TRASTORNOS BIPOLARES

Parte I

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

PABLO BERETTA
En esta primera parte describiremos las caractersticas clnicas y epidemiolgicas de este trastorno que
por su vasta semiologa psiquitrica as lo amerita. Seguidamente describiremos sus alteraciones
neurobiolgicas que subyacen al trastorno en general y sus correlatos clnicos en particular.
En la segunda parte abordaremos los episodios mixtos y los de ciclacin rpida, para terminar
describiendo los lineamientos generales del tratamiento justificando el uso de diversas molculas, desde el
punto de vista de su accin neurobiolgica. Finalmente agregamos un anexo sobre la irritabilidad como
sntoma y como parte de cada una de los sndromes afectivos, con algunas pinceladas sobre la abigarrada
pintura de los temperamentos.

INTRODUCCION
Los trastornos bipolares son enfermedades de alta incidencia, causantes de enormes costos psquicos y
econmicos. La proyeccin del fuerte incremento que tendr el nmero de personas afectadas en nuestra
regin ha llevado a la Organizacin Panamericana de la Salud a considerarlos, desde el ao 2000, una real
epidemia (resolucin CDROR19, 26/9/1997).
Su fuerte impacto sobre la funcin ocupacional y social ha llevado a la Organizacin Mundial de la Salud
a calificarlos como la sexta enfermedad ms discapacitante.
Sin embargo, es evidente que durante aos se ha subestimado la incidencia y el impacto sanitario
generado por estos trastornos. En la actualidad, si bien disponemos de varios psicofrmacos para
potencialmente aliviar los sntomas, las dificultades para diagnosticar correctamente a los pacientes le
restan efectividad al tratamiento.
Por esto, intentaremos revisar sus aspectos ms importantes destacando con particular inters los
episodios mixtos y los de rpida ciclacin por su complejidad diagnstica y teraputica.

EVOLUCION HISTORICA DEL CONCEPTO DE BIPOLAR

Como todos sabemos fue Areteo de Capadocia, quien, en el ao 150 AD describi sntomas de mana y
melancola en el mismo paciente. Aunque recin en 1854, Falret y Baillarger describen la locura circular

y la locura a doble forma y en 1867, Griessinger encuentra que la mana y la melancola forman parte de
una misma enfermedad. Es Kahlbaum quien en 1882 incluye la ciclotimia en el grupo de enfermedades
circulares.
El conocido concepto de locura manaco depresiva fue concebido por Kraepelin en 1913; y es Kleist, en
1953 que divide los subtipos bipolares y unipolares. Este concepto de polaridad, tan mentado actualmente
es remarcado desde Leonhard en 1957.
En 1960 Angst y Perris advierten las diferencias de curso clnico y gentica entre monopolares y bipolares
(fenmeno que parece opacarse en las nociones espectrales tan en boga). Con el advenimiento de nuevos
tratamientos, Schou describe el mismo ao el switch process (o viraje) con el uso de antidepresivos.
Recin en 1971 Dunner distingue la mana de la hipomana, acercndose al concepto de bipolar II; y
Mendels en 1978 comienza a esbozar la idea ms abarcativa del concepto distinguiendo las depresiones
bipolar like o bipolares smiles.

Ese mismos ao, Pope y Lipinsky lo consideran psicosis no

esquizofrnicas, con criterios diagnsticos algo confusos, hoy en discusin.

La revolucin de la dimensin espectral de la bipolaridad comienza en 1980 con H. Akiskal. ("espectro
bipolar", que ha pasado por varias revisiones y que su creador llama ahora "espectro multipolar").
La ltima revisin que hace Akiskal sobre el Espectro bipolar incluye:
Bipolar 1/2

Esquizobipolar = esquizoafectivo (DSM IV)

Bipolar I

Mana y episodios depresivos francos

Bipolar I 1/2

Hipomanas duraderas (no destructivas) y episodios depresivos

Bipolar II

Hipomana y depresin

Bipolar II 1/2 Depresin con temperamento ciclotmico

Bipolar III

Depresiones con hipomana inducida por frmacos

Bipolar III 1/2 Abuso de sustancias (con fin de inducir hipomana)

Bipolar IV

Depresin tarda en temperamento hipertmico

En otras categoras pueden incluirse (segn la revisin del espectro) las enfermedades bipolares de la
senectud y las "psicosis cicloides" (originalmente descriptas por Kleist y Leonhard).
Finalmente el DSM IV ordena su nosografa y nosologa en bipolares tipos I y tipo II, incluyendo entre
las categoras diagnsticas a la ciclotimia y describiendo las caractersticas del ciclado rpido. Precisa
cdigos y especificaciones para los distintos episodios como leve /moderado/ grave, con o sin sntomas
psicticos, en remisin parcial o total, sintomatologa mixta, con sntomas catatnicos, de inicio post
parto, con patrn estacional, etc...
Nos parece interesante la discusin que se ha suscitado sobre el cambio de "nombre" de la entidad. La
psicosis maniaco depresiva a pasado a conocerse como enfermedad bipolar es esto una ventaja?. Para

algunos autores como Jamison no lo es, ya que tiende a pensar en la misma como menos grave, como una
presentacin compleja pero obscura y difcil de abordar. Para otros, entre los que nos incluimos, el
trmino es exacto ya que califica la entidad por sus polos sintomticos, donde los fenmenos piscticos
son solo una adjetivacin (que puede estar presente o no) y la ciclacin es lo prioritario.

CLINICA DE LOS EPISODIOS

Sabemos que el trastorno bipolar consiste bsicamente en una enfermedad crnica que cursa con
episodios manacos (o hipomanacos) y depresivos en forma alternada. No intentamos reemplazar un
manual de semiologa o psicopatologa , sino slo esbozar unas pocas cuestiones clnicas.
Los estudios y la experiencia clnica muestra que el trastorno bipolar, ms frecuentemente comienza con
un episodio depresivo. El mismo tiene diferente evolucin y merece diferente tratamiento que el del
trastorno depresivo mayor, por lo que debern agotarse las instancias semiolgicas y neurobiolgicas
para diferenciarlos.
Cuando debuta la enfermedad con un episodio manaco, se diagnostica como trastorno bipolar debido a
que para el DSM no existira la forma manaca pura, aunque la misma est suficientemente descripta en la
semiologa leonhardiana.

Recordemos que en la mana el paciente presenta hipertimia placentera (nimo elevado), expansivo o
irritable, autoestima exagerada o grandiosidad, disminucin de la necesidad de dormir, taquilalia,
verborrea, taquipsiquia y fugas de ideas, disprosexia y alteraciones de la conducta como comprar en
forma exagerada, desinhibicin sexual, etc...
Sabemos que la hipomana es considerada como una forma de intensidad menor, que no requiere
hospitalizacin y que no alcanza a provocar el deterioro social o laboral importante. As, la gravedad y la
jerarquizacin del episodio de nimo elevado es lo que diferencia el subtipo I (con mana) del II (con
hipomana).
La duracin de los sntomas para el diagnstico de hipomana es para el DSM IV de al menos cuatro
das, pero estudios recientes encabezados por Angst ponen el punto de corte en 2 das. Otros autores
consideran entre los "soft criteria" variaciones de un da o menos.
Las innumerables formas clnicas del trastorno y de sus dos (o varios? ) polos pueden ser consultados en
la bibliografa sugerida pero queremos resaltar algunas formas especiales que, por su "confusa"
presentacin, pueden llevar a mayores errores diagnsticos.
Una de ellas es la "mana confusional" que es considerada una de las variaciones ms atpicas, pues junto
a los sntomas afectivos y motores, aparecen desorientacin temporoespacial y alucinaciones visuales

vvidas no secundarias a factores txicos o metablicos. El tono afectivo es muy oscilante, pudiendo
variar desde la euforia hasta la disforia intensa. La actividad psicomotora se hace muy bizarra: los sujetos
se arrastran, husmean, hacen intentos impulsivos de suicidio, se quitan la ropa y pierden completamente la
asociacin ideativa.
La otra es la "mana psictica", cuadro de frecuente aparicin y de obligatoriedad diagnstica, mxime si
tenemos en cuenta que cualquier primer episodio psictico suele corresponder en su mayora (55%) a un
trastorno bipolar I y que, un 50% de los episodios manacos estn acompaados de una idea delirante
(grandeza o persecucin), un 15% de una alucinacin y un 20% de un trastorno formal del pensamiento.
Recordemos que la mana psictica con delirios incongruentes con el estado de nimo (cuya primera
frontera diagnstica es la esquizofrenia) tiene mal pronstico, pobre respuesta al litio y uso recomendado
de clozapina u otros antipsicticos atpicos.
Otro punto a resaltar es la posibilidad de cuadros manacos secundarios o sintomticos. El asunto debera
ser claro, al notar que se trata de pacientes, sin historia de trastorno afectivo, que presentan un primer
episodio manaco a los 40 aos de edad o ms. Se debe descartar la presencia de un factor orgnico o el
consumo de sustancias psicoactivas o medicamentos. Del mismo modo, cuando los sntomas manacos se
presentan en un prepber, es ms factible encontrar una alteracin neurolgica. Podemos describir
pacientes con mana secundaria a esteroides, estimulantes del SNC (anfetaminas, metilfenidato, cocana,
levodopa, IMAO), toxinas, causas metablicas (post hemodilisis y post operatorio), infecciones (post
influenza, fiebre Q, neurosfilis y post encefalitis), neoplasias (meningioma parasagital, espongioblastoma
polar y craneofaringioma) y epilepsias. Tambin pueden manifestarse como mana otras enfermedades
sistmicas como hipertiroidismo, Cushing, LES, artritis reumatoidea, esclerosis mltiple, sarcoidosis
cerebral, enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, traumatismos craneoenceflicos, ACV, crisis
parciales complejas, tumores dienceflicos, migraa, dficit de oligoelementos (vitamina B12, cido
flico, niacina, tiamina), anoxia, hemodilisis, hidrocefalia de presin normal, enfermedad cerebelosa
familiar, enfermedad de Lyme, y SIDA. Entre las enfermedades neurolgicas, las lesiones del lado
derecho y de la lnea media estn ms frecuentemente relacionadas con mana secundaria.

En los episodios depresivos, recordemos que el paciente presenta hipertimia displacentera, anhedonia o
prdida de sentir placer por aquellas cosas que antes del episodio le interesaban, desgano o hipobulia,
disminucin o aumento de peso, insomnio o hipersomnia, agitacin o enlentecimiento psicomotor, fatiga
sentimientos de inutilidad, desesperanza, ruina o culpa y pensamientos recurrentes de muerte.
La presencia de sntomas somticos lo diferencia de la personalidad depresiva.

Hay que tener presente que en la evolucin del cuadro existe un neto predominio de los sntomas
depresivos. En realidad, la relacin descripta entre los sntomas manacos y depresivos es de 1:3 para las
formas tipo I y de 1:4 para las formas tipo II.
Con fines pedaggicos, y siguiendo a G. Vzquez, podramos graficar los episodios manaco y depresivo
como dos polos opuestos geogrficos y la eutimia como la lnea del Ecuador.
La normalidad (eutimia) no es una lnea sino toda una franja que incluye a todas las variaciones normales
del nimo (del mismo modo que la lnea del Ecuador no es una lnea angosta sino toda una franja). La
pregunta que debiramos hacernos es si los pacientes se mantienen alguna vez en el Ecuador.
Recordemos que Solomon describe que las recurrencias estn acompaadas de sntomas significativos
entre los episodios. Estos pueden ser residuales del ltimo episodio o sntomas prodrmicos del prximo
o constituir sntomas de comorbilidad con otro trastorno del eje I o eje II, o ser simplemente efectos
colaterales de las medicaciones utilizadas. El modelo conceptual que surge de los estudios sobre los
sntomas subclnicos del trastorno bipolar sugiere que la mayora de los pacientes estn sintomticos todo
el tiempo, y los episodios afectivos mayores seran solamente el pico ms pronunciado de dicha
sintomatologa.
Dedicaremos algunas lneas a la diferenciacin entre ellos.
Los sntomas residuales manacos alcanzan al 70% de los pacientes, mientras que los sntomas residuales
depresivos al 60%, segn Keitner.
Dentro de los sntomas prodrmicos depresivos ms frecuentes encontramos el nimo deprimido, la
prdida de energa y la dificultad en la concentracin, y dentro de los sntomas prodrmicos
hipo/manacos ms frecuentes observamos el incremento de la actividad, el nimo elevado y la falta de
sueo.
Por ltimo, dentro de estas pequeas consideraciones clnicas resaltamos la ms precisa dificultad
diagnstica. Sigue siendo un desafo el diagnstico diferencial entre depresiones unipolares y bipolares en
pacientes que han presentado episodios depresivos pero que al momento no han presentado episodios
manacos o hipomanacos. Angst encuentra que las fases son ms cortas en los bipolares con casi igual
prevalencia en ambos sexos y que, en cambio, en monopolares, la frecuencia es menor, con mayor
herencia monopolar, y mayor incidencia femenina.
Debemos recordar que nos orienta hacia la depresin bipolar la edad de comienzo precoz, los cambios de
humor estacionales, la duracin menor del episodio (generalmente 3 a 6 meses), la hipersomnia y/o
inhibicin psicomotora, la anhedonia severa, el mayor nmero de intentos de suicidio, la presencia de
elementos catatnicos / psicticos, la historia familiar de bipolaridad, la aparicin de mana o hipomana a
consecuencia del tratamiento farmacolgico, la historia de recurrencia de episodios depresivos breves, y
el inicio en el postparto.

Ghaemi en 2002 propone criterios para el diagnstico de depresin bipolar (o enfermedad recurrente
como l dice) que exceden el objetivo de este apartado pero pueden consultarse en la bibliografa
sugerida.
Algunos autores como Kraepelin, Angst y Akiskal consideran que la enfermedad bipolar es una sola
entidad o un continuum que va desde la personalidad depresiva, la depresin unipolar a la enfermedad
bipolar psictica como su mxima expresin. Por lo contrario, autores como Perris, Winokur y Leonhard
piensan que se tratara de enfermedades diferentes. Joffe, en una postura intermedia, piensa que las
formas depresivas (unipolares y bipolares) pertenecen a una misma entidad, pero que la mana se tratara
de otra entidad diferente.
El concepto de espectro, que como sabemos revolucion la concepcin de la enfermedad bipolar tiene
ventajas y desventajas.
Entre las ventajas del espectro bipolar estn el reconocimiento de la importancia del temperamento (el
temperamento irritable lleva a episodios mixtos, el temperamento distmico lleva a episodios depresivos,
el temperamento ciclotmico e hipertmico llevan a trastorno bipolar), de los sntomas tempranos para la
prevencin, de los sntomas manacos subumbrales y el hecho de diferenciar la ciclotimia del trastorno
borderline o de la personalidad antisocial.
Entre las desventajas del espectro incluimos a la excesiva expansin del diagnstico de bipolaridad, la
disminucin del real significado del trastorno afectivo, la delimitacin de bordes indefinidos entre los
sntomas y el sndrome, y la facilitacin de medicar situaciones no patolgicas.
Nos basemos en los angostos criterios del DSM o en los ampliados criterios de los espectros, los
diagnsticos errados de inicio de la enfermedad bipolar, son por todos conocidos y han merecido muchas
pginas en consensos de expertos y en la bibliografa especializada.
La NDMDA (National Depressive and Manic Depressive Association) comunica que los diagnsticos
iniciales para estos trastornos son depresin 60%, ansiedad 26%, esquizofrenia 18%, trastorno de la
personalidad 17% y abuso de alcohol 14%. Esto quiere decir que, lamentablemente el 35% de los
pacientes sintomticos estuvieron diez o ms aos antes de ser diagnosticados correctamente, de los
cuales el 26% tuvo tres o ms evaluaciones. Por esto es recomendable preguntar activamente por sntomas
de hipomana y mana al paciente y a sus familiares, e investigar antecedentes familiares de bipolaridad.
En cuanto al pronstico, se consideran predictores de mal pronstico cuando el primer episodio o el
ltimo fue mixto, el mayor nmero de episodios previos, cuando el ciclado es rpido, en presencia de
estacionalidad o de comorbilidad con otras enfermedades de eje I o con abuso de sustancias txicas.
Tambin afectan la evolucin la presencia de enfermedades orgnicas, los sntomas psicticos, los
antecedentes familiares positivos, el mayor nmero de acontecimientos vitales negativos (estresantes), los
trastornos de personalidad, el escaso apoyo social y la disfuncin laboral.

El curso de ciclado rpido, y el episodio mixto actual o en los ltimos doce meses, son los predictores de
recurrencia ms importantes. Por ello les dedicamos algunas consideraciones en la prxima entrega, de la
segunda parte de trastornos bipolares.
La tasa de suicidios es de 10 al 15%. Los intentos de suicidio se encuentran ms precozmente que en
unipolares. Adems sufren mayor riesgo de muerte por carcinomas y causas cardiovasculares,
contribuyendo a que la tasa de mortalidad sea dos a tres veces superior a la poblacin general.
En cuanto a la evolucin, luego de dos aos de un primer episodio manaco, casi el 100% se recupera del
sndrome pero el 60% sufrir un nuevo episodio, y alrededor del 40% seguir sintomtico y con
alteraciones funcionales.
El tiempo que le lleva al paciente lograr la remisin una vez iniciado el tratamiento es menor en el
episodio manaco y mayor para los episodios mixtos.

EPIDEMIOLOGIA
Conocemos dos grandes encuestas basadas en la comunidad llevadas a cabo en los Estados Unidos.
Uno es el Epidemiologic Catchment Area Study (ECA Study), en 1981, llevado a cabo por el NIMH
(National Institute of Mental Health) administrando la Diagnostic Interview Schedule (DIS) en 18.000
sujetos mayores de 18 aos (incluyendo minoras demogrficas y ancianos).
El otro es el National Comorbidity Survey (NCS Study) de 1990-2, usando otra escala diagnstica
(Michigan University-CIDI) en 8.000 sujetos de entre 15 y 54 aos.
Ambos se focalizaron dentro de los trastornos del nimo, detectando mas episodios depresivos mayores,
con menor atencin a los bipolares no "clsicos".
Segn el NIHM-ECA, la prevalencia a un ao, el 1.2% cumpla criterio para trastorno bipolar y la Point
Prevalence (prevalencia en un momento dado) es de 0.6% y la tasa de incidencia o recurrencia es del
0.5%.
Segn DSM-IV, la prevalencia sera, para trastorno bipolar tipo I del 0.4 - 1.6%, para el tipo II: < 1% y
para los cicladores rpidos (bipolar tipo I o II) del 5 - 15% de los trastornos bipolares.
En cuanto a los trastornos bipolares y el suicidio Tondo menciona una tasa de 0.4% por ao en el hombre
y la mujer, siendo 20 veces mayor con respecto a la poblacin general. Segn ellos, los actos suicidas
aparecen a veces temprano en el curso de la enfermedad y en asociacin con las fases depresivas severas
y las disfrica-agitadas, especialmente despus de repetir depresiones severas. Para Post el 34% de los
pacientes encuestados tienen historia de intentos de suicidio.
En la mayor parte de los estudios epidemiolgicos, los pacientes graves suelen tener mayor historia
familiar de abuso de drogas, mayor historia personal de tempranos estresores traumticos y actuales,

mayor nmero de hospitalizaciones por depresin, un curso de mana severa, mayor comorbilidad del eje
I, II y III.
Hay varios estudios de comorbilidad con trastornos de ansiedad pero no parecen corroborar con la
severidad del trastorno bipolar, pero s con peor respuesta al tratamiento.
Es de observacin clnica frecuente la alta prevalencia de abuso y/o dependencia al alcohol y drogas en
los bipolares, con ms riesgo en mujeres pero mayor severidad en hombres. Siempre decimos que este
fenmeno podra ser un intento del organismo para automedicarse en ambas fases aprovechando los
efectos sedativos y desinhibitorios del alcohol (sabemos que no son genuinamente antidepresivos).
Hoy se considera que la prevalencia, a lo largo de la vida, para el trastorno bipolar I es de 0.8 a 1.6% y
para el trastorno bipolar II es de 0.5 a 5.5%. La prevalencia del tipo II aumenta al 5% si consideramos en
el diagnstico los "soft criteria del estudio de cohorte de Zrich. Entre sus criterios est el de disminuir
la duracin del episodio hipomanaco a menos de dos das.
La edad promedio de inicio de la enfermedad es de 21 aos, si bien las formas de ciclado rpido
comienzan ms temprano. No debemos olvidar la existencia de una forma infantil.
Sabemos que esta enfermedad se presenta a edades mas tempranas que en la poca Kraepeliniana y esto
parece obedecer no solo al mejor diagnstico, al viraje y anticipacin por drogas o estrs mayor en
nuestra cultura, sino que se postula un verdadero fenmeno de anticipacin gentica (en que en cada
generacin se tendera a la aparicin ms temprana como sucede en muchas enfermedades
neurodegenerativas).
El trastorno bipolar tipo I es igual de frecuente en hombres que en mujeres pero el bipolar II es mayor en
mujeres.
Existe evidencia confiable que asigna al componente gentico un rol central en esta patologa. Dicha
evidencia proviene de estudios familiares, de adopcin y en gemelos mono y dicigticos. Se ha
demostrado que los familiares de primer grado de pacientes bipolares tendran una probabilidad de un 8%
de desarrollar la enfermedad y que la concordancia en gemelos monocigotos versus dicigotos sera de un
61% vs. un 23% respectivamente.

MODELOS NEUROBIOLOGICOS
Se postulan tres modelos neurobiolgicos:
1) Modelo de Sensibilizacin Conductual por estrs y por cocana (Post, 1995)
2) Modelo de kindling o encendido (Goddard, 1969)
3) Modelo de Sensibilizacin Conductual Extrema (Antelman y Gershon, 2000)
4) Modelo de la sincrona neuronal e integracin a gran escala (Varela).

1) Modelo de Sensibilizacin Conductual por estrs y por cocana

Este modelo est basado en el concepto de la sensibilizacin biolgica. Esto significa que la
administracin repetida de un estimulante psicomotor como la cocana o un estresor genera una respuesta
conductual mayor a lo largo del tiempo. Se basa en que la comorbilidad del trastorno afectivo y el
trastorno por adiccin a cocana es muy frecuente, y que el consumo de cocana genera episodios
hipomanacos y manacos.
Para este modelo existira una sensibilizacin cruzada entre la cocana y el estrs al verificarse que un
individuo se muestra progresivamente ms reactivo. El estrs o la sensibilizacin al estrs en los
trastornos afectivos sera inicialmente disparado por estrs psicosocial, pero ms tarde se torna
independiente de ste, es decir se hace en forma espontnea.

2) Modelo de kindling o encendido

Este modelo proviene de la epiletologa y sostiene que los estmulos repetitivos generan una respuesta
cuyo umbral va disminuyendo con dicha repeticin. De este modo, aumenta la duracin de los episodios
y se hacen independientes de los mismos.
Se puede hacer un paralelismo de estas caractersticas con la evolucin del trastorno bipolar.
Aclararemos un poco mas detalladamente el modelo, ya que es muy citado en la bibliografa y no siempre
comprendido.
El kindling, consiste en un modelo animal experimental empleado para estudiar los mecanismos de
aprendizaje y memoria y que ha servido para explicar la recurrencia de los trastornos del nimo. La
aplicacin repetida de estmulos elctricos subumbrales en la amgdala de la rata, que inicialmente no
produce respuesta conductual alguna, con posterioridad produce convulsiones y a la larga predispone a la
aparicin de convulsiones espontneas. Este fenmeno supone algn tipo de memoria y de sensibilizacin
de las estructuras anatmicas involucradas. Aplicado a la evolucin de los trastornos del nimo, permitira
entender por qu los primeros episodios afectivos suelen producirse por un desencadenante y aparecer
como "depresiones reactivas", mientras que los episodios ulteriores se hacen autnomos, tienden a
repetirse, los perodos intercrticos son cada vez ms breves y la enfermedad puede evolucionar hasta un
estado de ciclos rpidos sin volver a la eutimia. El modelo del kindling, a pesar de sus semejanzas con la
evolucin del trastorno bipolar, difiere de ste en aspectos fisiolgicos, bioqumicos y farmacolgicos; no
obstante representa un modelo til para entender los mecanismos relacionados con la recurrencia. Pero
por otro lado, el desarrollo de tolerancia farmacodinmica (antidepresivos, estabilizadores del nimo)
expresa la progresin de la enfermedad.

En conclusin, homologando ambos modelos, un episodio estresante desencadena una crisis,

sucedindose las posteriores crisis en forma espontnea. As se facilita la comprensin de los mecanismos
involucrados en la refractariedad y la ciclicidad del trastorno bipolar.
Tambin en niveles experimentales, se ha visto cmo la carbamazepina, el cido valproico y la TEC
(terapia electroconvulsiva) inhiben el kindling (los disparos repetitivos) en neuronas cultivadas. Sin
embargo, no puede explicarse por este mecanismo la accin del litio, por lo cual el modelo, si bien
interesante y til, no es suficiente.
Una mencin aparte merece el quenching (apagado o extincin): utilizando pequeas corrientes directas
puede prevenirse o revertirse algunas manifestaciones de la evolucin y progresin de las convulsiones
por kindling. Podra implicar una potencial aplicacin teraputica de la Estimulacin Magntica
Trasncraneana (EMT).

3) Modelo de Sensibilizacin Conductual Extrema

Dijimos que el kindling slo explicara la recidiva, pero no alcanza para explicar la oscilacin de las
conductas entre los dos estados opuestos, ni la respuesta al litio ya que no explica sus mecanismos de
accin.
Para este nuevo modelo, los sistemas biolgicos tendran la propiedad de fluctuacin de una
hiporrespuesta a una hiperrespuesta ante un estmulo repetido. Se produce un switch de los mismos entre
un estado de inhibicin y otro de excitacin.

4) Modelo de la sincrona neuronal e integracin a gran escala

El neurobilogo F. Varela ha propuesto un modo de suceder ms comprensivo de los fenmenos
afectivos.
El fundamento central de esta teora describe el funcionamiento de los fenmenos mentales como no
direccionales, en lo que se ha llamado propiedades emergentes. As, todo momento afectivo emergera
a partir de la accin simultnea de redes neuronales sincronizadas en una escala de milisegundos.
De acuerdo a este modelo terico, solamente la accin sincrnica de una serie de estructuras
neuroanatomofuncionales determinar la emergencia de un momento afectivo. Por consiguiente,
alteraciones en cualquier segmento de un circuito afectivo sincrnico, determinarn un cuadro clnico con
caractersticas psicopatolgicas similares.

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PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGIA
Como nos explica Hernn Silva, los anlisis sobre la fisiopatologa del trastorno bipolar deben contemplar
por lo menos cuatro niveles diferentes de anlisis: molecular, celular, sistmico y conductual, los que
ejercen complejas influencias e interacciones entre s. Cuenta que en el nivel gentico y molecular se
espera lograr identificar secuencias genticas especficas y factores asociados que confieren
vulnerabilidad o, lo que es igualmente importante, que ejercen una funcin protectora en el trastorno
bipolar. Postula que se podr estudiar el efecto de los productos genticos en los diferentes niveles de la
fisiologa. Cree que en la medida en que intervienen mltiples vas de seales a nivel del sistema lmbico
y de otras regiones vinculadas a este sistema cerebral, asociados a la sintomatologa afectiva recurrente,
se activan al mismo tiempo una serie de sistemas biolgicos compensatorios destinados a restaurar la
homeostasis normal. Tanto las anormalidades moleculares y celulares, como los mecanismos
compensatorios, se desarrollan a lo largo del tiempo y varan en relacin con la etapa evolutiva de la
enfermedad. Cree que esta variabilidad dificulta notablemente el estudio de la fisiopatologa de la
enfermedad.
Neuroanatoma
La idea que el trastorno bipolar debiera estar relacionado con alteraciones de la estructura cerebral viene
de las observaciones de que ciertas lesiones cerebrales producidas por tumores, ACV o traumatismos de
crneo producan comportamientos de tipo manacos.
El pobre Phineas Gage, ilustre por su lesin traumtica frontal, ha inundado la bibliografa sobre la
comprensin de los fenmenos de "frontalizacin" de la personalidad. No repetiremos su historia para que
finalmente descanse en la paz que su cuadro clnico inducido no le permiti.
Las lesiones que pueden producir mana se localizan en los lbulos frontal y temporal, en el tlamo y en
la cabeza del caudado.
Podramos abreviar diciendo que las lesiones del lbulo frontal producen depresin mientras que las
lesiones fronto-temporales producen mana. Pero obviamente, el simplismo no caracteriza a las
neurociencias.
Respecto a las neuroimgenes, en pacientes deprimidos unipolares y bipolares se observa disminucin de
volmenes de los lbulos prefrontales, pero se observa mayor compromiso de ganglios basales y tlamo
en pacientes bipolares. En imgenes funcionales (SPECT, PET) se encuentra menor funcin frontal en
bipolares que en unipolares, menor actividad hipocmpica, y mayor hiperactividad de la amgdala y el

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cerebelo (estos cambios son dependientes del estado del paciente ya que se revierten con la mejora
clnica).
En los pacientes bipolares existe aumento de seal hipofisaria y adrenal respecto a los pacientes
unipolares.
Hay adems, disminucin selectiva de la gla en las regiones prefrontales, cingulado anterior y amgdala.
Est descripta, en las neuroimgenes con deteccin de funcionalidad bioqumica, la disminucin neuronal
de N-metil aspartato en corteza frontal, la disminucin de la protena fibrilar cida en corteza prefrontal,
la disminucin de la reelina y la de la glutamato decarboxilasa.

Neuroqumica
Clsicamente se dice que los trastornos bipolares se deben a un desequilibrio adrenrgico-colinrgico con
disfuncin del hemisferio no dominante y elevacin de los niveles de noradrenalina a nivel sinptico.
Los niveles de MOPEG en orina suelen encontrarse elevados durante un episodio manaco, en especial
cuando son desencadenados por una situacin estresante. Se ha demostrado tambin el aumento de
MOPEG en LCR de los pacientes manacos. Pero cuando el episodio del trastorno bipolar I es depresivo,
tales niveles son ms bajos incluso que los hallados en pacientes con depresin unipolar.
La mitad de los estudios hablan de un aumento de AHV (cido homavanlico) en LCR en la mana, sin
hallar los otros una diferencia significativa.
El 5-HIAA (cido 5-hidroxi-indolactico) en LCR no presenta alteraciones, como s se observan en la
depresin unipolar.
Son interesantes las alteraciones inicas en estos trastornos. La disminucin intraneuronal de sodio (Na)
se postula como otro mecanismo implicado en la aparicin de los episodios manacos, ya que conduce a
un estado inestable de hiperexcitabilidad neurofisiolgica. Adems, la concentracin de Ca++ intracelular
libre se encuentra elevada en plaquetas y linfocitos de pacientes manacos y deprimidos bipolares, lo que
no es evidenciable en pacientes unipolares, controles o bipolares eutmicos.
Si bien, respecto a las mediciones de GABA en LCR, no se han encontrado diferencias significativas al
comparar los pacientes manacos con los controles, se cree que hay una intensidad subumbral de
respuesta. Esto explicara la tendencia a la recurrencia y al desencadenamiento espontneo de fases.
Fuad Lechin encuentra en los episodios manacos niveles muy bajos de triptofano plasmtico (TRF) lo
que indica una pobre actividad serotoninrgica cerebral. Tambin observa predominio de la actividad
dopaminrgica (DA) y noradrenrgica (NA). Demuestra que si bien los valores noradrenrgicos se
encuentran levemente aumentados, frente a estmulos como el aumento de ejercicio, administracin de
glucosa oral o de buspirona, se incrementan significativamente. Contrariamente, la adrenalina (A) no se
eleva con los estmulos.

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El aumento de la DA se comprueba clnicamente por la hiperactividad intelectual, afectiva, de

mecanismos de recompensa, de actividad sexual, etc...
A esto se agrega (segn el mismo autor) un disbalance dopaminrgico / serotoninrgico (>DA/<5HT) que
se relaciona con el insomnio.
Lechin, tambin encuentra mayor actividad del cido glutmico y dficit

del sistema gabargico

(GABA). Segn su teora, el aumento de los inputs del cido glutmico estimula la actividad de ncleos
dopaminrgicos y noradrenrgicos (locus coeruleus) desencadenando la hiperactividad manaca. La
disminucin de los inputs gabargicos provocan la disminucin de la actividad serotoninrgica del ncleo
dorsal del rafe, con la consecuente hipoactividad serotoninrgica.
El mismo autor hace referencia a los efectos del litio y la carbamazepina como agentes liberadores de
serotonina que van disminuyendo por agotamiento de los reservorios y por el down regulation de
receptores serotoninrgicos post sinpticos.
Al pasar de la mana a la depresin se observa ausencia de la actividad dopaminrgica mesolmbica con
recuperacin de la actividad serotoninrgica a predominio del ncleo medial del rafe sobre el dorsal. La
actividad serotoninrgica del ncleo dorsal del rafe depende de inputs exitatorios noradrenrgicos (alfa 1)
que nacen del locus coeruleus.
En los eritrocitos de pacientes con trastorno bipolar se hall un nivel de colina inferior al normal, lo que
indujo a los investigadores a pensar que en la fisiopatologa del trastorno bipolar es importante el
desequilibrio de la actividad colinrgica y catecolaminrgica. Las propiedades antimanacas de los
agonistas colinrgicos y la modulacin de la sintomatologa manaca por la fisostigmina, inhibidor de la
colinesterasa, aportan evidencias que involucran al sistema colinrgico en el trastorno bipolar.

Mecanismos intracelulares (el centro o la punta del ovillo?)

Penetrando, literal y metafricamente al interior de la clula parece que en estos intrincados mecanismos
de segundos mensajeros se pueden hallar importantes claves para entender las alteraciones de ambas fases
de la enfermedad y de sus recurrencia.
Recordaremos algunos conceptos citofisiolgicos normales ya explicados en la entrega sobre
neurotrasmisin en la primera parte de este curso, para luego intentar acercarnos a comprender sus
alteraciones.
Como describen muy bien en su monografa los autores Barel, Cetyaro y Stieven (citados en la
bibliografa sugerida), en la va de los fosfoinostidos, estn involucrados los receptores de membranas
tanto metabotrpicos como ionotrpicos. El fosfatidil inositol (PI), un fosfolpido de la membrana

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plasmtica, al fosforilarse se convierte en fosfatidil inositol fosfato (PIP), el fosfatidil inositol bifosfato
(PIP2) y fosfatidil inositol trifosfato (PIP3).
El sistema de receptores de membrana acoplados a la protena G, activar al conjunto de enzimas
ubicadas en la membrana plasmtica, llamadas fosfolipasas C (FLC), sta a su vez, catalizar al PIP2,
dando origen a: diacilglicerol (DAG) e IP3 segundos mensajeros intracelulares. El IP3 acta sobre los
canales de calcio ubicados en la membrana del retculo endoplsmico, al activarlos los abre permitiendo
que el calcio pase al citoplasma. En ste, cuatro molculas de calcio se unen a una molcula de
calmodulina (CAM). Esta protena activa una quinasa calcio-calmodulinadependiente (CAMKII), sta
activa muchas protenas reguladoras de la expresin gnica
produciendo una serie de respuestas en cadenas. El DAG se encuentra ligado a los cidos grasos de la
membrana y es fundamental para el anclaje de la PKC a la membrana. Activa a una enzima quinasa C,
que segn los tipos celulares iniciar una serie de fosforilaciones sobre otras protenas que suelen ser
quinasas. Tambin puede fosforilar a canales inicos y abrirlos. Los productos finales producidos por
estos pueden ingresar al ncleo y comportarse con factores de trascripcin especficos.
Por otro lado la activacin de la FLC puede cesar por la accin de fosfatasas que actan sobre el PIP2 y lo
transforman en PI. La accin del IP3 bajo la accin de la encima inositol polifosfato 1 fosfatasa (IP1Pasa)
dar como producto el IP2 y por accin de la inositol 1-fosfatasa (IMPasa) dar origen al inositol
monofosfato.
Todos estos son llamados segundos mensajeros.
Se cree actualmente que el litio ejercera su accin involucrando a los segundos mensajeros DAG e IP3
originados por la FLC afectando el ciclo. (Estos y otros mecanismos neuroendocrinos sern detallados en
el apartado sobre la accin neurobiolgica de las teraputicas usuales).
Se halla tambin afectada la va del inositol, lo que hara iniciar una cascada de eventos post sinpticos a
largo plazo, con cambios en la cascada de sealizacin de la PKC, que recordaremos es una familia de
mensajeros de regulacin neuronal a corto y largo plazo, que puede ser clasificada segn sus cofactores,
como dependientes o independientes de calcio.
Dentro de las PKC se constata la alteracin del sustrato miristoilado rico en alanina de la protena quinasa
C (MARCKS), involucrado en la plasticidad sinptica y la persistencia de su disminucin luego del
tratamiento crnico por litio.
La PKC tambin intervendra en la regulacin de la familia de los factores de trascripcin AP1 (est
demostrado que el litio aumenta la unin de AP1 al ADN).
Otra va de sealizacin involucrada es la mediada por la familia de protenas Wnt y glucgeno
sintasa quinasa-3 beta (GSK-3). Al parecer en el adulto el estado normal de la GSK-3 es el inactivo,
sta inhibicin sera llevada a cabo por diversas vas de sealizacin que provocaran su fosforilacin. En

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la va Wnt actan los ligando extracelulares los cuales se unen a un receptor llamado Frizzled ubicada en
la membrana plasmtica. La GSK-3 est relacionada con las beta-cateninas. Cuando la GSK-3 est
fosforilada, inhibida, las beta-cateninas se estabilizan en el citoplasma pudiendo traslocarse al ncleo y as
regular la presin gnica. La GSK-3 tambin interviene en la fosforilacin de las protenas TAU y
protenas asociadas a
microtbulos (MAP1B) el estado basal de la GSK-3 impide la fosforilacin de TAU y de MAP1B.
Tambin se vincula a la GSK-3 con los factores de transcripcin JUN y CREB. La GSK-3 en forma
inactiva aumenta la unin de JUN al ADN, aumentando la actividad de AP1 y la actividad de CREB
disminuye. Si la Gsk3 beta esta activada disminuye la actividad de AP1 y aumenta la actividad de
CREB1.
La GSK-3 fosforila a JUN inhibiendo su unin al ADN. El litio inhibe a la GSK-3, por lo tanto
inhibe su inhibicin y aumenta la unin de JUN al ADN promoviendo la actividad de AP1.
Estas modificaciones en la regulacin de la expresin gnica podran vincularse con la accin del
litio restaurando el nivel basal de la GSK-3.
Para avalar lo antedicho, estudios de Manji y Lenox demestran que algunos pacientes con trastorno
bipolar tienen anomalas en el sistema de sealizacin del fosfoinositol/proteincinasa C (PKC). Otro
estudio observa concentraciones significativamente mayores de 4,5-bisfosfato (PIP2) en las membranas
plaquetarias de pacientes en la fase manaca del trastorno bipolar; y que el nivel de PIP2 aumentaba al
pasar del estado eutmico al manaco. Adems, se demostr que la actividad de la PKC plaquetaria era
alta en los pacientes durante un episodio manaco.
Diversos estudios independientes mostraron un aumento en la concentracin de la subunidad estimuladora
(Gs) de la protena Gs en el cerebro de pacientes con trastorno bipolar, especficamente en la corteza
frontal, temporal y occipital. Otros estudios indican que tambin existe un aumento en la
presencia/actividad de las protenas G en los leucocitos de pacientes manacos no tratados, y en los
leucocitos mononucleares de pacientes con trastorno bipolar, pero no en los de pacientes con trastorno
unipolar. Actualmente, no existen evidencias indicadoras de que la mayor concentracin de Gs sea
producida por mutaciones genticas; se indic que podra ser causada por una alteracin en cualquiera de
las rutas bioqumicas que conduzca a la transcripcin y traduccin del gen Gs.

Neuroendocrinologa
Tanto en las depresiones bipolares como unipolares, se observa la no supresin del cortisol en el test de
supresin con dexametasona (TSD). Sabemos que la base fisiopatolgica de este fenmeno se debera a
una sensibilidad disminuida de receptores a glucocorticoides en hipocampo. La alteracin es mayor en las

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bipolares, correlacionada con la aparicin de sntomas psicticos. Remitimos a las entregas sobre eje
adrenal y sobre desordenes afectivos para ampliar sobre el particular.
En las pruebas de estimulacin de TRH/TSH, recordemos que en el 25% de las depresiones unipolares se
ven curvas de respuestas chatas o blunted por el down regulation de receptores TRH en hipfisis. En
bipolares puede observarse en un 30% de depresiones bipolares, curvas de hiperrespuestas (semejantes a
las del hipotiroidismo subclnico) que parecen patognomnicas de las formas mixtas o de rpida
ciclacin. Este fenmeno conlleva a precauciones teraputicas particulares ya que desaconsejan el uso de
litio o muestra la necesidad de adiccin de hormonas tiroideas y del monitoreo frecuente de litemias, tema
sobre el que escribiremos en la segunda parte de las entregas sobre este trastorno.
En el estudio de la secrecin de hormona de crecimiento est publicado la respuesta blunted a la prueba
apomorfina/PRL, probablemente por hiposensibilidad de receptores D2 en hipfisis. Recordemos que en
las depresiones unipolares la respuesta de PRL, GH, cortisol y ACTH es normal tras la administracin de
apomorfina.
La respuesta al test clonidina/GH qu evala funcionalidad adrenrgica es anormal en ambos tipos de
depresin por hiposensibilidad de receptores alfa 2 adrenales.
Un apasionante captulo en la patologa psiquitrica es la cronobiologa. Al respecto, tanto en depresiones
bipolares y unipolares se observan alteraciones (desincronizaciones) del ritmo del cortisol, con niveles
medios elevados, ms espisodios de secrecin y disminucin de la amplitud de su ritmo. Pero en las
depresiones bipolares hay mayor retraso del pico de cortisol.
Ms an, en las depresiones bipolares se mantiene el ritmo circadiano de la TSH, mientras que en las
formas unipolares est desincronizado con disminucin de valores y del pico nocturno de secrecin.
El ritmo de la hormona de crecimiento (GH) tambin puede estar desincronizado en ambas formas de
depresin (aumento de secrecin diurna) pero en las bipolares se pierde el pico de secrecin nocturno.

En la prxima entrega abordaremos los cuadros mixtos y los de ciclacin rpida.

Realizaremos algunas aproximaciones terapeticas con hincapi en los mecanismos de accin
psiconeuroinmunoendcrinos de las molculas ms utilizadas.
En un anexo de lectura optativa pero recomendable describiremos la teora de los temperamentos y un
apndice sobre la "irritabilidad" como sntoma.
La bibliografa complementaria sugerida podr consultarse al final de esa entrega.

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