Normas de Buenas Prácticas de Manufactura para Radiofármacos

NORMAS DE BUENAS
PRÁCTICAS DE MANUFACTURA
PARA RADIOFÁRMACOS
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BUENA
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REGULACIÓN FARMACÉUTICA
NORMAS DE BUENAS
PRACTICAS DE MANUFACTURA
PARA RADIOFARMACOS
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BO Bolivia, Estado Plurinacional de. Ministerio de Salud. Agencia Estatal de
615.82 Medicamentos y Tecnologías en Salud
M665m Norma de Buenas Prácticas de Manufactura para Radiofármacos
No. 52 La Paz: AGEMED, 2019.- (Serie: Regulación farmacéutica No. 52)
I. BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA
II. RADIOFÁRMACOS
III. RADIOFARMACIA
1. t.
2. Serie: Regulación farmacéutica No. 52
NORMA DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA PARA RADIOFARMACOS

REGULACIÓN FARMACÉUTICA N° 52
Más información: http://www.minsalud.gob.bo

http://agemed.minsalud.gob.bo
Agencia Estatal de Medicamentos y Tecnología en Salud Telf.
4
(591-2-2440122), Calle Capitán Ravelo N°2199
Resolución Administrativa Regulatoria Nro. 52, del 27 de noviembre de 2019
Depósito Legal: 4-1-580-19-P.O.
Actualización:
Comité de Ediciones - AGEMED
Agencia Estatal de Medicamentos y Tecnología en Salud (AGEMED)
Cooperación Técnica
Dra. Lizz Nataly Villarroel Fernandez (Agencia Boliviana de Energía Nuclear)
Dra. Sdenka Maury Fernandez (Programa Nacional de Lucha Contra el Cáncer)
Esta publicación fue posible con recursos propios de AGEMED – Bolivia

La Paz: Departamento de Vigilancia y Control – Dirección General Ejecutiva de AGEMED
©Ministerio de Salud 2019
Esta publicación es propiedad de la Agencia Estatal de Medicamentos y Tecnología del

Ministerio de Salud del Estado Plurinacional de Bolivia, se autoriza su reproducción total o
parcial, a condición de citar la fuente y la propiedad.
ARMACÉUTICA
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MINISTERIO DE SALUD
AUTORIDADES NACIONALES
Dr. Aníbal Cruz Senzano

MINISTRO DE SALUD
Dr. Erwin Viruez Soleto

VICEMINISTRO DE SALUD Y PROMOCIÓN
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Felipe Quilla Muni
VICEMINISTRO DE MEDICINA N
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TRADICIONAL E INTERCULTURALIDAD R
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Dra. Patricia Tames Parra

DIRECTORA GENERAL EJECUTIVA a.i. DE
AGENCIA ESTATAL DE MEDICAMENTOS Y BUENA
TECNOLOGÍAS EN SALUD-AGEMED
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PRESENTACIÓN
En mandato a lo establecido en la Constitución Política del Estado

Plurinacional de Bolivia, de proteger, garantizar y sostener el derecho a la
salud, el Ministerio de Salud promoviendo el Plan Nacional de Desarrollo-
PND orientado a mejorar la calidad de vida, el bienestar colectivo y el
acceso de la población a la salud, y el interés del Estado en apoyar a la
implementación de nuevas tecnologías y fortalecer la fabricación de
radiofármacos a nivel nacional destinados a mejorar la salud de la
población boliviana, los servicios de salud del Sistema Único de Salud
Gratuito y Universal (SUS) y la política sanitaria SAFCI, la Agencia Estatal
de Medicamentos y Tecnologías en Salud – AGEMED, entidad
responsable de la vigilancia y control de medicamentos del Ministerio de
Salud, en el marco del Decreto Supremo N° 2905, presenta a continuación
un documento Técnico-Normativo en materia de radiofármacos referente
a Buenas Prácticas de Manufactura.
7
Los radiofármacos son una tecnología importante para una mejor
comprensión de las enfermedades humanas y para el desarrollo de
N
tratamientos efectivos. La disponibilidad de nuevos radioisótopos y O
radiofármacos puede generar soluciones sin precedentes para realizar R
M
mejores diagnósticos, seguimientos, estadificaciones, re-estadificaciones A
de patologías oncológicas y además de aplicarse a otros problemas
clínicos. DE
BUENA
La presente Norma es una complementación a la regulación vigente, por
tanto, la fabricación y el control de radiofármacos; se realizará en
conformidad con La ley del Medicamento No 1737, Normas de Buenas P
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Prácticas de Manufactura, Guía de Inspección de Buenas Prácticas de Á
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Manufactura y regulación vigente. TI
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A
Esta Norma se fundamenta en propuestas y recomendaciones planteadas S
por la Organización Mundial de la Salud y el Organismo Internacional de
Energía Atómica.
DE
Dra. Patricia Tames Parra MANUF
DIRECTORA GENERAL EJECUTIVA a.i.
AGENCIA ESTATAL DE MEDICAMENTOS Y
TECNOLOGÍAS EN SALUD A
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9 NORMA DE BUENAS PRÁCTICAS DE
CONTENIDO
INTRODUCCIÓN 13
1. ALCANCE 15
2. PRINCIPIOS 16
3. GLOSARIO Y ACRÓNIMOS 17
Glosario 17
Acrónimos 24
4. PERSONAL 24
Generalidades 24
Capacitación 25
11
Programa de salud 26
5. INFRAESTRUCTURA Y N
O
EQUIPAMIENTO 26 R
M
Generalidades 26 A
Áreas limpias 29
Equipamiento 30 DE
BUENA
6. PRODUCCIÓN 31
7. ETIQUETADO 32
8. DOCUMENTACIÓN 35 P
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9. GARANTÍA DE CALIDAD Y Á
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CONTROL DE CALIDAD 36 TI
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Generalidades 36 A
S
Materia Prima 38
Muestreo y muestra de retención 39
Liberación de producto 39 DE
ANEXOS 41 MANUF
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12
INTRODUCCIÓN
La producción y la manipulación de los radiofármacos son

potencialmente peligrosas. El nivel de riesgo depende del tipo de
radiación, de la energía de la radiación y del periodo de
semidesintegración de los isótopos radioactivos. Se debe prestar
especial atención a la prevención de la contaminación cruzada, a la
retención de los contaminantes de radionucleidos y a la eliminación
de los residuos.
Debido al corto periodo de vida útil de sus radionucleidos, algunos

radiofármacos pueden liberarse al mercado antes de que se
completen todos los análisis de control de calidad. En este caso, es 13
fundamental que exista una descripción precisa y detallada de todo

N
el procedimiento de liberación, incluida las responsabilidades del O
personal implicado y una continua evaluación de la eficacia del R
M
sistema de garantía de calidad. A
La fabricación del radiofármaco final debe describir y justificar los DE

BUENA
pasos necesarios para la fabricación de la sustancia activa y del
producto terminado y que parte de las Normas de Buenas Prácticas
de Manufactura las cuales son de aplicación al proceso o a las P
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etapas de fabricación específicos. Á
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La preparación de radiofármacos implica el cumplimiento de la A
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normativa vigente sobre protección radiológica.
Los radiofármacos de administración parenteral deben cumplir los

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requisitos de esterilidad (exigidos a los productos estériles) y, cuando
MANUF
proceda, las condiciones asépticas de trabajo para la fabricación de
medicamentos estériles descritas en la Tercera Parte de la Norma A
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de Buenas Prácticas de Manufactura.
Las especificaciones y los procedimientos de los ensayos de control

de calidad de la mayoría de los radiofármacos se especifican en las
farmacopeas reconocidas por Ley.
14
ARMACÉUTICA
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1. ALCANCE
La fabricación de radiofármacos debe realizarse de acuerdo con

los principios recogidos en la Norma de Buenas Prácticas de
Manufactura vigente. Estas directrices recogen, en concreto,
algunas de las prácticas, que pueden ser específicas para los
radiofármacos.
1.1. El alcance de estas directrices incluye la producción y

control de calidad de los siguientes tipos de productos:
a) Componentes y precursores radioactivos usados en

la preparación de radiofármacos, como:
Radiofármacos para uso en Tomografía por Emisión
de positrones (PET), Radiofármacos para uso en
15
(SPECT) Tomografía Computarizada de Emisión de
Fotón Único, Radiofármacos listos para su uso, los
generadores de Radionucleídos (en función a la
NORMA DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA PARA RADIOFÁRMACOS

verificación de controles y parámetros establecidos
en los protocolos y solicitud de importación),
componentes radioactivos (generalmente el eluído
de un generador de radio-nucleídos), precursores
(como muestras de pacientes) para su uso en
radiofármacos o utilizados en la radio-marcación de
otras sustancias previo a su administración. En
función a que los radiofármacos incluyen, pero no
se limitan a compuestos inorgánicos, orgánicos,
péptidos, proteínas, anticuerpos monoclonales y
fragmentos celulares, así como oligonucleótidos,
marcados con radionúcleidos con una vida media de
unos pocos minutos a varios días.
b) Componentes y Precursores no radioactivos: desde
el punto de vista de la síntesis, química, purificación,
procesamiento formulación y envasado,
esterilización aséptica o esterilización terminal. Así
como aquellos utilizados en la preparación de
kits fríos o juegos de reactivos, no radioactivos;
componentes utilizados en la preparación de
compuestos marcados, entre otros.
1.2 No se considerarán los aspectos establecidos en estas

directrices:
a) Para aquellos procesos y procedimientos

relacionados con la producción de radionucleidos
vía ciclotrón y/o reactor (Sistema de Target y
transferencia desde el ciclotrón hasta el módulo de
síntesis), por considerarse parte de la obtención del
ingrediente farmacéutico activo.
b) Para Radiofarmacias Hospitalarias donde se realiza

la dispensación, marcación, fraccionamiento de
16 moléculas radioactivas a partir de generadores de
radionucleidos precursores y equipos reactivos que
dispongan de una autorización de comercialización,
se consideraran los planes de gradualidad para
certificación de Buenas Prácticas de Manufactura.
2. PRINCIPIOS
La elaboración de Preparaciones Radiofarmacéuticas debe ser

realizada de conformidad con los principios básicos de Buenas
Prácticas de Manufactura. En particular la elaboración y control de
estos, deben contemplar las precauciones relacionadas con la
radioprotección, prevención de contaminación cruzada y
diseminación de contaminantes radioactivos y la eliminación de
desechos radioactivos, establecidas en reglamentaciones
nacionales e internacionales.
Las consideraciones contempladas en el presente documento

deben ser entendidas como suplementarias a los requerimientos
generales de Buenas Prácticas de Manufactura y específicas para
estos productos.
Debido a que algunas preparaciones radiofarmacéuticas son
liberadas y administradas al paciente poco después de su
producción, el control de calidad resulta en ciertos casos
retrospectivo. Por lo expuesto, el cumplimiento estricto de Buenas
Prácticas de Manufactura resulta imprescindible, así como también
una evaluación continua de la eficacia del Sistema de Calidad.
3. GLOSARIO Y ACRÓNIMOS
Glosario
Actividad: o Velocidad de desintegración es el número de átomos

desintegrados de una sustancia por unidad de tiempo.
La unidad en S.I. es el Bq que es una desintegración
por segundo.
Aislador: Unidad descontaminada que cumple con la Clase A y 17
proporciona un aislamiento riguroso y continuo de su

interior con el ambiente exterior.

Becquerel (Bq): En el Sistema Internacional de Unidades, (SI), es
la unidad de medida de las transformaciones nucleares,
y se define como una desintegración nuclear por
segundo.
Calibrador de dosis: Instrumento que se utiliza para determinar la

actividad del material radioactivo expresada en
becquerel (Bq) o Curio (Ci).
Celdas calientes: Estaciones de trabajo blindadas protegidas para

la fabricación y manipulación de materiales
radioactivos. Las celdas calientes no están diseñadas
necesariamente como aisladores.
Ciclotrón: Acelerador de partículas cargadas, que combina un

campo eléctrico alterno y un campo magnético.
Curio (Ci): Unidad fundamental de actividad, se define como 3,7

x 10E10 desintegraciones nucleares por segundo. El
milicurio (mCi) y el microcurio (μCi) son subunidades
de uso común. Ambas tienen una relación estrecha en
el uso con el Becquerel, siendo 1 mCi = 37 MBq.
Dosis: Actividad de un radiofármaco expresada en Bq o Ci para

realizar un estudio diagnóstico o producir un efecto
terapéutico.
Estación de trabajo: Espacio donde se realizan las operaciones.

Puede ser un aislador o una celda caliente, aislados
completamente del ambiente circundante, o una cabina
de seguridad abierta al ambiente por su parte
delantera.
Excipiente o excipiente farmacéutico: Sustancia o mezcla de

18 sustancias que, en las cantidades presentes en una
forma farmacéutica, no tiene actividad farmacológica y
cuya función es asegurar la estabilidad,
biodisponibilidad, aceptabilidad y facilidad de
administración del (los) ingrediente(s) farmacéutico(s)
activo(s) del medicamento.
Fecha de calibración: Fecha y hora arbitrariamente asignada para
el momento en el que se calcula la actividad del
producto.
Fecha de fabricación: Fecha en la cual se completa el ciclo de

fabricación del producto terminado. Puede establecerse
también como la fecha en la que se inicia el último
ensayo de potencia válido.
Fecha de vencimiento: Fecha límite para el uso del producto. El

período de vencimiento (es decir, el tiempo transcurrido
entre la fecha de fabricación y la fecha de vencimiento)
se basa en el conocimiento de las propiedades
radioactivas del producto y los resultados de los
estudios de estabilidad de la forma farmacéutica
terminada.
Fecha de valoración: Fecha (y hora, si fuera aplicable) en la cual
se realiza la valoración concreta de la actividad.
Fraccionamiento: División de un insumo radiofarmacéutico en las

condiciones que aseguren su calidad.
Fuente: 1) Cualquier elemento que pueda causar exposición a las

radiaciones, por ejemplo, por emisión de radiación
ionizante o de materiales radioactivos y que puede
tratarse como un todo a efectos de la protección y
seguridad.
2) Material radioactivo utilizado como fuente de radiación.
Fuente abierta: Todo material radioactivo que durante su utilización

puede entrar en contacto directo con el ambiente.
Fuente sellada: Todo material radioactivo permanentemente 19
incorporado a un material, encerrado en una cápsula
hermética con resistencia mecánica, suficiente para

impedir el escape del radioisótopo o la dispersión de la
sustancia radioactiva en las condiciones previsibles de
uso y desgaste.
Generador: Sistema que permite una separación radioquímica

efectiva de un radionucleido (denominado hijo), a partir
de otro radionucleido precursor (denominado padre).
Según las propiedades del radionucleido hijo puede
emplearse directamente como radiofármaco o ser
utilizado para el marcaje de otras sustancias.
Generador de larga vida: Generador cuyo tiempo de vida útil es

mayor a 2 semanas.
Impurezas radioquímicas: En una preparación radiofarmacéutica

las impurezas pueden ser el resultado de la
descomposición y de procedimientos de preparación
indebidos. La radiación causa la descomposición del
agua, uno de los ingredientes principales de la mayoría
de los preparados radiofarmacéuticos, lo cual produce
átomos reactivos de hidrógeno y radical hidroxilo entre
otros, además de peróxido de hidrógeno. Este último
se forma en presencia de radical oxígeno, los cuales se
originan a partir de la descomposición radiolítica del
oxígeno disuelto. La radiación también puede afectar al
preparado radiofarmacéutico en sí mismo, produciendo
un aumento de iones, radicales y estados excitados.
Estas especies se pueden combinar entre sí o con las
especies activas formadas a partir del agua.
Isótopo: Núclido con igual número atómico y diferente número de

masa atómica.
Juego de reactivos o Kit frio: Uno o más viales que contienen

20 sustancias no radioactivas (ligando, agente reductor,
estabilizador, etc.) estériles y apirógenas requeridas
para reaccionar con un isótopo radioactivo y producir
un radiofármaco específico.
Liberación paramétrica: Se define como la liberación de partidas o

lotes de productos estériles con esterilización terminal,
basada en el cumplimiento de los parámetros de
esterilización críticos y definidos, y sin tener que realizar
las pruebas que figuran en Pruebas de Esterilidad. La
liberación paramétrica es posible cuando la forma de
esterilización se comprende bien, los parámetros
físicos del procesamiento están bien definidos y son
predecibles y mensurables, y cuando la letalidad del
ciclo ha sido validada microbiológicamente mediante el
uso de indicadores biológicos apropiados o, en el caso

de radiación ionizante, mediante el uso de pruebas
dosimétricas y microbiológicas adecuadas.
Medicina nuclear: Es una especialidad de la medicina que utiliza

los isótopos radioactivos, las radiaciones nucleares, las
variaciones electromagnéticas de los componentes
del núcleo atómico y técnicas biofísicas afines, para la
prevención, diagnóstico, terapéutica e investigación
médica.
Muestras autólogas: Referido al tipo de muestras biológicas del

paciente, como, por ejemplo: glóbulos rojos, leucocitos,
plaquetas, proteínas, entre otros, para ser usadas en él
mismo propiamente.
Núclido o Nucleido: Átomo caracterizado por un número de masa,
número atómico, y estado nuclear de energía, con una
vida media lo suficientemente larga para ser
observado.
Período de semidesintegración: Tiempo necesario para que se

desintegren la mitad de los núcleos de una muestra
inicial de un radionucleido.
21
PET: Positron Emission Tomography (por sus siglas en inglés) –
Tomografía por Emisión de Positrones: es una técnica

no invasiva de diagnóstico por imágenes, de la actividad
metabólica de los órganos y tejidos del cuerpo humano.
Precursor: Radionucléido producido industrialmente para el

marcado radioactivo de otras sustancias antes de su
administración.
Pureza radioquímica: Constituye la proporción de la actividad

total que está presente en la forma química deseada.
Pureza radionucleidica: Se define como la relación existente

entre la actividad correspondiente a un determinado
radionucléido y la actividad total del compuesto.
Radioactividad: Propiedad de ciertos núclidos para emitir radiación

por la transformación espontánea de su núcleo.
Radiofarmacia: 1) La Radiofarmacia es una especialidad sanitaria

que estudia los aspectos farmacéuticos, químicos,
bioquímicos, biológicos y físicos de los radiofármacos,
aplicando dichos conocimientos en los procesos de
diseño, producción, preparación, control de calidad y
dispensación de radiofármacos, tanto en su vertiente
asistencial (diagnóstica y terapéutica) como en
investigación.
2) Establecimiento donde se realiza cualquier actividad

o procedimiento relacionado con la obtención de
material radioactivo, síntesis en sitio, recepción,
elaboración, transformación, adecuación, análisis de
control de calidad, dispensación, elución, mezcla,
ajuste de dosis, reenvase y/o reempaque, embalaje,
almacenamiento, conservación, custodia, distribución,
radiomarcación, disposición final, y/o cualquier otra
actividad que incluya algún tipo de manipulación de
22 radiofármacos, radionucleidos, juego de reactivos o
kits, radiomarcación de muestras autólogas y
generadores para uso humano con fines médicos, para
ser administrados a pacientes de un servicio de
medicina nuclear habilitado.
Radiofarmacia hospitalaria: Es dependiente de un Centro de

Medicina Nuclear, y sus actividades están relacionadas
con la dispensación, marcación, fraccionamiento de
moléculas radioactivas para uso interno.
Toma en cuenta las normas de Buenas Prácticas de

Manufactura para radiofármacos y las de protección
radiológica.
Radiofarmacia centralizada: Esta referida a un establecimiento

dependiente y/o independiente de un Centro de
Medicina Nuclear que realiza la etapa final de la
preparación del radiofármaco y/o dispensación de
dosis a partir de productos comerciales. Sus productos
pueden ser para uso interno y/o abastecimiento a una
Radiofarmacia Hospitalaria.
Toma en cuenta las normas de Buenas Prácticas de
Manufactura para radiofármacos y las de protección
radiológica.
Radiofarmacia industrial: Es el establecimiento que realiza

actividades de producción industrial de radionucleidos.
Sus productos pueden ser entregados a las
Radiofarmacias centralizadas y Hospitalarias.
Considera las normas de Buenas Prácticas de

Manufactura de radiofármacos y las de protección
radiológica.
Radiofármaco: Cualquier producto que cuando esté preparado

para su uso con finalidad terapéutica o diagnóstica,
contenga uno o más radionucleidos (isótopos
radiactivos) 23
Radionúclido o Radionucleido: Átomo cuyo núcleo es inestable

y que al tender al equilibrio decae emitiendo rayos
gamma o partículas subatómicas. Núclido Radioactivo.
Radiomarcación: Unión de átomos radioactivos con pequeñas

cantidades de sustancias químicas que actúan como
ligandos para la obtención de un radiofármaco.
Verificación de desempeño: Se refiere al procedimiento de prueba

aplicado regularmente a un sistema (por ejemplo,
sistema de cromatografía líquida) para demostrar
consistencia en la respuesta.
Verificación de un procedimiento analítico: Proceso por el cual

un método farmacopéico o procedimiento analítico
validado demuestra ser adecuado para el análisis a
realizar.
Vida útil: Período de tiempo durante el cual un medicamento, si se

almacena correctamente, cumple con las
especificaciones establecidas y que se determina
mediante el correspondiente estudio de estabilidad. Es
usada para establecer la fecha de vencimiento de cada
lote.
Acrónimos
BPM: Buenas Prácticas de Manufactura
PET: Positron Emission Tomography. En español: Tomografía por

Emisión de Positrones
SPECT: Single Photon Emission Computed Tomography. En

español: Tomografía Computarizada de Emisión de Fotón
Único
24 OIEA: Organismo Internacional de Energía Atómica.
OMS: Organización Mundial de la Salud.
4. PERSONAL
Generalidades
4.1 El establecimiento de fabricación, ya sea una radiofarmacia

hospitalaria, una radiofarmacia centralizada, un centro o
institución nuclear, un fabricante industrial o un centro de
PET y su personal, deben estar bajo el control de una
persona autorizada Bioquímico Farmacéutico, Químico
Farmacéutico ó Farmacéutico que tenga un historial
comprobado de logros académicos junto con un nivel

demostrado de prácticas y experiencia en radiofarmacia
y seguridad radiológica. La persona autorizada será la
responsable de la liberación de los productos.
4.2 Se prestará especial atención a la selección del personal

destinado a trabajar en áreas controladas y supervisadas
(zonas calientes) y en áreas limpias, debe poseer
formación complementaria, mediante entrenamiento
técnico, y experiencia apropiada para dichas funciones,
asegurando su compromiso con las reglamentaciones en
materia de protección radiológica y Buenas Prácticas de
Manufactura y no estén sujetos a ninguna enfermedad o
condición que pueda comprometer la integridad del
producto.
4.3 En las áreas limpias o asépticas sólo debe estar presente

el personal mínimo necesario para la ejecución del
trabajo.
4.4 Durante la elaboración de radiofármacos, juegos de

reactivos o productos estériles, el acceso a estas áreas
estará restringido. Los procedimientos de inspección y
control deben ser realizados, dentro de lo posible, fuera 25
de estas áreas.

4.5 La movilización del personal entre áreas radioactivas y
no radioactivas sólo podrá realizarse si son respetadas
estrictamente normas de seguridad de radioprotección.
Capacitación
4.6 Todo el personal (incluido el de mantenimiento y limpieza)

que trabaje en zonas controladas y supervisadas (zonas
calientes) y áreas limpias donde los productos
radioactivos se fabriquen, deben recibir formación
adicional específica inicial y continua para estos tipos de
procedimientos y productos.
4.7 Debe establecerse un sistema de capacitación continua

del personal que contemple su entrenamiento en Buenas
Prácticas de Manufactura, manejo seguro de materiales
radioactivos y procedimientos de radioprotección que
permita a su vez su acceso al conocimiento actualizado
de los últimos desarrollos en los diferentes campos de
interés. Deben ser mantenidos los registros de inducción
y capacitación según corresponda y realizar una
evaluación de la eficacia del programa de entrenamiento.
Programa de salud
4.8 La evaluación del estado de salud debe realizarse previo

a la contratación del personal y periódicamente luego de
su ingreso. Por tanto, la institución productora o
receptora de radionucleidos o radiofármacos, debe
contar con un programa de control de salud del personal,
en función a las actividades a desarrollarse,
particularmente si estas comprenden el radio-marcaje de
células y/o radiofármacos autólogos, elementos de
carácter biológico, entre otros.
26 4.9 Todo personal involucrado en actividades de producción,

control de calidad, almacenamiento y mantenimiento de
productos radioactivos debe seguir estrictamente las
normas establecidas para el manejo de estos productos
y ser monitoreados por posibles exposiciones a
radiaciones y/o contaminación.
5. INFRAESTRUCTURA Y EQUIPAMIENTO
Generalidades
5.1 Los productos radioactivos deben fabricarse en áreas

controladas (control ambiental y radioactivo). Todas las
etapas de la fabricación deben realizarse en
instalaciones dedicadas a radiofármacos con un sistema

de contención.
5.2 Las instalaciones deben estar localizadas, diseñadas,

construidas y mantenidas conforme a las operaciones
que sean realizadas en las mismas.
5.3 Las áreas donde sean manipulados materiales
radioactivos deben estar diseñadas teniendo en
consideración aspectos relacionados con la
radioprotección, además de aquellos relativos a las
condiciones de limpieza y esterilidad, cuando
corresponda. Las superficies internas (pisos, paredes y
techos) no deben desprender partículas, deben ser lisas,
impermeables y libres de grietas y permitir su fácil
limpieza y descontaminación.
5.4 Los drenajes deben evitarse siempre que sea posible y,

a menos que sean esenciales, deben excluirse de las
áreas asépticas.
5.5 La entidad contará con las instalaciones

correspondientes para el tratamiento de los desechos
radioactivos y no-radioactivos, que cumplan con las 27
regulaciones vigentes para el almacenamiento de
acuerdo con sus características. Se establecerán

procedimientos escritos para esta actividad.
5.6 Deben tomarse las precauciones necesarias para evitar

contaminación del sistema de drenaje con efluentes
radioactivos.
5.7 Las instalaciones se mantendrán en buen estado de

conservación y limpieza, en condiciones sanitarias y
libres de contaminación radioactiva; se dispondrá de los
controles pertinentes, que permitan detectar una posible
contaminación radioactiva.
5.8 Se implementarán programas de mantenimiento

preventivo, calificación y calibración, que garanticen que
todos los locales y equipos empleados en la fabricación de
radiofármacos son adecuados y están certificados. Estas
actividades serán realizadas por personal competente y
se mantendrán los registros correspondientes.
5.9 Las instalaciones tendrán espacio suficiente para llevar a
cabo las operaciones, permitiendo un eficiente flujo de
trabajo y una comunicación y supervisión efectiva.
5.10 La elaboración de productos radiofarmacéuticos

derivados de sangre o plasma humano deben realizarse
en áreas segregadas y con equipos dedicados para tal
fin.
5.11 A fin de prevenir riesgos por contaminación cruzada,

deben adoptarse todas o algunas de las siguientes
medidas:
a. Procesamiento y envasado en áreas segregadas
b. Evitar la fabricación simultánea de más de un

producto radioactivo en el mismo puesto de trabajo
28 a fin de disminuir el riesgo de contaminación
cruzada o sustitución, excepto que se encuentren
efectivamente segregados.
c. Transferencia de material a través de esclusas,

extracción de aire, cambio de vestimenta y lavado y
descontaminación cuidadosa del equipamiento.
d. Protección contra riesgos de contaminación por

recirculación de aire no tratado o por reingreso
accidental de aire extraído.
e. Utilización de sistemas cerrados de elaboración.

f. Prevención de formación de aerosoles.
g. Utilización de recipientes esterilizados.
5.12 Las cañerías, válvulas y filtros de venteo deben estar

diseñados de forma tal que permitan la validación de
limpieza y descontaminación.
Áreas limpias
5.13 La iluminación, calefacción, ventilación y, si es necesario,

el aire acondicionado debe diseñarse para asegurar la
prevención de la contaminación de los productos y la
exposición del personal a la radioactividad a la vez que
mantendrá una temperatura y humedad relativa que
garanticen el confort del personal que trabajará con
vestimenta protectora.
5.14 El sistema de ventilación de las instalaciones de

producción de radiofármacos debe cumplir con el
requisito de prevenir la contaminación de los productos y
la exposición del personal de trabajo a la radioactividad.
Los patrones adecuados de presión y flujo de aire deben
mantenerse mediante métodos apropiados de
aislamiento / envoltura. Los sistemas de tratamiento de 29
aire para áreas tanto radiactivas como no radiactivas
deben equiparse con alarmas para que el personal de

trabajo en el laboratorio sea advertido de cualquier falla
en estos sistemas.
5.15 No se recirculará el aire extraído de lugares en los que

se manipulen productos radioactivos. Se diseñarán las
salidas de aire de forma que se minimice la posible
contaminación ambiental por partículas y gases
radioactivos, adoptándose las medidas adecuadas para
proteger las áreas controladas de la contaminación
microbiana y por partículas.
5.16 Debe disponerse de unidades de manejo de aire

independientes para las áreas radioactivas y áreas no
radioactivas. El aire proveniente de las áreas donde
hayan sido manipulados materiales radioactivos debe ser
eliminado a través de filtros apropiados, verificando su
desempeño periódicamente.
5.17 Deben usarse áreas de presión positiva para procesar

productos estériles. En general, cualquier radioactividad
debe manejarse dentro de áreas específicamente
diseñadas mantenidas bajo presiones negativas. Por lo
tanto, la producción de productos radiactivos estériles
debe realizarse bajo presión negativa rodeada por una
zona de presión positiva, asegurando que se cumplan los
requisitos adecuados de calidad del aire.
5.18 Los radiofármacos estériles pueden obtenerse mediante

fabricación aséptica o mediante esterilización terminal.
En todo caso, las instalaciones deben mantener un nivel
de limpieza ambiental adecuado al tipo de actividad que
se lleve a cabo, según se establece en las Buenas
Prácticas de Manufactura (Tercera Parte: Productos
Farmacéuticos Estériles) vigentes.
30 5.19 En el caso de utilizar sistemas cerrados automáticos

(síntesis química, purificación, filtración esterilizante en
línea), se considera adecuado un ambiente de grado C
(normalmente “celda caliente”). La alimentación del aire
a las celdas calientes será con aire filtrado, garantizando
un nivel de limpieza en correspondencia con su
clasificación. Las actividades de producción aséptica
deben llevarse a cabo en un área de grado A.
Equipamiento
5.20 Debe disponerse de un listado de equipamiento y

dispositivos críticos incluyendo balanzas, estufas de
despirogenado, dosímetros, filtros esterilizantes, etc.
Estos deben ser calibrados y controlados a intervalos
regulares y verificados diariamente o antes del inicio de

la producción. Los resultados de estos ensayos deben
incluirse en los registros diarios de producción.
5.21 Debe disponerse de equipos y dispositivos específicos

para la medición radioactiva y para los estándares de
referencia. Para la medición de vida media muy corta, la
Autoridad Reguladora Nuclear tiene la competencia para
la calibración del equipamiento.
6. PRODUCCIÓN
6.1 Todos los procesos de producción deben ser realizados

siguiendo procedimientos escritos, llevando los registros
correspondientes. Los mismos deben ser periódicamente
revisados y actualizados. Todos los registros de
producción deben estar iniciados por el operador y
verificados en forma independiente por otro operador o
supervisor.
6.2 Debe prestarse especial atención en la validación de

métodos de esterilización.
6.3 En la preparación del producto radiofarmacéutico se 31

utiliza una amplia variedad de equipamiento. En caso de
utilizarse técnicas cromatografícas para la preparación y

purificación de productos debe evitarse la contaminación
cruzada radioactiva, por lo general mediante el uso de
equipos dedicados a uno o varios productos marcados
con el mismo radionucleido. Debe estar definido el
período de vida útil de las columnas. Debe tomarse
recaudos en la limpieza, esterilización y funcionamiento
de los liofilizadores utilizados en la preparación de juegos
de reactivos.
6.4 En caso de utilizar gas inerte para el llenado de los viales

el mismo debe ser filtrado a fin de evitar la contaminación
microbiana.
6.5 Todos los envases que contengan preparaciones

radiofarmacéuticas, independientemente de su estado
dentro del proceso de manufactura, deben estar
correctamente identificados mediante rótulos seguros.
6.6 El embalaje y transporte de radiofármacos debe ser

realizado siguiendo las normas vigentes en materia de
radioprotección.
7. ETIQUETADO
7.1 Los productos radiofarmacéuticos deben estar

claramente identificados mediante etiquetas, que deben
permanecer adheridas permanentemente a los
contenedores durante las condiciones establecidas de
transporte, distribución, manipulación y uso.
7.2 Por motivos de exposición a la radiación, se acepta que

la mayor parte del etiquetado del envase primario se
realice antes de la fabricación. Las etiquetas de los viales
estériles vacíos y cerrados pueden contener información
parcial antes del llenado, siempre que esto no
32 comprometa la esterilidad o impida el control visual del
vial una vez lleno.
7.3 Si el envase final no es adecuado para el etiquetado, la

etiqueta debe aparecer en su paquete.
7.4 La información declarada en la etiqueta corresponderá

con la registrada en el registro de producción del lote.
7.5 Las etiquetas de radiofármacos deben cumplir con la

regulación nacional y los acuerdos internacionales.
7.6 Para radionucleidos y radiofármacos, toda etiqueta en el

envase primario debe cumplir mínimamente lo siguiente:
a. Nombre del producto farmacéutico.
b. Número de lote.
c. Nombre del radionucleido.
d. Nombre o logotipo del fabricante.

e. Nombre del profesional responsable.
f. Símbolo internacional de la radioactividad, en

función a la pertinencia.
g. Contenido según corresponda
h. La radioactividad por dosis unitaria:
i) Para preparaciones líquidas, la radioactividad

total en el recipiente, o la concentración
radioactiva por mililitro en una fecha determinada
y si es necesario, hora y el volumen de líquido en
el recipiente.
ii) Para las preparaciones sólidas, como las 33
preparaciones liofilizadas, la radioactividad total

en una fecha determinada, si fuera necesario, la

hora.
iii) Para las cápsulas, la radioactividad de cada una

en una fecha determinada, y si es necesario, hora
y el número de unidades en el recipiente.
7.7 La etiqueta del envase externo secundario de kit fríos o

liofilizados, debe indicar mínimamente:
a. Vía de administración.
b. Composición cualitativa y cuantitativa.
c. Fecha de vencimiento y lote.
d. Condiciones especiales de conservación.
e. Ver prospecto adjunto

f. Nombre del director técnico.
g. Nombre y/o logotipo del laboratorio fabricante o

licenciante.
h. País de origen del fabricante.
i. Etiqueta para productos importados o leyenda para

productos nacionales, de identificación de la
empresa o laboratorio representante en Bolivia.
7.8 El inserto en el paquete debe contener la información

específica del producto y las indicaciones de uso. Esta
información es especialmente importante para los kits de
preparación (kit frio), y debe incluir:
34 a. Nombre del producto y una descripción de su uso.
b. Contenido del kit.
c. Requisitos de identificación y calidad de los

materiales de radiomarcaje que pueden utilizarse
para preparar el radiofármaco:
i. Instrucciones para preparar el radiofármaco,

incluido el rango de actividad y el volumen, junto
con los requisitos de almacenamiento del
preparado radiofarmacéutico.
i. Declaración de la vida útil del radiofármaco

preparado.
ii. Indicaciones y contraindicaciones (embarazo,

niños, reacciones a los medicamentos, etc.) con
respecto al radiofármaco preparado.
iv. Advertencias y precauciones con respecto a los

componentes y el radiofármaco preparado,
incluidos los aspectos de seguridad radiológica.
v. Cuando aplique, la farmacología y toxicología del

radiofármaco preparado, incluida la vía de
eliminación y la vida media efectiva.
vi. Dosis de radiación que un paciente recibirá del

radiofármaco preparado.
vii. Precauciones que deben tomar los usuarios y

pacientes durante la preparación y administración
del producto y las precauciones especiales para
la eliminación del envase.
vii. Declaración del uso recomendado del

radiofármaco preparado y la dosis recomendada.
35
ix. Declaración de la vía de administración del

radiofármaco preparado.

x. Si es apropiado para determinados kits (es decir,
aquellos sujetos a variabilidad más allá de los
límites recomendados), métodos y
especificaciones necesarios para verificar la
pureza radioquímica.
8. DOCUMENTACIÓN
8.1 Los registros de procesamiento de lotes deben incluir la

historia completa de fabricación de cada lote de
radiofármaco demostrando que el mismo ha sido
elaborado, controlado, envasado y distribuido de
conformidad con procedimientos escritos.
8.2 Los registros para la recepción, el almacenamiento, uso

y descarte de material radioactivo deben ser mantenidos
y llevados conforme a la reglamentación vigente en
materia de radioprotección.
8.3 Debe llevarse un registro de distribución de todos los
productos, y disponer de procedimientos escritos que
indiquen las medidas a adoptar para la recuperación de
productos defectuosos liberados al mercado.
8.4 Dado que la devolución de productos radioactivos no

resulta práctica, el objetivo del procedimiento de
recuperación de estos productos se encuentra relacionado
con la necesidad de prevenir su uso en el paciente en
lugar de lograr la recuperación efectiva de los mismos.
De resultar necesario, la devolución de productos
radioactivos debe llevarse a cabo de conformidad con las
regulaciones nacionales y/o internacionales en materia
de transporte de material radioactivo.
36 9. GARANTÍA DE CALIDAD Y CONTROL DE CALIDAD
Generalidades
9.1 Los lotes de productos radiofarmacéuticos con

radionucleídos de período de semidesintegración
demasiado corto son por lo general liberados para su
administración antes de la obtención de los resultados de
los ensayos de control de calidad. En estos casos los
ensayos constituyen controles del proceso de
elaboración. Por lo expuesto, la implementación y
cumplimiento de un Programa de Garantía de la Calidad
es esencial.
9.2 Las principales responsabilidades de Garantía de

Calidad y/o Control de Calidad son:
a. Preparación de instrucciones detalladas para cada

ensayo y análisis.
b. Asegurar la identificación adecuada y la segregación

de muestras para analizar evitando mezclas,
sustituciones o contaminación cruzada.
c. Asegurar que el monitoreo ambiental, la calificación

de equipos y la validación de procesos sean llevados
a cabo de manera apropiada a fin de evaluar la
adecuación de las condiciones de elaboración.
d. Liberar o rechazar materias primas, insumos y

productos intermedios
e. Aprobar o rechazar material de acondicionamiento y

rotulado
f. Aprobar o rechazar cada lote de producto terminado.
g. Evaluar la adecuación de las condiciones bajo las

cuales las materias primas, insumos, producto
intermedio y producto terminado son almacenados 37
h. Evaluar la calidad y estabilidad de los productos

terminados y, cuando resulte necesario, de las
materias primas y de los productos intermedios.
i. Establecer las fechas de vencimiento para

precursores y productos asociados para
radionucleidos sobre la base del período de vida útil
y su relación con condiciones específicas de
almacenamiento y estudios de estabilidad.
j. Establecer y revisar las especificaciones y los

procedimientos de control.
k. Asumir la responsabilidad por las muestras de

retención de productos radiofarmacéuticos.
l. Asumir la responsabilidad para mantener registros

adecuados de distribución de productos
radiofarmacéuticos.
9.3 Una vez delimitadas las funciones y responsabilidades
de Garantía de Calidad y Control de Calidad, estas
deben organizarse en grupos separados.
9.4 Control de Calidad debe ser independiente de Producción

y funcionar como una unidad autosuficiente en áreas
destinadas a tal fin.
9.5 El laboratorio de Control de Calidad debe estar diseñado,

instalado y equipado de manera de poder llevar a cabo
todos los ensayos necesarios, llevar los registros
correspondientes y permitir el correcto almacenamiento
de muestras y documentación.
Materia Prima
38 9.6 Las especificaciones de la materia prima deben incluir

detalles de su fuente, origen y, cuando corresponda, el
método de elaboración y los controles utilizados para
asegurar el uso propuesto. En ciertos casos la liberación
del producto terminado se encuentra condicionada por
los resultados satisfactorios obtenidos en los ensayos de
los insumos y materia prima.
9.7 El laboratorio de Control de Calidad debe realizar todos

los controles cualitativos y cuantitativos establecidos en
las especificaciones de materia prima, según
corresponda.
9.8 Estos controles, sólo podrán ser reemplazados por un

sistema de certificación del material por parte del
proveedor calificado y bajo las siguientes condiciones:
a. Existencia de historia de producción confiable.
b. El elaborador o proveedor de la materia prima es

auditado regularmente.
c. Por lo menos un ensayo de identidad es realizado
por el elaborador del producto radiofarmacéutico.
Muestreo y muestra de retención
9.9 Los procedimientos de muestreo deben ser adecuados y

descritos en forma clara y precisa para su propósito, el
tipo de controles y la naturaleza del material a muestrear
(por ejemplo, tamaño de lote, contenido radioactivo, etc.).
9.10 En el caso de la muestra de retención, se debe considerar

el número de muestras suficiente, para la realización de
un nuevo análisis, de forma que se pueda realizar todas
las pruebas requeridas al producto.
9.11 No se considerará necesario tomar muestras de 39

retención en el caso de los generadores y kits. De igual
manera se debe justificar científicamente respecto al

tiempo de retención.
Liberación de producto
9.12 La liberación del producto terminado, estará condicionado

por los resultados satisfactorios, en función a los
resultados de los ensayos de control de calidad respecto
al producto obtenido, insumos y materias primas.
9.13 En el caso de los radiofármacos y/o radionucleidos la

liberación paramétrica podrá aplicarse siguiendo los
procesos y procedimientos validados para su uso, antes
de que se concluyan todos los análisis de control de
calidad, a fin de garantizar el control de los procesos
implícitos, de acuerdo al(los) caso(s) pertinente(s).
9.14 Para practicar la liberación paramétrica la entidad debe

cumplir con las exigencias de las Buenas Prácticas de
Manufactura, un sistema de Gestión de Riesgo
implementado, y deben ser autorizados por la AGEMED
para tal fin.
9.15 Se tomarán en cuenta los siguientes aspectos:
a. Instrucciones detalladas para cada prueba y análisis.
b. Aseguramiento e identificación de la prueba,

muestras para evitar confusiones y contaminación
cruzada.
9.16 Respecto a los estándares y controles requeridos para

calibración, trazabilidad o referencia aplicados en las
pruebas para la calificación y validación del producto,
deben ser registradas en los procesos de producción y
otros definidos.
40
9.17 De igual manera se considerarán los ensayos de

validación tanto para procesos que involucran la
obtención del producto, como para los métodos de
esterilización y liberación paramétrica.
9.18 Las instalaciones productoras deben establecer tiempos

adecuados y necesarios para la evaluación de la calidad
del lote, tipos y pruebas necesarias para la liberación
paramétrica.
===============
41
ANEXOS
43
42
44
45 NORMA DE BUENAS PRÁCTICAS DE

Normas de Buenas Prácticas de Manufactura para Radiofármacos

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NORMAS DE BUENAS

NORMA DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA PARA RADIOFARMACOS

Más información: http://www.minsalud.gob.bo

Esta publicación fue posible con recursos propios de AGEMED – Bolivia

Esta publicación es propiedad de la Agencia Estatal de Medicamentos y Tecnología del

Dr. Aníbal Cruz Senzano

Dr. Erwin Viruez Soleto

Dra. Patricia Tames Parra

AGENCIA ESTATAL DE MEDICAMENTOS Y BUENA

En mandato a lo establecido en la Constitución Política del Estado

La producción y la manipulación de los radiofármacos son

Debido al corto periodo de vida útil de sus radionucleidos, algunos

fundamental que exista una descripción precisa y detallada de todo

La fabricación del radiofármaco final debe describir y justificar los DE

Los radiofármacos de administración parenteral deben cumplir los

Las especificaciones y los procedimientos de los ensayos de control

La fabricación de radiofármacos debe realizarse de acuerdo con

1.1. El alcance de estas directrices incluye la producción y

a) Componentes y precursores radioactivos usados en

NORMA DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA PARA RADIOFÁRMACOS

1.2 No se considerarán los aspectos establecidos en estas

a) Para aquellos procesos y procedimientos

b) Para Radiofarmacias Hospitalarias donde se realiza

La elaboración de Preparaciones Radiofarmacéuticas debe ser

Las consideraciones contempladas en el presente documento

Actividad: o Velocidad de desintegración es el número de átomos

Aislador: Unidad descontaminada que cumple con la Clase A y 17

proporciona un aislamiento riguroso y continuo de su

NORMA DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA PARA RADIOFÁRMACOS

Calibrador de dosis: Instrumento que se utiliza para determinar la

Celdas calientes: Estaciones de trabajo blindadas protegidas para

Ciclotrón: Acelerador de partículas cargadas, que combina un

Curio (Ci): Unidad fundamental de actividad, se define como 3,7

Dosis: Actividad de un radiofármaco expresada en Bq o Ci para

Estación de trabajo: Espacio donde se realizan las operaciones.

Excipiente o excipiente farmacéutico: Sustancia o mezcla de

Fecha de fabricación: Fecha en la cual se completa el ciclo de

Fecha de vencimiento: Fecha límite para el uso del producto. El

Fraccionamiento: División de un insumo radiofarmacéutico en las

Fuente: 1) Cualquier elemento que pueda causar exposición a las

2) Material radioactivo utilizado como fuente de radiación.

Fuente abierta: Todo material radioactivo que durante su utilización

NORMA DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA PARA RADIOFÁRMACOS

Generador: Sistema que permite una separación radioquímica

Generador de larga vida: Generador cuyo tiempo de vida útil es

Impurezas radioquímicas: En una preparación radiofarmacéutica

Isótopo: Núclido con igual número atómico y diferente número de

Juego de reactivos o Kit frio: Uno o más viales que contienen

Liberación paramétrica: Se define como la liberación de partidas o

uso de indicadores biológicos apropiados o, en el caso

Medicina nuclear: Es una especialidad de la medicina que utiliza

Muestras autólogas: Referido al tipo de muestras biológicas del

Período de semidesintegración: Tiempo necesario para que se

NORMA DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA PARA RADIOFÁRMACOS

Precursor: Radionucléido producido industrialmente para el

Pureza radioquímica: Constituye la proporción de la actividad

Pureza radionucleidica: Se define como la relación existente

Radioactividad: Propiedad de ciertos núclidos para emitir radiación

Radiofarmacia: 1) La Radiofarmacia es una especialidad sanitaria

2) Establecimiento donde se realiza cualquier actividad

Radiofarmacia hospitalaria: Es dependiente de un Centro de

Toma en cuenta las normas de Buenas Prácticas de

Radiofarmacia centralizada: Esta referida a un establecimiento