NEUROFARMACOLOGA

Farmacologa de la neuroproteccin en el ictus isqumico agudo

F.J. Fernndez-Gmez a, F. Hernndez b, L. Argandoa b,
M.F. Galindo c, T. Segura a,b, J. Jordn a,d
FARMACOLOGA DE LA NEUROPROTECCIN EN EL ICTUS ISQUMICO AGUDO
Resumen. Introduccin. El ictus es el primer motivo de discapacidad en adultos y la segunda causa de mortalidad en el mundo. El conocimiento sobre la fisiopatologa del ictus isqumico ha mejorado sustancialmente durante los ltimos 25 aos y,
como consecuencia de ello, se han desarrollado nuevas estrategias teraputicas con dos objetivos fundamentales: restablecer
el flujo sanguneo lo antes posible y minimizar los efectos deletreos de la isquemia sobre las neuronas mediante terapias neuroprotectoras. Hasta el momento, no hay frmacos aprobados para esta indicacin, pero con algunos compuestos se han obtenido resultados prometedores. Desarrollo. Este trabajo realiza una revisin crtica de diferentes estudios preclnicos de neuroproteccin en el ictus con frmacos que tienen como finalidad salvaguardar el tejido cerebral adyacente a la zona central
de dao isqumico o zona de penumbra, hasta que los mecanismos fisiolgicos o el tratamiento detengan la agresin isqumica. Se expone el potencial de las propiedades citoprotectoras de dichos tratamientos, principalmente mediante la interaccin con los procesos excitotxicos: a travs de la modulacin del cido gamma-aminobutrico, los receptores glutamatrgicos o el bloqueo de canales inicos como los de calcio y sodio. Destacamos aquellos frmacos que han demostrado su capacidad de actuar en vas intracelulares degenerativas como la apoptosis mediada por la mitocondria o por la expresin de protenas proapoptticas. Conclusin. Es muy probable que los efectos neuroprotectores requieran un tratamiento basado en una
politerapia que combine frmacos con diferentes mecanismos de accin. [REV NEUROL 2008; 47: 253-60]
Palabras clave. Apoptosis. Estudios clnicos. Excitotoxicidad. Penumbra. Tromblisis.

INTRODUCCIN
El ictus es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad a las que se enfrenta la medicina. Aunque afecta a todos
los estratos de la poblacin, su aparicin se incrementa a partir
de los 55 aos y, en el mundo desarrollado, esta enfermedad
constituye la primera causa de invalidez en adultos y es una de
las que ocasionan mayor mortalidad: alrededor de un 10% de las
muertes en los pases industrializados se deben a enfermedades
vasculares cerebrales. Adems, la demencia subsiguiente al ictus comienza a suponer un problema de salud importante. El
80% de los ictus son isqumicos y, por tanto, derivan de la falta de aporte sanguneo adecuado a un rea cerebral. En condiciones normales, el flujo sanguneo cerebral es de 55 mL/
100 g/min, lo que asegura una liberacin continuada de oxgeno
y glucosa, que sirven como substratos para mantener los potenciales de membrana de las neuronas, as como la sntesis y liberacin de neurotransmisores. Cuando el flujo disminuye a valores de 10 a 15 mL/100 g/min, el dao neuronal puede ser irrever-

2008, REVISTA DE NEUROLOGA

sible despus de 30 minutos, mientras que en las regiones que rodean a esta zona, donde la reduccin del flujo es menor (de 15 a
35 mL/100 g/min) [1], el metabolismo celular se detiene, pero la
clula se mantiene viable. Esta regin hipoperfundida se conoce
como zona de penumbra y, en su interior, las clulas sufren una
disminucin de las propiedades de excitabilidad elctrica, sin
que se perturben irreversiblemente los gradientes de iones [2,3].
En la zona de penumbra se preserva el metabolismo energtico
y, por tanto, la neurona no est condenada a la necrosis celular.
Sin embargo, si no se restablece la perfusin sangunea ni se
bloquean los mecanismos excitotxicos, el tejido en penumbra
puede derivar hacia la muerte celular. Es posible visualizar este
proceso mediante tcnicas de imaginologa y su recuperacin o
conversin al infarto se ha documentado en modelos experimentales [4]. Los estudios preclnicos en animales indican que, si el
suministro de sangre no se restaura y el tejido no es protegido
metablicamente en un mximo de seis horas, la regin de penumbra se deteriora, lo que contribuye al crecimiento centrfugo
del infarto [5]. El perodo durante el cual la penumbra se mantiene viable abre una ventana de oportunidades teraputicas que
dependen fundamentalmente de la gravedad de la isquemia, del
flujo sanguneo cerebral proveniente de vasos adyacentes, de la
vulnerabilidad selectiva del tejido neuronal afectado y de factores sistmicos como la glucemia srica, la presin arterial sistmica o la temperatura corporal [6].
Los conocimientos adquiridos en los ltimos aos acerca de
la existencia de un rea de penumbra isqumica en todo ictus y
su posible reversibilidad o, por el contrario, derivacin hacia la
muerte celular hacen entender por qu la farmacologa de la neuroproteccin ha adquirido una gran importancia en el tratamiento de la isquemia cerebral. De hecho, actualmente el esfuerzo
clnico en el ictus isqumico persigue dos objetivos principales:
reabrir las arterias ocluidas, con el consiguiente restablecimiento de la perfusin cerebral, y obtener un efecto neuroprotector
que garantice la viabilidad celular hasta que los mecanismos fi-

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Aceptado tras revisin externa: 21.05.08.

a

Departamento de Ciencias Mdicas. Facultad de Medicina. Universidad

Castilla-La Mancha. b Servicio de Neurologa, Hospital General Universitario de Albacete. c Unidad Pfizer Castilla-La Mancha de Neuropsicofarmacologa Translacional. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. d Grupo de Neurofarmacologa. Centro Regional de Investigaciones Biomdicas. Albacete, Espaa.
Correspondencia: Dr. Joaqun Jordn. Grupo de Neurofarmacologa. Departamento de Ciencias Mdicas-Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad Castilla-La Mancha. Avda. Almansa, 14. E-02006 Albacete. Fax:
+34 967 599 327. E-mail: joaquin.jordan@uclm.es
Los autores manifiestan no presentar conflicto de inters alguno.
La realizacin de este trabajo se ha llevado a cabo gracias a las ayudas
SAF2005-07919-C02-01 de la CICYT y por Investigacin sobre drogodependiencias del Ministerio de Sanidad y Consumo a JJ. FJFG es becario
CRIB-JCCM.

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siolgicos naturales o los derivados del tratamiento detengan la

isquemia [7-9].
El primer objetivo tiene como principal herramienta farmacolgica el grupo de los trombolticos. Estos frmacos tienen la
capacidad de aumentar la transformacin endgena de plasmingeno en plasmina, con la consecuente destruccin de la fibrina y la disolucin de los cogulos de sangre que ocluyen los vasos. Desde que, en el ao 1996, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense aprobara el empleo del activador del
plasmingeno tisular recombinante (rt-PA, alteplasa) por va intravenosa, basndose en un estudio del National Institute of
Neurological Disorders and Stroke (NINDS) [10], este frmaco
es el nico tromboltico intravenoso autorizado para el tratamiento de pacientes con ictus isqumico. Sin embargo, tras ms
de diez aos de uso clnico, menos del 4% de los pacientes recibe tratamiento con alteplasa. La tromblisis intravenosa presenta varias limitaciones importantes, sobre todo la que impide tratar a los pacientes una vez han transcurrido tres horas desde el
comienzo del ictus; adems, con el rt-PA intravenoso, la reperfusin y la completa recuperacin funcional se logra en menos
del 40% de los pacientes, y la transformacin de la isquemia en
hemorragia sintomtica es todava alta (5%). Hoy por hoy, no
disponemos de alternativas de utilidad probada para los pacientes que no responden a este tratamiento. Entre los procedimientos que se estn investigando con el fin de incrementar la tasa de
recanalizacin, destacan la sonotromblisis, la tromblisis intraarterial y la colocacin de dispositivos endovasculares.
El segundo objetivo en el tratamiento del ictus isqumico
agudo es la neuroproteccin, entendiendo por tal el conjunto de
medidas teraputicas que sirven para prevenir o limitar la lesin
del tejido nervioso. Para ello, han de interferir con uno o ms de
los componentes de la cascada bioqumica que se desencadena
tras la isquemia, como la inhibicin en la sntesis proteica, la
depresin de las reservas energticas intracelulares, la despolarizacin de la membrana celular, la liberacin de potasio (K+)
intracelular, seguida de la liberacin de neurotransmisores, y el
consecuente colapso metablico celular. Todo esto conduce a la
peroxidacin lipdica, la cual, en un proceso mediado por el incremento de la concentracin de calcio (Ca2+) intracelular y por
la produccin de especies reactivas del oxgeno (ERO), produce, como resultado final, la muerte neuronal [11-16].
Los tipos de muerte celular descritos en un ictus son dos:
necrosis y apoptosis. Aparte de la disparidad morfolgica y bioqumica entre ambas, la principal diferencia es que la va apopttica permite la intervencin farmacolgica en alguna de sus
tres etapas: activacin, decisin y ejecucin. En la primera etapa participan segundos mensajeros como el Ca2+, el Na+ y las
ERO de forma concomitante al proceso excitotxico. La segunda etapa se cree que est regulada por la estabilidad de la mitocondria, ya que ciertos cambios en la permeabilidad de las
membranas mitocondriales constituyen el punto de no retorno.
Finalmente, en la etapa de ejecucin, intervienen complejos enzimticos encargados de la degradacin, como es el caso de las
caspasas, calpanas y endonucleasas. El objetivo del tratamiento
neuroprotector es conseguir que las neuronas soporten mejor y
durante ms tiempo el dao derivado de la isquemia, hasta que
se restituya el flujo sanguneo cerebral, bien espontneamente,
bien por una intervencin teraputica. Se trata de que el tejido
cerebral sano no se convierta en isqumico y que ste no se convierta en necrtico. Muchos de estos frmacos se han revelado
eficaces en los estudios experimentales en animales; sin embar-

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go, hasta la fecha no se han obtenido resultados concluyentes en

los estudios realizados en seres humanos, aunque hay datos esperanzadores [17].
FRMACOS NEUROPROTECTORES
QUE ACTAN EN LA FASE DE ACTIVACIN
Dentro de este grupo se encuentran los frmacos que bloquean
el paso de iones como Ca2+ y Na+ al interior de la clula, los antagonistas de los receptores de glutamato y aquellos que previenen el dao oxidativo (Fig. 1).
La regulacin de la entrada del Ca2+ en el interior de las neuronas es una de las estrategias farmacolgicas de neuroproteccin ms estudiadas. Los canales de Ca2+ dependientes de voltaje (tipo L, N, T, P y Q) son ampliamente reconocidos como importantes reguladores del sistema nervioso. Un metaanlisis sobre el nimodipino, un inhibidor de los canales del Ca2+ tipo L, no
demostr que este frmaco, administrado por va oral, fuera eficaz, aunque en el subgrupo de pacientes tratados en las primeras
horas se constat un beneficio significativo [18]. El estudio VENUS (Very Early Nimodipine Use in Stroke), planificado para
confirmar esta hiptesis, se interrumpi antes de lo previsto por
falta de beneficio [19]. En otro estudio se confirm que la administracin intravenosa de nimodipino resultaba perjudicial, debido a sus efectos hemodinmicos [20]. El bloqueo de los canales
de Ca2+ tipo N puede suprimir procesos patolgicos en modelos
animales de experimentacin con ictus isqumico. La flunaricina, que acta principalmente sobre los canales tipo T, tampoco
ha resultado eficaz como neuroprotector en el ictus isqumico
[21]. Otra tentativa ha sido bloquear el incremento de la concentracin de Ca2+ intracelular. Algunos estudios clnicos en fase I y
II haban sealado que el quelante del Ca2+ DP-b99 poda administrarse de forma segura en pacientes con ictus. Ensayos en fase IIa han demostrado mejoras significativas en los resultados
clnicos del ictus en pacientes tratados durante las 12 horas siguientes al comienzo de los sntomas. Hay actualmente en marcha un estudio en fase III que intentar confirmar la eficacia y
seguridad de este frmaco. Tambin se han estudiado otros antagonistas del Ca2+, como el isradipino, sin obtener resultados satisfactorios. Por lo tanto, hasta ahora no hay datos que apoyen la
utilidad de los antagonistas del Ca2+ en el infarto cerebral.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del
sistema nervioso central. Es necesario para la comunicacin
normal entre las neuronas. Adems, interviene activamente en
procesos cerebrales complejos como el aprendizaje y la memoria [22]. Las acciones del glutamato estn mediadas por su interaccin con receptores postsinpticos de tipo ionotrpico de
respuesta rpida N-metil-D-aspartato (NMDA) y AMPA-kainato que controlan el flujo de iones y receptores metabotrpicos (mGluR), ligados a la fosfolipasa C y a la movilizacin intracelular de Ca2+ o a la modulacin de la adenilato ciclasa. Un
flujo sanguneo cerebral por debajo de 22 mL/100 g/min da lugar a la liberacin de grandes cantidades de glutamato y de
otros aminocidos neuroexcitadores que inducen ondas de despolarizacin recurrentes en la zona de penumbra isqumica
[23]. Si las concentraciones extracelulares de este neurotransmisor se incrementan excesivamente, pueden desencadenar reacciones patolgicas que conducen a la muerte de las neuronas
por un proceso conocido como excitotoxicidad [24].
Los antagonistas del receptor NMDA fueron los primeros frmacos neuroprotectores probados en estudios clnicos sobre el

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Figura 1. Rutas celulares activadas durante un proceso de isquemia. Dianas farmacolgicas y compuestos utilizados.

ictus. Desgraciadamente, antagonistas competitivos (selfotel) y no

competitivos (dextrorfano, aptiganel y eliprodil) no mostraron
eficacia alguna o produjeron efectos adversos muy importantes.
Como la activacin del receptor NMDA requiere la presencia de glicina, un estudio internacional, el Glycine Antagonist in
Neuroprotection (GAIN), evalu la eficacia de la administracin de un frmaco inhibidor selectivo del sitio de unin de la
glicina, el gavetsinel (GV 150526), en las primeras 12 horas tras
un accidente vascular cerebral. Los resultados mostraron que el
gavestinel era bien tolerado, con pocos efectos adversos, y una
tendencia a un mejor pronstico en el grupo tratado, pero sin alcanzar significacin estadstica [25].
Otro frmaco modulador del receptor de NMDA es el catin
divalente magnesio (Mg2+). En este caso, el Mg2+ es capaz de
bloquear los receptores NMDA, por lo que se especulaba que
podra ser de utilidad en la reduccin del dao cerebral isqumico. Sin embargo, un estudio clnico internacional en fase III que
estudi la eficacia de este catin en el ictus, el IMAGES (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke), no encontr ningn beneficio [26]. La mayora de pacientes de este estudio recibieron
Mg2+ en las tres horas posteriores al ictus. Otro estudio, el Field

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Administration of Stroke Therapy-Magnesium (FAST-MAG), obtuvo resultados satisfactorios mediante la administracin de

Mg2+ durante un promedio de 26 minutos en la fase hiperaguda
del ictus [27]. Clnicamente, los pacientes experimentaron una
mejora en un 20% de los casos, un empeoramiento en un 7% y
no se observaron variaciones en un 73%. El FAST-MAG en fase III evala la eficacia del sulfato de magnesio cuando su administracin se inicia ya por el equipo de primeros auxilios en la
fase hiperaguda y en la mejora de los resultados funcionales a
largo plazo en pacientes con ictus agudo.
Entrede los antagonistas no competitivos de los receptores
NMDA, el antitusgeno dextrometorfano y su metabolito, el
dextrorfano, demostraron ventajas neuroprotectoras en diversos
modelos experimentales [28,29]; sin embargo, su desarrollo se
suspendi por la falta de eficacia y la presencia de mltiples
efectos adversos en humanos. El estudio realizado con dextrorfano se interrumpi por la presencia de trastornos neuropsiquitricos, cardiovasculares y gastrointestinales. Otros medicamentos, como la dizolcipina y el cerestat, a pesar de su notable xito en modelos animales, han tenido la misma suerte cuando se
evaluaron en estudios clnicos [30].

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Estudios en modelos experimentales han demostrado que la

lamotrigina, un anticonvulsionante cuyo mecanismo de accin
se relaciona con la inhibicin de la liberacin de glutamato, gracias al bloqueo de los canales de Na+ dependientes de voltaje, a
dosis similares a las empleadas como monoterapia para la epilepsia, disminuye el dao isqumico en clulas del hipocampo
[31]. Este hecho hace suponer que la lamotrigina puede ser beneficiosa en la isquemia cerebral aguda, aunque su utilidad en
los seres humanos tendr que demostrarse en ulteriores estudios.
La fosfenitona es otro inhibidor de la liberacin de glutamato, al bloquear los canales de Na+. Su utilidad en la isquemia
cerebral aguda se evalu en un estudio clnico en fase III, que se
interrumpi prematuramente por la presencia de efectos indeseables del medicamento y por la falta de evidencias positivas.
Lo mismo sucedi con la propentofilina, un inhibidor del transporte de adenosina [32,33].
El lubeluzol es un bloqueador de los canales de Na+ que inhibe la liberacin de glutamato al espacio extracelular en la zona de penumbra y reduce la excitotoxicidad postisqumica. Se
cree tambin que acta disminuyendo la neurotoxicidad relacionada con el xido ntrico. En un estudio de fase III llevado a
cabo en EE. UU. se encontr una mejora significativa en pacientes tratados con lubeluzol. Sin embargo, los resultados de
un estudio europeo no mostraron diferencias cuando se compar con placebo. En un estudio ms reciente, en el que se tom
como principal variable de valoracin la evolucin funcional, el
lubeluzol no demostr su eficacia ni su seguridad. Aunque un
estudio piloto encontr que este frmaco era seguro y poda reducir la proporcin de dao celular en el ictus, ensayos clnicos
posteriores no han encontrado efectos ni en la reduccin de la
mortalidad ni en la mejora de los sntomas [34].
El receptor AMPA es el principal mediador de la rpida neurotransmisin excitatoria. Este canal est acoplado a ligandos
catinicos y es ms permeable al Na+ que al Ca2+. En varios
modelos experimentales se ha descrito la reduccin del volumen del infarto con bloqueadores del receptor AMPA. La primera generacin de antagonistas de dichos receptores fueron inhibidores competitivos, como la 2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoil-benzo[f]quinoxalina-2,3-diona (NBQX). La NBQX mostr una notable neuroproteccin en una gran diversidad de modelos animales [35]. Su uso clnico, sin embargo, se restringi
debido a su baja hidrosolubilidad y a su precipitacin en el rin. Si bien ahora disponemos de una segunda generacin de
frmacos antagonistas competitivos, que no presentan este inconveniente, ninguno ha llegado a la prctica clnica. Entre ellos
cabe destacar el ZK 200775, que condujo a un empeoramiento
neurolgico en los estudios preliminares [36], y el YM872 (zonampanel), que es altamente soluble en agua y del cual estudios
en fase I mostraron una buena tolerabilidad a la dosis de 1,25 mg/
kg/h cuando se administraba a sujetos sanos en forma de infusin durante 24 horas. Sin embargo, la aparicin de efectos secundarios, como la sedacin, y reacciones adversas asociadas al
sistema nervioso central limit la dosis mxima y dio lugar al
cese de su utilizacin.
Estamos a la espera de los resultados de los ltimos estudios, pero una revisin sistemtica de los ensayos clnicos con
antagonistas de aminocidos excitatorios en el ictus no encontr
mejoras en las tasas de muerte ni resultados favorables con el
tratamiento [37].
La minociclina es un antibitico de la familia de las tetraciclinas que, independientemente de sus aplicaciones teraputicas

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como antibitico, ha demostrado ejercer una accin neuroprotectora en modelos de isquemia [38] y modula la transmisin
glutamatrgica [39]. En octubre de 2007 se publicaron los datos
del nico estudio concluido hasta la fecha en el que se demuestra una mejora significativa en las escalas de valoracin de los
Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NIHSS), escala de
Rankin e ndice de Barthel en los pacientes que recibieron minociclina (200 mg/da durante 5 das), en comparacin con placebo, entre las 6 y 24 horas siguientes al accidente vascular cerebral [40]. Por ltimo, los posibles efectos neuroprotectores de
la minociclina tanto en traumatismos cerebrales [41] como medulares [42] han suscitado que en estos momentos haya en curso al menos un estudio piloto, del que todava no conocemos los
resultados [43].
El clometiazol es un agonista del cido gamma-aminobutrico que tiene la propiedad de incrementar la resistencia a la toxicidad celular inducida por glutamato. El estudio clnico CLASS
(Clomethiazole Acute Stroke Study) no confirm la eficacia de
este frmaco y los siguientes estudios, restringidos a pacientes
con grandes infartos carotdeos, tampoco mostraron beneficio
alguno [44]. Es interesante el hecho de que el clometiazol parece ser seguro en pacientes con infartos hemorrgicos e incluso
con hemorragia cerebral. Como efecto adverso principal destaca la sedacin.
La citicolina, un precursor de la fosfatidilcolina, reduce la
lesin de las membranas neuronales mediante el aumento de
la sntesis de los fosfolpidos y la disminucin de las concentraciones de cidos grasos libres. Diferentes investigaciones, tanto
en animales como en humanos, han mostrado que la citicolina
es un frmaco seguro y, al menos en los estudios iniciales, se sugiri que pudiera ser beneficiosa en las primeras horas de un infarto cerebral. Sin embargo, un estudio ms reciente, que compar 297 pacientes tratados con citicolina en las primeras 24 h
de evolucin con otros 127 que recibieron placebo, no encontr
diferencias ni en los resultados funcionales ni en la mortalidad,
por lo que se concluy que, aunque es segura, no es eficaz. Posteriormente, un estudio post hoc demostr que, en pacientes con
una puntuacin mayor de 8 en la NIHSS, la recuperacin fue favorable cuando se administraba citicolina [45,46]. En la actualidad, un ensayo clnico en fase III, de distribucin aleatoria y
controlado con placebo estudio ICTUS pretende demostrar la
utilidad de la citicolina en el ictus isqumico grave cuando se
administra precozmente.
Por otra parte, hay pruebas de que las ERO participan en los
procesos de isquemia; se ha formulado la hiptesis de que las
propias ERO (generadas cuando se reinstaura el flujo sanguneo en las reas del cerebro infartadas) son las causantes principales del dao originado por la reperfusin. Se han evaluado clnicamente como posibles frmacos neuroprotectores los
compuestos con capacidad de eliminar radicales libres (tirilazad, ebseleno), los quelantes de hierro (deferoxamina) o los
quelantes de radicales libres (NXY-059), as como la albmina
y las estatinas.
El ms estudiado de ellos es el tirilazad; un 21-aminoesteroide o lazaroide, sintetizado a partir de la metilprednisolona, pero
sin las funciones propias de los glucocorticoides o de las hormonas esteroideas. Aunque los estudios de fase III con este frmaco
quedaron suspendidos por la aparicin de efectos adversos, algunos de ellos haban mostrado una ligera reduccin en la mortalidad y una tendencia a una mejor recuperacin a los tres meses de esta complicacin. En el anlisis de los pacientes inclui-

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dos en el estudio RANTASS II (Randomized Trial of Tirilazad

Mesylate in Patients with Acute Stroke II) se encontr un mayor
nmero de pacientes con evolucin favorable o muy favorable a
los tres meses de evolucin y, aunque las diferencias no fueron
estadsticamente significativas, stas probablemente sern objeto de confirmacin en un estudio con mayor nmero de casos.
Por otro lado, el ebseleno, un compuesto orgnico de selenio con capacidad antioxidante, s mejor los sntomas del ictus
isqumico en un estudio clnico, de asignacin aleatoria, doble
ciego, controlado con placebo, que se llev a cabo en pacientes
con oclusin completa de la arteria cerebral media. El ebseleno
produjo una reduccin significativa en el volumen del infarto
cerebral y una mejora en los sntomas de los pacientes que empezaron el tratamiento durante las primeras seis horas desde el
comienzo de los sntomas. As pues, el ebseleno result seguro
y eficaz, por lo que hay otro estudio clnico en curso [47]. La
administracin de ebseleno durante seis semanas puede proteger el endotelio e inhibir el remodelado vascular, tal vez debido
a la supresin de la formacin de protenas eNOS [48].
El potencial neuroprotector del quelante de hierro desferoxamina emana de sus propiedades antioxidantes, de su potencial para prevenir la reaccin de Fenton y de su capacidad de estabilizar la expresin de la protena factor-1 inducible por la hipoxia (HIF-1). El HIF-1 es uno de los principales factores transcripcionales regulados por las concentraciones de oxgeno e incrementa la expresin de varios genes beneficiosos, como la
eritropoyetina, el transportador de glucosa-1 y el factor de crecimiento endotelial. En modelos animales, el tratamiento con
desferoxamina disminuye de manera muy significativa la amplitud del dao cerebral despus de una isquemia, y mejora el
comportamiento y la recuperacin sensomotora. En estos momentos se est evaluando la seguridad de la desferoxamina en
pacientes mayores de 50 aos con ictus y sin sobrecarga de hierro conocida.
El compuesto NXY-059 (Cerovive ), que acta como secuestrador de los radicales libres, demostr ser eficaz para reducir el volumen de la lesin y el dficit neurolgico en los estudios preclnicos con modelos animales, primates incluidos. Sin
embargo, los resultados positivos del primer ensayo clnico,
Stroke-Acute-Ischemic-NXY-Treatment (SAINT-I), no han podido ser reproducidos por el estudio ms amplio SAINT-II, lo que
no slo ha provocado la detencin de toda investigacin adicional sobre la utilidad clnica de Cerovive en el ictus, sino que
tambin ha sido la causa de que se cuestione la validez de las
recomendaciones STAIR (Stroke Therapy Academia Industry
Roundtable) sobre el proceso de desarrollo de la neuroproteccin en humanos.
Sin embargo, otros productos, como la albmina, pueden hacernos recuperar la ilusin por lograr una neuroproteccin eficaz en el ictus isqumico. Estudios preclnicos sugieren que la
albmina presenta efectos potencialmente neuroprotectores por
su capacidad de unirse a los cidos grasos libres e inhibir la produccin de radicales libres [49,50]. Un estudio con dosis escalonadas en fase I ha demostrado que la albmina de suero humano es segura despus de un ictus, a pesar del incremento medio-moderado del edema pulmonar [50]. El estudio aport datos
preliminares de eficacia cuando se utilizaba la dosis ms alta, ya
que se obtuvo un 80% ms de posibilidades de tener una buena
recuperacin a los tres meses que con dosis ms bajas [51]. Una
investigacin en fase I/II recientemente publicada confirm los
efectos beneficiosos de la albmina administrada durante las

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primeras 24 horas tras el comienzo de los sntomas y mostr

que estos efectos estn relacionados con la dosis y la duracin
de la administracin [52]. En estos momentos, se est llevando
a cabo un estudio en fase III (Albumin in Acute Stroke) para corroborar estos resultados. Hay que destacar que el proceso de
seleccin e investigacin de la capacidad neuroprotectora de la
albmina en el ictus no ha seguido las recomendaciones STAIR,
ya que la mayora de las evidencias provienen de un nico laboratorio cientfico, y no se ha sometido a prueba en primates ni
en animales de ambos sexos.
Las estatinas son otro grupo de frmacos con actividad antioxidante. Adems de su funcin profilctica en el ictus isqumico, tanto primario como recidivante [53-56], pueden ser tambin neuroprotectoras. Modelos animales de isquemia cerebral
aguda [58,59] y algunos estudios epidemiolgicos sugieren que
los pacientes tratados con estatinas antes o poco despus del ictus isqumico presentan una evolucin ms favorable. En el estudio de los NIH de EE. UU., Suburban Hospital Stroke Program, un 22% de los pacientes tomaba estatinas cuando fueron
ingresados. En este estudio observacional, el 51% de los pacientes que tomaban estos frmacos present un mejor pronstico, comparado con el 38% de aquellos que no los utilizaban
[60]. Otro estudio que incluy pacientes con ictus, de los que el
18% estaba tomando estatinas, revel que la presencia de resultados favorables a los tres meses fue significativamente ms frecuente en el grupo tratado con estatinas [61]. Adems, los resultados preliminares de un estudio clnico piloto apuntan a que la
terapia con simvastatina iniciada en la fase aguda del ictus isqumico puede mejorar tambin los resultados neurolgicos.
Curiosamente, las estatinas tambin son tiles en combinacin
con frmacos trombolticos. En un modelo de isquemia cerebral
en ratas inducida por embolia, la combinacin de atorvastatina
y t-PA mostr efectos neuroprotectores cuando se administraba
cuatro horas despus del ictus [62]. En un reciente estudio en la
prctica clnica, con 145 pacientes con ictus de la arteria cerebral media que recibieron tratamiento con t-PA [63], un 27,3%
de los sujetos funcionalmente independientes a los tres meses
estaba bajo el efecto de las estatinas, frente al 13,6% del grupo
de pacientes que eran dependientes o fallecieron.
El cido arndico (ONO-2506) es un nuevo frmaco inhibidor de la activacin astrocitaria, que mejora la viabilidad neuronal despus del ictus, evitando la produccin de la protena
S-100 en los astrocitos (Fig. 2). Durante la isquemia, la protena S-100 se encuentra sobreexpresada en los astrocitos y,
por tanto, induce la expresin de ARNm, iNOS, NGF y COX-2.
El cido arndico reduce el volumen del infarto cerebral y mejora la funcin neurolgica en modelos de roedores sometidos a
ictus isqumico. Este compuesto puede actuar durante un largo
perodo despus del comienzo del dao neurolgico, ya que la
activacin de los astrocitos sucede pasadas varias horas, tanto
en pacientes con ictus como en modelos preclnicos. Si bien el
cido arndico fue bien tolerado, como lo demuestran varios estudios en fase I y estudios de seguridad, su eficacia en el tratamiento del ictus agudo debe confirmarse en investigaciones futuras [64].
La protena p53, tambin conocida como guardin del genoma, se activa por seales de estrs como la hipoxia y el dao
al ADN [65,66]. La regulacin de las funciones de la p53 est
estrictamente controlada a travs de varios mecanismos, entre
ellos la trascripcin y transduccin de la p53, la estabilidad de
la protena, las modificaciones postransduccionales y la locali-

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F.J. FERNNDEZ-GMEZ, ET AL

zacin subcelular. El bloqueo de la expresin de p53

protege frente a la isquemia
cerebral en modelos animales y esta proteccin incluye la reduccin en la tasa
de apoptosis [67]. De hecho, estudios preclnicos
demuestran la eficacia de
un inhibidor de la p53 en
modelos animales de ictus
y de alteraciones neurodegenerativas. Esto sugiere
que estos frmacos inhibidores de la p53 podran reducir la extensin del dao Figura 2. Cascadas de sealizacin molecular activas en un proceso isqumico. Frmacos inhibidores.
cerebral en algunas enfermedades neurodegenerativas humanas [68]. Se ha identificado un compuesto, llamado pi- central [72]. Stravroskaya et al han identificado varios frmafitrina , del cual estudios anteriores han demostrado que inhi- cos, entre los que se incluyen antidepresivos y antipsicticos,
be la p53. Se han diseado, sintetizado y ensayado anlogos de que podran retardar la formacin del PPTM [73]. Por ejemplo,
dicha sustancia, y se ha comprobado en el laboratorio que las la prometacina en dosis utilizadas en la clnica inhibe el poro y
neuronas expuestas a distintas sustancias txicas sobreviven ejerce efectos neuroprotectores tanto en modelos in vitro como
ms tiempo cuando han entrado en contacto con estos nuevos en animales de experimentacin.
La minociclina, antes citada como modulador de la transmifrmacos. En animales de experimentacin a los que se provoc
un ictus, tambin se ha observado que los que recibieron inhibi- sin glutamatrgica, puede tambin prevenir la formacin del
dores de la p53 experimentaron un dao cerebral significativa- PPTM [74]. Recientemente, en un estudio clnico de diseo
abierto y evaluacin ciega, se ha investigado el efecto de una
mente menor que los no tratados.
Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas dosis de 200 mg de minociclina administrada por va oral du(PPAR) son factores protectores endgenos en la isquemia cere- rante cinco das, comenzando entre 6 y 24 horas despus del icbral. La activacin de PPAR- mediante pioglitazonas o tiazoli- tus. En este estudio se evaluaron la escala NIHSS y la escala
dinedionas puede reducir tambin las reacciones inmunitarias y, modificada de Rankin, as como el ndice de Barthel. Los paal mismo tiempo, muestra un poderoso potencial antiinflamato- cientes tratados con minociclina presentaron una mejora en
rio en cerebros isqumicos. La activacin de PPAR- atena la comparacin con los que recibieron placebo [40].
expresin de ICAM-1, la metaloproteinasa de matriz MMP-9 y
varias citocinas en el tejido cerebral isqumico. Adems, los agonistas de PPAR disminuyen la expresin de COX-2, una enzima FRMACOS QUE ACTAN
que participa en la produccin de ERO, e incrementan la expre- EN LA FASE DE EJECUCIN
sin de antioxidantes como la superxido dismutasa Cu/Zn. Es- Por ltimo, se incluyen dentro de este epgrafe los frmacos intos agonistas PPAR-, como la rosiglitazona, podran ser nuevos hibidores de enzimas efectoras apoptticas, como los inhibidores de las proteasas caspasas y calpanas. Se conocen dos isoforfrmacos para el tratamiento del ictus isqumico [69].
mas principales de las calpanas: la microcalpana (-calpana),
o calpana-I, y la milicalpana (m-calpana), o calpana-II, las
FRMACOS QUE ACTAN
cuales requieren concentraciones micromolares de Ca2+ bajas y
EN LA FASE DE DECISIN
altas, respectivamente, para su activacin [75]. La calpana paLa mitocondria est considerada como el principal nexo entre rece tener selectividad para algunas protenas celulares, entre
las seales de estrs celular y la ejecucin de la muerte celular ellas, protenas del citoesqueleto (espectrina), receptores de memprogramada en las neuronas [70], por lo que la etapa de decisin brana (v.g., el receptor del factor de crecimiento epidrmico),
de la muerte celular se lleva fundamentalmente a cabo en este protenas dependientes de la calmodulina, protenas G, enzimas
orgnulo. La translocacin del citocromo c desde la mitocon- implicadas en seales de transduccin (como la protena cinasa
dria hasta el citoplasma es un paso clave para la iniciacin y la C) y muchos otros factores de trascripcin [76,77]. Actualmenamplificacin de la apoptosis. La liberacin del citocromo c in- te disponemos de resultados que confirman que una excesiva
ducida por Ca2+, como ocurre en las neuronas durante el ictus activacin de la calpana ejerce un papel importante en la fisioisqumico, implica la rotura de la membrana mitocondrial ex- patologa de la isquemia cerebral. Hay un gran nmero de frterna y este proceso puede bloquearse por inhibidores de la for- macos inhibidores de la calpana descritos en estudios preclnimacin del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial cos. La mayora de ellos tienen como diana la molcula de cal(PPTM) [71]. Los bloqueadores de este poro, como la ciclospo- pana pero son poco selectivos (actan sobre otras proteasas). El
rina A y el cido bongkrkico, han demostrado tener efectos ms potente es su inhibidor natural endgeno, la calpastatina.
neuroprotectores en modelos animales de isquemia. Varios inhi- Todos ellos presentan el inconveniente de su escasa permeabilibidores de la liberacin de citocromo c han aportado resultados dad celular, lo que los convierte en malos candidatos a futuros
esperanzadores en modelos de apoptosis en el sistema nervioso frmacos neuroprotectores.

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NEUROPROTECCIN EN ICTUS

CONCLUSIONES
Con toda seguridad, en los prximos aos la farmacologa ofrecer nuevos compuestos con los que alcanzar una neuroproteccin efectiva tras un accidente vascular cerebral. Es probable
que, como sucede en la terapia recanalizadora, el tiempo desempee un papel fundamental tambin en la neuroproteccin
tras el ictus. Sin embargo, cuando las rutas intracelulares generales se hayan caracterizado y dispongamos de frmacos neuroprotectores concretos, ser posible perfilar la biologa de cada
paciente con la idea de seleccionar el tratamiento que mejor se
adapte a sus requerimientos individuales e incluso a su perfil
temporal. Aunque nadie discute que los frmacos neuroprotectores deben emplearse lo ms tempranamente posible, su utili-

zacin depende de su mecanismo de accin. As, los que actan

sobre el Ca2+ y los aminocidos excitadores tendrn menor ventana de administracin que los que actan neutralizando los radicales libres. Estos ltimos posiblemente se muestren tiles incluso muchas horas despus del inicio del cuadro. Es muy probable que parte de los fracasos habidos hasta la fecha en la bsqueda del frmaco neuroprotector ideal tras el ictus se deban al
intento de encontrar un nico frmaco eficaz. La experiencia
acumulada durante estos aos apunta ms bien a la necesidad
de utilizar combinaciones de frmacos que acten sobre varios de
los mecanismos que conducen a la muerte cerebral tras el ictus
y vigilar no slo la evolucin de las neuronas, sino tambin la
de los tejidos vasculares y la gla.

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PHARMACOLOGY OF NEUROPROTECTION IN ACUTE ISCHEMIC STROKE

Summary. Introduction. Stroke leads the list of causes of disability in adults and represents the second leading cause of death
worldwide. Knowledge about the pathophysiology of ischemic stroke has improved substantially over the past 25 years, and,
as a result of this, new therapeutic strategies have been developed with two main aims: restoration of cerebral flow and the
minimization of the deleterious effects of ischemia on neurons. Although so far there are no drugs approved for the neuroprotection therapy in stroke, there are some compounds with promising results. Development. This paper makes a critical
review of several studies on the preclinical stroke neuroprotection with drugs aimed to protect the brain tissue adjacent to the
damaged central area or ischemic penumbra zone until either the physiological mechanisms or the treatment stop the ischemic
insult. We expose the potential neuroprotective properties of these treatments mainly based on inhibiting excitotoxicity
processes mediated by gamma-aminobutyric acid receptors, glutamate release and interacting with ion channels such as
calcium and sodium. We focus on drugs which have shown to be capable of modulating intracellular degenerative pathways in
mitochondria mediated apoptosis or the expression of apoptotic proteins in experimental models. Conclusion. It is very likely
that the neuroprotective effects require a poly-drug therapy that combines different mechanisms of action. [REV NEUROL
2008; 47: 253-60]
Key words. Apoptosis. Clinical trials. Excitotoxicity. Penumbra. Thrombolysis.

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REV NEUROL 2008; 47 (5): 253-260