I.

INTRODUCCION

La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) ha sido considera durante
muchos aos una enfermedad irreversible, para la cual existan pocas opciones
teraputicas, que frecuentemente se limitaban a al uso de broncodilatadores para el
alivio de disnea y oxigeno cuando el paciente presentaba insuficiencia respiratoria
crnica.

Durante las 2 ltimas dcadas hemos asistido al desarrollo de nuevos
broncodilatadores con una accin mas prolongada y los avances unidos a la
disponibilidad de los corticoides inhalados relacionado al EPOC como enfermedad
inflamatoria han cambiado nuestra forma de tratar la EPOC en fase estable y en
exacerbaciones.

En esta monografa destaca el impacto global de las medidas sobre las
exacerbaciones de EPOC que estn relacionadas a infecciones virales respitarorias y
que gracias al uso profilactico de antibiticos tipo macrolidos (eritromicina,
claritromicina y azitromicina), han hecho que la enfermedad sobre el paciente sea
menos desfavorable como en dcadas pasadas. Basado en principales estudios
clnicos, que demuestran el uso clnico de esta terapia y los efectos adversos
potenciales revisados.







II. MARCO TEORICO
PREVENCION DE ANTIBIOTICO EN LAS
AGUDIZACIONES DE LA EPOC
1 .- PROBLEMA CLNICO
Se estima que unos 24 millones de personas en los Estados Unidos tienen la EPOC
sobre la base de las pruebas de funcin pulmonar. A nivel mundial, la EPOC es la
cuarta causa principal de muerte, y en los Estados Unidos es la tercera causa ms
comn de muerte y complicaciones crnicas.
La persona promedio con EPOC tiene una y cincuenta y nueve exacerbaciones
agudas de cada ao, con una amplia variacin de paciente a paciente. En el ao 2000
en los Estados Unidos, 726.000 pacientes fueron hospitalizados con exacerbaciones
agudas de la EPOC. Durante una exacerbacin aguda, los antibiticos se administran
generalmente de 5 a 10 das, la creacin de una carga nacional de 120 millones hasta
480 millones-das de antibiticos al ao. La estancia media en el hospital por una
exacerbacin se ha estimado en 9 das. En un estudio canadiense de 2007, el costo
promedio de una estada en el hospital despus de una exacerbacin aguda de la
EPOC fue de $ 9,557 (dlares canadienses).
Las exacerbaciones agudas de la EPOC que requieren hospitalizacin se asocian a
una tasa de 30 das de muerte por cualquier causa, de 4 a 30%. Un estudio realizado
en Suecia demostr una mortalidad por todas las causas del 26% a los 30 das y del
69% a los 3 aos. Las exacerbaciones agudas tambin aceleran el deterioro
progresivo de la funcin pulmonar asociada con la EPOC. En general, el FEV 1
disminuye en aproximadamente 33 ml por ao en pacientes con EPOC. Cada
exacerbacin aguda aumenta la tasa de disminucin por un perodo adicional de 2 ml
por ao 4 y por un mximo de 7 ml por ao en los fumadores.
2.- FISIOPATOLOGA Y EFECTO DE LA TERAPIA
La EPOC se caracteriza por la inflamacin de las vas respiratorias crnica que resulta
una mayor produccin de moco y mal funcionamiento ciliar. El proceso inflamatorio
lleva a la destruccin de los bronquiolos respiratorios, prdida del parnquima, y
engrosamiento de la pared vascular. Con limitacin progresiva del flujo de aire y
decrementos de ambos oxgeno y el intercambio de dixido de carbono, las presiones
de la arteria pulmonar elevadas y la hipertrofia ventricular eventualmente derecha y la
insuficiencia cardaca derecha (cor pulmonale) se desarrollan en algunos pacientes. La
obstruccin del flujo de aire espiratorio es una caracterstica clnica prominente y la
medida clave de la progresin de la enfermedad.
Las exacerbaciones de EPOC se ha demostrado que coinciden con las infecciones
virales respiratorias agudas, incluyendo aquellos con picornavirus, virus de la gripe, y
el virus sincitial respiratorio. Al mismo tiempo, el esputo de los pacientes con EPOC es
colonizada con bacterias, a menudo con cepas recin adquiridos de los patgenos
conocidos, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, y Moraxella
catarrhalis .Lneas de evidencia que vincula a las bacterias para las exacerbaciones
agudas incluyen el hallazgo de nuevas cepas bacterianas en el 33% de los pacientes
atendidos en las clnicas para las exacerbaciones, una correlacin entre la
colonizacin bacteriana de las vas respiratorias inferiores y niveles elevados de
mediadores inflamatorios (por ejemplo, factor de necrosis tumoral , interleucina-6, y la
interleucina-8), de una correlacin entre la infeccin bacteriana sustancial de las vas
respiratorias pequeas y las exacerbaciones agudas, y mejora de los resultados
despus del tratamiento antibitico.
Los miembros de la clase de antibiticos macrlidos - incluyendo eritromicina,
claritromicina, azitromicina. Lo cual inhiben ensamblaje de protenas dirigida por ARN
bacteriana mediante la unin a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos.
Adems de su eficacia antimicrobiana, se ha demostrado que los macrlidos tienen
efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores.Se ha demostrado que estos frmacos
disminuyen la produccin de citoquinas en los pulmones.
La activacin de la respuesta inmune por virus o bacterias dentro de la va area
de los pacientes con EPOC:

En la mayora de los ensayos clnicos, el 90% o ms de los pacientes con
exacerbaciones agudas de la EPOC que fueron tratados con macrlidos ha
aumentado las tasas de respuesta clnica temprana.




3.- EVIDENCIA CLINICA
Un gran ensayo clnico reciente realizado por Albert et al. que implica 1,142 voluntarios
examinaron la hiptesis de que la administracin diaria de 250 mg de azitromicina por
1 ao reducira la frecuencia de las exacerbaciones agudas de la EPOC. Entre los
participantes, 570 recibieron azitromicina y 572 recibieron placebo. Entre los pacientes
en el grupo de azitromicina, la mediana de tiempo hasta la primera exacerbacin
aguda se increment en 92 das (a partir de 174 das en el grupo placebo, a 266 das
en el grupo de azitromicina). La frecuencia de las exacerbaciones fue de 1,48 por ao
en el grupo de azitromicina en comparacin con 1,83 en el grupo placebo (razn de
riesgo en el grupo de azitromicina, 0,73, 95% intervalo de confianza [IC]: 0,63 a 0,84,
P <0,001). En cuanto la calidad de vida, medido por el St. George Respiratory
Questionnaire, mejor en mayor medida en el grupo de azitromicina que en el grupo
placebo. No hubo diferencia significativa en la mortalidad global entre los grupos. Los
pacientes con factores de riesgo de los efectos adversos de azitromicina fueron
excluidos del juicio. Los participantes que no fueron incluidos son los que tuvieron una
discapacidad auditiva (como se documenta en la prueba audiomtrica) o un QT
corregido (QTc) de ms de 450 ms o estuvieron usando otros medicamentos (excepto
la amiodarona) que podra prolongar el intervalo QTc. Tambin se excluyeron los
pacientes con una frecuencia cardiaca en reposo de ms de 100 latidos por minuto.
En otro de largo plazo, un ensayo clnico controlado con placebo examino antibiticos
macrlidos en la prevencin de las exacerbaciones agudas de la EPOC que involucran
a 109 pacientes, la eritromicina fue el frmaco activo, administrado a una dosis de 250
mg dos veces al da durante 1 ao. El resultado primario fue el menor nmero de
exacerbaciones moderadas o graves (como tratados con glucocorticoides sistmicos,
antibiticos u hospitalizacin). La proporcin de la tasa de exacerbaciones en el grupo
de eritromicina fue de 0,65 (IC 95%, 0,49-0,86, P = 0,003).
4.- USO CLNICO
Todos los pacientes con el diagnstico de la EPOC deben ser tratados de acuerdo a
las recomendaciones de las directrices actuales. Cambios recientes en el Colegio
Americano de Mdicos directrices y la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar
Obstructiva Crnica (conocido como GOLD) reportan recomendaciones muy similares
para el manejo de la EPOC. Estos incluyen dejar de fumar, la inscripcin en un
programa de rehabilitacin pulmonar y el uso de medicamentos basados en la
evidencia, incluyendo beta-agonistas inhalados de accin prolongada, los
anticolinrgicos inhalados y glucocorticoides inhalados. Tambin es importante evaluar
y hacer hincapi en el uso correcto del inhalador y el cumplimiento de todos los
aspectos de la terapia.
Un paciente que sigue teniendo las exacerbaciones agudas frecuentes a pesar del
tratamiento directrices basado es un candidato potencial para el uso profilctico de
azitromicina .



Criterios propuestos para la seleccin de pacientes con EPOC para profilaxis
con Azitromicina (Long-Term)
Historia de EPOC >= 2 exacerbaciones agudas en el ao previo.
Cumplimiento con el rgimen actual de medicamentes y el uso adecuado de
inhaladores.
Pulso <100 latidos por minuto.
Intervalo QT <450 msec en EKG.
Niveles de aminotransferasa <3 veces mayor que el rango normal.
No uso de drogas que causan prolongacin del QT .
No alergia a los macrolidos.
Ningun dficit de audicin.
Cultivo negativo para micobacterias.
No riesgo basal de enfermedades cardiovasculares.

Los pacientes con cualquiera de los criterios de exclusin que se utilizaron en el
ensayo realizado por Albert et al. 26 no deben tomar azitromicina. El pulso en reposo
debe ser inferior a 100 latidos por minuto, y el paciente debe someterse a la
electrocardiografa para descartar un QTc de ms de 450 ms y audiografa formal para
excluir cualquier dficit auditivo. Adems, el paciente no debe tomar ningn
medicamento que se sabe que aumenta el intervalo QTc. Adems, puesto que la
azitromicina es un inhibidor de la citocromo P-450 de la enzima CYP3A4, no debe ser
utilizado si el paciente est tomando cualquier frmaco que se metaboliza por esa
enzima.
La dosis de azitromicina que se utiliz en el ensayo clnico fue de 250 mg por da. En
anteriores estudios de farmacocintica de azitromicina, Foulds et al encontraron que
despus de la administracin de 250 mg de azitromicina, el nivel pico de suero
habitual fue de 0,4 g por mililitro. Sin embargo, con la administracin diaria repetida,
los niveles de tejido pulmonar fueron por lo general 75 veces ms alta, y los niveles de
tejido persistieron incluso despus de los niveles sricos disminuyeron. Adems, en un
modelo murino de infeccin pulmonar, Retsema et al. encontr que la azitromicina fue
bactericida y que el efecto se correlaciono con los niveles de drogas en tejido
pulmonar .Niveles tisulares de azitromicina son suficientes para un efecto bactericida
despus de la administracin tres veces a la semana o una dosis semanal ms grande
solo. Adems, la profilaxis macrlido ha sido utilizado con xito en otras condiciones
en regmenes que van desde una vez al da a una vez por semana a tres veces por
semana .Por lo tanto, no creemos que la administracin diaria es necesaria, y aunque
no hay datos especficos para apoyar este enfoque, estamos a favor de un rgimen
que consiste en 250 mg administrados los lunes, mircoles y viernes.
El ajuste de dosis no es necesario para la disfuncin renal. Sin embargo, debido a los
macrlidos se metabolizan en el hgado, le sugerimos no usar azitromicina si el
paciente tiene una enfermedad heptica moderada o grave, segn lo indicado por los
niveles de aminotransferasas sricas de ms de tres veces el lmite superior del rango
normal. Esta sugerencia no se basa en datos publicados, pero se recomienda como
medida de precaucin.
En cumplimiento con el protocolo del ensayo de Albert et al., 26 sugerimos
evaluaciones de seguimiento cada 3 meses, momento en el que toda la seleccin
inicial, incluyendo audiografa y electrocardiografa, se debe repetir. El mdico debe
preguntar al paciente acerca de los problemas de audicin, desequilibrio y tinnitus, que
podran ser signos de ototoxicidad. Adems, dado que cualquier antibitico puede
seleccionar para Clostridium difficile, el paciente debe ser preguntado por la diarrea y
otros sntomas gastrointestinales.
El costo de la azitromicina genricos es de $ 99 por 30 dosis .Por lo tanto, el costo
anual de la profilaxis sera $ 1.188 con el uso diario azitromicina o $ 515 con el uso de
tres veces por semana. Si aproximadamente tres pacientes necesitan ser tratados
para prevenir una exacerbacin anual (tal como sugieren los resultados del ensayo
clnico a gran escala), el costo anual para prevenir una exacerbacin sera $ 3.564
(para la administracin diaria) o $ 1,545 (para la administracin de tres veces a la
semana ).
6.- EFECTOS ADVERSOS
Hay tres categoras principales de efectos adversos que pueden ser anticipados con el
uso de un ao de duracin de la azitromicina. Estos incluyen ototoxicidad, toxicidad
cardaca, y las interacciones entre medicamentos.
La prdida de audicin, el desequilibrio y tinnitus son los posibles efectos adversos de
los macrlidos. En el ensayo de Albert et al., haba una diferencia de 5% en la prdida
de audicin entre el grupo de los antibiticos el tratamiento (25%) y el grupo placebo
(20%). Esta diferencia absoluta de 5% es la mejor estimacin de la prdida de
audicin puede atribuir directamente a la azitromicina con el uso a largo plazo. Nuestra
revisin de la literatura identific 25 casos de ototoxicidad inducida azitromicina.
Algunos de los pacientes en estos estudios tambin tomaban los frmacos
metabolizados por el citocromo P-450, y en algunos pacientes la prdida de audicin
no era reversible durante el perodo de seguimiento.
Los antibiticos macrlidos prolongan el intervalo QTc en el bloqueo de un canal de
potasio cardiaco llamado-un ter relacionado con el canal de genes humanos (HERG).
Un intervalo QTc prolongado se asocia con un mayor riesgo de torsades de pointes,
potencialmente resultando en ventrculo: la fibrilacin y muerte sbita. En un estudio
de cohorte retrospectivo reciente, el uso a corto plazo de la azitromicina (5 das) se
asoci con un estimado de 47 muertes adicionales por causas cardiovasculares por 1
milln de ciclos de antibiticos, en comparacin con amoxicilina. Desde torsades de
pointes es un evento inusual, el cribado de pacientes para un intervalo QTc de ms de
450 ms y excluyndolos de azitromicina profilaxis puede ayudar a minimizar el riesgo .
Sin embargo, se sugiere evitar el uso de azitromicina en pacientes con un alto riesgo
de enfermedad cardiovascular basal. Estos pacientes son aquellos con insuficiencia
cardaca congestiva, enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular perifrica.
Los macrlidos tambin inhiben la isoenzima CYP3A4, aumentando as los niveles
sricos de otros frmacos metabolizados por esta enzima. La azitromicina es un
inhibidor ms dbil que la eritromicina o claritromicina in vitro, 43 pero la precaucin
todava se justifica sobre la base de la variabilidad individual en la actividad metablica
CYP3A4. Ejemplos de frmacos con los que se pueden producir interacciones
potencialmente importantes incluyen las estatinas, lo que resulta en un mayor riesgo
de rabdomilisis; warfarina, lo que resulta en un aumento en el cociente normalizado
internacional; y la amiodarona, lo que resulta en un aumento del riesgo de
prolongacin del intervalo QTc y arritmias ventriculares.
7.- REAS DE INCERTIDUMBRE
El desarrollo de resistencia a los antibiticos con la profilaxis prolongada de
azitromicina es un tema de gran preocupacin, pero uno con implicaciones clnicas de
incertidumbre. En el ensayo de Albert et al., 26 hisopos nasofarngeos fueron
obtenidos para la evaluacin de la colonizacin bacteriana y la resistencia a los
antibiticos en el momento de la inscripcin y cada 3 meses a partir de entonces. Las
tasas de colonizacin por primera vez fueron inferiores en el grupo de azitromicina que
en el grupo placebo, pero los nuevos organismos que colonizan eran mucho ms
propensos a ser resistentes a los antibiticos macrlidos (81%, frente a 41% en el
grupo placebo). El juicio no era lo suficientemente grande y no tena una duracin
suficiente para permitir una evaluacin de las consecuencias clnicas de este patrn de
resistencia.
La profilaxis de macrolidos a largo plazo ha sido utilizado en un nmero de otros
trastornos. Estas condiciones incluyen la PBD (una enfermedad inflamatoria crnica de
los bronquiolos visto principalmente en Japn, China y Corea), fibrosis qustica, y
bronquiectasia.Tambin se ha utilizado en la prevencin de Mycobacterium avium
infeccin compleja en pacientes con el sndrome de inmunodeficiencia adquirida y un
recuento de CD4 inferior a 50 clulas por milmetro cbico.En al menos algunos de
estos trastornos (la fibrosis especialmente qustica), la profilaxis macrlido se ha
asociado con aumentos significativos en la tasa de resistencia a los antibiticos, pero
sin consecuencias adversas aparentes para el tratamiento de las exacerbaciones
agudas posteriores.
Una preocupacin relacionada es la de la ms amplia difusin de organismos
resistentes a macrlidos de pacientes que estn siendo tratados de forma profilctica a
la poblacin en general. En un estudio, en los pacientes con EPOC que recibieron un
antibitico macrlido dentro de los 6 meses despus de una cultura de seguimiento, la
tasa de aislamiento de S. pneumoniae resistente a macrlidos en el esputo (54%) fue
casi cuatro veces mayor que en los controles no expuestos (14%). 57 En teora, los
contactos cercanos y los familiares de los pacientes con cepas resistentes a los
antibiticos podran adquirir el organismo.
La difusin ms amplia de la resistencia tambin podra ser un problema para la
gestin de otros organismos para los cuales se utilizan los antibiticos macrlidos. La
azitromicina se administra comnmente para tratar las infecciones por Legionella y
Mycoplasma, pero fluoroquinolonas estn bien establecidos como agentes alternativos
para estos patgenos. De mayor preocupacin es la importancia de la terapia de los
macrlidos en el tratamiento de las infecciones por micobacterias no tuberculosas, que
pueden infectar a los pacientes con EPOC. Algunos expertos estn promoviendo la
idea de la deteccin de pacientes con EPOC para la colonizacin con micobacterias
no tuberculosas y profilaxis retencin macrlidos en aquellos con cultivos de esputo
positivos (Fennelly K, Griffith D: comunicacin personal). Estamos de acuerdo con esta
recomendacin .
Los dos ensayos clnicos antes mencionados a evaluar los efectos de un solo ao de
la profilaxis macrlido, dejando sin resolver la cuestin de si se debe continuar con la
profilaxis a largo plazo en pacientes con esta enfermedad crnica. La experiencia con
la profilaxis macrlidos a largo plazo en pacientes con otras enfermedades ofrece
cierta seguridad de que la azitromicina se puede continuar despus del primer ao. Le
sugerimos suspender el frmaco si los efectos adversos importantes superficie o si el
nmero de exacerbaciones no disminuye durante el primer ao de tratamiento. Esto
puede ser especialmente probable entre los pacientes con EPOC avanzado, cuyo
curso de la enfermedad normalmente se caracteriza por un aumento del nmero de
exacerbaciones.
Preocupaciones adicionales se relacionan con el riesgo a largo plazo de eventos
adversos conocidos. Ser la prdida de audicin, aditivo, y la tasa de este efecto
adverso aumenta? Desarrollarn incluso si los pacientes se seleccionan
cuidadosamente las arritmias relacionadas con QTc? Proyeccin continuada ser
necesario durante la profilaxis continua. Los estudios poblacionales deben llevarse a
cabo para examinar las tasas de xito, efectos adversos de medicamentos, y el efecto
de la resistencia a los antibiticos despus de la profilaxis a largo plazo con
azitromicina.
Se desconoce si otros antibiticos podran ser tan eficaces como, o ms eficaces que,
azitromicina en pacientes con EPOC. Los mdicos que tratan a pacientes pulmonares
con la profilaxis a largo plazo se han utilizado principalmente los macrlidos. De los
macrlidos disponibles, la azitromicina es el ms estudiado y el uno con los efectos
adversos menor cantidad. Pocos otros antibiticos han sido recientemente estudiado
para este propsito. En un ensayo, los pacientes con EPOC estable fueron asignados
al azar para recibir la moxifloxacina a una dosis de 400 mg al da o placebo durante 5
das cada 8 semanas durante 48 semanas. La tasa de exacerbacin media fue de 0,88
con moxifloxacino y 0,94 con el placebo, una diferencia que no fue significativa. 59 En
nuestra opinin, las quinolonas no se deben preferir los macrlidos para la profilaxis de
la EPOC, ya que son tan importantes para el tratamiento de la neumona adquirida en
la comunidad.
8.- DIRECTRICES
El uso de azitromicina para la prevencin de las exacerbaciones de la EPOC no ha
sido respaldado por las directrices de expertos actuales. El informe GOLD 29
establece que "un estudio reciente de la azitromicina diaria mostr una eficacia en los
puntos finales exacerbacin; sin embargo, no se recomienda el tratamiento a causa de
una situacin poco favorable entre los beneficios y los efectos secundarios. "Una
actualizacin reciente con el Colegio Americano de Mdicos directrices 28 no
menciona el uso de antibiticos profilcticos.




III. CONCLUSIONES

Las exacerbaciones de EPOC coinciden con las infecciones virales
respiratorias agudas. Colonizados por bacterias como Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae, y Moraxella catarrhalis.

Existe en EPOC correlacin entre la colonizacin bacteriana de las vas
respiratorias inferiores y niveles elevados de mediadores inflamatorios.


Los miembros de la clase de antibiticos macrlidos (eritromicina,
claritromicina, azitromicina) tienen eficacia antimicrobiana, efectos
antiinflamatorios e inmunomoduladores.Se ha demostrado que estos frmacos
disminuyen la produccin de citoquinas en los pulmones.


La administracin diaria de 250 mg de azitromicina por 1 ao, 3 veces a la
semana , reduce la frecuencia de las exacerbaciones agudas de la EPOC.

Un paciente que sigue teniendo las exacerbaciones agudas frecuentes a pesar
del tratamiento directrices basado es un candidato potencial para el uso
profilctico de azitromicina.



IV. BIBLIOGRAFIA
REVISTA MEDICA:
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE: Prevencin antibitico de las
agudizaciones de la EPOC - 26 / 07 / 12
- http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMct1115170