TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA

Volumen I

Soluciones de las cuestiones y los problemas

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

2

Captulo 1
1. No. Un frmaco puede presentar una alta permeabilidad a travs de la membrana
duodenal y tener una baja biodisponibilidad debido a un efecto de primer paso.
2. No. La permeabilidad del frmaco a travs de la membrana duodenal depende de la
solubilidad del principio activo y sta es distinta si se trata de una forma cristalina o
amorfa; anhidra o hidratada; o de un determinado polimorfo.
3. No. Los estudios a travs de rgano aislado, son estudios ex vivo.
4. No. El anlisis no compartimental es independiente de las funciones matemticas que
rigen los procesos.
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
3

Captulo 2
1. De acuerdo con la teora del mosaico fluido propuesta en 1972 por Singer y Nicholson,
las membranas estn formadas por una bicapa lipdica en la cual se encuentran embebidas
una serie de protenas, colesterol, ergoesterol, y otras molculas insertadas entre los
fosfolpidos.
2. De sus caractersticas fisicoqumicas y de la va de administracin utilizada
3. S. Cuando A<<K
M
la ecuacin de Michalis Menten se reduce a la siguiente:

dA
dt

V
M
K
M
A k
ap
A
4. Este proceso representa una barrera biolgica para la incorporacin del frmaco al
organismo y reduce el rendimiento neto de su absorcin.
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

4
Captulo 3
1. En primer lugar se requiere informacin sobre el volumen del tejido muscular y el
flujo sanguneo en esta especie animal.
En segundo lugar es preciso conocer para cada frmaco si en el tejido muscular
presenta cintica limitada por el flujo o no. En el primer caso se podra estimar el
tiempo necesario para alcanzar el equilibrio si se conoce el coeficiente de reparto
musculo/sangre. En caso contrario no se puede calcular un tiempo de equilibrio en el
tejido porque en el mismo se diferencian dos entidades cinticas con t
ss
diferentes. En
esta situacin se necesita conocer la permeabilidad y aplicar las ecuaciones
correspondientes a modelos fisiolgicos.

2. De acuerdo a las ecuaciones propuestas por Ristchel, se puede hacer una estimacin
del volumen de distribucin en pacientes geritricos a partir del valor en adultos.
Utilizando la ecuacin propuesta para pacientes de sexo masculino
( ) ( )
25 54
25 199 . 0 25 54 25

=
edad V
V
d

Un valor probable para el paciente de 86 aos es: 76,62l.

3. La concentracin de frmaco determinado en el compartimento del tampn, 130
moles/l, estar en equilibrio con la concentracin libre de frmaco en el
compartimento con la albmina.
Concentracin de frmaco en el compartimento de la albmina:
300 moles/l 130 moles/l = 170 moles/l

SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
5
Concentracin de frmaco unido en el compartimento de la albmina:
170 moles/l 130 moles/l = 40 moles/l
r = moles de frmaco unido/moles totales de protena
r = 40/700=0,057
Fraccin libre f
l
= 130/300 = 0,43
Fraccin unida f
u
= 180/300 = 0,57
O lo que es lo mismo f
u
= 1 f
l
= 1 0,43 = 0,57

4. Con el trazado de Klotz o doble recproco al representar el recproco de r frente al
recproco de la concentracin libre del frmaco se obtiene la ecuacin de una recta de
ordenada en el origen 1/n y pendiente 1/nK
a
.

r 0,136 0,386 0,719 1,695
1/r 7,368 2,593 1,390 0,590
1/F 1 0,33 0,17 0,056
Pendiente = (7,368 0,59)/(1 0,056) = 6,778/0,944 = 7,180 moles/l

1/n = 7,368 7,180 1=0,188
n = 5,31
K
a
= 261,84 10
4
l/mol


1
r
=
1
n
+
1
n K a
X
1
[ F ]

Pendiente= 1/nKa
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

6
El trazado de Scatchard se construye representando r/[F] frente a r, para obtener
una lnea recta cuya ordenada en el origen es nK
a
y la pendiente K
a
.



r 0,136 0,386 0,719 1,695
r/F 0,136 0,129 0,12 0,094

Pendiente = (0,094 0,136)/(1,695 0,136) = 0,042/1,559 = 269,40x10
4
l/mol
Ordenada en el origen nK
a
= 0,136+0,136x269,40x10
-4
l/mol = 0,139 l/mol
n = 0,139/0,0269= 5,19
r
[ F ]
= n K a - r K a
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
7
Captulo 4

1. En principio, y dado el papel relevante del CYP3A4 en su metabolismo, el candidato
es previsible que presente:
baja biodisponibilidad oral
acusada variabilidad interindividual
proclive a interacciones

2. Los metabolizadores ultrarrpidos.

3. La inhibicin del metabolismo mediado por la CYP2D6 que causa paroxetina, un
inhibidor potente de dicha enzima, supone la conversin de la paciente genotipada como
eficiente metabolizadora en deficiente. Esto implica menor capacidad para generar
endoxifeno, el metabolito activo responsable de los efectos antiestrognicos observados
al administrar tamoxifeno, y en consecuencia la prdida de eficacia constatada.

4. Respuesta b).

5. Respuesta e).
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

8
Captulo 5

1. La reabsorcin tubular de frmacos puede producirse utilizando mecanismos de
transporte especficos o inespecficos y por lo tanto pasivos, siendo la difusin pasiva el
mecanismo de reabsorcin ms frecuente. Sin embargo, ciertas sustancias como glucosa,
protenas y aminocidos son reabsorbidas mayoritariamente en los tbulos proximales
mediante mecanismos de transporte activo. Algunos frmacos como Litio y Riboflavina
se reabsorben tambin utilizando mecanismos activos. La respuesta a) es la correcta.

2. La ecuacin propuesta por Giusti y Hayton permite estimar el aclaramiento renal o la
constante de eliminacin en el paciente con insuficiencia renal a partir de la variacin en
el aclaramiento de creatinina y conociendo la fraccin de la dosis de frmaco (f
e
)
excretada inalterada por la orina en individuos con funcin renal normal, en consecuencia
las respuesta d) es la correcta.

3. La insuficiencia cardaca produce una reduccin del gasto cardaco que genera una
hipoperfusin renal. En los frmacos con baja tasa de extraccin renal y cuyo
aclaramiento depende fundamentalmente de los procesos de filtracin glomerular, los
cambios de flujo sanguneo que experimentan estos pacientes no suelen influir de forma
significativa en el aclaramiento renal. Por el contrario, los frmacos con alta tasa de
extraccin renal que suelen excretarse por excrecin tubular pueden experimentar
modificaciones en su aclaramiento renal, en este tipo de pacientes, como consecuencia de
los cambios de flujo sanguneo. Por tanto la respuesta correcta es la b).
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
9

4. La excrecin biliar se produce por un mecanismo de transporte activo, que es el
responsable del paso del frmaco desde la sangre hasta la bilis. Se han descrito tres
sistemas de transporte activo que intervienen en el proceso de la excrecin biliar. En
todos los casos el transporte se produce contra gradiente de concentracin, lo que explica
que se puedan encontrar concentraciones de frmaco en bilis 1.000 veces superiores a las
plasmticas. Por lo tanto la respuesta b) es la correcta.

5. El paso de frmaco a la leche materna mediante un mecanismo de difusin pasiva
depende del pKa del frmaco, de la diferencia de pH entre la leche y el plasma, de la
cantidad de frmaco en sangre materna y del coeficiente de reparto del frmaco no
ionizado. Al ser el pH de la leche materna (pH = 6,6) ms cido que el del plasma
(pH = 7,4), se favorece especialmente el paso de las bases dbiles.
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

10
Captulo 6
1. La respuesta correcta es b). Se reduce el aclaramiento heptico.
2. La respuesta correcta es c). El aclaramiento heptico no se modifica.
3. La respuesta correcta es d). Todos son factores que afectan al valor del aclaramiento
renal de los frmacos.
4. Estimacin del aclaramiento heptico
a) Para un frmaco con un CL
int
de 7,0 l/min
De acuerdo con la ecuacin 6.15:
int
int
.
CL
CL
CL
H
H H
+
=

min 0 , 7 min 0 , 1
min 0 , 7
. min 0 , 1
l l
l
l CL
H
+
=
min 87 , 0 l CL
H
=

Si se produce una reduccin del 25% en el flujo sanguneo heptico:
min 75 , 0 min 0 , 1 % 25 min 0 , 1 l l l
H
= =
Aplicando de nuevo la ecuacin:
min 68 , 0 l CL
H
=
Es un frmaco con alta tasa de extraccin heptica (
H
<CL
int
), por tanto, el
aclaramiento disminuye cuando se reduce el flujo sanguneo.
b) Para un frmaco con un CL
int
de 0,01 l/min:
min 10 . 90 , 9
3
l CL
H

=
Si se reduce el flujo un 25%:
min 10 . 90 , 9
3
l CL
H

=
Puesto que se trata de un frmaco con baja tasa de extraccin heptica (
H
>CL
int
),
el aclaramiento no se modifica con las variaciones del flujo sanguneo.
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
11
Captulo 7
1. El tiempo medio de residencia de un frmaco en el organismo depende de la va de
administracin utilizada. Por ello, se utilizan los trminos MRT
iv
cuando se administra el
frmaco mediante bolus intravenoso y MRT
ev
cuando se administra el frmaco por va
extravasal.
2. A partir de la siguiente ecuacin
z d p
ss
V CL = se calcula el valor del aclaramiento
plasmtico:
h L h L
mL
L
mL CL
p
/ 0375 . 0 / 038 . 0
1000
1
987 = =
Aplicando la siguiente ecuacin
p d
CL MRT V
ss
= , se estima el valor de MRT:
MRT =
V
d
ss
CL
p
=
987mL
1L
1000mL
0.0375L / h
= 26, 32h
3. El tratamiento farmacocintico de los datos experimentales, concentraciones
plasmticas de frmaco/tiempo, se basa en que el comportamiento farmacocintico del
frmaco sea lineal.
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

12
Captulo 8
1. Correcto. Se utilizan las siguientes ecuaciones:
Vd
ss
= MRT
i.v.
CL
p

14 L = MRT
i.v.
4 L/h; MRT
i.v.
= 14 L/4 L/h = 3,5 h
MAT = MRT
sol
MRT
i.v

MAT = 6 h 3,5 h = 2,5 h
2. No. El valor del MAT, es una constante para cada frmaco cuando ste se encuentra
disuelto en los fluidos circundantes a la membrana de absorcin. Por consiguiente, es
independiente de la forma farmacutica en la que ha administrado el frmaco.
3. No. La aproximacin farmacocintica no compartimental no considera ningn
compartimiento.
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
13
Captulo 9

1. k
0
= 16,2 20 = 324 mg/h = 5,4 mg/min

2. D
bolus
= 0,21 20 = 4,2 mg/kg

3.
p
ss
CL
k
C
0
= El valor de k
0
en el paciente con menor aclaramiento deber ser la mitad
del valor de k
0
en el paciente con mayor aclaramiento.
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

14
Captulo 10.
1. El frmaco problema, de acuerdo con la ecuacin representativa de su trnsito a travs
del organismo, indica que se trata de un frmaco cuyas caractersticas farmacocinticas
pueden explicarse de acuerdo con un modelo monocompartimental administrado por va
intravenosa.
a) Para calcular el volumen de distribucin, aclaramiento plasmtico y semivida se
utilizan las siguientes ecuaciones:
0
C
D
Vd = , Vd =
250 mg
15 mg / l
= 16, 6 l
e p
k Vd CL = , h l h l CL
p
/ 15 , 4 250 , 0 6 , 16
1
= =


e
k
t
2 ln
2 / 1
= , h
h
t 77 , 2
250 , 0
693 , 0
1 2 / 1
= =



b) La cantidad de frmaco que queda en el organismo despus de 5 horas de su
administracin, se estima a partir de la ecuacin matemtica representativa,
sustituyendo el valor del tiempo por 5 h y posteriormente transformando la
concentracin en cantidad, teniendo en cuenta el volumen de distribucin.
l mg e C / 29 , 4 0 , 15
5 250 , 0
5
= =


5 5
C Vd A = , mg l mg l A 25 , 71 / 29 , 4 6 , 16
5
= =
c)
% dosis eliminada =
AUC
0
t
AUC
0

100,
AUC
0
t
=
C
0
k
e
(1e
k
e
t
) , AUC
0
t
=
15, 0
0, 250
(1e
0, 2505
) = 42.8 mgh/ l
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
15
AUC
0

=
C
0
k
e
, l h mg AUC / 60
250 , 0
0 , 15
0
= =

% dosis eliminada =
AUC
0
t
AUC
0

100 ,
% dosis eliminada =
42, 8
60
100 = 71, 3%
Si el comportamiento farmacocintico se asume lineal hasta 1.000 mg, los valores
de los parmetros CL
p
, V
d
y t
1/2
no varan y por tanto sus valores son los indicados en el
apartado a).
El valor de

0
AUC es directamente proporcional a la dosis administrada. Luego:
p
CL D AUC =

0
, l h mg h l mg AUC / 96 , 240 / 15 , 4 1000
0
= =

2.
a) En el caso de tratarse de un frmaco de caractersticas monocompartimentales, la
velocidad de eliminacin variar en funcin del tiempo y ser proporcional a la
concentracin o cantidad de frmaco remanente en el organismo de acuerdo con la
ecuacin:
A k
dt
dA
e
= .
El valor de la constante de velocidad de eliminacin, en valor absoluto equivale a la
pendiente de la recta que relaciona los logaritmos neperianos de las concentraciones
plasmticas de frmaco respecto al tiempo.
Por consiguiente, el valor de k
e
, ser constante durante todo el tiempo que permanezca el
frmaco en el organismo.
b) Si el comportamiento farmacocintico del frmaco es bicompartimental, tambin su
velocidad de eliminacin vara en funcin del tiempo y ser proporcional a la
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

16
concentracin o cantidad de frmaco remanente en el compartimiento central
(compartimiento a partir del cual se elimina el frmaco, proceso regido por la
microconstante k
10
). Se trata de un proceso de primer orden, luego:
C k dt
dC

10
=
, o
A k dt
dA

10
=
por lo que la velocidad de eliminacin variar a
cada unidad de tiempo.
En este caso, el valor de la constante de velocidad de eliminacin corresponde al valor de
la microconstante, k
10
, que permanecer constante durante todo el proceso de
eliminacin.
3.
a) Si en la ecuacin
t t
e e C
212 , 0 615 , 0
0 , 15 0 , 12

+ = el valor de t = 0; queda
27 0 , 15 0 , 12 = + = C , ya que e
0
=1.
El valor de la semivida biolgica se obtiene a partir de la ecuacin
h
n
t 26 , 3
212 , 0
2 1
2 / 1
= =
b) El clculo de las macroconstantes es directo. El de las microconstantes, se obtiene
por aplicacin de las ecuaciones correspondientes.

1
= 0,615 h
-1
;
2
= 0,212 h
-1

k
21
= 0,435 h
-1
; k
10
= 0,299 h
-1
; k
12
= 0,093 h
-1


c) Los volmenes de distribucin y aclaramiento plasmtico se estiman a partir de las
ecuaciones representativas de estos parmetros.
V
c
= 9,25 l ; V
dss
= 11,22 l ; Vd
area
= 13,06 l ; CL
p
= 2,76 l/h

SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
17
d) El porcentaje de rea bajo la curva de niveles plasmticos en fase
1
y fase
2
,

se
estima teniendo en cuenta las reas parciales en cada fase y el rea total.
1

AUC = 19,51 mgh/l ;

2

AUC = 70,75 mgh/l ;

0
AUC = 90,30 mgh/l
% 66 , 21 %
1
=

AUC , % 34 , 78 %
2
=

AUC
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

18
Captulo 11.
1. S. De acuerdo con la funcin de Bateman:
) (
max max
max
t k t k
el a a d
a el
e e k k k V D F C

= ; si disminuye el volumen de
distribucin (V
d
), el valor de C
max
aumenta.

2. S. Se utiliza la ecuacin:
0
0
0 0
t
t
AUC AUC AUC + =

;
0
0
0 0
t
t
AUC AUC AUC =

;

0
t
AUC = 45 (-5) = 50 (mg/l).h.
A partir de la ecuacin:

=
0
/
t p
AUC D F CL
;
F = 1; CL
p
= 100/50 = 2,0 l/h

3. No. Los valores obtenidos para
1
y
2
administrado el frmaco por va intravenosa,
son similares a los obtenidos cuando el frmaco se administra por va oral con la forma
farmacutica que lo contiene. Por consiguiente, el valor de la constante de velocidad de
absorcin, es de, k
01
= 1,116 h
1
, valor superior al de
2
. Este hecho pone de manifiesto
que no se presenta el fenmeno de flip flop.

4. No. Puede darse el caso que el comportamiento farmacocintico del frmaco sea
bicompartimental, debido a que se haya producido la reduccin de una exponencial por
los motivos expuestos en el texto.

5. S, son negativos. El hecho de que todos los valores residuales sean negativos equivale
a considerar que se trata del proceso ms rpido independientemente de que corresponda
al proceso de disposicin rpido (
1
) o al proceso de absorcin, (k
01
).
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
19
Captulo 12

1.
a) La velocidad de infusin puede calcularse sin necesidad de considerar un modelo
farmacocintico concreto:
20 70 086 , 0
0
= =
ss p
C CL k = 120,4 mg/h
b) Con un tiempo de infusin superior a 4 veces el valor de la semivida del frmaco, la
concentracin plasmtica alcanzada ser superior al 94% de C
ss
.
70 086 , 0
70 1 693 , 0 2 ln
2 / 1

=
p
d
CL
V
t = 8,06 h
4 8,06 = 32,2 h.
Despus de 33 horas de infusin, la concentracin plasmtica ser superior a 18,8 mg/l
(0,94 20 mg/l). A las 40 horas del inicio de la infusin (5 8,06 h) la concentracin
plasmtica ser de, aproximadamente, 19,4 mg/l (0,97 20 mg/l).
c)
ss d bolus
C V D
area
= = 1 70 20 = 1400 mg. La concentracin plasmtica inicial ser
superior a 20 mg/l.
d)
70 1
70 086 , 0
2

= =
area
d
p
V
CL
= 0,086 h
1

4 086 , 0
1
4 , 120
1
2
02
01

=
e
T
e
k
k

= 413,6 mg/h

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

20
Captulo 13
1.
Frmaco
1
1
h l 0 , 25
l h mol
mol
0 , 4
100
Cl

=
1
11
h 50 , 0
h 0 , 2
1
k

= = l 50
h
h l
5 , 0
0 , 25
V
1
1
= =

La fraccin de frmaco excretada por la orina (
u
f ), la constante de velocidad de
excrecin urinaria
(
10
k ) y la constante de velocidad de metabolizacin (
12
k ) son:
20 , 0
mol
mol
0 , 100
0 , 20
X
A
k
k
f
0
U
11
10
U
=

= = =


1 1
10
h 10 , 0 h 50 , 0 20 , 0 k

= =

1
10 11 12
h 40 , 0 k k k

= =
Metabolito
Debido a que todo el metabolito formado se excreta por la orina
20 22
k k = , y podemos
calcular la constante de velocidad de eliminacin del metabolito a partir de la diferencia
entre los tiempos medios del metabolito y del frmaco (ver cuadro 13.2, pgina 410):
h 0 , 10 0 , 2 0 , 12
k
1
20
= =
1
20
h 10 , 0
h 0 , 10
1
k

= =
La cantidad de frmaco que se metaboliza, igual a la cantidad total de metabolito
excretado por la orina, son 80,0 mol ; el aclaramiento y el volumen aparente de
distribucin del metabolito son:
1
1
M
h l 0 , 10
l h mol
mol
0 , 8
0 , 80
Cl

= l 0 , 100
h
h l
10 , 0
0 , 10
V
1
1
M
= =

Las ecuaciones que determinan las concentraciones plasmticas de frmaco y de
metabolito son (ver ecuaciones 13.34 y 13.35):
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
21
t 50 , 0
p
e
50
100
c

= ( )
t 50 , 0 t 10 , 0
M
e e
10 , 0 50 , 0
40 , 0
100
80
c

=
La curva de excrecin urinaria del frmaco es:
( )
t 50 , 0
u
e 1
50 , 0
10 , 0
100 X

=
2.
La diferencia de reas relativas se define en la ecuacin 13.63. Las reas bajo la curva
de niveles plasmticos tiempo para el frmaco y el metabolito, tas la administracin IV y
oral son:
V k
X
AUC
11
0 IV
=
M 22 11
12
0
IV
M
V k
1
k
k
X AUC =
V k
X F
AUC
11
0 OR
=
M 22 22
12
0
OR
M
V k
1
k
k
X F AUC =
Es inmediato comprobar que
0
k
k
V
V
k
k
V
V
22
12
M 22
12
M
R
= =
3.
Para identificar la presencia del efecto de primer paso calcularemos la diferencia de
reas relativas; obsrvese que si la farmacocintica es lineal, la dosis de frmaco
administrada por va IV y por va oral pueden diferir.
70 , 1
8 , 18
8 , 26
8 , 17
1 , 55
R
= =
R
>1 y por lo tanto deducimos que el sinitrodilo sufre un efecto de primer paso.
La tasa de extraccin heptica la calcularemos utilizando la ecuacin 13.65; obsrvese
que hemos de corregir la dosis administrada por va oral:
76 , 0
8 , 18
4 / 8 , 17
1 ER =
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

22
Es decir, si la fraccin de dosis absorbida F = 1, la fraccin de dosis metabolizada por
el efecto de primer paso es igual a 0,76.
La vida biolgica media del frmaco es 23 minutos, netamente inferior a la observada
para el metabolito tras la administracin del frmaco (80 minutos). Podemos concluir que
no es una vida media aparente.
La dosis de frmaco administrada por va IV, 10,0 mg, equivale a
4
10 167 , 4 nmol; el
aclaramiento plasmtico del frmaco es:
1 3
1
4
h ml 10 216 , 2
ml h nmol
nmol
8 , 18
10 168 , 4
Cl

= =
Debido a que la relacin estequiomtrica de la biotransformacin es 1:1, la cantidad
de metabolito formado es igual a la cantidad de frmaco administrado siempre y cuando
expresemos la cantidad de substancia en unidades molares; por lo tanto, el aclaramiento
del metabolito es igual a:
1 3
1
4
M
h ml 10 555 , 1
ml h hmol
nmol
8 , 26
10 167 , 4
Cl

= =
4.
a) La informacin suministrada por las dos primeras ecuaciones del problema no son
incompatibles con el modelo de cadena metablica. No es posible calcular todos los
parmetros del modelo (ver ecuaciones 13.34 y 13.35) porque no conocemos el
aclaramiento plasmtico del metabolito o en su defecto la fraccin metabolizada de
frmaco.
b) La diferencia de reas relativas es:
13 , 0
22 , 6
36 , 7
23 , 5
89 , 6
R
= =
El frmaco no sufre efecto de primer paso.
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
23
Captulo 14
1. En primer lugar se calcula la velocidad de excrecin en cada intervalo de tiempo y se
representa U/t frente a T (tiempo medio del intervalo considerado).
T (horas) U/t (g/h)
0,5 370
2 214,5
4 105
7 35

Tiempo (horas)
0 1 2 3 4 5 6 7 8
V
e
l
o
c
i
d
a
d

d
e

e
x
c
r
e
c
i

n

u
r
i
n
a
r
i
a

(
u
g
/
h
)
10
100
1000
k
el

a) Por regresin lineal de los valores log U/t frente a T se obtiene k
e
=0,36 h
1

(pendiente de la recta) y a partir de sta la semivida: 1,915 h.
b) C
3h
=
100mg
100L
e
0.36h
1
*3h
= 0, 338mg / L
c) La ordenada en origen de la regresin lineal corresponde a D k
t
U
u
=

0
, de
donde se calcula k
u
=4.4410
-3
h
-1
; puesto que k
e
=k
u
+k
m
, se deduce que el frmaco se
elimina en un 98,9% por metabolismo.
d) Como el frmaco se elimina en un 98.9% por biotransformacin, la semivida
apenas se ve afectada por la funcionalidad renal, en caso de anuria, k
u
=0 y t
1/2
=1,936 h, en
caso de funcionalidad renal reducida al 50%, k
u
=2.2210
3
h
1
y t
1/2
=1,925 h
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

24
2. A partir de los datos se calcula el tiempo medio de cada intervalo de recogida de orina
(T), el cociente U/t y la cantidad excretada en orina (U) y remanente en organismo
(U

U). Se considera U

la media aritmtica de los dos ltimos puntos de U.

T (horas)
U/t
(mg/h)
U (mg) (U

U) (mg)
0,25 12,11 6,05 93.14
0,75 21,83 16,97 82,23
1,25 23,06 28,50 70,70
1,75 21,31 39,16 60.04
2,50 17,25 56,41 42,79
3,50 13,34 69,75 29,45
5,00 8,00 85,75 13,45
7,00 4,17 94,08 5,12
9,00 2,09 98,26
11,00 0,94 100,14

Se representa U/t frente a T para obtener la curva distributiva:
Tiempo (horas)
0 2 4 6 8 10 12
V
e
l
o
c
i
d
a
d

d
e

e
x
c
r
e
c
i

n

(
m
g
/
h
)
0,1
1,0
10,0
100,0
k
e
k
a

SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
25
Por regresin lineal de los 5 ltimos valores log U/t frente a T se obtiene k
e.
y
la ordenada en origen equivale a
e a
a u
k k
D f k k
o extrapolad
t
U

0
. A partir de este
valor se calcula la biodisponibilidad, f.
Por el mtodo sigma-menos se calcula el valor de k
a
.
Una vez obtenidos estos valores se calcula U
,
e
u
k
k
D f U =

k
e
(h
1
)
k
u
(h
1
)
0,35
0,21
k
a
(h
1
) 1,37
f (%) 65
U

(mg) 98,97
Por otra parte, para construir la curva acumulativa se representa U frente a T.
Posteriormente U

U frente a T para el clculo de k

e
.
Tiempo (horas)
0 2 4 6 8 10 12
C
a
n
t
i
d
a
d

e
x
c
r
e
t
a
d
a
/
r
e
m
a
n
e
n
t
e

(
m
g
)
1
10
100
k
a
k
e

Por regresin lineal de los 4 ltimos valores U

U frente a T se obtiene k
e.
y la
ordenada en origen E
0
.
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

26
Por el mtodo de los residuales, aplicado a los 3 primeros puntos, se calcula el
valor de k
a
y la ordenada en origen A
0

A partir de E
0
y A
0
se puede recalcular U

y estimar f.
k
e
(h
1
)
k
u
(h
1
)
0,48
0,29
k
a
(h
1
) 1.49
A
0

E
0


60,95; U

(mg) calculado a partir de A
0
es de 128.24, f=85%
148,41 U

(mg) calculado a partir de E
0
es de 100.6, f=67%


SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
27
Captulo 15


1.
a) l mg
e V
D
C
e
k
d
ss
/ 22 , 25
1
1
max
=

=


l mg e
e V
D
C
e
e
k
k
d
ss
/ 24 , 0
1
1
min
=

b) 01 , 1
1
1
=

=

e
k
e
R

c) El estado de equilibrio se alcanzara con la primera dosis ya que no se
produce acumulacin.
Se asume que el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio es 5 t
1/2
.
t
1/2
= 0,8 h. 5t
1/2
= 4 h
d) No.

2.
Tiempo Cp LnCp
0,25 24,26 3,19
0,50 23,54 3,16
1,00 22,17 3,10
2,00 19,67 2,98
3,00 17,44 2,86
4,00 15,47 2,74
5,00 13,72 2,62
6,00 12,17 2,50
7,00 10,79 2,38
8,00 9,57 2,26

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

28


a) k
e
= 0,12 h
-1


Ln C
0
= 3,21 C
0
= 24,8 mg/l

d
V
D
C =
0
V
d
= 20,2 l
l mg
e V
D
C
e
k
d
ss
/ 66 , 48
1
1
max
=

=


l mg e
e V
D
C
e
e
k
k
d
ss
/ 53 , 11
1
1
min
=

l mg
V K
D
C
d e
ss
/ 78 , 25 =

=

b) Se asume que el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio es 5 t
1/2
.
t
1/2
= 5.78 h. 5 t
1/2
= 29 h

c) 31 , 1
1
1
=

=

e
k
e
R
d) ( ) ( ) h f
k
n
ss
e
55 , 11 75 , 0 1 lg
12 , 0
303 , 2
1 lg
303 , 2
= = =
y = 0,12x + 3,2189
R
2
= 1

SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
29


El 75% del estado de equilibrio se alcanzara a las 11,55 h

3. La respuesta correcta es la b).
4. La respuesta correcta es la d).
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

30
Captulo 16

1.
- Clculo del intervalo posolgico
h Ln
C
C
Ln
k
des
des
e
10
10
20
0693 , 0
1 1
min,
max,
max
= = =
El intervalo seleccionado ser 8 horas (ver apartado 16.4.1)
- Clculo de la dosis de mantenimiento a partir de la ecuacin de la
concentracin media
ss d e
C V k

D F
=

Considerando una biodisponibilidad del 100% para la

va I.V.
mg L mg L h h C V k D
ss d e
166 / 15 20 0693 , 0 8
1
= = =


Redondeando a una posible dosis comercial, se recomendaran 150 mg de
dosis de mantenimiento. Puesto que la utilizacin de la ecuacin de la
concentracin media supone una aproximacin sera conveniente comprobar en
las ecuaciones Cmax y Cmin que la dosis recomendada originara concentraciones
teraputicas (probable en este caso, dado que el frmaco presenta una semivida
larga: 10 horas)
- Clculo de la dosis de choque
mg L L mg V C D
d des
400 20 / 20
max,
= = =

SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
31
2. El valor de la concentracin media en el estado de equilibrio estacionario
alcanzada tras la administracin de un frmaco en forma de infusin continua est
condicionado por la velocidad de administracin (K
0
) y por el aclaramiento plasmtico
del frmaco (CL
p
). Vase apartado 16.3.

3. Puesto que, en cinticas lineales, las concentraciones son directamente
proporcionales a las dosis administradas, si stas se duplican tambin lo harn
las concentraciones.

4. Si se duplica el intervalo posolgico manteniendo la dosis diaria administrada,
en el estado de equilibrio, la concentracin media permanece inalterada, ya que
se mantiene la relacin D/, mientras que se observar una gran disminucin en
Cmin y prcticamente se duplicar Cmax.

5. Para un frmaco de ndice teraputico bajo y semivida de eliminacin de
2 horas, la forma de administracin recomendada es la perfusin intravenosa,
sin necesidad de administrar dosis de choque (vase cuadro 16.1).

6. Para un frmaco de ndice teraputico alto y semivida de eliminacin muy
larga (30 h), se recomendara la administracin de una dosis diaria (lo que implica
< t
1/2
)

y en caso de ser necesaria la administracin de una dosis de choque, sta sera,
al menos, el doble de la dosis de mantenimiento (vase cuadro 16.1).

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

32
Captulo 17

1. La concentracin ms alta de NEQ a la que no se observa precipitado es la que se
obtiene al adicionar 5 L de disolucin de NEQ en DMSO a 100 L de tampn. En esta
situacin, la concentracin de NEQ es 0,95 mM. Este dato se toma como valor
aproximado de solubilidad a efectos de cribado. Dado que el peso molecular es 450 Da,
esta concentracin equivale a 0,43 g/L o 0,043%, inferior al 0,1%, por lo que es
previsible que haya que acudir a un recurso tecnolgico adecuado para incrementar su
solubilidad en agua.

2. La superficie de comprimido expuesta es 0,636 cm
2
y la pendiente de la recta que
resulta de representar la cantidad disuelta dividida por el rea (mg/cm
2
) frente al tiempo
(min) es 0,79. Por lo tanto, la velocidad intrnseca de disolucin es 0,79 mg/(cm
2
min).

3. Para calcular el coeficiente de reparto se utiliza la expresin:
( ) ( )
0 , 9
05 , 0
05 , 0 50 , 0
/
=

=
w
w i
w o
C
C C
P
La lipoflia intrnseca, logP
o/w
, es 0,95.
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
33


Captulo 18

1. 2,67 horas

2.

Frmaco Dosis (mg) Solubilidad
C
s
min

(mg/ml)
a

A
n
D
o
D
n

Digoxina 0,5 0,024 9,0 0,08 0,35
Griseofulvina 500,0 0,015 9,0 133,33 0,22

3.
Frmaco Dosis
(mg)
Solubilidad
C
s
min

(mg/ml)
a

P
eff
A
n
D
o
D
n

Piroxicam 20 0,007 7,810
4
cm/s 7,02 11,43 0,10
Cimetidina 800 6 0,3510
4
cm/s 0,32 0,53 86,40
Metoprolol 100 1000 210
4
cm/s 1,80 0,0004 14400
Furosemida 40 0,05 0,310
4
cm/s 0,27 3,20 0,72


D
o
>1 para el piroxicam. Es un frmaco de baja solubilidad. A partir de la figura
18.2 se estima una F
a
= 0,12 (12%)
D
o
<1 para la cimetidina. Es un frmaco de alta solubilidad.
F
a
= 1exp(2A
n
)=0,473 (47,3%)
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

34
Captulo 19
1. Si. Teniendo en cuenta que las condiciones sink indican que, en general, la cantidad de
medio empleado ha de ser 3 veces superior al requerido para formar una solucin
saturada del frmaco (USP 32, 2009; BP 6.0. 2007); segn sus solubilidades, la
concentracin mxima a disolverse a los pH 6.8, 4.5 y 1.2 es de 150, 360 y 1200 ml g / ,
respectivamente. Como la dosis a disolverse es de 500 mg, el volumen de lquido
necesario para cumplir con las condiciones sink ser para cada pH de 6000, 2500 y 750
ml, respectivamente. Como los vasos para la disolucin son de 900 ml de capacidad, el
medio de disolucin, que cumplir las condiciones sink ser el de pH 1.2.
2. Si. Al utilizar la siguiente ecuacin: ( )
d d d
k A A t / / ln
0 0
=
1
0
min 355 . 0 ; 200 ; 98 . 224 416 . 5 log

= = = =
d d d
k mg A mg anti A
( ) min 33 . 0 355 . 0 / 200 / 98 . 224 ln =
3. Si. El nmero de parmetros utilizado en la ecuacin de orden uno es de 3
( )
0
, t y k A
d d
y en la ecuacin de Weibull, es de ( )
2 0
, , y t t A
d d
.
4. No. La Eficiencia de disolucin es un parmetro no modelstico y su clculo se lleva a
cabo independientemente del modelo que sigue el frmaco en un proceso de velocidad de
disolucin a partir de la formulacin que lo contiene.
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
35
Captulo 20
1. No. Las formas farmacuticas de liberacin retardada, se disean para frmacos cuya
molcula se altera en el medio cido del estmago. Respecto a las formas farmacuticas
convencionales slo vara el periodo de latencia (t
0
), presentando los mismos valores para
C
max
y t
max
estimado a partir de t
0
y asumiendo la velocidad de absorcin similar.

2. S. Se utilizan las siguientes ecuaciones:
F = 1/[1 + k
2
t
n
/k
1
], y R/F = k
2
t
n
/k
1


F = 1/[1 + 0,150
0,6
/0,2= 0,1605 (16%)
R = 1 0,1605 = 0,8395 (84%)

3.- S. El porcentaje de frmaco disuelto a cada tiempo preestablecido, est en funcin de
la pauta de dosificacin ().

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

36
Captulo 21
1. Aplicando la ecuacin 21.11 se deduce que la biodisponibilidad absoluta de la solucin
oral del frmaco es:
F =
730 /10
425 / 5
= 0, 858 es decir un 85,8%
2. Por aplicacin de la ecuacin 21.15 se obtiene la biodisponibilidad relativa de las
cpsulas y de los comprimidos.
Para las cpsulas F
rel
= 650/750= 0.866 es decir 86,6%
Para los comprimidos F
rel
=725/750= 0.966 es decir 96,6%
La combinacin de los valores de C
max
y de t
max
evidencia que la velocidad de absorcin
del frmaco formulado en cpsulas es inferior que cuando se formula en comprimidos. El
valor del C
max
del frmaco formulado en cpsulas es inferior al que se cabra esperar para
una biodisponibilidad del 86.6% (13 ng/ml). En cambio la disminucin del C
max

observado cuando el frmaco se formula en comprimidos es el que se esperara de su
biodisponibilidad relativa (14,5 ng/ml) y el t
max
es idntico al de la solucin oral por lo
que cabe esperar una velocidad de absorcin similar a la de la solucin y superior a la
observada con las cpsulas.
3. Aplicando la ecuacin 21.26. La biodisponibilidad absoluta del frmaco sera:
iv
u
ev
u
D
A
D
A
F

SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
37
F =
2
5
0, 8
1
=
0, 4
0, 8
= 0, 5 es decir un 50%
4. La biodisponibilidad se determina por aplicacin de la ecuacin 21.9
F =
Cl
p
AUC
0

D

F =
10 400
5000
= 0, 8 es decir un 80%

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

38
Captulo 22.
1. No es cierto. Para la realizacin del estudio de bioequivalencia nicamente es
preciso administrar la misma dosis de principio activo.
2. El diseo paralelo podra ser adecuado cuando la variabilidad interindividual es
menor que la intraindividual, cuando la semivida del frmaco es muy prolongada,
cuando el frmaco presenta toxicidad y cuando el coste de mayor nmero de
individuos es menor que el de un perodo de tratamiento adicional.
3. El clculo del nmero mnimo de individuos para llevar a cabo del estudio de
bioequivalencia, despus de realizar el estudio piloto, se obtiene por aplicacin
directa de la ecuacin 22.2.
N = 2 887,075/20
2
(1,96 + 0,84)
2
+ 0,5 1,96
2
= 36,69
Redondeando a un nmero par, el nmero mnimo de individuos es de 38.
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
39
Captulo 23
1. La observacin de los valores promedios de
t
AUC
0
,

0
AUC y de C
max
permiten
comprobar que la formulacin problema es suprabioequivalente en comparacin a la
formulacin de referencia. De hecho la biodisponibilidad relativa determinada con las
reas truncadas es de 1,3 (130/100) y con las reas de desde cero a infinito es de 1,33
(140/105). Tambin las relaciones de C
max
es de 1,3 (13/10). Luego en este caso no hace
falta el anlisis estadstico y la determinacin de los intervalos de confianza 90% ya que
la biodisponibilidad relativa determinada es superior al limite superior del intervalo de
confianza requerido para la bioequivalencia (1,2 para datos no logotransformados). La
recomendacin en este caso sera la reformulacin de la formulacin problema.

2. El dictamen acerca de la bioequivalencia segn la legislacin Europea, se basa en la
determinacin del intervalo de confianza 90% de la biodisponibilidad relativa empleando
los datos logotransformados. Para ello se aplica la ecuacin
( )
( )

n
V
t
AUC AUC
r
R P
e e
2

ln ln
,

e
4.8908724.849701
( )
e
1.8119
( )

20.0062671
12
= e
0.041171
e
0.058559


La resolucin de la ltima expresin permite obtener unos intervalos de confianza
de 0,98276 y de 1,10487 comprendidos entre el intervalo 0,8 y 1,25. La formulacin
problema es pues bioequivalente a la formulacin de referencia. El valor de t utilizado, es
el valor de la t de Student para un nivel 0,05 (ensayo unilateral) y para 10 grados de
libertad (n2 = 122 = 10)
TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

40

3.
a) El primer comentario que surge de la observacin de los valores de AUC de la tabla, es
que, la diferencia entre
t
AUC
0
y

0
AUC pone en evidencia un valor de extrapolacin
importante tanto para la formulacin problema como para la formulacin de referencia.
La extrapolacin para la formulacin problema es:
(145-105)/145 = 0,276, es decir, un 27,6% y, para la formulacin de referencia es
(140100)/140 = 0,286, es decir, de un 28,6%. En ambos casos superior al 20% aceptado.
La duracin del muestreo puede haber sido corto o la sensibilidad de la tcnica analtica
insuficiente.
b) Si atendemos al valor de la varianza residual 3200 se calcula el coeficiente de
variacin mediante la expresin:
4 . 40 100
140
3200
100 %
0
= = =

referencia
r
AUC
V
CV
Este valor de 40,4% indica que el frmaco es altamente variable y que en el
diseo del estudio definitivo de bioequivalencia se debe tener en cuanta para la
determinacin del nmero de individuos a participar en el ensayo. Cabe la posibilidad de
considerar un diseo replicado dado la elevada variabilidad.
4.
a) La semivida del frmaco es de 5 horas, luego con una semana de blanqueo entre
administraciones sera ms que suficiente (>10 semividas del frmaco), por consiguiente,
en este sentido sera factible considerar un diseo cruzado estndar 22.
SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS
41
b) Por otra parte, teniendo en cuenta los valores de variabilidad intraindividual (7,5%) y,
el valor aproximado de biodisponibilidad relativa (de 0,9 a 1,15), se necesitaran entre 8 y
12 individuos para poder evaluar la bioequivalencia con una potencia de cmo mnimo el
80%. Puesto que el mnimo nmero de individuos permitido es de 12, se incluiran 12
individuos, 6 asignados a la secuencia RP y los restantes a la secuencia PR.