
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CITOLOGA GINECOLGICA
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Citologa vulvar
Los genitales externos femeninos estn constituidos en su totalidad por la vulva que incluye labios mayores, labios menores, monte de Venus, cltoris y vestbulo
vaginal. La vulva puede ser afectada por enfermedades confinadas exclusivamente a
este rea o por procesos patolgicos que ocurran primariamente en otras zonas cutneas o en vagina. En la identificacin de todos estos procesos vulvares la citologa ha
sido muy criticada argumentando que, en esta localizacin, el mtodo citolgico
pocas veces pone de manifiesto lesiones no sospechadas por el cuadro clnico. En la
prdida de credibilidad han influido tambin los pobres resultados obtenidos por la
citologa en el estudio de las mal denominadas "distrofias vulvares", cuya terminologa ha experimentado profundas modificaciones y que en su mayora corresponden a procesos dermatolgicos tales como liquen simple, liquen escleroso y atrfico, neurodermitis, psoriasis, etc., que requieren diagnstico histolgico. De esta
forma, pese a ser la vulva la regin ms asequible del aparato genital femenino, el
estudio citolgico de sus lesiones no est muy extendido o valorado. No obstante, con
indicaciones adecuadas patologa tumoral e inflamatoria la citologa vulvar es
un mtodo muy vlido para aadir un slido sustrato morfolgico al juicio clnico,
lo que permite un tratamiento y control de la paciente mas rpido y seguro que si no
se aplica. Adems, en contras-te con la biopsia, puede aportar una evaluacin del
epitelio vulvar mucho ms extensa, con lo que se consigue mayor precisin y selectividad a la hora de indicar la necesidad de sta y su localizacin. As pues, se puede considerar que la citologa vulvar tiene indicaciones claras tanto en procesos
inflamatorios como neoplsicos, siendo tambin de utilidad en el control postoperatorio de estos ltimos, y todo ello de una forma sencilla, inocua, con muy bajo costo
y altamente fiable en manos experimentadas.
TCNICA
Consiste en el raspado de la lesin, previo lavado vulvar con suero salino, mediante una hoja de bistur o el canto de un portaobjetos seguido de la extensin
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CITOLOGA GINECOLGICA
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Citologa vulvar
cuidadosa procurando que el material quede en una capa fina. Puede realizarse tambin la toma despus de dejar cinco minutos en la zona una gasa empapada en suero. Todas estas maniobras humectantes tienen como misin ablandar la superficie y
poder obtener un material celular ms rico debido a que la seque-dad del epitelio
vulvar hace que la exfoliacin sea escasa. En aquellos casos en que la lesin muestre una superficie gruesa, costrosa o hiperqueratsica, conviene raspar varias veces
para desprender dicha capa y obtener clulas de estratos ms profundos. Algunos
autores recomiendan realizar un raspado sistemtico en tres tiempos (superficial,
medio y profundo) que se extienden de forma individualizada. Por otra parte, en
lesiones erosivas y ulcerosas, puede obtenerse material con el mtodo menos enrgico de la impronta, aunque se disminuye la seguridad al obtenerse un material ms
escaso. El resto del procesado, fijacin y tincin, es exactamente igual al utilizado
en crvix.
VULVA NORMAL
El aspecto citolgico depende de la zona donde se realice la toma, bien sean
labios mayores, menores, o vestbulo. En el primer caso, el cuadro es similar a la
citologa cutnea, con abundantes escamas querticas anucleadas y clulas superficiales de ncleos picnticos. En la segunda localizacin predominan las clulas de
estratos superficiales y medios no queratinizadas. Por ltimo, las tomas procedentes
del vestbulo son superponibles a las vaginales, comprobndose incluso la presencia
de cambios cclicos hormonales y la presencia de flora vaginal habitual.
INFECCIONES VULVARES
Existe una amplia variedad de infecciones que pueden afectar a la vulva. Un
grupo de ellas pueden considerarse como especficas o de localizacin preferente
vulvar, mientras que el otro corresponde a procesos infecciosos que, aun no siendo
especficos de vulva, pueden producir cuadros inflamatorios intensos en sta (ver
cuadro).
Como se puede observar, en las infecciones de origen viral del primer grupo y
en las tres del segundo es posible un diagnstico citolgico, mientras que en el resto
debe realizarse por serologa o por mtodos bacteriolgicos (tinciones, cultivo). Se
exponen a continuacin las caractersticas morfolgicas de las infecciones diagnosticables con el mtodo citolgico.
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PROCESO
MICROORGANISMO
MTODOS DIAGNSTICOS
Condiloma acuminado
Papilomavirus
Herpes genital
Virus Herpes
Molluscum contagiosum
Poxvirus
Citologa. Histologa.
Chancro sifiltico
Treponema pallidum
Chancroide
Haemophilus ducreyi
Cultivo. Gram.
Granuloma inguinal
Calymmatobacterium granulomatis
Linfogranuloma venreo
Chlamydia trachomatis
Serologa (serotipos L1 L2 , L3 ).
PROCESO
MICROORGANISMO
MTODOS DIAGNSTICOS
Oxiuriasis
Candidiasis
Tricomoniasis
Oxiuros
Candida
Trichomonas vaginalis
Citologa
Citologa
Citologa
B.-
NO ESPECFICOS
ESPECFICAS
Condiloma acuminado
El trmino acuminado hace referencia a la forma espiculada de estas turnoraciones que las hace semejantes al extremo afilado de las hojas del olivo. Son
pues lesiones espiculadas, de crecimiento exoftico, nica o mltiples, que pueden llegar a alcanzar un gran tamao. Los tipos de PVH que suelen estar implicados en estos condilomas excrecentes son los denominados de bajo riesgo (6 y
11), por lo que la posibilidad de transformacin maligna es muy escasa. El cuadro citolgico no difiere esencialmente del ya comentado en crvix, pudiendo
observarse coilocitos y disqueratocitos con las caractersticas alteraciones nucleares (figs. 1 y 2). Estas lesiones virales deben ser diferenciadas de la micropapilomatosis vestibular, no relacionada con PVH, que se presenta como pequeas
lesiones papilares, sin tendencia confluente, en introito y cara interna de labios
menores. En el raspado de estas lesiones no se observan las alteraciones citopticas por PVH.
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Figura 2. Condiloma acuminado. En el raspado citolgico se observan clulas escamosas con alteraciones
nucleares y cavidades citoplsmicas o pequeos
disqueratocitos.
Herpes genital
Figura 1. Condiloma acuminado. Proliferacin papilar del epitelio con atipia coiloctica de los estratos
ms superficiales.
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Figura 4. Molusco contagioso. Tpica lesin cutnea redondeada, de aspecto brillante y con umbilicacin central
Molluscum contagiosum
Infeccin causada por un virus DNA
del grupo poxvirus que produce ppulas
cutneas de pequeo tamao, aspecto
creo y umbilicacin central (fig. 4). El
sustrato histolgico consiste en epitelio
escamoso invaginado e hiperplsico con
inclusiones intracitoplsmicas muy amplias. Estas inclusiones o "cuerpos de
molusco" estn constituidas por miradas
de virus incluidas en una matriz proteica.
En el centro de la lesin las escamas celulares se rompen liberando dichos cuerpos de molusco (fig. 5). Estos pueden ser
reconocidos en citologa como estructuras ovoideas de caractersticas tintoriales
eosinfilas o basfilas (fig. 6).
NO ESPECFICAS
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Figura 6. Molusco
contagioso. Raspado
citolgico en el que se
identifican los
caractersticos cuerpos
de molusco,
redondeados u
ovoideos, sobre un
fondo hemtico con
escamas epiteliales.
acusado prurito. La identificacin morfolgica del agente causal se realiza con facilidad
en la extensin citolgica siguiendo los mismos criterios ya descritos en el crvix (figs.
7, 8, 9, 10 y 11).Caractersticas comunes al extendido inflamatorio vulvar son: la presencia de un fondo inflamatorio con leucocitos, el incremento de clulas paraqueratsicas debido a un turnover celular elevado e, incluso, un cierto aumento en el tamao nuclear que es preciso tener en cuenta para evitar confusiones con lesiones precancerosas.
TERMINOLOGA DE LAS LESIONES VULVARES
Debido a que la mayor parte de la vulva est constituida por piel, una gran
variedad de procesos dermatolgicos pueden afectarla. Este hecho, unido a las
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Figura 10. Micosis vulvar. En la extensin se observan acmulos celulares entremezclados con micelios
micticos
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2.-
G inecopatlogos, adopt una nueva nomenclatura (ver cuadro) en la que desaparecen los trminos leucoplasia, neurodermatitis, leucoqueratosis, vulvitis leucoplsica, vulvitis hiperplsica, kraurosis vulvar y distrofia, siendo sustituidos
por los de liquen escleroso, hiperplasia de clulas escamosas y otras dermatosis.
Por otra parte, en las lesiones premalignas se adopta la misma terminologa que
en crvix, denominndose neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) con tres apartados (VIN 1, II y III) para designar la displasia epitelial leve, moderada y grave
respectivamente. El trmino VIN III comprende, adems de la displasia epitelial grave, los de carcinoma in situ y sus sinnimos de carcinoma intraepitelial,
enfermedad de Bowen y eritroplasia de Queyrat, trminos estos que desaparecen de la clasificacin.
ALTERACIONES EPITELIALES NO NEOPLSICAS
La citologa, como ya se ha comentado, no es muy til en el diagnstico del
liquen escleroso y la hiperplasia epitelial escamosa debido a su escasa especificidad,
pero la importancia clnica de las mismas consiste en que pueden ser con-fundidas
con lesiones neoplsicas, intraepitaliales o invasivas, y en este caso la citologa s es
de utilidad para identificar atipia celular. Asimismo, al permitir la realizacin de
amplios muestreos con obtencin de material celular de todas las regiones vulvares,
puede utilizarse para el control peridico de estas lesiones, ya que tanto el liquen
escleroso como la hiperplasia escamosa tienen un cierto grado de capacidad para
transformacin maligna (figs. 12 y 13). En concreto, se relaciona a ambas lesiones,
especialmene cuando se dan de forma asociada, con el carcinoma de vulva de tipo
diferenciado propio de pacientes postmenopusicas y sin relacin con PVH.
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Figura 19. Carcinoma
epidermoide. Pese a mostrar un fondo de ditesis
tumoral caracterstico, las
alteraciones celulares no
son lo suficientemente
acusadas para asegurar
con certeza la presencia
de un neoplasia infiltrante.
citolgico entraa dificultades prcticamente insalvables, ya que en la mayora de los casos slo se observan escamas anucleadas en la extensin.
H I D R A D E N O M A PAPILFERO
Es un tumor benigno de anejos cutneos, originado en las glndulas sudorparas apocrinas de los labios mayores o de las regiones
perineal o perianal. El tumor suele medir pocos milmetros y crece
en el interior de una cavidad qustica recubierto por piel normal, por
lo que si la lesin no se erosiona no es posible la obtencin de clulas diagnsticas. La cavidad se encuentra ocupada por una proliferacin de papilas y luces glandulares tapizadas por epitelio prismtico
Figura 20.
Hidradenoma papilfero.
Se observa un espacio
qustico ocupado por
una proliferacin
papilar compleja. En
algunas clulas se
evidencia diferenciacin
celular apocrina.
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Figura 23. Enfermedad de Paget. Extensin densamente celular con abundantes clulas de Paget de
ncleos voluminosos. En ocasiones estos ncleos
aparecen rechazados por moco intracitoplsmico.
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ocasiones no se encuentra un adenocarcinoma subyacente que lo explique. Clnicamente, se presenta como un rea vulvar insensible, rojiza y granular. El raspado de la
lesin muestra caractersticas clulas redondeadas de citoplasma basfilo o vacuolizado, con ncleo voluminoso generalmente excntrico. Estas clulas se encuentran de
forma individualizada entremezcladas con clulas escamosas maduras (fig. 23). Las
clulas vacuolizadas suelen ser PAS diastasa y mucicarmn positivas.
ADENOCARCINOMA DE GLNDULA DE BARTHOLINO
MELANOMA
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tumoral (fig. 25). En ausencia de este pigmento el cuadro citolgico puede ser muy similar al del Paget, siendo til el recurrir a tcnicas de inmunocitoqumica para diferenciarlos (HMB-45, S-100).
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
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9 Control
nuevas tecnologas
9
CONTROL DE CALIDAD
Y NUEVAS TECNOLOGAS
Jos Antonio Gimnez Ms
Estrategias de calidad
Estrategias de reclutamiento y seguimiento
Calidad de la toma de la muestra citolgica
Tcnicas automticas de extensin de la muestra
Control de calidad de la observacin
Nuevas tecnologas
Mtodos automticos de visualizacin
Impacto econmico de los dispositivos automticos
Expectativas de los dispositivos automticos
Bethesda 2001: Criterios sobre automatizacin
Conclusiones
Bibliografa recomendada
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nuevas tecnologas
La prevencin de las enfermedades es siempre deseable pero en muchas ocasiones no existen posibilidades reales de ponerla en prctica. En trminos generales
se podra afirmar que para que un programa de cribado de cncer sea efectivo debera cumplir los siguientes criterios:
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ESTRATEGIAS DE CALIDAD
Para mejorar la eficacia de los programas de cribado del cncer de cuello uterino
se han establecido estrategias diversas.
ESTRATEGIAS DE RECLUTAMIENTO Y SEGUIMIENTO
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nuevas tecnologas
que, en principio, toda mujer que haya tenido relaciones sexuales est expuesta
al cncer de cuello uterino, se debera marcar como principal objetivo extender
al mximo la poblacin bajo control. Deberan revisarse los motivos
(sociolgicos, culturales, sanitarios, etc.) por los que algunas mujeres rehsan la
oferta de cribado, especialmente a partir de los 50 aos, ya que es a partir de
esta edad cuando surgen los casos en los que la enfermedad est en una fase
ms avanzada, y quizs instar a la administracin a un seguimiento puntual de
las mujeres no controladas recordndoles y aconsejndoles peridicamente.
El concepto de coste-efectividad de los programas de cribado del cncer de
crvix est ligado a las estrategias de reclutamiento (poblacin general, grupos
de riesgo, etc.) y seguimiento (periodicidad de las tomas en condiciones normales y patolgicas) de la poblacin. El objetivo de estos programas es la prevencin del cncer cervical invasivo y teniendo en cuenta que su estadio avanzado
est liga-do a bajas tasas de supervivencia (90% para el estadio 1 y 10-15% para
el esta-dio 4) y que al menos la mitad de las lesiones in situ progresan a formas
invasivas, cualquier programa que detecte lesiones incipientes sera efectivo.
Segn Fash, los principales componentes de un programa de cribado son
los siguientes:
Nivel de organizacin.
Edad de inicio.
Edad de interrupcin.
Intervalo de tomas.
Estrategias de control de los positivos.
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las pacientes de los factores de riesgo y que ellas mismas decidan sobre la frecuencia de los controles. Bristow recomienda control de todas las mujeres que sean o
hayan sido sexualmente activas a partir de los 18 aos. Tras tres citologas negativas el control se puede realizar cada tres aos a excepcin de los casos con uno o
ms factores de riesgo (historia de mltiples compaeros sexuales, multiparidad,
infecciones sexuales previas, especialmente HPV, Pap anormal previo, bajo nivel
socioeconmico, fumadora de hace tiempo). Las mujeres con histerectoma vaginal
sin antecedentes de displasia no precisan ser controladas. A similares consecuencias
llegan otros autores.
Para controlar la aparicin de displasias es conveniente controlar la incidencia
de la infeccin por HPV pero la evolucin a carcinoma infiltrante depende, adems, de otros factores. Actualmente se propone monitorizar a las pacientes con serotipos (HPV-PCR) de alto riesgo para evitar el desarrollo de cncer invasivo.
La extensin citolgica manual sobre el porta requiere un mnimo entrena-miento previo para que las clulas sean extendidas homogneamente, evitando grandes grumos que dificulten o imposibiliten la lectura. Incluso en las mejores circunstancias muchas clulas no son aprovechables para la observacin microscpica. Como alternativa a esta forma manual de extensin han surgido procedimientos automticos que requieren que la muestra sea depositada en un lquido fijador que preserva las clulas en vez de extenderlas manualmente sobre
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Parte del xito de los programas de cribado del cncer de crvix estriba en el
control de los "falsos negativos". Se habla de cifras de 5 al 25% de "falsos negativos" pero en muchas publicaciones no se concepta el trmino. Se considera que
entre el 70 y 90% de los "falsos negativos" son debidos a errores de muestreo y
que las clulas displsicas de pequeo tamao o las agrupadas en acmulos son
ms difciles de detectar y, por tanto, la causa ms frecuente de errores de interpretacin. La sensibilidad del sistema en su totalidad se considera entre el 50
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y el 90%. Sawaya considera que, de las mujeres que desarrollan cncer de crvix, el
50% no han sido estudiadas. Del 50% restante, el 10% no han sido bien seguidas. El
resto procede del grupo de mujeres sometidas a los programas de cribado y son la
consecuencia de tumores que surgen del periodo de intervalo, erro-res de la toma o
de interpretacin citolgica. Un tercio de los falsos negativos son atribuibles a errores de deteccin. Si se tiene en cuenta que el nmero de casos positivos detectados
en el cribado sobre poblacin general es escaso y que cada frotis citolgico contiene
alrededor de 300.000 clulas, ser fcil comprender que el proceso de lectura tienda
a convertirse en un trabajo en el que el cansancio, la rutinizacin y la nocin preconcebida de normalidad sean factores muy adversos. Se ha considerado que un
examen atento demanda al menos entre 5 y 10 minutos de observacin como media,
lo que significa no ms de 60-80 citologas por da de trabajo y observador. En
1988, en un intento por controlar la rutinizacin, los Clnica/ Laboratory Improvement Amendments establecieron como medida de control de calidad el reexamen
(contradespistaje) de al menos un 10%, al azar, de los casos negativos en una primera observacin. Como alter-nativa se ha propuesto el reexamen rpido (30 segundos) de cada caso negativo en la primera observacin.
NUEVAS TECNOLOGAS
MTODOS AUTOMTICOS DE VISUALIZACIN
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"AutoPap" (Neopath)
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nuevas tecnologas
Del conjunto de estos tres equipos surge el actual AutoPap Primary Screening System (TriPath Imaging) que aglutina las tecnologas que le precedieron y
que presenta las siguientes caractersticas:
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ThinPrep 2.000/3.000 Procesor, que extiende monocapa las citologas a partir de fijador lquido.
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Definicin precisa de los datos analizados tales como tamao celular, relacin ncleo/citoplasma, forma del ncleo, textura nuclear, densidad de la
cromatina, etc.
Establecer claramente el espectro de clulas y categoras diagnsticas que
el equipo soporta. Por ejemplo, presencia de clulas endocervicales, calidad de la muestra en relacin con el nmero de clulas escamosas, adems
de la evaluacin de la atipia celular.
Delimitar claramente las excepciones de utilizacin diagnstica.
Descripcin detallada de la casustica y mtodos utilizados para estandarizar y calibrar el sistema.
Establecer cules han sido los procedimientos de validacin diagnstica.
Descripcin detallada de los casos utilizados para probar el sistema.
Certificar que los casos utilizados para estandarizar y calibrar son distintos
de los utilizados para probar.
En los sistemas que utilizan algoritmos muy sofisticados (black box) los
diagnsticos deben ser validados por expertos o por colposcopia-biopsia.
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Recomendaciones
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Los datos crudos tal como los suministra un sistema de lectura automtica no
deben figurar en el informe. Estos pueden ser utilizados, junto a datos clnicos o
analticos, para formar un juicio diagnstico en los casos en los que hay que realizar
observacin manual. Se trata de datos no diagnsticos que deben ser diferenciados
de la interpretacin diagnstica dada por el citotcnico o citopatlogo que es lo que
s debe figurar en el informe.
Cuando no se considera necesaria la revisin manual, un citotcnico debe verificar que los datos generados por la computadora sean acordes con el informe, as
como tambin debe controlar que no haya datos clnicos que puedan modificar los
requerimientos de revisin de un caso en concreto.
El laboratorio debe controlar internamente quin realiza dicha verificacin de
igual modo que debe hacerlo con otros controles de calidad.
CONCLUSIONES
PRIMERA
SEGUNDA
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que precisen la intervencin final del ojo humano experto. Por tanto, los equipos
existentes son semiautomticos, con niveles diferentes de automatizacin. Los
equipos de nueva generacin que estn surgiendo actualmente incorporan tecnologa de extensin citolgica monocapa, detectores de clulas sospechosas y
localizadores guiados de las clulas sospechosas.
TERCER A
CUARTA
QUINTA
Sin embargo, se ha demostrado que las dificultades en la prevencin del cncer cervical invasivo radican ms en la falta de seguimiento de los programas de cribado por parte de
la poblacin, especialmente grupos de riesgo, que en la metodologa de deteccin. Por tanto,
en el momento presente, las estrategias organizativas y los esfuerzos econmicos deberan
dirigirse a configurar infraestructuras que sensibilicen a la poblacin para ampliar el nmero
de mujeres controladas, especialmente grupos de riesgo, y garanticen ptimamente el seguimiento y control de la poblacin.
SEXTA
Es previsible, a corto o medio plazo, la utilidad e incluso la necesidad de los equipos automatizados para el cribado citolgico del cncer de crvix, pero slo
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cuando alcanzados los objetivos prioritarios de una mayor cobertura, especialmente de la poblacin de riesgo, se d la doble circunstancia de un notable incremento del nmero de casos y un sustancial avance en la madurez de los
equipos automticos.
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