2.1.3. Depuracin.

El concepto de depuracin o aclaramiento ("clearance") implica, esencialmente, un proceso de eliminacin de un frmaco

desde el organismo sin referencia al mecanismo del proceso. Generalmente, el cuerpo o un rgano se contemplan como
un compartimento de fluido con un volumen definido. A partir de este concepto, la depuracin se define como "el volumen
de fluido que es depurado o purificado de un frmaco por ese rgano en la unidad de tiempo". Por ejemplo, la ampicilina
tiene un volumen de distribucin de 23 litros en un paciente de 60 kg y su depuracin total es de 16 ml/min. Esto quiere
decir que 16 ml de esos 23 litros son depurados de este antibitico por minuto.
La depuracin es una propiedad aditiva: su valor total es la suma de la depuracin de cada uno de los rganos
eliminadores.
La mayora de los frmacos o sus metabolitos se eliminan a travs del rin. La depuracin renal se refiere al volumen
de plasma que es depurado del frmaco en la unidad de tiempo por este rgano.
El proceso por el cual un frmaco es excretado por va renal puede incluir los siguientes procesos:
-Filtracin glomerular
-Secrecin tubular
-Reabsorcin tubular
La filtracin glomerular es un proceso pasivo, por el cual se eliminan pequeas molculas incluyendo aquellas disociadas
(ionizadas) y no disociadas (no ionizadas). Las protenas, por poseer un tamao molecular elevado, no son filtradas por
el rin. Por lo tanto, los frmacos unidos a protenas tampoco lo hacen.
La secrecin tubular es un proceso de transporte activo, en el cual interviene un portador especfico; se requiere energa
ya que el frmaco es transportado en contra de un gradiente de concentracin. Este sistema portador tiene capacidad
limitada y puede saturarse. Frmacos con la misma estructura pueden competir por el mismo sistema portador. Otra
caracterstica es que la secrecin activa es dependiente del flujo plasmtico renal.
La reabsorcin ocurre despus que el frmaco ha filtrado a travs de los glomrulos y puede ser un proceso activo o
pasivo. Si un frmaco es completamente reabsorbido, como la glucosa, el valor de la depuracin de este frmaco es
aproximadamente cero. Para frmacos que son parcialmente reabsorbidos, los valores de la depuracin sern menores
que in. velocidad de filtracin glomerular de 130 ml/min.
Algunas substancias son secretadas en alto grado por los tbulos renales de modo que el plasma es depurado
completamente en una sola pasada por el rin. Tales substancias sirven como una medida del flujo plasmtico renal. El
cido p-aminohiprico y la penicilina se aproximan a este ideal; su depuracin es de alrededor de 650 ml/min. Como el
volumen plasmtico es casi la mitad del volumen sanguneo, el flujo sanguneo renal a travs de ambos riones es
cercano a los 1.300 ml/min, medido mediante el cido p-aminohiprico.
El carbohidrato inulina; que no se une apreciablemente a las protenas plasmticas, filtra a travs del glomrulo y no es
reabsorbido ni secretado por los tbulos. Su depuracin es, por esta caracterstica, una medida de la velocidad de
filtracin glomerular. Esta, en un individuo normal es de alrededor de 130 ml/min. La depuracin de la glucosa, en
condiciones normales, es nula, ya que se reabsorbe completamente a nivel tubular como se dijo anteriormente. La urea
en el filtrado glomerular difunde fuera de los tbulos a medida que su concentracin aumenta, por reduccin progresiva
del volumen del filtrado a causa de la reabsorcin de agua. La depuracin de urea endgena ha sido empleada con
frecuencia como una medida de la funcin renal.
La determinacin de la depuracin de urea est sujeta a varios errores a causa de su reabsorcin variable por los tbulos
renales y por factores exgenos que pueden afectar el nivel plasmtico de urea. Las dietas proteicas pueden causar
errores, as como los estados, hemorrgicos intestinales. Los vmitos y la deshidratacin se citan tambin como causas
frecuentes de errores en esta determinacin.
Por este motivo, la determinacin ms exacta es, la de la depuracin de nulina que, como ya hemos sealado, filtra por
el glomrulo sin ser reabsorbida ni secretada por los tbulos. Esta determinacin es compleja desde el punto de, vista
analtico, por lo que se prefiere emplear la creatinina que presenta menos complicaciones. Esta substancia tambin filtra
libremente por el glomrulo. Sin embargo, una pequea fraccin es tambin secretada por los tbulos renales, lo cual
puede ocasionar una sobreestimacin de la verdadera velocidad de filtracin glomerular. Esto sucede especialmente
cuando esta velocidad desciende a niveles inferiores a 30 ml/min. Por esta razn, en pacientes en que la depuracin de
creatinina es de 10 ml/min o menos, se considera que la velocidad de filtracin glomerular es prcticamente nula.
La depuracin renal (Cl
r
) puede obtenerse a partir de datos de excrecin renal, ya que:
Cl
r
= dE/dt -----------------------------------------------------------------------------------------------------[2.8]
.........C
m

donde dE/dt es la velocidad de excrecin renal del frmaco y C
m
la concentracin plasmtica medida en la mitad de
intervalo de tiempo en que se obtienen las muestras de orina. En un grfico de dE/dt en funcin de C
m
, la depuracin
renal est determinada por la pendiente de la recta obtenida. Otra manera de calcular la depuracin renal consiste en
determinar la cantidad total del frmaco excretado por la orina y dividir esta cantidad por el rea total bajo la curva de
concentracin plasmtica en funcin del tiempo.
--------------------------------------------------------------------------------------------------[2.9]
Tambin la depuracin heptica es importante en farmacocintica. El hgado es el principal rgano eliminador de
frmacos. Situado entre el tracto gastrointestinal y la circulacin general, recibe la mayor parte de la sangre que
provienen de dicho tracto y, por lo tanto, los frmacos absorbidos all pasarn primero por el hgado. Por la gran
capacidad metabolizante de este rgano, puede reducirse la biodisponibilidad de frmacos administrados por va oral, es
decir, la fraccin de la dosis oral que llega intacta a la circulacin sistmica. Esta eliminacin presistmica de un frmaco
es lo que se llama "efecto del primer paso" y es particularmente importante en los frmacos que son "extrados" en alto
grado por el hgado, como el propanolol, la lidocana, el propoxifeno, etc.
Una expresin ampliamente utilizada es la "relacin de extraccin heptica" o "porcentaje de extraccin heptica", que es
el porcentaje de frmaco irreversiblemente metabolizado a cada paso por el hgado:
Relacin de extraccin heptica = Depuracin metablica media -----------------------[2.10]
----------------------------------------------------Flujo sanguneo heptico
Depuracin metablica media = f K Vd -------------------------------------.-----------------------[2.11]
------------------------------------------------
donde f = fraccin de la dosis metabolizada y
= constante que expresa la relacin entre la concentracin sangunea y la plasmtica
La eliminacin heptica puede estar limitada por el flujo sanguneo y por la capacidad intrnseca del rgano para eliminar
frmacos. En algunos frmacos, la relacin de extraccin heptica es cercana a la unidad, como en caso del propanolol,
la lidocana y otros frmacos altamente metabolizados. El hgado tiene una gran capacidad intrnseca de metabolizar
estos frmacos y en ellos la depuracin heptica llega a ser prcticamente igual al flujo sanguneo heptico: 1,34 L/hr por
kg. (1.5 L/ min en un individuo de alrededor de 70 kg.).
Por otro lado, hay frmacos cuya relacin de extraccin heptica se aproxima a cero, como sucede con la antipirina y la
warfarina. Aqu, la limitante no es el flujo sanguneo sino la escasa o nula capacidad del hgado o de las enzimas
hepticas para metabolizar estos frmacos.
Tambin es preciso considerar el efecto de la unin a protenas, ya que la velocidad del metabolismo depende del
frmaco libre. La depuracin de un frmaco escasamente extrado es sensible a los cambios de unin a protenas de la
sangre; por ejemplo, la warfarina, en la cual la depuracin es directamente proporcional a la fraccin del frmaco no
unido a las protenas del plasma.
La depuracin total de un frmaco es el resultado de la eliminacin de ste por todos los mecanismos eliminatorios del
organismo: excrecin renal, heptica, pulmonar, etc. y, por lo tanto, est relacionado con la constante de velocidad de
eliminacin total, la cual, como se ha sealado antes, es la suma de todas las constantes de velocidad de eliminacin
individuales de los mecanismos que se encargan de esta funcin.
La ecuacin que relaciona la depuracin total con la constante de velocidad de eliminacin total es:
Cl = K Vd ---------------------------------------------------------------------------------------------------[2.12]
Tambin puede expresarse la depuracin total en funcin de la vida media biolgica o tiempo medio de eliminacin:
Cl = 0693 Vd -------------------------------------------------------------------------------------------------[2.13]
------ t
1/2

Luego
t
1/2
= 0,693 ---------------------------------------------------------------------------------------------------[2.14]
---------- Cl
De la ecuacin [2.14] se puede ver que si la depuracin total decrece, lo cual puede suceder en casos de insuficiencia
renal, el t
1/2
, del frmaco aumenta.


FACTORES FISIOLGICOS QUE INFLUENCIAN LA BIODISPONIBILIDAD DE MEDICAMENTOS
Edda Costa, Marianne Lutz
(*)

(*) Escuela de Farmacia, Universidad de Valparaso

Los factores fisiolgicos que pueden modificar la Biodisponibilidad de los medicamentos se resumen en la siguiente
tabla:
1. Factores fisiolgicos del tracto gastrointestinal.
a) Caractersticas del lquido gastrointestinal.
- pH - Tensin superficial
- Agentes complejantes
- Accin de bilis y mucus.
b) Otros factores en el tracto gastrointestinal.
- Vaciamiento gstrico
- Motilidad
- Metabolismo de frmacos en el tubo gastrointestinal
- Interaccin de frmacos con alimentos
- Metabolismo heptico.
c) Caractersticas del sitio de absorcin.
- rea o superficie absorbente
- Permeabilidad
- Flujo sanguneo
- Tipo de transporte.
2. Caractersticas del paciente.
- Factores genticos
- Funcin heptica
- Factores hemodinmicos
- Estados de malabsorcin
- Modificacin de los factores sealados en el punto 1 provocados por estado de enfermedad.
PH DE LOS FLUIDOS GASTROINTESTINALES
Los rangos de pH en los fludos presentes en los segmentos del tracto gastrointestinal son: estmago, pH 1 a 3; intestino
delgado, pH 5 a 7, e intestino grueso, pH 8.
La influencia del pH es uno de los factores ms importantes en la absorcin de frmacos segn la hiptesis de particin -
pH. La mayora de los frmacos que son cidos o bases dbiles se absorben en mejores condiciones en su forma no
ionizada debido a su capacidad de difundir a travs de las membranas biolgicas cuando sta es suficientemente
liposoluble.
El grado de ionizacin de un frmaco depende de su constante de disociacin o pKa y del pH del medio en el cual se
disuelve. As podra esperarse que la absorcin de bases dbiles sea ptima en el intestino cuando se encuentran no
ionizadas. Por el contrario, los fluidos gstricos cidos tienden a retardar la absorcin de bases dbiles, pero promueven
la absorcin de frmacos dbilmente cidos. El intestino delgado es la zona del tracto gastrointestinal que presenta las
mejores condiciones fisiolgicas para la absorcin tanto de bases como de cidos.
Entre los factores que pueden modificar el pH de los fluidos gastrointestinales se pueden mencionar:
- Estado de ayuno, perodo en el cual el pH del fluido gstrico vara entre 1 y 2.
- Ingestin de alimentos, causa ms frecuente de cambios en la acidez, lo que provoca un aumento del pH a 3 o ms en
individuos normales.
Otros factores son lo estados emocionales, frmacos (anticidos, anticolinrgicos, etc.) y patologas gastrointestinales.
VACIAMIENTO GSTRICO
La mayora de los frmacos se absorbe mejor en el intestino delgado, de all que el vaciamiento gstrico tenga gran
importancia, pudiendo ser, en algunos casos, el factor limitante del proceso de absorcin. Se ha observado en forma
experimental que el vaciamiento gstrico sigue una cintica de primer orden respecto al volumen del contenido gstrico.
Esta relacin no es estrictamente lineal, ni al principio ni al final del proceso.
Un vaciamiento gstrico rpido es recomendable en el caso de formas farmacuticas entricas o de accin sostenida que
deben liberar el frmaco en el intestino; aquellas que contienen un frmaco que se disuelve solamente en el medio
intestinal; frmacos inestables en el medio gstrico o que se metabolizan a ese nivel; frmacos que se absorben
solamente en porciones distales del intestino.
Entre los factores que pueden modificar el vaciamiento gstrico destacan:
- El volumen de lquido ingerido con el medicamento favorece la liberacin y disolucin del frmaco por el aumento del
volumen de disolucin, por una parte, y como consecuencia de la disminucin de la viscosidad del medio. Estos dos
factores aceleran el vaciamiento gstrico.
- La presencia de alimentos en el estmago disminuye el vaciamiento gstrico. La temperatura, viscosidad y composicin
de la dieta pueden modificar la velocidad de vaciamiento; por ejemplo, los slidos duplican el tiempo de vaciamiento con
respecto a los lquidos.
- La ingestin de algunos medicamentos (anticolinrgicos, alcohol, analgsicos, narcticos) reducen el vaciamiento
gstrico y la metoclopramida lo aumenta.





REA O SUPERFICIE ABSORTIVA

Existen regiones en el tracto gastrointestinal donde la absorcin es ptima, entre las cuales el intestino delgado es de
importancia, debido a la presencia de microvellosidades que producen un gran incremento de la superficie absortiva (40
a 50 m2).
La superficie disponible para la absorcin en el estmago e intestino grueso es bastante limitada. A pesar de ello algunos
frmacos (especialmente cidos dbiles) son bien absorbidos en esta regin.
EFECTOS A NIVEL INTESTINAL
En el intestino delgado se produce la mayor parte de la absorcin de frmacos, por lo tanto, cuanto ms prolongada sea
su permanencia, ms favorable ser el proceso. Si la motilidad aumenta, la permanencia es corta y los procesos de
disolucin y absorcin pueden ser incompletos.
Algunos alimentos y frmacos estimulan el flujo y secrecin biliares. Las sales biliares pueden ejercer una influencia
pronunciada sobre la absorcin de frmacos. Por su carcter tensoactivo, pueden aumentar la velocidad de disolucin de
frmacos liposolubles y por lo tanto favorecer su absorcin intestinal. Por otra parte las sales biliares forman complejos
insolubles y no absorbibles con la neomicina, kanamicina y estreptomicina. Tambin se ha encontrado que estas sales
inactivan a nistatina, polimixina y tubocurarina.
La mucosa del tracto gastrointestinal est cubierta por mucina, sustancia de naturaleza mucopolisacrida, la cual puede
complejar algunos frmacos e inhibir su absorcin. Es el caso de la estreptomicina, dihidroestreptomicina,
anticolinrgicos e hipotensores del tipo amonio cuaternario.
Las enzimas presentes en el tracto gastrointestinal, sean de origen endgeno o de la flora entrica, pueden degradar
ciertos frmacos, por ejemplo, peptdicos (insulina, oxitocina). Por el contrario, en ocasiones, estas enzimas inducen la
formacin de un metabolito activo. Por ejemplo algunas esterasas especficas o no especficas pueden hidrolizar los
steres del cloranfenicol.
METABOLISMO HEPTICO
Los frmacos que se absorben a travs del tracto gastrointestinal pasan primero por el hgado donde pueden
experimentar procesos de metabolizacin y/o excrecin biliar antes de ingresar a la circulacin sistmica. Este proceso
conocido como efecto de "primer paso" heptico representa un parmetro cintico primordial que afecta de manera
fundamental la Biodisponibilidad de los medicamentos administrados por va oral.
Cuando un frmaco est sometido a este efecto hay una prdida de una fraccin de la dosis administrada, lo que
disminuye su Biodisponibilidad.
Los frmacos con un clearance heptico alto experimentan un efecto de primer paso ms importante que los de
clearance bajo y consecuentemente su biodisponibilidad ser menor.
FLUJO SANGUNEO
La disminucin del flujo sanguneo puede modificar la velocidad de absorcin de frmacos fundamentalmente de dos
maneras:
- Se reduce la velocidad de absorcin de frmacos que requieren difusin pasiva.
- Se disminuye el aporte de oxgeno a las zonas donde se ubican los sistemas transportadores de frmacos que se
absorben por transporte activo.
La absorcin de frmacos liposolubles y difusibles a travs de los poros de la membrana, es altamente influenciada por el
flujo de sangre. Por el contrario, la absorcin de sustancias que poseen baja permeabilidad a travs de la membrana, es
muy poco influenciada por el flujo sanguneo.
EFECTOS DE LA INGESTIN DE ALIMENTOS

La correcta prescripcin de medicamentos incluye la instruccin acerca de si stos deben ser ingeridos antes o despus
de las comidas, lo que se debe a los efectos de algunos constituyentes de la dieta, especialmente sobre la absorcin
desde el tracto gastrointestinal. En muchos casos, la ingestin conjunta de alimentos y medicamentos produce un retardo
del proceso abortivo, aunque la cantidad de frmaco absorbido no se afecta significativamente. Tambin puede que la
cantidad absorbida sea menor a la requerida para que el frmaco ejerza su efecto teraputico. Por ltimo, existe la
posibilidad contraria, es decir, que la absorcin del medicamento sea promovida por la ingestin de alimentos.
Entre los mecanismos a travs de los cuales las interacciones entre alimentos y frmacos pueden afectar la
biodisponibilidad de stos, pueden mencionarse:
- Cambios en la acidez del medio, que afectan principalmente la velocidad de absorcin.
- Cambios en la velocidad de vaciamiento gstrico: por ejemplo la penicilina G es degradada a nivel gstrico y una
estada prolongada lleva a una menor absorcin; el caso inverso se ejemplifica con la nitrofurantona, que es disuelta
ms efectivamente en el estmago, permitiendo una mejor absorcin a nivel duodenal.
- Ciertos nutrientes o no-nutrientes pueden afectar la absorcin de frmacos. Es el caso de los productos lcteos, que
pueden impedir la absorcin de tetraciclinas a travs de su complejacin con el calcio.
Al contrario, una dieta rica en grasas promueve la absorcin de griseofulvina, droga liposoluble que requiere de
solubilizacin mediada por sales biliares.
En el intestino hay una alta probabilidad de que los compuestos qumicos que se encuentran en el lumen interacten
formando quelatos, precipitados, o complejos no absorbibles, entre otros. Si la motilidad intestinal est estimulada, puede
que una fraccin del frmaco no sea absorbida, lo que se observa especialmente en el caso de formas entricas o de
liberacin sostenida. Entre los constituyentes de la dieta capaces de ejercer mltiples interacciones de carcter fsico-
qumico se encuentra la fibra dietaria. La fraccin soluble de fibra, representada por molculas que gelifican (gomas,
pectinas, muclagos) al atrapar agua y retardar el vaciamiento gstrico generan un retardo en la absorcin de drogas
(ejemplo paracetamol). La fraccin insoluble (representada por celulosas, hemicelulosas, lignina) puede atrapar en parte
al frmaco no liberndolo para su absorcin, simultneamente acelera el trnsito intestinal disminuyendo el tiempo de
contacto droga-mucosa absortiva.
stas y otras observaciones han llevado a la elaboracin de listados de frmacos para los cuales se recomienda la
administracin en ayunas, o en estado postprandial. Es necesario considerar que las interacciones son mltiples, y
dependen de la naturaleza y cantidad de alimentos ingeridos, el intervalo entre la ingestin y la administracin del
medicamento, la forma farmacutica empleada, el frmaco y las caractersticas fisiolgicas y patolgicas del paciente.
Otro nivel importante en la interaccin entre alimentos y frmacos se relaciona con su metabolismo. Los alimentos
contienen nutrientes y nonutrientes que modifican la actividad de las enzimas metabolizadoras de drogas, especialmente
oxidasas de funcin mltiple. Por ejemplo, entre los constituyentes de la dieta que inducen estos sistemas enzimticos se
encuentran indoles, flavonas, hidrocarburos aromticos policclicos, cafena, triptofano, alcohol, fenoles, vitaminas.
Tambin se producen interacciones que pueden conducir a reacciones secundarias de consideracin, como es el caso
de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y alimentos que contienen tiramina y otras aminas bigenas al ser
ingeridos conjuntamente.
Por ltimo, la excrecin de los frmacos puede ser afectada por constituyentes dietarios, por ej. al afectar el pH urinario,
o segn los niveles de minerales prevalentes en el organismo: con una ingestin baja de sodio hay una reabsorcin de
litio importante y se elevan sus niveles plasmticos, y con la suplementacin de la dieta con sodio se promueve la
excrecin urinaria del litio.
Conclusin: no cabe duda de que las posibilidades de interaccin frmacos-alimentos son mltiples y variadas. Su
comprensin permitir predecir incompatibilidades y la optimizacin de su prescripcin. Para ello debe estimularse el
estudio de estas interacciones y entregar al pblico una educacin clara y fundamentada en este respecto.
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