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DISEOS DE INVESTIGACIN CLNICA

Apunte desarrollado por Ricardo Solano L y Pamela Sern S
para alumnos de pre-grado de la
Facultad de Medicina
Universidad de La Frontera


En el rea de la salud, los profesionales se ven enfrentados a realizar investigacin
tanto bsica como clnico o aplicada, en las prximas pginas se intentar hacer un resumen
de los principales diseos de investigacin clnica, es decir aquella investigacin que se realiza
preferentemente en seres humanos y cuyos resultados pueden ser aplicados a los pacientes.
De esta manera, el clnico que va a responder una pregunta de investigacin necesita conocer
las opciones de diseos de investigacin que, para escoger el ms adecuado a la pregunta,
aquel que le ofrezca la mejor relacin entre ventajas y desventajas y que se ajuste mejor al
ambiente donde se realizar la investigacin.

Las preguntas de investigacin bien planteadas se dirigen especficamente a un rea
de la epidemiologa clnica, pudindose diferenciar aquellas preguntas que estn a orientadas a
describir la distribucin de las enfermedades de las que se focalizan a dilucidar las
determinantes de las enfermedades.

Los estudios descriptivos se relacionan con la distribucin de las enfermedades,
incluyendo la consideracin de qu poblacin o subgrupos desarrollan o no enfermedad, en
que localizacin geogrfica es ms o menos comn, y cmo la frecuencia de ocurrencia vara
en el tiempo. Esto incluso puede llegar a dirigir a la formulacin de una hiptesis
epidemiolgica que sea consistente con el conocimiento existente de la ocurrencia de
enfermedad.

Los estudios analticos que se focalizan en los determinantes de una enfermedad
prueban las hiptesis formuladas desde los estudios descriptivos, con el objetivo final de juzgar
si una exposicin particular se asocia, causa o previene enfermedad, amplindose tambin a
aquellos estudios que evalan los factores que se relacionan con distintos resultados de una
enfermedad (ej: mejora o muerte).

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Otra forma de clasificar los diseos de investigacin clnica se relaciona con la actitud
del investigador, as en los estudios observacionales el investigador se mantiene al margen
del curso de los acontecimientos ocurridos o que estn por suceder y en los estudios
experimentales, el investigador realiza una intervencin para luego medir resultados.

Otros elementos que se deben tener presente, se relacionan a la temporalidad de las
mediciones y a la existencia de seguimiento, as si la medicin es nica se habla de una
estudio transversal y si las mediciones se realizan a lo largo de un perodo de tiempo se
habla de un estudio longitudinal; por otra parte, si el estudio se centra en hechos pasados es
un estudio retrospectivo y si se siguen los individuos en estudio hacia el futuro con la
finalidad de detectar hechos que an no ocurren al momento del inicio de la investigacin, es
un estudio prospectivo.

estrategias metodolgicas
observacional
experimental
al margen intervencin

estudios observacionales
retrospectivo prospectivo
longitudinal
transversal

DISEOS DE INVESTIGACION
Cmo se llevar a cabo el estudio?
Pregunta de Investigacin


Distribucin de Determinantes
enfermedades




Estudios Estudios
Descriptivos Analticos

Estudios Descriptivos



Correlacionales Reporte y
Series de casos



Corte transversal


Estudios Analticos



Observacionales Experimentales



Caso-Control Ensayos Clnicos
Cohortes
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ESTUDIOS DESCRIPTIVOS

Los estudios descriptivos estn destinados a la descripcin de variables en un grupo
de sujetos por un perodo corto de tiempo, sin incluir grupo de control, en otras consisten en
una descripcin de las caractersticas generales de la distribucin de una enfermedad,
particularmente en relacin a las personas, lugares y tiempo. Los ndices de las personas
incluyen edad, sexo, raza, estado civil, ocupacin, estilo de vida. Las caractersticas de lugar se
refieren a distribucin geogrfica de la enfermedad (variacin entre pases, entre sectores
urbanos y rurales). En relacin con el factor tiempo, estos estudios comparan la frecuencia de
la enfermedad entre hoy y 5, 10, 50 100 aos atrs. Para los administradores de salud estos
estudios permiten describir las caractersticas generales de distribucin de las enfermedades,
permiten asignar eficientemente los recursos, planificar en base a sus resultados. Para los
investigadores constituyen el primer paso en investigacin para determinar factores de riesgo
ya que son tiles para la formulacin de hiptesis que pueden ser probadas con
posterioridad a travs de un diseo analtico.

Dentro de los estudios descriptivos estn:
Reporte de casos
Serie de casos
Correlacionales o poblacionales
Corte transversal

CARACTERISTICAS DE LOS ESTUDIOS DESCRIPTIVOS:

Ventajas:
tiles en descripcin de casos raros
Generadores de hiptesis
Estmulo para realizacin de estudios

Desventajas:
Alto potencial de sesgos
Ausencia de grupos de comparacin
Imposibilidad para medicin del azar





El primer paso para buscar soluciones ante cualquier
problema de salud pblica, es formular una razonable y
comprobable hiptesis o pregunta de investigacin.






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REPORTE DE CASOS
El reporte de casos es el tipo ms sencillo de diseo en la investigacin clnica. Se
limita a describir cuidadosamente un caso o un grupo de casos (menos de10 casos)
observado. Ejemplos: algunos Reporte de Casos sobre informacin de un efecto colateral raro
de una droga, la asociacin poco frecuente entre 2 enfermedades o la descripcin de una
enfermedad extraa. La descripcin en detalle de un caso puede llevar al conocimiento
profundo de algn aspecto bsico, generalmente un mecanismo farmacodinmico o un aspecto
fisiopatolgico especfico. Esto hace del Reporte de Casos una fuente til de informacin sobre
aspectos de las ciencias bsicas que puede ser til en las ciencias clnicas.

Caractersticas del Reporte de Casos
Descripcin detallada de datos
fisiolgicos o clnicos
til para la deteccin de casos raros
Puente entre investigacin bsica y
clnica
Fuente de hiptesis
Estmulo para estudios posteriores

Limitaciones del Reporte de Casos
De gran subjetividad personal.
No permiten hacer comparaciones.
La presencia de algn factor de
riesgo puede ser slo coincidencia
No representan evidencia slida para
cambiar la prctica clnica.
Suelen reportarse slo aquellos
casos de terapia exitosa.


SERIE DE CASOS
La serie de casos es un estudio de un grupo de sujetos (ms de 10 casos), afectados
por un problema o patologa comn. En ellos se hace una descripcin de eventos observados
en un grupo de pacientes en quienes no ha habido intervencin. Generalmente se usan para
describir las caractersticas de la poblacin en estudio al inicio de cualquier trabajo. Ejemplos:
la experiencia de un kinesilogo con sus ltimas 35 terapias manuales, o 65 pacientes tratados
en el ltimo ao por pancreatitis hemorrgica en el hospital X.
Permiten formular hiptesis de posibles factores de riesgo, pero no permiten probarlas;
permiten obtener frecuencias; y tambin reportar el inicio o presencia de una epidemia o
emergencia de nueva enfermedad.

Caractersticas de la serie de casos
Descripcin atemporal
Grupo reducido y altamente
seleccionado
Clculo inadecuado de frecuencia y
causalidad
Generadores de hiptesis

Limitaciones de la serie de casos
Tiene las mismas limitaciones que los
Reporte de casos.
No se puede calcular frecuencias
para la poblacin.
La informacin no es generalizable


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ESTUDIOS CORRELACIONALES O POBLACIONALES

En estos estudios se miden 2 o ms variables, y se pretende establecer si stas estn
o no relacionadas, adems de medir el grado de relacin que existe entre ellas. Estos utilizan
datos de la poblacin general para comparar frecuencia de enfermedad entre diferentes grupos
durante un mismo perodo de tiempo, o en una misma poblacin en diferentes perodos de
tiempo. Su utilidad est en saber cmo se puede comportar una variable conociendo el
comportamiento de la otra. Son tiles adems para la formulacin de hiptesis que no puedan
ser probadas con posterioridad debido a una serie de limitaciones inherentes al diseo.
En general son rpidos y econmicos de realizar.


LIMITACIONES DE LOS ESTUDIOS CORRELACIONALES
No permiten asociar exposicin con enfermedad en individuos en particular. Tampoco
se pueden controlar los efectos de potenciales factores confundentes. Una falta de correlacin
puede no significar una falta de asociacin entre la exposicin y la enfermedad.


ESTUDIOS DE CORTE TRANSVERSAL

En estos estudios todas las mediciones se hacen en una sola oportunidad, por lo que
no existen perodos de seguimiento. Con este diseo, se efecta el estudio en un momento
determinado de la evolucin de la enfermedad. Un ejemplo son los de estudios de prevalencia.
Permiten evaluar exposicin y enfermedad simultneamente; adems permiten
describir variables y su distribucin, analizar los datos obtenidos de un grupo de sujetos en un
momento dado de la evolucin de su patologa y examinar asociaciones. Para algunos factores
que permanecen inalterables en el tiempo como sexo, raza o grupo sanguneo, estos estudios
proveen de evidencias de asociacin estadstica vlidas, sin embargo, para otro tipo de
variables no permite plantear asociacin. En algunos estudios los factores de riesgo pueden
estar sujetos a alteraciones subsecuentes al desarrollo de la enfermedad. En estos casos, los
datos pueden ser usados para describir las caractersticas de los individuos que padecen la
enfermedad y formular hiptesis, pero no probarla.
















Este grfico muestra la correlacin existente
entre el N de cigarrillos per cpita y la tasa de
mortalidad de enfermedad cardiaca por cada
100.000 habitantes. Este estudio realizado en
1960 contribuy a la hiptesis, ahora ya
comprobada, de que el cigarrillo es un factor de
riesgo cardiovascular
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Fortalezas del Corte Transversal
Existe control en la seleccin de los
sujetos y las mediciones.
No existen prdidas de seguimiento
No hay espera para el desarrollo de
enfermedad
Son rpidos y econmicos
Constituyen el primer paso para
estudios posteriores
Limitaciones del Corte Transversal
No establecen secuencia de
acontecimientos
No son tiles para estudiar
enfermedades raras,
No permiten establecer relacin causal,
establecer incidencia ni riesgo relativo.
Presentan potenciales sesgos


















Estructura de un estudio de
Corte Transversal
presente
poblacin
muestra

con factor de riesgo
con enfermedad
sin factor riesgo
con enfermedad
sin factor de riesgo
sin enfermedad
con factor riesgo
sin enfermedad
Estructura

Cuantificacin de enfermedad
Prevalencia
(en un momento determinado)



Nmero de casos existentes de la enfermedad

Poblacin total en riesgo

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ESTUDIOS ANALTICOS


Se ha mencionado algunos de los elementos que dan solidez a un estudio. Solamente
la presencia de un grupo control nos permite evaluar si el resultado observado en el grupo de
estudio depende del factor en evaluacin. Obtener mejora en un 87% de los casos en el grupo
de intervencin nada nos dice mientras no sepamos el porcentaje de mejora en el grupo
control, al que no se le someti a la intervencin. La seleccin de los pacientes debe ser exenta
de sesgos, los grupos deben ser comparables y debe medirse el efecto del azar, que da la
probabilidad de que los resultados se deban a la intervencin de inters y no solamente a la
suerte.
Ocasionalmente se necesita estudiar una posible causa en una entidad donde se
reconoce multicausalidad, lo que que obliga a exigirle a un diseo que pueda controlar las
posibles causas diferentes a la de inters.
La inclusin de un grupo control evita muchos de los problemas ya mencionados y
permite plantear y estudiar hiptesis. Estos estudios se llaman analticos, por su capacidad de
analizar la informacin obtenida.

CARACTERSTICAS DE UN ESTUDIO ANALTICO:
Existe un grupo control
Comparabilidad en los grupos
Control de factores diferentes al de inters
Medicin de efecto del azar (pruebas de significacin)

Dentro de los estudios analticos estn:
Estudios de Casos y Controles
Estudios de Cohorte
Ensayos Clnicos



El proceso de investigacin debe reservarse para verificar las
hiptesis que hayan sobrevivido a todo tipo de ingeniosos
intentos deductivos de refutarlas. En la investigacin
cuantitativa, el mtodo hipottico-deductivo es la base de los
estudios analticos.






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ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES


A travs de las Series de casos puede observarse la prevalencia de algunos factores
de riesgo en una patologa determinada, pero esto no es concluyente por la carencia de un
grupo de referencia, de manera que pueda compararse la prevalencia del factor en los
individuos con la enfermedad (casos) respecto a aquellos que no la presentan (controles). As
nace el estudio de Casos y Controles que se define como un diseo observacional analtico
en el cual los sujetos son seleccionados sobre la base de la presencia de una enfermedad
(casos) o no (controles) y, posteriormente, se compara la exposicin de cada uno de estos
grupos a uno o ms factores o caractersticas de inters.
La esencia de los Casos y Controles, es que primero se renen los pacientes (casos)
con una condicin (enfermedad) y otros sujetos, sin la condicin o enfermedad (controles), y
luego se investiga retrospectivamente la exposicin a factores o variables predictoras que
pudiesen explicar por qu los casos desarrollaron la enfermedad y los controles no. A veces un
estudio de Casos y Controles bien hecho resulta ser sorprendentemente bueno y ms barato
que otros diseos, eso s que representan un desafo debido a las mayores posibilidades de
sesgos.



Ventajas de los Casos y Controles
Son rpidos y econmicos
Especialmente tiles en enfermedades
raras
Evala mltiples factores de riesgo o
proteccin para una enfermedad
Ideal para enfermedades de larga
latencia.

Desventajas de los Casos y Controles
Poco eficiente para exposiciones raras.
No permite determinar frecuencias
No puede calcular tasas de incidencia
Difcil establecer relacin temporal
entre exposicin y enfermedad
Susceptibles a sesgos (de seleccin,
del recuerdo, de mala clasificacin, de
medicin, etc)

Estructura
Pobl. con la
Enfermedad
Pobl. sin la
Enfermedad
Muestra
de casos
Muestra de
controles
FR
presente
FR
presente
FR
ausente
FR
ausente

Presente Pasado o presente
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ESTUDIOS DE COHORTE


La palabra cohorte es un trmino antiguo romano que defina a un grupo de soldados
que marchaban juntos hacia la batalla. En investigacin clnica, significa un grupo de individuos
que se siguen conjuntamente a lo largo del tiempo.

Por definicin un Estudio de Cohorte es un diseo analtico observacional, donde un
grupo de individuos son definidos sobre la base de la presencia o ausencia de una exposicin o
factor de riesgo hipotetizado para una enfermedad; para luego seguirlos por un periodo de
tiempo, de modo de evaluar la ocurrencia del resultado. En relacin a la temporalidad del
seguimiento se pueden identificar los estudios de Cohorte Prospectivos y los Retrospectivos.
En un estudio de cohortes prospectivo, el investigador elige o define una muestra de individuos
que todava no presentan el desenlace de inters; primero, mide los factores que podran
predecir la aparicin del desenlace en cada uno de los individuos, luego efecta un
seguimiento de este conjunto de personas mediante encuestas o exmenes peridicos, con el
objetivo de detectar el desenlace (o desenlaces). Un una Cohorte retrospectiva, la diferencia es
que la reunin de la cohorte las mediciones iniciales, el seguimiento y los desenlaces se
produjeron en el pasado. Este estudio es posible si se dispone de datos adecuados sobre los
factores de riesgo y los desenlaces en una cohorte definida para otros propsitos.

En general los estudios de Cohorte son la nica forma de establecer la incidencia en
forma directa, es decir, el riesgo absoluto, ya que se parte de personas expuestas y se busca el
desarrollo de la enfermedad. La exposicin, adems, se explora antes de que aparezca la
enfermedad. El mismo estudio puede buscar la relacin entre la exposicin escogida y muchas
enfermedades. Adems, en su planteamiento sigue la lgica clnica: dado que la persona est
expuesta, desarrollar la enfermedad?...como la medicin de los posibles factores causales
se efecta antes de que se produzca el desenlace, un estudio de cohortes puede establecer
que dichos factores precedieron al desenlace. Esta secuencia temporal refuerza la inferencia
de que el factor pueda ser la causa del desenlace.

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Cohorte Prospectiva:
Fortalezas:
Establece relacin causa-efecto
Permite medir variables completa y
exactamente
Previene sesgos
Especialmente til en enfermedades
fatales
Debilidades:
Diseo caro e ineficiente
No puede usarse en estudio de
enfermedades raras
Efecto de variables confundentes


Cohorte Retrospectiva:
Fortalezas:
Relacin causa - efecto
Menos sesgo de medicin de
variables predictoras
Factibilidad .
Todos los sujetos pertenecen a la
misma poblacin.
Debilidades:
No control sobre la naturaleza y
calidad de mediciones
Informacin incompleta e inexacta






ENSAYOS CLINICOS



Los Ensayos Clnicos son estudios de cohortes en los que el investigador manipula la
variable predictora (la intervencin, variable independiente) y observa el efecto sobre un
desenlace. La principal ventaja de un ensayo (experimento) frente a un estudio observacional
es la fuerza de la inferencia de causalidad que ofrece, siendo utilizado para evaluar la eficacia
o efectividad de programas de tratamiento. Es el mejor diseo para controlar la influencia de
variables de confusin.

COHORTE PROSPECTIVA
F.R.
Present
e
F.R.
Ausente
Enfermed No Enf
Enfer. No Enferm. Poblacin
Muestra
EL PRESENTE EL FUTURO
1. Muestreo de la poblacin
2. Medicin variables predictoras
3. Seguimiento de la cohorte
4. Medicin de variables resultado
COHORTE RETROSPECTIVA
F.R.
Present
e F.R.
Ausente
Enfermedad No Enf
Enfer. No Enferm. Poblacin
Muestra
EL PASADO EL PRESENTE
1. Identificar una cohorte reclutada en el pasado
2. Recolectar datos sobre variable predictora (pasado)
3. Seguimiento de la cohorte
4. Recoleccin de datos sobre variable resultado (pasado o
presente)
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El ensayo clnico controlado aleatorizado enmascarado (ECA) es el diseo ideal
frente al cual comparar todos los dems diseos.

Un ensayo es clnico cuando cualquier tipo de experimentacin planeada involucra
pacientes con una condicin mdica dada con el objetivo de elucidar el tratamiento ms
apropiado de futuros pacientes similares o tambin mtodos de prevencin o diagnstico;
es controlado porque involucra la comparacin de efectos de tratamientos entre un
grupo intervenido y un grupo que acta como control, de modo de intentar evitar el potencial de
proveer una visin distorsionada de la eficacia y/o efectividad del tratamiento;
el hecho de ser aleatorizado significa que los investigadores asignan la exposicin
sobre la base del azar, es decir cada sujeto que entra al estudio tiene la misma probabilidad de
pertenecer a un grupo o a otro, produciendo adems, que los grupos en estudio sean
comparables con respectos a factores de riesgo conocidos y desconocidos;
finalmente, el que un ensayo sea enmascarado o ciego quiere decir que los
pacientes, los tratantes, los evaluadores u otros participantes en la investigacin, no conocen la
intervencin la que est sometido cada paciente, disminuyendo de esta forma la introduccin
de sesgos ya que la comparacin de tratamientos puede ser distorsionada si el paciente y
aquellos responsables del tratamiento y evaluacin conocen cual tratamiento esta siendo
usado.

Ventajas del Ensayo Clnico:
Producen la evidencia ms poderosa
para causas y efectos
Puede ser el nico diseo para
algunas preguntas de investigacin
A veces produce una respuesta ms
rpida y econmica que estudios
observacionales

Desventajas del Ensayo Clnico:
Frecuentemente costosos en tiempo y
dinero
Algunas preguntas no pueden ser
resueltas a travs de experimentos
Intervenciones estandarizadas pueden
ser diferentes de la prctica cotidiana
Tienden a restringir el alcance y a
limitar la pregunta en estudio

Estructura
Poblacin de
pacientes
con la
condicin MUESTRA
Seguimiento
Mejora
Mejora

No mejora
No mejora
Intervencin experimental
Intervencin comparacin
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FLUJ OGRAMA DE UN ENSAYO CLNICO







ESTUDIOS DE PRUEBAS DIAGNSTICAS


Existe un tipo de diseo que se relaciona con los exmenes diagnsticos, estos
estudios podran clasificarse como analticos y su objetivo es determinar las caractersticas
operativas de un exmen. Estas caractersticas operativas se determinan luego de la aplicacin
de un patrn de oro (gold standar: el mejor mtodo para establecer la verdad) a un grupo de
sujetos para clasificarlos como enfermos o sanos. Al mismo tiempo, a estos sujetos ya
clasificados se le aplica el examen en estudio (generalmente ms barato y menos invasivo que
el patrn de oro) , as, los resultados permiten evaluar cuntos de los enfermos son
correctamente clasificados por la prueba (sensibilidad) y cuntos de los sanos son tambin
correctamente catalogados como sanos.

Las caractersticas operativas son la sensibilidad y la especificidad, que corresponden
a caractersticas propias de la prueba y los valores predictivos positivo y negativo que permiten
aplicar los resultados de la prueba a cada paciente.






P Po ob bl l a ac ci i n n
D Di i a an na a
C Cr ri i t t e er ri i o os s d de e
s se el l e ec cc ci i n n
P Pa ac ci i e en nt t e es s
e el l e eg gi i b bl l e es s
P Pa ac ci ie en nt te es s n no o e el le eg gi ib bl le es s
C Co on ns se en nt ti im mi ie en nt to o
I In nf fo or rm ma ad do o
P Pa ac ci ie en nt te es s q qu ue e n no o a ac ce ep pt ta an n i in ng gr re es sa ar r
a al l e es st tu ud di io o
P Pa ac ci i e en nt t e es s q qu ue e
a ac ce ep pt t a an n i i n ng gr re es sa ar r a al l
e es st t u ud di i o o
M Me ed di i c ci i o on ne es s B Ba as sa al l e es s
A Al l e ea at t o or ri i z za ac ci i n n
I In nt t e er r v ve en nc ci i n n
E Ex xp pe er ri i m me en nt t a al l
C Co on nt t r ro ol l
S Se eg gu ui im mi ie en nt to o
E Ev va al l u ua ac ci i n n d de e r re es su ul l t t a ad do os s
E Es st tr ra at ti if fi ic ca ac ci i n n
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Sensibilidad: capacidad de la prueba para clasificar correctamente al enfermo como enfermo
o como la probabilidad de tener un resultado positivo, si se tiene la enfermedad.

Especificidad: capacidad de la prueba para clasificar correctamente al sano como sano o
como la probabilidad de tener un resultado negativo, si se est sano.

Valor predictivo positivo: es la probabilidad de que el paciente est enfermo dado que el
resultado del exmen fue positivo.

Valor predictivo negativo: es la probabilidad de que el paciente est sano dado que el
resultado del exmen fue negativo.














Condicin de inters
(Gold Estndar)

Presente Ausente
Positivo





Negativo
Resultado del
exmen en estudio
a b
c d
a +b
c +d
a +c b+d
Sensibilidad : a / a +c Valor predictivo (+) : a / a +b
Especificidad : d / b +d Valor predictivo (-) : d / c +d
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Finalmente y a modo de resumen se esquematizan los distintos diseos de
investigacin cuantitativa de acuerdo al nivel de evidencia que otorgan:





REVISIONES SISTEMTICAS DE LA LITERATURA:

Anlisis de la informacin recolectada en diferentes estudios hechos por diferentes
investigadores.
Es la sntesis de la mejor evidencia disponible.
Combina los resultados de mltiples estudios previos que han sido dirigidos a la
pregunta de investigacin planteada, para calcular una estimacin resumen del efecto.
Los clculos de estimaciones resumen de estudios previos es lo que se llama meta-
anlisis.


Recursos utilizados:

- Ruiz A, Morillo L. Epidemiologa Clnica. Investigacin clnica aplicada. Bogot, Editorial Mdica
Panamericana, 2004.
- Fletcher R, Fletcher S, Wagner E. Epidemiologa Clnica: aspectos fundamentales MASSON-
Williams & Wilkins Espaa, S.A. 2 edicin en espaol, 1998.
- Hulley SB, Feigal D, Martin M, Diseo de Investigacin clnica. Ediciones Doyma, 1997.
- Hennekens, Buring. Epidemiology in Medicine. Canada, Little Brown and Company. 1987.
- Oxman, A. Sackett, D. Guyatt, G. Por el Evidence-Based Medicine Working Group. Serie: Guas
para usuarios de la literatura biomdica J AMA. 1994.

Reporte y Serie de Casos

Correlacionales

Corte Transversal

Test Diagnstico

Casos y Controles

Cohortes

Ensayos Clnicos

Revisiones Sistemticas
Descriptivos
sin grupo
control
Analticos
con grupo control
Estudios
primarios
Investigacin
secundaria
Bajo nivel de
evidencia
Alto nivel de
evidencia
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