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1.

Polvos para uso oral

Formas slidas de
administracin oral:
polvos y granulados

Son preparaciones constituidas por partculas slidas, libres, secas y ms o


menos finas. Contienen uno o ms principios activos, con adicin o no de
excipientes, y, si es necesario, colorantes autorizados por la Autoridad
competente y aromatizantes (Ph. E.). Se administran generalmente en o con
agua u otros lquidos apropiados. En algunos casos, pueden tambin
ingerirse directamente. Se presentan tanto en forma de preparaciones
unidosis como multidosis. Los polvos para uso oral multidosis requieren el
uso de un dispositivo de medida que permita dosificar la cantidad prescrita.
ENSAYOS
Uniformidad de contenido: polvos unidosis cuyo contenido p.a. sea inferior a 2 mg
o inferior al 2% masa total (ensayo B de uniformidad de contenido)

Uniformidad de masa

Polvos efervescentes: se presentan como preparaciones unidosis o


multidosis y contienen, generalmente, sustancias cidas y carbonatos o
hidrogenocarbonatos, que reaccionan rpidamente en presencia de agua
liberando dixido de carbono. Se destinan a su disolucin o dispersin en
agua antes de su administracin.
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Formas Slidas Oral: polvos y granulados


Juan M. Irache

1. Polvos para uso oral


Cada dosis de polvo unidosis se presenta en envase individual: sobre o un
vial.
- polvos simples: formulacin conteniendo frmaco
- polvos compuestos: formulacin conteniendo frmaco + excipientes
Ventajas
- preparados slidos son ms estables que los lquidos
Ej. Polvos para jarabe de antibitico: 2-3 aos
Jarabe reconstituido: 1-2 semanas
- forma cmoda de dispensacin de frmacos usados a altas dosis
Ej. Trisilicato de magnesio: 1-5 g
- frmacos solubles: polvos con velocidad disolucin ms rpida que CPs
o cpsulas
Inconvenientes
- poco cmodos para que el paciente lo lleve consigo: ms sencillo
cpsulas o CPs
- sabores desagradables difciles de enmascarar: polvo efervescente
- no adecuados para administrar frmacos en dosis bajas
- no adecuados para frmacos que se inactivan o daan el estmago
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1.1. Polvos para uso oral: caractersticas


Formulacin:
p.a.(s) diluidos o no con polvo inerte
diluyente: lactosa, azcar
correctores: aromatizantes, edulcorantes, colorantes
mezclas efervescentes (polvos efervescentes)
Preparacin
- Precipitacin, cristalizacin
- Pulverizacin
- Tamizacin
- Pesada
- Mezclado
- Dosificacin / acondicionamiento

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1.1.1. Pulverizacin

1.1.1. Pulverizacin

Pulverizacin: pulverizadores, homogeneizadores, trituradores


Reduccin, por medios mecnicos, del tamao de partcula de slidos
pulvurulentos
- Molino de martillos
- Molino de cuchillas
- Molino de rodillos
- Molino de bolas
- Micronizadores

Pulverizacin: pulverizadores, homogeneizadores, trituradores


Reduccin, por medios mecnicos, del tamao de partcula de slidos
pulvurulentos
- Molino de martillos
- Molino de cuchillas
- Molino de rodillos
- Molino de bolas
- Micronizadores

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1.1.1. Pulverizacin
Pulverizacin: pulverizadores, homogeneizadores, trituradores
Reduccin, por medios mecnicos, del tamao de partcula de slidos
pulvurulentos
- Molino de martillos
- Molino de cuchillas
- Molino de rodillos
- Molino de bolas
- Micronizadores

Tipo de molino Mecanismo Lmite


pulverizacin inferior tp
(micras)

Materiales
adecuados

Martillos

Impacto + roce

40

Cuchillas

Corte

100

Rodillos

Compresin

Bolas

Quebradizos
No o poco
abrasivos
Fibrosos

75

Blandos

Impacto + roce

10

Micronizadores Roce + impacto

0,5

Moderadamente
duros

Abrasivos
Moderadamente Fibrosos
duros
Adhesivos
Friables

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Materiales
no
adecuados

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Fibrosos
Adhesivos
Bajo PF
Duros
Friables
Abrasivos
Abrasivos
Fibrosos
Fibrosos
Blandos

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1.1.2. Tamizacin

1.1.3. Mezclado

Tamizacin: tamiz rotatorio, tamiz vibratorio


Separacin partculas en funcin de tamao

Definicin: disposicin aleatoria componentes + colocacin ordenada


Mecanismos mezcla:
- por conveccin: un grupo de partculas de un componente se traslada en
bloque a regiones ocupadas por otro;
- por difusin: transferencia de partculas aisladas de un componente a
regiones ocupadas por otro
- por cizallamiento, variante de la convectiva

A. Mezcladores estticos

- recipiente en posicin horizontal o vertical.


- disponen de aspas o palas internas
a.1. Mezcladores de cintas (ribbon blenders)
- dos cintas helicoidales que giran sobre el mismo eje en el interior de la cmara
de mezcla. La primera se mueve despacio en un sentido y la otra gira con
rapidez en direccin contraria
- obtiene mezcla convectiva.
- no vlido para materiales friables
- inconveniente: dejar zonas muertas sin mezclar, en los extremos de la cmara

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1.1.3. Mezclado

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1.1.3. Mezclado

A. Mezcladores estticos

a2. Mezclador de aspas con forma de Z (sigmablade blender)


- granulacin por va hmeda y amasado de masas humectadas.
- la geometra de las aspas reduce al mnimo las zonas muertas
a3. Mezclador esttico de contenedor troncocnico, orbital y con tornillo
interno (screw mixer)
- recipiente cnico de mezcla, en el que se inserta un tornillo sinfn que efecta
movimiento planetario
- los componentes se mezclan por difusin y conveccin.

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B. Mezcladores mviles (de contenedor mvil, giratorios o de cada libre)


a) en uve o en V (V-shaped blender, twin-shell blenders): pequea escala
b) cbicos (cube blenders)
c) cilndricos (barrel blenders)
d) troncocnicos o bicnicos (double-cone blenders): produccion industrial
- operan sobre todo por difusin
- pueden incorporar dispositivo agitador (palas o aspas) para agilizar el proceso
- facilidad para carga y descarga, cmoda limpieza y mantenimiento mnimo

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1.1.3. Mezclado

1.1.4. Dosificacin / acondicionamiento

C. Mezcladores agitadores
Mezclador-agitador mvil llamado Turbula: dotado de un recipiente cilndrico al
que se imprime un complicado movimiento tridimensional que genera fuertes
turbulencias en su interior, con lo que aumenta la eficiencia y se acorta el tiempo de
mezcla.

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1.2. Formas slidas derivadas de polvos: clasificacin


Cubiertas no absorbibles
Polvo
compactado o no
Cubiertas absorbibles

Hoja plegada

Papelillos

Hoja plegada y sellada

Sobres

2 valvas encajadas
o selladas

Obleas

Cpsulas duras
y blandas
excipientes pastosos.. Esfricas .. Pldoras

Polvo aglutinado

azcar, jarabe simple


y (gomas)

Cpsulas gelatina

Esfricas

Grnulos

Vermiculares

Granulados

Aplanadas

Tabletas

Volmenes diversos

Pastillas goma

(fragmentos)

(blandos)

Hemiesfricas (duras)
Pastillas
por compresin ... Comprimidos

Acondicionamiento: dosificados en recipientes (por pesada o volumen)


multidosis (frascos vidrio)
dosis unitarias (sobres oficinales, papelillos, sobres)
Controles granulometra, uniformidad de masa, uniformidad de contenido
Ejemplos
- ingeridos previa disolucin o suspensin en agua, bebida o alimento
- fermentos lcticos, antibiticos, purgantes

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2. Granulados
Preparaciones constituidas por agregados slidos y secos de partculas de polvo,
suficientemente resistentes para permitir su manipulacin. Los granulados estn
destinados a la administracin por va oral. Algunos granulados se ingieren
como tales, otros se mastican y otros se disuelven o se dispersan en agua o en
otros lquidos apropiados antes de ser administrados. Los granulados contienen uno
o ms p.a.(s) , adicionados o no de excipientes y, si es necesario, de colorantes
autorizados y de aromatizantes.
Se presentan en forma de preparaciones unidosis o multidosis
Se pueden distinguir varios tipos de granulados:
granulados efervescentes,
granulados recubiertos,
granulados gastrorresistentes,
granulados de liberacin modificada.
ENSAYOS
Uniformidad de contenido: para granulados unidosis cuyo contenido de p.a. sea
inferior a 2 mg o inferior al 2 por ciento de la masa total satisfacen el ensayo B de
uniformidad de contenido de las preparaciones unidosis
Uniformidad de masa
CONSERVACIN: En envase hermtico, si la preparacin contiene ingredientes
voltiles o si el contenido del envase ha de ser protegido.
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Granulados efervescentes
Granulados no recubiertos que contienen generalmente sustancias cidas y
carbonatos o hidrogenocarbonatos, los cuales reaccionan rpidamente en presencia
de agua con liberacin de CO2. Estn destinados a disolverse o dispersarse en agua
antes de su administracin.
Ensayo disgregacin: colocar una dosis en vaso de precipitados con 200 ml de agua R a 15-

25 C. Se satisface ensayo si cada una de las 6 dosis se disgrega en menos de 5 min.

Granulados recubiertos
Son, generalmente, preparaciones multidosis constituidas por grnulos recubiertos de
una o ms capas de mezclas de diversos excipientes.
Ensayo Disolucin
Granulados gastrorresistentes
Son granulados de liberacin retardada que estn destinados a resistir la accin del
jugo gstrico y a liberar su p.a.(s) en el lquido intestinal. Para obtener estos
resultados el granulado se recubre con material gastrorresistente (granulados
entricos) o por otro medio.
Granulados de liberacin modificada
Son granulados recubiertos o no recubiertos, que se preparan usando excipientes
especiales, mediante procedimientos especiales o ambos medios conjuntamente, con
el fin de modificar la velocidad o el lugar o el momento de liberacin del p.a.(s) . Los
granulados de liberacin modificada incluyen los granulados de liberacin prolongada
y los granulados de liberacin retardada
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2.1. Granulado: caractersticas generales


Tipos de granulacin

La unin interparticular se puede unir utilizando aglutinantes o mediante mtodos


fsicos
1. Mediante el uso de un aglutinante: Granulacin por va hmeda
Se requiere un lquido que ligue el aglutinante con la(s) sustancia(s) a granular
Dos tipos de granulacin por va hmeda: acuosa o anhidra
2. Mediante la accin mecnica (presin o fuerza): Granulacin por va seca.
Se recurre a fuerza o presin mquina de comprimir, compactadora,
briquetadora

Formulacin

- p.a.(s), azcares, aglutinantes


- disgregantes, mezclas efervescentes (si disolverse o dispersarse en agua)
Evaluacin granulados Atendiendo a las caractersticas siguientes:
- propiedades organolpticas (color, olor, sabor, forma)
- dispersin granulomtrica mnima, con tamao homogneo del grano
- densidad aparente y volumen aparente
- friabilidad o resistencia a la erosin
- comportamiento reolgico: capacidad de deslizamiento y de apilamiento
- humedad
- capacidad compresin: para CPs uso de granulado plstico (no deformable)
- capacidad de disgregacin y de disolucin,
- relacin entre el tamao del granulado y el peso del comprimido.
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2.1. Granulado: caractersticas generales


Definiciones Granulacin

Operacin contraria a la divisin, que tiene como fin la aglomeracin de sustancias


finamente divididas o pulverizadas mediante presin o mediante la adicin de un
aglutinante disperso en un lquido. El resultado es la obtencin de un granulado que
constituya una forma farmacutica definitiva o un producto intermedio para la
fabricacin de comprimidos o que sirva de material de relleno para las cpsulas.
Dimetro granulado: 0,1 - 4 mm
Grnulos utilizados para compresin o llenado de cpsulas: 0,1 y 0,5 mm.

Objeto de la granulacin

- Prevenir segregacin ingredientes mezclados por diferencias tamao/densidad


- Mejorar propiedades de flujo / deslizamiento: granulado tiene mejores
propiedades reolgicas y de flujo que los polvos. Facilita llenado homogneo
envases, cpsulas y matrices de mquinas de comprimir
- Mejorar caractersticas compactacin polvos (en especial cohesivos):
disminuye friccin y efectos carga elctrica, fomentando expulsin aire interpuesto
- Mejorar caractersticas comprimidos (dureza, friabilidad, peso medio):
- Reducir riesgos toxicidad asociados a manipulacin slidos
- Reducir la posibilidad de formacin de pastas al manipular material higroscpico
- Reducir el volumen y facilitar el almacenamiento y transporte de slidos
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2.2. Granulacin seca

Compresin a alta presin produciendo fuerzas de enlace en la superficie del


slido y aumentando su rea superficial. Los enlaces son de tipo Van der Waals por
la fusin de planos creados entre las partculas que se cruzan por accin mecnica.
Se basa en mezcla; la compactacin, con una prensa o con rodillos; el troceado o
fragmentacin, y, por ltimo, la tamizacin.
- productos sensibles a la humedad y al calor: ASA, efervescentes, lactato Ca
- produce muchos finos y poca reproducibilidad
- requiere menos equipos y espacios que la granulacin hmeda
Segn equipo, se distingue:
a. Granulacin por precompresin (o de doble compresin):
- comprimir polvos ya mezclados en mquina de comprimir o en briquetadora
- se producen briquetas / lingotes de aprox. 25 mm dimetro.
- tamizacin y/o molienda (molino de martillo)
- repetir proceso, tantas veces como necesario, hasta obtener el flujo adecuado.
- La eficiencia depende: material (cohesividad, densidad, tp) y equipo (tipo,
punzn, capacidad, altura matrices, velocidad compresin, presin aplicada).
- proceso lento y necesita elevada cantidad de lubricantes.
b. Por compactacin con rodillos: compactadora
- equipo con dos rodillos juntos que rotan en direcciones opuestas.
- el material en tolva superior y tornillo helicoidal regula velocidad entrada.
- los lingotes (tabloides o lminas) se expulsan para molienda y tamizacin
- recomendable para empresas que fabrican monoproducto: problemas limpieza
- mayor capacidad de produccin y requiere menos lubricante.
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Briquetadoras
Los sistemas de compactacin permiten
la obtencin de una briqueta / lingotes
a presin constante, incrementando la
produccin en funcin del tipo de
rodillos y el nmero de cavidades.
Las briquetadoras producen grandes
cantidades de producto a bajo coste.

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Compactadoras
La combinacin entre presin, velocidad
de rodillos y del sinfn de alimentacin
ser el factor determinante para
conseguir el producto deseado. Los
rodillos lisos o grafilados producen
lminas que sern granuladas al
tamao de partcula requerido.

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2.3. Granulacin hmeda


Se requiere que lquido que humecta la masa proporcione el aglutinante para la
formacin de los enlaces de hidrgeno.
1. Nucleacin: comienza con el contacto y adhesin entre partculas debido a los
puentes de lquido. Varias partculas se unirn para formar estado pendular. Al
continuar la agitacin, aumenta densidad cuerpos pendulares hasta formar estado
capilar y estos cuerpos actan como ncleos para crecimiento posterior granulado.
2. Transicin: Se caracteriza por la presencia de gran nmero de granulados
pequeos con distribucin heterognea
- adicin de partculas asiladas a ncleos con formacin de puentes pendulares
- combinacin de 2 ms ncleos
3. Crecimiento de la bola: granulado sigue creciendo produciendo esferas grandes
- Cohalescencia: unin de 2 ms granulos
- Rotura
- Transferencia por erosin
- Laminacin: polvo se adhiere formando capa sobre superficie (esferonizacin)
Siempre hay cierto
grado de superposicin
de las distintas etapas

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Briquetadoras
La forma de las briquetas (ovaladas,
lgrimas, bastoncillos, etc.) viene
determinada por el grabado de la
superficie de los rodillos.

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Compactadoras
Para facilitar manipulacin polvos de
baja densidad, que incorporan excesiva
cantidad de aire. La compactacin
aumenta densidad aparente.

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2.4. Granulacin hmeda: equipos


A. Mezcladores (sigma, planetarios y de tornillo vertical) + granulador
oscilante.

Se basa en la adicin de un aglutinante disperso en un lquido para formar una


disolucin o suspensin. Casi siempre se emplea agua; alcohol u otro disolvente
- mezcla de polvos se coloca en el mezclador : mezclador de aspas con forma
de Z o de contenedor troncocnico, orbital y con tornillo interno
- amasado o humectacin por adicin aglutinante a ciertos intervalos de tiempo
para ligar o unir partculas
- granulacin propiamente dicha: forzar mediante presin a pasar la mezcla
amasada a travs de tamices con una determinada abertura de malla:
granulador rotativo o de hmedos y granulador oscilante
- recoleccin en bandejas y secado: grado ptimo de humedad 2-3%
secador de bandejas
secadores de radiacin infrarroja
secadores a vacio
microondas
lecho fluido que es ms rpido y granulados individualizados
- por ltimo, se granula y se tamiza de nuevo el material. Se puede lograr el
tamao deseado del granulado empleando varios tamices, de dimetro
progresivamente menor.
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Granulador oscilante

Mezclador de aspas con forma de Z

2.4. Granulacin hmeda: equipos


B. Granulador de lecho Fluido:

Sistemas muy empleados para la desecacin y la granulacin por va hmeda.


Secar slidos granulares: cada partcula est rodeada del gas desecante. Adems, la
mezcla se efecta en condiciones uniformes de temperatura, composicin y
distribucin de las partculas por tamaos en todo el lecho.
Granulacin continua : sustancias suspendidas en su interior por el aire que penetra
a presin son humectadas por pulverizacin lquido de mojado.
colocar el polvo fino en una bandeja del aparato, agujereada por la parte inferior
con un sistema de aspiracin, se suspenden los slidos dentro de la cmara.
el aire filtrado y caliente (40-80C) va mezclando y secando el producto.
Pulverizacin solucin aglutinante: top spray. El lquido moja la mezcla de los
polvos en suspensin y recubre de aglutinante cada partcula.
El aire caliente mantiene suspendido el material y lo va secando.
Tras pulverizar todo el lquido aglutinante, se procede al secado definitivo.
Crecimiento del grnulo se controla mediante contenido humedad y tamao gota
Si humedad es alta: partculas se apelmazan
si es muy baja: no se formar aglomeracin.
Ventajas: granulacin es rpida, se controla la recuperacin del solvente, y se
produce la granulacin por el mecanismo de formacin de capas .

Mezclador esttico de contenedor


troncocnico, orbital y con tornillo interno
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Porosidad
1

Lecho
fijo

Lecho
fluido
0

Filtro

Transporte
neumtico

Densidad
corriente
fluido

Cmara
expansin

Aire

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Aire

Aire

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2.4. Granulacin hmeda: equipos


C. Granulador/mezclador supercortante, de gran velocidad

Modelo rpido y eficaz para la mezcla y granulacin.


El recipiente contiene tres paletas adosadas, que se mueven sobre un eje central en
el plano horizontal, y una cuchilla o sistema de cuchillas que giran en el plano
vertical. Los componentes del granulado se mezclan primeramente por el giro de las
paletas; luego se aade el lquido de granulacin, que se mezcla con el polvo gracias
al movimiento de las aspas. Cuando la masa est bien humectada, se conecta el
sistema de cuchillas para romper la pasta y producir granulado.
Inconveniente: el secado se realiza en otro tipo de recipiente

Granulador/mezclador supercortante, de gran velocidad

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2.4. Granulacin hmeda: equipos

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Mezcla de polvos

C. Otros: peletizacin, esferizacin

Basados, en la transformacin de polvos finos o granulados de frmacos y


excipientes voluminosos en unidades ms pequeas y densas, con forma ms o
menos esfrica y buenas propiedades de fluidez. Estas unidades se conocen como
microgrnulos (pellets), y el proceso se denomina peletizacin o esferizacin

Amasado

Extrusin / Granulacin

5 segundos

15 segundos

Esferizacin

Esferizacin
Pellets
Lecho fluido tangential
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2.6. Granulados: acondicionamiento, ensayos

2.5. Secado: Equipos

Acondicionamiento

- recipientes multidosis (tubos, frascos)


- recipientes unitarios (tubos, sobres)
siempre protegidos de humedad

Secado de slidos humedecidos por conveccin


- Estticos: secador de bandejas
- Dinmicos: Lecho fluido
Secado de slidos humedecidos por conduccin
- Horno de vaco
Secado de slidos humedecidos por radiacin
- Radiacin infrarroja
- Radiacin microondas
Secadores para soluciones diluidas y suspensiones
- Secador de tambor
- Nebulizador

Controles

Uniformidad de contenido: granulados en general


Salvo indicacin en contra o excepcin justificada, granulados acondicionados en
envases dosis nicas cuyo contenido p.a sea < 2 mg, o < 2% de masa total,
satisfacen el ensayo B.
Uniformidad de masa : granulados en general
Disgregacin: granulados efervescentes
Colocar una dosis de granulados efervescentes en un vaso de precipitados, que
contenga 200 ml de agua R a 15 C - 25 C; se desprenden numerosas burbujas de
gas. Cuando cesa la emisin de burbujas alrededor de los grnulos individuales, stos
se han disgregado, disolvindose o dispersndose en agua. Repetir el ensayo con
otras cinco dosis. El granulado satisface el ensayo si cada una de las seis dosis se
disgrega en menos de 5 min.
Disolucin: granulados recubiertos

Ejemplos

Cerebrino Mandri: AAS, cafena, paracetamol

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Referencias

Referencias

Textos Generales
Faul y Trillo, C. (1993). Tratado de Farmacia Galnica, Luzn 5, S.A. de
Ediciones, Madrid.
Le Hir, A. (1995). Farmacia Galnica, 6 ed., Ed. Masson, Barcelona.
Vila Jato, J. L. (1997). Tecnologa Farmacutica. Formas Farmacuticas. Vol.
II, Ed. Sntesis, Madrid.
Aiache, J. M., Aiache, S. y Renoux, R. (1996). Introduccin al estudio del
medicamento, 2 ed., Ed. Masson, Barcelona.
Aulton, M.E. (1988). Pharmaceutics. The science of dosage form design.
Churchill Livingstone, New York
Real Farmacopea Espaola. 2005.
Formulacin Magistral. Modulo I. Plan Nacional de Formacin Continuada.

Tamices

Molinos

Mezcladores:

Granuladores

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Alfacircon: www.alfacircon.com
Laval Lab Inc: www.lavallab.com
Insulab: www.insulab.es

Bran-Luebbe: www.bran-luebbe.pl
Insulab: www.insulab.es
Micro Macinazione SA:
http://pymes.tsai.es/cbianchi/escaparate/productos/galeria7/g7.html
APTM: www.aptm.com
Jaelsa: www.jaelsa.com; www.mercantil.com

Hosokawa: www.hosokawa.com; www.hmbv.nl


Lowe Industries: www.lowemixers.com
Paul O. Abb: www.pauloabbe.com
Turbula: www.glenmills.com
Kemutec: www.kemutec.com
Quality Equipment: www.qualityequipment.ca

Niro: http://www.niro.com/granulators.html
Rottendorf-Pharma: www.rottendorf-pharma.de
Labortecnic: www.labortecnic.com
Glatt: www.glatt.com
Fluid air: www.fluidairinc.com

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