Toxicologa.

equipo 1:
Daniela Elizabeth Cervantes Cisneros.
Alejandra Morn Lpez.
Sindy Paz Mendoza.

 LA SANGRE COMO ORGANO DIANA

LA HEMATOPOYESIS
TOXICOLOGIA DEL ERITRON
TOXICOLOGIA DEL LEUCON
EFECTOS TOXICOS SOBRE LAS
PLAQUETAS Y LA HEMOSTASIA
EVALUACION DEL RIESGO

 La hematotoxicologia estudia los efectos nocivos que las sustancias

qumicas extraas producen en la sangre y en los tejidos hematopoyticos.

Las consecuencias que tienen las lesiones directas o indirectas infligidas a

las clulas sanguneas y a sus precursores son previsibles y peligrosas para
la vida.

Hematotoxicidad primaria:
Es cuando el agente toxico
afecta directamente a uno
o varios tejidos o a
trastornos generalizados.
Por xenobioticos y
frmacos.

Hematotoxicidad
secundaria:
cuando el efecto toxico se
debe a la lesin de otros
tejidos o a trastornos
generalizados.
Es frecuente dada a que la
sangre refleja sus efectos
en otros tejidos.

 Es la produccin de clulas sanguneas y tiene lugar

principalmente en la medula sea del esqueleto axial y de
la porcin proximal de los miembros.

EL HEMATIE(GLOBULOS ROJOS)

Vehiculo principal del transporte de oxigeno y de dioxido de carbono

Actuan como portadores o reservorio de los farmacos y sustancias toxicas.
Xenobioticos- alterar la produccion, la funcion y la supervivencia de estos.
Efectos: descenso de la masa eritrocitaria circulante, o sea, en una
anemia.
Los agentes que alteran la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno
producen aumento de la masa de los GR (eritrocitosis).
Modificacion del volumen del plasma- dificil diferenciar si es anemia o
eritrocitosis.

*Eritrocitosis. Trastorno en el cual aumenta el hematocrito, es decir la proporcin de glbulos rojos

por volumen sanguneo, debido a un aumento del nmero de eritrocitos o a una disminucin
del plasma sanguneo.
*Xenobitico Se aplica a los compuestos cuya estructura qumica en la naturaleza es poco
frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio
*Anemia ocurre cuando hay escasez de glbulos rojos en la circulacin.

Existencia de anemiaparametros habituales de los

recuentos sanguineos
completos(RSC), como son:

Dos mecanismos que

producen anemia verdadera:
La menor produccion de los
GR.
La mayor destruccion de los
GR.

Recuento de GR
La concentracion de la
hemoglobina
hematocrito-

Parametros mas utiles para

clasificar una anemia:
Volumen corpuscular medio
(VCM)
Recuento de reticulocitos

Destruccion exagerada de GR aumento de los reticulocitos

1.

Dos procesos que

contribuyen a
aumentar los
reticulocitos:

2.

Mayor destruccion de los GR que provoca un aumento

compensador de GR por la medula osea y del numero de
celulas que la medula vierte a la circulacion.
La hiperplasia eritroide compensadora: la medula libera unos
reticulocitos que son mas jovenes, y que, por tanto,permanecen
mas tiempo en la sangre periferica.

*Reticulocitos son glbulos rojos que no han alcanzado su

total madurez

 La formacin de los hemates es un proceso continuo

que depende de una multiplicacin celular frecuente y
de una elevada tasa de sntesis de la hemoglobina.

La hemoglobina del adulto(A) es un tetrmero

formado por dos cadenas de globina y dos cadenas
de globina unidas cada una de ellas a un grupo hem.
Los procesos causantes de una disminucin de la
sntesis de hemoglobina son bastante frecuentes(
p.ej. Dficit de hierro).
Los cenobticos pueden afectar a la sntesis de las
cadenas de globina y alterar la composicin de la
hemoglobina que transportan los GR.
Para la sntesis del hem es necesario que el hierro se
incorpore al anillo de las porfirinas.

 El deficit de hierro suele deberse a carencias alimentarias o a perdidas

excesivas de sangre.
Cualquier farmaco que favorezca las hemorragias puede aumentar el riesgo
de aparicion de una anemia ferropenica.
Cuando el cuerpo no tiene suficiente hierro, produce menos glbulos rojos o
glbulos rojos demasiado pequeos. Esto se denomina anemia ferropnica.

 Los defectos de la sntesis del anillo porfirinico del hem pueden producir una
anemia sideroblastica, que se caracteriza por la acumulacin de hierro en
los eritroblastos de la medula sea.
El hierro depositado precipita en las mitocondrias y provoca lesiones
celulares.
Hay varios xenobioticos que inhiben uno o varios pasos de la sntesis del
hem en los eritroblastos y que provocan anemia sideroblastica.

*La anemia sideroblstica es un trastorno en el que la mdula sea produce sideroblastos anillados
en vez de glbulos rojos sanos.
*Sideroblastos: Son glbulos rojos anormales como consecuencia de la acumulacin de grnulos de
hierro .

 Todos los elementos hematopoyeticos de la medula proliferan

constantemente para reemplazar las celulas circulantes.
Esto exige una sintesis activa de ADN y unas mitosis frecuentes.
Para mantener la sintesis de la timidina que ha de incorporarse al ADN se
necesitan folato(forma anionica del acido folico) y vitamina B12.
El deficit de folato o de vitamina b12 produce anemia megaloblastica, que
es el resultado de una multiplicacion celular inadecuada.
En el cuadro 11-2 se citan los xenobioticos que pueden contribuir a la
carencia de vitamina B12 o de folato.
Muchos agentes antimitoticos que se utilizan en el tratamiento de las
neoplasias malignas inhiben la hematopoyesis, y tambien la eritropoyesis,
de una formacion totalmente previsible.

Los efectos toxicos sobre la medula osea pueden obligsar a restringir las
dosis de esos agentes.

 La anemia aplsica es el
desarrollo incompleto o
defectuoso de las
lneas celulares de la mdula
sea. La anemia aplasica
inducida por frmacos puede
corresponder a una reaccin
previsible o anormal a un
xenobiotico.

Este proceso que amenaza la vida

se caracteriza por una pancitopenia
hemoperiferica con
reticulocitopenia, e hipoplasia de la
medula sea; adems su
mecanismo se desconoce.

*La pancitopenia es una condicin mdica en la que hay una reduccin en el nmero
de glbulos rojos, glbulos blancos, as como, de plaquetas en la sangre.

En el cuadro 11-3 se citan las sustancias quimicas asociadas ala aparicion de anemia
aplasica.

ALTERACIONES DE LA FUNCION RESPIRATORIA DE LA HEMOGLOBINA

La hemoglobina transporta el oxigeno y el dioxido de carbono desde los
pulmones a los tejidos y vicerversa.
Cada molecula de hemoglobina coopera a esta tarea uniendose al oxigeno y
dando lugar a la conocida foma sigmoide (en S) de la curva de disociacion del
oxigeno(fig 11-2)

EFECTOS HOMOTROPICOS
Es posible que una de las propiedades homotropicas (intrinsecas) mas
importantes de la hemoglobina sea la lenta pero constante oxidacion del hiero
unido al grupo hem, que pasa asi al estado ferrico paa formar las
metahemoglobina, una sustancia que es incapaz de unirse al oxigeno y de
transportarlo.
La formacion de metaglobina en los tetrameros de la hemoglobina provoca una
desviacion hacia la izquierda de la curva de disociacion del oxigeno. Fig 11-2
Al coincidir la menor fijacion de oxigeno con la mayor afinidad por el mismo
puede disminuir considerablemente la liberacion del oxigeno a los tejidos.

Los hematies normales disponen

de mecanismos metabolicos
capaces de reducir el hierro del
hem y devolverlo al estado ferroso.
Si esos mecanismos no funcionan,
la concentracion de
metahemoglobina se eleva y
aparece metahemoglobinemia.
En el cuadro 11-4 se consignan las
numerosas sustancias quimicas
que producen
metahemoglobinemia. La mayoria
de los pacientes toleran niveles
bajos(menor 10%) de metaglobina
sin sufrir manifestaciones clinicas,
pero si esa concentracion se eleva
mas, parece hipoxia tisular que
acaba provocando la muerte.

EFECTOS HETEROTROPICOS.
Hay 3 efectores heterotropicos(extrinsecos) que tienen importancia para la
funcion de la hemoglobina:
el pH
la concentracion del 2.3-bisfosfoglicerato eritrocitario ( 2.3-BPG, llamado
anteriormente 2,3- difosfoglicerato),
y la temperatura.

Cuando desciende el pH disminuye la afinidad de la hemoglobina por el

oxigeno; es decir que la curva de disociacion del oxigeno se desvia hacia la
derecha y favorece el paso del oxigeno a los tejidos.
A medida que el bicarbonato y el dioxido de carbono se equilibran en el
pulmon desciende la concentracion de hidrogeniones, lo cual aumenta la
afinidad de la hemoglobina por el oxigeno y favorece su captacion.

Cuando el 2,3-BPG se une a la

hemoglobina reducida
disminuye la afinidad por el
oxigeno y la curva de
disociacion del oxigeno se
desvia a la derecha. El cambio
de configuracion espacial
inducido por la union del
oxigeno desplaza el sitio de
union del 2,3-BPG y da lugar a
que el 2,3-BPG se separe de la
hemoglobina.

Esto favorece la captacion de

oxigeno y su cesion a los
tejidos. La concentracion del
2.3-BPg se eleva siempre que
hay hipoxmia tisular, pero
puede disminuir cuando existe
acidosis.

La afinidad de la hemoglobina por el

oxigeno disminuye a medida que
aumenta la temperatura corporal. Asi,
el paso del oxigeno a los tejidos
aumenta cuando se realiza ejercicio
fisico intenso y tambien en los cuadros
febriles. Por el contrario, en la
hipotermia, la afinidad por el oxigeno
aumenta y su cesion a los tejidos
disminuye.

 La funcion respiratoria de la hemoglobina tambien se deteriora si se

bloquea el sitio donde el ligando se une a otras sustancias. El monoxido de
barbono tiene poca capacidad de union a la hemoglobina reducida, pero
muestra gran afinidad por ella cuand la hemoglobina se une al oxigeno, con
lo cual la curva de disociacion se desvia hacia la izquierda, y se compromete
el aporte de oxigeno a los tejidos.
El oxido nitrico, un vasodilatador importante que modula el tono vascular, se
une con avidez al hierro del hem. Los GR pueden modificar la disponibilidad
del oxido nitrico en ciertos territorios del arbolvascular debido a que el oxido
nitrico se fija a la hemoglobina de los eritrocitos.

ALTERACIONES DE LA SUPERVIVENCIA DE LOS HEMATIES

Normalmente, los hematies circulan en la sangre durante unos 120 dias, y en
ese tiempo sintetizan muy pocas protinas porque los hematies circulantes
carecen de nucleo y 1 a 2 dias despues de pasar a la sangre pierden
rapidamente el ARNm residual. Como consecuencia de ello, los hematies
envejecen con el tiempo y acaban siendo eliminados de la circulacion por el
bazo, rgano donde se recupera el hierro que luego sera reutilizado para la
sintesis del hem.

Anemia hemolitica no inmunitaria

Anemias microangiopaticas.
La fragmentacin intravascular de los hemates da lugar a una anemia
hemolitica microangiopatica.
El rasgo mas caracterstico de este proceso es la aparicion de
esquistocitos(GR fragmentados) en la sangre periferica.
La formacion de filamentos o bandas de fibrina en la microcirculacion es el
mecanismo que sele provocar la fragmentacion de los GR.

Lo fundamental es que los haces de fibrina que interceptan parcialmente

la luz vascular dividen los hematies en fragmentos y les impiden avanzar.

Cuando se forman vasos sanguineos anormales tambien puede verse una

fragmentacion excesiva de los hematies.

Enfermedades infecciosas
Las enfermedades infecciosas pueden asociarse a un cuadro de hemolisis
importante, debida bien a accion directa sobre los hematies o a un proceso
hemolitico de mecanismo inmunitario. Los agentes del paludismo y de la
babesiosis parasitan los hematies y provocan su destruccion. En las infecciones
por clostridios se liberan toxinas hemolizantes que penetran en la circulacion y
lisan los hematies.

Hemolisis oxidativa
El oxigeno molecular es un elemento quimico que tiene capacidad de reaccion
y que puede llegar a ser toxico; por consiguiente, la funcion respiratoria normal
de los hematies implica la existencia de un estrs oxidativo constante. Hay
varios mecanismo que protegen el hematie de las lesiones oxidativas, como la
NADH-diaforasa, la superoxido dismutasa, la catala y la via de glatation.

En el cuadro 11.5 se recogen los xenobioticos capaces de provocar lesiones

oxidativas a los hematies. Parece que estos agentes potencian las reacciones
reox normales y son capaces de sobrepasar los mecanismos habituales de
proteccion.

 Durante las reaaciones mutuas entre estos xenobioticos y la hemoglobina

se producen radicales lbres que desnaturalizan las proteinas esenciales,
como la hemoglobina, las enzimas dependientes de los radicales tiol y los
componentes de la membrana eritrocitaria.

Habitualmente se producen lesiones oxidativas importantes cuando la

concentracion d un agente xenobiotico es lo bastante elevada para
sobrepasar los mecanismo de proteccion normales o, con mas frecuencia,
cuando existe un defecto subyacente de esos mecanismos.

El defecto enzimatico mas frecuente que se asocia a la hemolisis oxidativa

es el deficit de glucosa-6-fosfato deshirogenasa(G-6-PD), un proceso ligado
al sexo que se caracteriza por una actividad disminuida de la G-6-PD.
Clinicamente suele cursar sin sintomas hasta que los hematies sufren un
estrs oxidativo consecutivo a una infeccion o al contacto con un oxidante
exogeno.

Hemolisis inducida por agentes no oxidantes

Algunos xenobioticos producen hemolisis sin causar lesiones oxidativas
importantes. Por ejemplo, si se inhalan gases de hidruro de arsenico (arsina)
puede aparecer una hemolisis grave acompaada de anemia, ictericia, y
hemogloglobinuria. La intoxicacion por el plomo se asocia a defectos de la
sintesis del hem, acortando la supervivencia de los hematies y hemolisis.

Anemia hemolitica inmunitaria

La destruccion de los hematies por mecanismo inmunitarios se produce
cuando los anticuerpos IgG o IgM reaccionan con los antigenos que el
hematie expresa en su superficie. En el caso de la anemia hemolitica
autoinmune, los antigenos son los componentes intrinsecos de los hematies
del propio paciente. Hsy varios mecanismos que estan implicados en la
union de los anticuerpos a los hematies mediada por los xenobioticos.
Algunos farmacos, como ocurre cn la penicilina, se unen aparentement a la
superficie celular de modo que el farmaco extrao actua como un hapteno
y desencadena una respuesta inmunitaria. Los anticuerpos que aparecen en
esta clase de respuesta se unen solamente a los hematies que estan
recubiertos por el farmaco. Otros medicamentos, como la quinidina, se unen
a los componentes de la membrana. Y existe un tercer mecanismo, cuyo
prototipo es la -metildopa, que da lugar a la formacion de autoanticuerpos
inducidos por el farmaco, y que es imposible dinstinguir de los anticuerpos
que aparecen en la anemia hemolitica auntoinmune idiopatica.

 El leucon esta formado por leucocitos, incluidos los granulocitos, que pueden
dividirse a su vez en neutrofilos, eosinofilos y basofilos.

Los granulocitos y los monocitos son celulas que tienen un papel importante en las
reacciones inflamatorias y la defensa del huesped.

 Dentro de la sangre se encuentran los neutrofilos distribuidos en circulacin y los

que no.
En ciertos procesos, los neutrofilos pueden mostrar signos que indican la existencia
de efectos txicos.

En la proliferacin:

En la funcin:

Estos tienen mas riesgos de

causar secuelas toxicas
como ocurren en las
infecciones: el monmero
del metilmetacrilato que se
utiliza en las intervenciones
ortopdicas es un agente
citotoxico.

Neutropenia toxica
idiosincrsica.
Se caracteriza por una
disminucin intensa de los
neutrofilos frente a un
agente qumico. La funcin
hematopoytica suele
recuperarse cuando el
agente es eliminado o
depurado.

El etanol y los
glucocorticoides inhiben la
fagocitosis y la ingestin de
los microbios, por lo que los
superoxidos que son
indispensables para destruir
los microbios disminuye en
pacientes que ha
consumido herona.

Agentes leucemgenos.

Mecanismo de accin de los

agentes leucemogenos.

La LMA con mas

frecuencia se asocia al
contacto con un frmaco
o un agente qumico
seguida por los SMD. Esto
constituye una respuesta
toxica continuada que se
ha relacionado con la
existencia de alteraciones
genticas, especialmente
con la perdida de una
parte o la totalidad del
cromosoma 5 y7.

La mayoria de los
agentes alquilantes que
se emplean en la
quimioterapia pueden
provocar SMD y LMA.
Entre los hidrocarburos
aromaticos solo esta
demostrada la accion
leucemogena del
benceno.
La exposicion a dosis
altas de las radiaciones
gamma o rayos x se ha
asociado a la LMA y LMC.

EFECTOS TXICOS SOBRE LAS PLAQUETAS Y LA

HEMOSTASIA

Sistema de muchos componentes

encargado de
impedir las perdidas de sangre
donde se
producen lesiones; por la formacin
de cogulos hemostticos estables
y mantener la sangre circulante en
estado lquido.

 Plaquetas
Protenas del plasma
Clulas del endotelio vascular
Cuando se alteran o se produce una
activacin generalizada del
sistema, pueden aparecer
manifestaciones clnicas de un
trastorno de la hemostasia.

 El sistema hemosttico es objetivo

de muchas actuaciones
teraputicas y tambin la
expresin fortuita de los efectos
txicos de diversos xenobiticos.

 Cuando se produce una

lesin vascular, son
esenciales para la formacin
de un cogulo hemosttico
estable.

Plaquetas se adhieren a pared

lesionada

Activacin de va formada por

varios factores

Fibringeno y otras molculas

adhesivas forman una red

Agregacin plaquetaria

Los xenobiticos pueden entorpecer

esta reaccin plaquetaria y
provocar trombocitopenia o alterar
la funcin de las plaquetas.

 Puede deberse a menor

produccin o mayor destruccin de
plaquetas.
Efecto nocivo secundario frecuente
de la quimioterapia antineoplsica
intensiva.
Es un elemento clnico importante
de la anemia aplsica idiosincrsica
inducida por los xenobiticos
hemorragias mucocutaneas
secundarias a la trombocitopenia.

El contacto con los xenobiticos

puede causar destruccin
exagerada de las plaquetas
mediada por Ac a travs de
cualquier mecanismo.

Farmacos
(haptenos) se unen
a componentes de
membrana de las
plaquetas

Respuesta
inmunitaria
especifica para el
hapteno

Anticuerpo formado
se une al hapteno
en superficie de
plaqueta recubierta
por el Ac.

xenobitico
modifica las
glucoprotenas
de la
membrana de
las plaquetas.

Proteinas
alteradas
provocan
formacin de
anticuerpos

Ac se une al Ag
de plaquetas
alteradas en
presencia del
frmaco

Los elementos
del sisntema
mononuclear
fagoctico
retienen las
plaquetas de la
circulacin.

la exposicin de eptopos que reaccionan con anticuerpos formados

normalmente constituyen un tercer mecanismo capaz de provocar la
destruccion de las plaquetas.

Inhibidores pueden afectar la

configuracin espacial de los
factores

Provocar contacto de
neopeptidos con los
factores que han
reaccionado con Ac
endogenos.

Fagocitosis de
plaquetas recubiertas
por estos factores.

TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR

HEPARINA

Heparina +
factores de
coagulacin

Agregacion
de plaquetas

Anula
funcion
normal de la
heparina

Neopeptido

Respuesta
inmune

Riesgo de
trombosis

aparecen fragmentos de cogulos

desprendidos que se enclavan en
las redes capilares y entorpecen la
circulacin.

 Sndrome que se manifiesta

bruscamente por trombocitopenia,
anemia hemoltica
microangioptica y un fracaso
funcional multiorgnico.
Esto suele aparecer despus de
una enfermedad infecciosa y tras la
administracin de ciertos
frmacos.

 Su patogenia parece estar

relacionada con un factor
coagulante: el factor von
Willebrand (FvW) que activa las
plaquetas aunque no existan
lesiones vasculares significativas.
La PTT adquirida se acompaa de
la formacin del anticuerpo que
inhibe la proteasa responsable de
convertir a los multmeros muy
grandes del FvW en multmeros
mas pequeos, siendo los
multmeros grandes los que
activan a las plaquetas.

 El fracaso multiorgnico y la
hemlisis de la PTT se deben a la
formacin de microtrombos con
abundantes plaquetas en toda la
extensin de la red vascular.
Se ha observado la aparicin de
PTT o de otros sndromes similares
con los siguientes frmacos:
ticlopidina, clopidogrel, cocana,
mitomicina y ciclosporina.

 La funcin de las plaquetas depende de la interaccin coordinada de varias vas de

respuesta bioqumica.

FARMACOS QUE ALTERAN LA FUNCION PLAQUETARIA

Antiinflamatorios no esteroideos.
antibiticos -lactmicos
frmacos que actan sobre el sistema cardiovascular,
especialmente los beta-bloqueantes
psicofarmacos
anestsicos
antihistaminicos
algunos agentes de la quimioterapia antineoplsica.

EFECTOS TXICOS SOBRE LA FUNCIN PLAQUETARIA

Algunos frmacos inhiben la va de

la fosfolipasa A2/ciclooxigenasa y la
sntesis del tromboxano A2

Otros productos actan

inmpidiendo la interaccin entre
los agonistas y sus receptores.

Inhibicion de la
funcin plaquetaria
Como las respuestas plaquetarias
dependen de una elevacin rpida
del calcio, cualquier agente que
dificulte los movimientos de calcio
puede inhibir la funcion de las
plaquetas.

A veces, los anticuerpos inducidos

por un farmaco se unen a un
receptor especial de las plaquetas e
inhiben su funcin.

 Coagulacin.
los cogulos de fibrina se forman
gracias a la activacin sucesiva de
una serie de proteasas de serina
que culminan en la formacin de la
trombina.
La trombina es una enzima
multifuncional que convierte al
fibringeno en fibrina; activa los
factores V, VIII, XI Y XIII, la protena
C y las plaquetas, y mantiene
influencias reciprocas con diversas
clulas para activar las vas de
sealizacin celular.

 Sntesis insuficiente de las

protenas de la coagulacin
La mayora de las protenas que
intervienen en la cascada de la
coagulacin se forman en el
hgado. Cualquier agente que
altere la funcin heptica puede
provocar una disminucin en la
sntesis de los factores de
coagulacin.

 Las pruebas habituales de la

coagulacion (TP, TPTa) se pueden
utilizar como indicadores de una
insuficiencia heptica o un dficit
de los factores pro coagulantes.
Los factores II, VII, IX y X
dependen, para su sntesis
completa, de la vitamina K.
cualquier interferencia con la
absorcin de la vitamina K en el
intestino o la disminucin del
epxido de la vitamina K pueden
causar un dficit de estos factores
y mayor facilidad para las
hemorragias.

 Depuracin excesiva de los

factores de coagulacin
Las reacciones idiosincrsicas a los
xenobiticos consisten en la
formacin de anticuerpos que
reaccionan con las protenas de
coagulacin, y en la formacin de
inmunocomplejos que,
rpidamente, son eliminados de la
circulacin y acarrean un dficit de
esos factores.

Factores que resultan afectados

con mas frecuencia por los
xenobioticos.
FACTOR DE LA COAGULACIN

XENOBITICO

Trombina

Trombina bovina local

Adhesivos de la fibrina

Factor V

Estreptomicina
Penicilina
Gentamicina
Cefalosporinas
Trombina bovina local

Factos VIII

Penicilina
Ampicilina
Cloranfenicol
Metildopa
Nitrofurazona
Fenilbutazona

Factor XIII

Isoniazida
Procainamida
Penicilina
Fenitona
Practolol

Factor de von Willebrand

Ciprofloxacino
Hidroxietil almidn
cido valproico
Griseofulvina
Tetraciclina
Plaguicidas

Adems de incrementar su
depuracin en la sangre, estos
anticuerpos suelen inhibir la
funcin del factor coagulante.

 Los anticoagulantes del lupus son

anticuerpos capaces de potenciar
los mecanismos pro coagulantes e
inhibir el sistema de la protena C,
aumentando con ello el riesgo de
trombosis.
Se ha observado la aparicin de
anticoagulantes lupicos en
asociacin con la toma de
clorpromacina, procainamida,
hidralacina, quinidina,
difenilhidantoina y durante las
infecciones virales.

 Anticoagulantes orales.
La ventana teraputica de los
anticoagulantes orales (warfarina)
es relativamente pequea y la
respuesta a tales frmacos vara
mucho de un individuo a otro.

 La consecuencia de un efecto
anticoagulante insuficiente es el
mayor riesgo de tromboembolias,
el efecto de una coagulacin
excesiva es un riesgo ms elevado
de hemorragias.
Es necesario monitorizar el
tratamiento con estos agentes
midiendo el TP y expresar los
resultados usando el cociente
normalizado internacional (INR).

Los anticoagulantes orales se

absorben
fcilmente en el tubo digestivo y una
vez en circulacin se unen a la
albmina.

 Hay varios xenobiticos y

alimentos que modifican la
respuesta a los anticoagulantes
orales.
Los mecansimos que interfieren la
accin de estos son:
o Induccin o inhibicin de la
biotransformacin
o Las dificultades para la absorcin
de la warfarina
o La separacin de la warfarina de la
albmina del plasma seguida de
aumento de la biodisponibilidad de
vitamina K
o Inhibicin o reduccin del epxido
dela vitamina K que potencia el
efecto de anticoagulantes orales.

Se requiere vitamina K para sntesis de osteocalcina, administracin prolongada a warfarina,

desmineralizacin sea.

administracin de anticoagulantes,
Efectos sobre otros medicamentos

Necrosis cutnea (warfarina)

Aparicin de trombos en pacientes
con deficiencia de prot. C o S

 La warfarina puede intervenir en la sntesis de protenas necesarias

para un desarrollo estructual normal.

Warfarina 12
primeras
semanas
embarazo

Anomalas
congnitas
25-30%
lactantes
expuestos

Formacin
anormal en el
hueso

 Heparina.
Se usa mucho en la profilaxis y
tratamiento de tromboembolias
venosas agudas.
La principal complicacin de su uso
son las hemorragias.
Para vigilar el tratamiento con
heparinas no fraccionadas se usa la
TPTa.
Su administracin prolongada
aumenta la incidencia de la
osteoporosis.

 Agentes fibrinolticos.
Disuelven los trombos anormales
convirtiendo el plasmingeno en
plasmina, que no se encuentra en
estado libre en la circulacin, pero
la administracin del
anticoagulante da lugar a plasmina
libre y una fibrinlisis generalizada,
que se caracteriza por
prolongacin del TP, TPTa, y tiempo
de trombina.
Todo esto aumenta el riesgo de
hemorragia.
Para evitarlo, se suelen usar junto
con el tratamiento fibrinoltico
inhibidores de las plaquetas y
heparina.

 Inhibidores de la fibrinlisis
Se utilizan para controlar las
hemorragias de los pacientes que
tienen alteraciones congnitas de
la hemostasia, como la
enfermedad de von Willebrand.
La aprotinina es un inhibidor
polipeptdico natural de las
proteasas de serina que tiene
propiedades inmunognicas
cuando se administra a los seres
humanos.

Es un gran problema evaluar el

riesgo que corre un ser humano
cuando se expone a un producto
qumico nuevo en cuanto a los
efectos txicos sobre la
hematopoyesis y la integridad
funcional de las clulas sanguneas
y de los mecanismos de la
hemostasia.

pruebas preclnicas en animales

Ensayos clnicos en seres humanos

Animales son
examinados en busca de
signos de toxicidad

Ensayos clnicos en
humanos midiendo
inumerables parmetros
de posibles efectos
txicos

Reacciones de
igual manera a
exposicin de
xenobiticos

Averiguar toxicidad de
sustancia estudiada

 En estudios de toxicologa
preclnica, las pruebas que deban
utilizarse para evaluar sangre y
mdula sea deben proporcionar
datos sobre los efectos que una
exposicin nica o repetida
provocan sobre los parametros
eritrocitarios, leucocitos, recuento
de plaquetas, pruebas de
coagulacin, morfologa de
elementos celulares en sangre
perifrica y examen citolgico e
histolgico de mdula sea.

Adems, si es necesario, deben

realizarse pruebas dirigidas
especficamente al problema
planteado para caracterizar mejor
la capacidad hematotxica de
cualquier agente sospechoso.

Ejemplos de ensayos dirigidos

Recuento de reticulocitos
Preparacin de cuerpos de Heinz
Pruebas de anticuerpos asociados a clulas
Prueba de fragilidad osmtica eritrocitaria
Anlisis eritrocinticos/ferrocinticos

tincin citoqumica/histoqumica
Microscopa electrnica
Pruebas clonognicas hematopoyticas in vitro
Agragacin plaquetaria

Concentracin de fibringeno del plasma

Pruebas de factores de la coagulacin
Tiempo de trombina
Tiempo de hemorragia

Factores relacionados con el paciente o poblacin

Variaciones farmacogenticas del metabolismo
Bioinactivacin de los frmacos que dan lugar a
disminucin de la depuracin del agente o a la
produccin de nuevos metabolitos intermedios
Aparicin de antgenos de histocompatibilidad
Interacciones con los frmacos u otros agentes
Mayor vulnerabilidad de los precursores
hematopoyticos frente a las agresiones
Enfermedades previas de la mdula sea
Defectos metablicos asociados al agente que
predispone a los estrs oxidativos o de otra naturaleza