Metabolismo del glucgeno

Glucosa

http://www.sccollege.edu/pic/$Private/816_liver.jpg

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Bibliografa
Voet, D., J. Voet y C. Pratt Captulo 15.1, 15.2 y 15.3
McKee, T. y J. McKee. Captulo 8.5
Mathews. Captulo 15. Metabolismo del glucgeno
(incluye gluconeognesis)
Champe, et al., 3. Ed. Biochemistry. Glycogen
metabolism
Murray, et al. Harper, Bioqumica ilustrada. Captulo
18. Metabolismo del glucneno

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Introduccin
El cuerpo humano necesita constantemente de glucosa
para llevar a cabo procesos metablicos
Glucosa es la fuente de energa preferencial en:
- Cerebro
- Eritrocitos (clulas con pocas o sin mito)
- Tejido muscular bajo condiciones anaerbicas (ejercicio)
Tres fuentes principales de glucosa:
- Dieta (espordico)
- Gluconeognesis (fuente constante, proceso lento)
- Degradacin de glucgeno (rpida movilizacin)

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Fuentes de glucgeno en cuerpo

Se encuentra principalmente:
- Msculo esqueltico (fuente energa slo para la
contraccin)
- Hgado (mantiene los niveles de azcar en sangre
(~5 mM en la sangre)

Clulas en general (poca cantidad para su uso individual)

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Dnde
estamos?

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Glucgeno
- Se sintetiza despus de ingerir alimento
glucognesis heptica
- Una parte es sintetizada a partir de molculas C3
lactato y alanina
- Se almacena en principio en el hgado
- Proporciona un suministro constante de Glu (12-18h)
El hgado puede almacenar glucosa para abastecer al
cerebro medio da. En condiciones de ayuno prolongado,
la demanda de glucosa se satisface por gluconeognesis
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Glucosa 6-fosfato
Se sintetiza por: - Degradacin de glucosa,
- Degradacin de glucgeno
- Gluconeognesis
G-6-P es precursor de la sntesis de
glucgeno y de la va de las pentosas

Glucosa se metaboliza a piruvato y

se incorpora como Acetyl-CoA al
ciclo del Ac ctrico
Lactato y aminocidos se
convierten a piruvato y a su vez,
son precursores de la
gluconeognesis
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Estructura del glucgeno

A-D-glu

Grnulos de aprox. 400 a

millones de daltons
Enlaces -1,4 glucosdicos
1 cada 12 residuos aprox.
Ramifica cada 8-10 residuos,
enlaces 1,6 glucosdico
Su extremo reductor est
enlazado a una protena
glucognina con un enlace beta
a un residuo de tirosina
Grnulos de glucgeno, hacia
las ramas externas, contienen
enzimas que lo sintetizan y la
que lo degradan

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Enlaces 1,4 y 1,6

Enlaces -1,4
Enlaces -1,6

Su estructura ramificada incrementa su solubilidad lo que

permite su rpida sntesis y degradacin
http://www.center.osaka-wu.ac.jp/~ymakino/

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Glucgeno
Polmero de D-glucosa con enlaces (1-4) con ramificaciones (16) cada 8-14 residuos.
Los grnulos intracelulares forman unidades que contienen las
enzimas que lo degradan y regulan este proceso.
Presente principalmente en: clulas del msculo y clulas
hepticas.

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Glucgeno

Molcula de glucgeno

Glucgeno fosforilasa

- Molculas esfricas de glucgeno

La hendidura slo puede

alojar 4 5 residuos,por
ello no puede degradar
ramificaiones

- protenas metablicas asociadas

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Glucogenlisis:
degradacin
Requiere tres enzimas:
1.

Glucgeno fosforilasa.
Sustituye el enlaces 1,4
glucosdicos de un residuo, por
un grupo P G-1-P
Una unidad de glucosa a la vez
es liberada. Slo si est a 5
unidades del punto de
Qu enlaces rompe y qu enlaces forma
ramificacin
la desramificadora?

2. Desramificadora de Glucgeno. Elimina ramificaciones y permite

que los residuos sean accesibles a la fosforilasa:
4 -glucanotransferasa y Amilo -1,6-glucosidasa
VOET: glucosiltransferasa: 1,4 transglucosilasa
3. Fosfoglucomutasa. Convierte G-1-P en G-6-P

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1. Glucgeno fosforilasa

Tiene como cofactor al Piridoxal-5-fosfato (PLF)

Derivado de la Vit-B6
Libera una unidad de glucosa slo si est alejada al
menos 5 unidades de un punto de ramificacin
http://www.rcmm.dote.hu/gergely.htm

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1. Glucgeno
fosforilasa
1. Formacin de un complejo
cuaternario E-Pi-glucgeno
(BH+ cadena lateral de un
aa (Lys?) mantiene el PLP
neutro)
2. Formacin de un in oxonio
(H3O+) involucrado en la
catlisis cida por el Pi
3. Reaccin del oxonio con el
Pi para formar la G-1-P
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Desramificacin
Desrramificacin: 2 enzimas: 4- -glucotransferasa
Amilo--1,6-glucosidasa
VOET: UNA enzima
glucosiltransferasa!!!
1,4 transglucosilasa

El ltimo residuo, es
hidrolizado,
no es fosforilado

http://www.center.osaka-wu.ac.jp/~ymakino/

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Glucgeno fosforilasa T y R

Estado T la subunidad fosforilasa b dimrica sin efectores

alostricos
Estado R con AMPc unido (reglulacin de glucogenlisis y
glucognesis) (inhibe la glucognesis)
Solo el grupo fosfato participa en la catlisis. Acta como
catalizador cido base general.
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1. Glucgeno fosforilasa
Dos formas:
- Fosforilada: Fosforilasa a. Tejidos con mayor demanda energtica
(msculo activo). Fosforilada
- Defosforilada: Fosforilasa b. Msculos inactivos. No fosforilada
Regulada por interacciones alostricas y modificaciones covalentes
(forforilacin y defosforilacin)
Inhibidores alostricos: ATP y G-6-P
Activador alostrico: AMP
Inhibidor alostrico en hgado: Glucosa
Inhibidor: 1,5-gluconolactona (anlogo geomtrico de la media silla
del in oxonio)
Los inhibidores y actan en forma ligeramente diferente en las dos
formas
OJO: Los residuos de glucosa se eliminan desde el extremo NO
reductor
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Control de la glucneno-fosforilasa
Baja afinidad por
sustrato

Alta afinidad por

sustrato

Regulada por
modificaciones
alostricas y
covalentes,
fosforilacin y
desfosforilacin
El AMP
promueve el
desvo T a R

La fosforilasa b (menos activa) por AMP activa

alostricamente y el ATP y G-6-P inhibe alostricamente.
Bajo condiciones fisiolgicas est en su forma T
La fosforilasa a (mas activa), no responde comunmente a estos
efectores y est mayormente en la forma R, a menos que haya
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un alto nivel de glucosa

Enzima desramificadora
Oligo (1-6) a (1-4)
Glucantransferasa.
Se transfieren tres residuos
de glucosa con unin (1-4)
terminales desde la rama que
ya no puede catalizar la
fosforilasa, hacia el extremo
no reductor
La rama que se alarg, queda
disponible para la fosforilasa
El residuo (1-6) es
hidrolizado por la misma
enzima.
Produce: una cadena alargada
y una molcula de Glu libre
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Velocidades de rxn
La velocidad de reaccin del glucgeno fosforilasa es
mucho mayor que la velocidad de la desramificadora.
Bajo condiciones de alta demanda metablica, las ramas
externas del glucgeno (casi la mitad de los residuos) se
degradan en unos pocos segundos en el msculo.
La degradacin completa, que incluye las reacciones de
desramificacin, es ms lenta.
Por ello, el msculo slo puede aguantar su esfuerzo
mximo por unos pocos segundos
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3. Fosfoglucomutasa

1.

El OH del C-6 de la Glu ataca el P de la fosfoenzima

2. Se forma el intermediario G-1,6 biP. El OH de la Ser de la

enzima ataca al fosforilo del C-1
3. Se forma la G-6-P y se regenera la fosfoenzima

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3. Fosfoglucomutasa
La glucosa-6-P resultante: es impermeable a la
membrana. Clase, porqu??
La G-6-P se produce en el citosol y la G-6-Pasa reside en
la mb del retculo endoplsmico, por lo que la G-6-P debe
ser importada al RE por una translocasa.
La G-6-P es hidrolizada a Glucosa + Pi y regresa al citosol
y puede ser distribuida a otros tejidos. Enzima endmica
de hgado y rin

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Glucosa-6-fosfatasa en RE
En hgado y rin:
Cataliza el ltimo paso de
la glucogenlisis y de la
ruta de gluconeognesis
G-6-P entra al RE va un
transportador, es
hidrolizada por la G-6fosfatasa por una enzima
transmembranal

La enfermedad de deficiencia de almacenaje de glucgeno tipo Ia

se debe a un defecto en la fosfatasa y la tipo Ib a un defecto en
el transportador de G-6-P
http://www.icp.be/grm/Carbohydrate/contributions.htm

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Sntesis de glucgeno
Es una ruta termodinmicamente desfavorable G positivo

3 enzimas:
1.

UDP-glucosa pirofosforilasa,

2. Glucgeno sintasa
OJO: Voet pg. 481, dice desramificadora.
Es un error

3. Enzima ramificadora del

glucgeno
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1. UDP-glucosa fosforilasa
Como tiene un G positivo,
requiere de un paso exergnico
como es la ruptura de un
nuclesido trifosfato uridin
trifosfato (UTP) para formar
PPi
El O del fosforilo de G-1-P
ataca al tomo -fsforoso de
UTP y forma UDP-glucosa y
pirofosfato inorgnico PPi
El PPi es hidrolizado por la
pirofosfatasa inorgnica

UDP-glucosa
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2. Glucgeno sintasa
Cataliza la transferencia del grupo glucosilo de la UDP-glucosa a los
extremos no reductores del glucgeno

Este proceso incluye la formacin de un in oxonio por la

eliminacin de UDP.

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2. Glucgeno sintasa
Glucgeno sintasa: en condiciones de alimentacin normal,
Activada alostricamente por: G-6-P
Glucgeno sintasa tambin es controlada alostricamente:
Inhibida por concentraciones de ATP, ADP y Pi (Voet, p. 486)
Glucgeno sintasa fosforilada = inactiva
Glucgeno sintasa des-fosforilada= activa
Slo genera enlaces (14) y produce -amilosa
La enzima desfosforilada puede activarse por G-6-P
Se inhibe por la 1,5-gluconolactona (anlogo geomtrico de la media
silla del in oxonio)
Extiende una cadena glucano ligada (1-4) existente (no une a dos
glucosas)
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Sntesis
Se requiere de una cadena de glucgeno.
Aparentemente se incia por la transferencia de glucosa
desde la UDP-glucosa a un residuo especfico de tirosina
en una protena cebadora glucogenina
La glucogenina extiende la cadena glucosa por ms de
siete residuos de glucosa, donados por UDPG lo que
forma al cebador
Esto inicia la sntesis del glucgeno por extensin del
cebador.

http://www.reactome.org/figures/glycogen_synthesis.jpg

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Nucleacin de glucgeno
Glucogenina G
Requiere de un cebador de (-1,4)
cadena de poliglucosa de al menos
ocho residuos (primera rama
adherida a la glucogenina

Glucogenina

Cada nueva cadena se ramifica en

cadenas (12 a 14 residuos)
Las cadenas internas tienen dos
ramificaciones 1,6
Una partcula madura, lista para
continuar el proceso de sntesis
posee aprox. 55,000resiuos de
glucosa

Glucgeno
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3. Enzima ramificadora
Amilo-1,41,6) transglucosilasa

Se forma por transferencia

de un segmento de 7
residuos desde un extremo,
hasta el grupo C6-OH de un
residuo glucosa en la misma
cadena o en otra

Cada segmento puede

llegar de una cadena de
al menos 11 residuos y el
nuevo punto est
alejado al menos 4
residuos

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Control hormonal
La unin de adrenalina a los receptores adrenrgicos () aumenta la [AMPc]
que promueve degradacin de glucgeno en G-6-P (msculo) en glucosa
(hgado) Hace ms activa a la fosforilasa. El hgado responde de manera
similar al glucagn

En el hgado, la unin de adrenalina a los receptores adrenrgicos ()

aumenta la [Ca2+] citoslica que tambin promueve la degradacin del
glucgeno
A altas [Gluc] en sangre, la insulina promueve que las clulas lo internalicen,
en le hgado se promueve la sntesis de glucgeno

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Patologas

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Regulacin
Glucgeno sintasa a (des-fosforilada = activa)
Glucgeno sintasa b (fosforilada = inactiva)

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Regulacin

Inactiva
sntesis de
glucgeno

Adrenalina y glucagon desencadenan la sntesis de AMPc

e inhiben la sntesis del glucgeno al fosforilar la
Glucgeno sintasa b.

http://sandwalk.blogspot.com/2007/05/regulating-glycogen-metabolism.html Roma-2008

Regulacin

Adrenalina y glucagon, adems de bloquear la sntesis de glucgeno,

promueven la degradacin del mismo al fosforilar la glucgeno
fosforilasa a
http://sandwalk.blogspot.com/2007/05/regulating-glycogen-metabolism.html Roma-2008

Papel de la insulina
Por cada cinasa hay una
fosfatasa

La insulina tiene el efecto contrario de glucagon y adrenalina.

Cuando los niveles de azcar sangunea son altos, la insulina se enlaza
a su receptor y de mb y desencadena una ruta de activacin de la
fosfatasa-1. Se desfosforilan las tres enzimas y activan la sntesis
de glucgeno
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Regulacin hormonal

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Regulacin
Insulina
Glucagon
Adrenalina
Glucgeno sintasa
Glucgeno fosforilasa

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Ver estas ligas

http://dwb.unl.edu/teacher/nsf/c11/c11links/web.indstat
e.edu/thcme/mwking/glycogen.html

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http://www.med.unibs.it/~
marchesi/glycogen.html

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Fructosa en nuestra dieta

Why is fructose such a strong signal for release of glucokinase. Remember, glucokinase is "not interested"
in reacting with fructose. It is specific for glucose. Starch, which yields glucose during digestion, has been
a main energy source for mankind since the agricultural revolution 8000-10000 years ago. Fructose is
found in small quantities in many fruits and honey. The amount of fructose in our former diets was far
lower than starch-derived glucose found in the food we have eaten for thousands of years. Combine an
apple (5-7% fructose) and some wheat, potatoes or corn, and you get translocation of glucokinase and an
active glucose metabolizing system (with a little fructose taken along for the ride). Fructose seems to have
acted as a signal substance, used to activate glucose metabolism. The enzyme required to initiate fructose
metabolism, fructokinase, is only found in quantity in the liver (and sperm cells). Furthermore, it is not
under metabolic control. If fructose comes to the liver, it will be taken up and very quickly metabolized!
The rapid metabolism of sugar at todays very large levels appears to be responsible for excessive fatty
acid synthesis in the liver. Because fructose metabolism "fills" glycolysis with substrate at a very high
rate, frequent use of sucrose (remember sucrose is a dimer of fructose and glucose) or fructose promotes
fat production. Measurement of plasma triglyceride levels has shown these to be increased by the chronic
ingestion of sugar. There is a reliable correlation between sugar consumption, dyslipidemia and metabolic
syndrome.

http://www.medbio.info/Horn/Time%201-2/carbohydrate_metabolism%20March%202007.htm

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