Repblica Bolivariana de Venezuela

Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias Fisiolgicas
Ctedra de Farmacologa

Dr. Javier De La Hera
Junio de 2.011



Principios generales en la psicofarmacologa clnica.

El campo de la neuropsicofarmacologa es uno de los campos que ha
mostrado mayores avances en las ltimas dcadas. Para la aplicacin clnica de
estos frmacos es necesario seguir normas racionales en su uso:

1. Establecer un diagnstico correcto: Es el primer paso fundamental. No se puede
utilizar ningn frmaco de accin central sin haber alcanzado previamente un
diagnstico adecuado del paciente.
2. Identificar sntomas diana: El mdico clnico debe tener claro cul o cules
sntomas desea tratar. Muchas veces no se puede realizar un tratamiento
causal de los trastornos psiquitricos o neurolgicos pero s se pueden controlar
los sntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. El clnico hbil debe
identificar los sntomas blanco de su tratamiento farmacolgico.
3. Identificar efectos adversos y mejora en sntomas diana: El clnico competente
debe tener conocimiento de los efectos adversos que producen los
psicofrmacos para prevenirlos en lo posible y evitar su uso en los casos en
que la condicin del paciente implique intolerancia significativa al perfil de
efectos adversos de uno o varios psicofrmacos. Por otra parte, debe evaluar
los cambios en los sntomas diana para asegurarse de la mejora del paciente.


Drogas antiepilpticas

La epilepsia es el segundo trastorno neurolgico ms frecuente despus de
los eventos vasculares cerebrales. Aproximadamente 1% de la poblacin mundial
padece epilepsia. El tratamiento estndar permite el control de las convulsiones en un
80% de los pacientes. De esta manera puede mejorar sustancialmente la calidad de
vida en una enfermedad que hasta hace poco era difcilmente controlable.

El tratamiento de la epilepsia es sintomtico, ya que las drogas
disponibles inhiben las convulsiones, pero no existe cura o profilaxis totalmente
efectiva. Slo se puede alcanzar una cura en aquellos casos en que la epilepsia es
secundaria a una causa tratable.
2
La epilepsia es un trastorno crnico de la funcin cerebral, caracterizado por
convulsiones recurrentes. Convulsiones son alteraciones transitorias de la conducta
(Motora, sensitiva, sensorial, psquica, autonmica) debidas a descargas anormales de
grupos de neuronas cerebrales.
Cuando la descarga se inicia en un foco o grupo de neuronas de la corteza
cerebral, hablamos de epilepsia parcial o focalizada y cuando se inicia en forma
dispersa e involucra ambos hemisferios ampliamente, desde el principio, epilepsia
generalizada.
Se considera que un paciente es epilptico cuando ha presentado dos o ms
crisis epilpticas separadas entre s por ms de 24 horas; y que padece de epilepsia
activa cuando ha presentado una o ms crisis en los ltimos cinco aos.

Clasificacin de las epilepsias:

Convulsiones parciales:
Parcial simple, donde el paciente caractersticamente permanece consciente y las
manifestaciones conductuales estn determinadas por el sitio de la corteza en donde
se origina la convulsin (manifestaciones motoras, sensitivas, sensoriales, psquicas
autonmicas).
Duracin aproximada: 20-60 segundos.
Parcial compleja, con prdida de la conciencia, asociada frecuentemente con
movimientos estereotipados. Duracin aproximada: 30 segundos a 2 minutos.
Parcial con convulsin secundariamente generalizada tnico-clnica,
caracterizada por contracciones musculares sostenidas (tnicas) en todo el cuerpo,
seguidas de perodos de contraccin alternando con perodos de relajacin (clonos).
Tpicamente persisten por 1 a 2 minutos.

Convulsiones generalizadas:
Crisis de ausencia (Pequeo mal), con sbita alteracin de la conciencia, asociado
con mirada fija y cese de las actividades que estuviese realizando. Duracin tpica de
30 segundos.
Convulsin mioclnica, caracterizada por una muy breve contraccin muscular, que
puede estar restringida a parte de una extremidad o puede ser generalizada.
Convulsin tnico-clnica generalizada (Gran mal). Igual a la secundariamente
generalizada, pero no est precedida de una crisis parcial.

Clasificacin de las drogas antiepilpticas

Los antiepilpticos pueden clasificarse en:
Antiepilpticos clsicos o convencionales de primera generacin:
Fenobarbital, Fenitona, Primidona y Etosuximida.
Antiepilpticos clsicos de segunda generacin:
Carbamazepina, Valproato y benzodiazepinas.
Nuevos antiepilpticos:
Son mejor tolerados, tienen menos efectos sobre la homeostasis y tienen menor riesgo
de efectos adversos al nacimiento cuando se administran a embarazadas.
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Lamotrigina, Gabapentina, Fosfenitona, Oxcarbazepina, Tiagabina, Topiramato y
Levetiracetam, Pregabalina y Zonisamida.
Otros antiepilpticos:
Acetazolamida, ACTH y corticoides.

Tambin pueden agruparse de acuerdo a su utilidad teraputica (clasificacin de
mayor utilidad prctica) segn el tipo de crisis epilpticas contra la cual son eficaces:

Frmacos utilizados en convulsiones parciales (simples, complejas y
secundariamente generalizadas):
Carbamazepina, Oxcarbazepina, Fenitona, Fosfenitona, Fenobarbital, Primidona,
Valproato, Benzodiacepinas, Gabapentina,Tiagabina, Lamotrigina, Levetiracetam,
Topiramato y Zonisamida

Se recomiendan en el tratamiento, como monoterapia, de la epilepsia parcial:
Oxcarbazepina, Topiramato o Lamotrigina.

Frmacos utilizados en convulsiones generalizadas

Ausencias, Mioclonicas, Atnicas, Tnicas y Espasmos infantiles:
Etosuximida, cido Valproico, Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida.

Convulsiones tnico-clnicas generalizadas Fenobarbital Fenitona,
Carbamazepina, cido Valproico, Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida

Mecanismos generales de accin de los antiepilpticos

En general los frmacos antiepilpticos actan poco sobre el foco epilptico, sino
mas bien impidiendo la propagacin de la descarga anormal a estructuras
normales vecinas.

Las drogas efectivas contra las formas ms frecuentes de convulsiones
epilpticas, parciales y tnico-clnicas generalizadas parecen operar por uno de
tres mecanismos de accin:

1) Limitar la descarga neuronal sostenida y repetitiva al prolongar el estado
inactivado de los canales de sodio (Na
+
) voltaje dependientes, luego de un
potencial de accin. Este es el principal mecanismo de accin de Fenitona,
Carbamazepina y Lamotrigina y contribuye en los efectos de Fenobarbital,
Primidona, Valproato, Topiramato y Zonisamida.

2) Incrementar la inhibicin sinptica mediada por GABA por :
-Potenciacin de las acciones de GABA sobre el receptor GABA
A

(Benzodiacepinas, barbitricos y probablemente Topiramato)
-Incrementando la sntesis de GABA (Valproato)
-Inhibicin de la enzima que metaboliza al GABA, la GABA transaminasa o
GABA-T (Vigabatrina)
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-Inhibicin de la recaptacin de GABA (Tiagabina y Estiripentol)
-Promover la liberacin de GABA de la terminacin presinptica, probable
mecanismo de accin de Gabapentina.

3) Inhibicin de la transmisin glutamatrgica:
-Al reducir la liberacin de glutamato, lo que contribuye al efecto antiepilptico
de las benzodiazepinas, Lamotrigina y Fenitona.
-Por bloqueo del receptor AMPA, que contribuye con el efecto del Fenobarbital y
Topiramato.
-Por bloqueo del receptor NMDA.
-Por bloqueo del sitio de la Fenciclidina en el receptor NMDA (Dizolcipina) o
bloqueo del sitio de Glicina en dicho receptor (Felbamato)

Por otro lado, las drogas efectivas contra las crisis de ausencia limitan la activacin
de los canales de calcio (Ca
2+
) con activacin dependiente de voltaje, inhibiendo por
tanto las denominadas corrientes de calcio en las neuronas talmicas, o
corrientes T, principal mecanismo de accin de Etosuximida, Trimetadiona y
Valproato.


Frmacos

Fenitona (Dilantin Epamin)
Principales usos teraputicos:
Convulsiones tnico-clnicas generalizadas y epilepsias parciales.

MECANISMO DE ACCIN.
Principal mecanismo de accin propuesto:
Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na
+
.


FARMACOCINTICA
Casi completa absorcin oral (>95%), aunque lenta, con una latencia para su
efecto mximo de 3-12 horas. Los alimentos no solo no interfieren, sino que
inclusive incrementan su absorcin.
Es importante destacar que tanto la velocidad como el grado de absorcin de
las diferentes presentaciones comerciales, varan de acuerdo al tamao de las
partculas y los aditivos farmacuticos, por lo que no son bioequivalentes. Dada su
escasa hidrosolubilidad, su absorcin a partir de la va intramuscular, es errtica, ya
que precipita en el msculo, pudiendo causar necrosis tisular Por va endovenosa
tambin puede precipitar, adems de provocar irritacin venosa local, debido a lo
alcalino de la formulacin parenteral de la droga (PH 12) por lo que deben extremarse
las precauciones.



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La presentacin Parenteral viene formulada con Propilen-glicol y
Etanol, ajustada a un PH 12 que no debe diluirse en soluciones glucosadas.
Se une en elevada proporcin (90%) a las protenas plasmticas, principalmente
albmina, correspondiendo su concentracin en LCR con la concentracin plasmtica
libre (10%), por lo que pequeas variaciones en su porcentaje de unin a la albmina,
afectan dramticamente la cantidad de droga libre (activa).
Es evidente un incremento de la proporcin de droga libre en neonatos,
pacientes urmicos o con hipoalbuminemia.

Se elimina por hidroxilacin en el microsoma heptico (citocromo P450,
isoforma CYP2C9/10 y en menor extensin CYP2C19) generando metabolitos
inactivos. Este metabolismo es saturable a concentraciones plasmticas de 10 g
/ml, por lo que es dependiente de la dosis, con una cintica de primer orden, a dosis
muy bajas y de cero orden a dosis mas elevadas, por lo que en este caso tarda
ms tiempo en alcanzarse el estado estacionario (De 2 a 4 semanas) y se
prolonga la vida media de eliminacin de la droga que de 12-36 horas aumenta a
72 horas o mas

EFECTOS ADVERSOS AGUDOS:
Depende de la va de administracin, tiempo de exposicin y dosis administrada.
Administradas rpidamente por va endovenosa (Fenitona y Fosfenitona) pueden
provocar arritmias cardacas (En parte a causa del propilen-glicol) hipotensin y/o
depresin del SNC.La extravasacin a los tejidos vecinos provoca una severa reaccin
tisular (Sndrome del guante prpura) Una sobredosis aguda por va oral o
endovenosa provoca signos y sntomas de disfuncin cerebelosa y vestibular
(nistagmo, diplopa, ataxia, etc.)


EFECTOS ADVERSOS CRNICOS:
Cerebeloso-vestibulares relacionados con la dosis. Nistagmo (20g/ml), ataxia
(30g/ml) y letargo (40g/ml).
Cambios de conducta. Incremento de la frecuencia de crisis. Hiperplasia
gingival (20% de los pacientes). Rasgos faciales toscos (Alteraciones del tejido
conjuntivo) Hirsutismo. Osteomalacia. Anemia megaloblstica. Incremento del
metabolismo de la vitamina k.
Efectos adversos serios en piel, mdula sea e hgado se consideran
reacciones de hipersensibilidad, son menos frecuentes, pero mucho ms serias y
ameritan el retiro del frmaco. Tenemos por ejemplo: Erupcin morbiliforme (2-5%)
Sndrome de Stevens-Jhonson, Lupus Eritematoso Sistmico, Necrosis heptica,
Reacciones hematolgicas que incluyen neutropenia, trombocitopenia y aplasia de
clulas rojas, linfadenopatas, etc.


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EFECTOS CLNICOS Y NIVEL PLASMTICO
Concentraciones plasmticas:
Existe una buena correlacin entre la concentracin plasmtica total de Fenitona y
sus efectos clnicos. El control de las convulsiones se logra con concentraciones por
encima de 10 g/ml, con efectos txicos como el nistagmo, cerca de los 20 g/ml.

INTERACCIONES FARMACOLGICAS.
Anticidos y calcio reducen su absorcin. La fenitona puede inducir la
velocidad de degradacin de otras drogas que son metabolizadas por el sistema
microsomal heptico (SMH) y por lo tanto reducir sus niveles sricos, tales como
otros antiepilpticos (Carbamazepina, Etosuximida, Valproato, Felbamato,
Lamotrigina, Tiagabina y Topiramato) anticonceptivos orales, corticoides,
anticoagulantes orales (Warfarina), Ciclosporina etc. Carbamazepina y Fenobarbital
inducen el metabolismo de Fenitona, reduciendo su concentracin en plasma.

Fenitona puede competir por enzimas del SMH y por lo tanto inhibir el
metabolismo y en consecuencia aumentar las concentraciones de Fenobarbital o
viceversa. Salicilatos, sulfonamidas y cido Valproico pueden desplazar a Fenitona de
su sitio de unin a la albmina plasmtica, por lo que incrementa la concentracin de
Fenitona libre, que es la activa. Dada su afinidad por la globulina fijadora de Tiroxina,
altera las pruebas de funcin tiroidea

OTROS USOS CLNICOS:
Tratamiento de algunas arritmias cardacas, migraa, neuralgia del trigmino y
mioclonas.


FENOBARBITAL (Genricos, Gardenal)

QUMICA
La presencia de un grupo fenilo como sustituyente a nivel del carbono 5, hace del
Fenobarbital un barbitrico selectivamente antiepilptico, dentro de un cierto margen
de dosis.

USO TERAPUTICO:
Epilepsia generalizada tnico-clnica, crisis parciales y algunas mioclonas.


Por su relativa baja toxicidad y bajo costo es todava una de las drogas
antiepilpticas ms utilizadas. Sin embargo dado que da lugar a dficit cognitivos y
en pacientes predispuestos, a depresin, el surgimiento de drogas como Lamotrigina
que mejora el estado de nimo de pacientes deprimidos y en lugar de provocar
sedacin o somnolencia, incrementa el estado de alerta, ha sido en parte desplazado
en su uso como droga de eleccin en el tratamiento del Gran mal y epilepsias
parciales o focalizadas.
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Aunque ha demostrado ser efectivo en el tratamiento del Estado epilptico, se
considera droga de tercera lnea en su tratamiento, por su perfil de serios efectos
adversos: Depresin respiratoria y del nivel de conciencia, as como hipotensin por
vasodilatacin y disminucin de la contractilidad cardaca.


MECANISMO DE ACCIN
Es un modulador alostrico positivo de GABA que al unirse a un sitio de fijacin
distinto al de las benzodiacepinas en el receptor GABA
A
, provoca entonces incremento
del tiempo de apertura de los canales de cloro (Efecto mediado por GABA) pero
adems puede provocar por si mismo la apertura del ionforo de cloro, dando lugar a
una inhibicin central potencialmente mayor que las benzodiacepinas.
Tambin bloquea la liberacin de Glutamato y antagoniza su accin a nivel de los
receptores AMPA
Caractersticas cinticas de importancia:
Completa pero lenta absorcin a partir de su administracin por va oral
Existen preparados para administracin endovenosa, intramuscular o rectal, pero la
lentitud de su absorcin, los hace inadecuados para tratamientos de emergencia. An
despus de su administracin endovenosa, demora entre 20-90 minutos, alcanzar el
nivel pico cerebral y actividad antiepilptica.
Se une en un 40%-60% a las protenas plasmticas.
Se elimina por excrecin renal (PH dependiente), sin cambios por la orina, hasta un
25% de la dosis administrada, por lo que alcalinizar la orina acelera su eliminacin.
El resto es metabolizado por enzimas del Sistema Microsomal Heptico (SMH)
(Isoenzimas CYP2C9, CYP2C19 y 2E1)
Efectos adversos:
Sedacin es el ms frecuente efecto no deseable, sobre todo al comienzo del
tratamiento, porque pronto se establece tolerancia a dicho efecto.
En sobredosis ocurren nistagmo, ataxia, somnolencia e incapacidad para
concentrarse.
En nios produce en ocasiones irritabilidad e hiperactividad, as como agitacin y
confusin en ancianos.
An cuando aparentemente se tolere bastante bien, crnicamente produce efectos
secundarios, como alteraciones cognitivas y retraso psicomotor
Erupciones escarlatiforme o morbiliforme en 1%-2% de los casos.
Efectos adversos ms severos son raros: Dermatitis exfoliativa e hiproprotrombinemia.
Durante el tratamiento crnico puede ocurrir anemia megaloblstica por alteracin del
metabolismo de los folatos y/o osteomalacia por trastornos en el metabolismo del
calcio y la vitamina K, como con Fenitona.
Incrementa el riesgo de osteoporosis.
Concentraciones plasmticas:
Aunque no existe una precisa correlacin entre las concentraciones plasmticas y los
resultados teraputicos y txicos (por las diferencias existentes entre los pacientes que
han desarrollado tolerancia y los que no) se recomienda mantenerse entre 15g/l. y
30g/l.
Interacciones medicamentosas:
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Fenobarbital es un inductor del SMH y por lo tanto puede provocar disminucin de las
concentraciones plasmticas de drogas que son degradadas por dichas enzimas,
como por ejemplo, los anticonceptivos orales y otros anticonvulsivantes.
La administracin concurrente de Valproato puede elevar hasta en un 40% las
concentraciones plasmticas de Fenobarbital, ya que compite con l por las
enzimas hepticas. Algo similar ocurre con Fenitona.

Primidona (Mysoline):
Luego de su administracin oral, es convertida en dos metabolitos activos:
Fenobarbital y PEMA (Fenil, etil, malonamida).
La vida media (T1/2) de Primidona es de 5-15 horas, la de PEMA es de 16 horas y la
T1/2 de Fenobarbital es de 4-5 das, por lo que ambos metabolitos activos tienden a
acumularse durante la administracin crnica del frmaco, siendo Fenobarbital
responsable de la mayor parte de las acciones farmacolgicas de Primidona. Sin
embargo Primidona puede ser efectiva donde Fenobarbital no lo ha sido totalmente.

Carbamazepina (Tegretol, GaboxTanfedin):
Principales usos teraputicos:
Epilepsias parciales y tnico-clnicas generalizadas.
Neuralgia del trigmino y glosofarngeo. Dolor neuroptico. Trastorno bipolar
Principal mecanismo de accin propuesto:
Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na
+
haciendo ms lenta la
recuperacin de la despolarizacin y por tanto reduciendo la posibilidad de que
aparezcan potenciales de accin repetitivos.
Bloqueo de receptor NMDA
Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:
Dada su limitada hidrosolubilidad, presenta una absorcin lenta y errtica despus
de su administracin por va oral, alcanzndose las concentraciones plasmticas pico,
solo al cabo de 4-8 horas.
Es metabolizada por el sistema microsomal heptico, dando lugar a un metabolito
activo el 10,11- epxido de carbamazepina.
Induce su propio metabolismo por lo que luego de 2-4 semanas hay que aumentar
la dosis, teniendo para ese momento una T1/2 de 10-20 horas y se logra el estado
estacionario en 3 das.
Efectos adversos:
Intoxicacin aguda: Estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresin
respiratoria.
Efectos adversos a largo plazo:
Neurotxicos: Somnolencia, vrtigo, ataxia, diplopa, visin borrosa, convulsiones.
Se desarrolla tolerancia a estos efectos.
Gastrointestinales: Nauseas y vmitos.
Trastornos pancreticos y hepticos con elevacin transitoria de las enzimas
hepticas en un 5% a 10% de los pacientes.
Sndrome de secrecin inapropiada de ADH con hiponatremia generalmente no
sintomtica y que responde a restriccin hdrica.
Toxicidad hematolgica:
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Leucopenia transitoria moderada en un 10% de los pacientes, que usualmente se
resuelve dentro de los 4 primeros meses de tratamiento continuo.
Leucopenia persistente, que requiere retiro del frmaco.
Trombocitopenia transitoria en un 2% de los pacientes, generalmente al comienzo
del tratamiento.
Agranulocitosis y anemia aplsica en uno de cada 200.000 pacientes.
Reacciones de hipersensibilidad: Dermatitis, eosinofilia, linfadenopata y
esplenomegalia.
Interacciones medicamentosas:
Carbamazepina induce las isoformas del citocromo P450 CYP2C y CYP3A, as como
la UDP-glucuroniltransferasa, por lo que induce el metabolismo de las drogas
degradas por estas enzimas, como por ejemplo los anticonceptivos orales,
Ciclosporina, corticosteroides y Haloperidol. Disminuye los niveles sricos de
Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina, Topiramato, Valproato.
Por otro lado, frmacos como Valproato, Propoxifeno, Cimetidina, macrlidos,
antagonistas de los canales de calcio, Fluoxetina e Isoniazida inhiben su
metabolismo, aumentando los niveles sricos de Carbamazepina.

Oxcarbazepina (Trileptal):
Antiepilptico de nueva generacin, similar a Carbamazepina, solo que menos
potente y con un mejor perfil de toxicidad ya que se comunican menos reacciones
de hipersensibilidad con oxcarbazepina y adems no induce las enzimas hepticas
como Carbamazepina, por lo que tiene menos interacciones medicamentosas.
Muy bien tolerada.
Puede ser eficaz en pacientes que no responden a Carbamazepina.
Indicaciones: Epilepsia parcial simple o posteriormente generalizada en nios y
adultos, tanto en monoterapia como coadyuvante en epilepsia refractaria.
La FDA aprob su uso en monoterapia como tratamiento inicial de epilepsia parcial.
Mecanismo de accin: Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje al igual
que Carbamazepina, pero tambin modula los canales de calcio en el SNC.
Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:
Excelente biodisponibilidad por va oral que no se altera por la ingestin concomitante
de alimentos. Cintica linear. Interacciones mnimas con otros antiepilpticos
Funciona como una prodroga ya que prcticamente es inmediatamente transformada
en su principal metabolito activo, el 10-monohidroxy derivado, que posteriormente
es conjugado con cido glucurnido y eliminado por excrecin renal con una T1/2 de
8-10horas.
Efectos colaterales:
Fatiga, somnolencia, ataxia, nauseas, diplopa.
Menos frecuentes pero ms serios: Hiponatremia (Na+ por debajo de 125 mE/L) en
3% de los pacientes. Convulsiones Erupciones drmicas (Sndrome de Steven
Jhonson y necrosis epidrmica txica)

Valproato sdico y cido valproico (Depakine, Valcote, Valpron):
Principales usos teraputicos:
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Antiepilptico de amplio espectro: Epilepsias parciales y tnico-clnicas
generalizadas, ausencias y mioclonas.
Es considerado droga de segunda lnea en el tratamiento del Estado epilptico,
como una opcin en pacientes hemodinamicamente inestables, que no toleran
bien el efecto hipotensor de otros antiepilpticos. En este caso se administra por va
endovenosa, aunque la va rectal es una alternativa cuando no existe una va venosa
disponible.
Principal mecanismo de accin propuesto:
Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na
+
y reduccin de las
corrientes T. Adems estimula la actividad de la enzima que sintetiza GABA (cido
glutmico-descarboxilasa) e inhibe las enzimas que lo degradan (GABA transaminasa
y deshidrogenasa del semialdehdo succnico) Se desconoce si este incremento de
los niveles de GABA se relaciona con su actividad antiepilptica.
Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:
Rpida y completa absorcin luego de su administracin oral. Se logran
concentraciones plasmticas pico en 1-4 horas, aunque esto puede ser demorado
muchas horas si se ingieren tabletas con cubierta entrica o con las comidas.
Hasta un 95% de una dosis dada es metabolizada por el hgado, aunque solo
minoritariamente por el sistema microsomal heptico.
Cintica lineal con vida media de aproximadamente 15 horas
Efectos adversos:
Los ms frecuentes son de tipo gastrointestinal, tales como nuseas, vmitos, dolor
abdominal, pirosis.
Otros: Aumento de apetito y de peso corporal as como cada del cabello.
Toxicidad idiosincrsica: Hepatotoxicidad que puede conducir a la muerte dentro
de los primeros cuatro meses de tratamiento. Se recomienda vigilancia cuidadosa
de la funcin heptica ya que la toxicidad heptica puede ser reversible al suspender
el tratamiento. Se presenta especialmente en nios con politerapia.
Trombocitopenia
Embarazada: Mayor incidencia de espina bfida, as como anomalas cardiovasculares,
orofaciales y de los dedos en el producto de la gestacin.

Interacciones medicamentosas:
Inhibe el metabolismo de diversos frmacos tales como Fenobarbital, Fenitona y
Carbamazepina, ocasionando aumento de sus concentraciones plasmticas.
Desplaza e Fenitona de su unin a la albmina plasmtica, incrementando la
concentracin de Fenitona libre.

Etosuximida (Zarontin):
Principales usos teraputicos:
Crisis de ausencias. Valproato sin embargo se considera de eleccin porque
Etosuximida puede desencadenar convulsiones tnico-clnicas en algunos pacientes.
Principal mecanismo de accin propuesto:
Reduce las corrientes de Ca
2+
de bajo umbral (corrientes T) en las neuronas
talmicas.
Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:
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Absorcin completa a partir de su administracin por va oral, con concentraciones
plasmticas pico dentro de las 3 primeras horas.
Un 25% se excreta sin cambios por la orina, el resto sufre metabolismo heptico.
Vida media plasmtica de 40-50 horas.
Efectos adversos:
Los mas frecuentes son de tipo gastrointestinal (nusea, vmito, anorexia, dispepsia, e
hipo) y somnolencia.
Se han reportado sntomas tipo parkinson, reacciones de hipersensibilidad en piel, as
como toxicidad hematolgica.
Concentraciones plasmticas deseables: Entre 40 a 60 g/ml.
Interacciones medicamentosas:
Carbamazepina, Fenitona y Fenobarbital reducen sus concentraciones plasmticas.
Valproato incrementa sus niveles sricos.
Etanol potencia sus efectos sedantes.

Benzodiacepinas:
En el tratamiento de las crisis convulsivas y tratamiento inicial del Estado epilptico se
utilizan por va endovenosa Diacepam (Valium, Talema) Lorazepam (Ativan) y
Midazolam (Doricum)
La administracin temprana de Diacepam o Lorazepam es segura y generalmente
efectiva.
Diacepam tiene un comienzo de accin ms rpido que Lorazepam, pero a causa de
su alta liposolubilidad, es redistribuido rpidamente a los depsitos grasos perifricos,
lo que limita su efectividad clnica a 20-30 minutos y explica la alta frecuencia de
recurrencia de las convulsiones. Por esta razn si utilizamos Diacepam en el
tratamiento del Estado epilptico, su administracin debe ir seguida de un segundo
agente antiepilptico como Fenitona o Fenobarbital.
Lorazepam tiene una duracin de accin ms prolongada luego de su
administracin endovenosa (Hasta 12 horas) y para algunos autores mayor
efectividad con un mejor perfil de seguridad con el menor riesgo de hipotensin del
grupo.
A diferencia de Diacepam se absorbe bien a partir de su administracin intramuscular,
porque es ms hidrosoluble. Se absorbe bien tambin por va sublingual y rectal.
Midazolam tiene unas caractersticas nicas. A PH 4, la imidazo-benzodiacepina tiene
un anillo abierto, que la hace soluble en agua y por lo tanto apta para su
administracin por va intramuscular, oral y endovenosa. Al PH fisiolgico de 7,4 el
anillo se cierra, hacindola extremadamente liposoluble, lo que permite una rpida
penetracin cerebral.
Midazolam tiene una muy corta duracin de accin, con una consiguiente alta
frecuencia de recurrencia de las convulsiones, sin embargo la posibilidad de ser
administrado efectivamente por rutas alternativas a la endovenosa (Intramuscular,
sublingual, nasal) la hacen un agente ideal fuera del hospital o cuando el acceso
endovenoso no puede ser obtenido.

Se utilizan como antiepilpticos en el tratamiento crnico de la epilepsia, las siguientes
benzodiacepinas
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Clonazepam (Rivotril ) :
Principales usos teraputicos: Crisis de ausencia, convulsiones mioclnicas y
espasmos infantiles.
Cloracepato di potsico (Tranxen ):
Principales usos teraputicos: Coadyuvante en el tratamiento de las convulsiones
parciales complejas.
Nitracepam (Onirema ):
Principales usos teraputicos: Espasmos infantiles y convulsiones mioclnicas.
Clobazam (Frisium )

Su eficacia como antiepilpticos, se ve limitada por el desarrollo de tolerancia.
Principal efecto colateral, sedacin.


Nuevos antiepilpticos

Se caracterizan por tener una cintica lineal, lo que facilita su uso, ya que no se
presentan sorpresas al incrementar la dosis de estos frmacos como si ocurre con
muchos de los antiepilpticos clsicos como Fenitona, Carbamazepina y Valproato,
cuya cintica no es lineal.
Lamotrigina es una excepcin, con una cintica de eliminacin no lineal, aunque esto
se observa solo a dosis muy elevadas, con una mayor eliminacin a dosis ms
elevadas

Gabapentin (Neurontin

):
Principales usos teraputicos:
Epilepsias parciales y parciales posteriormente generalizadas (Como coadyuvante y
como monoterapia en adultos y nios mayores de 12 aos) migraa, dolor crnico y
desorden bipolar.
Principal mecanismo de accin propuesto:
Desconocido.
Puede promover la liberacin, no sinptica, de GABA a travs de un mecanismo mal
comprendido.

Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:
Cintica lineal, no se une a las protenas plasmticas, no se metaboliza, ni induce
enzimas hepticas. Se excreta sin cambios por va renal, con una vida media de 5-8
horas.
Efectos adversos:
Somnolencia, vrtigo, ataxia, cefalea y temblor.
Interacciones medicamentosas: Ninguna.

Lamotrigina (Epifon Lamictal):
Principales usos teraputicos:
Epilepsia parcial y tnico-clnica generalizada en adultos. Ausencias. Sndrome de
Lennox-Gastaut en nios y adultos.
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Antiepilptico de amplio espectro.
La FDA aprob el cambio de cualquier antiepilptico, a Lamotrigina, en monoterapia
en el tratamiento de epilepsia parcial
Recientemente fue aprobado su uso en el tratamiento de la depresin en pacientes
con enfermedad bipolar.
Principal mecanismo de accin propuesto:
Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na
+
e inhibicin de la liberacin
de Glutamato actuando sobre los canales de N de calcio.
Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:
Completa absorcin a partir de la va oral
Metabolismo heptico por glucuronidacin. No metabolitos activos. Cintica no lineal,
con eliminacin (Depuracin) dependiente de la dosis.
Vida media de aproximadamente 24-35 horas.
Efectos adversos:
Muy bien tolerado. No provoca trastornos cognitivos y hasta mejora el estado de alerta
y el estado de nimo de pacientes deprimidos.
Vrtigo, ataxia, visin doble o borrosa, nusea, vmito y erupciones cutneas. El
riesgo de erupciones severas en nios es sustancial, mayor que en los adultos, sobre
todo a elevadas dosis.
El riesgo de alteraciones cutneas severas como sndrome de Stevens-Jhonson y
Necrosis epidrmica txica es probablemente similar al riesgo con Fenitona o con
Carbamazepina, cuando se utilizan dosis teraputicas no elevadas.
El riesgo de erupciones no serias es de un 5% y la incidencia de alteraciones cutneas
severas, a dosis bajas, es de 1x 3.000 hasta 1x 5.000 pacientes tratados.
Parece ser seguro en el embarazo en monoterapia.
Interacciones medicamentosas:
Reduce las concentraciones plasmticas de valproato en un 25%, pero Valproato
incrementa considerablemente su vida media de eliminacin y concentraciones
plasmticas.
Incrementa la generacin del 10,11 epxido de Carbamazepina, incrementando los
efectos de Carbamazepina, ya que el epxido es un metabolito activo.
Fenitona, Carbamazepina, Fenobarbital y Primidona reducen la T1/2 de Lamotrigina
a aproximadamente 15 horas.
Valproato incrementa considerablemente sus niveles sricos y vida media al
inhibir su glucuronidacin.

Topiramato (Topamax):
Principales usos teraputicos:
Convulsiones parciales y tnico-clnicas generalizadas en adultos. Como terapia
coadyuvante en nios
Tambin es de utilidad en el tratamiento del sndrome de Lennox-Gastaud, sndrome
de West y hasta en las ausencias.
Se ha demostrado que tambin es til en el tratamiento profilctico de la migraa.
Antiepilptico de amplio espectro.
Mecanismo de accin: Bloqueo de canales de Na, voltaje dependientes. Modulador
positivo de receptores GABA-A, inhibicin de la recaptacin de GABA, bloqueo de
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receptores AMPA y KAINATO, adems de hiperpolarizar la membrana actuando sobre
canales de K
+

Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:
Rpidamente absorbido luego de su administracin oral.
Cinetica lineal. Excretado principalmente por la orina sin cambios.
Vida media de cerca de 1 da.
Efectos adversos:
En general es bien tolerado. Los efectos colaterales se observan sobre todo a las
dosis ms elevadas.
Dificultades en el habla, trastornos cognitivos y glaucoma (doloroso, pero reversible)
Somnolencia, fatiga, prdida de peso y nerviosismo.
Nefrolitiasis en un 1-2% de los pacientes, probablemente por su efecto de inhibicin
de la anhidrasa carbnica.
Interacciones medicamentosas:
Reduce las concentraciones plasmticas de estradiol, pudiendo interferir con la accin
de los anticonceptivos orales
Cuando es administrado en monoterapia, los efectos adversos disminuyen
dramticamente al compararlos con los observados en polifarmacia.

Tiagabina:
Principales usos teraputicos: Crisis parciales, en adultos y nios mayores de 12
aos, como coadyuvante.
Principal mecanismo de accin propuesto: Inhibicin del transportador de GABA,
GAT-1.
Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:
Buena absorcin oral.
Extensiva unin a las protenas plasmticas.
Metabolismo heptico predominantemente por la isoenzima CYP3A.
Vida media de cerca de 8 horas.
Efectos adversos: Vrtigo, somnolencia y temblor.
Interacciones medicamentosas:
Fenitona, Carbamazepina y Fenobarbital inducen su metabolismo, acortando su vida
media.

Levetiracetam:
Principales usos teraputicos: Como coadyuvante en el tratamiento de las
epilepsias parciales refractarias en el adulto.
Principal mecanismo de accin propuesto: Desconocido.
Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:
Absorcin rpida y completa por va oral.
Dos tercios del frmaco se excretan sin cambios por la orina.
Vida media de eliminaciones es de aproximadamente 6-8 horas, pero el efecto
farmacodinmico de Levetiracetam es ms prolongado que su vida media, lo que
permite su administracin dos veces al da.
Efectos adversos: Somnolencia, astenia y vrtigo.


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Otros Antiepilpticos

Zonisamida:
Principales usos teraputicos: Convulsiones parciales refractarias en el adulto como
coadyuvante.
Antiepilptico de amplio espectro.
Principal mecanismo de accin propuesto:
Prolonga la inactivacin de los canales de Na
+
e inhibe las corrientes de Ca
2+
tipo T.
Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia:
Buena absorcin oral
Vida media prolongada de cerca de 63 horas.
Excrecin renal del frmaco inalterado de un 30%.
Interacciones medicamentosas:
Fenobarbital, Fenitona y Carbamazepina disminuyen la proporcin concentracin
plasmtica / dosis de Zonisamida, mientras que Lamotrigina lo incrementa.
Efectos adversos:
Hipertermia y oligohidrosis.
Disminucin de peso corporal.
Sedacin y trastornos cognoscitivos sobre todo a dosis elevadas.
Cerca de 2,6% de los pacientes desarrollan clculos renales.
Es una droga derivada de la sulfa, por lo que debe ponerse atencin a la aparicin de
erupciones.

Pregabalina
Anlogo de Gabapentin cinco veces ms potente que este ltimo en modelos de
epilepsia y dolor neuroptico.
Cintica: Buena absorcin oral, excretada por va renal, con una T1/2 de 6 horas
Uso: epilepsia y dolor neuroptico.