Medios de contraste en resonancia magnética. Apuntes de fuentes diversas.

ANÍBAL J. MORILLO, M.D.1

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Los quelatos de gadolinio dominaron el mercado de los medios de contraste en resonancia magnética en
los últimos años. Se basan en la alteración focal del campo magnético, con un efecto paramagnético que
acorta los tiempos de relajación de los tejidos y que se manifiesta como aumento en la señal en secuencias
con información T1.
Desde hace algunos años se está trabajando con medios de contraste órgano específicos, para obtener
mayor información que la que ofrecen los diferentes quelatos de gadolinio. La investigación en esta área ha
sido frustrante y larga, logrando aprobación por la FDA sólo de dos compuestos entre los muchos que
siguen en estudio.
El perfil de seguridad del gadolinio es muy bueno, lo cual hace que sea difícil competir en este aspecto.
Una vez inyectado, el gadolinio se distribuye en el espacio intravascular y es rápidamente filtrado al
espacio extracelular, como sucede con los medios de contraste iodados. Esto significa que las imágenes
que pretenden evaluar los vasos sanguíneos deben hacerse rápido y temprano, durante los primeros pocos
minutos luego de la inyección del quelato de gadolinio. Una de las características buscadas en los nuevos
medios de contraste es mejorar la ventana de tiempo durante la cual puede observarse su efecto sobre los
tejidos. Los medios pueden agruparse en los del sistema retículoendotelial, los hepatobiliares y los de
“pool” sanguíneo.
Otra forma de clasificar los medios de contraste es por su efecto sobre los tiempos de relajación, medios
de contraste T1 y T2 (realmente T2* o efectivo). Esta clasificación puede ser inútil, pues aunque los
quelatos de gadolinio acortan el T1, algunos medios tienen efectos tanto en T1 como en T2, lo cual los
haría inclasificables en este sistema. Quizás la mejor manera de clasificar los medios de contraste,
incluyendo los más nuevos y los que están en estudio, es según su mecanismo y biodistribución. De éstos,
hay cuatro categorías: Extracelulares, dirigidos al sistema retículo endotelial, hepatobiliares y de pool
sanguíneo.

1 Radiólogo, Departamento de Imágenes Diagnósticas, Fundación Santa Fe de Bogotá

Extracelulares
El Gadolinio es el principal representante. El gadolinio no se visualiza directamente en las imágenes,
vemos sus efectos. Son los electrones del Gd los que interactúan con los núcleos de hidrógeno,
permitiendo que estos últimos se relajen más rápido. Es un elemento muy tóxico, que debe ser quelado
para que su transporte y eliminación sean inocuas. El ligando más común es el ácido
dietilenopentaacético, DTPA. El gadolinio tiene efecto tanto sobre T1 como sobre T2, acortando ambos.
Estos efectos se llaman respectivamente R1 y R2 o “relaxividad” específica del agente paramagnético,
medida en (mmol/Lxsec )-1 Sin embargo, loe efectos sobre el T1 son mucho mayores, y los que ocurren
sobre el T2 son prácticamente indetectables.
Hay dos tipos principales de medios de contraste basados en Gadolinio, iónicos [Gd-DTPA (Magnevist®),
Gd DOTA (Dotarem®)], y no iónicos [Gd-DTPA-BMA(Omniscan®), Gd-HP-DO3A (ProHance®)]. La
molécula más común se asocia a meglumina, dando el compuesto gadopentetato dimeglumina. Si se utiliza
otro ligando, el quelato macrocíclico(¿) ácido dodecano tetraacético, se obtiene gadoterato meglumina.
Entre los no iónicos uno utiliza un ligando similar al DOTA, se conoce como gadoteridol, Gd- HP- DO3A, el
otro usa la estructura del DTPA con un grupo bismetilamida , también asociado a meglumina, se llama
Gadodiamida, Gd-DTPA-BMA. En esta molécula, se remplazan dos de los grupos carboxilo para disminuir
su osmolalidad, lo que le da la “ventaja” de ser no iónico. Sin embargo, la teoría dice que esto también
reduce la afinidad del quelato por el ion de Gd, lo que puede resultar en niveles un poco más altos de Gd
libre.
Sistema retículoendotelial.
Se basan en partículas de óxido de hierro. Su órgano blanco puede ser las células del sistema
retículoendotelial, receptores de superficie celular o el pool sanguíneo. El tamaño de la partícula es
importante, los clasifica en óxidos de hierro superparamagnéticos (Superparamagnetic iron oxides SPIO)
con partículas de tamaño promedio > 50nm. Las de partícula ultra-pequeña (ultrasmall) se llaman
USPIO), tienen < 50nm. También hay una forma de óxido de hierro monocristal, recubierto de dextrano.
Las que se utilizan en forma clínica son tres: ferumoxides (AMI 25, Feridex®, Endorem®) y SHU 555A
(Resovist®). Estas dos son SPIO, hay una USPIO, se llama AMI 227.
Cualquiera de estos agentes de óxido de hierro consta de un núcleo central de óxido de hierro pequeño y
un recubrimiento biodegradable. Se presentan como coloides acuosos, usualmente de color marrón
oscuro. Se administran por infusión lenta, excepto el Resovist®, que se administra en bolo. Como son
superparamagnéticos (ver discusión al final sobre formas de magnetismo), adquieren un gran momento
magnético al ser expuestos a un campo externo, crean heterogeneidad del campo local, con rápido
desfase protónico, es decir: disminución en la señal, tanto en imágenes T1 como T2, dosis-dependiente.
Tanto AMI 25 como SHU 555A tienen mayor efecto de acortamiento T2 (se le llama alta tasa R2-R1) que
T1, AMI 227 tiene menor tasa R2-R1, es decir, presenta importante efecto de acortamiento, tanto del T1
como del T2 de los tejidos. Luego de ser inyectados, los agentes del sistema retículoendotelial
permanecen en el pool sanguíneo ( por esto sirven como este tipo de agentes también) y después son
fagocitados. El tamaño de la partícula es el que determina su biodistribución y vida media en el pool. Las
partículas de mayor tamaño son más efectivamente retiradas de la circulación (AMI 25, SHU 555A)
predominantemente por células de Kupfer del hígado, con vida media en el pool sanguíneo de 8 a 10
minutos. En un hígado normal, cerca del 80% de una dosis de AMI 25 es captada por el hígado, 6% por el
bazo y el resto por la médula ósea. En disfunción hepática, hay obvia menor captación hepática ( y mayor
esplénica). El AMI 227 tiene un tamaño de partícula muy pequeño, puede durar hasta 200 minutos de vida
media en pool sanguíneo, pues no es fagocitado tan efectivamente por el sistema retículo endotelial. De
hecho, se puede encontrar horas después de haber sido inyectado, tanto en hígado y bazo, como en
médula ósea y ganglios linfáticos.
Estos agentes se utilizan en lesiones hepáticas, por su preferencia por este órgano. Las lesiones
metastásicas carecen de sistema retículoendotelial, no fagocitan este material y permanecen con su señal,
que, al contrastar con el “hígado negro” que ha fagocitado las partículas de hierro, permiten realzar su
presencia dentro del hígado. Este es un medio de contraste “negativo”,en el que la disminución en señal
indica tejido normal. Algunas lesiones focales hepáticas pueden captar el agente de contraste,
dependiendo de su contenido de elementos del sistema retículo endotelial, como es el caso de los
adenomas, hiperplasia nodular focal y hepatocarcinoma. Por su efecto de pool sanguíneo, especialmente
en el AMI 227, los hemangiomas muestran cambio en T1 y T2 luego de la administración de las partículas
de hierro.
Las USPIO se están usando para estudio de ganglios linfáticos, además de angiografía por RM. La
captación por ganglios linfáticos es lenta, se suelen hacer imágenes luego de 24 horas, que muestran
mayor captación de ganglios benignos (más negros) que de los ganglios infiltrados por tumor.
Agentes hepatobiliares
Son tomados en forma activa por los hepatocitos. Son paramagnéticos ( acortan T1), permanecen por largo
tiempo en el hígado. El medio de contraste ideal para hígado debe ser removido rápidamente de la
circulación sanguínea, debe ser retenido por un tiempo en el hígado, y debe ser capaz de diferenciar entre
lesiones benignas y malignas. Por supuesto, ninguno de los medios de contraste disponibles es así de
bueno.
El primero en ser aprobado para uso clínico fue el Mangafodipir trisodium ( así dice Donald Mitchell que es
la manera correcta de llamarlo), es el mismo Mn – DPDP, se basa en el elemento Manganeso, una
sustancia paramagnética, no específica para hepatocitos, que muestra realce de páncreas, riñones y
suprarrenales. Los tumores de origen endocrino pueden realzar con Mn DPDP. Por su “blanco” en
hepatocitos, puede ayudar a diferenciar entre lesiones de origen hepatocelular ( hiperplasia nodular focal,
adenoma, hepatocarcinoma) y aquellas que no lo son. En el páncreas se ha reportado que las neoplasias
no realzan, mientras que el tejido normal sí lo hace. La corteza renal también realza con Mn DPDP.
Los demás agentes hepatobiliares se basan en gadolinio. La estructura Gd-DTPA se mantiene, pero con
modificaciones moleculares para promover la captación selectiva y excreción por hepatocitos. Uno de ellos
es Gd – EOB – DTPA (Eovist®), el grupo etiloxibenzil permite la captación selectiva por hepatocitos, lo que
hace que se requiera de menor dosis para lograr realce, el cual es bifásico, lo que significa que tiene el
potencial de evaluar función hepática. Por su excreción biliar, también tiene el potencial de ser utilizado
como agente para imágenes de la vía biliar. El tiempo óptimo para la adquisición de imágenes tardías se
ha descrito entre 20 y 45 minutos.
El otro agente es Gd- BOPTA/Dimeg, con un grupo benciloximetilo que lo hace compatible con el
transporte aniónico de hepatocitos. Es eliminado predominantemente por el riñón, pero el mínimo aumento
en la captación hepática es suficiente para producir un intenso realce del hígado a baja dosis. Este realce
es de larga duración, unas dos horas, con tiempo óptimo para adquisición de imágenes de 60 a 120
minutos luego de la inyección. También tiene un perfil de realce bifásico, con fase intersticial temprana.
Agentes de pool sanguíneo
Son diseñados para permanecer durante largo tiempo en el pool sanguíneo, a diferencia de los
extracelulares. Esto significa que pueden visualizarse sus efectos dentro de los vasos sanguíneos durante
períodos mas largos, lo que hace innecesario realizar imágenes muy rápidas (en las que se sacrifica
resolución), o muy tempranas (que dan la posibilidad de que se “pierda” la oportunidad de ver alguna de las
fases vasculares). La mayoría son agentes paramagnéticos que se han unido a otra estructura molecular
que evita su distribución por fuera del torrente sanguíneo. Algunos de los compuestos basados en óxido de
hierro tienen este efecto, especialmente los de partículas más pequeñas (USPIO). Estos agentes se
pueden utilizar para imágenes de “primer paso” e imágenes tardías, es decir, fase arterial y fases arterial y
venosa combinadas. El primero de estos agentes en ser usado en ensayos clínicos fue el MS 325, basado
en Gd-DTPA. Otros medios en investigación incluyen Gd- DTPA – polilisina, Gd-DTPA Dextrano, Gd-DTPA
–polímero cascada, albúmina marcada con Gd DTPA. Las diferencias entre estos medios son en su
tamaño de partícula y peso molecular, en general, ofrecen una mayor ventana de tiempo para evaluar las
estructuras vasculares, dada su permanencia en el espacio intravascular.
Anexo:
PARTÍCULAS ATÓMICAS Y FORMAS DE MAGNETISMO (o física cuántica básica para perplejos)

La existencia de una partícula indivisible común a todos los elementos, fue sugerida desde el siglo quinto
A.C. por los filósofos Leucipo y Demócrito, quienes acuñaron el término “átomo” para describirla. Sin
embargo, la primera formulación de la teoría atómica moderna fue hecha por John Dalton a principios del
siglo XIX. La estructura atómica descrita en ese entonces no incluía partículas subatómicas, las cuales
comenzaron a conocerse hacia 1910, gracias a los trabajos de Ernest Rutherford, responsable de la
primera imagen del átomo como una estructura con un núcleo central de carga eléctrica positiva,
alrededor del cual giran varias partículas de carga negativa conocidas como electrones. Este modelo
ha sido modificado en varias oportunidades, y actualmente se conocen unas veinte partículas
subatómicas, cuya descripción se sale del objeto de esta revisión.

El físico austriaco Wolfgang Pauli es conocido por su principio de exclusión, descrito en 1924, y por el
cual recibió el Premio Nobel de Física. Este principio es relevante para el estudio de la Resonancia
Magnética, ya que gracias a él se sabe que existen algunas especies nucleares que presentan número
impar de electrones, núcleos atómicos que poseen una propiedad conocida como Momento Angular o
Espín. Según la mecánica cuántica, los electrones se encuentran alrededor del núcleo, ocupando niveles
de energía denominados con las letras K,L,M,N... etc., y a los cuales corresponde un número cuántico
principal n, con valores de 1, 2, 3, 4...etc., respectivamente. Los niveles de energía aumentan con este
número. Estos niveles de energía contienen subniveles, conocidos como s,p,d,f...etc. y designados con un
segundo número cuántico l, llamado el Momento Angular , con valores 0,1,2,3...n-1 . Para átomos en
reposo, los niveles de energía de los electrones son determinados entonces por estos dos números
cuánticos n y l . La distribución electrónica más estable es entonces aquella con la menor energía total.

Si los átomos son sometidos a un campo magnético externo, los niveles de energía de los electrones
pueden subdividirse en ml y ms. Estos niveles son también determinados entonces por otros dos números
cuánticos : el número cuántico magnético orbital, llamado ml, con valores de 2I + 1, y el número cuántico
del espín (o momento angular) magnético, llamado ms , con valores de +½ y - ½. El nivel energético de
cualquier electrón puede describirse entonces por cuatro números cuánticos ( n, I, ml, ms). Según el
principio de exclusión de Pauli, ningún par de electrones pueden tener el mismo nivel de energía ni
pueden ser descritos por el mismo grupo de números cuánticos. En términos sencillos, esto quiere decir
que sólo un número limitado de electrones pueden existir en cada nivel o subnivel de energía, y estos
electrones siempre tendrán la tendencia a ocupar las capas más internas, con niveles de energía más
bajos. El agrupamiento de los electrones en los diferentes niveles y subniveles determina las diferentes
formas de magnetismo logradas en las moléculas sometidas a campos magnéticos externos.

DIAMAGNETISMO

En los átomos con número par de electrones, su apareamiento en cada subnivel de energía evita la
formación de dipolos, lo que hace que el número cuántico de su momento angular (ms) sea de 0. (Núcleo
sin espín). Sin embargo, al someter a este tipo de átomos a un campo magnético externo, es posible
lograr una pequeña magnetización, cuya orientación es opuesta a la orientación del campo magnético
externo, dirección conocida como antiparalela y que implica un alto nivel energético. A este
comportamiento se le conoce como Diamagnetismo , y necesariamente se encuentra en todos los
materiales, aunque existen sustancias en las que este comportamiento es eclipsado por un Para o
Ferromagnetismo de mayor intensidad. El diamagnetismo es directamente proporcional a la magnitud del
campo magnético aplicado. El término Susceptibilidad Magnética expresa la capacidad que posee un
campo magnético de magnetizar una cantidad específica de material, y puede expresarse según el tipo de
magnetismo, como es el caso de la susceptibilidad diamagnética. La susceptibilidad puede describirse
como la cantidad de magnetización que recibe un material cuando es sometido a un campo magnético
externo. (¡Para simplificar algunos cálculos, Elster, entre otros, ha sugerido utilizar el concepto de
permeabilidad magnética!) Como ejemplos de especies diamagnéticas están los gases inertes, la mayoría
de las moléculas orgánicas y algunos cristales de sales como el cloruro de sodio.

PARAMAGNETISMO

Muchos átomos e iones tienen electrones sin par en su capa externa, lo que hace que posean un
Momento Angular o espín por la formación de dipolos en algunos de sus niveles o subniveles energéticos.
En reposo, un grupo de estos átomos dentro de una muestra pueden no mostrar magnetización debido a
que la orientación aleatoria de sus dipolos individuales cancela dicha posibilidad. Sin embargo, al ser
sometidos a un campo magnético externo, se presenta una magnetización significativa cuya orientación es
paralela, es decir, en el mismo sentido en que se encuentra orientado el campo magnético externo. Como
en los materiales diamagnéticos, la magnitud de la magnetización de la muestra de átomos
paramagnéticos es proporcional a la intensidad del campo magnético externo. La susceptibilidad
paramagnética es mucho mayor que la susceptibilidad diamagnética. La orientación paralela de los
átomos paramagnéticos con respecto al campo magnético externo es otra diferencia de éstos con los de
materiales diamagnéticos. Cuando se logra una alineación paralela de todos los átomos de la muestra
paramagnética, se habla de saturación de la magnetización, la cual es posible para algunos materiales
cuando su temperatura es cercana al cero absoluto (- 273 oC). La magnetización de los elementos
diamagnéticos es independiente de su temperatura. Algunos ejemplos de elementos paramagnéticos son
el cromo, el cobre, el oxígeno y el hierro en estados férrico y ferroso . Una de las sustancias con mayor
susceptibilidad paramagnética es el Gadolinio, característica que es aprovechada en su uso como material
de contraste.

FERROMAGNETISMO

El diamagnetismo y paramagnetismo son propiedades de átomos, moléculas o iones individuales, pero

el Ferromagnetismo es una propiedad de un grupo de átomos o moléculas dentro de un cristal sólido.
Grupos de átomos paramagnéticos organizados en estrecha relación espacial, forman áreas conocidas
como dominios, con magnetización neta, aún en reposo. Los dominios pueden estar localizados en
diferentes porciones de una misma estructura sólida y así cancelarse para producir un objeto no
magnetizado. Al someter a dicho sólido a un campo magnético externo, los momentos magnéticos de cada
dominio se orientan en sentido paralelo al de dicho campo, magnetizándose la totalidad de la estructura
sólida. Los materiales ferromagnéticos pueden llegar a saturación aún después de la exposición a campos
externos muy bajos, lo que implica que tienen una muy alta susceptibilidad magnética. A diferencia de los
tipos de magnetismo ya descritos, los materiales ferromagnéticos retienen su magnetización aún después
de suprimir la exposición al campo magnético externo, en forma de magnetización remanente. De este
tipo de material son construidos los magnetos permanentes, los cuales tienen un nivel de magnetización
remanente similar a su nivel de saturación. El hierro, el níquel y el cobalto son ejemplos de materiales
ferromagnéticos. Es posible desmagnetizar un imán permanente calentándolo hasta un nivel conocido
como temperatura curie, por encima de la cual no ocurre la alineación magnética de los diferentes
dominios.

FERRIMAGNETISMO Y ANTIFERRIMAGNETISMO
Se trata de sustancias similares a las ferromagnéticas, en las cuales los dipolos que las componen
(dominios) se orientan en forma ordenada, pero no necesariamente paralela . En los materiales
antiferrimagnéticos, los dominios vecinos son antiparalelos entre sí, por lo que no se logra magnetización
espontánea de este tipo de materiales. En los ferrimagnéticos también existen dominios paralelos y
antiparalelos, pero permitiendo una magnetización neta por un ligero exceso de una de estas
orientaciones en sus dominios. Algunos cristales de disposición espiral, como es el caso de las ferritas,
tienen este tipo de comportamiento magnético. La ferrita más común en nuestro planeta es el Fe3O4, y es
también el único material ferrimagnético sintetizado por seres vivos. Se supone que los pájaros que migran
pueden orientarse gracias a este tipo de sustancias. ¡También hay bacterias marinas que pueden alejarse
o acercarse a un imán que es colocado en un extremo del microscopio, esto parece servirles para buscar
comida!
SUPERPARAMAGNETISMO

Si se reduce el tamaño de una partícula ferro o ferrimagnética con muchos dominios, es posible lograr una
partícula con un dominio único y características magnéticas especiales conocidas como
superparamagnetismo. Al someter a este tipo de material a un campo magnético externo muy bajo, es
posible lograr saturación de su magnetización, debido a su alta susceptibilidad magnética. Sin embargo,
estas partículas de dominio único no son capaces de retener magnetización una vez retiradas de la
influencia magnética externa. Por su pequeño tamaño, es posible incorporar estas partículas al
compartimiento intracelular mediante su fagocitosis por células del sistema retículoendotelial, logrando así
medios de contraste específicos para diferentes tejidos.