EDITORIALES

Gentica en la enfermedad
de Parkinson: hacia una nueva
era nosolgica
Jos Berciano
Servicio de Neurologa. Hospital Universitario Marqus
de Valdecilla. Santander.

La enfermedad de Parkinson (EP) se sita entre los sndromes extrapiramidales hipocinticos, cuya semiologa cardinal incluye una combinacin variable de bradicinesia, rigidez muscular plstica y temblor de reposo1. La incidencia
de la EP se calcula entre 11 y 17 casos por 100.000 habitantes2. En un reciente estudio efectuado en el Bajo Aragn,
se ha estimado que la prevalencia bruta es de 221 casos
por 100.000 habitantes, mientras que la ajustada a la edad
segn estndares de la poblacin europea es de 122 casos3.
La edad media del inicio sintomtico es de 60 aos, y la duracin media, de 13 aos. En un pequeo porcentaje de
enfermos el inicio puede situarse por debajo de los 20 aos
(EP juvenil) o entre los 20 y los 40 (EP del adulto joven). El
sustrato neuropatolgico de la EP es una degeneracin neuronal con cuerpos de Lewy, que afecta constante y predominantemente a la sustancia negra, aunque la alteracin se
extiende a menudo a otros ncleos del tronco cerebral y a la
corteza cerebral4. La semiologa rgido-acintica se produce
cuando la prdida de neuronas ngricas supera el 60%, lo
que desencadena una disminucin crtica de la dopamina
estriatal que slo se compensa administrando levodopa o
agonistas dopaminrgicos1,4.
El diagnstico de la EP es clnico1, para lo cual es necesario
excluir otros parkinsonismos degenerativos (p. ej., parlisis
supranuclear progresiva o atrofia multisistmica) y los parkinsonismos sintomticos (p. ej., parkinsonismo inducido
por neurolpticos o tumoral). No existen todava marcadores
biolgicos de la enfermedad. Las nicas pruebas diagnsticas de ayuda son los estudios de neuroimagen, que en la
EP son normales, mientras que pueden demostrar alteraciones especficas en otros sndromes parkinsonianos1. Para
lograr una mayor exactitud diagnstica se han elaborado varias directrices con criterios ad hoc5,6, cuya sensibilidad
frente al estudio autpsico es del 82%5.
Por ser una enfermedad de causa desconocida y casi siempre espordica, la EP acostumbra a calificarse de idioptica. El nico modelo experimental de la enfermedad era
(como se ver posteriormente) la intoxicacin por MFTP (1metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), un derivado de la
meperidina que induce degeneracin ngrica con cuerpos
de Lewy1. Aunque ya mencionado por Gowers en el siglo
XIX, el componente gentico de la EP slo ha cobrado autn-

Palabras clave: Enfermedad de Parkinson. Gentica. Sinuclena. Parkina.

Key words: Parkinsons disease. Genetics. Synuclein. Park.
Correspondencia: Dr. J. Berciano.
Servicio de Neurologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla.
Avda. Valdecilla, s/n. 39008 Santander.
Correo electrnico: neuro@humv.es
Recibido el 27-3-2001; aceptado para su publicacin el 17-4-2001
Med Clin (Barc) 2001; 116: 614-616

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tico auge en los ltimos aos7-11. Como demuestra el estudio que se describe en este nmero de MEDICINA CLNICA, dicho componente gentico afecta al 13% de los casos de
EP12. Los estudios sobre epidemiologa gentica, prevalencia de la enfermedad en gemelos y de polimorfismos gnicos y de estirpes con EP monognica han sido las herramientas para establecer los lazos entre la enfermedad y la
gentica. Vemoslo brevemente a continuacin.
La primera aproximacin al problema parte de estudios epidemiolgicos en los que se compara la prevalencia de parkinsonismo en los familiares del caso ndice con EP con la
de los controles sin EP. Bandmann et al8, que efectuaron
una revisin de los 5 estudios de casos y controles publicados hasta 1997, demostraron que la odds ratio, de tener un
familiar afectado cuando el caso ndice padece EP, oscilaentre 3,5 y 14,6. Los porcentajes de familiares afectados oscilaron entre el 13 y el 33% para los casos de EP, y entre el
1,4 y el 6,3% en el grupo control. Una limitacin de estos
estudios es que algunos de ellos se llevaron a cabo mediante cuestionarios, con la consiguiente reduccin de la exactitud diagnstica. En el estudio de Muoz et al12, sin embargo, existe una informacin clnica fidedigna de los casos
secundarios, muchos de los cuales haban sido explorados.
As pues, la epidemiologa gentica demuestra sin ambages
que la influencia gentica tiene trascendencia etiopatognica en la EP.
El estudio de una posible concordancia de cualquier enfermedad entre gemelos monocigticos y dicigticos ha constituido un instrumento muy til para discernir el alcance patognico de factores ambientales frente a los genticos. En
la EP se han efectuado varios estudios de concordancia en
gemelos7-10, pero por problemas metodolgicos no ha sido
posible establecer con certeza la contribucin relativa de estos factores13.
El anlisis de polimorfismos gnicos es otra estrategia para
establecer una posible asociacin entre gentica y enfermedad. Tan et al14 han efectuado un metaanlisis de los estudios de polimorfismos en la EP. Los autores identificaron
84 estudios relacionados con polimorfismos de 14 genes,
que incluyen los correspondientes a los de los receptores de
la dopamina (DRD2 y DRD4), transportador de la dopamina
(DAT), monoaminooxidasa (MAOA y MAOB), catecol-0-metiltransferasa (COMT), N-acetiltransferasa 2 (NAT2), APOE,
glutatin transferasa (GSTT1, GSTM1 y GSTZ1) y genes mitocondriales (tRNAGlu y NAD2). Se encontraron asociaciones
significativas entre la EP y ciertos polimorfismos de NAT1,
MAOB, GSTT1 y tRNAGlu, si bien ningn polimorfismo gnico se asoci inequvocamente con la enfermedad. Al interpretar estos resultados debera tomarse en consideracin
que una asociacin significativa no implica una relacin patognica14. Precisamente el mejor conocimiento nosolgico
de la EP permitir dilucidar la contribucin patognica de
tales polimorfismos.
El mayor avance en el reciente progreso del conocimiento
etiopatognico de la enfermedad ha surgido del estudio de
familias con EP monognica. Como describen Muoz et al12,
la transmisin puede ser autosmica dominante (EP-AD) o
recesiva (EP-AR).
En 1996, Polymeropoulos et al15 localizaron el primer gen
de la EP-AD en el brazo largo del cromosoma 4 (4q); este
locus fue designado con el epnimo Park 1. El mismo grupo identific al ao siguiente la mutacin Ala53Thr en el
gen de -sinuclena16. Esta mutacin provoca una alteracin de la estructura secundaria de la protena por un cambio de conformacin de plegadura alfa por beta. El cuadro
clnico y los hallazgos neuropatolgicos en la estirpe estudiada por Polymeropoulos et al eran los caractersticos de

J. BERCIANO. GENTICA EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON: HACIA UNA NUEVA ERA NOSOLGICA

la EP, excepto por un inicio ms temprano (media, 46

aos) y una progresin ms rpida (duracin media desde
el inicio a la muerte, 9 aos)17. Aunque posteriormente se
ha comprobado que las mutaciones en Park 1 son excepcionales9-11, su descubrimiento ha tenido un considerable impacto patognico.
La -sinuclena es una protena monomrica, de 140 aminocidos, soluble, flexible y con escasa estructura secundaria, que se expresa abundantemente en el sistema nervioso
y se localiza en las membranas neuronales18. Su funcin es
desconocida, aunque, por su pequeo tamao, puede regular interacciones protena-protena, lo que implica la unin
de la -sinuclena a otras protenas asumiendo una estructura ms rgida. Parece probable que la -sinuclena tenga
un papel en la regulacin de la plasticidad sinptica19. Sea
por mutaciones gnicas en la EP-AD o por una hipoactividad del complejo mitocondrial en la EP idioptica, se produce una alteracin en la conformacin de la -sinuclena que
promueve la formacin de productos intermediarios txicos
y cuerpos de Lewy20. La inmunotincin con anticuerpos
anti--sinuclena es notablemente positiva no slo para el
cuerpo de Lewy21, sino tambin para las inclusiones de la
atrofia multisistmica, enfermedad de Hallervorden-Spatz y
demencia con cuerpos de Lewy (cuerpos de Lewy de tipo
cortical), de modo que estos sndromes se engloban ahora
bajo el trmino de alfa sinucleinopatas22,23.
La identificacin del gen Park 1 ha posibilitado el desarrollo,
mediante tcnicas de ingeniera gentica, de dos modelos
experimentales de EP: un ratn transgnico con expresin
exagerada del gen humano normal de la -sinuclena24, y
una mosca transgnica que expresa este gen mutado25.
Ambos modelos recapitulan ciertas caractersticas de la enfermedad, a saber: inicio sintomtico dependiente de la
edad, prdida o disfuncin de las neuronas dopaminrgicas
con la correspondiente alteracin del control motor, y desarrollo de una afeccin con inclusiones similares al cuerpo
de Lewy26. Experimentalmente se ha demostrado el efecto
neurotxico especfico del fragmento 61-95 de la -sinuclena, que se corresponde con el componente no amiloide
de la placa senil27. Se ha probado, adems, que el grado de
solubilidad de la -sinuclena difiere para cada tipo de sinucleinopata28. Salta a la vista que, a travs de la -sinuclena, se ha abierto una autntica brecha en la investigacin
patognica de la EP.
Park 2 es el segundo gen identificado en estirpes con EP-AR.
El gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 6 (6q),
tiene 12 exones y codifica una protena de 465 aminocidos, denominada parkina11. La parkina tiene una estructura
similar a ubicuitina, por lo que se ha propuesto que podra
estar implicada en la ubicuitinizacin de protenas asociadas con los cuerpos de Lewy20. La parkina se localiza junto
a los filamentos de la actina, un hallazgo indicativo de la relevancia fisiopatolgica del citosqueleto neuronal y de sus
protenas asociadas en el proceso de la neurodegeneracin29. El sndrome de esta forma de EP-AR fue inicialmente
descrito en estirpes japonesas, pero despus se ha observado que su distribucin es universal30,31; de hecho, en el estudio europeo sobre la susceptibilidad gentica en la EP se
ha demostrado que el 49% de los casos con parkinsonismo
familiar de inicio temprano presenta mutaciones en Park 2.
El fenotipo se caracteriza por un parkinsonismo distnico juvenil30, si bien hay casos cuyo inicio y cuadro clnico son los
propios de la EP idioptica31,32. El sustrato neuropatolgico
es una degeneracin ngrica sin cuerpos de Lewy33, un rasgo diferenciador de la EP idioptica y de la EP-AD por mutaciones en Park 2, donde es constante la presencia de cuerpos de Lewy3. La base molecular vara notablemente de

unas familias a otras e incluye reordenamientos exnicos y

mutaciones puntuales31. El diagnstico molecular es, por
tanto, una tarea de envergadura, aunque se ha visto facilitada con la introduccin de la PCR semicuantitativa33.
En EP-AD se han localizado otros dos loci en los cromosomas 2p13 (Park 3) y 4p14-16.3 (Park 4), ambos con varios
genes candidatos9-11. Para el caso de Park 4 se ha identificado una mutacin puntual en el gen de la hidrolasa carboxiterminal de la ubicuitina34. As pues, y a semejanza de
otras enfermedades neurodegenerativas hereditarias, la EP
familiar es genticamente heterognea.
En resumen, el reciente descubrimiento y clonacin de varios genes causantes de EP familiar y el desarrollo de modelos experimentales transgnicos han abierto una nueva era
en la investigacin de la enfermedad, cuyas consecuencias
sern una mejor comprensin de su etiopatogenia y fisiopatologa, y, a la postre, la puesta en marcha de nuevas estrategias teraputicas26. Con las aportaciones de la gentica se
est construyendo una nueva nosologa de la EP, ms esclarecida pero tambin ms compleja. Afrontar tal complejidad nosolgica es ya un reto en la prctica clnica.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Lang A, Lozano AM. Parkinsons disease. N Engl J Med 1998; 339:
1044-1053, 1130-1143.
2. Tanner CM, Aston DA, Epidemiology of Parkinsons disease and akinetic
syndromes. Curr Opin Neurol 2000; 13: 427-430.
3. Errea JM, Ara JR, Arbar C, De Pedro-Cuesta J. Prevalence of Parkinsons disease in lower Aragn, Spain. Mov Disord 1999; 14: 596604.
4. Lowe J, Lennox G, Leigh PN. Disorders of movement and system degenerations. En: Graham DI y Lantos PL, editores. Greefields neuropathology (Vol. 2). Londres: Arnold, 1997; 281-366.
5. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis
of idiopathic Parkinsons disease: a clinicopathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 181-184.
6. Benito-Len J, Bermejo F, Molina JA. Criterios diagnsticos de la enfermedad de Parkinson y su influencia sobre la prevalencia de esta enfermedad en estudios poblacionales. Neurologa 1998; 13: 33-39.
7. Wood N. Genes and parkinsonism. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;
62: 305-309.
8. Bandmann O, Marsden CD, Wood N. Genetic aspects of parkinsonism.
Mov Disord 1998; 13: 203-211.
9. Spacey SD, Wood N. The genetics of Parkinsons disease. Curr Opin
Neurol 1999; 12: 427-432.
10. Riess O, Kuhn W, Krger R. Genetic influence on the development of
Parkinsons disease. J Neurol 2000; 247 (Supl 2): 69-74.
11. Garca de Ybenes J. Gentica de la enfermedad de Parkinson. Neurologa 2001; 16: 1-6.
12. Muoz E, Pastor P, Mart MJ, Valldeoriola F, Oliva R, Tolosa E. Estudio
comparativo entre pacientes con enfermedad de Parkinson espordica y
familiar. Med Clin (Barc) 2001; 116: 601-604.
13. Hawkes C. The role of inheritance in sporadic Parkinsons disease. Ann
Neurol 2000; 47: 682.
14. Tan EK, Khagavi M, Thornby JI, Nagamitsu S, Jankovic J, Ashizawa T.
Variability and validity of polymorphism association studies in Parkinsons disease. Neurology 2000; 55: 533-538.
15. Polymeropoulos MH, Higgins JJ, Golbe LI, Johnson WG, Ide SE, Di Iorio
G et al. Mapping of a gene for Parkinsons disease to chromosome
4q21-23. Science 1996; 274: 1197-1199.
16. Polymeropoulos MH, Laverdan C, Leroy E, Ide SE, Dohejia A, Dutra A et
al. Mutation in the -synuclein gene identified in families with Parkinsons disease. Science 1997; 276: 2045-2047.
17. Golbe LI, Di Iorio G, Sauges G, Lazzarini AM, La Sala S, Bonavita V et al.
Clinical and genetic analysis of Parkinsons disease in the Contursi kindred. Ann Neurol 1996; 40: 767-775.
18. Golbe LI. Alpha-synuclein and Parkinsons disease. Mov Disord 1999;
14: 6-9.
19. Clayton DE, George JM. The synucleins: a family of proteins involved in
synaptic function, plasticity, neurodegeneration and disease. Trends
Neurosci 1998; 21: 249-254.
20. Spillantini MG, Schmidt ML, Lee MY, Jakes R, Goedert M. -synuclein in
Lewy bodies. Nature 1997; 388: 839-840.
21. Dawson TM. New animal models por Parkinsons disease. Cell 2000;
101: 115-118.
22. Galvin JE, Lee VMY, Trojanowski JQ. Synucleinopathies. Clinical and
pathological implications. Arch Neurol 2001; 58: 186-190.

615

MEDICINA CLNICA. VOL. 116. NM. 16. 2001

23. Ferrer I. Alfa sinucleinopatas. Neurologa 2001. En prensa.

24. Masliah E, Rockenstein E, Veinbers I, Mallory M, Hashimoto M, Takeda
A et al. Dopaminergic loss and inclusion body formation in alpha-synuclein mice: implications for neurodegenerative disorders. Science 2000;
287: 1265-1269.
25. Feany MB, Bender WW. A Drosophila model of Parkinsons disease. Nature 2000; 404: 394-398.
26. Dawson VL. Of flies and mice. Science 2000; 288: 631-632.
27. Forbini G, Bertani I, Calella AM, Thaler F, Invernizzi R. -synuclein and
Parkinsons disease: selective neurodegenerative effect of -synuclein
fragment on dopaminergic neurons in vitro and in vivo. Ann Neurol
2000; 47: 632-640.
28. Campbell BCV, McLean CA, Culvenor JG, Gai WP, Blumberg PC, Jkl
P et al. The solubility of -synuclein in multiple system atrophy differs
from that of dementia with Lewy bodies and Parkinsons disease. J Neurochem 2001; 76: 87-96.

29. Huynh DP, Scoles DR, Ho TH, Del Bigio MR, Pulst SM. Parkin is associated with actin filaments in neuronal and nonneuronal cells. Ann Neurol 2000; 48: 737-744.
30. Ishikawa A, Tsuji S. Clinical analysis of 17 patients in 12 Japanese families with autosomal-recessive type of juvenile parkinsonism. Neurology
1996; 47: 160-166.
31. Lcking CB, Drr A, Bonifati V, Vaughan J, De Michele G, Gasser T et al.
Association between early-onset. Parkinsons disease and mutations in
the parkin gene. N Engl J Med 1999; 342: 1560-1567.
32. Klein C, Pramstaller PP, Kis B, Page CC, Kann M, Leung J et al. Parkin
deletions in a family with adult-onset, tremor-dominant parkinsonism:
expanding the phenotype. Ann Neurol 2000; 48: 65-71.
33. Ishikawa A, Takahashi H. Clinical and neuropathological aspects of autosomal recessive juvenile parkinsonism. J Neurol 1999; 245 (Supl 3): 4-9.
34. Leroy E, Boyer R, Auburger G, Leube B, Ulm G, Mezey E et al. The ubiquitin pathway in Parkinsons disease. Nature (Lond) 1998; 395: 451-452.

Convocatoria al acto y cena de homenaje a D. Jos A. Dot

Que se celebrar en el Palau de Pedralbes, de Barcelona, a las 20.30 horas del prximo
5 de junio de 2001.
Respaldan la convocatoria:
Albert Agust Vidal, Jess Acebillo, Ricardo Alonso-Barajas, Enrique Asn, Jos Luis Balibrea, Carles Balls,
Antoni Bays de Luna, Luis Bettonica, Miquel Bruguera, Rafael Carmena, Alfonso Castro Beiras,
Juan Cosn, Sergi Erill, Josep Esteve, Jorge Gallardo, Evaristo Feliu, Mrius Foz, Xavier Garau,
Diego Gracia, Jess Honorato, Agust Jauss, Javier Lpez Iglesias, Amando Martn Zurro, Helios Pardell,
Cristbal Pera, Evelio Perea, Celestino Rey-Joly, Joan Rods, Jos Luis Rodicio, Ciril Rozman,
Julin Ruiz Ferrn, Josep Llus Seg, Josep Ters, Joan Uriach, Jos Ramn Vzquez
y Juan Jos Zarranz.
Las invitaciones para asistir al homenaje y cena podrn solicitarse en el telfono 93 241 91 50. Srtas.
Victoria Vidal o Cristina Polo. Precio: 15.000 pesetas.
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