Antipsicticos

Silvia Herlyn
*

1.- Introduccin

La utilizacin de frmacos antipsicticos revolucion la historia de la psiquiatra. Cambi
el destino de los trastornos enmarcados dentro del captulo de las psicosis y de quienes los
padecan.

No podemos dejar de recordar que el trmino psicosis no hace referencia a ninguna
categora ni estructura en los sistemas diagnsticos operativos actuales. Bajo el calificativo
de psicticos se agrupan sntomas que pueden aparecer en diversas situaciones clnicas
(esquizofrenias, trastornos de ideas delirantes, trastornos del estado de nimo, demencias,
delirium, trastornos de la personalidad y otros). La prescripcin de antipsicticos se abre a
un abanico de diferentes cuadros. Cambia segn cada uno de ellos el esquema teraputico
en cuanto a dosis, duracin del tratamiento y posible asociacin con otros agentes
farmacolgicos. Constituye uno de los pilares del tratamiento junto al abordaje
psicoteraputico y las posibles intervenciones familiares y psicosociales. Cada caso
requiere la minuciosa evaluacin de las estrategias que se consideren pertinentes a dicha
situacin.

El grupo de los antipsicticos se ha ampliado y dicotomizado durante los aproximadamente
50 aos que transcurrieron desde su surgimiento.

La eleccin de un antipsictico en cada caso particular depender de:

Las distintas dimensiones sintomticas sobre las que plasmen su efecto
Su perfil de efectos adversos.
Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

2.- Su origen

A principios de la dcada del 50 se produce el descubrimiento en forma aleatoria y
accidental del primer frmaco con eficacia teraputica sobre la esquizofrenia: la
clorpromazina. Sintetizado como antihistamnico por la industria farmacutica francesa,
en 1950, Henri Laborit, cirujano francs, advierte su efecto sedante en pacientes psicticos.
Delay y Deniker lo probaron en el Hospital Sainte Anne de Pars, confirmaron su utilidad
sobre los sntomas psicticos positivos y , en 1955, proponen que la clorpromazina junto
con la reserpina, ensayada por Kline en Nueva York, se agrupen dentro de la categora de
frmacos neurolpticos. La reserpina, principio activo de la raz de serpentaria, se
empleaba en la India en el tratamiento de las enfermedades mentales.
Clorpromazina y reserpina son dos compuestos de frmulas qumicas diferentes con dos
propiedades en comn: la reduccin de los sntomas psicticos floridos tras cierto tiempo
de latencia y la produccin de efectos que remedan la enfermedad de Parkinson (temblor de
reposo, rigidez muscular y disminucin de los movimientos voluntarios). El sndrome
1
neurolptico descripto por Delay y Deniker queda configurado por la trada:
enlentecimiento psicomotor, tranquilidad emocional e indiferencia afectiva. Es porque
involucran estas alteraciones motoras que se introdujo el trmino neurolptico. En su origen
neurolptico y antipsictico eran dos aspectos de la misma molcula. En la actualidad,
existen molculas antipsicticas sin manifestaciones de neurolepsis, por eso no se sostiene
la sinonimia.
Probada la efectividad de estos frmacos sobre cierto cotejo sintomtico, la forma en que se
produca su efecto beneficioso era enigmtica.
Cuando Ehringer y Hornykiewicz, en 1960, informaron que el cuerpo estriado (formado por
los ncleos caudado y putamen) en los pacientes con enfermedad de Parkinson estaba
agotado de dopamina despejaron un atajo que conduca hacia una posible resolucin de
este enigma. Teniendo en cuenta el efecto parkinsoniano producido por los frmacos
antipsicticos convencionales y en forma heurstica, se formul la conjetura de que el
sistema de neurotransmisin dopaminrgico estara involucrado en la produccin de
sntomas psicticos y de que sobre l actuaran estas drogas. La explicacin que formul
que en la esquizofrenia habra un exceso de dopamina y que los antipsicticos actan
disminuyendo los niveles de dopamina se conoce como teora dopaminrgica de la
esquizofrenia. Avalada por la induccin de cuadros psicticos a partir de sustancias como
la cocana o las anfetaminas, que aumentan las concentraciones de dopamina (fundamento
del criterio E del DSM IV TR de exclusin en el diagnstico de esquizofrenias).
En 1963, Carlsson, en Gotenburgo, demostr que los antipsicticos actuaban sobre los
receptores D dopaminrgicos. Descubrieron que la clorpromazina era un falso
neurotransmisor, o dicho de otro modo, que funcionaba como antagonista de los
receptores D, unindose a ellos pero sin activarlos e impidiendo su activacin por la propia
dopamina (al bloquearlos desplazan a la dopamina de su unin a los receptores). En la
esquizofrenia no se tratara simplemente de un aumento en la cantidad de dopamina sino
que estara en cuestin el incremento en la actividad de los receptores dopaminrgicos.
A mediados de los aos 70, Snyder y col. con el uso de sustancias radioactivas midieron el
distinto grado de afinidad de los frmacos antipsicticos por los receptores dopaminrgicos.
La hiptesis original era que a mayor afinidad, mayor potencia antipsictica. Si bien esta
premisa se poda confirmar en casi todos los casos, el potentehaloperidol no la cumpla. El
anlisis de esta situacin posibilit comprender que existan distintos subtipos de receptores
dopaminrgicos y que mientras que la clorpromazina tena afinidad por el subtipo D1 y por
el D2, el haloperidol prefera al subtipo D2. Se determin que el grado de potencia
antipsictica estara fuertemente asociado a la capacidad de unin al receptor D2.
Este pensamiento domin en la psiquiatra y en la investigacin farmacolgica hasta inicios
de los 90. Con la aparicin de los antipsicticos atpicos, el sistema dopaminrgico pierde
el monopolio de la explicacin de la patologa esquizofrnica y del tratamiento
antipsictico. En realidad, ya en el ao 1958 se haba sintetizado una molcula, la
clozapina, que comenz a utilizarse en la clnica en 1965. Tena la particularidad de ejercer
un efecto antipsictico ms limpio, ms despojado del acompaante efecto de neurolepsis
caracterstico de los antipsicticos convencionales, y en vez de bloquear a los receptores
D2, accionaba a los receptores 5HT2 y D4. Se abre el campo de las molculas
antagonistas serotoninrgicas dopaminrgicas. Estas molculas superan la teora
dopaminrgica al involucrar varios receptores, neurotransmisores y /o neuromoduladores.
Tienen mayor eficacia sobre los sntomas negativos de psicosis que los antipsicticos
clsicos, favorecen la adherencia al tratamiento por su menor perfil de efectos adversos y
2
mejoran significativamente la calidad de vida de los pacientes. Su mayor costo en trminos
econmicos se podra relativizar contemplando la disminucin de reinternaciones y
recadas en los pacientes.


3.- Sistemas de neurotransmisin involucrados en el efecto antipsictico

Dopamina
Acetilcolina
Serotonina
Glutamato

Breve resea de cada uno de ellos

DOPAMINA SEROTONINA ACETILCOLINA GLUTAMATO
Precursores Tirosina (Aa) Triptfano (Aa) Colina (dieta) y
acetil coA (ciclo
de Krebs)
Glutamina
Enzimas
sintetizadoras
Tirosina
hidroxilasa y
DOPA
decarboxilasa
Triptfano
hidroxilasa y
decarboxilasa de
Aa aromticos
Colina
acetiltransferasa

Glutaminasa
(neurona) y
glutamn
sintetasa (gla)
Eliminacin por
degradacin
enzimtica
MAO (
mitocondrial) y
COMT
(extracelular)
MAO (
mitocondrial) y
COMT
(extracelular)
Acetilcolinesterasa


Eliminacin por
recaptacin
Bomba
recaptadora de
DA
Bomba
recaptadora de
5HT
Bomba de
recaptacin de
colina (obtenida
de la accin
enzimtica)
Bombas de
recapatacin
presinptica y
glial
Receptores D1 D2 D3 D4
D5 y otros
Al menos 4
categoras que a
su vez se
subdividen por
sus cualidades
moleculares y
farmacolgicas
Nicotnicos y
muscarnicos.
Destacamos M1
por su relacin
con el sistema
dopaminrgico
Receptores
rpidos ligados a
canales de calcio
y
metabotrpicos
ligados a la
protena G


La accin de las molculas farmacolgicamente activas sobre los sistemas de
neurotransmisin depende de:

Los receptores que toca
El tipo de accin sobre los receptores
El tiempo de accin sobre los receptores
3
El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta, su va de
pertenencia
Las interacciones entre las distintas vas o circuitos

4.- Clasificacin de los antipsicticos segn sus patrones de actividad

Con patrn tpico
Con patrn atpico



5.- Antipsicticos convencionales

El conocimiento del mecanismo de accin de estas molculas posibilitar entender sus
efectos teraputicos y adversos. Actan bsicamente ejerciendo acciones de bloqueo de
receptores. Los receptores afectados son los dopaminrgicos D2, los colinrgicos o
muscarnicos M1, los adrenrgicos alfa 1 y los histamnicos H1.
Como podr desprenderse de la lectura de este material, del bloqueo D2 se produce el
efecto esperado como antipsictico. No obstante, habr que contemplar que es el bloqueo
de los receptores D2 postsinpticos en la va mesolmbica el responsable de su eficacia
en la reduccin de sntomas psicticos positivos.
El bloqueo de los receptores D2 en otras vas neuronales puede ocasionar efectos
indeseables, a saber:
En la va dopaminrgica nigroestriatal (que va desde la sustancia nigra a los
ganglios basales): siendo una va que controla los movimientos, su afectacin se
traduce como un sndrome extrapiramidal (SEP) que dio origen al bautismo del
grupo como neurolpticos. Cmo se expresa el SEP?: en forma de rigidez, temblor
y acinesia (parkinsonismo), distonas agudas o tardas (espasmos musculares de
lengua, cara, cuello) y acatisia (sensacin de inquietud que obliga al paciente a
moverse permanentemente). Cuando el bloqueo de los receptores D2 en esta va
conduce a un aumento en la sntesis de receptores con el consiguiente aumento del
nmero de receptores, se produce el efecto adverso ms temido por su alta
incidencia y difcil resolucin: la discinesia tarda (movimientos anormales
involuntarios generalmente orofaciales o buco linguales rebeldes al tratamiento).
En la va mesocortical: produce un empeoramiento de los sntomas negativos de
psicosis. Este efecto se conoce como sndrome deficitario inducido por
neurolpticos (NIDS).
En la va tbero infundibular: se asocia a desajustes hormonales, un aumento de
prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la
mujer) y galactorrea (secrecin de leche por la glndula mamaria) en ambos sexos.

El bloqueo de los receptores M1, alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables
mencionados a continuacin.
Bloqueo M1: visin borrosa, retencin urinaria, constipacin.
Bloqueo alfa 1: mareo, disminucin de la presin arterial y disfunciones
sexuales.
4
Bloqueo H1: sedacin y aumento de peso.

Con respecto al bloqueo M1 se debe considerar que los frmacos que poseen mayor
afinidad por estos receptores, tienen menor incidencia de SEP. Esto se relaciona con el
vnculo entre dopamina y acetilcolina a nivel de los ganglios de la base. La dopamina
normalmente suprime la actividad de acetilcolina. Cuando hay un bloqueo dopaminrgico
aumenta la liberacin de la acetilcolina. Ambos factores, el descenso de dopamina (como
en la enfermedad de Parkinson) y el aumento de la actividad de acetilcolina determinan la
manifestacin clnica del SEP. Cuando un potente efecto antimuscarnico o
anticolinrgico es inherente a la molcula del antipsictico disminuye la aparicin del
SEP. Tambin se han utilizados frmacos con actividad anticolinrgica como el biperideno
o el trihexifenidilo para contrarrestar la emergencia del SEP en pacientes medicados con
antipsicticos convencionales. Un inconveniente que suscitaba la combinacin de ambos
frmacos era el aumento de la probabilidad de desarrollar una discinesia tarda
especialmente en el sexo femenino.

De esta forma se ve la interaccin entre los sistemas dopaminrgico y acetilcolinrgico
en la accin de estas molculas.

Una complicacin rara y grave (idiosincrtica) del tratamiento con neurolpticos es el
llamado sndrome neuroltico maligno: fiebre, rigidez, acinesia, hipertensin, taquicardia,
alteraciones cognitivas. Guardara cierta correspondencia con la catatona. Constituye una
urgencia mdica.

Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o
anticolinrgicos o adrenrgicos tiene una gran variabilidad interpersonal. Algunos
pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con
dosis mnimas. Que un frmaco potencialmente pueda producir estos efectos no quiere
decir que inevitablemente se presenten en todos los pacientes que recibieron esta
prescripcin.

Farmacocintica de los antipsicticos clsicos

Se absorben bien por va oral, aunque sufren un importante efecto de primer paso heptico.
Qu implicancia tiene este hecho? Qu ocurrira en un paciente con dao heptico?
Evidentemente requerira dosis mucho ms pequeas.
Se metabolizan a travs del sistema citocromo P450. Son, a su vez, inhibidores del mismo.
Tienen alta unin a protenas plasmticas (90 95%).
La inhibicin del sistema del citocromo y la unin a protenas plasmticas son puntos de
posibles interacciones con otros frmacos.
La excrecin es fundamentalmente urinaria (puede encontrarse en sudor y heces).

La administracin puede ser oral o parenteral. Existen preparados de accin prolongada
(inyecciones de depsito) que se utilizan en pacientes en los que es difcil obtener un
cumplimiento adecuado del tratamiento.

5
Farmacodinamia de los antipsicticos convencionales

Est dada por la distinta afinidad de cada molcula por las cuatro clases de receptores
mencionadas. A mayor afinidad por D2, efecto ms incisivo sobre los sntomas psicticos y
mayor incidencia de SEP. A mayor afinidad por M1, efecto ms sedativo y menor
incidencia de SEP. Haloperidol sera ejemplo del primer caso: incisivo. Levomepromazina
del segundo: sedativo. Entre ambos, como droga de transicin, se puede mencionar la
tioridazina. La tioridacina era una buena opcin antes de la proliferacin de molculas
atpicas para los pacientes que sufran de SEP. Su inconveniente fundamental radicaba en
su rango teraputico relativamente bajo, dado por su posibilidad de producir alteraciones
cardacas por encima de cierto nivel.


Clasificacin de los Antipsicticos (segn su patrn de actividad)

1.-Con patrn tpico: Antipsicticos clsicos o neurolpticos

Clorpromacina (droga patrn)
Levomepromazina
Flufenazina
Haloperidol
Molindona
Pimozida
Tioridazina
Tiotixeno
Zuclopentixol
Trifluoperazina

2.-Con patrn atpico: Antipsicticos atpicos

Risperidona
Olanzapina
Quetiapina
Zotepina
Clozapina
Ziprasidona
Sertindol
Raclopride
Amisulprida
Loxapina
Amperocida
Melperona
Savoxepina
Aripiprazol


6
6.- Antipsicticos atpicos

La separacin entre eficacia clnica y produccin de sintomatologa extrapiramidal define a
este grupo de antipsicticos. Ms all de la importante ventaja que implica este hecho,
superan a los antipsicticos convencionales en el tratamiento de los sntomas negativos.
Por un lado, no producen el sndrome deficitario inducido por neurolpticos y, adems,
causan mejora de los sntomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella.
Por su mecanismo de accin, trascienden la teora dopaminrgica sobre la fisiopatogenia
del cuadro. Bloquean, como los convencionales, receptores dopaminrgicos D2 y suman el
antagonismo serotoninrgico 5HT 2 a. Muestran la interaccin entre los sistemas de
neurotransmisin dopaminrgico y serotoninrgico.

Caractersticas

Menos SEP
Menor incidencia de discinesia tarda
Mejora de sntomas negativos
Bloqueo serotonn dopaminrgico

El bloqueo D2 en la va mesolmbica.explica la disminucin de los sntomas positivos.
Pero hay otras dos cualidades la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia
sobre sntomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras vas.
Va nigroestriatal: va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos. En ella, la
serotonina se opone a la liberacin de dopamina. El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo
D2. Explica la baja produccin de SEP o discinesias tardas.
Va tuberoinfundibular: va del hipotlamo a la glndula pituitaria. Como en la va
anterior, la serotonina inhibe la liberacin de dopamina. Habitualmente la dopamina inhibe
la prolactina y, a la inversa, la serotonina la estimula. El bloqueo D2 causa
hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accin. Por la regulacin recproca
sobre el sistema, dopamina y serotonina se anulan mutuamente. Los atpicos tienen, por lo
tanto, menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina.
Va mesocortical: el dficit primario de dopamina en esta va estara involucrado en los
sntomas negativos de esquizofrenia. El dficit secundario a la administracin de
neurolpticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS. Los atpicos pueden incrementar la
liberacin de dopamina en esta va y esto correlaciona con su eficacia sobre la
dimensin negativa de la esquizofrenia. Se refiere tanto a las alteraciones cognitivas
transversales como a la posibilidad de reducir los dficits asociados a la esquizofrenia
siguiendo el curso longitudinal de la enfermedad.
Adems, drogas como el cido lisrgico (LSD) son agonistas de receptores
serotoninrgicos. No obstante, los antagonistas puros serotoninrgicos no han demostrado
tener efecto antipsictico.





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6.1.- Clozapina

Prototipo de antipsictico atpico. Posee un complejo mecanismo de accin: bloqueo D1,
D2,D3,D4, 5HT1A, 5HT1D, 5HT2C, 5HT3, 5HT6, 5HT7; inhibicin de recaptacin de
serotonina y de noradrenalina; bloqueo alfa 1 y alfa 2; bloqueo M1 y H1.


Efectos adversos

El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir
agranulocitosis (cada de los glbulos blancos) en el 1 3% de los casos, generalmente
dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento. Como esta cada puede ser abrupta
implica un importante riesgo para la salud. Siendo el primer antipsictico atpico conocido
su uso se vio limitado por esta circunstancia y se converta en droga de eleccin ante el
fracaso de los antipsicticos convencionales. Requiere un recuento de blancos que se
realiza a travs de hemogramas peridicos (semanales al inicio y mensuales despus).
Puede producir obesidad, hipotensin ortosttica, sedacin, efectos anticolinrgicos,
importante sialorrea y disminucin del umbral para las convulsiones.

6.2.- Olanzapina

De perfil parecido a la clozapina, es un antipsictico altamente eficaz y utilizado. Se trata
de una droga con un amplio perfil farmacolgico con afinidad elevada por los receptores
serotoninrgicos y dopaminrgicos. Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5
HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesolmbica en relacin
con la actividad estriada (conforme a su patrn atpico). Tambin tendra efectividad sobre
los sntomas afectivos secundarios.

Farmacocintica

Su absorcin por va oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos.
Alcanza el pico plasmtico de 5 a 8 horas despus de administrada la dosis. Se puede
indicar en una sola dosis diaria. Su vida media es de 30,5 horas. Tiene alta unin a
protenas plasmticas (93%). Se metaboliza en hgado por conjugacin y oxidacin. Su
eliminacin se produce fundamentalmente por va renal.

Efectos adversos

El ms comn de los efectos adversos es el aumento de peso.
El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la
elevacin de las enzimas hepticas.
Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo. Esto es importante en
pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de
convulsiones como la demencia tipo Alzheimer.
Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal. Algunos pacientes registran
fiebre.
8
Otros efectos posibles son: somnolencia, sensacin de mareo, estreimiento, boca seca,
rinitis, faringitis. Taquicardia sinusal reversible.
Su potencial de dependencia o abuso es prcticamente cero.

7.3.- Risperidona

Categorizada dentro de los atpicos, cumple con el perfil del antipsictico ideal: el bloqueo
D2 y 5 HT2 actuando sobre sntomas positivos y negativos. Esta respuesta suele observarse
entre los 7 y 14 das del inicio del tratamiento, con variaciones interpersonales.
La aparicin de la risperidona constituy una solucin eficaz para los problemas que
planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicticos convencionales: los
sntomas deficitarios, la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la
medicacin y las frecuentes recadas y reinternaciones. Si bien la clozapina ya haba
mostrado un efecto sorprendente superando a las molculas tpicas, su uso se restringa
debido a la incidencia del 1 3% de agranulocitosis potencialmente letal. Era un
antipsictico de segunda eleccin, empleado cuando se probaba la resistencia a la
teraputica con las molculas convencionales.
La risperidona marc un punto de inflexin en el tratamiento con antipsicticos. Al carecer
de complicaciones hematolgicos pudo ubicarse como droga de primera lnea en el
abordaje de los cuadros psicticos. Es una de las molculas ms utilizadas en la prctica
clnica.
A las 2 horas de su administracin alcanza la concentracin plasmtica mxima con una
vida media de 24 horas aproximadamente. Es posible administrarlo en una sola dosis diaria.
Puede producir aumento de peso, aunque menos que con otros antipsicticos. Comparada
con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es
prcticamente similar al placebo, pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la
capacidad de producir aumento en la concentracin de prolactina.


6.4.- Ziprasidona

Posee un perfil farmacolgico nico: adems del patrn ASD antagonista serotonn
dopaminrgico - es agonista 5 HT1A, antagonista 5HT1D, antagonista 5HT2C y bloquea
la recaptacin de serotonina y noradrenalina. Lo importante de recordar de este perfil
farmacodinmico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y
la depresin asociadas a la sintomatologa psictica.

Farmacocintica

Posee una vida media de 4 5 horas. Requiere ser administrada en dos dosis diarias.
Administrada con los alimentos, su absorcin aumenta en un 100%. Alcanza una
concentracin estable en sangre luego de dos o tres das del inicio de su administracin.
Tiene una alta unin a las protenas plasmticas (99%). Tiene escaso potencial para inhibir
al sistema del citocromo P450. Esto limita notoriamente la produccin de interacciones con
otras drogas. El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona.
Su eliminacin es fundamentalmente renal.
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Efectos adversos

Puede causar como efectos adversos ms comunes somnolencia y mareo. Se debe pedir
ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento
del intervalo QT. Es el antipsictico con menor potencial para producir aumento de
peso.

6.5.- Quetiapina

Antagonista serotonn dopaminrgico (ASD). No produce SEP ni aumento de la
prolactina independientemente de las dosis. Hay distintas opiniones con respecto a su
capacidad para producir la mejora de los sntomas negativos. En la prctica clnica su
efectividad no es mayor que la de otras molculas de segunda generacin.
Se reportan informes que sealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes
refractarios al tratamiento con otros antipsicticos. Se postula que podra ser el
antipsictico de eleccin para los sntomas psicticos en la enfermedad de Parkinson.

Farmacocintica

Su absorcin oral es buena. La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestin de
alimentos. Tiene una vida media de 7 horas, por lo cual se administra en dos tomas diarias.
Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450, que a su vez puede inhibir levemente.
Su eliminacin se produce a travs del metabolismo heptico y la excrecin renal.

Efectos adversos

Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensin, taquicardia,
somnolencia, sensacin de vrtigo, jaqueca, dolor abdominal, fiebre, rinitis, dolor de odo,
movilizacin de enzimas hepticas, aumento de peso. La mayora de ellos, sntomas
comunes a los antipsicticos en general.

6.6.- Zotepina

Es un antagonista serotonn dopaminrgico y tambin es un inhibidor potente de la
recaptacin de noradrenalina. Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la
sintomatologa depresiva en los cuadros psicticos. Acta sobre los sntomas positivos y
negativos de las esquizofrenias.
A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los
receptores dopaminrgicos.

Efectos adversos

Los ms comunes son: somnolencia, astenia, ansiedad, insomnio, aumento de peso. Se debe
tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis ms altas. Baja incidencia de SEP.
La accin sobre la prolactina depende de la dosis. Puede producir constipacin, sequedad
de boca.
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6.7.- Aripiprazol

El aripiprazol, como tratamiento de nueva generacin en el tratamiento de las
esquizofrenias y otros cuadros psicticos, resulta interesante por su propiedad de ser
agonista parcial de los receptores dopaminrgicos, regulando por este mecanismo las
concentraciones de neurotransmisores cerebrales. Puede bloquear o estimular estos
receptores segn los niveles de dopamina disponibles, de modo que su accin en distintas
localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso. Actuara como antagonista en las
vas vinculadas a los sntomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de
dopamina endgena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologa negativa.
El perfil de efectos adversos lo favorece, en tanto evita el SEP de los antipsicticos de
primera generacin al no producir el bloqueo de los receptores dopaminrgicos de la va
nigroestriatal. Tampoco producira aumento de peso, disfuncin sexual o incremento en el
riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicticos de segunda
generacin.

6.8.- Antipsicticos atpicos no comercializados en la Argentina

Dentro de ellos mencionaremos a la loxepina, el sertindol. No los desarrollaremos porque
no estn en uso en nuestra clnica.

7.- Elementos de ayuda en el estudio de estos temas.

7.1.- Interaccin de cada droga con diferentes receptores. Cuadro comparativo.

D
1
D
2
D
3
D
4
Alfa
1
Alfa
2
M1 H1 5HT1A 5HT2A 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 IRN
IRS
tpico + + + +
clozapina + + + + + + + + + + + + + +
risperidona + + + + +
olanzapina + + + + + + + + + + +
quetiapina + + + + + + +
sertindol + + + + + + +
ziprasidona + + + + + + + +
loxapina + + + + + + + + + IRN
zotepina + + + + + + + + + + IRN

7.2.- Vas involucradas con el mecanismo de accin de los psicofrmacos.

Dopaminrgicas
Nigroestriatal: de la sustancia nigra a los ganglios de la basales.
Mesolmbica: del rea tegmental ventral del mesencfalo al ncleo accumbens.
Mesocortical: del mesencfalo a la corteza prefrontal.
Tbero infundibular: del hipotlamo a la hipfisis anterior.
11
Esquema de las vas dopaminrgicas



Serotoninrgicas
Del rafe mesenceflico al crtex prefrontal.
Del rafe mesenceflico a los ganglios basales.
Del rafe mesenceflico al crtex lmbico.
Del rafe mesenceflico al hipotlamo.
Del rafe mesenceflico a la mdula espinal.

8.- El sistema de transmisin del Glutamato

El sistema del glutamato dijimos que est tambin incluido entre los que participan de la
produccin de sintomatologa psictica. La fenciclidina o polvo de ngel, sustancia que
bloquea el canal de calcio del receptor glutamatrgico NMDA, produce un cuadro que
remeda la esquizofrenia con mayor similitud que las anfetaminas. Las anfetaminas inducen
la aparicin de sntomas positivos pero la fenciclidina desencadena sntomas de ambas
dimensiones, positivos y negativos. Evidencia la interaccin entre los sistemas
dopaminrgico y glutamatrgico. Los bloqueantes dopaminrgicos ejercen algn efecto
sobre la falla en el sistema del glutamato. El receptor NMDA posee un canal de calcio
central. El glutamato es un agonista del NMDA y favorece la entrada al calcio.
Si una droga facilita la transmisin glutamatrgica se supone que tendra un efecto
teraputico beneficioso. El peligro est en la posibilidad de producir neurotoxicidad.
Por otra parte, se plantea que en la esquizofrenia habra alteraciones genticas que
determinaran alteraciones sinpticas errneas en el desarrollo del sistema nervioso central.
Siendo la apoptosis una forma de muerte celular (comparada habitualmente con la cada
de las hojas en otoo) que acontece como parte de este desarrollo, en la esquizofrenia
habra una apoptosis inadecuada.
El glutamato es un neurotransmisor interviniente en los fenmenos de excitotoxicidad
neuronal inherentes a la muerte celular. La muerte celular se produce por apoptosis o por
necrosis, que constituye una forma ms abrupta. El complejo receptor NMDA glutamato
canal de calcio sera va final comn de muchos procesos patolgicos (distintas afecciones
o trastornos) que ocasionan estos fenmenos. La entrada sobredimensionada de calcio
resulta fatal para las clulas.
12
Una lnea de investigacin en tal sentido sera aquella que apuntara a producir alguna droga
apta para impedir la expresin del producto del gen afectado.

Bibliografa

Buckley, P. F. Drugs of Today. Aripiprazol. Perfil de tolerancia y de tolerabilidad de un
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