Biofarmacia y

Farmacocintica
Bsica
Antonio M Rabasco lvarez
L
a Biofarmacia estudia la influencia de la formulacin y la tcnica
de elaboracin de un medicamento sobre su actividad teraputi-
ca. En ella se consideran los efectos de la forma de dosificacin so-
bre la respuesta biolgica y los factores que pueden afectar al prin-
cipio activo y a la forma farmacutica que lo incluye.
La Farmacocintica explica la permanencia del frmaco en el orga-
nismo, cuantificando todos los procesos que se producen.
El inters bsico del estudio de estas materias se basa en determi-
nar las dosis ms adecuadas y el intervalo de administracin en for-
mas farmacuticas de biodisponibilidad ptima. Por otra parte, permi-
te predecir y calcular la concentracin de los frmacos en diferentes
rganos, con el fin de instaurar un rgimen teraputico ptimo.
El conjunto de procesos que caracterizan la evolucin temporal de
un medicamento, tras ser administrado a un organismo, en determi-
nadas condiciones y bajo una va de administracin especfica, se
denomina LADME.
El acrnimo LADME est formado por las iniciales de las cinco eta-
pas que pueden llegar a producirse durante el trnsito del medica-
mento por el organismo: liberacin, absorcin, distribucin, metabo-
lizacin y excrecin. Globalmente, la metabolizacin y excrecin
pueden agruparse bajo el trmino eliminacin y, junto con la distri-
bucin, reciben la denominacin de disposicin (Figura 1).
LIBERACIN
Constituye la salida del frmaco de la forma farmacutica que lo
transporta. Por lo general, implica la disolucin del frmaco en algn
medio corporal. Mediante la aplicacin de procesos farmacotcnicos
adecuados se puede conseguir modular la velocidad de liberacin,
pudindose liberar rpidamente o, de forma alternativa, efectuarse
de un modo mucho ms lento.
Entre los factores que influyen en la velocidad de liberacin pue-
den citarse (Tabla I):
Tamao de partcula del frmaco. Para una misma cantidad, un
menor tamao de partcula dar lugar a un aumento de la super ficie
de contacto entre el frmaco no disuelto y el medio de disolucin y,
29
Biofarmacia y Farmacocintica Bsica
C O N C E P T O S G E N E R A L E S E N F A R M A C O L O G A
por tanto, a una mayor velocidad de disolucin. Por ello, en el caso
de los frmacos muy poco solubles en agua, como por ejemplo gri-
seofulvina, es habitual utilizar polvo micronizado con el fin de conse-
guir incrementar su velocidad de disolucin.
Pero no todo son ventajas: al disminuir el tamao de partcula, au-
mentar su reactividad y, por tanto, la posibilidad de degradacin si el
frmaco es inestable en el medio gstrico o provocar efectos indesea-
bles locales, si se trata de productos irritantes (Figura 2).
Solubilidad del frmaco: por regla general, los frmacos suelen
ser cidos o bases dbiles. Por ello, su solubilidad vara enorme-
mente en funcin del pH del medio donde se encuentren.
As, los frmacos bsicos se disuelven mucho ms fcilmente en un
medio cido, como el gstrico, mientras que los cidos lo hacen pre-
ferentemente en medio alcalino. De este modo, pequeas modifica-
ciones del pH del medio de disolucin pueden hacer variar la solubili-
30
FORMULACION A
FORMULACION B
Tiempo (h)
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

p
l
a
s
m

t
i
c
a

(
m
g
/
m
l
)
0 1 2 3 4 6
2,0
4,0
6,0
8 10 12 14 16 20
1
/
2
Figura 1. Curvas de concentracin-tiempo para cantidades iguales de frmaco y formulaciones diferentes
en administracin oral. (Cortesa de D.I. Chodos and A.R. Di Santo, Fuente interna).
B I O F A R M A C I A Y F A R M A C O C I N T I C A B S I C A
dad de una determinada sustancia y, por ello, aumentar o disminuir la
fraccin ionizada, que es la ms soluble en agua, con las consiguien-
tes implicaciones que conlleva a efectos de disolucin y absorcin.
Pero, adems, existen otros factores que influyen de forma nota-
ble sobre la solubilidad de un frmaco: tal es el caso de la formacin
de sales y steres o la eleccin de diferentes polimorfos.
Formulacin del medicamento: el tipo de excipientes que se inclu-
yan en la formulacin juega un importante papel, ya que segn sea
su naturaleza hidrfila o lipfila pueden favorecer o dificultar el
contacto entre el frmaco y los lquidos corporales, hidrfilos, y as
modificar su velocidad de disolucin.
Tcnica de elaboracin: en algunas formas farmacuticas, la tc-
nica de elaboracin utilizada no presenta mucha relevancia en cuan-
to a los aspectos de liberacin pero, en ciertos casos, como en los
comprimidos, puede ser un factor determinante.
31
m
g
/
m
l
0
0,5
1,0
Griseofulvina micronizada 500 mg
Griseofulvina ultramicronizada 250 mg
Griseofulvina ultramicronizada 500 mg
2 4 6 8 10 12 24
Tiempo (h)
Figura 2. Concentraciones plasmticas de griseofulvina tras dosis nica en formas micronizada y ultrami-
cronizada. (Adaptado de Barret y Bianchini, con la autorizacin de Therapeutic Research Press, Inc.).
C O N C E P T O S G E N E R A L E S E N F A R M A C O L O G A
Tipo de forma farmacutica utilizada: junto a la formulacin y a
la tcnica de elaboracin, la forma galnica adoptada por el medi-
camento posibilita la obtencin de velocidades de liberacin ms o
menos rpidas en funcin de los deseos del fabricante.
De modo muy general, la velocidad de liberacin de las diferen-
tes formas galnicas va a mantener, de mayor a menor, el siguien-
te orden: soluciones acuosas, emulsiones O/A, soluciones oleo-
sas, emulsiones A/O, suspensiones acuosas y suspensiones
oleosas para las formas lquidas.
En el caso de las formas slidas: polvos y granulados, cpsulas de
gelatina duras, comprimidos y grageas.
ABSORCIN
Podra afirmarse que es la verdadera entrada del frmaco en el or-
ganismo, atravesando diferentes membranas. Evidentemente, slo
cabe hablar de absorcin en el caso de una administracin extrava-
sal, ya que si un medicamento se administra directamente en un va-
so sanguneo, no se produce ni liberacin ni absorcin.
La absorcin implica el paso de las molculas del frmaco a travs
de una o ms membranas biolgicas, antes de llegar a la circulacin
sistmica. Por tanto, es necesario describir brevemente las caracte-
rsticas de estas membranas.
La membrana celular est constituida por una doble capa de fosfo-
lpidos, que orientan sus cadenas hidrocarbonadas, hidrfobas, ha-
cia el interior, frente a frente. La parte hidrfila de dichas molculas
se orienta hacia el exterior, estando en contacto con los medios
acuosos extra e intracelulares.
Por otra parte, existen protenas globulares que se sitan recu-
briendo algunas zonas o incluyndose entre los lpidos, as como po-
ros de dimetro variable, entre 8 y 80 , aproximadamente, segn el
tipo de membrana (Figura 3).
El paso de los frmacos a travs de estas membranas puede efec-
tuarse siguiendo diferentes vas:
Difusin pasiva: es el mecanismo de absorcin ms utilizado por
los frmacos. El flujo del frmaco a travs de la membrana se lleva
32
Tabla I
FA C T OR E S QU E
I NF L U Y E N E N L A
V E L OC I D A D D E
L I B E R A C I N
Tamao de partcula
del frmaco: superficie.
Solubilidad del
frmaco:
- pH del medio.
- Formacin de sales
y steres.
- Eleccin de diferentes
polimorfos.
Formulacin del
medicamento.
Tcnica de
elaboracin.
Tipo de forma
farmacutica.
B I O F A R M A C I A Y F A R M A C O C I N T I C A B S I C A
a cabo debido a la existencia de un gradiente de concentracin. Si-
gue una cintica de primer orden, en la que la velocidad de transfe-
rencia es proporcional a la concentracin del frmaco en el lugar de
absorcin. La velocidad de difusin es funcin directa de la super fi-
cie de absorcin, del coeficiente de difusin del frmaco a travs de
la membrana y de la diferencia de concentraciones a un lado y otro
de la misma; es funcin inversa del espesor de la membrana. La di-
fusin pasiva no requiere gasto de energa.
Filtracin: en este caso, el paso del frmaco a travs de la mem-
brana se efecta a travs de los pequeos poros que la atraviesan.
Puede ser til solamente en el caso de pequeas molculas hidro-
solubles. No gasta energa.
Transporte activo: este tipo de mecanismo se efecta en contra
de un gradiente de concentracin. Necesita transportadores, puede
sufrir procesos de saturacin y necesita un aporte de energa. No es
demasiado utilizado en el caso de los frmacos.
Difusin facilitada: tambin utiliza transportadores. Se distingue
del transporte activo en que no se lleva a cabo en contra de un gra-
diente de concentracin y, por tanto, no consume energa. Poco utili-
zada para frmacos.
33
Figura 3. Esquema tridimensional de la membrana celular segn S.J. Singer y
G.L. Nicolson (Science, 175: 720-731). Los crculos representan los polos hidr-
filos de las molculas de lpidos, mientras que las lneas suponen los cidos gra-
sos lipfilos de esas mismas molculas. Las imgenes globulares representan
protenas. (Reproduccin autorizada).
C O N C E P T O S G E N E R A L E S E N F A R M A C O L O G A
Pinocitosis y fagocitosis: en este caso, la membrana se invagina,
englobando una gota de lquido extracelular (pinocitosis) o una part-
cula slida (fagocitosis), para depositarla, posteriormente, en el in-
terior de la clula. Es poco habitual.
Por regla general, los frmacos se absorben mediante difusin pa-
siva o mediante difusin convectiva (paso a travs de poros). Para
que puedan producirse estos procesos es necesario que el principio
activo se encuentre disuelto en el lugar de absorcin. Por ello, en el
caso de ciertos frmacos muy poco solubles, la disolucin es una
etapa limitante de la absorcin. Segn la va de administracin selec-
cionada, el proceso de absorcin presentar ciertos matices particu-
lares, como se expone a continuacin.
VA ORAL
Cuando se administra un medicamento por va oral, ste debe su-
perar diferentes etapas antes de acceder a la circulacin general.
Despus de pasar por el esfago, el medicamento llega al estma-
go, lugar inespecfico de absorcin, con un pH cido que oscila en
torno a las 2 unidades. Debido a ello, la disolucin de los frmacos
cidos queda dificultada, mientras que la de los bsicos se va a en-
contrar favorecida.
Por otra parte, los frmacos cidos se encuentran mayoritariamen-
te en forma no ionizada, liposoluble, lo que contribuira a su absor-
cin, mientras que en los bsicos predominar la forma ionizada,
ms hidrosoluble, lo que dificulta el paso a travs de las membranas
por difusin pasiva.
Es necesario recordar tambin que ciertas sustancias son inesta-
bles en el medio cido gstrico. Por ello, si permanecen durante de-
masiado tiempo en l pueden sufrir cierta degradacin, lo que dar
lugar a un descenso del grado o intensidad de absorcin.
A continuacin, el frmaco, disuelto o no, accede a travs del plo-
ro al intestino delgado, donde encontrar un pH que oscila entre las
5,5 y 7,5 unidades, aproximadamente. En este lugar se va a produ-
cir la absorcin de la mayora de los frmacos, ya que se trata de
una zona especficamente preparada para ello debido a una serie de
factores. Entre ellos se debe citar, en primer lugar, la gran super ficie
34
B I O F A R M A C I A Y F A R M A C O C I N T I C A B S I C A
disponible para la absorcin, pero no slo por su longitud (600 cm
en el hombre, aproximadamente), sino sobre todo por los pliegues,
vellosidades y microvellosidades que hacen que la superficie total
efectiva de absorcin sea de unos 200 m
2
en un adulto.
Otro factor importante que hay que tener en cuenta es el flujo san-
guneo, bastante ms elevado en este lugar (1.000 ml/min) que en
el estmago (250 ml/min). En tercer lugar, se puede citar la presen-
cia de la bilis que se vierte en el duodeno, lo que favorecer la ab-
sorcin de los frmacos a travs de diferentes mecanismos.
Asimismo, se debe mencionar que aquellos frmacos que se ab-
sorban por mecanismos activos, con ayuda de los transportadores,
solamente podrn hacerlo a este nivel, puesto que es el nico lugar
del tracto gastrointestinal donde se encuentran presentes.
Pero, al igual que suceda en el estmago, en el intestino delgado
tambin se puede producir la degradacin de algunos principios acti-
vos debido, sobre todo, a ciertas enzimas situadas en el lumen o en
la pared intestinal. Este es el caso de clorpromazina, flurazepam, le-
vodopa, pentazocina, fenilefrina y salbutamol, entre otros.
Finalmente, a travs de la vlvula leocecal, se accede al colon. En
la mayora de los casos, el frmaco ya se habr absorbido en su to-
talidad, si bien, en otras ocasiones, puede que no lo haya hecho
completamente y quede algo disuelto, o que incluso permanezca
cierta cantidad remanente por disolver, si su velocidad de disolucin
es demasiado baja.
El colon es un lugar inespecfico de absorcin, mostrando caracte-
rsticas mucho ms desfavorables que el duodeno, yeyuno e leon a
estos efectos. Al igual que en casos anteriores, los frmacos pue-
den sufrir cierta degradacin, principalmente, debida a enzimas pro-
cedentes de la flora bacteriana colnica.
Una vez que el frmaco ha sido absorbido en cualquier lugar del
tracto gastrointestinal, es transportado por la vena porta hasta el h-
gado, debiendo atravesar este rgano antes de llegar a la circulacin
general. Si el frmaco se metaboliza considerablemente a este nivel,
sufrir una importante degradacin, accediendo a la circulacin sis-
tmica slo una cierta fraccin de la cantidad absorbida.
Este proceso recibe el nombre de efecto de primer paso heptico y
puede conducir a una reduccin e, incluso, a la desaparicin de la
35
actividad del frmaco. Entre los frmacos que sufren este proceso
pueden citarse: codena, lidocana, mor fina, imipramina, pentazoci-
na y propranolol.
Tambin es necesario subrayar la impor tancia que puede ejercer
la velocidad de vaciado gstrico sobre la intensidad y/o velocidad
de absorcin de cier tos frmacos. De forma muy general, se puede
afirmar que una menor permanencia del frmaco (cido o bsico)
en el estmago va a dar lugar a un aumento en su velocidad de ab-
sorcin, si se hace a travs de mecanismos pasivos. Por el contra-
rio, los que sufran procesos activos de absorcin y aqullos que po-
sean una velocidad de disolucin muy baja, tendrn una menor
intensidad de absorcin.
Entre los factores fisiolgicos y patolgicos que pueden acelerar la
velocidad de vaciado gstrico pueden citarse la ingestin de lqui-
dos, bebidas fras, el ejercicio fsico moderado, la existencia de l-
cera duodenal, etc. Entre los que la disminuyen se pueden mencio-
nar los alimentos (sobre todo si son ricos en lpidos), un aumento
en la viscosidad o presin osmtica del contenido gstrico, el ejer-
cicio fsico fuerte, la mayora de los procesos patolgicos a nivel
gstrico, etc. (Tabla II).
VA SUBLINGUAL
La administracin de los medicamentos por esta va permite evitar el
paso del frmaco por el hgado, ya que la cantidad absorbida pasa, a
travs de las venas maxilares y sublinguales, a las venas yugulares,
siendo stas afluentes subsidiarias de la vena cava superior. La ab-
sorcin se efecta a travs de la mucosa sublingual, zona muy vascu-
larizada de epitelio pluricelular y con un pH en torno a la neutralidad.
La principal limitacin que encuentra el frmaco a ese nivel es la
poca super ficie disponible de absorcin, por lo que slo los frma-
cos con gran potencia farmacolgica pueden ejercer una accin sis-
tmica por esta va. Adems de obviar el efecto de primer paso he-
ptico, entre las ventajas de esta administracin puede destacarse
el hecho de que se evita el trnsito del frmaco a travs de todo el
tracto gastrointestinal, eludiendo, de este modo, el ataque de las
enzimas digestivas, pH cido y flora intestinal, as como las interfe-
rencias de los alimentos (Tabla III).
C O N C E P T O S G E N E R A L E S E N F A R M A C O L O G A
36
V A OR A L
Estomgo: lugar inespe-
cfico de absorcin (pH = 2).
Intestino delgado:
- Lugar especfico (pH =
5,5-7,5).
- Gran superficie disponi-
ble (200 m
2
).
- Flujo sanguneo elevado
(1.000 ml/min).
- Presencia de bilis.
- Degradacin de algunos
frmacos.
Colon: lugar inespecfi-
co de absorcin.
Tabla II
V A S U B L I NG U A L
Zona muy vasculari-
zada (pH
~

neutralidad).
Poca superficie
disponible.
Evita el paso del
frmaco por el tracto
gastrointestinal.
Evita las interferen-
cias de los alimentos.
Evita el efecto de
primer paso heptico.
Tabla III
B I O F A R M A C I A Y F A R M A C O C I N T I C A B S I C A
VA PARENTERAL
En esta va de administracin, el medicamento se inyecta directa-
mente dentro del organismo, bien de forma intravenosa, en la que
no existe fase de absorcin ya que el frmaco accede directamente
a la sangre, bien de forma extravasal, en la que el medicamento se
inyecta en otros lugares, principalmente a nivel subcutneo o intra-
muscular. Los lquidos inyectados por estas dos vas se repar ten en
el tejido conjuntivo subcutneo o en la trama conjuntiva que rodea
los fascculos musculares, producindose a par tir de esos lugares
la absorcin.
Entre los factores que la modifican pueden citarse algunos referen-
tes al organismo receptor (edad, talla y peso corporal, temperatura,
flujo sanguneo, pH, viscosidad del medio, etc.) y otros relacionados
con la forma galnica de administracin del preparado, ya sea por
ciertas caractersticas del frmaco (coeficiente de reparto, peso mo-
lecular, pk
a
, o, en el caso de suspensiones, tambin la forma cristali-
na, solubilidad y tamao de la partcula) o debidos a la formulacin
(vehculo acuoso u oleoso, soluciones o suspensiones, pH, presencia
de agentes viscosizantes, vasoconstrictores o promotores de la ab-
sorcin, volumen de lquido inyectado, etc.). Adems, en ciertas oca-
siones, el modo en el que se administra el inyectable puede ejercer
una importante influencia sobre su velocidad de absorcin.
De forma general, se puede afirmar que, en igualdad de condicio-
nes, la velocidad de absorcin de estos preparados a partir del lugar
de inyeccin, ser ligeramente superior en el caso de la administra-
cin intramuscular, debido sobre todo a la existencia de un mayor
flujo sanguneo (Tabla IV).
VA RECTAL
Al administrar por esta va preparados semislidos, como los su-
positorios, la absorcin se producir exclusivamente en la ampolla
rectal, mientras que las formas lquidas, enemas, pueden acceder
hasta el colon. En ambos casos, el mecanismo seguido es la difusin
pasiva, constituyendo un factor limitante la escasa superficie de ab-
sorcin de la ampolla rectal, de 200 a 400 cm
2
. La vascularizacin a
este nivel est integrada por las venas hemorroidales inferiores, me-
37
V A PAR E NT E R AL :
FACT OR E S QUE
MODI F I CAN
L A ABS OR CI N.
Organismo receptor:
- Edad y talla.
- Peso corporal.
- Temperatura.
- Flujo sanguneo.
- pH del medio.
- Viscosidad del medio.
Forma farmacutica.
- Frmaco:
- Coeficiente de reparto.
- Peso molecular.
- pK
a
.
- Forma cristalina.
- Solubilidad.
- Tamao de partcula.
- Formulacin:
- Naturaleza del vehculo.
- Soluciones o suspensiones.
- pH del inyectante.
- Viscosizantes.
- Vasoconstrictores.
- Promotores.
- Volumen inyectado.
Modo de administra-
cin.
Tabla IV
C O N C E P T O S G E N E R A L E S E N F A R M A C O L O G A
dias y superiores, desembocando las dos primeras, inferiores y me-
dias, en las venas ilacas internas que, a su vez, llegan hasta la vena
cava inferior, con lo que se evita el trnsito inicial por el hgado y, por
consiguiente, un posible efecto de primer paso heptico.
Por el contrario, las hemorroidales superiores acceden a la vena
mesentrica inferior, que ingresa en la vena porta. Por ello, puede
producirse cierta biotransformacin heptica presistmica. Los fac-
tores que afectan a la absorcin por esta va son similares a los co-
mentados previamente pero, por regla general, podra aseverarse
que la absorcin de un frmaco se favorecer mediante la utilizacin
de un excipiente en el que sea poco soluble.
VA PERCUTNEA
La piel es el rgano ms extenso y accesible del cuerpo humano.
Es una capa elstica, rugosa, con capacidad para autorregenerarse.
Tiene slo unos milmetros de grosor y separa el interior del organis-
mo del medio ambiente exterior. Est constituida por tres capas de
tejidos: epidermis, dermis e hipodermis, unidas entre s en toda su
extensin. Cuando se administra un medicamento por va tpica, se
pretende conseguir uno de los siguientes fines:
a) Que se mantenga en la cara ms externa de la piel.
b) Que penetre en el interior de la piel.
c) Que acceda hasta la circulacin general.
En realidad, slo se podra hablar de absorcin percutnea en el
tercero de los casos, en el que se produce el acceso del frmaco
aplicado por va tpica al torrente circulatorio.
Como el sistema vascular no presenta ningn tipo de accesibili-
dad desde el exterior, es necesario atravesar la barrera cutnea y,
por ello, cabe hablar de penetracin como el paso de un determina-
do compuesto al interior de una capa de la piel; permeacin, como
la difusin de ese compuesto a travs de las capas de la piel; y ab-
sorcin, que sera el acceso del frmaco al torrente sanguneo atra-
vesando la membrana de un vaso.
La piel es mucho menos permeable que cualquier otro epitelio de
revestimiento, de ah que la absorcin se va a encontrar bastante
38
B I O F A R M A C I A Y F A R M A C O C I N T I C A B S I C A
ms limitada que por otras vas. En cualquier caso, presenta sufi-
ciente permeabilidad, por lo que la penetracin y absorcin de un
frmaco se puede producir a travs de la piel y sus anejos de una
forma adecuada.
De los distintos componentes de la piel, la principal barrera limi-
tante de carcter lipfilo es la capa crnea, que presenta una es-
tructura extremadamente densa y con una elevada cohesin entre
sus clulas cornificadas.
Por citar un dato, y a ttulo de ejemplo comparativo, se ha obser-
vado que el coeficiente de difusin de las molculas a travs de es-
ta capa es de mil a un milln de veces inferior al que se obser va en
otras membranas celulares. Evidentemente, si por alguna razn fal-
tara esta capa crnea, la absorcin se efectuara de un modo mu-
cho ms rpido.
VA PULMONAR
La absorcin se produce, exclusivamente, por difusin pasiva a
travs de las membranas de los bronquios, bronquiolos y alvolos.
Dada la gran superficie existente a este nivel (de 100 a 200 m
2
,
segn diferentes autores) y el elevado flujo sanguneo que poseen
los pulmones, se puede afirmar que esta va constituye una excelen-
te entrada de frmacos en el organismo.
FACTORES
Como resumen, los factores que ms influyen sobre la absorcin
de los frmacos por las diferentes vas son:
a) Dependientes del frmaco: hidrosolubilidad, coeficiente de re-
parto, peso molecular, pK
a
.
b) Dependientes del lugar de absorcin: tipo o naturaleza del lugar
de absorcin, superficie disponible, flujo de sangre, tiempo de con-
tacto, pH del medio del lugar de absorcin.
c) Dependientes de factores farmacotcnicos (indirectos): tipo de
formulacin y de forma farmacutica (Tabla V).
39
FA C T OR E S QU E
I NF L U Y E N S OB R E
L A A B S OR C I N
Dependientes
del frmaco:
- Hidrosolubilidad.
- Coeficiente de reparto.
- Peso molecular.
- pK
a
.
Dependientes del
lugar de absorcin:
- Tipo o naturaleza.
- Superficie disponible.
- Flujo sanguneo.
- Tiempo de contacto.
- pH del medio.
Dependientes de fac-
tores farmacotcnicos:
- Formulacin.
- Forma farmacutica.
Tabla V
C O N C E P T O S G E N E R A L E S E N F A R M A C O L O G A
PARMETROS FARMACOCINTICOS RELACIONADOS CON LA ABSORCIN
En el momento de evaluar la absorcin de un frmaco es impor-
tante distinguir dos aspectos: velocidad e intensidad de absorcin.
- La velocidad de absorcin hace referencia a la mayor o menor ra-
pidez con que un frmaco pasa a la sangre.
- Por otra parte, la intensidad indica el porcentaje de frmaco que
alcanza la circulacin sangunea.
Constante de velocidad de absorcin (k
a
): constituye una cons-
tante de primer orden y se expresa en t
1
. La velocidad de absorcin
viene dada por el producto de esta constante por la concentracin
de frmaco disponible en el lugar de absorcin.
Area bajo la curva (AUC o ABC, segn se utilice terminologa an-
glosajona o espaola): es un parmetro que indica el grado o la in-
tensidad de absorcin que se consigue tras la administracin de un
medicamento.
Corresponde al rea existente entre el eje de abscisas y la curva
que se obtiene al representar las concentraciones plasmticas de
un frmaco en funcin del tiempo. Viene expresada en unidades de
concentracin por tiempo.
t
mx
: tiempo necesario para llegar a la mxima concentracin plas-
mtica. Se expresa en unidades de tiempo.
c
mx
: concentracin mxima plasmtica que se alcanza tras la ad-
ministracin de un medicamento. Se expresa en unidades de con-
centracin (Tabla VI y Figura 4).
DISTRIBUCIN
Despus de acceder a la circulacin general, el frmaco se reparte
por todo el organismo transportado por la sangre.
Su comportamiento siempre es el mismo, con independencia de la
va por la que se administre.
Una vez en el espacio vascular, los frmacos pueden unirse a pro-
tenas plasmticas en un determinado porcentaje o penetrar en eri-
trocitos u otras clulas sanguneas.
40
AB S OR C I N:
PA R ME T R OS
FARMACOCI NTI COS.
Constante de veloci-
dad de absorcin (k
a
).
Area bajo la curva
(AUC, ABC).
t
mx
.
c
mx
.
Tabla VI
B I O F A R M A C I A Y F A R M A C O C I N T I C A B S I C A
Por otra parte, el frmaco libre, que no ha seguido ninguna de las
dos vas anteriores, puede comportarse siguiendo dos posibilidades:
filtrarse por los capilares, no atravesar las membranas celulares y
quedar en espacios extravasculares o, lo ms usual, distribuirse a
diferentes tejidos, donde permanece disuelto, difundiendo a travs
de las membranas celulares.
FIJACIN A ELEMENTOS FORMES DE LA SANGRE
En la sangre, los frmacos pueden penetrar en los hemates, en
cuyo interior encontrarn un pH mayor que en la sangre debido al ex-
ceso de cargas catinicas presentes en la hemoglobina.
Por ello, los aniones se fijan ms que los cationes y pueden acumu-
larse en los eritrocitos; otros elementos formes, como los leucocitos,
participan de forma poco frecuente en el transporte de los frmacos.
41
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

p
l
a
s
m

t
i
c
a
Tiempo
C
mx
t
mx
Concentracin txica
Concentracin inefectiva
Intervalo de concentracin
plasmtica teraputica
AUC
Figura 4. Evolucin de los niveles plasmticos en funcin del tiempo tras la administracin extravasal de
un medicamento.
C O N C E P T O S G E N E R A L E S E N F A R M A C O L O G A
UNIN A PROTENAS PLASMTICAS
La unin de los frmacos con las protenas plasmticas se efecta a
travs de enlaces reversibles, encontrndose en equilibrio la fraccin
libre y la unida a protenas plasmticas.
Las protenas mayoritarias que intervienen son: albmina, alfa-1-
glicoprotena cida, globulinas y lipoprotenas.
El porcentaje de unin es variable, pudiendo oscilar desde 0 hasta
ms del 99%. Este porcentaje de unin a protenas plasmticas se
puede considerar como una constante para cada frmaco, siendo in-
dependiente de su concentracin plasmtica.
De modo muy general, se puede afirmar que los frmacos que
son cidos dbiles se unen prioritariamente a la albmina, mien-
tras que las bases dbiles lo hacen indistintamente a todas las
protenas citadas anteriormente. A este respecto, el compor ta-
miento de la albmina es totalmente diferente segn se trate de
frmacos cidos o bsicos.
En el caso de los primeros, existen pocos lugares de unin y una
gran afinidad; por tanto, es muy posible que se pueda producir satu-
racin y desplazamiento de los lugares de unin por la administra-
cin concomitante de otro frmaco cido. As ocurre, por ejemplo,
con la fenilbutazona, salicilatos y sulfamidas.
Por el contrario, los frmacos bsicos presentan poca afinidad por
la albmina y poseen un elevado nmero de lugares de unin; en es-
te caso, se hace muy poco probable la existencia de saturacin o po-
sibles desplazamientos por competicin.
Las consecuencias de la fijacin de los frmacos a las protenas
plasmticas son numerosas:
La fraccin que se encuentra unida es farmacolgicamente inacti-
va. Acta como si fuera un reservorio o una forma de transporte;
permanece en la sangre, no siendo metabolizada ni excretada y
constituye una reserva mvil del frmaco. Solamente la fraccin li-
bre se halla disponible para su distribucin a tejidos, la biotransfor-
macin o la excrecin y es la que ejerce la accin farmacolgica.
Al unirse a las protenas puede aumentar la solubilidad del frmaco.
Este es el caso del dicumarol, poco soluble en agua, que se disuelve
42
B I O F A R M A C I A Y F A R M A C O C I N T I C A B S I C A
bien en el plasma, ya que su unin a protenas plasmticas es del
99%. Igual ocurre con otros frmacos muy lipfilos, insolubles en agua,
que pueden ser transportados por las lipoprotenas plasmticas.
DISTRIBUCIN TISULAR
Constituye el proceso de repar to del frmaco en el conjunto de r-
ganos y tejidos, efectundose este equilibrio de distribucin de un
frmaco en el organismo a diferente velocidad, segn el tipo de te-
jido de que se trate.
Entre otros, los factores que de modo predominante influyen so-
bre este proceso son: caractersticas fisicoqumicas del frmaco,
su capacidad para unirse a protenas plasmticas, irrigacin del r-
gano (inicialmente, la mayor per fusin sangunea de un rgano de-
terminado suele implicar una mayor posibilidad del frmaco para
acceder a ese tejido concreto. Posteriormente, se produce una re-
distribucin ms lenta a par tir de estos tejidos hacia otros, menos
irrigados, en la que inter vienen otra serie de factores) y afinidad
particular del frmaco por un tejido especfico (en muchas ocasio-
nes, se ha podido detectar cier to tropismo del frmaco hacia deter-
minados tejidos, hecho que puede facilitar su accin farmacolgica.
Tal es el caso, por citar algunos, de griseofulvina, que se deposita
entre las laminillas de queratina en formacin, fenil butazona e in-
dometacina, que tienden a acumularse en tejidos inflamados, o te-
traciclinas, que suelen presentar alta concentracin en los tejidos
en va de calcificacin, como los car tlagos de conjugacin y dien-
tes) (Tabla VII).
Otros aspectos importantes relacionados con la distribucin:
Paso de la barrera hematoenceflica: el cerebro y lquido cefalo-
rraqudeo se encuentran protegidos por un complejo sistema de ba-
rreras que regulan la composicin del lquido cefalorraqudeo e impi-
den el acceso de numerosos frmacos.
La barrera hematoenceflica est constituida por los capilares del
cerebro que, de manera opuesta a otros capilares, estn formados
por clulas endoteliales estrechamente unidas por angostas zonas
de unin, que obligan a las molculas a pasar a travs de la mem-
brana y el contenido de la clula.
43
DI S T R I B U C I N
Fijacin a elementos
formes de la sangre.
Uni n a prote nas
plasmticas:
- Enlaces reversibles.
- Equilibrio libre-unida.
- Porcentaje de unin
variable.
- Naturaleza del frmaco.
- Consecuencias.
Distribucin tisular:
- Caractersticas del
frmaco.
- Unin a protenas
plasmticas.
- Irrigacin del rgano.
- Afinidad del frmaco por
el tejido.
Tabla VII
C O N C E P T O S G E N E R A L E S E N F A R M A C O L O G A
Por regla general, las sustancias ionizadas o hidrosolubles tienen
mucha dificultad para poder atravesar la barrera hematoenceflica,
mientras que los compuestos liposolubles penetran en el cerebro
de una forma fcil.
Paso de la barrera placentaria: existen numerosos frmacos que,
administrados a la mujer durante la gestacin o en el momento del
parto, pueden llegar al feto y repercutir en su desarrollo, producien-
do efectos txicos o farmacolgicos.
La placenta se compor ta como muchas otras membranas biolgi-
cas con respecto a las sustancias extraas al organismo: las lipfi-
las van a difundir fcilmente, mientras que las hidrfilas son poco
absorbidas.
Pero, adems, puede comportarse como una membrana activa pa-
ra las sustancias biolgicas necesarias para el feto, existiendo me-
canismos de transporte activo y de difusin facilitada para ciertos
compuestos, como algunos iones, aminocidos, glucosa, etc. Por
ello, determinados frmacos con estructura similar a los anteriores
compuestos podran atravesarla.
PARMETROS FARMACOCINTICOS
RELACIONADOS CON LA DISTRIBUCIN
Volumen aparente de distribucin (V): es un parmetro farmaco-
cintico que permite medir la amplitud de la distribucin de un fr-
maco en el organismo. La magnitud de este volumen aparente, fic-
ticio, ser dependiente de la capacidad del frmaco para unirse a
protenas plasmticas o tisulares. Aqullos que presenten un alto
grado de afinidad por los tejidos tendern a poseer elevados valo-
res de volumen de distribucin, indicativo de una amplia difusin ti-
sular del frmaco. Por el contrario, los que se unen en alta propor-
cin a protenas plasmticas pueden mostrar valores altos o bajos
en este parmetro. Viene expresado en unidades de volumen o vo-
lumen/peso.
Porcentaje de unin a protenas plasmticas: oscila entre 0 hasta
ms del 99%. Se puede considerar como una constante para cada
frmaco, siendo independiente de la va de administracin y de su
concentracin plasmtica (Tabla VIII).
44
DI S T R I B U C I N:
P A R ME T R OS
FARMACOCI NTI COS.
Volumen aparente de
distribucin (V).
Porcentaje de unin a
protenas plasmticas.
Tabla VIII
B I O F A R M A C I A Y F A R M A C O C I N T I C A B S I C A
ELIMINACIN
Una vez que el frmaco ha accedido a la sangre, el organismo, co-
mo siempre que reconoce la entrada de una sustancia extraa, pone
en marcha una serie de mecanismos destinados a su expulsin. Se
dividen en dos grupos: biotransformacin y excrecin (Tabla IX).
BIOTRANSFORMACIN
La biotransformacin, tambin denominada metabolizacin, es el
proceso por el que se produce una modificacin en la estructura qu-
mica del frmaco debido a la actuacin de los sistemas enzimticos
del organismo. Como consecuencia de ello, se obtienen productos
de transformacin, metabolitos, por regla general ms hidrosolubles
y menos activos que los productos iniciales de partida. Se trata, por
tanto, de un proceso dinmico e irreversible.
Las reacciones de biotransformacin pueden ser clasificadas en
cuatro grupos: reacciones de oxidacin, reduccin, hidrlisis y conju-
gacin. La mayora de los frmacos son metabolizados por el hga-
do, pero los riones, tracto gastrointestinal, pulmones y muchos
otros tejidos poseen enzimas susceptibles de participar en el meta-
bolismo de ciertos frmacos.
Los sistemas enzimticos que intervienen en estas reacciones po-
seen naturaleza y localizacin muy variadas: pueden ser solubles,
como las esterasas, estar ubicados en las mitocondrias (monoami-
nooxidasa), pero lo ms frecuente es que se encuentren contenidos
en la fraccin microsomal de los homogenados de las clulas hep-
ticas, por lo que reciben la denominacin de enzimas microsomales,
caracterizndose estas ltimas por su baja especificidad.
Habitualmente, los frmacos son metabolizados por diferentes ru-
tas metablicas, por lo que existirn diversos sistemas enzimticos
implicados en su biotransformacin. Por ello, es un hecho frecuente
la obtencin de numerosos metabolitos, algunas veces activos y
otras inactivos, que provienen de un nico frmaco. A continuacin,
los metabolitos que se hayan formado se excretarn por diferentes
vas, como despus se comentar.
Los factores que pueden modificar la metabolizacin de un frma-
co pueden clasificarse en cinco grupos: fisicoqumicos, genticos
45
EL I MI NA C I N
Biotransformacin:
modificacin en la estruc-
tura qumica del frmaco
debido a la actuacin de
los sistemas enzimticos
del organismo, dando lu-
gar a los metabolitos.
Excrecin: eliminacin
del frmaco sin sufrir mo-
dificaciones.
Tabla IX
C O N C E P T O S G E N E R A L E S E N F A R M A C O L O G A
(acetiladores rpidos y lentos), farmacodinmicos, fisiolgicos
(edad, alimentacin) y bioqumicos (induccin, inhibicin). Cabe
destacar este ltimo aspecto, ya que existen algunos frmacos que
pueden estimular la actividad de cier tos sistemas enzimticos; por
ello, estos frmacos inductores aceleran el metabolismo de otros
cuando se administran conjuntamente, con el consiguiente riesgo
teraputico por prdida de actividad.
Anlogamente, los inhibidores enzimticos pueden ocasionar el
efecto opuesto, es decir, el incremento de la duracin de su accin
o acumulacin (Tabla X).
EXCRECIN
Es el proceso por el que se elimina el frmaco sin sufrir modifica-
ciones. Inicialmente, se puede afirmar que todas las vas de elimi-
nacin de lquidos del organismo pueden ser vlidas para producir la
excrecin de los frmacos.
As, se podran citar la orina, saliva, bilis, sudor y leche materna;
los frmacos que sean voltiles tambin pueden excretarse por va
pulmonar. De todas las posibilidades, la ms usual es la excrecin
renal, a la que se le prestar una atencin especial.
Excrecin renal
El rin es el principal rgano de excrecin de principios activos y
de metabolitos. Para ello, ejecuta tres funciones: filtracin glomeru-
lar, secrecin tubular y reabsorcin tubular.
Filtracin glomerular: el paso del frmaco del plasma al filtrado
glomerular se efecta a travs de la pared del glomrulo por filtra-
cin debida a un gradiente de presin. Solamente pueden atravesar
esta membrana las molculas que posean un tamao lo suficiente-
mente reducido; las macromolculas, como la albmina, las globuli-
nas y otras protenas plasmticas no pueden atravesarla, ni mucho
menos el frmaco que se encuentre unido a ellas.
La velocidad de filtracin es funcin del flujo sanguneo renal, por
lo que en casos de insuficiencia cardaca se producir un descenso
de la excrecin renal de los frmacos. Se trata de un proceso pasivo
que no requiere gasto de energa.
46
BIOTRANSFORMACIN
Proceso dinmico e
irreversible. .
Mltiples sistemas en-
zimticos (hgado).
Oxidacin, reduccin,
hidrlisis y conjugacin.
Factores:
- Fsicoqumicos.
- Genticos.
- Farmacodinmicos.
- Fisiolgicos.
- Bioqumicos.
Tabla X
B I O F A R M A C I A Y F A R M A C O C I N T I C A B S I C A
Secrecin tubular: proceso que sigue un mecanismo de transpor-
te activo, que se efecta en el tbulo proximal, por el que algunos
frmacos presentes en la sangre pasan a la luz tubular. Se trata de
un proceso saturable, existiendo, por tanto, mecanismos de compe-
ticin por un mismo sistema de transporte activo.
Reabsorcin tubular: proceso por el que el frmaco que ha llegado
a la luz tubular, ya sea por filtracin glomerular o por secrecin tubu-
lar, es reabsorbido a nivel tubular y pasa de nuevo a la sangre. Este
proceso se efecta por difusin pasiva, por lo que influyen notable-
mente la liposolubilidad, el grado de ionizacin y el peso molecular
del frmaco a reabsorber.
Conviene recordar que el pH de la orina puede modificar el grado
de ionizacin de numerosos frmacos y, por tanto, su mayor o menor
facilidad para poder ser reabsorbidos y pasar a la sangre o, de forma
alternativa, ser excretados en la orina. A la vista de todo lo anterior,
se puede afirmar que la velocidad de excrecin renal de un frmaco
ser igual a la velocidad de filtracin ms la de secrecin, menos la
velocidad de reabsorcin (Tabla XI).
EXCRECIN BILIAR Y CICLO ENTEROHEPTICO
Otra de las rutas de excrecin de los frmacos es a travs de la bilis.
Cuando se excreta el frmaco en la bilis y sta se vierte en el duodeno,
aqul puede seguir dos posibilidades: avanzar por el tracto intestinal y
eliminarse por heces, o reabsorberse, entrando de nuevo en la circula-
cin sistmica. Esta ltima situacin se denomina ciclo enteroheptico.
La excrecin biliar de un frmaco es un proceso bastante similar a
la secrecin tubular, siguiendo tambin mecanismos de transporte
activo. Pueden diferenciarse tres sistemas de transporte activo para
la excrecin biliar: uno para cidos, otro para bases y un tercero para
sustancias neutras. Evidentemente, se trata de procesos saturables.
OTRAS VAS DE EXCRECIN
Existen otros rganos que tambin contribuyen a la excrecin, aun-
que su importancia, desde un punto de vista cuantitativo, es mnima.
Entre las posibles vas pueden citarse fluidos como la saliva, lgrimas,
sudor y leche materna. El mecanismo que suelen seguir es la difusin
47
EX C R E C I N
R E NA L
Filtracin glomerular:
- Proceso pasivo.
- Gradiente de presin.
- Molculas de reducido
tamao.
- Flujo sanguneo renal.
Secrecin tubular:
- Transporte activo.
- Proceso saturable.
Reabsorcin tubular:
- Paso a la sangre.
- Difusin pasiva:
Liposolubilidad.
pK
a
.
Tabla XI
C O N C E P T O S G E N E R A L E S E N F A R M A C O L O G A
pasiva, si bien, existe algn proceso activo, como la excrecin de tio-
cianatos por la saliva. No hay que olvidar la importancia excretora de
los pulmones en el caso de los frmacos voltiles, como los anestsi-
cos generales administrados por inhalacin o ciertas esencias.
PARMETROS FARMACOCINTICOS RELACIONADOS
CON LA ELIMINACIN
Constante de velocidad de eliminacin (k
e
): por regla general, la eli-
minacin de un frmaco del organismo, mediante biotransformacin, ex-
crecin o por los dos mecanismos a la vez, es un proceso que sigue una
cintica de orden uno, que viene establecido por la siguiente ecuacin:
dQ
= - k
e
Q
dt
48
oral
e.v.
i.v.
Distribucin
Excrecin Metabolismo
Biotransformacin
en T.G.I.
Ciclo
enteroheptico
Efecto de
primer paso
heptico
T.G.I.
Hgado
PLASMA
TEJIDOS
Figura 5. Representacin esquemtica del trnsito de un frmaco por el organismo tras su administracin
por distintas vas (T.G.I.: tracto gastrointestinal, e.v.: extravasal).
EL I MI NA C I N:
P A R ME T R OS
FARMACOCI NTI COS.
Constante de veloci-
dad de eliminacin (k
e
).
Semivida biolgica de
eliminacin (t
1/2
).
Aclaramiento (Cl).
Tabla XII
B I O F A R M A C I A Y F A R M A C O C I N T I C A B S I C A
siendo k
e
la constante de eliminacin y Q la cantidad de frmaco
remanente. Por tanto, la velocidad de eliminacin ser proporcional
a la cantidad de frmaco remanente en el organismo. Viene expre-
sada en t
1
.
Semivida biolgica de eliminacin (t
1/2
): se define como el tiempo
necesario para que una concentracin plasmtica determinada des-
cienda al 50%. Puede calcularse de forma sencilla, conociendo la
constante de eliminacin. Es un parmetro que orienta sobre el tiem-
po de permanencia del frmaco en la sangre. Viene expresado en
unidades de tiempo.
Aclaramiento: se define como el volumen de sangre que es depu-
rada de un frmaco por unidad de tiempo. Sus unidades son v.t
1
. Pa-
ra evaluar la capacidad de aclaramiento de un rgano para un deter-
minado frmaco se hace necesario conocer el coeficiente de
extraccin, que se define segn la siguiente ecuacin:
E =
C
a
- C
v
C
a
siendo C
a
la concentracin de entrada y C
v
la de salida. Por tanto, el co-
eficiente de extraccin alcanzar valores entre 0 y 1, siendo un parme-
tro adimensional. Para conocer el aclaramiento, deber multiplicarse el
coeficiente de extraccin por el flujo sanguneo de ese rgano concreto.
El aclaramiento total de un frmaco ser la suma del aclaramiento
de ese frmaco por todas las vas (aclaramiento renal, heptico,
etc.). La velocidad de desaparicin de un frmaco del organismo se-
r la suma de las velocidades de todos los procesos de eliminacin,
ya sean mediante metabolizacin o biotransformacin, o a travs de
las diferentes rutas de excrecin (Tabla XII y Figura 5).
BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
La biodisponibilidad o disponibilidad fisiolgica es un parmetro
especfico de un medicamento concreto, que queda caracterizado, a
su vez, por otros dos parmetros: la cantidad de principio activo ab-
sorbido a partir de una determinada forma farmacutica y la veloci-
dad a la que se produce dicho fenmeno.
49
EQU I VA L E NC I A
Qumica:
- Mismo frmaco.
- Idnticas dosis.
- Distintas formas farma-
cuticas, pero con la mis-
ma va de administracin.
Farmacutica:
- Mismo frmaco.
- Idnticas dosis.
- Idnticas formas farma-
cuticas (pueden variar los
excipientes).
Biolgica:
- Equivalentes qumicos o
farmacuticos.
- Misma biodisponibilidad
(en intensidad y velocidad).
- Mismo individuo.
- Idnticas condiciones
experimentales.
Tabla XIII
C O N C E P T O S G E N E R A L E S E N F A R M A C O L O G A
Puede definirse como la fraccin de frmaco administrado que al-
canza la circulacin general y la velocidad con que ocurre dicho pro-
ceso. Se expresa en porcentaje, pudiendo encontrar valores desde
muy prximos a 0 (frmacos con una absorcin muy pobre, o con im-
portantes efectos de primer paso) hasta alcanzar el 100%, que indi-
cara que la totalidad del frmaco administrado ha llegado a la circu-
lacin sistmica sin sufrir ningn tipo de prdida. Como patrn de
referencia, la administracin intravenosa de cualquier medicamento
se considera que tiene una biodisponibilidad del 100%.Existen dis-
tintos tipos de equivalencia:
Equivalencia qumica: se produce cuando se incorporan en dos
formas farmacuticas, a administrar por la misma va (por ejemplo,
comprimidos y cpsulas), un frmaco con dosis idnticas.
Equivalencia farmacutica: corresponde a la incorporacin en dos
formas farmacuticas iguales de un frmaco con dosis idnticas.
Los dos medicamentos podran incluir excipientes diferentes.
Equivalencia biolgica o bioequivalencia: corresponde a dos me-
dicamentos, equivalentes qumicos o farmacuticos, que posean la
misma biodisponibilidad, tanto en intensidad como en velocidad, en
un mismo individuo y bajo las mismas condiciones experimentales.
Por tanto, las dos curvas de niveles plasmticos, obtenidas tras la
administracin de estos dos medicamentos, deben ser prcticamen-
te superponibles (Tabla XIII).
ANEXO
PROCESO DE ORDEN UNO
Sigue la ecuacin: dC/dt = k*C; siendo dC/dt: velocidad.
k: constante de orden uno; C: concentracin o cantidad.
Es un proceso en el que la velocidad es variable, dependiendo del
valor que vaya tomando C.
PROCESO DE ORDEN CERO
Sigue la ecuacin: dC/dt = k
o
; siendo dC/dt: velocidad.
k
o
: constante de orden cero.
Es un proceso en el que la velocidad es siempre constante, con in-
dependencia de la concentracin y el tiempo.
50
B I B L I O G R A F A
Aiache, J.M.; Berner, J.G.; Buri,
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Welling, P.G.; Tse, F.L.S. (eds.):
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