17 ANEMI A MEGALOBLASTI CA: Revisin bibliogrfica Jorge Gustavo Romero Valdez, Carlos Eduardo Sandoval Benetti, Csar Luis Snchez Dra. Laura Adriana Acosta
RESUMEN La anemia megaloblstica es un tipo de anemia en donde existe una disminucin de la sntesis del ADN con detencin de la maduracin que compromete las tres lneas celulares de la mdula sea (glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas). Las causas que la producen son numerosas, pe- ro aproximadamente el 95% de los casos es consecuencia de una deficiencia de vitamina B 12 y/o de cido flico. Las manifestaciones clnicas y hematolgicas son similares en ambos casos, pero las manifestaciones neurolgicas se presentan slo en los casos de deficiencia de vitamina B12. El tra- tamiento est ligado a la causa que la produce. Palabras claves: Anemia. Deficiencia de cobalamina. Acido flico. Anemia megaloblstica.
SUMMARY Megaloblastic anemia is anemias type in where there exist a synthesiss decrease of DNA with stoppage maturing implicating three cellular lines of bone marrow (red corpuscle, white corpuscle and platelet). The causes bring about numerous, but approximately ninety- five percent of the cases is it is the result of a vitamin B12 deficiency and/or folic acid. Clinical manifestations and haematological si- milar in cases both, but the neurological manifestations presents only in cases of a vitamin B12 defi- ciency. The therapeutic is linked to cause that produce. Keywords: Anemia. Cobalamines deficiency. Folic acid. Megaloblastic anemia.
INTRODUCCIN La anemia megalobstica es la expresin de un trastorno madurativo de los precursores eritroides y mieloides, que da lugar a una hematopoyesis ineficaz y cuyas causas ms frecuentes son el dficit de vitamina B 12 y/o de cido flico (1) . Este trastorno es producto de la sntesis defectuosa del DNA con sntesis de RNA y protenas normales, que lleva a la pro- duccin de clulas con una apariencia morfo- lgica particular en sangre perifrica y/o mdu- la sea (2) , y que se los denomina megaloblas- tos debido a un mayor aumento de la masa y de la maduracin citoplasmtica con respecto a la nuclear (3) . Esta alteracin se halla presente en las tres lneas celulares de la mdula sea (glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas) como as tambin en clulas no hematopoyticas con elevado recambio celular (piel, mucosas, epite- lio gastrointestinal) (4) . La vitamina B12 o cobalamina desempea un papel clave como coenzima en la sntesis de DNA y en la maduracin celular, as como en la sntesis de lpidos neuronales. El orga- nismo humano es incapaz de sintetizarla por lo que debe ser aportada por los alimentos (car- nes, leche y derivados, huevos, pescados) (5) . Tras atravesar el intestino delgado unida al Factor intrnseco, protena sintetizada por las clulas parietales del fundus gstrico (5) , su ab- sorcin se lleva a cabo en el leon distal, es por eso que, aunque sea secretada por un gran nmero de bacterias intestinales, el aprove- chamiento de la vitamina es mnima, ya que la sntesis ocurre en sitios distales del lugar fisio- lgico de absorcin (2) . Una vez absorbida pasa a la circulacin unida a la trascobalamina II, que la transporta al hgado y otras zonas del organismo (5) . Los requerimientos mnimos diarios de co- balamina oscilan alrededor de 2 g, y se esti- ma que las reservas corporales y la circulacin enteroheptica generan un importante ahorro de la vitamina, y son suficientes para cubrir los requerimientos diarios luego de un periodo de 3 a 4 aos con dficit en el aporte vitamnico (2) . Los folatos son esenciales para la sntesis de DNA y RNA mediante la aceptacin y dona- cin de unidades monocarbonadas, dando lu- gar a la sntesis de purinas y pirimidinas y a la conversin de aminocidos excedentes de la dieta en otros que son necesarios para el or- ganismo, tambin es fundamental para la meti- lacin de los aminocidos (6) . El cido flico es una vitamina hidrosoluble del complejo B sintetizadas por las bacterias de la flora intestinal y aportada en pequeas cantidades por los alimentos (frutas, verduras, lcteos, cereales, algunas vsceras animales), se absorbe fundamentalmente en el yeyuno y es convertido en poliglutamatos, lo que garan- tiza su permanencia en el interior de las clulas del organismo. Las necesidades diarias mnimas son nor- malmente de 50- 100 g (4, 7) . La reserva de fo- latos es escasa por lo que la deficiencia tarda 4 meses en desarrollarse cuando hay carencia en el aporte (4, 6) . Objetivo: Revisar y actualizar conocimientos acerca de la anemia megaloblstica debida a deficiencia de vitamina B 12 y de cido flico.
Revista de Posgrado de la VIa Ctedra de Medicina. N 177 Enero 2008 18 MATERIAL Y METODOS Los materiales utilizados provienen de la seleccin de libros de medicina y de artculos mdicos publicados en la web a travs de los buscadores Google, Yahoo y Pubmed, en la base de datos Medline y la biblioteca virtual de salud, utilizando las siguientes palabras claves: anemia/ deficiencia de cobalamina/ Acido fli- co/ Anemia megaloblstica.
DESARROLLO Etiologa: es multifactorial; cualquier falla que se produzca, desde el aporte exgeno de los alimentos, su absorcin, metabolizacin a su utilizacin a nivel celular, ser un potencial pa- ra que haya una deficiencia (2) . Las causas ms importantes se pueden agrupar en cuatro grandes grupos: - Ingesta inadecuada - Defectos de su absorcin - Incremento de los requerimientos - Uso de frmacos (4)
Carencia de Cobalamina: Ingesta inadecuada: en vegetarianos estrictos y en alcoholismo crnico, es poco frecuente (5) , ya que las restricciones dietticas tienen que ser de muchos aos, debido a la relacin que existe entre las reservas corporales y los re- querimientos diarios que es aproximadamente 1000: 1 (2) . Mala absorcin: la disminucin del factor in- trnseco por atrofia de la mucosa gstrica o por destruccin autoinmune de las clulas parieta- les que lleva a la anemia perniciosa (1) , aclor- hidria, gastrectoma total, vagotoma, reseccin del leon o enfermedades de ste (2, 5) , estasis intestinal por lesiones anatmicas (estrecha- miento, divertculos, anatomosis, asas ciegas) o interrupcin de la motilidad (esclerodermia, amiliodosis), competencia por la vitamina como sucede con el parsito Dyphyllobotrium latum, sindrome de Zillinger- Ellison, insuficiencia pancretica (2) . Uso de frmacos: omeprazol, metformina, an- ticidos, cido amino saliclico, colchicina, neomicina (2, 5) , difenilhidantona, barbitricos, anticonceptivos orales, sulfasalacina, colesti- ramina En lactantes las causas ms frecuentes son: dficit de la ingesta (lactancia materna estricta y madre vegetariana), trastornos de la absor- cin (enteritis, intestino corto, sobrecrecimiento bacteriano en una duplicacin intestinal, o di- vertculo de Meckel, parsitos: Dyphillobotrium latum), dficit de factor intrnseco congnito o alteracin de su receptor especfico intestinal, falta de protena trasportadora, trastornos del metabolismo intracelular de la cobalamina con deficiente produccin de sus metabolitos acti- vos (8) . En ancianos puede darse una suma de facto- res, como ser: cierto grado de malabsorcin por disminucin de la acidez gstrica, menor aporte de protenas animales, presencia de gastritis atrfica o la toma de frmacos. Se de- be prestar especial atencin a esta poblacin de riesgo (5) . Los cambios anatmicos y funcionales propios del envejecimiento hacen que sean ms sus- ceptibles a estados de malnutricin y deficien- cia especficas de nutrientes. Se conoce que entre un 5% y 15% de los ancianos a nivel mundial presentan deficiencia de vitamina B 12 (9) .
Carencia de folatos: Ingesta inadecuada: es muy frecuente esta causa debido a que los depsitos corporales de folatos son relativamente escasos y su ca- rencia puede aparecer bruscamente (10) . Otras causas pueden ser: lactancia materna en ma- dres vegetarianas, alcoholismo crnico que produce una disminucin rpida de los folatos sricos (3, 6) . Mala absorcin: esprue tropical y enfermedad celaca, enteritis regional, esclerodermia, ami- loidosis, enfermedad de Whipple y lesiones di- verticulares del intestino delgado (7) . Incremento de los requerimientos: en el em- barazo se produce un aumento de las necesi- dades de folatos de 5 a 10 veces y es una de las causas ms frecuentes de anemia durante la gestacin, prematuridad, infancia y lactan- cia (6) . Hay un aumento del consumo en las neoplasias malignas, aumento de la hamatopi- yesis en las anemias hemolticas crnicas, procesos exfoliativos crnicos de la piel, hemodilisis (7)
Uso de frmacos: antagonistas del cido fli- co: metotrexate, pirimetamina, pentamidina, trimetroprim, triamtirene (6, 7)
Cuadro clnico: Sintomatologa anmica: es comn en los dos tipos de deficiencia, sin embargo cuando hay dficit de cobalaminas la intensidad y la clnica son muy variable, y generalmente son bien toleradas (5) , cuando es severa pueden presentarse todos los sntomas anmicos: pa- lidez, astenia, disea de esfuerzo, taquicardia, soplos cardacos; en estados avanzados pue- de haber fallo cardaco y hepatomegalia (2) . Sntomas especficos de anemia megalo- blstica: piel seca y amarillenta, ictericia leve, glositis atrfica caracterizada por prdida de las papilas gustativas y aumento de la sensibi- lidad dolorosa, ulceraciones, alteraciones de la percepcin del gusto, y es usual encontrar cuadros de diarrea y dispepsia (4) . Las manifes- taciones digestivas reflejan los efectos de la Revista de Posgrado de la VIa Ctedra de Medicina. N 177 Enero 2008 19 carencia de cobalamina sobre el epitelio diges- tivo cuya renovacin es rpida (10)
Sntomas especficos de deficiencia de co- balamina: son manifestaciones neurolgicas y psiquitricas como parestesias, disminucin de la sensibilidad superficial y profunda, deambu- lacin inestable, incoordinacin, signo de Romberg positivo, prdida de la fuerza muscu- lar, hiperrreflexia, espasticidad, clonus y signo de Babinsky bilateral (4) , irritabilidad, olvidos, demencia y psicosis franca (5) . La demencia re- versible que tiene como causa nica la defi- ciencia de cobalamina es poco frecuente, sta se presenta como una disfuncin cognitiva glo- bal con lentitud, falta de concentracin y fallas de la memoria. Son frecuentes las manifesta- ciones psiquitricas como ser: depresin, ma- na, psicosis paranoidea, alucinaciones visua- les y auditivas (11)
La trada clsica de palidez flavnica, glositis y parestesias es la forma ms habitual, aunque no constante, de presentacin (2) . Diagnstico: Como primera medida se debe determinar si la anemia es megalobstica, lue- go se debe definir si es por dficit de folato o de cobalamina, y posteriormente investigar la causa subyacente (12) Se sospecha en base a los hallazgos clni- cos-semiolgicos asociados o no con altera- ciones del Hemograma (5) .
Exmenes de laboratorio: Hemograma: En la serie roja: - Macrocitosis con un Volumen corpuscu- lar medio > 100 fL, y generalmente la hemoglobina corpuscular media est elevada (12) - Ovalositos, dacriositos, cuerpos de inclu- sin: en el frotis de sangre perifrica (Howell- J olly y anillos de Cabot) - Incremento del ndice de anisocitosis. En la serie blanca: - Leucopenia en casos severos - Un signo precoz de megaloblastosis ca- rencial es la hipersegmentacin de los Neutrfilos. - Recuento de plaquetas: no suele alterar- se pero puede haber trombocitopenia severa (4, 12) . El aspirado de mdula sea: es hipercelular, con aumento relativo de los precursores eri- troides, ncleos de aspecto inmaduro y cito- plasma hemoglobinizado. Los precursores gra- nulocticos de gran tamao (metamielocitos gi- gantes) as como megacariocitos (12) . Bioqumica: La determinacin de cobalamina en suero debe ser menor de 200 pg/ml, valor que debe demostrarse en al menos dos deter- minaciones separadas (13) (Normal: 150- 900 pg/ml). Otras pruebas ms sensibles pero ms costo- sas consisten en la cuantificacin de cido me- tilmalnico y de homocistena (5) , ambos se en- cuentran elevados en la carencia de cobalami- nas, mientras que solo la homocistena srica se halla elevada en la carencia de folatos (10) . Por lo tanto, los niveles elevados de homo- cistena >a 13 mol/L o cido metilmalnico > a 0,4 mol/L asociados a una nica determina- cin de cobalamina <de 200 pg/ml en ausen- cia de dficit de folato, vitamina B6 o insufi- ciencia renal es criterio diagnstico de anemia por dficit de cobalamina (13) . La medicin de holo- transcobalamina ha sido propuesta recientemente como un marca- dor precoz de la funcin de cobalamina, estu- dio que ha sido evaluada slo en adultos (14) Los niveles de cido flico en sangre deben ser inferiores a 4 ng/ml (13) . Algunos autores re- comiendan la determinacin de folato eritocita- rio debido a que es ms especfico ya que no se encuentra influenciado por la dieta, sin em- bargo la tcnica es engorrosa y no suele estar disponible (4, 13) . Cuando se sospecha una anemia pernicio- sa se debe recurrir a tres pruebas diagnsticas fundamentales: Prueba de absorcin de la cobalamina (Prueba de Schilling): se inyecta por va in- tramuscular 1000 g de cobalamina no marca- da para saturar el transportador y se cuantifica la excrecin urinaria de cianocobalamina mar- cada con cobalto que es ingerido por va oral, luego la orina es colectada durante 24 horas. Los pacientes con malabsorcin eliminan me- nos del 2% (4).
Determinacin de anticuerpos (Ac) anti- fac- tor intrnseco: Son Inmunoglobulinas de tipo Ig G y son altamente especficos y constituye la prueba de mayor valor diagnstico (4) . Los Ac anti- clula parietal tiene una sensibilidad del 80% pero una especificidad baja. (1)
Examen histolgico de la mucosa gstrica: se realiza el estudio microscpico y macrosc- pico y la biopsia pondr de manifiesto la au- sencia casi absoluta de clulas apritales y principales (4) . La hematimetra es til para el seguimiento y el diagnstico diferencial as como tambin la presencia de signos secundarios de hemlisis (descenso de haptoglobina, aumento de LDH, bilirrubina indirecta y ferritina) (15) . Tratamiento: est ntimamente ligado a la causa. Los objetivos del tratamiento de la defi- ciencia de vitamina B 12 son: corregir la anemia y los trastornos epiteliales, reducir los trastor- nos neurolgicos o prevenir su aparicin y normalizar los depsitos hsticos de cobalami- na (4, 15) . Adems de la correccin de la dieta, el tra- tamiento especfico de efecta con cianocoba- Revista de Posgrado de la VIa Ctedra de Medicina. N 177 Enero 2008 20 lamina; en los casos de anemia grave debe plantearse la correccin mediante transfusin sangunea (16) . Si la causa es carencial, se ad- ministra por va oral 50- 150 mg de Vit B 12 por da (15) . En el caso de una anemia perniciosa el tra- tamiento se mantiene de por vida con vigilancia peridica de la mucosa gstrica para detectar precozmente la aparicin de un probable carci- noma (4) , existen varias pautas de tratamiento, una de ellas consiste en la administracin de 1 mg de vitamina B12, va intramuscular diaria- mente durante la primer semana, luego una vez por semana durante un mes y despus una vez por mes durante toda la vida (1) . En el dficit de folato los aspectos funda- mentales de la teraputica se basan en corre- gir la deficiencia y la replecin de los depsitos as como el tratamiento de la enfermedad o si- tuacin causal. Adems de la correccin de la dieta se ad- ministran suplementos de cido flico por va oral de 5 a 10 mg/da hasta la normalizacin hematolgica y la comprobacin de los niveles adecuados (6) . Antes de iniciarse el tratamiento con folatos debe asegurarse que no haya deficiencia de vi- tamina B12, ya que en estos casos el trata- miento puede conducir a un empeoramiento de las manifestaciones neurolgicas, por lo que es imprescindible la administracin conjunta con vitamina B12 (6, 16) .
Importancia del cido flico y de la vitamina B12: En la actualidad se sabe que las deficien- cias o las alteraciones del cido flico se aso- cian no solo a anemia macroctica sino tambin a otras patologas como las malformaciones congnitas y las enfermedades cardiovascula- res (17) . El dficit de cido flico durante el embara- zo se asocia a una elevada incidencia de abor- tos a repeticin, recin nacidos prematuros y de bajo peso, as como defectos del tubo neu- ral (espina bfida, anencefalia, encefalocele) (6, 12) . El dficit de folatos puede contribuir a un aumento del riesgo de displasia y neoplasia, sobre todo displasia cervical y cncer colorrec- tal. El cido flico y principalmente la vitamina B12 son determinantes de los niveles plasm- ticos de homocistena, y existe cada vez mayor evidencia de que los niveles sricos elevados de homocistena constituyen un factor de ries- go vascular, aumenta el riesgo de arteriopata perifrica y estenosis carotdea (12, 17) . El dficit de cido flico y de vitamina B12 provocan disfuncin gonadal (12) . Un 4% de pacientes con anemia perniciosa desarrollan carcinoma gstrico a lo largo de su vida, por lo que deben recibir tratamiento profi- lctico y realizarse control endoscpico (1) .
Medidas preventivas: Debe llevarse a cabo en situaciones donde hay un consumo elevado de folatos: embarazo, nios prematuros, pacientes con hemodilisis, cuadros hemolticos. La administracin profi- lctica debe ser de 0,2 a 0,4 mg/dia (4) . La dosis de 400 ng/da para la prevencin de los defec- tos del tubo neural fue establecida en funcin de los requerimientos de la vitamina en una mujer sana. Se considera que la administracin de dosis altas de cido flico pudiera enmasca- rar los signos neurolgicos en casos de defi- ciencia de vitamina B12, por lo que la dosis mxima recomendada es de 1000 g/da (18) . La vitamina B12 debe administrarse profilcti- camente en pacientes gastrectomizados o so- metidos a reseccin ileal (1) . La administracin de la vitamina es de por vida ya sea para co- rregir o prevenir, tradicionalmente se usa la va intramuscular con dosis diarias de 1000 g/da durante una semana, luego inyecciones sema- nales por 4 semanas y despus mensuales (5) .
CONCLUSION En base a la bibliografa consultada pode- mos concluir que tanto los folatos como la vi- tamina B12 son componentes esenciales para el organismo humano, por lo que la carencia de estos nutrientes pueden causar no solo anemia, sino tambin alteraciones a nivel celu- lar, que se ponen de manifiesto ante la gama de manifestaciones clnicas que presentan. A su vez, el dficit de los mismos, constituye un factor de riesgo para patologas cardiovascula- res, oncolgicas y en la mujer gestante provo- car patologas neonatales. Adquiere de esta forma suma importancia la prevencin, diagnstico correcto de las causas que producen la deficiencia de estos nutrien- tes, como as tambin el tratamiento instaurado con la consiguiente correccin de los hbitos alimentarios.
BIBLIOGRAFIA 1. De Paz R, Hernndez- Navarro F. Manejo, prevencin y control de la anemia perniciosa. Nutr Hosp. Scielo Chile [en lnea] 2005 [fecha de acceso 12 de Febrero de 2007]; 20 (6): URL. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid= S0212-16112005000800011&lng=es&nrm=iso&tlng=es 2. Forrellat Barrios M, Gmis Hernndez I, du Dfaix Gmez HG. Vitamina B 12: metabolismo y aspectos clnicos de su deficiencia. Rev Cubana Hematol Inmu- nol Hemoter. Biblioteca virtual de salud [en lnea] 1999 [fecha de acceso 12 de Febrero de 2007]; 15 (3): URL. Disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/hih/vol15_3_99/hih01399.htm Revista de Posgrado de la VIa Ctedra de Medicina. N 177 Enero 2008 21 3. Brees MH, Berlow RW. El Manual Merk de diagnstico y tratamiento. 10 ed. Espaa: Elsevier Espaa SA, 1999; 869- 873. 4. Ruiz Franco O. Sndromes anmicos (Primera parte) Anemias carenciales. Rev Diagnstico. Fundacin ins- tituto Hiplito Unanue [en lnea] Abril- J unio de 2005 [fecha de acceso 13 de Febrero de 2007]; 44 (2); URL. Disponible en: http://www.fihu- diagnostico.org.pe/revista/numeros/2005/abr-jun05/84- 88.html 5. Mario Surez J E, Monedero Recuero I, Pelez Lagu- no C. Deficiencia de vitamina B 12 y tratamiento por va oral. Una opcin tan eficaz como (todava) poco uti- lizada. Aten Primaria. Doyma [en lnea] Octubre de 2003 [fecha de acceso 16 de Febrero de 2007]; 32 (6): URL. Disponible en: http://db.doyma.es/cgi- bin/wdbcgi.exe/doyma/mrevista.pubmed_full?inctrl=05 ZI0105&rev=27&vol=32&num=6&pag=382 6. De Paz R, Hernndez- Navarro F. Recomendaciones terapeuticas. Manejo, prevencin y control de la ane- mia megaloblstica secundaria a dficit de cido flico. Nutr Hosp. Grupo aula mdica [en lnea] 2006 [fecha de acceso 20 de Abril de 2007]; 21 (1): URL. Disponi- ble en: http://www.grupoaulamedica.com/web/nutricion/pdf/01 2006/012006_recomendaciones_terapeuticas.pdf 7. Soler Daz J IA, Latorre Martnez J C, Navarro Castell R y col. Macrocitosis y megaloblastosis, sin anemia. Anemias macrocticas y megaloblsticas. Captulo IV primera parte. Web mdica argentina [en lnea] 08 de Marzo de 2001 [fecha de acceso 20 de Abril de 2007] URL. Disponible en: http://www.webmedicaargentina.com.ar/MATERIALME DICO/ANEMIAS/CAPITULO-IV-PRIMERAPARTE.pdf. 8. Daz Conradi A, Ruggeri Rodrguez N, Massaguer Ca- brera J , Vilaseca Busca A, Artuch Iriberri R, Englert Granell E. Anemia megaloblstica por dficit nutricio- nal. An Pediatr. Doyma [en lnea] Enero de 2007 [fecha de acceso 16 de Febrero de 2007]; 66 (1): URL. Dis- ponible en: http://db.doyma.es/cgi- bin/wdbcgi.exe/doyma/mrevista.pubmed_full?inctrl=05 ZI0103&rev=37&vol=66&num=1&pag=96 9. Lesbia Meertens R, Liseti Solano R. Vitamina B12, cido flico y funcin mental en adultos mayores. In- vest. Clin. Scielo Chile. [en lnea] Marzo de 2005 [fe- cha de acceso 5 de Mayo de 2007]; 46 (1): URL. Dis- ponible en: http://www.scielo.org.ve/scielo.php?pid=S0535- 51332005000100007&script=sci_arttext 10. Soler Daz J IA, Latorre Martnez J C, Navarro Castell R y col. Macrocitosis y megaloblastosis, sin anemia. Anemias macrocticas y megaloblsticas. Captulo IV, segunda parte. Web mdica argentina [en lnea] 08 de Marzo de 2001 [fecha de acceso 20 de Abril de 2007]; URL. Disponible en: http://www.webmedicaargentina.com.ar/MATERIALME DICO/ANEMIAS/CAPITULO-IV-SEGUNDAPARTE.pdf 11. Behrens MI, Daz V, Vsquez C, Donoso A. Demencia por dficit de vitamina B12. Caso clnico. Rev md Chi- le. Scielo Chile [en lnea] 2003 [20 de Abril de 2007]; 131 (8): URL. Disponible en: http://www.scielo.cl/pdf/rmc/v131n8/art12.pdf 12. Martnez Snchez P. Anemias por alteracin de la sn- tesis de ADN. Anemias megaloblsticas. Medicine. Doyma. [en lnea] Septiembre de 2001 [fecha de acce- so 5 de Mayo de 2007]; 8 (50): URL. Disponible en: http://db.doyma.es/cgi- bin/wdbcgi.exe/doyma/mrevista.go_fulltext_o_resumen ?esadmin=si&pident=13017476 13. Bilbao Garay J . Anemias carenciales II: anemia mega- loblstica y otras anemias carenciales. Inf Ter Sist Nac Salud. Ministerio de sanidad y consumo [en lnea] 2006 [fecha de acceso 22 de Abril de 2007]; 30 (3): URL. Disponible en: http://www.msc.es/ca/biblioPublic/publicaciones/docs/v ol30_3anemiaMegaloblastica.pdf 14. Prez V, Hertrampf E, Olivares M. Folato y vitamina B12 en pediatra: Mirada actual. Rev. Ped. Elec. [en l- nea] 2005 [fecha de acceso 5 de Mayo de 2007]; 2 (2): URL. Disponible en: http://www.revistapediatria.cl/vol2num2/pdf/6_folatos.p df 15. Prieto Formoso F, Moya Medina MC, Zamora Casal A. Anemia perniciosa. Guas Clnicas. Fisterra. [en lnea] 2005 [fecha de acceso 20 de Abril de 2007]; 5 (12): URL. Disponible en: http://www.fisterra.com/guias2/PDF/Aperniciosa.pdf 16. Monteagudo E, Cabo T, Dalmau J . Anemias nutriciona- les en el adolescente. Acta pediatr. Esp. [en lnea] 2000 [fecha de acceso 5 de Mayo de 2007]; 58 (10): URL. Disponible en: http://www.gastroinf.com/SecciNutri/ANEMIAS.pdf 17. Corts MF, Hirsch BS, de la Maza CMP. Importancia del cido flico en la medicina actual. Rev Md Chile. Scielo Chile [en lnea] Febrero de 2000 [fecha de ac- ceso J unio de 2007]; 128 (2): URL. Disponible en: http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034- 98872000000200013&script=sci_arttext 18. Martinez de Villarreal LE, Limn Benavides C, Valdz Leal R, Snchez Pea MA, Villarreal Prez J Z. Efecto de la administracin semanal de cido flico sobre los valores sanguneos. Salud Pblica Mex. Idpas Interna- tional Nutrition Foundation [en lnea] Marzo- Abril de 2001 [fecha de acceso 26 de J unio de 2007]; 43 (2): URL. Disponible en: http://idpas.org/pdf/1600Efectodelaadmin.pdf