Hepat i t i s aut oi nmune

Rosa M Morillas, Ramn Planas

Unidad de Hepatologa, CIBERehd. Servicio de Aparato Digestivo Ciberehd.
Universidad Autnoma de Barcelona. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona (Barcelona)
OBJETIVOS DE ESTE CAPTULO
Conocer las caractersticas principales de
la hepatitis autoinmune, especialmente
sus manifestaciones clnicas, analticas e
histolgicas.
Proporcionar recursos para efectuar el
diagnstico de hepatitis autoinmune y
conocer las indicaciones de tratamiento.
Describir los objetivos del tratamiento, sus
pautas y actuaciones ante la ausencia de
respuesta.
REFERENCIAS CLAVE
1. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, Krawitt
EI, Mieli-Vergani G, Vergani D, Vierling JM.
Hepatology 2010;51:2193-213.
2. Wiegard C, Schramm C, Lohse AW. Semin
Liver Dis 2009;29:254-61.
3. Strassburg CP, Manns MP. Semin Liver Dis
2009;29:273-85.
Introducci n
La hepatts autoinmune (HAI) es una hepatts cr-
nica de curso generalmente progresivo, con pero-
dos fuctuantes de mayor o menor actvidad que
afecta a nios y adultos de cualquier edad, funda-
mentalmente del sexo femenino. Su prevalencia es
relatvamente baja, afectando alrededor del 0,02%
de la poblacin. Aunque la etologa exacta no es
completamente conocida, se aduce que la HAI
est mediada por una reaccin inmune frente a
autoantgenos hepatocitarios en el contexto de un
trastorno de la inmunorregulacin. Dicha reaccin
est desencadenada probablemente por agentes
ambientales y sustancias qumicas en sujetos gen-
tcamente predispuestos. El diagnstco se basa en
cambios histolgicos heptcos compatbles, sobre
todo hepatts periportal, manifestaciones clnicas y
bioqumicas caracterstcas, autoantcuerpos circu-
lantes y niveles sricos aumentados de gammaglo-
bulinas. Existen formas variantes de HAI que com-
parten rasgos de otras hepatopatas autoinmunes,
como la cirrosis biliar primaria y la colangits escle-
rosante primaria. A pesar de su heterogeneidad,
la HAI acostumbra a responder al tratamiento con
prednisona, sola o en combinacin con azatoprina,
lo que suele acompaarse de una mejora de los
sntomas, los datos analtcos, las alteraciones his-
tolgicas y la supervivencia. El trasplante de hgado
es una medida efectva en aquellos pacientes que
no responden al tratamiento mdico.
Epi demi ol og a
El nmero de nuevos casos anuales en los estados
europeos es de 0,1-1,9/100.000 habitantes. La pre-
valencia de la enfermedad es aproximadamente de
2-17/100.000 habitantes. Aunque la enfermedad
puede aparecer a cualquier edad, el diagnstco se
suele realizar con una frecuencia algo mayor en pa-
cientes jvenes con edades entre los 10 y 30 aos.
La HAI aparece en todos los grupos tnicos y afecta
a ambos sexos, aunque las mujeres la padecen con
mayor frecuencia.
Patogeni a
La etologa de la HAI es desconocida, pero se con-
sidera que el desarrollo de la enfermedad es el re-
sultado de la combinacin de factores ambientales,
una susceptbilidad gentca del husped y altera-
ciones en la regulacin del sistema inmunitario. La
hiptesis ms postulada sobre la patogenia de la
HAI es que un agente ambiental desencadena una
cascada de hechos modulados por los linfocitos T
citotxicos dirigidos contra antgenos heptcos en
un husped gentcamente predispuesto, dando
747 H G A D O
51
Seccin 6. H gado
748
lugar a un proceso progresivo de necroinfamacin
y fbrosis heptca. No se conocen con exacttud los
factores desencadenantes, aunque se han incluido
agentes infecciosos (virus hepatotropos como el
virus de la hepatts A, B o C, otros virus como el
virus del sarampin, citomegalovirus, virus de Eps-
tein-Barr, etc.), as como txicos, ciertos frmacos
(metldopa, diclofenaco, interfern, atorvastatna,
y nitrofurantonas, entre otros) y productos de her-
boristera.
De forma simple podemos resumir que los antge-
nos (o en este caso autoantgenos) son procesados
y presentados por las clulas presentadoras de an-
tgenos (CPA), junto a las molculas HLA tpo II, al
linfocito T helper CD4. Tras el reconocimiento del
antgeno por medio del receptor correspondiente
(TCR), el linfocito T CD4 se actva y promueve la
secrecin de citocinas mediadoras de la respuesta
inmune.
Con el fn de buscar asociaciones entre determi-
nados genes y su papel en la regulacin de la res-
puesta del sistema inmune, se han estudiado los
haplotpos HLA, hallndose una mayor prevalencia
de los alelos HLA de clase II DR3 sobre todo en la
HAI tpo I
4
, y fundamentalmente en pacientes de
raza blanca. Esta asociacin es especialmente fre-
cuente en las formas ms graves, habitualmente
observadas en nias y mujeres jvenes. El HLA-DR4
es ms frecuente en adultos y puede asociarse a
una mayor incidencia de manifestaciones extrahe-
ptcas, un curso ms leve de la enfermedad y una
mejor respuesta al tratamiento con cortcoides. En
cuanto a la HAI tpo 2, la asociacin acostumbra a
ser con HLA-DRB1 y HLA-DQB1
4
. Es importante su-
brayar que la susceptbilidad gentca no depende
de un nico gen, sino que depende de la presencia
de polimorfsmos en varios genes, tanto los corres-
pondientes a la regin HLA, como otros implicados
en la inmunorregulacin.
Respecto a los autoantgenos responsables del ini-
cio de la cascada de acontecimientos en la HAI, el
principal candidato desde hace aos es el receptor
asialoglicoprotena, una protena de membrana
especfca heptca con niveles de expresin ele-
vados en los hepatocitos periportales
5
. Tambin
parece estar implicada en la patogenia una dismi-
nucin de las clulas T reguladoras.
Una vez que el factor desencadenante acta en
un husped gentcamente predispuesto, el me-
canismo ntmo a travs del cual se desencadena
un defecto en la regulacin del sistema inmune
que conduce fnalmente a la HAI no est bien esta-
blecido. Se han propuesto distntas hiptesis para
explicar este hecho, siendo la ms aceptada la del
mimetsmo antgnico. Segn esta teora, distntos
antgenos externos compartran secuencias de
aminocidos con antgenos propios, lo que provo-
cara una respuesta inmune errnea. Entre otras
hiptesis que se barajan estn la formacin de su-
perantgenos (protenas producidas por bacterias
y virus con capacidad de estmular gran nmero
de clulas T) y la aparicin de neoeptopos (nue-
vos determinantes antgnicos) debido a protenas
que han sido presentadas de manera inadecuada
en el tmo o han sido modifcadas por accin de
agentes ambientales.
Caracter sti cas cl ni cas
La presentacin clnica de la HAI es heterognea y
su curso clnico suele caracterizarse por perodos
fuctuantes de mayor o menor actvidad. Las for-
mas de presentacin clnica oscilan desde formas
asintomtcas, hasta formas de hepatts aguda
que en algunos casos pueden abocar a una hepa-
tts fulminante. En una serie espaola reciente,
un 27% de los casos de HAI debutaron en forma
de hepatts aguda y un 30% como hepatts cr-
nica. El 43% restante, corresponda a pacientes
asintomtcos que presentaban alteraciones de la
analtca heptca
6
. En nuestra experiencia, el 40%
de las HAI debutaron en forma de hepatts crni-
ca y el 29% en forma de hepatts aguda. En muy
pocas ocasiones la enfermedad debuta como una
hepatts fulminante
7
. La mayora de los pacientes
presentan sntomas inespecfcos, como astenia,
debilidad, disminucin del rendimiento, artromial-
gias, y dolorimiento en hipocondrio derecho. Con
menor frecuencia, la HAI se detecta por la presen-
cia de ictericia. Cuando la enfermedad progresa
pueden aparecer sntomas de hipertensin portal,
como ascits, varices esofgicas, hiperesplenismo y
encefalopata heptca. La exploracin fsica puede
ser normal o mostrar hepatomegalia, esplenome-
galia, ictericia e, incluso, signos de hipertensin
portal cuando la enfermedad est evolucionada.
Alrededor del 25% de los pacientes pueden pre-
sentar manifestaciones autoinmunes extrahept-
cas. En comparacin con la poblacin normal, los
pacientes con HAI presentan un riesgo mayor de
desarrollar enfermedades autoinmunes extrahe-
ptcas. Las ms frecuentes son las troidits auto-
inmunes, la diabetes mellitus tpo 1 y el sndrome
de Sjgren. Con menor frecuencia aparecen vitli-
51. Hepati ti s autoi nmune
749
go, crioglobulinemia, pancreatts autoinmune, ar-
trits reumatoide, colits ulcerosa o celiaqua, entre
otros.
Al teraci ones anal ti cas
Por regla general, lo ms frecuente es que predo-
mine el patrn de citolisis (aumento de transami-
nasas), sobre el de colestasis. Un predominio de la
colestasis con marcada elevacin de la bilirrubina,
la gammaglutamil-transpeptdasa y la fosfatasa
alcalina, obliga a descartar otras entdades, como
la colestasis extraheptca, hepatts vrica colest-
sica, hepatotoxicidad, cirrosis biliar primaria (CBP),
colangits esclerosante primaria (CEP) o un sndro-
me de superposicin de HAI con CBP o CEP.
Una caracterstca importante en la HAI es el
aumento de la fraccin de gammaglobulinas en la
electroforesis de protenas, causado por una proli-
feracin policlonal de linfocitos B. La hipergamma-
globulinemia se produce de forma caracterstca a
expensas de las IgG, mientras que el resto de in-
munoglobulinas se mantenen dentro de la norma-
lidad. Las inmunoglobulinas suelen disminuir con
un tratamiento inmunosupresor adecuado, por lo
que este parmetro se puede utlizar como un in-
dicador para monitorizar la evolucin y respuesta
al tratamiento. Habitualmente, pero no siempre,
existe tambin un aumento de la velocidad de sedi-
mentacin globular (VSG).
El diagnstco de HAI se confrma normalmente
mediante la identfcacin de autoantcuerpos ca-
racterstcos. stos no son los responsables de la
patogenia de la HAI, pero son importantes marca-
dores serolgicos para el diagnstco de la enfer-
medad. Una pequea proporcin de pacientes con
HAI no expresan antcuerpos en el plasma o stos
van apareciendo a medida que avanza la enferme-
dad, de forma que tampoco se puede descartar una
HAI por su ausencia o por la presencia de unos ni-
veles circulantes bajos.
Los autoantcuerpos caracterstcos que se encuen-
tran en los pacientes con HAI incluyen los antcuer-
pos antnucleares (ANA), contra el antgeno de la
musculatura lisa (AML), contra los microsomas
hepatorrenales (ant-LKM), contra el antgeno ci-
toslico heptco tpo 1 (ant-LC-1) y contra los
antgenos heptcos solubles (SLA/LP). Al margen
de estos antcuerpos tpicos, en algunos pacientes
tambin pueden encontrarse antcuerpos atpicos
como los antcitoplasmas de neutrflos (ANCA), los
ant-membranas heptcas (LM) o los antcuerpos
ant-receptores de asialoglicoprotena (ASGPR).
Hasta en un 5% de pacientes con HAI se pueden de-
tectar antcuerpos antmitocondriales (AMA), que
son muy especfcos de la CBP.
De todos los autoantcuerpos mencionados, el
ant-SLA/LP (ant-antgeno soluble heptco/pan-
cretco) tene la mayor precisin diagnstca con
un valor predictvo positvo de casi el 100%. Sin em-
bargo, su prevalencia es slo de un 10-30%. El resto
de autoantcuerpos no son especfcos de HAI y los
ttulos pueden variar considerablemente durante
el transcurso de la enfermedad. Se han constatado
hallazgos serolgicos de HAI en pacientes con es-
teatohepatts alcohlica y no alcohlica, as como
en hepatts inducidas por medicamentos y hepat-
ts virales agudas y crnicas. Tambin se han refe-
rido sndromes similares a la HAI tras la ingesta de
ciertos ftofrmacos o tras recibir algunas vacunas.
En pacientes adultos con HAI no es seguro que los
ttulos de autoantcuerpos se correspondan con la
respuesta al tratamiento, por lo que no es necesaria
su monitorizacin rutnaria durante el tratamiento.
Anatom a patol gi ca
La biopsia heptca es esencial para establecer el
diagnstco y para determinar la gravedad de la
enfermedad, as como la necesidad de tratamien-
to. No existe, sin embargo, un patrn histolgico
especfco o patognomnico en la HAI, siendo ge-
neralmente superponible al que se encuentra en
cualquier otra hepatopata crnica. Por esta razn,
el anlisis histolgico no es sufciente para realizar
el diagnstco de HAI. Los hallazgos ms caracte-
rstcas son un infltrado predominante de clulas
plasmtcas en la zona periportal, la necrosis pro-
nunciada en la zona de la interfase, el infltrado
lobular con necrosis focal y, sobre todo, aunque
poco frecuente, la aparicin de rosetas en el rea
periportal (fgura 1), en las que varios hepatocitos
rodean un canalculo biliar. La emperipolesis defne
la entrada de linfocitos y clulas plasmtcas intac-
tas dentro de clulas epiteliales, como, por ejem-
plo, los hepatocitos. Este fenmeno se encuentra
con frecuencia en la HAI. Como se puede deducir,
todos estos datos son slo datos orientatvos, pero
no defnitvos del diagnstco de HAI.
Es importante remarcar que con el tratamiento, los
hallazgos histolgicos pueden revertr o quedar li-
mitados a las reas portales. Por su parte, la cirrosis
puede quedar inactva y la fbrosis disminuir o lle-
gar a desaparecer
8
.
Seccin 6. H gado
750
Un aspecto a subrayar es que la mejora histolgica
de las lesiones puede ocurrir tarde, ordinariamen-
te de 3 a 8 meses despus de la mejora clnica y
bioqumica. Por tanto, la normalizacin de los par-
metros sricos no consttuye un marcador fable de
una remisin histolgica completa. Como signo de
remisin histolgica se aplica la ausencia de hepat-
ts de interfase signifcatva o de hepatts lobulillar.
El tejido heptco puede mostrar una arquitectura
normal o mostrar ya una fbrosis avanzada o cirro-
sis, parcialmente con ndulos de regeneracin. Un
efecto adverso del tratamiento es la esteatosis, que
no es infrecuente.
Algunos estudios sugieren que la valoracin de la
actvidad infamatoria en las biopsias puede prede-
cir el riesgo de recidiva. As, en ausencia de infl-
trados infamatorios slo se producen un 20% de
recidivas, mientras que la presencia de infltrados
portales, comporta un riesgo de recidiva de hasta
el 50%. Si hay actvidad demostrable en la interfase,
incluso durante el tratamiento, las recidivas se pro-
ducen casi en un 100% de los casos. Finalmente, si
durante el tratamiento se observa un progreso en
el grado de fbrosis, la recidiva suele ser la norma.
En defnitva, la valoracin histolgica de la remi-
sin antes de suspender el tratamiento tambin
puede ser muy tl para estmar el riesgo de reci-
diva, de tal manera que la persistencia de infama-
cin o la presencia de cirrosis actva en un paciente
asintomtco, hace desaconsejable el abandono de
la inmunosupresin.
Por ltmo, en caso de recidiva, tras la interrupcin
del tratamiento, no suele ser necesaria la realiza-
cin de una biopsia heptca dado que en estos ca-
sos se encuentran los mismos cambios histolgicos
que los observados en las biopsias previas al tra-
tamiento con una actvidad infamatoria bastante
intensa.
Hi stori a natural
La historia natural y el pronstco de la HAI estn
claramente relacionados con el grado de actvidad
infamatoria presente al inicio de la enfermedad y
por la presencia o el desarrollo de cirrosis.
Si existe un aumento de las transaminasas entre 5
y 10 veces con respecto al valor normal y un au-
mento de la gamma globulina superior al doble del
lmite superior de la normalidad, la mortalidad a los
10 aos es del 90% si no se realiza tratamiento. A
pesar del tratamiento, en los pacientes con hepat-
ts periportal, el riesgo de desarrollar una cirrosis
es de aproximadamente un 17% a los 5 aos, que
aumenta hasta el 82% en los pacientes con puentes
de necrosis. La presencia de cirrosis se asocia a una
mortalidad del 58% a los 5 aos
9
.
Las complicaciones de la HAI son las mismas que las
de otras hepatopatas progresivas y una vez esta-
blecida la cirrosis pueden aparecer las mismas des-
compensaciones. Aunque los pacientes con cirrosis
pueden desarrollar un carcinoma hepatocelular, el
riesgo es ms bajo que el observado en las cirrosis
de etologa viral.
Di agnsti co
En presencia de una histologa compatble, el
diagnstco de HAI se fundamenta en la conjun-
cin de datos bioqumicos y clnicos caracterst-
cos, la presencia de autoantcuerpos circulantes
y el aumento de las gammaglobulinas. Hay que
tener presente, no obstante, que en un 10% de
los casos no hay autoantcuerpos circulantes. Por
otro lado, los autoantcuerpos detectados no son
especfcos de la enfermedad. Actualmente slo
se consideran especfcos de la HAI los antcuer-
pos ant-SLA, identfcados en aproximadamente
el 10-30% de los casos. La concentracin de los
autoantcuerpos vara mucho durante el desarro-
llo de la enfermedad y parece no tener relacin
con la actvidad infamatoria del hgado. Por tanto,
unos niveles bajos de autoantcuerpos no deben
excluir el diagnstco de HAI, de la misma mane-
ra que unos niveles altos de autoantcuerpos, en
ausencia de otros parmetros, tampoco deben lle-
var a un diagnstco precipitado de HAI. A diferen-
cia de los adultos, los niveles de autoantcuerpos
y la concentracin de IgG en nios s guardan una
cierta relacin con la actvidad de la enfermedad,
por lo que su determinacin puede resultar ade-
cuada para monitorizar el tratamiento.
El Grupo Internacional de Hepatts Autoinmune
propuso un sistema de puntuacin para facilitar el
diagnstco
10
. El sistema de puntuacin propuesto
consta de 13 tems, es engorroso y poco utlizado
en la prctca clnica diaria. Por este motvo recien-
temente se ha desarrollado un nuevo sistema de
puntuacin ms simplifcado (tabla 1)
11
que, ade-
Figura 1. Rosetas en reas periportales en un caso tpico
de hepatitis autoinmune.
51. Hepati ti s autoi nmune
751
ms, goza de una mayor especifcidad y predict-
bilidad que el anterior
12
. Debe considerarse que
ambos sistemas son menos fables en pacientes
con colestasis o hepatopata grasa asociada, en
hepatts fulminante y en pacientes peditricos
13
.
Este nuevo sistema, validado hasta ahora en tres
estudios retrospectvos, slo tene en cuenta cua-
tro parmetros: autoantcuerpos, concentracin
de IgG, exclusin de una hepatts vrica y criterios
histolgicos.
Eval uaci n serol gi ca
La identfcacin de autoantcuerpos se suele reali-
zar por fases. En la primera fase la prueba de refe-
rencia es el test de inmunofuorescencia (IFT), que
debera realizarse en laboratorios especializados
con sufciente experiencia en la interpretacin de
los resultados. Como sustratos se utlizan cortes
criosttcos de hgados, riones, estmagos de
primates, as como clulas de cultvos tsulares (c-
lulas HEp-2). De esta manera se pueden identfcar
los antcuerpos ANA, SMA, AMA, ant-LKM y ant-
LC1. Adicionalmente, se pueden detectar algunos
antcuerpos mediante ELISA, western-blot o radio-
inmunoensayo, sobre todo aquellos con antgenos
especfcos conocidos. Unos niveles de antcuerpos
de 1:40 se consideran signifcatvamente elevados
en adultos y unos niveles de 1:20 en nios. En la f-
gura 2 se muestra el empleo de los tests serolgicos
en el diagnstco de la HAI.
Subti pos de HAI
En el pasado hubo varias propuestas de clasifcar
la HAI en diferentes subgrupos segn el perfl se-
rolgico. La HAI tpo 1 se caracteriza por la ident-
fcacin serolgica de ANA y SMA. Los antcuerpos
ant-actna tambin son frecuentes en la HAI tpo
1. La HAI tpo 2 se caracteriza por la presencia de
antcuerpos LKM y ant-LC-1. Algunos autores dife-
renciaron adems otro tercer grupo, defnido por
la presencia de antcuerpos SLA. La HAI tpo 1 es la
HAI clsica, que representa la forma ms frecuente
de la enfermedad, con un 70-80% de los casos. Las
HAI tpo 2 y 3 son bastante menos frecuentes. Sin
embargo, no est del todo claro que los autoant-
cuerpos permitan diferenciar subgrupos de HAI con
diferente evolucin clnica. Tambin se discute has-
ta qu punto los pacientes con presencia demostra-
da de SLA consttuyen un grupo bien diferenciado
de HAI (tpo 3). En una serie de investgaciones re-
trospectvas, los pacientes SLA positvos eran ms
jvenes en el momento del primer diagnstco que
los pacientes SLA negatvos, y mostraron un desa-
rrollo ms grave de la enfermedad. Actualmente, la
mayora de los expertos establecen una subdivisin
en HAI tpo 1 y tpo 2, debido fundamentalmente a
la menor edad de los pacientes LKM positvos (ta-
bla 2).
Variable Valor Puntos
ANA o AML 1:40 1
ANA o AML 1:80
o ant-LKM 1:40 2*
o ant-ALS Positvo
IgG > lmite superior normal 1
> 1,1 lmite superior normal 2
Histologa (es necesaria la presencia de datos de hepatts) Compatble con HAI 1
HAI tpica 2
Ausencia de hepatts vrica S 2
* mximo 2 puntos en relacin a los autoantcuerpos;
6 puntos: hepatts autoinmune probable; 7 puntos: hepatts autoinmune defnitva.
TABLA 1. Cri teri os si mpl i f i cados para el di agnsti co de hepati ti s autoi nmune.
Seccin 6. H gado
752
Di f i cul tades di agnsti cas
Datos clnicos e histolgicos mixtos
Tanto la cirrosis biliar primaria como la colangits es-
clerosante primaria pueden compartr determinados
rasgos clnicos, analtcos, histolgicos y gentcos con
la HAI. De hecho, alrededor del 8% de los pacientes
con colangits esclerosante primaria podran clasif-
carse como HAI al aplicar el sistema de puntuacin
original del Grupo Internacional de Hepatts Auto-
inmune. As mismo, la aplicacin de esta puntuacin
en una revisin retrospectva de 141 pacientes con
cirrosis biliar primaria califc al 19 y al 0% de los pa-
cientes como portadores de una HAI probable o def-
nitva, respectvamente. En estos casos de difcultades
diagnstcas se requiere un juicio clnico preciso para
determinar el fenotpo predominante del proceso.
Serologas de solapamiento
Los pacientes con HAI pueden presentar datos se-
rolgicos que sugieran otros diagnstcos. As, el
5% de los pacientes con HAI presentan AMA en
ausencia de otros datos biliares serologa de sola-
pamiento, que pueden desaparecer o bien persis-
tr hasta 25 aos sin que ninguno de ellos desarrolle
fnalmente una cirrosis biliar primaria.
Procesos inmunes concomitantes
Ocasionalmente, la existencia de procesos auto-
inmunes concurrentes puede enmascarar la he-
patopata subyacente. La troidits autoinmune, la
enfermedad de Graves y la colits ulcerosa son los
procesos autoinmunes ms frecuentemente aso-
ciados a la HAI en los Estados Unidos, mientras que
la diabetes mellitus tpo 1, el vitligo y la troidits
autoinmune son los ms frecuentemente asocia-
dos a los pacientes europeos.
Por otro lado, debe tenerse en cuenta que hasta el
44% de los adultos que presentan una HAI y una
enfermedad infamatoria intestnal concomitan-
te muestran hallazgos sugestvos o compatbles
con una colangits esclerosante primaria cuando
Hepatopata de causa desconocida
ANA, AML, LKM-1, AMA
ANA+
Figura 2. Uso de los test serolgicos en el diagnstico de la hepatitis autoinmune (HAI). Colangitis esclerosante primaria (CEP),
Cirrosis biliar primaria (CBP). Adaptada de ref. 1.
AML+ LKM+ AMA+
CBP
Hepatts autoinmune
Tests convencionales negatvos
F-actna, SLA/LP, LC1, LKM3,
PDH-E2, pANCA
pANCA+
HAI CEP
F-actna+ SLA/LP+
LC1+
LKM3
Hepatts autoinmune
PDH-E2+ negatvos
CBP
HEP crnica
criptognica
Uso de los tests serolgicos en el diagnstco de la HAI
51. Hepati ti s autoi nmune
753
se efecta una colangiografa. Por este motvo se
considera indicada la realizacin de una colangio-
grafa en los pacientes que presentan una HAI y
una enfermedad infamatoria intestnal, as como
en aquellos que no responden al tratamiento con-
vencional con esteroides a los 3 meses.
Tratami ento
Indicaciones de tratamiento
No todos los casos de HAI son tributarios de trata-
miento. Se considera enfermedad grave con nece-
sidad de tratamiento inmediato cuando los valores
de AST estn diez veces por encima del lmite su-
perior de normalidad (LSN) o cuando los valores de
AST estn cinco veces por encima del lmite y ade-
ms las gammaglobulinas se encuentran dos veces
por encima del LSN. Algunos cambios histolgicos
como la necrosis en puentes o la necrosis de mu-
chos acinos tambin predicen un desarrollo grave
de la enfermedad, identfcando a un grupo de pa-
cientes que sin tratamiento desarrollaran rpida-
mente cirrosis o insufciencia heptca. Por tanto, la
presencia exclusiva de dichos cambios histolgicos
ya es un argumento sufciente para iniciar el trata-
miento inmunosupresor, aunque los cambios clni-
cos y serolgicos sean poco destacables. La tabla 3
muestra las indicaciones absolutas y relatvas, as
como las no indicaciones de tratamiento segn las
Practce Guidelines de la AASLD
1
.
Investgaciones recientes han demostrado que los
pacientes con HAI presentan una mayor susceptbi-
lidad a padecer infecciones por el VHB y VHA. Debi-
do a que slo una pequea parte de los pacientes
con HAI est vacunada, y la vacuna en estado de
inmunosupresin casi nunca es efectva, debe con-
siderarse la posibilidad de vacunar a estos pacien-
tes antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor
o durante un perodo sin tratamiento.
Indicaciones del tratamiento
en pediatra
Las indicaciones del tratamiento en los nios son
similares a las de los adultos (tabla 3). Habitual-
mente, la enfermedad en los nios acostumbra a
debutar con mayor gravedad, probablemente debi-
da a un retraso en el diagnstco o a la existencia de
otros procesos autoinmunes concomitantes, como
la colangits esclerosante primaria. Ms del 50% de
los nios presentan una cirrosis en el momento del
diagnstco. Por este motvo, los nios con HAI son
siempre tributarios de tratamiento, salvo que pre-
senten una cirrosis sin signos de actvidad infama-
toria, en cuyo caso el tratamiento no es efectvo.
Pautas de tratamiento
El tratamiento estndar para conseguir la remisin
en la hepatts autoinmune es la administracin de
prednisona en monoterapia (dosis iniciales de 50
mg/da) o bien prednisona (dosis iniciales de 30
mg/da) asociada a azatoprina (50 mg/da), segn
el esquema teraputco que se muestra en la tabla
4
14
. En Europa, en ocasiones, se utlizan dosis ms
altas de azatoprina: 1-2 mg/kg de peso. Los dos
esquemas son igualmente efcaces al conseguir la
induccin de la remisin, a pesar de que se acos-
tumbra a preferir la terapia combinada porque, en
general, permite reducir la dosis de prednisona por
debajo de 10 mg/da y as reducir los efectos adver-
Tipo 1 Tipo 2
Edad de presentacin Cualquiera Predominantemente jvenes
Hombre: mujer 4: 1 8: 1
Niveles IgG Altos Variables
Niveles IgA Normal IgA alta
Autoantcuerpos ANA, AML LKM-1
Cirrosis a los 3 aos ~ 40% ~ 80%
Fracaso del tratamiento Infrecuente Frecuente
Tratamiento a largo plazo Variable ~ 100%
TABLA 2. Cl asi f i caci n de l a hepati ti s autoi nmune.
Seccin 6. H gado
754
sos de los esteroides. Por tanto, la terapia combina-
da es el tratamiento preferido en Geriatra, en pa-
cientes con osteoporosis y tambin en aquellos con
sndrome metablico y labilidad psiquitrica. En
cambio, dado que la azatoprina puede causar leu-
copenia y anemia, la monoterapia con esteroides
sera de eleccin en pacientes con alteraciones he-
matolgicas, enfermedades neoplsicas, embara-
zo, y en pacientes homocigotos para el dfcit de la
topurin metltransferasa (TPMT). La azatoprina en
monoterapia es inefcaz en conseguir la remisin.
Efectos adversos del tratamiento
La naturaleza y frecuencia de los efectos adversos
asociados al tratamiento se muestran en la tabla 5.
Pobl aci ones especi al es con ri esgo
de toxi ci dad f armacol gi ca
Pacientes con cirrosis heptca
Los pacientes con cirrosis presentan una mayor
frecuencia de efectos adversos (25 frente al 8%),
especialmente aquellos que muestran citopenias
debidas a hiperesplenismo, que comprometen cla-
ramente la tolerancia a la azatoprina. Por tanto, los
pacientes con cirrosis heptca tenen que ser mo-
nitorizados estrechamente durante el tratamiento
y en aquellos que presentan citopenia evaluar la
actvidad de la TPMT antes de administrar la aza-
toprina.
Pacientes gestantes
En general, tanto el embarazo como el tratamiento
son bien tolerados por la madre y el beb. El mayor
riesgo es la prematuridad y la tasa de abortos es-
pontneos que parecen ser algo ms elevadas que
en mujeres sanas, aunque no superior a la de pa-
cientes con otras hepatopatas crnicas.
Una investgacin retrospectva pudo demostrar
una asociacin frecuente entre la positvidad de los
autoantcuerpos SLA y Ro/SSA y una mayor tasa de
complicaciones durante el embarazo. Por tanto, en
las mujeres que deseen tener hijos puede analizar-
se la presencia de estos antcuerpos y, en caso de
embarazo, llevar a cabo controles muy frecuentes.
La azatoprina tene la categora D en el embarazo
segn la FDA y se ha asociado a malformaciones
congnitas en animales de experimentacin. No
obstante, la teratogenicidad asociada a la azato-
prina en humanos es una consideracin terica, sin
que se hayan descrito malformaciones en bebs
de madres que reciban este tratamiento. A pesar
de todo, la dosis de azatoprina debe mantenerse lo
ms baja posible, ya que los metabolitos actvos de
la azatoprina pueden atravesar la placenta.
Durante el embarazo se modifca el tpo de citoqui-
nas. Los niveles altos de estrgenos, condicionan
un cambio de un perfl de citoquinas tpo 1 proin-
famatorio a un perfl de citoquinas tpo 2 antinfa-
matorio. Estos cambios posiblemente hacen que la
HAI pueda mejorar durante el embarazo, por lo que
se puede reducir el tratamiento inmunosupresor.
En cambio, despus del parto y coincidiendo con
el descenso de los niveles de estrgenos, se puede
producir una exacerbacin de la HAI (12-80% de los
casos), que se puede evitar mediante la administra-
cin del tratamiento unas 2 semanas antes de la fe-
cha supuesta del parto y su mantenimiento durante
el perodo post-parto.
Pacientes con actvidad baja
de la topurina metltransferasa
La mielosupresin grave inducida por la azatopri-
na es un hecho infrecuente dado que nicamente
el 0,3-0,5% de la poblacin presenta una defciencia
grave de esta enzima. Este hecho, unido a la dosis
relatvamente baja de azatoprina empleada en la
Absoluta Relatva No
AST > 10 veces el valor normal Sntomas No sntomas
AST > 5 veces el valor normal AST < 5 veces valor normal Cirrosis inactva
y gammaglobulinas > 2 veces el valor normal y gammaglobulinas < 2 veces valor normal
Necrosis en puentes Hepatts interfase Hepatts portal
TABLA 3. Indi caci ones de tratami ento
51. Hepati ti s autoi nmune
755
HAI (50-150 mg/da) y a la incapacidad de predecir
el riesgo mediante evaluaciones genotpicas y feno-
tpicas hace que no resulte imprescindible el cribado
rutnario de la actvidad TPMT en todos los pacien-
tes. nicamente parece justfcada en casos de cito-
penia pre-tratamiento, citopenia marcada durante el
tratamiento o ante la necesidad de administrar dosis
de azatoprina superiores a los 150 mg/da.
Objetvos del tratamiento
El objetvo del tratamiento inmunosupresor es la
normalizacin de los cambios serolgicos, inmuno-
lgicos e histolgicos. No est descrito cul ha de
ser la duracin mnima o mxima del tratamiento,
aunque parece lgico que ste deba mantenerse
hasta conseguir la remisin. El fracaso teraputco,
la respuesta incompleta o la aparicin de toxicidad
farmacolgica grave tambin consttuyen criterios
para la interrupcin del tratamiento. La duracin
del mismo vara segn la prctca clnica. Algunos
tratan durante un tempo fjo equivalente al pero-
do mnimo habitualmente requerido para obtener
una respuesta completa, en tanto que otros ajustan
la duracin de la terapia de un modo individualiza-
do en funcin de la efcacia y tolerancia del aqul.
Relacionados con Prednisona Relacionados con Azatoprina
Tipo Frecuencia Tipo Frecuencia
Cosmtcos (leves) faciales, 80% (2 aos) Hematolgicos (leves) 46% (esp en cirrosis)
obesidad, hirsutsmo, alopecia Citopenia
Somtcos (leves) inestabilidad
emocional, intolerancia
a la glucosa, cataratas
Somtcos (graves) osteopenia, 13% Hematolgicos (graves) 6%
compresin vertebral, diabetes, (interrumpir el leucopenia, trombocitopenia (interrumpir el
psicosis, HTA lbil tratamiento) tratamiento)
Infamatorios/neoplsicos Raros Somtcos (leves) nusea, 5%
pancreatts, infecciones vmitos, rash, febre,
oportunistas, neoplasias artralgias
Neoplasia no heptca 3% (>10 aos)
Hematolgico/intestnal Raros
aplasia de mdula sea, (interrumpir el
atrofa intestnal, malabsorcin tratamiento)
Teratogenicidad Rara (terica)
TABLA 5. Frecuenci a y ti po de ef ectos adversos asoci ados al tratami ento
Prednisona (mg/da) Prednisona (mg/da)+AZA (mg/da)
Semana 1 60 30 50
Semana 2 40 20 50
Semana 3 30 15 50
Semana 4 30 15 50
Hasta remisin 20 10 50
TABLA 4. Recomendaci ones de l a AASLD para l a pauta de tratami ento de l a HAI en adul tos
Seccin 6. H gado
756
Remisin
La remisin se defne como la resolucin histol-
gica y bioqumica completa, as como la desapari-
cin de los sntomas clnicos. En EE.UU. se acepta
como remisin que las transaminasas se reduzcan
a menos de 2 veces el LSN, lo que se consigue en el
87% de los casos, incluso si hay una cirrosis estable-
cida
15
. Durante el tratamiento, las transaminasas
acostumbran a normalizarse al cabo de unos 3-6
meses y la remisin histolgica, que es el verdade-
ro objetvo fnal del tratamiento, unos 3-6 meses
despus de la normalizacin bioqumica, por lo que
una vez alcanzada la remisin serolgica el trata-
miento debe mantenerse al menos durante este
perodo. Recientemente, se ha demostrado que
la budesonida asociada a azatoprina es capaz de
inducir y mantener la remisin con menos efectos
adversos que los esteroides clsicos en pacientes
que no presentan una cirrosis
16
.
En el caso de obtener remisin histolgica, el riesgo
de recada es slo del 20%. En contraste, si en las
biopsias todava hay hepatts periportal con clu-
las plasmtcas se produce recada en el 50% de los
casos a los 6 meses de interrumpir el tratamiento.
Una vez que las alteraciones bioqumicas se han
normalizado, se puede considerar el cese del tra-
tamiento a los 2 aos, siendo aconsejable efectuar
controles peridicos a los 3, 6 y 12 meses y poste-
riormente de forma anual.
Fracaso del tratamiento
El fracaso del tratamiento se defne como el em-
peoramiento clnico, analtco e histolgico a pe-
sar de un correcto cumplimiento teraputco. Ello
ocurre en alrededor del 9% de los casos y se puede
observar dentro de las primeras 3-6 semanas. El
fracaso del tratamiento comporta la necesidad de
intensifcar la terapia mediante el empleo de dosis
altas de prednisona sola (mayor o igual de 60 mg/
da) o una terapia combinada con azatoprina (ma-
yor o igual de 30 mg/da de prednisona asociada
a 150 mg/da azatoprina) (ver tabla 6). Estas dosis
se deben mantener al menos durante 1 mes para
proceder posteriormente, a una reduccin men-
sual hasta alcanzar la dosifcacin convencional,
siempre que mejoren los datos de laboratorio. Ello
sucede en alrededor del 70% de los casos. El desa-
rrollo de ascits, encefalopata y/o hemorragia vari-
ceal durante el tratamiento del fracaso teraputco
es una indicacin de trasplante heptco.
Respuesta incompleta
Los pacientes en los que el tratamiento induce una
mejora clnica, analtca e histolgica, pero no con-
siguen la remisin se considera que presentan una
respuesta incompleta. Alrededor del 13% de los
pacientes no consiguen la remisin despus de 36
meses de tratamiento y son clasifcados como res-
pondedores incompletos.
Las estrategias teraputcas en estos casos pueden
ser: a) dosis bajas de prednisona de mantenimien-
to, reduciendo las dosis a razn de 2,5 mg/mes has-
ta el menor nivel posible (menor o igual de 10 mg/
da) si las transaminasas se mantenen estables; o
b) azatoprina de mantenimiento (2 mg/kg peso/
da) (ver tabla 6).
Toxicidad farmacolgica
La toxicidad farmacolgica obliga a modifcar o
interrumpir el tratamiento convencional en cerca
del 13% de los pacientes (tabla 6). En estos casos,
se debe instaurar tratamiento de mantenimiento
con el frmaco tolerado (prednisona o azatoprina)
ajustando las dosis para prevenir el empeoramien-
to clnico o analtco.
Recada despus de interrumpir
el tratamiento
La recada comporta la reactvacin de la actvidad
del proceso despus de haber conseguido la remi-
sin y haber fnalizado el tratamiento. Se caracteri-
za por un aumento de las transaminasas superior
a 3 veces el LSN o un aumento de las gammaglo-
bulinas superior a los 2 g/l. Estos cambios analt-
cos se acompaan de la reaparicin de la hepatts
de interfase. Globalmente, a los 3 aos de parar el
tratamiento inmunosupresor, el riesgo de recada
es del 70%. Si esto sucede, los pacientes debern
recibir tratamiento de mantenimiento a largo pla-
zo
17
. La mejor estrategia consiste en reintroducir el
tratamiento convencional con prednisona y azato-
prina hasta conseguir la remisin y, posteriormen-
te, ir suprimiendo la prednisona, al tempo que se
aumenta la dosis de azatoprina hasta 2 mg/kg
peso/da, que debe mantenerse a largo plazo. Con
esta pauta el 87% de los pacientes se mantenen en
remisin durante ms de 5 aos
17
.
51. Hepati ti s autoi nmune
757
Tratamientos alternatvos en caso
de respuesta subptma
Las alternatvas teraputcas si persiste el fracaso
teraputco son la ciclosporina A, el tacrolimus
(FK506) o el micofenolato mofetl, a pesar de que
la experiencia con estos frmacos es mucho ms
limitada
18,19
. Una opcin en caso de intolerancia a
la azatoprina es el empleo de mercaptopurina a la
dosis de 1-1,5 g/kg/da.
Trasplante heptco
La HAI acostumbra a ser la causa de entre el 4 y
el 6% de los trasplantes de hgado que se realizan
en el mundo occidental, incluyendo nuestro pas.
El trasplante heptco slo est indicado en los pa-
cientes refractarios o intolerantes al tratamiento
inmunosupresor cuando se desarrolla una hepato-
pata terminal (MELD mayor o igual a 15) y en aque-
llos raros casos en los que la enfermedad debuta en
forma de insufciencia heptca aguda grave. La su-
pervivencia del paciente a los 10 aos del trasplan-
te es del 75%, a pesar de que se han comunicado
tasas de recurrencia de hasta el 40% al cabo de un
tempo promedio de unos 5 aos
20
. La recurrencia
puede estar relacionada con el tratamiento inmu-
nosupresor empleado despus del trasplante.
El tratamiento de la HAI recurrente es emprico
dado que no se han publicado estudios controla-
dos. La reintroduccin de la prednisona o predni-
solona junto con la optmizacin de las dosis de los
inhibidores de la calcineurina suele proporcionar
buenos resultados. Tambin se puede administrar
un tratamiento combinado con prednisona y aza-
toprina a dosis ajustadas para suprimir el aumento
de las transaminasas. Si este objetvo no se consi-
gue, se puede aadir micofenolato (2 g/da) a la te-
rapia combinada. Si la respuesta sigue inadecuada,
el tacrolimus puede ser susttuido por ciclosporina
o los inhibidores de la calcineurina susttuidos por
sirolimus. Se debe considerar el retrasplante en los
pacientes con HAI recurrente refractaria con riesgo
de prdida del injerto.
Objetvo del tratamiento Criterio Accin a adoptar
Remisin Desaparicin de los sntomas, Retrada gradual (6 semanas) de
normalizacin de transaminasas la prednisona con controles analtcos
y gammaglobulina, tejido heptco cada 3 semanas y despus cada
normal o cirrosis inactva 3-6 meses
Fracaso tratamiento Empeoramiento clnico, analtco Prednisona 60 mg/d, o prednisona
e histolgico a pesar de cumplir 30 mg/d + azatoprina 150 mg/d durante
el tratamiento 1 mes
Aparicin de ascits, ictericia o EH Al mejorar reducir 10 mg de prednisona
y 50 mg de azatoprina cada mes hasta
dosis convencionales
Respuesta incompleta Alguna o no mejora a pesar Reducir las dosis de prednisona 2,5 mg/
de cumplir el tratamiento mes hasta la dosis mnima posible
despus de 2-3 aos. ( 10 mg/d) para evitar aumentos
No empeoramiento de AST o ALT
Azatoprina indefnida (2 mg/kg peso/da)
como alternatva de tratamiento en caso
de intolerancia cortcoides
Toxicidad farmacolgica Desarrollo de cambios cosmtcos Reducir o suprimir el frmaco
intolerables, ostopenia sintomtca, responsable.
inestabilidad emocional, diabetes Mantener el frmaco tolerado
frgil o citopenia progresiva a dosis ajustadas
TABLA 6. Obj eti vos del tratami ento y medi das a adoptar.
Seccin 6. H gado
758
Bi bl i ograf a
1. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, Krawit EI,
Mieli-Vergani G, Vergani D, Vierling JM. Diag-
nosis and management of autoimmune hepa-
tts. Hepatology 2010;51:2193-213.
2. Huppertz H-I, Treichel U, Gasel AM, Jeschke
R, Meyer zum Buschenfelde KH. Autoimmune
hepatts following hepatts A virus infecton. J
Hepatol 1995;23:204-8.
3. Vento S, Cainelli F, Renzini C, Concia E.
Autoimmune hepatts type 2 induced by HCV
and persistng afer viral clearance. Lancet
1997;350:1298-9.
4. Donaldson PT. Genetcs in autoimmune hepa-
tts. Semin Liver Dis 2002;22:353-64.
5. Krawit EL. Autoimmune hepatts. N Engl J
Med 2006;354:54-66.
6. Garca-Torres ML, Primo J, Ortuo JA, Martnez
M, Antn MD, Zaragoza A et al. Estudio clnico
de la hepatts autoinmune en el adulto en Va-
lencia. Rev Esp Enferm Dig 2008;100:400-4.
7. Kessler WR, Cummings OW, Eckert G, Chala-
sani N, Lumeng L, Kwo PY. Fulminant hepatc
failure as the inital presentaton of acute au-
toimmune hepatts. Clin Gastroenterol Hepa-
tol 2004;2:625-31.
8. Czaja AJ, Carpenter HA. Decreased fbrosis
during cortcosteroid therapy of autoimmune
hepatts. J Hepatol 2004;40:646-52.
9. Roberts SK, Therneau TM, Czaja AJ. Prognosis
of histological cirrhosis in type 1 autoimmune
hepatts. Gastroenterology 1996;110:848-57.
10. Internatonal Autoimmune Hepatts Group
Report. Review of criteria for diagnosis of au-
toimmune hepatts. J Hepatol 1999;31:929-
38.
11. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dale-
kos GN, Krawit EL et al. Simplifed diagnostc
criteria for autoimmune hepatts. Hepatology
2008;48:169-76.
12. Czaja AJ. Performance parameters of the diag-
nostc scoring systems for autoimmune hepa-
tts. Hepatology 2008;48:1540-8.
13. Wiegard C, Schramm C, Lohse AW. Scoring sys-
tems fort he diagnosis of autoimmune hepat-
ts: Past, present, and future. Semin Liver Dis
2009;29:254-61.
14. Summerskill WHJ, Kormann MG, Ammon
HV, Baggenstoss AH. Prednisone for chronic
actve liver disease: dose tritaton, standard
dose and combinaton with azathioprine com-
pound. Gut 1975;16:876-83.
15. Kanzler S, Gerken G, Lhr H, Galle PR, Meyer
zum Bschenfelde KH, Lohse AW. Duraton of
immunosuppresive therapy in autoimmune
hepatts. J Heaptol 2001;34:354-5.
16. Manns MP, Woynarowski M, Kreisel M, Lurie Y,
Rust C, Zuckerman E et al. Budesonide induces
remission more efectvely than prednisone in
a controlled trial of patents with autoimmune
hepatts. Gastroenterology 2010;139:1198-
206.
17. Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R. Azathio-
prine for long-term maintenance of remis-
sion in autoimmune hepatts. N Engl J Med
1995;333:958-963.
18. Strassburg CP, Manns MP. Treatment of
auto-immune hepatts. Semin Liver Dis
2009;29:273-85.
19. Aw MM, Dhawan A, Samyn M, Bargiota A,
Mieli-Vergani G. Mycophenolate mofetl as
rescue treatment for autoimmune liver disea-
se in children: A 5 year follow-up. J Hepatol
2009;51:156-60.
20. Tripathi D, Neuberger J. Autoimmune hepat-
ts and liver transplantaton: indicatons, re-
sults, and management of recurrent disease.
Semin Liver Dis 2009;29:286-96.