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03.metodologia Simulacion PDF
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3 METODOLOGA DE SIMULACIN
97
Metodologa de simulacin
98
Metodologa de simulacin
3.1 RECOGIDA
DE
LA
INFORMACIN
DE
ENSAYOS
CLNICOS.
diseo del
de
tratamientos,
criterios
de
inclusin
exclusin,
dosis,
99
Metodologa de simulacin
100
Metodologa de simulacin
101
Metodologa de simulacin
(1)
Donde
logCVijk = Logaritmo de la carga viral para individuo i, tratamiento j y
visita k.
= media general
i = efecto fijo del tratamiento i
Vk = efecto fijo de la visita k..
(V)ik = efecto fijo del tratamiento i y de la visita k.
j(i)
102
(2)
Metodologa de simulacin
(3)
103
(4)
Metodologa de simulacin
12
que se desea simular, se
22
V V12
obtiene la siguiente matriz de vectores propios: 11
con valores propios
V
V
21
22
V1
V ,
2
104
Metodologa de simulacin
0
,
V2
0 X 12
=
V2 X 22
X 12
=X,
X 22
X 21
, para obtener un par
X 22
Y2 = X 12 Z1 + X 22 Z 2
En el anexo I se puede encontrar el cdigo de programa en lenguaje Visual
Basic que se ha desarrollado a partir del trabajo de Sun (1997) y que permite
la generacin de distribuciones normales multivariantes. Este mtodo se
utilizar para simular variabilidad multivariante inter-paciente en algunos de
los modelos que se presentan en esta tesis.
Continuos.
Discretos.
De eventos discretos.
diferenciales,
tal
como
105
pueden
ser
los
parmetros
Metodologa de simulacin
Metodologa de simulacin
107
Metodologa de simulacin
108
Metodologa de simulacin
109
Metodologa de simulacin
Int.
Double.
Bolean.
Weibull}.
Vector.
110
Metodologa de simulacin
Creacin de los objetos del mundo real y las entidades que se mueven
por el sistema.
Introducir
luces,
cmaras,
sonidos,
definir
las
interacciones
Funcionalidad
Elementos
Modo de
Ejecucin
Generador Estocstico
Creacin de entidades
que entran en el sistema.
Generador
Bsico o
Generador Frecuencia
Mltiple
Generador Script
Destruccin de entidades
Destructores
111
Destructor
Bsico o
Metodologa de simulacin
que abandonan el
Mltiple
sistema
Empaquetador
Creacin de entidades a
Empaquetadores
Desempaquetador
Bsico
Transformadores
Elementos de control de
Recursos Estticos
Recursos
Recursos Dinmicos
operaciones
Recursos Humanos
Almacenes
Mltiple
Estantes
entidades
Almacn de baja
estacionalidad
Colas Estndares
Procesadores de tiempo
Servidor Esttico
Servidores
Mltiple
Bsico o
Silo
Estantes
Almacenamiento de
Bsico o
Servidor Dinmico
Bsico o
Mltiple
Bsico o
Mltiple
Bsico
Bsico
Bifurcadores
Control de procesos
Selectores
Controladores
Enrutadores
Bsico
Sealizadores
Existe una correspondencia entre estos objetos con las operaciones realizadas
durante los ensayos clnicos, as el objeto generador correspondera a los
mdicos que incluyen a pacientes, el objeto destructor a los pacientes que
finalizan con el ensayo clnico y los objetos de servicios a los hospitales.
Durante el movimiento de las entidades a travs del sistema pueden
realizarse
diferentes
actividades.
Estas
actividades
representan
las
transformaciones con las que pueden ser modificadas las entidades a lo largo
de su vida en el modelo. Estas actividades se denominan operaciones o
funciones y son las siguientes:
Funciones definidas por el usuario
Funcin Generar
112
Metodologa de simulacin
Destruir
Modificar
Enviar seal
Bifurcar
Seleccin Mquina
Pedir Recurso
Liberar Recursos
Mover
GoTo
Transformar
Almacenar
Pack
Unpack
Recolectores (Operaciones de recogida de informacin)
3.2.5.1.1
Generadores estocstios
113
Metodologa de simulacin
Distribucin
Estocstica
Ent a: Proc a
Generador Estocstico
3.2.5.1.2
Generadores de script
Ent a: Proc a
Script de
creacin
Generador Script
El generador Script crea una entidad de tipo Ent a, segn los intervalos de tiempo
obtenidos a partir del script definido por el usuario, que seguir el Proceso Proc a.
114
Metodologa de simulacin
3.2.5.2 LEANEDITOR
LeanEditor es el editor de modelos de simulacin de LeanSim y permite
desarrollar estudios de simulacin a partir de las plantillas de diseo. En la
figura 12 puede verse un detalle de la interfaz del mismo y se compone de
un sistema de mens, diferentes barras de herramientas, y reas grficas
para el diseo y representacin de los modelos.
115
Metodologa de simulacin
116
Metodologa de simulacin
3.2.5.3 LEANGEN
LeanGen es el motor de simulacin de Leansim y permite desarrollar
experimentos de simulacin a partir de los proyectos generados con
LeanEditor. En los siguientes captulos se analizar la interfaz grfica de
LeanGen y las diferentes funcionalidades del producto.
La interfaz grfica que acompaa a LeanGen, se compone de un sistema de
mens,
diferentes
barras
de
herramientas,
117
reas
grficas
para
la
Metodologa de simulacin
Ayuda
Ver
Modos de Representacin
Simulacin
cin
Configura
Proyectos
Opcin de men
Icono
Descripcin funcionalidad
Nuevo
Abrir
Cerrar
Eliminar
Salir
Modelo
Procesos
Estadsticos
Simular
Pausa
Terminar
Simular sin RV
Simular hasta
Estadsticos
Vista 2D
Mundo Virtual
Con RV
Sin RV
Pantalla Completa
Barra de Simulacin
Barra de Representacin
Barra de estado
Sugerencias
Temas de ayuda
Acerca de
118
Metodologa de simulacin
3.2.5.4 LEANCLIENT
LeanClient es el tercer componente de LeanSim, su objetivo es distribuir la
representacin de una simulacin en diferentes terminales permitiendo que
varios usuarios puedan controlar paralelamente distintas zonas del mundo
simulado.
3.2.5.4.1
119
Metodologa de simulacin
CLINICAL TRIAL
Simulation
HIPOCRATES:
CLINICAL TRIAL MANAGER
LEANSIM
Iterator
Clinical parameters
(Treatment, Visit, centers,
percent of withdrawns, etc)
Generator
Hospital
Terminator
(Finish)
User interface
Create entity (patient)
Terminator
(Withdrawn)
120
Metodologa de simulacin
Abandonos.
Tratamiento.
3.3.1 ACTIVIDAD
ANTIRETROVIRAL
DE
DOS
COMBINACIONES
Metodologa de simulacin
Las cargas virales reales por combinacin farmacolgica fueron las que se
presentan en la Figura 14.
2
16
14
12
Combinacin 1
10
8
6
CV
4
1
16
14
12
10
Combinacin 2
8
6
4
0
10
15
20
VISITA
122
Metodologa de simulacin
funcin
probabilstica,
haciendo
un
salto
al
proceso
de
Finalizaciones (3).
Sexo: Hombre (0) o Mujer (1); Tener SIDA: No (0) o S (1); Edad: Dentro del rango 20-40 [20-40] aos; Tratamiento:
Combinacin T1 (0) o T2 (1)
123
Metodologa de simulacin
Siguiente visita
Primera visita
Ite
(2)
Ultima visita
Des
(4)
Abandona
Tratamiento
Assaig.XML
Des
(3)
Visitas
Abandonos
Finalizaciones
Visita.XML
124
Metodologa de simulacin
Fichero Visita.xml
Este archivo recoge toda la informacin relacionada con un tratamiento
asociado a un paciente en un centro hospitalario. Es un recolector de visitas y
para cada una de ellas se ha considerado necesario recoger la siguiente
informacin:
El elemento Descripcin de tipo TipusCadena, que contiene una
cadena que describe la vista.
El elemento Funcin de tipo TipusCadena,
que contiene la
125
Metodologa de simulacin
<Visites xmlns:xsi="http://www.w3.org/2001/XMLSchema-instance"
xsi:noNamespaceSchemaLocation="D:\Projectes\Petri\Visites.xsd">
<Visita>
<Descripcio> La visita traumatoleg </Descripcio>
<Funcio> Funcio1 </Funcio>
<Temps>3.14159</Temps>
<Atribut> GlobulsBlancs </Atribut>
<Salts>
126
Metodologa de simulacin
Como se puede ver, la estructura del XML permite un grado de definicin muy
por encima de lo realmente esperado para el estudio del modelo propuesto.
En el estudio propuesto una visita a un centro hospitalario seguira la
siguiente codificacin:
<Visita>
<Descripcio> Sessi de control n5 </Descripcio>
<Funcio> CV</Funcio>
<Temps>30</Temps>
<Atribut> Index_5_CV</Atribut>
<Salts>
<Salt Probabilitat="0.25" Temps="0 ">
<ProcesSalt IdProces="Abandonament" IdEntitat="Pacient"/>
</Salt>
</Salts>
</Visita>
127
Metodologa de simulacin
Se han implementado una serie de opciones que permiten escribir los ficheros
XML a partir de los datos del diseo del experimento contenido en el
programa Hipcrates pasando de esta manera la informacin de los ensayos
reales a LeanSim para validar que ste realice bien las simulaciones.
INCONVENIENTES DE ESTA VERSIN DEL MODELO
El principal inconveniente de esta versin de MECG es la excesiva rigidez en la
especificacin del modelo de generacin de la variable principal, en este caso
la carga viral (1), ya que un cambio de funcin o de parmetros implica una
costosa modificacin del cdigo C++ del simulador, y recompilacin de ste.
Otro inconveniente es la enorme dificultad que tienen los investigadores
biomdicos para utilizar un simulador con la complejidad del construido, ya
que la parametrizacin y generalizacin de todos los casos y funciones es
prcticamente imposible. Para ello se ha propuesto la utilizacin de una
interfaz de usuario que traslade las peticiones de simulacin y los parmetros
desde el investigador biomdico al simulador.
128
Metodologa de simulacin
Espera
Generador
HOSPITAL
Destructor:
Finalizacin
Destructor:
Abandonos
129
Metodologa de simulacin
130
Metodologa de simulacin
Execute
Execute
Primera
ejecucin?
No
Si
Funcin
Inicializacin
Funcin
Acabar?
No
Si
Funcin Clculo
Iteracin
Asignar
Procso
Iteracin
Asignar
Proceso
Acabado
[inicilalitzacin]
mientras [acabar] hacer
[cuerpo]
fmientras
131
Metodologa de simulacin
Mquina Espera
Esta mquina representa el hecho de esperar. El script que se ejecuta en
esta mquina ha de retornar el tiempo (en das) que el paciente tiene que
esperar para ir a una nueva visita. Este script es evaluado o interpretado.
Escritura de scripts
Es necesario diferenciar dos tipos de scripts:
b = Simulator.GetUniform(0, 1)
if (b < 0.75) then
CurrentEntity.SetAttributeValue "tesida", 0
else
CurrentEntity.SetAttributeValue "tesida", 1
end if
132
Metodologa de simulacin
133
Metodologa de simulacin
Pueden
implementarse
tambin
rutinas
desde
el
script
de
a1 , a2 , a3 : constantes.
Los scripts resultantes que leer el simulador de LeanSim son los siguientes:
1-FuncioInicialitzacio.vbs
134
Metodologa de simulacin
Dim b
Dim edat
b = Simulator.GetUniform(0, 1)
If (b < 0.72) then
'Homes
CurrentEntity.SetAttributeValue "sexe", 0
edat = Simulator.GetUniform(0, 1)
edat = 40 + edat*20
CurrentEntity.SetAttributeValue "edat", edat
CurrentEntity.SetAttributeValue "pes", edat
else
'Dones
CurrentEntity.SetAttributeValue "sexe", 1
edat = Simulator.GetUniform(0, 1)
edat = 10 + edat*10
CurrentEntity.SetAttributeValue "edat", edat
CurrentEntity.SetAttributeValue "pes", edat
end if
b = Simulator.GetUniform(0, 1)
if (b < 0.5) then
CurrentEntity.SetAttributeValue "tractament", 0
CurrentEntity.SetAttributeString "forma", "HumanResource.wrl"
else
CurrentEntity.SetAttributeValue "tractament", 1
CurrentEntity.SetAttributeString "forma",
"HumanResourceBlue.wrl"
end if
b = Simulator.GetUniform(0, 1)
if (b < 0.75) then
CurrentEntity.SetAttributeValue "tesida", 0
else
CurrentEntity.SetAttributeValue "tesida", 1
end if
CurrentEntity.SetAttributeValue "visita", 0
CurrentEntity.SetAttributeValue "generateTime",
Simulator.CurrentTime()
135
Metodologa de simulacin
3-FuncioIteracio.vbs
Dim numVisita
numVisita = CurrentEntity.GetAttributeValue("visita")
Dim segonsXmes
Dim tt
En
este
script
se
calcula
el
tiempo
entre
visitas
mediante
la
script.
Adems
se
han aadido
unas
var iaciones
Dim temps
tt = Simulator.GetNormal(0, 0.5)
segonsXmes = 365.25*24*60*60/12
If (numVisita = 0) Then
temps = segonsXmes*1
ElseIf (numVisita = 1) Then
temps = segonsXmes*2+segonsXmes*tt
Else
temps = segonsXmes*3+segonsXmes*tt
End If
tiene
un
atributo
"generateTime"
136
que
se
ha
almacenado
es
el
Metodologa de simulacin
convertirlo
en
meses.
Dim currentTime
Dim initialTime
Dim totalTime
Dim Visitaij
currentTime = Simulator.CurrentTime()
initialTime = CurrentEntity.GetAttributeValue("generateTime")
totalTime = currentTime - initialTime
Visitaij = totalTime / 365.25*12
dim k
k = CurrentEntity.GetAttributeValue("tractament")
dim eij
eij = Simulator.GetNormal(0, 2.52)
dim logCV
logCV = (8.34 + b0i)+((k-1)*0.13 + b1i)+(-0.24 + b2i) * Visitaij + eij
dim nom
nom = "logCV"
nom = nom & numVisita
CurrentEntity.SetAttributeValue nom, logCV
numVisita = numVisita + 1
CurrentEntity.SetAttributeValue "visit a", numVisita
4-FuncioTempsSalt.vbs
Este script hace referencia a la mquina Espera y es evaluado. Se ha de
apuntar que la asignacin del valor correspondiente de la variable temps se
realiza en el cuerpo de la iteracin.
CurrentEntity.GetAttributeValue("temps")
137
Metodologa de simulacin
3.3.3.2 ESPECIFICACIN
DEL
MODELO
DE
SIMULACIN
EN
138
Metodologa de simulacin
data SIMULACION;
DO REPLICA=1 TO 30;
drug="Tratam0";
TRATAM=1;
coef_ab = 0.20;
do NUM_PAC=1 to 70;
abandona=0;
b1=0.151*rannor(0);
b2= 0.119 *rannor(0);
*mes 0;
do visita=0 to 1 by 1;
eij = 2.543 *rannor(0);
log_CV = 8.2535 +((TRATAM-1)*0.1813 + b2)+(-0.2395 + b2) * visita + eij;
*abandonos;
ABAND=uniform(0);
if visita=1 AND (ABAND <= coef_ab or abandona = 1) then abandona=1;
if abandona = 1 then LOG_CV = .;
output;
end;
*resto de visitas;
do visita=3 to 24 by 3;
eij = 2.543 *rannor(0);
log_CV = 8.2535 +((TRATAM-1)*0.1813 + b2)+(-0.2395 + b2) * visita + eij;
*abandonos;
ABAND=uniform(0);
if ABAND <= coef_ab or abandona = 1 then abandona=1;
if abandona = 1 then LOG_CV = .;
output;
end;
end;
drug="Tratam1";
TRATAM=2;
do NUM_PAC=1 to 70;
abandona=0;
b1=0.151*rannor(0);
b2= 0.119 *rannor(0);
*mes 0;
do visita=0 to 1 by 1;
eij = 2.543 *rannor(0);
log_CV = 8.2535 +((TRATAM-1)*0.1813 + b2)+(-0.2395 + b2) * visita + eij;
*abandonos;
ABAND=uniform(0);
if visita=1 AND (ABAND <= coef_ab or abandona = 1) then abandona=1;
if abandona = 1 then LOG_CV = .;
output;
end;
*resto de visitas;
do visita=3 to 24 by 3;
eij = 2.543 *rannor(0);
log_CV = 8.2535 +((TRATAM-1)*0.1813 + b2)+(-0.2395 + b2) * visita + eij;
*abandonos;
ABAND=uniform(0);
if ABAND <= coef_ab or abandona = 1 then abandona=1;
if abandona = 1 then LOG_CV = .;
output;
end;
end;
end;
run;
139
Metodologa de simulacin
Figura 19: Interfaz de usuario que genera scrips de Visual Basic para
simular modelos en LeanSim de modelos lineales mixtos (IMLM).
140
Metodologa de simulacin
Este interfaz, una vez introducidos los parmetros del modelo los transforma
en unos ficheros de scripts de Visual Basic 6, que son interpretados por el
simulador LeanSim o bien utilizados en las simulaciones con lenguaje SAS.
Y=Variable principal
tratamiento
Visita 0
tiempo
1
2
(Tiempo)
...
Visita 1
Tiempo
Visita j
141
Metodologa de simulacin
3.4 VALIDACIN,
VERIFICACIN
ACREDITACIN
3.4.1 INTRODUCCIN
Como se ha comentado en el captulo introductorio de esta memoria, los
modelos de simulacin estn cada vez ms presentes en la toma de
decisiones. El grado de acierto de estas decisiones depende, lgicamente, de
si el modelo y sus resultados son correctos y tiles. Es necesario validar y
verificar los modelos de simulacin, especialmente en cuestiones tan crticas
como la optimizacin de futuras pruebas con pacientes. Esta cuestin se ha
abordado desde mltiples pticas, por ejemplo en Robinson (1997) quien
distingue un modelo conceptual de un modelo computacional y separa el
proceso de verificacin del proceso de validacin. En esta seccin se abordar
bsicamente la ptica estadstica, aunque se expone sucintamente el
planteamiento del problema y las mltiples visiones de cmo abordarlo.
En una primera aproximacin, demasiado simplista, desde el punto de vista
de la diferencia entre los datos reales y los simulados, el mejor modelo es
aquel que proporciona un mejor ajuste. Pero es prcticamente imposible que
un modelo reproduzca exactamente los datos reales, siendo necesario
establecer el modelo ms simple que explique al mximo los datos reales y
que sea aceptado por los expertos en el tema.
En trabajos como Sargent (2003) o Nance y Sargent (2002) se realiza una
amplia recopilacin de los mtodos de validacin, verificacin y acreditacin
de los modelos de simulacin. Nos basaremos en ellos, en el presente
captulo, como base de una revisin general de estas tcnicas.
El modelo conceptual describe la representacin lgico-matemtica de la
realidad que se quiere modelizar (Barcel, 1996). En esta tesis la mayora de
142
Metodologa de simulacin
que
se
ha
obtenido
el modelo
correcto,
una
adecuada
143
Metodologa de simulacin
144
Metodologa de simulacin
145
Metodologa de simulacin
146
Metodologa de simulacin
147
Metodologa de simulacin
El
modelo
conceptual
es
su
representacin
148
Metodologa de simulacin
que
la
programacin
computacional
realizada
la
149
Metodologa de simulacin
un
sistema
(entidad
problema)
150
es
la
representacin
Metodologa de simulacin
151
Metodologa de simulacin
152
Metodologa de simulacin
modelo
para
determinar
el
efecto
que
produce
en
el
Validacin
predictiva:
comportamiento
del
El
modelo
sistema
se
usa
para
posteriormente
predecir
se
el
realizan
precisos
vlidos
para
simular
153
posteriormente
los
modelos.
Metodologa de simulacin
col.
(1999),
Richardson
Chen
(2001),
tambin
en
http://www.nhlbi.nih.gov/funding/policies/dataqual.htm .
Como se demostrar, ste es uno de los principales problemas detectados en
el trabajo de investigacin realizado en esta tesis y en el siguiente captulo se
trata especficamente la problemtica de los datos en los ensayos clnicos y
como recoger datos vlidos con los que poder estimar los modelos y
posteriormente poder simularlos de manera adecuada.
154
Metodologa de simulacin
155
Metodologa de simulacin
156
Metodologa de simulacin
157
Metodologa de simulacin
Una
decisin
subjetiva
basada
en
el
uso
de
grficos
del
158
Metodologa de simulacin
159
Metodologa de simulacin
160
(6)
Metodologa de simulacin
Donde: N (0,2)
La resolucin del modelo corresponde a la obtencin de las siguientes
estimaciones y predicciones:
b = = ( X T X ) 1 y
(7)
y = Xb = Hy
(8)
H = X ( X T X ) 1 X T
(9)
(10)
Donde: r N (0,2)
Los residuos estudentizados se obtienen mediante la expresin:
ti =
ri
(11)
1 hi
2
(i )
n p 1
ri 2
(n p 1)(1 hi )
(12)
c i = ri t
(i ) 1 hi
(13)
(1 , )
2
161
Metodologa de simulacin
162
Metodologa de simulacin
y = X + Z
(14)
Donde son los parmetros fijos y los aleatorios, cuya solucin puede ser
escrita como:
163
Metodologa de simulacin
(15)
(16)
(17)
que satisface
164
) de
2
Metodologa de simulacin
m = X m +C m V
(y X )
(18)
C m + X m C m V X
1 T
Var (m m ) = V m C m V
T 1
X V X
X m C m V X
(19)
165
Metodologa de simulacin
166
Metodologa de simulacin
167
Metodologa de simulacin
(20)
168
Metodologa de simulacin
Rango de aceptabilidad
Metodologa de simulacin
que los datos son ambiguos y se necesitan ms pruebas u otros datos para
decidir entre una u otra hiptesis.
3.4.8 DOCUMENTACIN
Debe realizarse una documentacin de la validacin del modelo donde se
recojan las pruebas realizadas, datos, resultados, validacin de los datos,
verificacin del modelo computacional, validacin del modelo conceptual,
validacin operacional, etc.
3.4.9 ACREDITACIN
Un tema muy vinculado a la validacin y verificacin de modelos de
simulacin es el de su acreditacin por parte de algunos organismos
oficiales, como sucede en el Departamento de Defensa de Canad
(Department of Defense, 1996), que ha establecido normas y una oficina para
acreditar modelos de simulacin, en el sentido de certificar su validez para un
determinado fin. En este certificado se acredita de forma oficial que el
modelo, simulacin o conjunto de modelos y simulaciones son aceptables
para el uso de una aplicacin especfica.
Habitualmente la acreditacin es responsabilidad de una tercera parte,
independiente y que frecuentemente incluye en la valoracin no slo la
verificacin y la validacin, sino tems como la documentacin y la
amigabilidad de los programas de simulacin. Algunos autores como Balci
(1996) ofrecen una gua detallada de cmo acreditar un modelo de
simulacin, pero en un mbito general sin entrar a tratar situaciones
concretas.
Las siglas VV&A corresponden al proceso de validacin, verificacin y
acreditacin (Balci, 1986).
170
Metodologa de simulacin
3.4.10
DESARROLLO
DE
UNA
METODOLOGA
PARA
LA
171
Metodologa de simulacin
85,00
Real (c)
Real (s)
Real (n)
84,00
Movilidad (%)
83,00
82,00
81,00
80,00
79,00
78,00
2
10
12
14
Tiempo (semanas)
(variable
independiente),
ya
que
ofrece
una
menor
172
Metodologa de simulacin
WORK.ARTHRIT2
y
Unstructured
subj
ML
Profile
Model-Based
Containment
173
Metodologa de simulacin
Levels
subj
21
drug
Values
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
14 15 16 17 18 19 20 21
1 2 3
Dimensions
Covariance Parameters
Columns in X
Columns in Z Per Subject
Subjects
Max Obs Per Subject
Observations Used
Observations Not Used
Total Observations
4
8
2
21
21
399
0
399
Iteration History
Iteration
Evaluations
-2 Log Like
Criterion
0
1
2
3
4
5
1
4
1
1
1
1
2061.02469933
2000.57278402
2000.34783821
1999.98827125
1999.95836169
1999.95804802
0.00128119
0.00048893
0.00004436
0.00000049
0.00000000
Estimated G Matrix
Row
1
2
Effect
subj
Intercept
time
1
1
Col1
Col2
0.9801
0.07844
0.07844
Effect
subj
Intercept
time
1
1
Col1
Col2
1.0000
1.0000
1.0000
1.0000
Cov Parm
Subject
Estimate
Standard
Error
Z
Value
Pr Z
Alpha
Lower
Upper
UN(1,1)
UN(2,1)
UN(2,2)
Residual
subj
subj
subj
0.9801
0.07844
5.87E-18
8.0337
1.0197
0.07020
.
0.5839
0.96
1.12
.
13.76
0.1682
0.2639
.
<.0001
0.05
0.05
.
0.05
0.2568
-0.05916
.
7.0017
50.2447
0.2160
.
9.3133
Fit Statistics
-2 Log Likelihood
AIC (smaller is better)
AICC (smaller is better)
BIC (smaller is better)
174
2000.0
2018.0
2018.4
2027.4
Metodologa de simulacin
Chi-Square
Pr > ChiSq
61.07
<.0001
Effect
Intercept
drug
drug
drug
time
time*drug
time*drug
time*drug
drug
1
2
3
1(c)
2(s)
3(n)
Estimate
80.9184
-0.8993
-0.9954
0
0.1650
-0.1958
-0.06197
0
Standard
Error
DF
0.5656
0.7488
0.7954
.
0.05844
0.08365
0.08869
.
.
t Value
Pr > |t|
20
143.06
353
-1.20
353
-1.25
.
.
20
2.82
353
-2.34
353
-0.70
.
.
Alpha
<.0001
0.2305
0.2116
.
0.0105
0.0198
0.4852
0.05
0.05
0.05
.
0.05
0.05
0.05
.
Lower
Upper
79.7385
82.0982
-2.3719
0.5732
-2.5598
0.5690
.
.
0.04305
0.2869
-0.3603 -0.03128
-0.2364
0.1124
.
.
Effect
drug
time
time*drug
Num
DF
Den
DF
F Value
Pr > F
2
1
2
353
20
353
1.03
4.92
2.83
0.3576
0.0384
0.0604
Los resultados indican que existe una interaccin significativa (=0,1) entre la
medicacin y el tiempo.
El modelo mixto estimado, que es la base del modelo conceptual de la
simulacin, es el siguiente:
% Movilidad = (80,92 [79,7;82,1] + b0) + i + (0,165 [0,04;0,29] + b1)
Tiempoj + (i Visitaj ) + eij
Donde b0 se considera en principio con distribucin N(0; 0,99 [0,51;7]),
b1N(0,0,00 [0,00; 0,00]) por lo que es descartado del modelo, (Covarianza
entre b0 y b1 = 0,07844) y
de los
efectos fijos de los tratamientos c, s y n respectivamente. i = (-0.1958 [0,36;-0,03];-0.06197 [-0,24;-0,11]; 0) representa los coeficientes de los
efectos fijos de las interacciones del tiempo con los tratamientos c, s y n
175
Metodologa de simulacin
3.4.10.2
176
Metodologa de simulacin
Resid
Moments
N
Mean
Std Deviation
140
0
2.58407768
177
Sum Weights
Sum Observations
Variance
140
0
6.67745748
Metodologa de simulacin
Skewness
-0.0316944
Kurtosis
-0.4199619
Uncorrected SS
928.166589
Corrected SS
928.166589
0.21839442
Coeff Variation
Location
Mean
Median
Variability
0.00000
-0.15671
Mode
Std Deviation
2.58408
Variance
6.67746
Range
11.84949
Interquartile Range
3.63501
Test
-Statistic-
-----p Value------
Student's t
Pr > |t|
1.0000
Sign
-5
Pr >= |M|
0.4470
Signed Rank
-6
Pr >= |S|
0.9901
2, 2004 207
resids from ar model, quadratic
Resid
Test
--Statistic---
-----p Value------
Shapiro-Wilk
0.989206
Pr < W
0.3514
Kolmogorov-Smirnov
0.056145
Pr > D
>0.1500
Cramer-von Mises
W-Sq
0.070037
Pr > W-Sq
>0.2500
Anderson-Darling
A-Sq
0.394757
Pr > A-Sq
>0.2500
Quantiles (Definition 5)
Quantile
Estimate
100% Max
5.464035
99%
5.298200
95%
4.420110
90%
3.629869
75% Q3
2.009840
50% Median
-0.156705
25% Q1
-1.625171
10%
-3.166039
178
Metodologa de simulacin
5%
-4.330159
1%
-6.349177
0% Min
-6.385453
2, 2004 208
resids from ar model, quadratic
Resid
Extreme Observations
------Lowest-----
-----Highest-----
Value
Obs
Value
Obs
-6.38545
108
4.80632
14
-6.34918
128
4.85967
77
-5.45800
68
4.86154
34
-5.42173
88
5.29820
121
-4.56683
5.46403
81
Stem Leaf
Boxplot
5 5
5.75+
5 3
4 56899
4 134
3 57899
3 001
2 6788899
2 000000111 1334
7
13
+ -----+
1 5568899
1 012234
0 5567888
0 1112344
*** *
***
**+
*+
***
***
***
**
**
+**
-0 3333211100
10
* -----*
-0 99999887655
11
-1 44444333321111100
17
-0.25+
++
++ * *
Resid
***
***
-1 9988755
+ -----+
-2 43210
-2 9966555
-3 44421110
-3 5
-4 21
-4 655
-5 4
-5 5
-6 43
-6.25+*+*
----+----+----+----+
****
**+
***
**
****
+ +
***
+**
*+*
++
+ ----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+
-2
179
-1
+1
+2
Metodologa de simulacin
Resid
Moments
112
Mean
Sum Weights
112
Sum Observations
Std Deviation
3.18275169
Variance
10.1299083
Skewness
0.40220348
Kurtosis
-0.8682406
Uncorrected SS
1124.41983
Corrected SS
1124.41983
0.30074177
Coeff Variation
Location
Mean
Median
Variability
0.00000
Std Deviation
-1.10605
Mode
3.18275
Variance
10.12991
Range
12.67569
Interquartile Range
5.38612
Test
-Statistic-
-----p Value------
Student's t
Pr > |t|
1.0000
Sign
-9
Pr >= |M|
0.1078
Signed Rank
-43
Pr >= |S|
0.9013
2, 2004 211
resids from ar model, quadratic
Resid
Test
--Statistic---
-----p Value------
Shapiro-Wilk
0.947859
Pr < W
0.0003
Kolmogorov-Smirnov
0.14874
Pr > D
<0.0100
Cramer-von Mises
W-Sq
0.473213
Pr > W-Sq
<0.0050
Anderson-Darling
A-Sq
2.422638
Pr > A-Sq
<0.0050
180
Metodologa de simulacin
Quantiles (Definition 5)
Quantile
Estimate
100% Max
7.00585
99%
6.91954
95%
5.34964
90%
4.36363
75% Q3
3.14063
50% Median
-1.10605
25% Q1
-2.24550
10%
-3.71420
5%
-4.63986
1%
-5.42743
0% Min
-5.66984
Resid
Extreme Observations
------Lowest-----
-----Highest-----
Value
Obs
Value
Obs
-5.66984
10
5.64142
73
-5.42743
94
6.12045
66
-5.21499
78
6.89125
98
-5.12874
81
6.91954
57
-4.77373
26
7.00585
82
2, 2004 213
resids from ar model, quadratic
Stem Leaf
Box plot
7 0
6 99
6 1
5 6
5 2223
4 68
4 024
3 55566669
Resid
++ *
|
181
*+*
*++
*+
***+
**+
**+
***
Metodologa de simulacin
3 1223444
+ -----+
2 89
2 0134
1 5678
1 013
0 9
0.75+
0 1244
***+
* ++
**+
**+
|
-0 331
-0 8765
-1 44331111
* -----*
-1 9999877777766
13
-2 44433222210000
14
+ -----+
**
+*
++**
+ **
++
+*****
****
-2 988776
-3 410
-3 7755
-4 1100
-4 86
**+
-5 421
* * *++
-5 7
***
**+
**+ +
***+
-5.75+*
----+----+----+----+
*
**
+ ----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+
-2
-1
+1
+2
2, 2004 214
resids from ar model, quadratic
Resid
Moments
147
Mean
Sum Weights
Std Deviation
147
Sum Observations
2.65747094
Variance
0
7.06215179
Skewness
0.55616443
Kurtosis
2.00406524
Uncorrected SS
1031.07416
Corrected SS
1031.07416
0.21918451
Coeff Variation
Location
Mean
Median
Mode
Variability
0.00000
Std Deviation
-0.11833
Variance
2.65747
7.06215
Range
14.97211
Interquartile Range
2.51951
Test
-Statistic-
Student's t
Pr > |t|
1.0000
Sign
-3.5
Pr >= |M|
0.6208
Signed Rank
-296
Pr >= |S|
0.5688
182
-----p Value------
Metodologa de simulacin
Resid
Test
--Statistic---
-----p Value------
Shapiro-Wilk
0.942586
Pr < W
<0.0001
Kolmogorov-Smirnov
0.105516
Pr > D
<0.0100
Cramer-von Mises
W-Sq
0.356743
Pr > W-Sq
<0.0050
Anderson-Darling
A-Sq
2.379601
Pr > A-Sq
<0.0050
Quantiles (Definition 5)
Quantile
Estimate
100% Max
8.431601
99%
8.365645
95%
4.843792
90%
2.676253
75% Q3
1.126239
50% Median
-0.118334
25% Q1
-1.393273
10%
-2.970641
5%
-3.779646
1%
-6.494662
0% Min
-6.540509
2, 2004 216
resids from ar model, quadratic
Resid
Extreme Observations
------Lowest-----
Value
Stem Leaf
8 044
7 17
-----Highest-----
Obs
Value
Obs
-6.54051
7.07628
71
-6.49466
86
7.72096
92
-6.01759
44
8.01033
134
-5.97174
128
8.36565
113
-5.77905
23
8.43160
50
Boxplot
0
183
* * *
**
Metodologa de simulacin
6 8
5 1
4 38
3 1228
2 00135556777
11
5.5+
+++
* ++++
*++
++**
2.5+
++****
1 00000011122444455579
20
+-----+
0 00122223333444566677788999
26
-0 998776665555554333222211110
27
*-----*
-0.5+
-1 998888776665544443333222100
27
+-----+
++*****
+******
******
*******
-2 97652000
-3 87432000
-3.5+
-5 873
-6 5500
-6.5+*+* *
-4
***+++
****+
----+----+----+----+----+--
+++
++****
+----+----+----+----+----+----+----+----
+----+----+
-2
-1
+1
+2
Resid
Schematic Plots
|
10 +
|
|
|
7.5 +
5 +
+ -----+
2.5 +
+ -----+
0 +
* --+--*
* -----*
+ -----+
|
+ -----+
-2.5 +
* --+--*
|
|
+-----+
|
+ -----+
-5 +
0
0
|
-7.5 +
------------ +-----------+----------- +----------drug
184
Metodologa de simulacin
Real (c)
Real (s)
Real (n)
Conceptual (c)
Conceptual (s)
Conceptual (n)
85,00
84,00
Movilidad (%)
83,00
82,00
81,00
80,00
79,00
78,00
2
10
12
14
Tiem po (s em anas)
Puede observarse que los datos reales y estimados medios del modelo
conceptual son bastante parecidos. La precisin del semi-intervalo de
confianza estimado por SAS es de aproximadamente 1,3%, es decir el
intervalo de confianza es aproximadamente:
IC = Media 1,3%.
185
Metodologa de simulacin
3.4.10.3
CONSTRUCCIN
SIMULACIN
DEL
MODELO
CONCEPTUAL
Se ha construido un modelo computacional a partir de los parmetros
estimados en el modelo conceptual, mediante la escritura de 6 scripts de
Visual Basic que el simulador de LeanSim puede interpretar. El modelo
computacional tambin se ha construido en lenguaje SAS.
Los scripts de la simulacin en LeanSim y la sintaxis de SAS, pueden verse
en el CD anexo. Constituyen la base del modelo computacional que se
ejecutar
hasta
obtener
un
resultado
satisfactorio.
La
mayora
de
186
Metodologa de simulacin
nr
Y , r = 1,2,3,..., R
i =1
(21)
ri
(22)
1 R (r ) 2
( ) =
R r =1 R 1
(23)
t
S
t
S
/ 2,R 1 + / 2,R 1
R
R
(24)
187
Metodologa de simulacin
S = R( ).
t / 2,R 1S
R
(26)
P ( < ) 1 y g
t / 2,R 1So
(27)
t / 2,R 1So 2
)
(28)
Algunos autores como Guasch y col. (2002) sugieren frmulas para calcular el
nmero de rplicas de simulacin segn la precisin requerida (aceptabilidad
del modelo) de la variable de respuesta y el anlisis de una serie de rplicas
previas (simulaciones piloto). En variables de respuesta de tipo continuo el
nmero de rplicas puede calcularse como:
(g / 2)
R =k
(29)
(1/ 2)
R = 10
=250 rplicas
0,1
Esta forma de calcular el nmero de rplicas es complejo, ya que en muchas
situaciones es difcil estimar el semi-intrvalo de confianza, ya que depender
188
Metodologa de simulacin
g
R =k
p
CONVERGENCIA
DE
(30)
LA
VARIABILIDAD:
El
modelo
se
ejecuta
189
Metodologa de simulacin
3.4.10.4
PRUEBAS
DE
SIMULACIN.
AJUSTE
DEL
MODELO
COMPUTACIONAL.
Se han realizado diferentes pruebas con rplicas y convergencia de
variabilidad con LeanSim y el modelo construido. Una de las observaciones de
rendimiento computacional del simulador es que son necesarios 3 minutos
para generar 3000 entidades (pacientes) del modelo anterior en un ordenador
con procesador Pentium IV a 2,5MHz y 512 Mb de memoria RAM. Este tiempo
en un paquete estadstico como SAS, que acta como un intrprete, es
tericamente superior, aunque como el modelo de simulacin es sencillo no
se han detectado diferencias apreciables.
Tambin puede realizarse un estudio previo de cmo vara la amplitud de los
intervalos de confianza para la respuesta media (% movilidad) y as
determinar cul es el nmero de rplicas necesarias. En el presente estudio se
ha realizado un estudio con 1, 3, 20 y 100 rplicas de 60 pacientes para
conocer cul es el nmero de rplicas requerido, relacionando la amplitud y el
nmero de rplicas mediante un modelo logarrmico:
190
Metodologa de simulacin
0,6
Amplitud IC (95%)
0,55
0,5
0,45
y = -0,073Ln(x) + 0,5072
2
R = 0,9705
0,4
0,35
0,3
1
10
20
100
N de rplicas
191
Metodologa de simulacin
3.4.10.5
VALIDACIN
VERIFICACIN
DEL
MODELO
COMPUTACIONAL
Tras el anlisis de los datos simulados por el modelo, se han obtenido los
intervalos de confianza de los efectos medios de los factores para la variable
porcentaje de movilidad. Los intervalos presentados corresponden a los
intervalos percentil bootstrap (bsico y corregido para el sesgo, BCa)
descritos, por ejemplo, en Efron y Tibshirani (1993), con un recubrimiento
nominal del 95%. Tras la simulacin, los resultados comparativos de los
diferentes intervalos de confianza estimados se han presentado en la
siguiente tabla:
192
Metodologa de simulacin
DATOS
REALES
Intervalo de confianza
asindtico normal
Intervalo de confianza
Percentil
Bootstrap
Limite
Lmite
Movilidad
inferior superior
media
95%
(%)
95%
Drug
Tiempo
Movilidad
media
(%)
Movilidad
media
(%)
Error
estandar
Lmite
inferior
95%
Limite
superior
95%
79,75
79,98
0,52
78,96
81,01
80,04
79,87
79,95
79,93
0,55
78,84
81,01
80,05
79,80
Intervalo de confianza
Percentil
Bootstrap BCa
80,22
Movilidad
media
(%)
80,0026
Limite
inferior
95%
79,7623
Limite
superior
95%
80,2820
Limite
inferior
95%
79,6968
Limite
superior
95%
80,3084
80,26
79,7745
79,4995
80,0230
79,4590
80,0899
79,5111
80,1298
79,4327
80,1879
Lmite
inferior
95%
Limite
superior
95%
80,18
79,88
80,24
79,84
80,00
79,87
0,58
78,72
81,01
79,89
79,69
80,05
79,69
80,09
79,8103
80,05
79,81
0,62
78,58
81,03
79,77
79,59
79,95
79,57
79,98
79,7713
79,4617
80,1613
79,4325
80,1101
80,01
79,6300
79,2715
79,9072
79,2863
79,9738
79,4413
79,6423
79,1078
79,0787
79,8039
79,4667
79,0642
80,0202
79,0019
79,9315
10
79,80
79,75
0,67
78,44
81,06
79,74
79,52
80,06
79,47
12
79,60
79,69
0,71
78,29
81,09
79,65
79,47
79,92
79,41
79,44
14
79,50
79,63
0,76
78,13
81,13
79,76
79,52
80,02
79,70
80,07
79,69
80,17
0,55
79,08
81,25
80,11
79,95
80,22
79,95
80,28
79,9510
79,6989
80,1638
79,6839
80,2181
80,56
80,38
0,56
79,28
81,47
80,18
79,97
80,34
79,99
80,37
80,4047
80,0572
80,8068
80,0712
80,7383
80,75
80,5859
80,3995
80,8769
80,3435
80,8283
80,2563
81,1176
80,2563
81,1176
80,81
80,58
0,58
79,45
81,72
80,54
80,36
80,75
80,32
81,00
80,79
0,61
79,59
81,99
80,76
80,54
80,95
80,55
80,98
80,5859
10
81,25
81,00
0,65
79,72
82,29
80,93
80,73
81,13
80,72
81,15
80,8716
80,6009
81,2483
80,5120
81,2312
80,3783
81,1732
80,3766
81,2549
12
81,13
81,21
0,71
79,82
82,61
81,34
80,97
81,61
81,06
81,63
80,8158
14
81,13
81,42
0,77
79,92
82,93
81,37
81,07
81,72
81,04
81,71
81,0164
80,6258
81,4628
80,6179
81,4150
81,05
81,25
0,52
80,22
82,28
81,24
81,13
81,40
81,07
81,41
81,4291
81,1439
81,7220
81,1328
81,7254
81,2633
81,9954
81,2855
82,0906
81,67
81,58
0,56
80,49
82,67
81,60
81,45
81,77
81,42
81,77
81,6880
81,90
81,91
0,59
80,74
83,07
81,93
81,74
82,19
81,70
82,16
81,8851
81,5198
82,2611
81,5526
82,2176
82,53
82,0380
81,6166
82,3807
81,6369
82,4391
82,2114
83,0370
82,2828
83,1246
82,52
82,24
0,63
80,99
83,48
82,30
82,08
82,30
82,07
10
82,62
82,57
0,68
81,24
83,90
82,45
82,28
82,76
82,21
82,68
82,7037
12
82,71
82,90
0,72
81,47
84,32
82,90
82,69
83,20
82,63
83,17
83,0626
82,3817
83,4836
82,5256
83,5996
83,56
83,4490
82,7642
83,8810
82,8702
84,0278
14
83,19
83,23
0,77
81,71
84,75
83,29
83,06
83,59
193
83,01
Metodologa de simulacin
85,00
Real (s)
Real (n)
84,00
Simulacin(c)
Simulacin (s)
Movilidad %
83,00
Simulacin (n)
82,00
81,00
80,00
79,00
78,00
2
10
12
14
Tiempo (semanas)
Den
DF
DF
F Value
Pr > F
TRACTAME
15E3
215.23
<.0001
time
2977
131.41
<.0001
time*TRACTAME
15E3
67.67
<.0001
194
Metodologa de simulacin
Num
DF
2
1
2
Den
DF
300
57
300
F Value
7.02
0.01
3.89
Pr > F
0.0010
0.9043
0.0216
Effect
TRACTAME
time
time*TRACTAME
2
1
2
Den
DF
300
57
300
F Value
6.86
0.37
0.40
Pr > F
0.0012
0.5477
0.6678
195
Metodologa de simulacin
Real (c)
Simulacin (c1)
Conceptual (c)
Simulacin (c2)
Real (s)
Simulacin (s1)
Conceptual (s)
Simulacin (s2)
Real (n)
Simulacin (n1)
Conceptual (n)
Simulacin (n2)
85,00
Movilidad (%)
84,00
83,00
82,00
81,00
80,00
79,00
78,00
2
10
12
14
Tiempo (semanas)
196
Metodologa de simulacin
83,5
% Movilidad (LeanSim)
83
82,5
82
y = 0,9644x + 2,8805
R 2 = 0,9584
81,5
81
80,5
80
79,5
79
79,00
79,50
80,00
80,50
81,00
81,50
82,00
82,50
83,00
83,50
% Movilidad (Real)
c
Total
Lineal (Total)
VERIFICACIN
DEL
MODELO
COMPUTACIONAL
BASADO
EN
197
Metodologa de simulacin
trmino
rplica
independiente
80,92 [79,7;82,1]
independiente con
distribucin
N(0; 0,99[0,51;7,00] )
Tests of Fixed
Parmetro fijo
80,9132
Tratamiento
Verosimilitud:
(p= <.0001)
-LL (2000)
del factor
(-0,1958 [-0,36;-,03] c,
(-0,8998[-2,37;0,57] c;
tiempo
-0,06197[-0,24;-0,11] s,
-0,9954[-2,55;0,57] s;
0,165 [0,04;0,29]
0 n)
0,2154
-0,3664
-0,1670
0
2,91
0,0010
0,9043
0,0216
2228
1,2922
ij
Tiempo (0,0376)
Tiempo*Tratamiento
0 n)
(0,0604)
-0,4999
1
Effects
-1,0920
0
81,1472
1,2573
-1,5291
-1,6146
0
0,06920
-0,09350
0,01424
0
2,66
0,0012
0,5477
0,6678
2138,7
81,2282
<0,0001*
-0,8034
-1,1822
0
0,2277
-0,2157
-0,3257
0
3,101
<,0001
0,4296
0,0150
2236,3
80,5560
<0,0001*
-0,9809
-1,5365
0
0,1677
-0,2330
0,07491
0
2,892
0,0011
0,0161
0,0479
2191,5
80,6149
1,2111
-0,3147
0,2515
0
0,2003
-0,2357
-0,03955
0
2,878
0,0129
0,0100
0,0909
2196,1
81,6373
2,0092
-1,9212
-2,0876
0
0,1819
-0,2444
-0,02159
0
2,805
<,0001
0,0966
0,1680
2203,5
81,3624
1,3710
-0,7441
-1,3900
0
0,08824
-0,1331
0,1234
0
2,713
0,0531*
0,2000
0,0957
2166,8
80,9338
1,2515
-0,8593
-0,1720
0
0,1274
-0,1989
-0,1072
0
2,927
0,0089
0,7316
0,3396
2214,5
81,2813
2,1835
-0,9666
-1,2667
0
0,1896
-0,09401
-0,01290
0
2,611
0,0529*
0,0058
0,7089
2156,2
10
80,6600
1,2831
-0,7668
-1,3134
0
0,2154
-0,2224
-0,04723
0
2,846
0,0053
0,0177
0,0996
2191,7
de
simulacin
que
no
presentan
diferencias
estadsticamente
Metodologa de simulacin
razonablemente
el
modelo
conceptual
lineal
mixto
estimado
anteriormente.
Se han calculado los p-valores para el factor tratamiento para cada una de las
100 rplicas de simulacin. El grfico de dispersin, en forma de diagrama de
caja, es:
,8
74
57
,6
67
47
,4
91
,2
21
48
55
52
11
8
0,0
N=
100
p valor
En el diagrama anterior puede observarse que los p-valores son coherentes con
lo esperable cuando la hiptesis alternativa es cierta, ya que su distribucin es
muy asimtrica, dndose una acumulacin de valores cercanos a 0, muy
pequeos, aunque tambin pueden darse p-valores grandes correspondientes a
los casos en que se produce error de tipo II.
Si el intervalo de confianza, en el modelo conceptual, abarca aproximadamente
un 95% de los parmetros estimados en las 100 rplicas de simulacin (p-valor
para el factor tratamiento: 0,04981[0,02688; 0,07274], indicando que existen
diferencias estadsticamente significativas en este factor para la mayora de
rplicas estudiadas, concretamente en 88% de los casos p<0,05, que es el
principal factor en ste ensayo clnico), es un argumento a favor de la
199
Metodologa de simulacin
VERIFICACIN
DEL
MODELO
COMPUTACIONAL
BASADO
EN
L = (2 )
n
2
1
2
exp ( y X )'V 1( y X )
2
(31)
200
Metodologa de simulacin
2400
2300
56
2200
2100
2000
N=
100
-2Log Verosimilitud
realizadas:
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
1
15
22
29
36
43
50
57
64
71
78
85
92
99
N rplicas
201
Metodologa de simulacin
5
4,5
% sobre -2Log Verosimilitud
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
1
15
22
29
36
43
50
57
64
71
78
85
92
99
N rplicas
202
Metodologa de simulacin
203
Metodologa de simulacin
3.4.10.6
ANLISIS
DE
SENSIBILIDAD
DEL
MODELO
COMPUTACIONAL
A fin de comprobar la robustez del modelo computacional y plantear posibles
utilidades de la simulacin, as como optimizar el ensayo clnico se presentan
otros escenarios de simulacin:
204
Metodologa de simulacin
85,00
Movilidad (%)
84,00
Real (c)
Real (s)
Real (n)
Simulacin(c)
Simulacin (s)
Simulacin (n)
Simulacin (c 9 pacientes)
Simulacin (s 9 pacientes)
Simulacin (n 9 pacientes)
83,00
82,00
81,00
80,00
79,00
78,00
2
10
12
14
Tiempo (semanas)
Effect
TRACTAME
time
time*TRACTAME
Num
DF
Den
DF
F Value
Pr > F
2
1
2
45
6
45
3.03
3.02
0.05
0.0583
0.1330
0.9486
Se ha simulado una sola rplica de 20 pacientes por grupo (Igual que datos
reales). El resultado del anlisis de la varianza es:
Type 1 Tests of Fixed Effects
Effect
TRACTAME
time
time*TRACTAME
Num
DF
Den
DF
F Value
Pr > F
2
1
2
300
57
300
2.72
9.77
0.50
0.0675
0.0028
0.6084
Metodologa de simulacin
85,00
Movilidad (%)
84,00
Real (c)
Real (s)
Real (n)
Simulacin (c)
Simulacin (s)
Simulacin (n)
83,00
82,00
81,00
80,00
79,00
78,00
2
10
12
14
Tiempo (semanas)
Con 300 pacientes generados (100 pacientes por grupo) los resultados son:
The Mixed Procedure
Type 1 Tests of Fixed Effects
Effect
TRACTAME
time
time*TRACTAME
Num
DF
2
1
2
Den
DF
300
57
300
F Value
2.72
9.77
0.50
Pr > F
0.0675
0.0028
0.6084
Otro anlisis de robustez del modelo podra ser realizar simulaciones con los
valores extremos de los intervalos de confianza del modelo.
206
Metodologa de simulacin
207