Ak1kI1IS kLUMA1CIDL

La arLrlLls reumaLolde (A8) es una enfermedad s|stm|ca, |nf|amator|a, crn|ca, de

eLlologla desconoclda, cuya expresln cllnlca ms lmporLanLe se encuenLra en la
lnflamacln arLlcular lo que lleva progreslvamenLe a dlsLlnLos grados de lnvalldez. 1lene
dlsLrlbucln mundlal. La prevalencla varla de 0,2 a 1 de la poblacin blanca adulta; en
los mayores de 65 aos de edad este porcentaje sube de un 4 a 6 %.
La concordancla en gemelos unlvlLellnos ha sldo esLlmada enLre 10 a 30. Su lncldencla
varla en dlferenLes poblaclones enLre 0,2 a 0,4 por mll personas por ano y t|ende a
aumentar con |a edad. Ls ms frecuenLe en mu[eres que en hombres, con una relacln de
6-7 mu[eres por 1 hombre en Chlle y de 2-3: 1 en LL.uu. La edad de lnlclo promedlo es a
los 40 anos 10 anos (23-30 anos, aunque puede comenzar a cualquler edad). AfecLa
prlnclpalmenLe a arLlculaclones slnovlales. Los paclenLes sufren dano arLlcular con dolor y
llmlLacln en la funcln arLlcular, pueden presenLar manlfesLaclones exLra-arLlculares y su
expecLaLlva de vlda esL acorLada en alrededor de 3 anos. Sl blen en la acLualldad hay
LraLamlenLos poLenLes para conLrolar la lnflamacln arLlcular en la mayorla de los
enfermos, aun no exlsLe un LraLamlenLo curaLlvo conocldo para la A8.


atogen|a

La lnflamacln y la desLruccln arLlcular caracLerlsLlcas de la A8, son procesos comple[os
mulLlcelulares, en los cuales se pueden dlsLlngulr Lres fases ms o menos dlsLlnLlvas y
muchas veces yuxLapuesLas. La prlmera es una fase de Inducc|n que precede las
manlfesLaclones cllnlcas. Ln esLa fase, se planLea que causas amblenLales, como el
clgarrlllo, mlcroorganlsmos o sLress acLuan sobre un lndlvlduo que Llene predlsposlcln
geneLlca para lnlclar un fenmeno de auLolnmunldad, con la aparlcln de
auLoanLlcuerpos, como el facLor reumaLolde (l8) o los anLlcuerpos anLl pepLldos
clLrullnados. Se ha descrlLo que el clgarrlllo se asocla con la presencla de pepLldos
clLrullnados en los lavados bronco alveolares y sl blen esLos pepLldos se pueden ver en
dlversas enfermedades lnflamaLorlas, solo en la A8 se han descrlLo anLlcuerpos conLra
ellos. LsLos auLoanLlcuerpos pueden aparecer anos anLes de la presenLacln cllnlca de la
enfermedad. no se conocen los mecanlsmos por los cuales la Lolerancla lnmunolglca de
los llnfoclLos 1 y 8 se rompe y aparecen esLos auLoanLlcuerpos. areclera exlsLlr una
alLeracln slsLemlca de la regulacln lnmune, poslblemenLe una aberranLe seleccln
Llmlca o falllda Lolerancla perlferlca. Ln esLe amblenLe proplclo a la auLolnmunldad, oLros
facLores, blomecnlcos, lnfecclosos, mlcrovasculares o neurolglcos, preclplLan la
segunda fase, Inf|amator|a arLlcular de la enfermedad. Ln la membrana slnovlal,
hablLualmenLe hlpocelular, se observa la prollferacln de la lnLlma (slnovloclLos), de
flbroblasLo-slmlles y la lnfllLracln sublnLlma de macrfagos, llnfoclLos 1, 8, celulas
plasmLlcas, celulas cebadas y llnfoclLos nk. Ls poslble que clLoklnas secreLadas por
macrfagos y slnovloclLos-flbroblasLo slmlles, como el lacLor de necrosls 1umoral alfa
(1nlo) y la lL-1 sean cruclales en la acLlvacln del endoLello el que expresa moleculas de
adhesln lo que permlLe la enLrada de llnfoclLos a la slnovlal. La desLruccln Llsular lleva a
la aparlcln de neoanLlgenos, como el colgeno Llpo ll, consLlLuyenLe prlnclpal del
carLllago arLlcular, lo que conLrlbuye a la cronlcldad de la lnflamacln. La enorme
lnfllLracln de llnfoclLos de la slnovlal, podrla corresponder al recluLamlenLo celular
esLlmulado por la aparlcln de nuevos anLlgenos, lo que expllcarla las dlflculLades en
enconLrar expansln ollgoclonal de los llnfoclLos 1, ya que habrla muchos anLlgenos
esLlmulando la prollferacln de ellos.
La membrana slnovlal lnflamada, se dlferencla en la zona de unln con el carLllago y el
hueso, en un Le[ldo de granulacln parLlcular denomlnado annus, que es el que va a
eroslonar el hueso y carLllago en la Lercera fase de Destrucc|n arLlcular. La perslsLencla
de la lnflamacln crnlca desLrucLlva aumenLa las co-morbllldades como la enfermedad
cardlovascular y la osLeoporosls. .

uesde un punLo de vlsLa funclonal, hay dos fenmenos paLolglcos relevanLes en la
paLogenla de esLa enfermedad. uno es la lnfllLracln celular por llnfoclLos 1 Cu4
(prlnclpalmenLe 1h1) y el oLro es la aparlcln de auLoanLlcuerpos.
La descrlpcln de la asoclacln del anLlgeno de hlsLocompaLlbllldad de clase ll, PLA u84,
con la suscepLlbllldad para desarrollar A8, fue muy lmporLanLe desde un punLo de vlsLa
concepLual, que puso al llnfoclLo 1 (que son los que se acLlvan con los PLA de clase ll) en el
cenLro de la paLogenla de la enfermedad. La dlseccln molecular de esLa asoclacln,
permlLl esLablecer que lo relevanLe no era Loda la molecula PLA slno una caseLe de 3
amlnocldos, Ck/888A, locallzados en la Lercera porcln hlpervarlable de la cadena del
PLA de clase ll, que podla enconLrarse en oLras moleculas de PLA y no slo en los que eran
u84. LsLo se llam la hlpLesls del eplLopo comparLldo (LC), que resalLaba el hecho de la
asoclacln con esa caseLe de amlnocldos que podla ser comparLldo por varlas moleculas
PLA. Ln paclenLes con A8, de orlgen Caucslco del norLe de Luropa, la asoclacln de la A8
con el LC es fuerLe (A8 83 versus Sanos 46). Cbservaclones en esLas poblaclones
sugleren que los alelos PLA-u881 que porLan el LC aumenLan el rlesgo de que la A8
progrese a formas de ms desLruccln arLlcular o a formas con manlfesLaclones exLra-
arLlculares de la A8 o ambas. LsLe rlesgo posee un efecLo de dosls de los genes. Ln
enfermos chllenos con A8, la asoclacln de la A8 con el LC es debll (A8 34 versus Sanos
30).Ll mecanlsmo por el cual se relaclona el PLA con la A8 no ha sldo aclarado y no se ha
ldenLlflcado algun pepLldo arLrlLogenlco que se presenLe a los llnfoclLos 1.

A flnes de los anos ochenLa se observ que las clLoklnas proplas de esLa varledad de
llnfoclLos Cu4 1h1, se enconLraba presenLe en la slnovlal reumaLolde, pero en mucho
menor canLldad que la que se esperarla en un fenmeno auLolnmune Lan lnLenso como es
la slnovlLls reumaLolde, en camblo, habla gran canLldad de clLoklnas proplas de
macrfagos, slnovloclLos y celulas dendrlLlcas, como son el lacLor de necrosls 1umoral
alfa (1nlo) y se planLe que lo fundamenLal era la acLlvacln celular de esLas esLlrpes
celulares y no de los llnfoclLos 1. 8eclenLemenLe sln embargo, se ldenLlflc oLra poblacln
de llnfoclLos 1 que producen una clLoklna pro lnflamaLorla poLenLe, la lL-17, al mlsmo
Llempo que se desLacaba la relevancla del conLacLo celula a celula en la acLlvacln del
slsLema lnmune, volvlendo el llnfoclLo 1 al cenLro de la paLogenla de esLa slnovlLls, pero
esLa vez una poblacln de llnfoclLos 1 de ayuda , los 1h17, como los fundamenLales en la
paLogenla de la enfermedad, en un slsLema comple[o de lnLeracclones enLre la lnmunldad
lnnaLa, represenLada por slnovloclLos y macrfagos y la lnmunldad adqulrlda,
represenLada por los llnfoclLos 1.

or oLro lado, la deLeccln de auLoanLlcuerpos en la decada de los clncuenLa, como el
lacLor 8eumaLolde (l8), ha hecho planLear oLra vla de desarrollo de la lnflamacln
medlada por anLlcuerpos. Ll l8 es una lnmunoglobullna lgM que acLua como anLlcuerpo
dlrlgldo conLra la porcln lc de la lgC. Alrededor del 80 de los enfermos con A8 Llenen
esLe auLoanLlcuerpo clrculanLe. Se ha planLeado que el l8 forma comple[os lnmunes (Cl)
los que se deposlLan en el carLllago y son fagoclLados especlalmenLe por
pollmorfonucleares, llberando enzlmas proLeollLlcas, que deLermlnan el dano del carLllago
arLlcular.
CLro auLoanLlcuerpo que podrla Lener relevancla en la paLogenla es el dlrlgldo conLra
pepLldos clLrullnados, aunque aun no se Llene clarldad sobre cul serla el mecanlsmo de
dano, posLulndose que Lamblen podrla ser a Lraves de la formacln de Cl.
Lo ms probable es que LanLo los mecanlsmos celulares como los humorales Lengan un
papel acLlvo en la lnflamacln y dano arLlcular, lo que esL gulado por poLenLes clLoklnas
pro lnflamaLorlas, que sobrepasan los mecanlsmos moduladores hablLuales.

La lnflamacln crnlca lleva a la erosln sea, por un mecanlsmo reclenLemenLe descrlLo.
La desLruccln del hueso es medlada por osLeoclasLos, que se dlferenclan a parLlr de
precursores hemaLopoyeLlcos, en un proceso dlrlgldo por clLoklnas. Las clLoklnas
esenclales en esLe proceso son el llgando del recepLor acLlvador del facLor de
Lranscrlpcln nuclear k8" que se abrevla 8AnkL y el facLor esLlmulador de colonlas de
macrfagos", el M-CSl. Ambas son lndlspensables para la dlferenclacln de los
osLeoclasLos y la ausencla de cualqulera de ellas, bloquea esLe proceso.
M-CSl se expresa en celulas slnovlales y en menor grado por LlnfoclLos 1. Ll 1nlo lnduce
la expresln de esLa clLoklna la que se une a su recepLor en los monoclLos lnlclando su
dlferenclacln a osLeoclasLo. LsLa lnLeraccln es lnsuflclenLe para la dlferenclacln flnal de
los monoclLos.
8AnkL es expresado por celulas slnovlales y por LlnfoclLos 1 slnovlales acLlvados. Su
expresln es regulada por clLoklnas como el 1nlo, lL-1, lL-6, lL-17. Al unlrse a su recepLor
8Ank en los monoclLos, se lnduce la dlferenclacln flnal hacla osLeoclasLos y se acLlvan sus
mecanlsmos de reabsorcln sea. Su funcln es modulada por oLra clLoklna, la
CsLeoproLegerlna (CC), que es un recepLor soluble, producldo por celulas slnovlales, que
acLua como senuelo, bloqueando la lnLeraccln 8AnkL-8Ank. Ln la A8 hay un desbalance
en la relacln 8AnkL/CC favoreclendo la perdlda de hueso. Ls lnLeresanLe senalar que en
modelos anlmales de arLrlLls, la sobre expresln experlmenLal de CC, lmplde LoLalmenLe
la reabsorcln sea, sln que se modlflque la lnflamacln.
Los flbroblasLos slnovlales parecen ser los grandes lnLegradores del cumulo de senales que
llevan al dano arLlcular. Son acLlvados por 1nlo e lL-1 y a su vez producen 1nlo, lL-1 e lL-6
que llevan a la secrecln de meLaloproLelnasas, agrecanasas y caLepslnas, enzlmas
fundamenLales en la degradacln del carLllago arLlcular. Adems, los flbroblasLos
slnovlales producen facLores de creclmlenLo vascular y promueven la anglogenesls. LsLo es
especlalmenLe relevanLe en las eLapas lnlclales de la lnflamacln slnovlal, ya que la
neovascularlzacln es fundamenLal para manLener y desarrollar la hlperplasla slnovlal
caracLerlsLlca de esLa enfermedad.





n|stopato|og|a
Los hechos paLolglcos ms noLables de la A8 son su Lendencla a la lnflamacln y
desLruccln arLlcular y la presencla de manlfesLaclones exLra arLlculares.
Las Lres caracLerlsLlcas paLolglcas prlnclpales de la A8 son:
1) SeroslLls.
a - SlnovlLls de las arLlculaclones, valnas
Lendlneas y bursas.
b - SeroslLls de la pleura y del perlcardlo.
2) ndulos subcuLneos.
3) vascullLls.
Los camblos paLolglcos precoces de la arLlculacln en la A8 son:
uano mlcrovascular asoclado con anglogenesls y con prollferacln de las
celulas de la membrana slnovlal (la que normalmenLe es una capa de una a
Lres celulas de espesor) que llega a ser de 6 o 7 capas de celulas. Los
evenLos celulares lnlclales asoclados con dano de celulas endoLellales
lncluyen la acLlvldad fagoclLlca de las celulas slnovlales, Mn y Mn.
lnfllLracln de la slnovlal por llnfoclLos y celulas plasmLlcas, edema,
lngurglLacln venosa, obsLruccln capllar.
La membrana slnovlal se encuenLra engrosada por la gran prollferacln de los slnovloclLos,
edemaLosa, con lnfllLracln maslva por celulas llnfoplasmoclLarlas. LsLa lnfllLracln puede
Lomar uno de Lres aspecLos: 1) lormacln de acumulos llnfLlcos con cenLros germlnales y
celulas dendrlLlcas follculares, slmllares a un gangllo llnfLlco. 2) Acumulos llnfLlcos, sln
llegar a consLlLulr cenLros germlnales. 3) lnfllLracln dlfusa de llnfoclLos. AparenLemenLe,
al desarrollarse la A8, se consLlLuye alguno de esLos ordenamlenLos y no parecen
evoluclonar en eLapas suceslvas. La formacln de follculos llnfLlcos slnovlales, se ha
asoclado con una evolucln ms agreslva y grave de la arLrlLls.
La slnovlal reumaLolde produce localmenLe lnmunoglobullnas (lg) y facLor reumaLolde.
LsLas lg de slnLesls local se pueden auLoasoclar o reacclonar con componenLes del
colgeno, fracclones de carLllago, derlvados de flbrlna o con cldos nuclelcos. Como
resulLado se forman comple[os lnmunes (Cl), los que gaLlllan la cascada del complemenLo
(C') en el espaclo exLracelular de la arLlculacln como es el fluldo slnovlal. LsLo podrla
expllcar la abundancla de pollmorfonucleares (Mn) en el llquldo slnovlal y su rareza en la
membrana slnovlal. Los Mn son aLraldos al espaclo arLlcular por facLores qulmloLcLlcos
llberados por acLlvacln del ComplemenLo. Los Cl se deposlLan en el carLllago arLlcular y
hasLa ahl llegan los Mn para e[ercer la fagoclLosls de los mlsmos con la conslgulenLe
llberacln de proLeasas, colagenasas, radlcales de oxlgeno y de meLabollLos del cldo
araquldnlco, con la conslgulenLe desLruccln del carLllago. LsLe es oLro mecanlsmo de
dano arLlcular aparLe del medlado por meLaloproLelnasas y agrecanasas acLlvadas por
accln de los macrfagos y slnovloclLos.
Ll AnnuS 8LuMA1CluLC es un Le[ldo de granulacln vascular compuesLo por celulas
slnovlales prollferadas, pequenos vasos sangulneos, proLelnas esLrucLurales,
proLeogllcanos y celulas lnflamaLorlas. Ll pannus causa desLruccln (erosln) del Le[ldo
arLlcular slLuado en la zona de unln enLre la membrana slnovlal y el carLllago por
acLlvacln de osLeoclasLos.
Ndu|os subcutneos: 23 - 30 de los enfermos desarrollan ndulos. Son granulomas
en los Le[ldos subcuLneos y en los Lendones, rara vez en vlsceras como el corazn o
pulmn. Ln la hlsLologla hay un rea cenLral de necrosls rodeada por celulas Mn, los
macrfagos se allnean en empallzada y hay una capa exLerna de Le[ldo flbroso.
Vascu||t|s: se observa en 8 - 10 de los enfermos. La lnflamacln de los pequenos vasos
sangulneos puede produclr varladas manlfesLaclones cllnlcas, como por e[emplo la
mononeurlLls mulLlple. Las leslones ms comunes ocurren alrededor de las unas y
aparecen LranslLorlamenLe duranLe el curso de una fase de "acLlvldad" de la enfermedad.
vascullLls ms perslsLenLes pueden conduclr a ulceras, que son muy dolorosas y aun, a
gangrena con necrosls alrededor de los maleolos. Ls una caracLerlsLlca de gravedad de la
enfermedad.

C||n|ca y d|agnst|co
La A8 es una enfermedad slsLemlca que se caracLerlza por slnLomas consLlLuclonales y
manlfesLaclones arLlculares y exLra arLlculares.
Las caracLerlsLlcas Cllnlcas y 8adlolglcas (8x) varlan enLre los dlsLlnLos paclenLes y en las
dlsLlnLas eLapas de la enfermedad. Al comlenzo predomlna la lnflamacln arLlcular
mlenLras que en la fase crnlca es ms promlnenLe la desLruccln arLlcular y las
compllcaclones slsLemlcas.
La lnflamacln generalmenLe aparece en las arLlculaclones perlferlcas y en las valnas
Lendlneas, con LendlnlLls y burslLls, y luego en las arLlculaclones ms cenLrales. 8espeLa la
columna, pero no en su porcln cervlcal. La 1abla 1 muesLra las arLlculaclones ms
frecuenLemenLe compromeLldas.




1abla 1


Irecuenc|a de
comprom|so de
d|st|ntos
s|t|os art|cu|ares en Ak
Ctros rganos
compromet|dos
en |a Ak


S|t|o Art|cu|ar
CrlcoarlLenoldea
1emporo-
mandlbular
LsLerno-
Clavlcular
Columna cervlcal
Codo
Cadera
Pombro
Muneca
8odllla
1oblllo
MCls, lls
M1Cls
10

30

30
30
60
80
80
80
90

90
C[o
erlcardlo
leura
ulmn
nodulos
llnfaLlcos
8azo
Medula sea
Musculo
lel
SlsLema
nervloso
LsclerlLls,
queraLocon[unLlvlLls
uerrame
llbrosls

LlnfadenopaLlas
Lsplenomegalla
Anemla
ALrofla
ALrofla,

neuropaLla
perlferlca


La slnovlLls precoz produce edema o senslbllldad dolorosa de las pequenas arLlculaclones
de las manos (ll y MCl) o ples (M1l). Ls caracLerlsLlcamenLe una arLrlLls slmeLrlca, afecLa
el mlsmo grupo de arLlculaclones al lado lzqulerdo y derecho. Ln eLapas ms avanzadas
aparecen las eroslones. Ll llquldo slnovlal es lnflamaLorlo, rlco en Mn duranLe Lodas las
eLapas de la enfermedad.
La perslsLencla de la slnovlLls reumaLoldea causa desLruccln y deformldad de las
arLlculaclones y Lamblen afecLa los Le[ldos perlarLlculares.
resentac|n c||n|ca y d|agnst|co
La presenLacln puede varlar de eplsodlos lnLermlLenLes lnsldlosos de lnflamacln
arLlcular a un curso perslsLenLe progreslvo y desLrucLlvo, puede ser de comlenzo brusco
con pollarLrlLls en el que las manlfesLaclones arLlculares se acompanan de posLracln y
flebre. Su presenLacln proLelforme puede hacer dlflcll el dlagnsLlco en las eLapas
lnlclales de la enfermedad. Se han desarrollado crlLerlos cllnlcos que ayudan a esLablecer
el dlagnsLlco. (1abla 2).

1ab|a 2
Cr|ter|os para |a c|as|f|cac|n de |a Artr|t|s
keumato|dea kev|sados por |a AkA 1987

1.- 8lgldez arLlcular maLuLlna y por una hora
2.- ArLrlLls de Lres o ms reas arLlculares
3.- ArLrlLls de las manos (munecas, MCl, ll)
4.- ArLrlLls slmeLrlca
3.- ndulos reumaLoldeos
6.- lacLor reumaLoldeo serlco poslLlvo
7.- 8adlologla Llplca en manos y munecas

Los slnLomas consLlLuclonales son rlgldez maLuLlna, faLlga, flebre, anorexla y ba[a de peso.
Ll slnLoma ms caracLerlsLlco es la rlgldez maLuLlna que dura de 30 mlnuLos a varlas horas
(refle[a la lnflamacln y el edema arLlcular y perlarLlcular que se acumul en el reposo
nocLurno y que lenLamenLe la clrculacln llnfLlca reabsorbe). Ll dolor en la movllldad o la
presencla de senslbllldad de una arLlculacln es un crlLerlo dlagnsLlco que debe esLar
presenLe de modo conLlnuo duranLe ms de 6 semanas. Ldema de parLes blandas de al
menos una arLlculacln debe ser documenLado y presenLarse por ms de 6 semanas. Ll
compromlso de una segunda arLlculacln y el compromlso slmeLrlco deben verlflcarse
adecuadamenLe.
Las man|festac|ones extra-art|cu|ares de la A8 lncluyen:
ndulos reumaLoldes en el 23 de los enfermos. Los ndulos se observan en las
superflcles exLensoras y en las esLrucLuras perlarLlculares someLldas a presln
mecnlca. Son caracLerlsLlcos de las A8 con l8 presenLe (A8 seroposlLlvas) y se
asoclan con formas ms desLrucLlvas de la enfermedad.
La vascullLls en A8 compromeLe capllares y venulas y a veces arLerlolas. Son poco
frecuenLes, 8 - 10 de los enfermos, a veces parecen una oll arLerlLls nodosa.
ueden produclr ulceras y necrosls sobre los maleolos o los dedos.
lormas agudas y febrlles de A8 se asoclan con pleurlLls, perlcardlLls y mlocardlLls.
LsLos enfermos Llenen LlLulos de l8 elevados y leucoclLosls.
uede ocurrlr una mononeurlLls mulLlple que se manlflesLa por dlsmlnucln de
fuerzas (calda) de un ple o de la muneca. Se debe a una vascullLls de los pequenos
vasa nervorum.
Las manlfesLaclones pleuropulmonares de la A8 lncluyen ndulos reumaLoldes en
el pulmn, flbrosls pulmonar lnLersLlclal dlfusa, neumonlLls y pleuresla con o sln
derrame. Ln general la enfermedad reumaLoldea pleural es aslnLomLlca. A veces
se ven grandes derrames, que son exudados, con ba[a concenLracln de glucosa
(20 mg/dl o menos).
Las manlfesLaclones oculares de la A8 lncluyen la eplesclerlLls, esclerlLls y
escleromalacla perforans (raras). 1amblen puede aparecer con clerLa frecuencla,
sequedad ocular ( xerofLalmla) o sequedad de la boca (xerosLomla), que
obllga al uso de lgrlmas arLlflclales. LsLo se debe al compromlso auLolnmune de
las glndulas sallvales y lagrlmales lo que consLlLuye el Slndrome de S[gren
(frecuenLe).
Los rganos no arLlculares compromeLldos en la A8 se ven en la 1abla 1.
Ln |os |t|mos aos se ha hecho ev|dente |a neces|dad de d|agnost|car |a Ak en |as
pr|meras semanas o meses de evo|uc|n, ya que parece fundamenta| |n|c|ar tratam|ento
agres|vo apenas se d|agnost|ca. Como los crlLerlos AC8 no son Lan claramenLe apllcables
en esLe conLexLo, se han sugerldo algunas manlfesLaclones cllnlcas que son ms
frecuenLes de ver en arLrlLls perslsLenLe que ms adelanLe pueden evoluclonar hacla una
A8, por lo que su presencla debe hacer referlr esLos enfermos a especlallsLas.
Las sea|es de a|arma frente a un enfermo con artr|t|s de com|enzo rec|ente, que hacen
pensar que se tratar de una artr|t|s pers|stente son:
a) resentac|n con tres o ms art|cu|ac|ones |nf|amadas
b) k|g|dez mat|na| super|or a 30 m|nutos
c) Sugerenc|a de comprom|so de Metatarso o Metacarpofa|ng|cas por |a prueba de
|a compres|n |atera| de| p|e o de |a mano.
Ln el segulmlenLo de grupos grandes de enfermos por ms de 13 anos, ha aparecldo un
exceso de muerLes de orlgen cardlovascular, en los cuales se han excluldo las causas
hablLuales de enfermedad coronarla, Lales como dlabeLes, hlperLensln, clgarrlllo o
dlabeLes. Se desLaca la presenLacln cllnlca con dolores en el pecho aLlplcos o muerLe
sublLa. Se planLea que la lnflamacln crnlca con llberacln manLenlda de clLoklnas como
el 1nlo, lL-6 e lL-1, es un facLor deLermlnanLe en la aparlcln de enfermedad
aLeromaLosa.





Curso y pronstico
Estudios de largo plazo de la AR han demostrado que slo un 10 % de los
enfermos alcanza una remisin prolongada de la enfermedad. La mayora
de los enfermos tiene un curso lentamente progresivo que se caracteriza
por exacerbaciones y mejoras.
La prediccin del curso clnico de la AR inicial es un problema difcil.
Son factores de mal pronsticos entre otros ser FR positivo, tener ndulos
reumatoides, cursar con una poliartritis persistente, presencia de
problemas psicosociales, tener manifestaciones extra articulares, tener una
artritis erosiva y tener marcadores genticos como el eptopo compartido.
Artritis reumatodea en manos y pies
Las manos y los pies son frecuentemente los sitios que primero se
comprometen en AR. A medida que la enfermedad progresa se desarrollan
deformaciones caractersticas y se altera su funcin. En estos sitios se
observan algunas de las manifestaciones extra articulares de AR. Las Rx
de manos y pies son las ms tiles para el diagnstico precoz y para
determinar la progresin de la enfermedad. Algunos cambios articulares
caractersticos se muestran en la Tabla 3.




Tabla 3
Algunas caractersticas articulares de la mano
reumatodea

MUECAS
sinovitis
estiloides cubital prominente
subluxacin y colapso del carpo
desviacin radial
MCFs (Metacarpofalngicas)
sinovitis
desviacin cubital
subluxacin de las articulaciones
subluxacin de los tendones extensores
IFPs (interfalngicas proximales)
sinovitis y quistes sinoviales
deformaciones fijas en flexin o en extensin
(cuello de cisne o en ojal)
PULGARES
sinovitis de MCF, IF, CMC (carpo metacarpiana)
deformacin en Z
inestabilidad de la IF

Manos
La AR se puede presentar en las manos como sinovitis, tenosinovitis o
como un sndrome de compresin del nervio mediano en el tnel del
carpo. Se observa atrofia muscular leve, edema con inflamacin y
aumento de la vascularizacin. Las reas inflamadas al tacto se sienten
ms calientes y a veces hay eritema palmar.
Sinovitis: en IFP o MCF. Se manifiesta con edema o hinchazn en estas
articulaciones con tirantez de la piel y dedos rgidos. Cuesta poner y sacar
anillos. Se acompaa de prdida de la musculatura intersea, lo que se
observa mejor en el dorso de la mano. Hay una rigidez matutina
especialmente en las manos; durante este perodo cuesta mucho o es
imposible moverlas, doblarlas, estirarlas y empuarlas. La sinovitis de la
mueca produce un leve edema difuso con inestabilidad de la articulacin
radio cubital que permite al clnico desplazar la cabeza del cbito (signo
de la tecla de piano).
Tenosinovitis: 1) edema de las vainas tendneas dorsales en el dorso de la
mueca por compromiso de las vainas de los tendones extensores. 2)
tenosinovitis en los flexores de los dedos lo que restringe el movimiento
(dedo en gatillo).
Sndrome del tnel del carpo: se produce por compresin del nervio
mediano en la mueca. El techo del canal del carpo es el flexor del
retinculo de la mueca. Pequeos grados de edema por sinovitis
reumatodea producen compresin del nervio a ese nivel. Los enfermos
refieren parestesias nocturnas que afectan al pulgar, ndice, dedo medio y
la mitad del anular.
Radiologa
Las caractersticas Rx precoces incluyen en las reas con sinovitis, edema
de tejidos blandos y osteoporosis periarticular. El compromiso Rx es
simtrico y compromete las MCF y las IFP. La osteoporosis puede llevar
a prdida del margen de la articulacin antes de la aparicin de las tpicas
erosiones en el borde de la articulacin. Las primeras erosiones se suelen
ver en el estiloides cubital. El uso de Ultrasonido y de Resonancia
Magntica detecta erosiones ms precozmente que las Radiografas, pero
su uso est limitado por ser muy operador dependiente la ecografa y muy
costosa la resonancia.
En la AR establecida los cambios son caractersticos. Hay gran
osteoporosis periarticular, numerosas erosiones y prdida del espacio
articular. Deformidades por AR en manos y muecas se muestran en la
Tabla 3. A sas se agregan rupturas tendinosas, con considerable prdida
de la funcin. Influyen la actividad (oficio) que desarrolle el enfermo (en
general es peor en el lado dominante). Sin embargo la funcin puede ser
independiente de la deformacin.
Pies
El antepi puede ser el primer sitio en dar sntomas en la AR. Las MTF
suelen presentar los primeros cambios Rx, aunque sean asintomticas. Los
sntomas son dolor, incomodidad al levantarse en la maana con dolor en
los dedos de los pies al caminar y al calzarse. Esto es por sinovitis en las
MTF y en las bursas entre los huesos. Al examen hay dolor al ejercer
presin lateral a travs de las articulaciones y los dedos estn separados
entre ellos por la inflamacin. El cojn de tejido blando situado bajo los
MTF migra hacia anterior y se produce una subluxacin dorsal en la
articulacin. Como resultado el peso del cuerpo recae en la cabeza de los
MT. La subluxacin de las MTF es palpable, se desarrollan callosidades
muy sensibles y aparece una deformacin en los dedos de los pies (dedos
en garra). Los enfermos dicen que "caminan sobre piedras". Se desarrolla
hallux valgus (juanete) en el dedo gordo y el juanetillo o juanete de
sastre en el dedo chico. Es una medida til examinar los zapatos como
una gua para saber como se protege el pie y donde hay presin extra.
Rodillas
Es comn el compromiso precoz en una o ambas rodillas; la sinovitis se
observa como derrame. A veces se desarrollan quistes (en el hueco
poplteo se llaman quistes de Baker) que extruyen hacia posterior o se
rompen. En etapas tardas la laxitud de los ligamentos laterales y cruzados
es comn y el enfermo nota inestabilidad de la rodilla. Se acompaa de
atrofia muscular del cudriceps, lo que aumenta su inestabilidad. La
rodilla duele menos en posicin en flexin, por lo que muchos enfermos
resultan con fibrosis capsular y acortamiento de los msculos con una
deformidad fija en flexin. Al inicio la Rx muestra derrame, luego prdida
de espacio articular por prdida de cartlago y erosiones en los mrgenes
articulares. Eventualmente aparece colapso de los cndilos tibiales con
deformacin en valgo o en varo. Ms comn en AR es la rodilla en valgo.
Columna cervical
En la columna cervical aparece sinovitis de las articulaciones espinales.
Se puede desarrollar una lesin especialmente grave por subluxacin
cervical en el nivel C1-C2 (atlanto-axial). Los sntomas de la mielopata
por AR son habitualmente de comienzo lento, no siempre acompaado de
dolor cervical. Lo ms frecuente son parestesias de las manos y, al
examen fsico, aparece hiperrreflexia, acompaada o no de signo de
Babinski. Lo habitual es que un paciente con AR de larga data presente
hiporreflexia como resultado de la atrofia muscular, contracturas
articulares y probable neuropata perifrica. Por lo tanto, el hallazgo de
una hiperreflexia debe alertar acerca de la posibilidad de compromiso
cervical por AR.
Otras articulaciones comprometidas en la AR son las caderas, el retropi,
los tobillos, los codos y los hombros. Ver Tabla 1.
Laboratorio
Es frecuente la presencia de Anemia con las caractersticas de enfermedad
crnica, como tambin la presencia de trombocitosis y, a veces, discreta
leucocitosis. La VHS suele estar elevada sobre 30 mm/h.
Factor Reumatoide (FR): Son autoanticuerpos, generalmente de tipo
IgM, dirigidos contra el fragmento Fc de la IgG. En el 80% de los
enfermos el FR est presente, especialmente en la etapa inicial de la
enfermedad. Su sola presencia no es diagnstica, ya que se puede
encontrar tambin presente en otras enfermedades del tejido conectivo, en
algunos enfermos con infecciones crnicas por bacterias, hongos y
parsitos y en algunas otras enfermedades inflamatorias crnicas e
idiopticas.
Pptidos Citrulinados. Se producen por accin de las peptidilarginina
deiminasas sobre los residuos de arginina. Se encuentran en diversas
condiciones inflamatorias y tambin en la sinovial reumatoide, sin
embargo, es en la AR la nica situacin en que aparecen anticuerpos
contra estos pptidos.
La presencia de estos autoanticuerpos es ms especfica que el Factor
Reumatoide para el diagnstico de la enfermedad. Se puede encontrar
presente aos antes que ella se haga evidente, y se la ha asociado a una
enfermedad ms grave.
Lquido sinovial: es del tipo inflamatorio: el aspecto es turbio y la
viscosidad est disminuida, con un recuento celular que vara entre 5 mil a
50 mil clulas/mm
3
, en su mayora PMN.
Imagenologa-Radiologa: osteoporosis periarticular, edema de partes
blandas. Luego disminucin de espacio articular y erosiones en los
mrgenes articulares. En etapa tarda puede aparecer anquilosis. Otros
estudios como el cintigrama seo rara vez se requieren en la prctica
clnica.
Biopsia: por artroscopa o por puncin, se puede observar el pannus
caracterstico. No es prctico para el diagnstico, salvo en los raros casos
en que la presentacin de la AR es la de una monoartritis crnica (25 % en
algunas series) de rodilla, por ejemplo.
Tratamiento de la Artritis Reumatodea
Son muy importantes las medidas generales de educacin, reposo
adecuado, terapia fsica y terapia ocupacional. A todos los enfermos con
AR se les debe aconsejar para que alternen perodos de reposo (de modo
de disminuir la inflamacin debida a estrs mecnico) con perodos de
actividad articular (para mantener los rangos de movilidad articular y la
potencia muscular). Hay que individualizar cada paciente para indicar
frulas de reposo en la mueca, bastones, muletas o aparatos ortopdicos
de apoyo. Existe consenso general acerca de que la progresin radiolgica
con destruccin gradual del cartlago y del hueso, que conduce a
deformacin articular, ocurre invariablemente en la mayora de los
pacientes. Los estudios prospectivos a largo plazo en la AR sealan una
declinacin progresiva de la capacidad funcional a lo largo del tiempo.
Sin embargo, en los ltimos aos, la introduccin del concepto de
tratamiento precoz, rigurosamente controlado y agresivo junto con el
desarrollo de nuevas modalidades teraputicas, est cambiando este
pronstico tan ominoso de la enfermedad, ya que el porcentaje de
remisin ha ido aumentando y la aparicin de erosiones se retarda
notablemente.
Esta situacin exige que en la AR se establezca el diagnstico correcto
rpido para iniciar un tratamiento oportuno.
Hay un grupo minoritario de enfermos que hacen una evolucin ms
benigna, pero eso no es lo ms frecuente.

Pronstico en relacin con tratamiento de la Artritis
Reumatodea
El comienzo gradual o insidioso es ms frecuente que el comienzo brusco.
Sobre el curso de la AR alrededor del 20 % de los pacientes tendr un
curso monocclico y la AR disminuir en unos 2 aos. El otro 80 % va a
tener un curso policclico o progresivo. La AR es una de las causas de
invalidez comunes por las que la gente debe acogerse a jubilacin por
enfermedad. En un estudio reciente se encontr que el porvenir de un
paciente con AR despus de 12 aos de enfermedad era que el 20 % haba
mantenido su capacidad funcional y un 80 % estaba parcialmente
incapacitado (en un 12 % a 16 % esta invalidez ser total). Otro estudio
demostr que la expectativa de vida se acorta en 7 aos para los hombres
y en 3 aos para las mujeres. Este desenlace parece tan sombro como el
de los pacientes que padecen diabetes, enfermedad de Hodgkin y
accidentes vasculares enceflicos. Los factores que contribuyen al mal
pronstico vital son la presencia de manifestaciones extra-articulares de la
AR, las infecciones y las complicaciones de los medicamentos como la
toxicidad gastro-intestinal de los antiinflamatorios no esteroidales
(AINEs).
AR activa comparada con AR inactiva. Estas son dos situaciones
importantes para el tratamiento.
Las caractersticas de la enfermedad en los perodos de actividad son
rigidez matutina que dura 30 minutos o ms; fatiga y malestar general;
una poliartritis con dolor articular y al examen fsico la palpacin de las
articulaciones dolorosas o sensibles que muestra una hinchazn articular
que es blanda al ser tocada o con edema de las vainas tendneas o ambas.
La VHS y la PCR suelen elevarse en los perodos de inflamacin.
Un enfermo se encuentra en fase de inactividad o de remisin si durante
3 meses no ha tenido hinchazn articular dolorosa, si tiene una rigidez
matutina que dura menos de 15 minutos, no hay inflamacin con sinovitis
al examen fsico y la VHS es menor de 30 mm/hora.
El tratamiento de la AR ha cambiado considerablemente en los ltimos
15 aos. Hay tres factores que han contribuido: 1.- El inicio precoz de
tratamiento agresivo, ojal en el primer ao de enfermedad. 2.- Control
estricto del tratamiento, buscando la mejor estrategia teraputica,
evaluando constantemente cada 6 a 8 semanas. 3.- La introduccin de los
tratamientos llamados biolgicos.
De este modo, es posible ahora controlar mejor la enfermedad, retardando
la aparicin de erosiones, disminuyendo la inflamacin y mejorando la
calidad de vida, sin embargo no es posible an, curar la enfermedad.

Terapia con drogas
Tres clases de drogas son las utilizadas habitualmente:
Antiinflamatorios no esteroidales y analgsicos.
Esteroides.
Drogas Modificadoras del curso de la AR (DMARs)
a) Antirreumticos de sntesis.
b) Antirreumticos Biolgicos

Antiinflamatorios No Esteroidales (AINES)
Disminuyen el dolor y la inflamacin. Hay numerosos AINEs los que no
son ms eficaces como antiinflamatorios que la aspirina tradicional, pero
pueden ser mejor tolerados. Si el AINE elegido no es suficiente en
disminuir el dolor y la inflamacin (luego de 2 semanas de terapia al
menos), se puede cambiar a otra variedad de AINE. No hay beneficio en
combinar AINEs entre s y, por el contrario, aumentan las complicaciones
(alergias, dao al tubo digestivo). Ocasionalmente, se puede utilizar con
xito slo analgsicos (Paracetamol por ejemplo), lo que disminuye el
riesgo de los efectos adversos de los AINEs. Los antiinflamatorios ayudan
a reducir el dolor y la inflamacin, pero no eliminan por completo los
signos y sntomas de AR activa. Inhiben uno o ambos tipos de enzima
ciclooxigenasa COX-1 (constitutiva) y COX-2 (en rganos inflamados).
El bloqueo selectivo de COX-2 por el celecoxib, no difiere en los efectos
antiinflamatorios de los AINEs convencionales pero tienen a su favor los
menores efectos adversos gastrointestinales, especialmente menos
hemorragias del aparato gastrointestinal superior. A pesar de estas
ventajas tan importantes se deben considerar sus reacciones adversas
como alergias y retencin de lquido por lo que se deben usar con
precaucin en pacientes con insuficiencia renal.
Corticoesteroides. (CS)
Se utilizan en dosis bajas y para algunos enfermos. El uso de CS
(habitualmente 7,5 mg/da o menos de prednisona por 1 a 6 meses) exige
que ambos, el mdico y el enfermo, conozcan bien los numerosos efectos
colaterales potenciales. Los CS pueden retardar el dao articular al
interferir con las actividades de la membrana celular, inhibir la sntesis de
prostaglandinas y de leucotrienos. Utilizados en conjunto con los agentes
antirreumticos pueden cubrir el lapso que ellos demoran en comenzar a
actuar y otorgarle al paciente un perodo confortable con buena capacidad
funcional. Se debe vigilar el desarrollo de efectos adversos como
hipertensin arterial, hiperglicemia y osteoporosis.
DMARs
a) Antirreumticos Sintticos
Agentes antimalricos:
Cloroquina e Hidroxiclororoquina, se acumulan en los tejidos y tienen
vida media prolongada. El comienzo de su accin es tardo, 3 a 5 meses.
Se utilizan en el tratamiento de la AR y del Lupus eritematoso y otras
enfermedades del tejido conectivo desde los aos cincuenta. Las
reacciones adversas incluyen indigestin, exantema cutneo, alteraciones
visuales y retinopata. La toxicidad de la retina es baja en las dosis
recomendadas que son hasta 4 mg / kilo de peso ideal para la cloroquina
difosfato y de hasta 6mg / kilo da peso ideal, para la hidroxicloroquina
sulfato, la que es mucho menos txica para la retina. Aunque no hay datos
de la relacin costo efectividad de la monitorizacin por oftalmologa, se
recomienda control cada 6 meses con oftalmlogo para la cloroquina y
cada 1 ao para la hidroxicloroquina. Si aparecen indicios de retinopata
se suspende el tratamiento.
Mecanismo de accin:
Inhibe a las enzimas lisosomales; inhibe in vitro las respuestas de PMN y
de linfocitos; inhibe in vitro la liberacin de IL-1 y protegera al cartlago
in vitro. Altera la presentacin de antgenos.
Metotrexate (MTX)
Ha demostrado ser la droga de eleccin en el tratamiento de la AR,
contra la que se comparan todas las que son propuestas para tratar
esta enfermedad.
Es de accin rpida, 3 a 4 semanas. La sinovitis desaparece en 1 a 2
meses y hay sensacin de bienestar. Es un agente efectivo y bastante
seguro para el tratamiento de la AR. Tambin se usa para tratar la
sinovitis de otras enfermedades del tejido conectivo. Se usa en una dosis
una vez por semana; las dosis se han de ajustar segn respuesta y segn
toxicidad, a partir de 7,5 mg hasta 25 mg semanal. Es de uso oral,
intramuscular o subcutneo. Hay que hacer nfasis en NO usarlo a diario
en estos enfermos acostumbrados a tomar numerosas tabletas todos los
das. En general a los 6 meses de uso el MTX ha alcanzado su accin
mxima. Son contraindicaciones absolutas para su prescripcin una
enfermedad renal preexistente o una enfermedad heptica o el abuso de
alcohol. En estas tres condiciones la toxicidad del MTX es alta. Como es
un teratognico hay que poner gran cuidado al administrarlo a mujeres en
edad frtil, haciendo ver el riesgo de embarazo bajo ese tratamiento. Si
estando con MTX, la mujer desea embarazarse, debe suspenderse tres
meses antes de la concepcin. Si es el hombre el que est en tratamiento,
se suspende 1 mes antes. Est absolutamente contraindicado usarlo
durante el embarazo.
Son complicaciones potenciales graves la mielosupresin y la neumonitis
por MTX.
Efectos adversos comunes son dolor abdominal, nuseas, estomatitis y
ms raro diarrea; ceden en general a la disminucin de la dosis y al
agregar terapia con cido flico. La Hepatotoxicidad por tratamiento con
MTX es comn, con elevacin de enzimas hepticas, las que se
normalizan al retirar la droga; la fibrosis o cirrosis heptica es muy rara.
Por MTX es frecuente la anemia macroctica, y ms raras son neutropenia
y pancitopenia. Puede haber alopeca que cede al bajar las dosis. En el
sistema respiratorio hay neumonitis, ms frecuente en pacientes
fumadores lo que obliga a suspender la droga. A veces se infecta
secundariamente esta neumonitis con grmenes oportunistas. Los
pacientes en tratamiento con MTX tienen mayor riesgo de hacer infeccin
por virus Herpes zoster. La dosis de suplemento de cido flico es 1 mg al
da o 5 mg una vez por semana, administrado 24 horas despus del
Metotrexato. Parece reducir la frecuencia de algunos efectos adversos
como la estomatitis, el adelgazamiento del pelo y la mielosupresin.
Mecanismo de accin:
Es controvertido. El MTX es un anlogo del cido flico y de la
aminopterina, inhibe la enzima dihidrofolato reductasa. Circula unido a
albmina srica y es metabolizado por el hgado. Disminuye la actividad
de la thymidilato sintetasa y as altera la sntesis de DNA. Disminuye la
quimiotaxis de los PMN, reduce los receptores solubles de IL-2.
Leflunomida:
Es un agente nuevo desarrollado para el tratamiento de la AR. Su eficacia
clnica es similar a la del MTX. Sus efectos adversos son exantema,
polineuritis, alopeca, alergia, baja de peso, diarrea, trombocitopenia y
hepatotoxicidad.
Mecanismo de accin:
Es un inmunorregulador. Inhibe de un modo reversible la enzima
dihidroorotato deshidrogenasa a la que se une el metabolito activo de la
leflunomida, por lo que se reduce la produccin de uridina y por lo tanto
de UDP; y as inhibe la sntesis de novo de las pirimidinas. Las clulas en
proliferacin activa como son los linfocitos autoinmunes activados
aumentan la sntesis de nucletidos de 8 a 16 veces; los niveles bajos de
uridina detienen a estas clulas en la fase G1 del ciclo celular, lo que se
produce por activacin del proto-oncogen P53. Otros mecanismos de
accin de la leflunomide son que inactiva a la enzima tirosinakinasa lo
que interfiere con la activacin de los linfocitos T; inhibe la adhesin de
los leucocitos al endotelio; altera la sntesis de citoquinas, aumenta las que
son inmunosupresoras: TGF! 1 y disminuye a las inmunoestimuladoras:
IL-2. Tambin inactiva a la enzima ciclooxigenasa COX-2, y as tiene un
efecto antiinflamatorio.
Sulfasalazina:
Se desarroll en los aos treinta para el tratamiento de la AR. Es mejor
que el placebo en la AR y en las espondiloartropatas. La mitad de los
pacientes desarrolla algn efecto adverso durante los primeros 4 meses de
terapia como exantema cutneo, nuseas, dolor abdominal, elevacin de
las enzimas hepticas, oligoespemia, alteraciones del sistema nervioso
central y discrasias sanguneas en los portadores de dficit de la enzima
glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.
Mecanismo de accin:
Es una combinacin de dos drogas sulfapiridina y cido 5-amino
saliclico. Inhibe la migracin de los PMNs, reduce la respuesta
linfocitaria e inhibe la angiognesis.
Azatioprina:
Es un inmunosupresor y es otra opcin en la terapia de la AR si otros
agentes han fallado. Si bien es igualmente efectiva que otros DMARs la
toxicidad es mayor. Sera de ms utilidad en presencia de manifestaciones
extra-articulares graves de la AR. Se utiliza en AR, Lupus eritematoso y
en otras enfermedades del tejido conectivo donde se ha demostrado que es
superior a placebo y que tiene un efecto ahorrador de esteroides, es decir
permite indicar dosis menores de esteroides en los enfermos. Son
manifestaciones adversas comunes la diarrea, nuseas y vmitos. Son
graves pero ms raras y obligan a suspender la droga la supresin de la
mdula sea y la hepatitis. Un problema es que se asocia con el desarrollo
tardo de enfermedades linfoproliferativas luego de tratamientos
prolongados. Est contraindicado el uso de azatioprina en los sujetos
portadores de dficit de la enzima de los eritrocitos tiopurina
metiltransferasa.
Mecanismo de accin:
Es un anlogo de las purinas que interfiere en la sntesis de DNA
(adenosina y guanina) e inhibe la proliferacin de linfocitos.
Ciclofosfamida.
Es un agente alquilante derivado de la mostaza nitrogenada, se usa por va
oral o intravenosa (IV). La vida media en el plasma es de 2 a 10 horas. Es
convertida a su metabolito activo por el hgado y as causa su efecto
inmunosupresor y citotxico. Es una droga demostradamente efectiva en
la AR grave con vasculitis. Las dosis habituales son de 50 mg oral a 150
mg oral (alrededor de 0,7 a 3 mg / kilo da) y en general en clnica se
prefiere el uso IV ya que permite que las dosis totales acumulativas de
ciclofosfamida sean menores y posiblemente que haya una menor
toxicidad mediante dosis en bolos intermitentes de ciclofosfamida de 0,5 a
1 g IV por bolo (alrededor de 0,5 a 1 g metro cuadrado de rea de
superficie corporal) cada 4 a 6 semanas. Los efectos adversos son
frecuentes: neutropenia, supresin de la mdula sea; inmunosupresin
con un riesgo aumentado de infecciones por germenes habituales y no
habituales; supresin gonadal en mujeres (esterilidad, menopausia
prematura) y en hombres; la cistitis hemorrgica que tiene un potencial de
transformarse en cncer vesical; y un aumento de la frecuencia de
linfomas y de otras neoplasias hematlogicas a veces mucho tiempo
despus de haber discontinuado la droga.
Mecanismo de accin:
Mediante "cross-linking" de DNA conduce a muerte celular. Disminuye
los linfocitos T y B de la circulacin.
Otros antirreumticos como la d-penicilamina, minociclina, clorambucil,
ciclosporina, sales de oro y otros, ya no se usan frente a la mayor
efectividad y menor toxicidad de los antimalricos, MTX, Sulfasalazina y
Azatioprina. La Ciclofosfamida en AR tiene un uso muy limitado,
circunscrito al tratamiento de la vasculitis reumatoide.

b) Antirreumticos biolgicos
La investigacin en la respuesta inmune ha permitido ir identificando
mecanismos de inflamacin que son susceptibles de bloquear, ya sea con
anticuerpos monoclonales contra determinadas molculas o con receptores
solubles generados en los laboratorios, que impiden la unin de
determinada citokina a su receptor en las clulas.
Antagonistas del factor de necrosis tumoral - alfa (TNF-" )
Anticuerpos monoclonales contra el TNF:
El Infliximab (Remicade). Es un anticuerpo monoclonal quimera, porque
la regin hipervariable es de ratn. Se usa i.v. cada uno o dos meses.
El Adalimumab (Humira). Es un anticuerpo monoclonal humanizado, que
se usa subcutneo cada 1 o 2 semanas.
Receptor soluble del TNF. Es el Etanercept (Enbrel). Impide que el
TNFalfa que circula como trmero, se una a dos receptores en las clulas
para transducir seales, al bloquearse dos de sus tres sitios de unin. Se
usa subcutneo en dosis de 50 mg semanal.
Si bien estos tres compuestos bloquean el TNF, su efecto biolgico no es
igual. Por ejemplo, el Infliximab es til en la AR y tambin en la
enfermedad de Crohn, en tanto que el Enbrel slo es efectivo en la AR y
no en el Crohn.

Antagonistas de la Interleukina 6.
Tocilizumab (Actemra) es un anticuerpo monoclonal anti receptor de Il-6.
Se usa i.v. cada mes.
Bloqueadores de la activacin de Linfocitos T
Abatacept (Orencia), es la molcula CTLA4 que se une a CD80 86 en la
clula presentadora de antgeno, impidiendo la activacin de los linfocitos
T. Se usa i.v. cada mes.
Citotoxicidad dirigida a los linfocitos B
Conocido desde hace muchos aos para tratar linfomas, se us en AR por
primera vez a comienzos de los 2000. Es el Rituximab (Mabthera),
monoclonal anti CD20, que se usa en dos dosis de 500mg o 1000mg i.v.
separadas por 15 das. Lleva a la desaparicin en la sangre de los
linfocitos B. Este efecto no slo altera la produccin de anticuerpos sino
que afecta la respuesta inmune en forma que no ha sido del todo aclarada,
con beneficio marcado en enfermos con AR.
Antagonista fisiolgico del receptor de la Interleukina 1.
Anakinra (Kineret), se desarroll para bloquear el efecto proinflamatorio
de la interleukina 1, pero el resultado clnico no fue lo esperado y su uso
en AR es casi nulo. Sin embargo ha habido muy buenos resultados en
algunas formas de AR juvenil y en algunos enfermos con Gota de difcil
manejo.
Todos estos agentes (excepto la Anakinra) tienen un potente efecto
antiinflamatorio en AR, retardando o suprimiendo la aparicin de
erosiones articulares. Son capaces de inducir remisin de la enfermedad
en un porcentaje variable de enfermos. La asociacin de un biolgico con
Metotrexato aumenta el efecto antiinflamatorio y es la norma de uso de
ellos, aunque si hay intolerancia al Metotrexato, podra usarse otro
frmaco, como la Leflunomida o la Azatioprina. Ninguno de estos
biolgicos puede usarse en embarazo por falta de experiencia en esa
situacin. La aparicin de este tipo de medicamentos ha abierto una veta
teraputica enorme, en la medida que se va desentraando la respuesta
inmune y se encuentran nuevas vas susceptibles de ser blanco de estos
tratamientos.
Hay que hacer notar, que estos compuestos no estn exentos de riesgos,
porque al bloquear determinadas vas pueden tambin limitar la capacidad
de respuesta normal del organismo, especialmente en la defensa a
grmenes. Con la experiencia acumulada, es imprescindible descartar la
infeccin tuberculosa antes de la indicacin de biolgicos en AR, de
acuerdo a pautas internacionales.
Al iniciar un tratamiento con un DMAR, vale la pena consignar la
normalidad de una Rxfa de trax, hemograma, recuento de plaquetas,
creatininemia, serologa para Hepatitis B y C, fosfatasas alcalinas, SGOT,
SGPT y albuminemia. Al tomar estas precauciones se evita el iniciar estas
drogas en individuos que padecen adems una tuberculosis pulmonar, o
una hepatitis B o C o que tienen una insuficiencia renal; todos estos
pacientes pudieran hacer complicaciones muy graves al usar estas drogas.
El uso de un inmunosupresor en estas condiciones es difcil y se debe
hacer con las precauciones del caso. Si el enfermo presentara factores de
riesgo para SIDA descartar que sea un portador del virus de la
inmunodeficiencia humana adquirida VIH.


Como se usan los DMARs en AR
Las drogas modificadoras de la AR (DMARs) se asocian con una
reduccin de la morbilidad y mortalidad de los enfermos con AR. Se
deben utilizar apenas se establece el diagnstico y antes de que se
presenten las erosiones de la enfermedad. Habitualmente se usan junto
con los AINES y con dosis de prednisona entre 2,5 mg y 10 mg / da si es
necesario. En la tabla 4 hay una lista de algunos de los DMARs en uso
actual.

Tabla 4.
Tratamiento con algunos DMARs para la Artritis
Reumatodea.

Drogas Dosis En el
Seguimiento.
Posibles efectos
txicos de temer
que requieren
observacin.
Cmo vigilar
los efectos
adversos de la
droga
txicos de temer
que requieren
observacin.
Prednisona
Comprimidos de 1,
5, 20 mg.
Por
sinovitis:
2,5 mg a
12,5
mg/da
Por AR
extra-
articular
(vasculitis)
de 20 a 60
mg/da
segn
respuesta
Hipertensin
Hiperglicemia
Osteoporosis
Al inicio:
Presin
arterial, Perfil
bioqumico,
Perfil lpidos
Densitometra
sea en
pacientes de
alto riesgo.
Seguimiento
con presin
arterial,
glicemia,
lpidos
Hidroxicloroquina
Plaquinol.
Comprimidos de
200 mg
200-400
mg (tomar
con los
alimentos)
Mximo 6
mg/kg de
peso ideal
Dao en la
mcula
Examen anual
por
oftalmlogo
Metotrexate.
Inactiva la
dihidrofolato
reductasa.
Antagonista del
cido flico.
Comprimidos de
2,5 mg
Frasco ampolla de
50 mg en 2 ml y 5
ml.
7,5 a 25
mg
Dosis una
vez por
semana
Por vas
oral o intra
muscular o
sub
cutnea.
Agregar
cido
flico 1
mg al da
Supresin de la
mdula sea
Fibrosis heptica
Cirrosis heptica
Fibrosis
pulmonar o
infiltrados
pulmonares.
Cada 4-8
semanas:
Hemograma
con Recuento
de plaquetas,
SGOT, SGPT,
fosfatasas
alcalinas.
Sulfasalazina
Azulfidine. Mezcla
de sulfa y aspirina.
Comprimidos de
500 mg
2 a 3 g en
2 a 4 dosis
Supresin de la
mdula sea
Al inicio cada
2-4 semanas y
luego cada 3
meses:
Hemograma,
Recuento de
plaquetas,
SGOT, SGPT,
Creatininemia.
Leflunomide
Arava. Inhibe la
sntesis de las
pirimidinas.
Comprimidos de
100 mg y de 20 mg
100 mg al
da por 3
das y
luego se
contina
con 10 a
20 mg al
da
Trombocitopenia
Hepatotoxicidad
Diarrea
Cada 4-8
semanas
Hemograma
con Recuento
de plaquetas,
, SGOT,
SGPT,
fosfatasas
alcalinas.
Sales de Oro intra
muscular
Frasco Ampolla de
Anitur de con 50
mg de auro
tioglucosa por ml
en 10 ml. Frascos
de Crytioro 50 mg
y Aurotioglucosa
en 50 mg polvo
suspensin
Dosis
semanal o
cada 10
das. 10
mg la
primera
semana,
luego 25 a
50 mg la
semana
hasta
completar
1g. Dosis
mensual:
despus de
completar
un total de
1 gramo se
reduce la
dosis a 25
o 50 mg al
mes.
Supresin de la
mdula sea
Proteinuria
Hemograma
con Recuento
de plaquetas,
Examen de
orina
completo o
dipstick para
proteinuria
cada 2
semanas hasta
que la dosis
sea estable.
Luego antes
de la prxima
inyeccin.
Azatioprina
Comprimidos de 50
mg de azatioprina o
imurn.
De 50 a
150 mg al
da en 1 a
3 dosis;
segn peso
corporal (2
mg Kg /
da)
Supresin de la
mdula sea
Hepatotoxicidad
Enfermedades
linfoproliferativas
Hemograma
con Recuento
de plaquetas
cada 1 a 2
semanas
mientras se
ajusta la dosis
y luego cada 1
a 3 meses
imurn. segn peso
corporal (2
mg Kg /
da)
Hepatotoxicidad
Enfermedades
linfoproliferativas
semanas
mientras se
ajusta la dosis
y luego cada 1
a 3 meses




Ciclofosfamida
Uso Restringido a
Vasculitis
reumatodea
Endoxn
Comprimidos de 50
mg
Ampollas de 200 o
500 mg
50 a 150
mg dosis
oral o 500
mg a 1 g al
mes va IV
(0,5 a 1 g
por metro
cuadrado
de
ssuperficie
corporal).
Ingesta de
lquidos a
3 l de agua
da y / o
MESNA
Supresin de la
mdula sea
Enfermedades
linfoproliferativas
Cnceres
Cistitis
hemorrgica
Hemograma
con Recuento
de plaquetas
cada 1 a 2
semanas
mientras se
ajusta la dosis
y luego cada 1
a 3 meses.
Sedimento
urinario cada
mes y despus
de haber
suspendido la
droga cada 6 a
12 meses para
siempre.

Eleccin de un DMAR. La eleccin de la droga depende de la gravedad
de la enfermedad y de las condiciones del paciente por los posibles
perfiles de toxicidad frente a ellas. En la eleccin de un DMAR el
paciente debera participar informadamente. El metotrexate y casi todos
los DMARs, con la excepcin de la hidroxicloroquina y talvez la
azatioprina, son potencialmente teratognicos. Muchas mujeres con AR
estn en edad frtil lo que se debe tener en cuenta.
En pacientes con AR que tienen una actividad leve o no intensa, que es la
minora, la hidroxicloroquina suele ser la droga elegida porque es fcil de
usar y la retinopata es muy poco frecuente en dosis apropiadas. En
general el comienzo de la accin es lento 3 a 4 meses y el efecto mximo
posible de obtener es evidente a los 6 meses. La retinopata por cloroquina
es muchsimo ms frecuente, as este antimalrico pese a que su costo es
bajo y es muy accesible a los enfermos no es recomendable en
tratamientos crnicos.
En pacientes con enfermedad moderadamente activa o AR grave de
reciente inicio la mayora de los reumatlogos suele elegir al metotrexate
o a veces a la azulfidina como primera droga. El metotrexate es para
muchos la droga de eleccin. Una respuesta favorable se logra en general
alrededor de 2 a 4 meses y se espera entre 3 a 6 meses antes de decidir que
estos agentes son inactivos a dosis mximas y antes de continuar al paso
siguiente. Con el metotrexate a los enfermos se les aconseja moderar el
consumo de alcohol a 1 vaso de vino al da, y no se indica en alcohlicos.
En los pacientes en que la enfermedad sigui activa pese a estas drogas se
pueden usar combinaciones de metotrexate con azulfidine o
hidroxicloroquina o leflunomida, buscando la remisin de la enfermedad.
En Chile el acceso a medicamentos biolgicos es restringido, por el alto
costo del mismo. Si bien la reciente introduccin del sistema AUGE para
la AR ha facilitado su tratamiento, ste consulta el uso de biolgicos en un
nmero muy reducido de enfermos.
Tratamiento de Rehabilitacin. Los objetivos de la terapia son aliviar el
dolor, controlar la inflamacin y prevenir o impedir la destruccin
articular. Un objetivo fundamental de la terapia es preservar y cuidar las
capacidades y habilidades del enfermo para que ejecute sus actividades de
la vida diaria en su casa, ejerza su trabajo y pueda participar activamente
en cosas entretenidas y en la vida social. Las intervenciones apropiadas y
a tiempo no slo disminuirn los sntomas de la AR sino que pueden
detener su progreso. Para el logro de estos objetivos es vital la
participacin del mdico general en el reconocimiento precoz de los
sntomas de AR, en el diagnstico temprano y en el tratamiento con las
drogas ms adecuadas a las fases de la enfermedad. La educacin que
sobre la enfermedad se provea al paciente y a su familia debiera ser
optimista ya que los resultados con las terapias actuales permiten este
optimismo.
Modalidades fsicas como la proteccin articular, aparatos de rtesis
(como las frulas de reposo o correctoras, bastones, sillas de rueda,
calzado) y de adaptacin y los ejercicios fsicos mejoran los sntomas, el
funcionamiento y el nimo y bienestar de los enfermos. El reposo
adecuado reduce la fatiga asociada con la AR activa y el reposo de las
articulaciones inflamadas disminuye los sntomas de la inflamacin. Se
puede ensear a alternar reposo con ejercicio. Para lo anterior es
importante el contar con un equipo de profesionales especialmente
entrenados en el tratamiento de pacientes con AR y conocedores de la
enfermedad como mdicos de medicina fsica y rehabilitacin y de los
kinesilogos que practican terapia fsica con modalidades como medidas
de proteccin articular, aplicacin de medidas fsicas para el dolor (fro-
calor, baos de contraste o de parafina, ultrasonido, TENS) y ejercicios
que fortalecen la musculatura an en miembros con articulaciones
inflamadas, estos profesionales ponen especial atencin en mantener la
deambulacin y la movilizacin independiente de los enfermos. Los
terapeutas ocupacionales se dedican en especial a las manos, practican
terapia mediante actividades de juego o recreacin, domsticas y
laborales. Ensean medidas de proteccin articular y disean adaptaciones
laborales y para las actividades de la casa: cocinar, baarse, vestirse, hacer
el aseo y el lavado y para distintos juegos o artesanas. Ellos estn
orientados segn los intereses, preferencias y necesidades de cada
enfermo. Desgraciadamente en Chile un equipo de profesionales dedicado
a la rehabilitacin en AR no est en funciones.
Referencias
1. Lipsky P.Rheumatoid Arthritis. HARRISONS PRINCIPLES OF
INTERNAL MEDICINE. Mc Graw Hill. 15
th
edition. 2001: 1929-1937
2. Canoso JJ. RHEUMATOLOGY IN PRIMARY CARE. Ed. WB
SAUNDERS. PHILADELPHIA. 1997
3. KLIPPEL-DIEPPE. ATLAS OF PRIMARY CARE
4. Matteson EL. Current treament strategies for rheumatoid arthritis.
Mayo Clin Proc 2000, 75:69-74