ANALGESICOS OPIODES

CAPTULO 8:
DROGAS DERIVADAS DE LA MORFINA
Valsecia -Mondaini
ANALGESICOS OPIODES

Robiquet asla la codena, y en 1848, Merck

asla la papaverina. Desde entonces el uso
de los alcaloides puros comienza a reemplazar al extracto de opio.

Agonistas y antagonistas
Los opiodes son drogas semejantes al opio o
a la morfina en sus propiedades, son potentes
analgsicos, pero poseen adems muchas
otras propiedades farmacolgicas, interactan
con varios subtipos de receptores denominados: (mu); (kappa); (delta); y (psilon).
Comparten muchas propiedades con los pptidos opioides endgenos: encefalinas, endorfinas, y dinorfinas, que son analgsicos
naturales que estn presentes en el SNC de
todos los vertebrados.

FUENTE DEL OPIO: El opio es obtenido del

exudado lechoso que surge al hacer una incisin en las semillas inmaduras encapsuladas,
de la planta Papaver Somniferum o Adormidera. Es una planta natural del Asia Menor, Egipto, y China. El jugo lechoso es secado al aire
para formar una masa gomosa de color marrn
. Sometido a un proceso de intensa desecacin se forma un polvo que contiene los alcaloides activos(25 %), del peso, que son ms
de 20 con acciones farmacolgicas conocidas.

Terminologa; Actualmente se tiende a usar

el trmino opiode para las sustancias exgenas naturales o sintticas capaces de enlazarse a los distintos tipos de receptores para
la morfina. El trmino opioide tambin se
utiliza para designar a los pptidos endgenos
con propiedades semejantes a la morfina y
que se unen a los receptores opiodes (encefalinas, endorfinas y dinorfina).

QUIMICA Y CLASIFICACION: Los alcaloides

del opio, pueden ser divididos qumicamente
en dos grupos:
I)Derivados FENANTRENICOS
II) Derivados BENZILISOQUINOLINICOS

Los fenantrnicos derivan todos de esta frmula bsica estructural. Los radicales ubicados en posicin 3, 6, y 17, sirven para la obtencin de los alcaloides derivados .

OPIOIDES O HIPNOANALGESICOS

Los derivados benzilisoquinolnicos derivan

del grupo isoquinolina al que se le acopla un
grupo bencilo, los ms importantes son la
papaverina, noscapina,y narcena

Los efectos psicolgicos, hipnticos, y analgsicos del opio ya eran conocidos por los
sumerios 400 aos antes de Cristo. Los
griegos, de acuerdo con los escritos de Homero, ya conocan al opio y sus derivados,
900 aos antes de Cristo. Tambin los rabes
lo conocan y fueron los que introdujeron el
opio a China y Oriente.

CLASIFICACION DE LOS HIPNOANALGESICOS u OPIOIDES

Paracelsos (1493-1541) prepara la tintura de

ludano o de opio, an en uso en la medicina
moderna. En 1803, Frederick Serturner, un
joven farmacutico alemn, aisla y describe un
alcaloide del opio, que llam morfina (por
Morfeo, Dios griego de los sueos). En 1832,

I) HIPNOANALGESICOS NATURALES
a) FENANTRENICOS
Morfina
Tebana (Demetilmorfina)

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Codena (Metilmorfina) *

van)
Alfentanil (Brevafen)

b) BENZILISOQUINOLINICOS
Papaverina
Noscapina o narcotina *
Narcena

Sufentanil (Sufenta)
Acciones especiales

analgesia
uso en anestesiologa
idem anterior

Dextrometorfan
Antitusivo
Loperamida (Suprasec, Regu- antidiarreico
lane)
Difenoxilato
antidiarreico

a)Poseen accin estimulante del msculo liso,

e hipnoanalgsica.
b)Poseen accin relajante del msculo liso, no
poseen accin analgsica.

IV) ANTAGONISTAS:

II) HIPNOANALGESICOS
SEMISINTETICOS

Naloxona (Narcanti, i.v.(2-4 hs.)

Grayxona)
Nalmefene
i.v. (72hs.)
Naltrexona
via oral

Dionina (Etilmorfina)*
Herona o Diacetilmorfina
Hidromorfona o dihidromorfinona
(Dilaudid)
Dehidromorfinona u oximorfona
Metilhidromorfinona (Metopon)
Apomorfina(accin emtica)
Dehidroxicodeinona (Dicodid)
Oxicodona #

Los opiodes dbiles analgsicos y con poca

capacidad adictiva como dextropropoxifeno
suelen asociarse a analgsicos antipirticos y
antiinflamatorios no esteroides:
dextropropoxifeno + dipirona (Klosidol)
dextropropoxifeno + paracetamol
(Supragesic)

* Agentes con acciones antitusivas.

# En otros pases se combinan con aspirina.

Pptidos opioides endgenos:

III) HIPNOANALGESICOS SINTETICOS:

Son sustancias endgenas capaces de enlazarse a los receptores opiodes. Estas sustancias tales como encefalinas, endorfinas, y
dinorfinas poseen diferentes roles fisiolgicos
y han sido descriptos en diversas reas como
la de la nocicepcin, del comportamiento y
psiquiatra, del apetito, stress y shock. Tambin ha despertado inters el rol de los opioides en la regulacin endocrina del ser humano. La mayora de las acciones ocurren ms a
nivel de hipotlamo que de hipfisis.

Meperidina (Meperol, Petidi- Prototipo analna)

gsico
Tramadol (Calmador, Nobligan)
Metadona
Terapia
de
sustitucin en
adiccin
a
herona
Dextro-Propoxifeno
Pentasozina
(agonista kappa y dbila
antag. mu)
Nalbufina (Nubana)
(agonista kappa y dbila
antag. mu)
Buprenorfina
(Temgesic, (agonista mu)
Magnogen)
Fentanilo (Fentanilo, Duroge- parenteral y en
sic)
parches transdrmicos
Fentanilo+Droperidol (Innoneurolepto-

Los opioides se distribuyen en tractos neuronales especficos y las neuronas opiodrgicas,

y los tres tipos de precursores estn generalmente separados, sin embargo se observan
altas concentraciones de opioides y sus receptores en hipotlamo y eminencia media.
Encefalinas: El precursor es la encefalina A,
el cual contiene una copia de leucina encefalina y 6 copias de metionina encefalina. Las

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encefalinas fueron halladas primeramente en

cerebro, qumicamente son pentapptidos.
Existen dos clases de encefalinas en el hombre: 1) La metionina- encefalina ( tir- gli- glifen- met) y la leucina - encefalina (tir- gli- glifen- leu). Estas leucina y metionina encefalinas, al unirse a receptores opiodes, producen
analgesia y otras acciones opiceas que pueden revertirse con la naloxona, que es un frmaco antagonista de todos los receptores
opiodes y se utiliza para detectar la liberacin
de pptidos opioides endgenos.

mostr que no muestran un ritmo circadiano

de liberacin.
Estos pentapptidos
probablemente sean
neurotransmisores moduladores de diferentes
acciones como por ejemplo: sensibilidad dolorosa, euforia, depresin respiratoria.
Endorfinas: Otro sistema con propiedades
semejantes al de encefalinas es el sistema de
endorfinas, en el cual la -endorfina es la
sustancia que posee propiedades analgsicas
y psicofarmacolgicas. La -endorfina fue
hallada originalmente en hipfisis: el precursor
es la proopielomanocortina que por clivaje de
su molcula produce ACTH, MSH y lipotropina que dar origen a la -endorfina.

Estos pentapptidos met-encefalina y leuencefalina coexisten en las mismas clulas,

las cuales estn ubicadas a lo largo del encfalo, mdula espinal, SNP, SNA, en sistema
lmbico, en plexo mientrico del tracto gastrointestinal, en ganglios simpticos, se almacenan tambin en vesculas sinpticas de
terminales nerviosas donde pueden coexistir
con otros neurotransmisores, como por ejemplo acetilcolina o noradrenalina. Las encefalinas tambin existen en clulas paracrinas del
tracto gastrointestinal, mdula adrenal y glndulas salivales. En el SNC, la larga va que
contiene encefalinas es caudo-putamen- globus-palidus.

La lipotropina es un polipptido que contiene

entre 61 y 91 a.a. y da lugar a cuatro diferentes endorfinas por separacin de su molcula,
de las cuales, la endorfina es la que posee
mayor actividad. La lipotropina se produce se
produce por clivaje de la molcula precursora
de ACTH, la proopiomelanocortina. Con estudios de microscopia electrnica, hipfisis, fue
demostrado que lipotropina ( LPH), y ACTH
, se almacenan en las mismas clulas y grnulos, pudiendo incluso existir una covariacin
entre -LPH, ACTH, y MSH (melanocito estimulante). Fue demostrado adems que LPH
y ACTH, comparten en hipfisis un mismo
precursor de 31000 daltons, que la proopiomelanocortina. Adems como existen - LPH , y
-endorfinas en cerebro, se realizaron estudios
con anticuerpos para hallar ACTH en este
lugar, y fue demostrado que existen fibras
ACTH positivas en encfalo y con una distribucin semejante a las endorfinas . Por lo
tanto ACTH, - LPH, y endorfinas comparten
el mismo origen celular y un precursor comn
tanto enceflico como hipofisario.

Las encefalinas son bastante inestables, tanto

en sangre como en SNC, siendo rpidamente
degradadas por endo y exopeptidasas.
Se postula que las encefalinas desempean
un rol neurotransmisor inhibidor o neuromodulador en el SNC, y que se liberara ante estmulos especficos .
Las encefalinas modulan la accin de neuronas dopaminrgicas. Si se administran crnicamente antagonistas dopaminrgicos como
el haloperidol, se produce un aumento de encefalinas en ncleo estriado y sustancia gris,
que confirman esta accin.

El sistema de endorfinas se halla centrado

alrededor del eje hipotlamo- hipofisario, con
influencias hacia vas ascendentes y descendentes involucradas en la modulacin de las
respuestas subjetivas al dolor.

Hasta el presente no se han dilucidado los

fenmenos reflejos para la biosntesis y liberacin de encefalinas. Fue demostrado que existe una calcio dependencia para la liberacin de
encefalinas de depsitos neuronales y que el
potasio provoca aumento de la liberacin, pero
en presencia de calcio. En numerosos estudios, se demostr que son productos de la
sntesis proteica ribosomal. Tambin se de-

La endorfina, es un pptido de 35 a.a. y posee una cadena N- terminal idntica al pentapptido met- encefalina, pero a pesar de la
semejanza qumica de estos dos sistemas,
posee una distribucin regional y un origen de

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biosntesis diferente, fue demostrado la ausencia de encefalinas en las clulas que contienen ACTH, y - endorfinas .

Fue demostrado que la sensibilidad dolorosa

muestra una variacin diurna y que se acenta
al atardecer, lo cual sugiere un ritmo circadiano de la liberacin de endorfinas.

En el SNC las -endorfinas se distribuyen en

forma difusa desde hipotlamo a tlamo medial y no se superponen a la va encefalinrgica. Fuera del SNC se halla en hipfisis
junto con ACTH; los estmulos que liberan
ACTH (stress por ejemplo), liberan - endorfinas, y en cantidades equimolares. Fue demostrado que las endorfinas de la hipfisis
anterior, se originan en los corticotrofos.

Se postula que el sistema de endorfinas posee

un rol neurohumoral y se lo relaciona con la
variacin diurna de la sensibilidad dolorosa y
con una actividad tnica y general. En cambio
el sistema de encefalinas tendra un rol neuromodulador o neurotransmisor que acta ante
estmulos especficos, y que posee una localizacin amplificada.

Las endorfinas son agonistas de todos los

receptores opiodes, aunque interactan con
mayor afinidad con los receptores mu, delta y
psilon. Estas sustancias producen analgesia
y otras acciones semejantes a la morfina, las
cuales pueden ser revertidas por el antagonista ms potente de los opiodes, la naloxona.

Otros pptidos opioides endgenos:

Dinorfina: Este pptido se halla en mayor
concentracin en el lbulo posterior de la hipfisis. La secuencia de a.a. es la siguiente :Tyrgli- gli- fen- leu- arg- arg- lle- arg- pro- lis- trpasp- asn- gen-. La dinorfina es agonista de los
receptores Kappa, principalmente, posee un
precursor que es la predinorfina (o proencefalina B), y por clivaje produce la dinorfina y la
rinorfina o dinorfina B. La dinorfina se involucra
en respuestas a cambios en el balance hidrosalino y en la liberacin de ADH y se asocia
con el parto y la lactancia, donde se libera en
grandes cantidades .

La -endorfina, es ms estable en cerebro,

donde produce analgesia por varias hs., en
cambio en la sangre su vida media es de 10
minutos. La - endorfina sera una neurohormona moduladora, tanto en SNC, como en
SNP.
Es sabido que las drogas opiceas interfieren
con la reaccin al dolor y al sufrimiento ms
que con la respuesta discriminativa sensorial.
Se piensa que estos pptidos opioides endgenos se liberan en grandes cantidades en
situaciones clnicas de stress y ansiedad , un
clsico ejemplo es la aparente insensibilidad
al dolor o trauma, en estas situaciones. Lo
mismo sucede en el parto, donde se observan
niveles aumentados, tanto en la madre como
en el nio (pudiendo producirse depresin
respiratoria en el recin nacido, capaz de revertirse con naloxona).

La dinorfina se localiza tambin en neuronas

magnocelulares del ncleo supraptico y paraventricular de neurohipfisis pero tambin en
ncleo arcuato y en hipotlamo posterior.
Pptido adrenal: Fue demostrado en la glndula suprarrenal que los grnulos de las clulas cromafines contienen protenas precursoras de pptidos semejantes a encefalinas y
mezclas heterogneas de met- encefalinas y
leu- encefalina y un heptapptido (Tir-gli-gli-fenmet-arg-fen), al cual se lo llam pptido adrenal. Estos pptidos pueden tener una accin
intraadrenal en corteza y mdula, y una accin
hormonal extraadrenal en otros tejidos perifricos, estos pptidos poseen accin hipotensiva
y podran estar involucrados en mecanismos
vasodilatadores.

La hipotensin provocada en ratas por shock

endotxico, o por trauma de mdula espinal,
se produce por liberacin de endorfinas desde
hipfisis y puede ser revertida por naloxona.
La endorfina al igual que la morfina, produce
estimulacin de la liberacin de prolactina y
hormona del crecimiento e inhibe la liberacin
de hormona folculo estimulante (FHS), luteinizante (LH) y tirotrofina(TSH).

Beta caso morfinas: Son pptidos opioides

derivados de la leche y productos lcteos.
Estos pptidos son estables en el jugo gstrico y se absorben a nivel intestinal en forma
intacta. Estas sustancias son capaces de

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producir aumento de la liberacin de insulina y

somatostatina postprandial y disminuyen el
trnsito gastrointestinal al interactuar con los
diferentes subtipos de receptores opiodes. Se
vio en el hombre que luego de la ingestin de
leche o productos lcteos se produce un aumento de estas sustancias, -caso morfinas,
a nivel de intestino delgado y se postula que
estos pptidos derivados de alimentos podran
modular las funciones gastrointestinales. La
leche materna, tambin posee - caso morfinas, las cuales tendran un rol modulador en
las funciones gastrointestinales del lactante .

Receptores Delta: Fueron hallados primariamente en conducto deferente de ratn y en el

leon de guinea pig, aunque existen evidencias
de una amplia distribucin. La activacin de
los receptores delta, produce analgesia supraespinal y ligera depresin respiratoria; producen activacin de msculo liso, secreciones
endocrinas y exocrinas y actividad neuronal
sobre el tracto gastrointestinal. Los receptores
delta, predominan a nivel gastrointestinal, pero
tambin se hallan en SNC, sobre todo en
reas lmbicas pudiendo mediar efectos eufricos y alteraciones del comportamiento afectivo. Existen diferentes subtipos de receptores
delta no bien identificados. Los agonistas con
mayor afinidad por estos receptores son las
encefalinas.

MECANISMO DE ACCIN
Los opiceos interactan con receptores estereoespecficos y saturables del SNC y otros
tejidos, donde tambin actan pptidos opiodes endgenos. Estos receptores de membrana son denominados mu, kappa, delta y
epsilon.

Receptores psilon: Fueron hallados primariamente en conducto deferente de rata, y en

leon de guinea pig, este receptor es activado
selectivamente por el benzomorfan y la endorfina. An se desconoce el rol que desempean.

Receptores mu: Estn involucrados en respuestas de analgesia supraespinal, depresin

respiratoria, miosis, dependencia fsica, y
euforia. Estos receptores mu, predominan en
las reas asociadas con la percepcin del
dolor, tales como el rea periacueductal, tlamo medio, rea gris periventricular.

Receptores Sigma?: Estos receptores al ser

activados producen disforia, alucinaciones, y
estimulacin vasomotora y respiratoria. Los
efectos psicotomimticos no son totalmente
antagonizados por la naloxona. La N- allylnormetazocina (SKF 10047), y la fenciclidina,
son sigma agonistas. Existen subtipos de
receptores sigma, no bien designados.
En la actualidad se duda que sean receptores
de opiodes.

Son activados principalmente, por el opioide

endgeno endorfina, por la morfina y en forma parcial por la buprenorfina..
Existen dos subtipos de receptores mu: los
mu-1 que son de alta afinidad, y producen
principalmente analgesia, los mu-2, que son
de baja afinidad, y son los responsables de la
depresin respiratoria.

En 1970 fueron identificados los receptores

opiodes en cerebro de mamferos y desde
entonces sus propiedades farmacolgicas han
sido extensamente caracterizadas, aunque se
sabe poco de las propiedades moleculares de
los mismos.

Receptores Kappa: Estn relacionados con

respuestas de analgesia espinal, sedacin,
miosis, y ligera depresin respiratoria.
Estos receptores se concentran en las capas
profundas de la corteza, donde las clulas que
se proyectan al tlamo, modulan el influjo
sensorial a la corteza. Estos receptores influencian integraciones sensoriales como la
sedacin, y analgesia que producen las drogas kappa agonistas.

Recientes trabajos indican una asociacin de

los receptores opiodes y otras molculas de la
membrana celular, como estimulacin o inhibicin de adenilciclasa con intervencin de la
protena Gi o Gs y activacin de canales inicos como los canales de K voltaje dependientes o inhibicin de los canales de Ca++, aunque ninguna de ellas ha demostrado an tener
un rol en la antinocicepcin.

137

favorece la actividad onrica, y puede originar

agitacin psicomotora, con alucinaciones.

ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS

HIPNOANALGESICOS
Analgesia

Acciones sobre el hipotlamo:

En el hipotlamo existe una alta densidad de
receptores opiodes y fibras encefalinrgicas
que se relacionan con el control endocrino.

Los opiodes producen analgesia eficaz con

respuesta clnica importante en casi todas las
situaciones de dolor de cualquier tipo, intensidad y localizacin. La accin analgsica es
selectiva, debido a que no afecta otras modalidades sensoriales como trmica, tactil,
auditiva, y no afecta la conciencia. Los opiceos actan principalmente a nivel del SNC
sobre distintas estructuras vi nculadas con el
dolor, afectando el sistema aferente conductor
de la informacin y el sistema eferente modulador de la transmisin y estructuras compromentidas con el componente afectivo de la
sensibilidad dolorosa, modificando as los dos
componentes del dolor. La sensacin especfica y el sndrome de sufrimiento.

Los opiodes poseen algunas acciones sobre el

centro termorregulador, en el hombre se produce una ligera hipotermia con dosis teraputicas nicas, aunque la temperatura corporal
puede aumentar con dosis altas y crnicas.
Existen diferencias en este aspecto en las
distintas especies animales.
La administracin de 5 a 10 mg de morfina
producen:
-Desaparicin del dolor o gran disminucin de
la intensidad.
-Desaparicin del stress, disconfort o tensin
nerviosa que acompaa al dolor (sndrome de
sufrimiento).
-Ligera somnolencia, con una sensacin de
plenitud y calidez corporal, miembros pesados, sensacin de calor en la cara con prurito,
a veces, y sequedad de boca.
-Algunos pacientes pueden sentir euforia, una
sensacin de bienestar irreal. Si las condiciones son apropiadas, el enfermo puede dormir,
y los sueos son entonces frecuentes. A veces sobre todo en personas normales, puede
aparecer disforia que se caracteriza por una
sensacin de malestar, inquietud, temor y
ansiedad desagradables, acompaadas en
algunos casos de nuseas y vmitos.
-Obnubilacin mental: el paciente experimenta
una disminucin de la capacidad mental, de
concentracin, apata, disminucin de la capacidad fsica y psquica, que se acompaa
incluso de disminucin de la agudeza visual.
Produce alteraciones gastrointestinales, con
disminucin de la motilidad, y alteraciones del
sistema endocrino y nervioso autnomo.

En la actualidad se estn acumulando evidencias de la participacin en la modulacin

de la nocicepcin a nivel perifrico, comprobandose la existencia de receptores especficos (mu, kappa y delta) en terminales nerviosas perifricas, funcionalmente activos y ligandos endgenos (endorfinas y encefalina)
liberados localmente aparentemente por clulas que participan en procesos inflamatorios
(linfocitos T, B, monocitos y macrfagos).
Esto permitira efectos benficos en el tratamiento del dolor localmente (intraarticular,
perineural, intrapleural) de drogas opiceas,
evitando los efectos adversos sistmicos (disforia, depresin respiratoria, sedacin, nuseas).

Accin psicodislptica
La morfina es un psicotrpico, su efecto analgsico resulta de una modificacin del carcter de la sensacin dolorosa. En una primera
dosis puede causar disforia (estado desagradable, de nuseas y angustia), la repeticin de
las tomas puede causar euforia que se caracteriza por sedacin, ansiolisis, y sensacin
de bienestar .La morfina exalta la imaginacin,

Con dosis ms altas de morfina, 15-20 mg., el

paciente puede experimentar:
-Incremento de la somnolencia y sueo profundo.
-Acentuada euforia (los que tienen la capacidad de sentir dicha sensacin).

138

La morfina y sus derivados producen constriccin pupilar (miosis), se debe principalmente a

la activacin de receptores kappa ubicados en
el ncleo pretectal pupilar del III par . En casos
de intoxicacin la pupila es usualmente puntiforme por la intensa miosis, constituyendo un
signo patognomnico de esta intoxicacin .

-Desaparicin total del dolor que poda persistir parcialmente con menor dosis.
-Frecuentemente, nuseas y vmitos.
-Depresin respiratoria, sntoma que se acenta marcadamente en casos de intoxicacin.

En los efectos sobre la regulacin de la temperatura intervienen varios tipos de receptores

de hipotlamo, mdula espinal y rafe bulbar.

La tolerancia observada para muchas de las

acciones de la morfina, no se desarrolla para
el efecto sobre la pupila.

Los opiodes actan en el hipotlamo inhibiendo la liberacin de hormona liberadora de gonadotrofinas y de factor liberador de corticotrofina (CRF), con lo cual disminuyen las concentraciones circulantes de hormona luteinizante
(LH), hormona folculo estimulante (FSH),
corticotrofina, y - endorfina, stas dos ltimas
derivan del mismo precursor y se liberan simultneamente, a partir de los corticotrofos de
la hipfisis. Como consecuencia de la disminucin de las hormonas trficas hipofisarias,
disminuyen las concentraciones plasmticas
de testosterona, y cortisol, en algunas especies se inhibe tambin la hormona tirotrofina
(TSH), como por ejemplo en la rata, pero en el
hombre no suele ser constante este efecto.

Efectos excitatorios:
Con dosis suprafarmacolgicas suelen observarse convulsiones. Este comportamiento
epileptoide de los opiodes se debe a una interferencia de circuitos inhibitorios en hipocampo
con neuronas gabargicas.

Acciones sobre la respiracin:

La morfina produce una clara y permanente
depresin de la respiracin, por accin directa
sobre el centro respiratorio. La depresin
producida es directamente proporcional a la
dosis de morfina .La depresin mxima se
observa a los 7 minutos luego de la administracin I.V., a los 30 min. luego de la administracin I.M., y a los 90 min. luego de la administracin S.C., la depresin respiratoria
usualmente dura 2-3 horas, pero puede permanecer evidente an a las 5-6 hs. de la administracin .

La disminucin de luteinizante produce disminucin de testosterona en plasma, y solo se

desarrolla tolerancia parcial a este efecto, que
se manifiesta con disminucin de la libido, de
la motilidad espermtica y del volumen de
eyaculacin , en general los opiodes producen
hipogonadismo, estimulando receptores mu, y
psilon .

El mecanismo de depresin respiratoria (u2),

est relacionado con la activacin de receptores mu, y kappa. Los opiodes inhiben de esta
manera, la respuesta del centro respiratorio al
incremento de CO2. La respuesta de los quimiorreceptores articos y carotdeos a la disminucin de PO2 , no se afecta.

Los efectos de la morfina y otros opiodes sobre la secrecin de hormona antidiurtica(ADH) son controvertidos. Algunos autores
hallan un aumento de liberacin de ADH, por
lo que se observa oliguria usualmente, que es
antagonizada por la naloxona, pero otros estudios sugieren que existe un efecto renal directo o hemodinmico y que la concentracin de
ADH, no se modifica ni disminuye.

La morfina inhibe tambin los centros nerviosos superiores (pontinos y medulares), responsables de la ritmicidad respiratoria, por lo
que se produce disminucin del volumen corriente, y bradipnea.

La morfina y los opioides endgenos alteraran

la liberacin de otros neurotransmisores, como
por ejemplo inhibiendo la liberacin de acetilcolina, noradrenalina y sustancia P de diferentes terminales nerviosas.

La depresin respiratoria puede ser tan intensa

en casos de intoxicacin como para disminuir
la frecuencia en 2-3 respiraciones por minuto.
Fisiolgicamente, los opioides endgenos
modulan el ritmo respiratorio normal por activa-

Acciones sobre la pupila:

139

cin mu, y kappa ubicados en el rea postrema del bulbo y en el ncleo solitario del tallo
cerebral( ncleo tracto solitario). Fue observado que estos opioides son liberados en cantidades mayores en la enfermedad pulmonar
obstructiva crnica, para minimizar el stress
de la disnea.

Con dosis clnicas de morfina, se observan

muy pocos efectos sobre la presin arterial,
frecuencia, y ritmo cardaco, en cambio las
mismas dosis son capaces de producir vasodilatacin arteriolar, con disminucin de la resistencia perifrica e inhibicin de los reflejos
barorreceptores. Por lo tanto, cuando los pacientes en decbito dorsal elevan la cabeza,
sufren hipotensin ortosttica, y puede haber
desmayo. La dilatacin arteriolar y venosa
perifrica producida por la morfina, incluye
varios mecanismos: a nivel central estimula
receptores u en el ncleo solitario del tallo
cerebral. (NTS), y por otro lado produce liberacin de histamina, que aumenta marcadamente, en casos de intoxicacin.

Disnea: La morfina, y otros opiodes suprimen

el efecto penoso de la sensacin de disnea,
que padecen algunos pacientes, por accin
central. De all, su utilidad en el edema agudo
de pulmn, donde disminuyen el sndrome de
sufrimiento.
Tos: La morfina y derivados( sobre todo codena, dionina, y dextrometorfn), producen inhibicin del centro de la tos, al activar receptores opiodes del ncleo solitario del tallo cerebral. Son tiles agentes antitusivos. Se trata
de una propiedad que tienen todos los opiodes, pero slo algunos son utilizados en teraputica, para este fin.

Como los efectos de la morfina sobre el miocardio no son significativos en el hombre, pueden utilizarse dosis muy altas de morfina, para
producir anestesia (especialmente en ciruga
cardaca), evitndose as los efectos depresores de la mayora de los anestsicos sobre el
miocardio. En general, se prefiere nalbufina (K
agonista), que tiene escasos efectos hemodinmicos.

Bronquios: Las dosis altas de morfina, pueden provocar broncoconstriccin, probablemente por liberacin de histamina, por lo que
su uso en asmticos debe ser cuidadoso.

La circulacin cerebral, no se afecta directamente por la administracin de morfina, pero la

depresin respiratoria y la retencin de CO2,
provocan vasodilatacin cerebral y aumento de
la presin del LCR, el aumento de la presin
no se produce, cuando la PCO2 se mantiene
normal con respiracin artificial.

Acciones sobre el centro del vmito:

Del mismo modo que la apomorfina, la morfina
y derivados producen frecuentemente vmitos,
y estado nauseoso. Este efecto colateral indeseable, se debe a estimulacin de la zona
quimiorreceptora gatillo, que descarga en el
centro del vmito en la zona postrema del
bulbo en la base del cuarto ventrculo.

En el shock endotxico, hipovolmico, o en el

traumatismo espinal, la administracin de
opiodes empeora el estado cardiovascular, ya
que en estas circunstancias, se liberan pptidos opioides endgenos, por lo tanto, es beneficioso administrar antagonistas opiodes, como la naloxona.

Este efecto emetizante es inhibido por los

antagonistas opiodes, como la naloxona , o
por neurolpticos, como la metoclopramida,sulpirida, o domperidona , que inhiben el
centro del vmito, por su potente accin antidopamina .

Acciones sobre el tracto gastrointestinal:

El uso del opio para aliviar la diarrea y la disentera (amebiasis), precedi durante muchos aos a su empleo como analgsico. Los
efectos de los opiodes sobre el aparato gastrointestinal, varan mucho segn la especie.
Por ello nos limitaremos a los efectos que se
producen sobre el hombre.

El estado nauseoso aparece en el 40% de los

pacientes ambulatorios, pero solo en un 16%
pueden aparecer vmitos(con dosis de 15 mg.
de morfina). Dosis ms altas o repetidas de
morfina, paradjicamente deprimen el centro
del vmito.
Aparato cardiovascular:

Estmago: La morfina, incrementa la secrecin de HCL, por activacin de receptores

140

delta, que son secretagogos de la clula parietal y por liberacin de histamina, que activa
receptores H2 en la clula parietal. Inhibe
adems la secrecin de somastotatina y secretina.

La accin constipante y antidiarreica, puede

no ser totalmente local, ya que la inyeccin de
pequeas cantidades de morfina en los ventrculos cerebrales, inhibe la actividad propulsiva
gstrica e intestinal, efecto que es antagonizado por naloxona. Para estas acciones se
desarrolla poca tolerancia y los pacientes que
reciben crnicamente opiodes, son constipados.
Acciones sobre el tracto biliar:
La morfina y derivados provocan un marcado
incremento de la presin del tracto biliar que
suele acompaarse de los sntomas clsicos
del clico biliar. Se debe a un espasmo de la
musculatura lisa del tracto biliar, incluso del
esfnter de Oddi, lo que impide el vaciamiento
de la vescula biliar. La atropina, solo se opone
parcialmente a esta accin de la morfina, pero
la naloxona la inhibe totalmente .

Los opiodes reducen la activi dad gstrica,

incrementan el tono del antro pilrico y primera
porcin del duodeno, retardando marcadamente, hasta en 12 hs. el vaciamiento gstrico, lo
que retarda la absorcin de las drogas administradas por va oral.
Intestino delgado: Los alcaloides del opio
reducen marcadamente las contracciones
peristlticas propulsivas. Aumenta el tono de
la vlvula leocecal y se observan espasmos
peridicos. La parte superior del intestino delgado, especialmente el duodeno es la ms
afectada. La secrecin pancretica y biliar
disminuyen retardndose la digestin de los
alimentos en el intestino delgado. El agua se
absorbe ms completamente desde el quimo
debido al paso demorado del contenido intestinal, y as aumenta la viscosidad del quimo.
Todas estas acciones desempean un papel
importante en los efectos antidiarreicos de los
opiodes.

Acciones sobre el urter y la vejiga:

Las dosis teraputicas de morfina producen
incremento del tono y las contracciones del
urter. Lo mismo ocurre con el detrusor de la
vejiga, lo que a veces ocasiona urgencia para
miccionar. El tono del esfnter de la vejiga est
tambin aumentado, lo que puede provocar
dificultad en la miccin o en la cateterizacin
en caso de intoxicacin. Por lo tanto la morfina en las vas urinarias produce hipertona,
que se debe ms a un espasmo del esfnter
vesical, que a contracciones de la musculatura
lisa de los urteres.

Intestino grueso: Las ondas peristlticas

propulsivas disminuyen o desaparecen con la
morfina y el tono aumenta hasta llegar al espasmo. La demora del paso del contenido,
causa desecacin de las heces, lo que a su
vez retarda su avance a travs del colon.

Acciones sobre el tero:

La morfina prolonga la duracin del parto, relaja el cuello uterino y reduce la intensidad y
frecuencia de las contracciones. Atraviesa la
placenta, por lo que puede afectar al feto y
deprimir la respiracin del recin nacido.

La amplitud de las ondas rtmicas no propulsivas, aumenta. El tono del esfnter anal y otros
esfnteres aumenta marcadamente y el reflejo
de la defecacin disminuye debido a las acciones centrales de la droga, el resultado final
es la constipacin.

Acciones sobre la piel:

La morfina y sus derivados, provocan usualmente vasodilatacin, lo que ocasiona rubicundez, sobre todo en la cara. Este efecto puede
deberse parcialmente a la liberacin de histamina, lo que puede explicar tambin el prurito
y el incremento de sudoracin frecuentemente
observada luego de la administracin de morfina. el prurito tambin puede deberse a los
efectos de los opiodes sobre los sistemas
neurales porque tambin es provocado por los
opiodes que no producen liberacin de hista-

Las acciones sobre el intestino delgado se

deberan a activacin de receptores u y delta
ubicados en los plexos nerviosos mientricos,
incluyendo interacciones con receptores colinrgicos y triptaminrgicos. Adems los opiodes antagonizan adenilciclasa, PGE1, y PGE2
en yeyuno, lo que contribuye al efecto antidiarreico de la morfina y anlogos, debido a que
la prostaglandina E2, a travs del AMPc estimula la transferencia de agua al lumen y aumenta el peristaltismo produciendo diarrea.

141

mina y desaparece rpidamente con la administracin de naloxona.

mg. de morfina). La tolerancia no se desarrolla

para los efectos pupilares (miosis) y constipantes de los opiodes.

Acciones sobre el sistema inmune:

En los adictos a la herona se observaron
respuestas linfoproliferativas reducidas. Por el
momento no se saben con claridad la trascendencia de estos efectos y tampoco su mecanismo de accin.

La adiccin a los opiodes constituye uno de

los ms graves problemas en el abuso de
drogas . El sndrome de abstinencia se desarrolla rpidamente, y constituye un grave peligro para el adicto por su intensidad, llegando
al mximo de manifestaciones de abstinencia
a las 36-48 hs. de la ltima dosis. En un primer momento puede aparecer un estado de
necesidad psquica, caracterizada por una
modificacin del comportamiento, con el objeto de procurarse la droga, y prevenir la privacin de ella. Despus de algunas horas (8a16
hs.), aumenta la nerviosidad, la irritabilidad y la
agitacin, el paciente bosteza con frecuencia,
padece rinorrea, y transpira abundantemente.
Mas tarde (aproximadamente 24 hs), se observa dilatacin pupilar, con piloereccin, luego temblores con sacudidas musculares,
mialgias (a nivel de espalda, miembros y abdomen). El sujeto vomita, pierde orina, y defeca. Presenta anorexia e insomnio. Segn la
importancia y la duracin de la toxicomana,
este cuadro puede ser crtico, la respiracin
se acelera, aparece hipertermia, hiperglucemia, y es posible un colapso cardiovascular y
muerte.

Receptores mu: Analgesia supraespinal,

miosis, depresin respiratoria, dependencia
fsica y euforia. (mu1: analgesia su
praespinal; mu2: depresin respiratoria.
Receptores kappa: Analgesia espinal, ligera
depresin respiratoria, miosis y sedacin.
Receptores delta: Analgesia supraespinal,
actividad sobre msculo liso gastrointestinal.
Receptores psilon: An no se han descripto las acciones que desencadena su activacin.
Receptores sigma??: disforia, alucinaciones,
estimulacin
respiratoria, y vasomotora.

Tolerancia, Dependencia fsica y Adiccin

a los hipnoanalgsi cos

Intoxicacin aguda con morfina:

El desarrollo de tolerancia, dependencia psquica y fsica, o franca adiccin y abuso compulsivo subsiguiente, constituyen los factores
ms importantes para la limitacin del uso
clnico de los opiodes. La administracin crnica, se acompaa de necesidad de aumentar
la dosis, a fin de seguir obteniendo los mismos efectos farmacolgicos. La tolerancia y
la dependencia, son procesos adaptativos a
nivel celular (neuronal). La tolerancia se desarrolla primariamente para los efectos analgsicos, euforizantes, sedativos, y depresores del
centro respiratorio. A travs del mecanismo de
tolerancia el adicto, puede llegar a administrarse dosis que seran mortales para el paciente normal. Se han registrado casos de
adictos que recibieron dosis diarias de 2 a 4
gramos de morfina,es relativamente usual la
dosis diaria de 250 a 400 mg. en adictos a la
morfina (la dosis clnica normal es de 10 a 20

La intoxicacin aguda por morfina puede deberse a sobre dosis clnica, sobre dosis accidental en el adicto o a intento de suicidio.
Muchas veces la absorcin de la morfina por
va subcutnea en pacientes enfriados con
marcada hipotensin o shock es lenta y dificultosa por los que suele administrarse en
forma repetida varias dosis terapeticas, la
mejora de las condiciones clnicas y de la
circulacin pueden ocasionar en estos casos
intoxicacin.Pueden observarse serios efectos
txicos con 30 mg de morfina v.s.c. o 100 mg
por va oral .

Sintomatologa:
El paciente presenta sueo profundo, estupor
o coma. La frecuencia respiratoria est muy
disminuida (2-4 respiraciones por minuto) y
puede observarse cianosis. A medida que el

142

intercambio respiratorio se hace menor, la

presin arterial que al comienzo era normal
desciende progresivamente. Si se realiza oxigenacin adecuada la presin mejora, pero si
la hipoxia persiste sin tratamiento puede haber
dao capilar y se deben tomar medida para
combatir el shock. Las pupilas son simtricas
y puntiformes pero si la hipoxia es grave puede
estar dilatadas hay oliguria, hipotermia y relajacin muscular. En lactantes y nios pueden
observarse convulsiones. La muerte sobreviene
por insuficiencia respiratoria.

de los opiodes pueden persistir 24- 72 hs. y se

han producido muertes por la supresin prematura del tratamiento con la naloxona.

FARMACOCINTICA
Absorcin, metabolismo, excrecin
Los opiodes se absorben por va oral, aunque
lo hacen ms lentamente. Por esta va sus
efectos son menos intensos, pero ms duraderos, estos agentes se absorben tambin por
la mucosa nasal, y por los pulmones (la herona puede ser administrada por inhalacin del
polvo). Las vas ms comunes de administracin de la morfina, son la s.c.; i.m.; e i.v..

La trada de coma, pupilas puntiformes y

depresin respiratoria, sugiere firmemente
envenenamiento por opiodes. Como la sobredosis deliberada o accidental es comn entre
los adictos, el hallazgo de marcas de agujas
que sugieren adiccin, respalda an ms el
diagnstico. Los envenenamientos mixtos con
barbitricos o alcohol, tambin puede ocurrir y
pueden dar un cuadro similar.

La distribucin de la morfina se hace rpidamente y se concentra en el hgado, bazo,

pulmones, rin, msculo estriado, y cerebro.
No hay acumulacin en los tejidos y a las 24
hs. la concentracin es muy pequea.
La metabolizacin es heptica y se hace a
travs de glucuronoconjugacin y sulfoconjugacin, estos conjugados inactivos se encuentran en orina, y bilis.
La excrecin se realiza por va renal, principalmente, sobre todo las formas conjugadas,
aunque tambin lo hacen pequeas cantidades de morfina activa. El 90% de una dosis de
morfina, se elimina en 48 hs. y el principal
mecanismo es la filtracin glomerular. Tambin se eliminan por leche materna, aunque en
pequea cantidad.

Tratamiento: El primer paso es establecer

una va area libre , y ventilar al paciente. Los
antagonistas opiodes como la naloxona, revierten la severa depresin respiratoria,y el uso de
naloxona es ahora el tratamiento de eleccin.
Lo ms seguro es la administracin intravenosa de pequeas dosis (0.4mg.), que puede
repetirse a los 2-3 min..Para los nios la dosis
inicial es de 0.01 mg\kg.Si no hay efecto despus de una dosis total de 10mg. puede dudarse del diagnstico. El edema pulmonar que
a veces se asocia con la sobredosis de opiodes, puede combatirse con respiracin a presin positiva. Las convulsiones tnico- clnicas , que a veces forman parte de la intoxicacin con meperidina y propoxifeno, mejoran
con la naloxona.

La duracin de la accin farmacolgica de 10

mg. es de 4-5 hs. y en general para todos los
opiodes. El comienzo de la accin es de 30
min. para la v.i.m., y de 60 min. para la v.s.c.

Los antagonistas parciales como la nalorfina,

y el levalorfn, deben utilizarse con precaucin, porque pueden agravar la depresin respiratoria. Como la naloxona, no tiene accin
sobre la respiracin, es la droga de eleccin.
La presencia de alcohol o de un barbitrico, no
impide el efecto del antagonista, y en casos
de intoxicacin mixtas el cuedro en gran parte
mejora, debido al antagonismo de la depresin
respiratoria que produce la naloxona. Los antagonistas tienen accin corta, 2hs., por ello
es necesario observar al paciente para que no
vuelva a caer en coma. Los efectos depresores

Efectos indeseables:
Los opiodes pueden producir nuseas, vmitos, constipacin, incremento de la presin del
tracto biliar, disforia y confusin mental. Ocasionalmente puede observarse excitacin e
insomnio, principalmente en la mujer. Son
raros los fenmenos alrgicos. Existe un marcado incremento a las acciones de la morfina
en recin nacidos por lo que su uso debe ser
restringidos en esa edad y en el momento del
parto. Los pacientes con asma o enfermedad
pulmonar obstructiva crnica pueden verse

143

agravados bruscamente con el uso de opiodes.

ratoria, reducir la motilidad intestinal, y causar

retencin urinaria.
La cefalea es problema recurrente, que a veces refleja perturbaciones emocionales, en
estos casos se puede utilizar la codena, o
propoxifeno u oxicodona, combinados con
aspirina.

Interacciones con otras drogas:

Los efectos depresores de la morfina pueden
ser frecuentemente potenciados por los tranquilizantes mayores fenotiaznicos con el consiguiente riesgo de hipotensin ortosttica lo
mismo con los antidepresivos triciclicos e
inhibidores de la MAO. La morfina incrementa
el efecto depresor del alcohol y de los barbituricos. Las pequeas dosis de anfetamina o
cocana aumenta los efectos de la morfina en
grado sustancial, lo mismo que el antihistamnico hidroxina por va intramuscular.

En analgesia obsttrica se deben elegir drogas

de tipo meperidnico, que aseguran buena
analgesia para la madre y menos peligro de
depresin respiratoria para el feto.
Tos: Los opiodes como la codena, el dextrometorfn o dionina, son efectivos antitusivos.
Ciertas formas de disnea suelen aliviarse mucho con la morfina sobre todo la producida en
la insuficiencia ventricular izquierda aguda o
en el edema pulmonar.

Usos teraputicos
Dolor: El empleo teraputico ms importante
de los opiodes es para aliviar dolores intensos,
sobre todo dolores crnicos permanentes,
aunque los dolores agudos intermitentes, tambin responden a dosis ms elevadas.

Diarrea: Los opiodes siguen siendo los agentes ms efectivos para tratar la diarrea, varios
de ellos como el difenoxilato, loperamida, y
difenoxina, se usan exclusivamente para este
propsito.

Son analgsicos potentes en dolores traumticos como fracturas y contusiones, dolores

debido a compresiones nerviosas, como sucede en el cncer, o por aumento de la presin
interna de rganos huecos, como los clicos
intestinal, biliar y renal. En el clico biliar o
intestinal, como la morfina aumenta la presin
por espasmo intestinal o del esfnter de Oddi,
se debe utilizar meperidina, o un agente similar con escasas acciones a ese nivel.

Anestesia: Neuroleptoanalgesia o neuroleptoanestesia: se asocia un tranquilizante mayor, como un droperidol y un opiode como el
fentanilo, para producir un tipo especial de
anestesia. Aunque la respiracin est tan
deprimida que se requiere asistencia fsica, el
paciente, conserva la conciencia. Los opiodes
se pueden administrar por va intratecal o epidural para aliviar el dolor postoperatorio y crnico.

En dolores breves como en procedimientos

diagnsticos, citoscopa, manipulacin ortopdica, entre otros, se usan agentes de accin corta como la meperidina.

En la actualidad se utilizan en anestesiologa

el sufentanilo y el alfentanilo, como agentes
analgsicos potentes.

En los pacientes terminales los opiodes se

asocian con amfetaminas, que mejoran el
estado de nimo, surten efectos analgsicos,
y potencian la analgesia opicea, tambin se
obtienen efectos similares con la cocana.

Otros agentes anlogos de la morfina:

Meperidina: Interacciona con todos los receptores opiodes, si se compara con la morfina interacciona con ms energa sobre los
kappa receptores. En dosis txicas la meperidina a diferencia de la morfina causa excitacin del SNC. y convulsiones. Cuando se utiliza por perodos prolongados, no causa estreimiento tan marcado y produce menor espasmo del tracto biliar que la morfina. El uso

Los opiodes se emplean comnmente para

controlar el dolor postoperatorio, se deben utilizar con precaucin porque pueden entorpecer
el reconocimiento de complicaciones, disminuir la efectividad de la tos, la ventilacin respi-

144

principal de la meperidina es la analgesia, no

es til para el tratamiento de la tos y la diarrea.

En dolores de moderada intensidad estas

asociaciones son de frecuente utilizacin debido a que el dextropropoxifeno es un opiode
con menor capacidad adictiva que los dems
agentes del grupo.

Fentanilo: Es 80 veces ms potente como

analgsico que la morfina. Es en particular un
agonista mu().Generalmente se combina con
el droperidol para producir anestesia general
por va intravenosa. Grandes dosis de fentanilo
producen rigidez muscular, por las interacciones sobre la transmisin dopaminrgica en el
cuerpo estriado, se antagoniza con la naloxona. El fentanilo generalmente se usa para
anestesia.

Difenoxilato y Loperamida: Estos agentes

son antidiarreicos. Se fijan a los receptores de
cerebro e intestino homogenados, para producir sus acciones. Las dosis teraputicas producen poco efecto subjetivo de tipo morfina,
pero las dosis altas producen euforia y dependencia fsica. El difenoxilato es insoluble en
agua, lo que evita su abuso por va parenteral.

Recientemente se ha introducido el fentanilo

por va transdrmica para el tratamiento del
dolor crnico, evitando la va parenteral. Debido a su corta vida media, la utilizacin de la
via transdrmica con formacin de depsitos
ha permitido una liberacin sostenida por
aproximadamente 72 horas. Se encuentra en 4
presentaciones con dosis crecientes (25, 50,
75 y 100 ug de fentanilo por hora).

La loperamida en dosis altas se fija a la calmodulina inhibiendo as numerosas enzimas

calcio dependientes, esta accin no es antagonizada por la naloxona. No se sabe si esta
interaccin con calmodulina contribuye a los
efectos antisecretorios y antidiarreicos de la
loperamida.El efecto secundario ms comn
de la loperamida es el calambre abdominal. Se
desarrolla escasa tolerancia al efecto constipante. La loperamida no se absorbe bien por
va oral y no penetra al cerebro. es una droga
con poco potencial de abuso, incluso menor
que el difenoxilato.

Metadona: Es principalmente un agonista

mu. Posee las mismas propiedades que la
morfina solo que su vida media es ms prolongada (1 a 1,5 das). La metadona se fija
firmemente a distintos tejidos, incluso al cerebro, luego de la administracin repetida hay
acumulacin gradual en los tejidos. Cuando se
suprime la droga el sndrome de abstinencia
es prolongado pero bastante leve por la lenta
liberacin de la droga desde el sitio de unin
extravascular hacia la sangre. Posee una efectiva propiedad analgsica, es eficaz por va
oral, y por su accin prolongada puede ser til
para suprimir el sndrome de abstinencia en
los adictos a la herona.

Dextrometorfan: Acta centralmente elevando el umbral de la tos no tiene propiedades

analgsicas ni adictivas. Posee propiedades
semejantes a la codena, es antitusivo, pero a
diferencia de sta produce menos perturbaciones subjetivas o gastrointestinales. Su toxicidad es muy baja, pero dosis altas pueden
perturbar el SNC.
Noscapina: derivado benzilisoquinolnico con
acciones antitusivas y escasas acciones sobre el S.N.C.

Propoxifeno: Este agente tiene la mitad o

dos terceras partes de la potencia de la codena oral. Las combinaciones de propoxifeno
y aspirina (como las de codena y aspirina),
producen mejor analgesia que cualquiera de
estos dos agentes por s solos.

Opiodes con acciones mixtas: agonistaantagonista y agonistas parciales.

La mayora de estas drogas se unen al receptor mu, algunos son antagonistas competitivos del receptor mu, es decir tienen afinidad
por el receptor pero carece de actividad intrnseca. Otras drogas son agonistas parciales
del receptor mu, es decir que solo ejercen
algunas acciones. Las drogas como nalorfina,

En nuestro pas se asocia generalmente a los

siguientes AINES:
dextropropoxifeno + dipirona (Klosidol)
dextropropoxifeno + paracetamol
(Supragesic)

145

ciclazocina, y nalbufina son antagonistas

competitivos del receptor mu,(bloqueando los
efectos de las drogas tipo morfina), pero son
agonistas de los receptores kappa y sigma.
La pentazocina, es un dbil antagonista mu, y
un potente agonista kappa. La buprenorfina es
un agonista parcial de los receptores mu. Numerosos estudios sugieren que los opiodes
antagonistas de los receptores mu, tambin
poseen algunas propiedades antagonistas de
los receptores delta.

de stress) surgirn nuevas indicaciones teraputicas para estos agentes.

La naloxona es un antagonista total de todos
los receptores opiodes, aunque algunos efectos de la activacin de los receptores sigma
no son totalmente bloqueados. La naloxona es
un alcaloide 14-OH derivado de la tebana. En
el hombree, dosis de 12mg. por va subcutnea no producen efectos subjetivos ni dependencia fsica, y 24mg. solo causa ligera somnolencia, en la intoxicacin por opiodes se
usan dosis de 0.4 a 0.8 mg. por va I.V. o I.M.
Un mg. de naloxona antagoniza los efectos de
25mg. de herona. En pacientes con depresin
respiratoria producida por opiodes, la naloxona
aumenta la frecuencia respiratoria en 1 a 2
minutos, lo mismo sucede con los efectos
sedantes; la presin arterial si estaba deprimida se vuelve normal.

Pentazocina: Posee actividad agonista kappa

principalmente, produce analgesia, sedacin y
ligera depresin respiratoria. La analgesia que
produce difiere un poco a la de la morfina,
probablemente por su actividad kappa. En
dosis altas activa receptores sigma y produce
efectos psicotomimticos y disfricos. La
pentazocina, posee una dbil actividad antagonista opicea(50 veces menos potente que
la nalorfina). No antagoniza la depresin respiratoria de la morfina, pero en morfinmanos la
pentazocina, puede precipitar un sndrome de
abstinencia, ya que posee algunas acciones
antagonistas de los receptores mu. La pentazocina se utiliza principalmente como analgsico.

La duracin de los efectos antagonistas depende de la dosis pero suele ser de 1 a 4 hs.
El antagonismo de los opiodes por la naloxona, se acompaa frecuentemente de un fenmeno de rebote excesivo (overshoot), por
ejemplo la frecuencia respiratoria deprimida
por los opiodes, se hace transitoriamente mayor que la previa a la depresin. Para provocar
sndrome de abstinencia en sospechosos se
administran pequeas dosis de naloxona (0.5
mg.).

Buprenorfina: posee actividad agonista parcial del receptor mu. La buprenorfina se disocia con lentitud, del receptor opiode, esto
hace difcil el antagonismo por la naloxona,
una vez producida la depresin respiratoria. Se
absorbe bien por todas las vas, incluso la va
sublingual, esta va permite una satisfactoria
analgesia postoperatoria .

Absorcin, destino y excrecin: Los efectos

de la naloxona se ven en forma inmediata
luego de su administracin intravenosa. Se
metaboliza en el hgado, principalmente por
conjugacin con cido glucurnico. Su accin
dura 1 a 4 horas, su vida media plasmtica es
de aproximadamente 1 hora. Si se administra
por va oral se metaboliza tan rpido en su
primer paso por el hgado que tiene 50 veces
menos potencia que por va parenteral.

ANTAGONISTAS OPIOIDES
Las acciones farmacolgicas de los antagonistas totales, dependen de la administracin
previa de otro agente agonista, de su perfil
farmacolgico, y del grado de dependencia
fsica a esa sustancia, ya que estos antagonistas carecen prcticamente de acciones
farmacolgicas propias. Estos agentes son
tiles en el tratamiento de la sobredosis de
opiodes. A medida que se adquieran ms
conocimientos sobre el papel de los opioides
endgenos en los diferentes estados fisiopatolgicos (como en el shock o en ciertas formas

La naloxona altera la analgesia producida por

placebo y acupuntura, ya que en stas situaciones se liberan encefalinas. La naloxona
puede incrementar los niveles plasmticos de
LH y FSH y disminuir los de prolactina y somatotrofina, ya que los opioides endgenos
modulan la funcin hipofisaria. La naloxona
puede antagonizar la analgesia producida por
el xido nitroso, algunos de los efectos depresores del pentobarbital y del diazepam; tam-

146

bin antagoniza la depresin respiratoria de

distintas etiologas (depresin respiratoria del
recin nacido, apnea del mal asmtico, depresin respiratoria producida por barbitricos,
etc), en todos estos procesos estn involucrados los pptidos opioides endgenos.

en la depresin respiratoria, en el diagnstico

de la dependencia fsica de los opiodes, y
como agentes terapeticos en los usuarios
compulsivos de opiodes. Todava no se ha
establecido su utilidad potencial en el shock y
otros trastornos, en los cuales intervienen los
pptidos endgenos. Los antagonistas opiodes ejercen efectos espectaculares en la depresin respiratoria inducida por opiodes en el
adulto. Tambin reducen la depresin respiratoria neonatal por administracin de opiodes a
la madre (se administran 10 microgramos /kg.
de naloxona en la vena umbilical despus del
parto).

Naltrexona; Es un alcaloide semejante a la

naloxona. Tiene la ventaja que puede administrarse por va oral y sus efectos son duraderos, produce bloqueo por 72 hs. Se utiliza en
dosis 0.5 mg/da, para el tratamiento de la
dependencia de la herona. La naltrexona es
mucho ms potente que la naloxona y dosis
orales de 100 mg. bloquean durante 48 hs. los
efectos de 25mg. de herona (administrada por
v.i.v.).

Los antagonistas tambin se emplean para

prevenir la recada en indivi duos dependientes
de herona o anlogos. El empleo prolongado
de un antagonista permite extinguir la abstinencia condicionada, que es la responsable de
la tendencia de los adultos de usar nuevamente la droga, la naltrexona es la droga de eleccin en estos casos, ya que se administra por
va oral y producen efectos prolongados.

Diprenorfina: Es el antagonista de mayor

actividad conocido hasta ahora. Se conoce
poco de su farmacologa y slo se utiliza para
experimentacin.
Usos terapeticos de los antagonistas:
Como se vio anteriormente, los antagonistas
estn indicados en la intoxicacin por opiodes,

147