Introduccin

Los bloqueantes de los receptores -adrenrgicos

(BBA) son un grupo de frmacos que producen un blo-
queo competitivo y reversible de aquellas acciones de las
catecolaminas mediadas a travs de la estimulacin de
los receptores -adrenrgicos. En la actualidad los BBA
ocupan un importante papel en el tratamiento de di-
versos procesos cardiovasculares (hipertensin arterial,
angina pectoris, arritmias, cardiomiopata hipertrfca,
prevencin secundaria de la cardiopata isqumica) y no-
cardiovasculares (ansiedad, glaucoma, migraa, hiperti-
roidismo, temblor). Sin embargo, y aunque todos los BBA
tienen la misma capacidad para bloquear los receptores
-adrenrgicos, existen importantes diferencias en sus
propiedades farmacodinmicas (selectividad, actividad
simpaticomimtica intrnseca) y farmacocinticas (hidro/
liposolubilidad) (Tabla 1). Conocer estas diferencias es la
base para realizar la eleccin del BBA ms adecuado en un
paciente determinado.
Mecanismo de accin
Las catecolaminas interactan con dos grandes sub-
tipos de receptores, y -adrenrgicos
1-4
. Se ha demos-
trado la existencia de, al menos, tres tipos de receptores
-adrenrgicos. Los efectos mediados a travs de la esti-
mulacin de estos receptores se resumen en la Tabla 2. Los
receptores 1 y 3 se localizan en la membrana postsinp-
tica de los tejidos inervados, estn bajo control neural y
responden a la noradrenalina liberada desde los termina-
les simpticos (Fig. 1). Los receptores 2 con frecuencia
se localizan en tejidos o clulas que reciben una escasa
inervacin (tero, msculo esqueltico, plaquetas, linfoci-
tos), por lo que no estn bajo control neural, sino que son
estimulados por las catecolaminas circulantes. Tambin se
localizan los receptores 2 en la membrana presinptica de
las terminaciones noradrenrgicas, y su estimulacin facilita
la liberacin de noradrenalina, aumentando el tono simpti-
co. Los receptores 3 endoteliales median la vasodilatacin
producida por el xido ntrico liberado por el nebivolol.
Los receptores -adrenrgicos presentan siete segmentos
transmembrana con estructura -hlice y se encuentran aco-
plados a protenas fjadoras de nucletidos de guanina (prote-
nas G)
5
(Fig. 2). La noradrenalina liberada desde los termi-
nales simpticos se une a los receptores -adrenrgicos y
activa la adenilato ciclasa, enzima que genera AMPc a par-
tir del ATP. El AMPc activa, a su vez, una serina-treonina
cinasa dependiente de AMPc, la protena cinasa A (PKA),
que fosforila diversas protenas. En el corazn, la fosfori-
lacin de los canales de Ca tipo-L aumenta la entrada de
Ca a su travs, la concentracin intracelular de Ca ([Ca]
i
) y
la frecuencia y la contractilidad cardiacas y la conduccin
a travs del ndulo aurculo-ventricular. Adems, la PKA
aumenta la fosforilacin de la troponina I, lo que acelera
la interaccin entre actina y miocina, y la actividad de la
ATPasa del retculo sarcoplsmico (SERCA2a), lo que in-
crementa la incorporacin del Ca en su interior y acelera la
velocidad de relajacin durante la distole (efecto lusitr-
pico positivo). En la clula muscular lisa, la PKA fosforila
la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina, lo que pro-
duce la relajacin muscular y el fosfolambano, aumentan-
do la incorporacin de Ca en el retculo sarcoplsmico; el
resultado es una reduccin de [Ca]
i
y la relajacin celular.
A nivel heptico y muscular esqueltico, la fosforilacin de
la fosforilasa-cinasa activa esta enzima y estimula la glu-
cogenolisis, mientras que la de la glucgeno-sintetasa de-
termina su inhibicin; el resultado de ambos efectos es un
aumento de la glucemia.
Los BBA se fijan a los receptores -adrenrgicos e
impiden la activacin de la va de sealizacin proteina
Gs-adenilil ciclasa-AMPc-PKA por las catecolaminas
5
.
Como consecuencia, reducen los niveles celulares de
AMPc e inhiben la activacin de la protena cinasa A y la
fosforilacin de diversas protenas celulares.
I. FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS
RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
J. Tamargo Menndez, E. Delpn Mosquera
2011 eta
9
Clasificacin de los BBA
Atendiendo al tipo de receptores que bloquean, los
BBA se clasifcan en (Tabla 3)
1-4
:
1) No selectivos, que bloquean los receptores 1 y 2.
2) Selectivos, que a bajas concentraciones, bloquean
principalmente los receptores 1. La selectividad
es un fenmeno dosis-dependiente, que desaparece
al incrementar la dosis del BBA. Sin embargo, a las
dosis habituales, estos BBA presentan propiedades
antihipertensivas y antianginosas similares a las de
los no-selectivos.
3) Mixtos, que bloquean los receptores - y
-adrenrgicos. Algunos BBA presentan pro-
piedades vasodilatadoras directas secundarias al
bloqueo de los receptores -adrenrgicos (carve-
dilol, labetalol), a la liberacin de xido ntrico
2011 eta
10
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
Atenolol, bisoprolol, carvedilol,
celiprolol, labetalol, metoprolol,
nadolol, nebivolol, oxprenolol,
propranolol
Antihipertensivos
Pacientes con angina, infarto de miocardio, insufciencia cardiaca, fbrilacin auricular,
temblor esencial, migraa, hipertiroidismo o embarazo
Labetalol I.V.: tratamiento de urgencias hipertensivas
Feocromocitoma: propranolol
Atenolol, bisoprolol, carvedilol,
celiprolol, nadolol, oxprenolol,
propranolol
Antianginosos
Angina de esfuerzo, perioperatoria o inestable e isquemia silente
Atenolol, metoprolol, propranolol Prevencin secundaria del IM
Atenolol, metoprolol, nadolol,
oxprenolol, propranolol
Antiarrtmicos
Taquicardia sinusal
Taquicardias supraventriculares: auricular focal, recprocas del ndulo A-V, focal de la unin
y la no paroxstica de la unin
Taquicardias supraventriculares, taquicardia e hipertensin durante el preoperatorio: esmolol
Control de la frecuencia ventricular en taquicardias supraventriculares, futter y
fbrilacin auricular
Prevencin de la FA en pacientes con IM, hipertensin o tras la ciruga electiva no cardiaca
Arritmias ventriculares inducidas por estrs, IM, perioperatorias o insufciencia cardiaca
Prevencin de las arritmias desencadenantes de la MSC asociadas a cardiopata isqumica,
insufciencia cardiaca y miocardiopatas
Sndrome de QT largo congnito
Bisoprolol, carvedilol,
metoprolol, nebivolol
Insufciencia Cardiaca
Betabloqueantes Otros usos cardiacos
Propranolol
Diseccin de aorta, prolapso mitral, estenosis artica, tetraloga de Fallot, cardiomiopata
hipertrfca, sndrome de Marfan y sncope neurocardiognico
Betaxolol, carteolol,
levobunolol y timolol
Glaucoma de ngulo abierto
Betabloqueantes Usos no cardiacos
Oxprenolol, propranolol,
nadolol, metoprolol
Ansiedad preoperatoria o situacional: oxprenolol, propranolol
Tratamiento sintomtico de las manifestaciones vegetativas del estrs: oxprenolol, propranolol
Temblor esencial: propranolol
Proflaxis de la migraa: nadolol, metoprolol, propranolol
Abstinencia al alcohol
Otros: acatisia inducida por antisicticos, narcolepsia y sndrome de Battler
Propranolol Proflaxis de hemorragias gastrointestinales en pacientes con varices esofgicas
Metoprolol y propranolol Hipertiroidismo
TABLA 1. Usos clnico de los betabloqueantes
Betabloqueantes Uso clnico
FA: Fibrilacin Auricular; IM: Infarto de Miocardio; MSC: Muerte Sbita Cardiaca
Efectos farmacolgicos de los BBA
Los efectos de los BBA son consecuencia de su capa-
cidad para bloquear el tono simptico
1-4
, estando determi-
nados por:
a) El tono simptico previo a su administracin, sien-
do tanto ms manifestos cuanto mayor sea el tono
simptico preexistente (en situaciones de estrs o
ejercicio).
b) La patologa previa, siendo sus acciones cardio-
depresoras ms marcadas en pacientes con
cardiopatas.
c) Las propiedades del BBA (selectividad, ASI).
2011 eta
11

a (nebivolol) o a la estimulacin de los receptores
2-adrenrgicos (celiprolol).
Paradjicamente algunos BBA son capaces de unirse
y estimular los receptores -adrenrgicos. Los BBA que se
comportan como agonistas-bloqueantes, se dice que pre-
sentan Actividad Simpaticomimtica Intrnseca (ASI)
1-4
.
La ASI viene determinada por:
a) El tono simptico. Cuando ste es bajo (sueo, re-
poso), los BBA con ASI pueden aumentar la fre-
cuencia cardiaca, mientras que cuando es alto (es-
trs, ejercicio, insufciencia cardiaca) predomina
su efecto -bloqueante.
b) La dosis. La dosis altas la ASI queda enmascarada
por la accin -bloqueante.
c) El tejido estudiado. La ASI es ms marcada para
estimular los 2-vasculares que los 2-bronquiales
o los 1-cardiacos.
FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
Figura 2. Efectos producidos tras la estimulacin beta-adrenrgica
en

el msculo cardiaco

Figura 1. Localizacin de receptores 1 y 3
1+ 2 1 + 1
Alprenolol*
Carteolol*
Nadolol
Oxprenolol*
Propranolol
Timolol
Atenolol
Bisoprolol
Celiprolol
Esmolol
Metoprolol
Nebivolol
Carvedilol
Labetalol
TABLA 3. Clasificacin de los bloqueantes
-adrenrgicos
* Presentan actividad simpaticomimtica intrnseca
1 2 3
Inotropismo positivo
Cronotropismo positivo
Ndulo A-V : acorta el
PR, acelera la VC
Produccin de humor
acuoso
Secrecin de renina
Liberacin de ADH
Estimula la lipolisis
Calorignesis
Estimula la apoptosis
Vasodilatacin arterio-venosa
Broncodilatacin
Relajacin intestinal y uterina
Relajacin del msculo detrusor
Estimula la glucogenolisis
Estimula la gluconeognesis
Estimula liberacin de NA
Temblor
Hipopotasemia
Liberacin de insulina y glucagn
Inhiben la apoptosis
Vasodilatacin
Liberacin de NO
Estimula la lipolisis
Estimula la
glucogenolisis
Calorignesis
TABLA 2. Efectos mediados a travs de la estimulacin de los receptores
-adrenrgicos
NA: Noradrenalina; NO: xido ntrico; PR: periodo refractario; VC: velocidad de conduccin
1. Efectos cardiovasculares
En pacientes hipertensos en reposo, los BBA no va-
sodilatadores disminuyen la frecuencia, la contractilidad,
el volumen latido y el volumen minuto cardiacos
1-4,6
. Du-
rante el ejercicio, inhiben el aumento de la frecuencia y
contractilidad cardiacas, pero apenas si modifcan el vo-
lumen latido, por lo que la reduccin del volumen minuto
es consecuencia directa de la disminucin de la frecuencia
cardaca. La reduccin de la frecuencia cardiaca y del vo-
lumen minuto es menos marcada con los BBA con ASI.
En hipertensos la administracin aguda de BBA no
vasodilatador produce una reduccin del volumen minu-
to que no se acompaa durante los primeros das de una
disminucin paralela de la presin arterial, ya que las re-
sistencias vasculares perifricas aumentan. Este aumento
es debido a que la reduccin del volumen minuto produce
por va refeja una respuesta vasoconstrictora y a que el
bloqueo de los receptores 2-vasodilatadores produce un
predominio del tono -vasoconstrictor. Si en estas con-
diciones administramos un BBA no selectivo, aumentan
los niveles plasmticos de adrenalina (p.ej. estrs mental,
tabaquismo, ingesta de caf, hipoglucemia insulnica), sta
podra estimular los receptores -vasoconstrictores y au-
mentar las presiones arteriales media y diastlica. Si por
el contrario administramos un BBA selectivo, la adrena-
lina circulante podra estimular los receptores 2 por lo
que la presin arterial diastlica no se modifcara o dis-
minuira. Por idnticos motivos, en pacientes con feocro-
mocitoma, los BBA slo se utilizarn despus de haber
administrado un bloqueante -adrenrgico. En tratamien-
tos crnicos la presin arterial disminuye y este efecto se
acompaa de una reduccin de las resistencias vascula-
res perifricas (RVP), mientras que el volumen minuto
se normaliza o persiste disminuido
6,7
. Los BBA reducen
los fujos sanguneos cutneo, muscular, hepato-esplcni-
co y renal, mientras que el fujo cerebral no se modifca.
Carvedilol y nebivolol presentan acciones vasodilata-
doras directas y reducen las resistencias vasculares peri-
fricas y la presin arterial sistlica y diastlica tanto en
reposo como durante el ejercicio desde la primera dosis
4,6,8
.
2. Accin antihipertensiva
Los BBA reducen la presin arterial en los pacientes
hipertensos
4,6,7
. Esta accin est relacionada con el bloqueo
de los receptores 1-adrenrgicos, ya que los bloqueantes
especfcos de los receptores 2-adrenrgicos no la dismi-
nuyen. Se han propuesto diversos mecanismos para expli-
car la accin antihipertensiva de los BBA (Fig. 3):
1) Una reduccin del volumen minuto secundaria a
la disminucin de la frecuencia y contractilidad
cardiacas. Sin embargo, la reduccin del volumen
minuto aparece de forma inmediata y el efecto
antihipertensor aparece al cabo de varios horas-
das; adems, la depresin del volumen minuto es
menos marcada con los BBA 1-selectivos o con
los que presentan ASI y, sin embargo, a dosis equi-
potentes todos los BBA producen una reduccin
similar de la presin arterial.
2) Una reduccin de la actividad de renina plasmti-
ca (ARP) secundaria al bloqueo de los receptores
1-adrenrgicos en las clulas yuxtaglomerulares
renales. Sin embargo, esta inhibicin es muy va-
riable, no existe correlacin entre la magnitud de
la respuesta hipotensora y la reduccin de la ARP
y los BBA producen su accin antihipertensiva en
enfermos con ARP baja, normal o alta.
3) Un efecto central. Los BBA se acumulan en hipo-
campo y septum interventricular y la adminis-
tracin intracerebral de propranolol produce una
accin antihipertensora inmediata a dosis a las
que no modifca la presin arterial por va oral o
I.V. Sin embargo, el bloqueo simptico central se
acompaa de hipotensin postural, reaccin ad-
versa que no producen los BBA.
4) Un reajuste de los barorreceptores, que aparecera
tras administracin crnica.
5) Un aumento de la sntesis y liberacin por las c-
lulas endoteliales de xido ntrico (NO) y prosta-
glandina I
2
, que presentan propiedades vasodilata-
doras y antiagregantes plaquetarias. La liberacin
de NO por la clulas endoteliales parece ser el
principal mecanismo responsable del efecto vaso-
dilatador del nebivolol; de hecho, su accin vaso-
dilatadora se antagoniza cuando se bloquea la NO
sintasa. Los antiinfamatorios no esteroideos blo-
quean la sntesis de prostaglandinas e inhiben par-
cialmente el efecto antihipertensivo de los BBA.
2011 eta
12
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
1. Reducen el volumen minuto cardiaco (PA=VM x RVP)
2. Disminuyen la liberacin de renina (1 - SRAA)
3. Accin simpaticoltica central (septum, hipocampo)
4. Reajuste de barorreceptores
5. Aumentan la liberacin de NO y PGI
2
6. Bloquean los receptores 2-presinpticos
disminuyendo la liberacin de NA
Figura 3. Mecanismos implicados en el efecto
antihipertensivo de los BBA
2011 eta
13
6) Un bloqueo de los receptores 2-presinpticos,
que facilitan la liberacin de noradrenalina desde
los terminales simpticos (Fig. 3). Como conse-
cuencia se produce un predominio del tono 2-
presinptico, que disminuye la liberacin de no-
radrenalina desde el terminal nervioso y reduce el
tono simptico y las resistencias vasculares perif-
ricas al cabo de varios das de tratamiento.
Es posible que la accin antihipertensiva de los BBA
a sea la suma de varios de estos mecanismos y que su par-
ticipacin vare de un paciente a otro y quizs con el BBA
utilizado. En cualquier caso, a largo plazo, su efecto anti-
hipertensivo sera consecuencia, fundamentalmente, de la
reduccin de las RVP.
2.1. Efectos sobre la hipertrofa cardiovascular y la disfuncin
endotelial.
Los BBA revierten la Hipertrofa Ventricular Izquierda
(HVI) en el paciente hipertenso, aunque existe una marca-
da variabilidad de efectos
6
. Esta regresin de la HVI podra
atribuirse a:
1) Su capacidad para

inhibir el tono simptico y la li-
beracin de renina y la activacin del sistema reni-
na-angiotensina-aldosterona (SRAA), que produ-
ce potentes acciones vasoconstrictoras y trfcas.
2) Su capacidad para reducir la frecuencia cardiaca y la
velocidad del fujo sanguneo, efectos que podran
ejercer un efecto protector frente a las fuerzas fsicas
(presin, estiramiento, cizallamiento) que ejercen una
accin trfca sobre las clulas musculares cardiacas.
3) A sus propiedades antiaterognicas y antiagregan-
tes plaquetarias. En modelos animales de hiper-
tensin arterial (HTA), el atenolol no modifca la
fbrosis intersticial y perivascular cardiaca; sin em-
bargo, desconocemos si estos resultados pueden
extrapolarse a otros BBA.
En ratas espontneamente hipertensas (SHR) o con
diabetes tipo I, que presentan disfuncin endotelial, los
BBA normalizan la presin arterial y la respuesta vasodi-
latadora inducida por la acetilcolina, pero no la estructura
vascular de las pequeas arterias. Sin embargo, los BBA
podran mejorar la disfuncin endotelial por:
a) Bloquear los receptores
2
-adrenrgicos presinp-
ticos, cuya estimulacin aumenta la liberacin de
noradrenalina desde los terminales simpticos.
b) Inhibir la liberacin de renina y la SRAA. Ambos
mecanismos inhiben la accin vasoconstrictora y
la capacidad de la noradrenalina y la angiotensina
II para activar la NADPH oxidasa e incrementar la
produccin de radicales libres que degradan el NO.
c) Reducir la frecuencia cardaca y la velocidad del
fujo sanguneo, efectos que ejerceran una accin
protectora frente a las fuerzas fsicas (presin,

estiramiento, cizallamiento) que lesionan las clu-
las endoteliales y musculares lisas vasculares.
d) Aumentar la liberacin endotelial de NO.
Dos estudios han comparado los efectos del atenolol
e inhibidores de la enzima de conversin sobre la estruc-
tura y funcin de las arteriolas obtenidas mediante biopsia
gltea en pacientes hipertensos
8-10
. Tras 1-2 aos de trata-
miento ambos grupos de frmacos producan una reduc-
cin similar de la presin arterial, pero en el grupo tratado
con atenolol no se observaba una reduccin del cociente
media/luz vascular, lo que indica que no revierte el remo-
delado de la pared vascular. Sin embargo, no es posible
extrapolar este hallazgo a todos los BBA. De hecho, se ha
ha descrito que el carvedilol inhibe la proliferacin de las
clulas musculares lisas vasculares inducida por endoteli-
na-1, angiotensina II, trombina o factores de crecimiento
epidrmico y plaquetario.
2.2. Utilidad como frmacos antihipertensivos.
Los BBA han perdido su papel como frmacos an-
tihipertensivos de primera eleccin, ya que son menos
efectivos que otros antihipertensivos para reducir la inci-
dencia de eventos cardiovasculares mayores (p.ej. ictus) y
aumentan el riesgo de diabetes de reciente comienzo y de-
presin (estudio INVEST)
6-11
. El estudio CAF demostr
que, para un mismo nivel de presin arterial braquial, el
atenolol reduca la presin arterial artica menos que el
amlodipino, lo que podra explicar por qu este frmaco
(y algunos otros BBA) reducen menos la incidencia de ic-
tus que otros frmacos antihipertensivos. Otros estudios
han demostrado que el atenolol no reduce los eventos co-
ronarios en ancianos hipertensos (MRC Working Party) y
es inferior a amlodipino en el estudio ASCOT y a losartn
en hipertensos con hipertrofa ventricular izquierda en el
estudio LIFE. En hipertensos con cardiopata isqumica
es igual de efectivo que el verapamil, pero a costa de una
mayor incidencia de diabetes de reciente comienzo y de
depresin. Mujeres, ancianos y pacientes de raza negra res-
ponden peor a los BBA.
Los BBA son frmacos de eleccin en el tratamiento
de la HTA que cursa con volumen minuto elevado, angina
de esfuerzo, insufciencia cardiaca (IC), fbrilacin auri-
cular (FA), taquiarritmias, posinfarto de miocardio, es-
trs, glaucoma o embarazo
6
. Por reducir la contractilidad
cardiaca y la velocidad de aumento de la presin artica,
que facilitan la fsurizacin de la pared, son de eleccin en
pacientes con aneurisma disecante de aorta. Los no-selec-
tivos son de eleccin en hipertensos con temblor, hiper-
tiroidismo, migraa o HTA portal asociada. En pacientes
con feocromocitoma slo se utilizarn si el paciente est
previamente tratado con un bloqueante -adrenrgico.
Tambin son de eleccin en la HTA de la embarazada,
aunque se ha descrito que pueden producir bradicardia,
hipotensin e hipoglucemia fetal, retrasan el tiempo has-
FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
ta la respiracin espontnea del feto, prolongan el parto y
reducen el peso fetal. El labetalol i.v. es de eleccin en el
tratamiento de urgencias hipertensivas (asociadas a emba-
razo, angina o infarto de miocardio-IM).
3. Accin antianginosa
Los BBA reducen las demandas miocrdicas de O
2

(MVO
2
) en el miocardio isqumico al disminuir la frecuencia
y contractilidad cardiacas y la presin arterial sistlica, parti-
cularmente, durante el ejercicio
4,12
(Fig. 4). Tambin reducen
el fujo sanguneo coronario total, ya que disminuyen la pre-
sin arterial y las MVO
2
y bloquean los receptores 1 vaso-
dilatadores en los grandes vasos coronarios epicrdicos. Sin
embargo, aumentan el fujo coronario subendocrdico y el
cociente fujo subendocrdico/fujo epicrdico. Ello es debi-
do a que disminuyen la contractilidad (reducen las resisten-
cias extravasculares coronarias) y la frecuencia cardaca (au-
mentan la duracin de la distole y el tiempo de perfusin
coronaria efectiva) y producen una desviacin preferencial
del fujo coronario hacia el subendocardio.
Los BBA exhiben, adems, otras propiedades que
contribuyen a sus propiedades antianginosas
4,12
1) Inhiben la agregacin plaquetaria inducida por
ADP, adrenalina, cido araquidnico o el ejercicio.
2) Mejoran el metabolismo en el miocardio isqumi-
co, disminuyendo la liplisis y la captacin cardia-
ca de cidos grasos (que incrementan las MVO
2
y el consumo de fosfatos de ATP, disminuyen la
contractilidad y facilitan la aparicin de arritmias
cardiacas), a la vez que aumentan la glucolisis.
3) Exhiben propiedades analgsicas y ansiolticas.
Los BBA han demostrado su efectividad en el
tratamiento de:
a) Angina de esfuerzo crnica estable. Los BBA son
el tratamiento de eleccin en estos pacientes para
controlar la isquemia, prevenir el infarto y mejorar
la supervivencia
12
. Los BBA reducen el nmero de
ataques y el consumo de nitroglicerina, aumentan
la tolerancia al ejercicio (prolongan el tiempo de
ejercicio hasta la aparicin de angina y para de-
primir el segmento ST 1 mm y el tiempo total de
ejercicio), suprimen las arritmias y reducen el rea
de infarto. Los BBA suprimen, adems, el aumento
de la frecuencia cardiaca y de la presin arterial,
as como los episodios de angina que se producen
en las horas que preceden y siguen al despertar;
es decir, que suprimen el ritmo circadiano de la
isquemia cardiaca
13
. Los BBA son tratamiento de
primera eleccin en pacientes con angina crni-
ca estable y/o infarto de miocardio (IM) previo o
funcin ventricular deprimida.
Su efectividad es superior a la de los nitratos y
similar o superior a la de los calcioantagonistas,
aumentando su efectividad cuando se asocian
12-14
.
Los BBA inhiben la taquicardia refeja producida
por las dihidropiridinas, aunque esta asociacin
incrementa el riesgo de hipotensin, bradicar-
dia, bloqueo AV y depresin de la contractilidad
cardiaca; el riesgo de cardiodepresin es mayor
cuando se asocian con verapamilo y diltiazem, por
lo que se evitar esta combinacin. Los BBA blo-
quean la taquicardia refeja de los nitratos y stos,
por su accin venodilatadora, atenan el aumento
2011 eta
14
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
VMO
2
: frecuencia y contractilidad cardiacas y la presin arterial (postcarga)
ujo coronario subendocrdico:
- la frecuencia ( distole) y la contraccin cardiacas
Inhiben la agregacin plaquetaria
Mejoran el metabolismo cardiaco:
- la lipolisis y la captacin de cidos grasos libres (proarrtmicos)
Son ansiolticos y antiarrtmicos
Figura 4. Efectos antianginosos de los BBA
rculo-ventricular (A-V) y del sistema His-Purkinje a dosis
a las que reducen la frecuencia sinusal. Tambin suprimen
el automatismo anormal que aparece en tejidos cardiacos
anormalmente despolarizados (isquemia, fbrosis) y la ac-
tividad desencadenada por postpotenciales tempranos y
tardos inducidos por catecolaminas o frmacos que pro-
longan el intervalo QT del ECG (Fig. 5).
En el miocardio no isqumico, los BBA no modifcan
la velocidad de conduccin o la duracin de los potenciales
de accin, ni los periodos refractarios auriculares o ventri-
culares (no modifcan el QRS). A nivel del ndulo A-V, los
BBA deprimen la velocidad de conduccin y prolongan el
periodo refractario (prolongan el PR y QT del ECG), pero
no modifcan la conduccin retrgrada a travs del nodo
A-V o el periodo refractario de las vas accesorias.
En el miocardio isqumico, los BBA (Fig. 5):
a) Prolongan de forma homognea la duracin del
potencial de accin y de los periodos refractarios
ventriculares, reducen la dispersin de la repolari-
zacin y del QT (un marcador de inestabilidad elc-
trica) y suprimen la reentrada del impulso cardiaco.
b) Suprimen los postpotenciales tardos y el automa-
tismo anmalo inducidos por las catecolaminas en
tejidos isqumicos-despolarizados, que en ocasio-
nes son el desencadenante de taquiarritmias ventri-
culares de alto riesgo.
c) Aumentan el umbral de fbrilacin ventricular, por
disminuir las MVO
2
, mejorar la perfusin subendo-
crdica e inhibir la agregacin plaquetaria, la lipoli-
sis y la captacin miocrdica de cidos grasos.
d) Disminuyen la frecuencia cardiaca. Existe una co-
rrelacin entre la bradicardia producida y la reduc-
cin de muerte sbita, de tal forma que los BBA con
ASI, que son los que menos reducen la frecuencia
cardiaca, tambin son los que menos reducen la
muerte sbita.
e) Los BBA no selectivos suprimen la hipopotasemia
inducida por las catecolaminas en las fases tempra-
nas del infarto de miocardio. Todas estas acciones
2011 eta
15
de la precarga producido por los BBA.
El efecto de los BBA sobre el pronstico de los
pacientes con angina estable no ha sido estudiado
de forma especfca. Sin embargo, un tercio de los
pacientes incluidos en los estudios pos-IM presen-
taban angina previa y en ellos los BBA reducan la
mortalidad (especialmenta de la muerte sbita) y
el reinfarto, incluso en pacientes sin IM previo.
b) Angina inestable. Los pacientes con sndromes
coronarios agudos (SCA) sin elevacin del seg-
mento ST (particularmente si presentan HTA y
aumento de la frecuencia cardiaca) deben ser tra-
tados con BBA tan pronto como sea posible, para
controlar la isquemia y prevenir el IM/reinfarto y
continuar el tratamiento de forma crnica (pre-
vencin secundaria)
15
.
c) Isquemia silente. Los BBA sin ASI reducen la fre-
cuencia y duracin de los episodios, siendo su efec-
tividad es similar o superior a la de nitratos y cal-
cioantagonistas, aunque dicha efectividad aumenta
cuando estos frmacos se combinan. Los BBA re-
ducen el pico matutino de isquemia que se asocia
a un aumento del tono simptico. Sin embargo,
desconocemos si esta reduccin de la isquemia si-
lente conlleva un mejor pronstico de la cardiopata
isqumica.
Los BBA estn contraindicados en la angina aso-
ciada a vasoespasmo coronario, ya que el bloqueo de los
receptores coronarios facilita el predominio del tono
-vasoconstrictor coronario.
4. Efectos electrofsiolgicos
4,6,17

Los BBA inhiben el automatismo cardiaco, ya que
aplanan la inclinacin de la fase 4 de lenta despolarizacin
diastlica de las clulas automticas cardiacas y suprimien-
do la actividad de los marcapasos ectpicos del ndulo au-
FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
Frecuencia sinusal
- Suprimen los marcapasos ectpicos
y los postpotenciales tempranos y tardos
Ndulo AV: la VC y prolongan el PRE
Miocardio isqumico:
- Suprimen el automatismo ectpico
- Prolongan de forma homognea la DPA y
el PRE - suprimen las arritmias por reentrada
-

el ujo sanguneo subendocrdico (accin anti-isqumica)
- Inhiben la lipolisis y la captacin de cido grasos
- Aumentan el umbral de brilacin ventricular
- Bloquean la hipopotasemia pos-IM
Figura 6. Disminucin de la mortaliadad total y muerte
sbita en pacientes con IM previo tratados con frmacos
antiarrtmicos
Figura 5. Efectos antiarrtmicos de los BBA
DPA: duracin del potencial de accin; IM: Infarto de Miocardio;
PRE: periodo refractario efectivo; VC: velocidad de conduccin

facilitan la supresin de las arritmias por reentrada

y explican la reduccin en la incidencia de taquia-
rrtmias ventriculares y muerte cardiaca sbita en
pacientes con infarto de miocardio previo (Fig. 5).
4.1. Efectividad antiarrtmica
Los BBA son tiles en el tratamiento de:
1) Taquicardias sinusales sintomticas asociadas a un
aumento del tono simptico (ejercicio, ansiedad, hi-
pertiroidismo, feocromocitoma, anestesia general, IM
previo o estados pre/postoperatorios)
4,6,17
.
2) Taquicardias supraventriculares: auricular focal,
recprocas del ndulo A-V, paroxsticas precipitadas
por emociones o ejercicio, focal de la unin y la ta-
quicardia no paroxstica de la unin. Sin embargo,
los BBA estn contraindicados en las arritmias aso-
ciadas al sndrome de Wolf-Parkinson-White pues
no modifcan la conduccin antergrada a traves de
la va accesoria y en pacientes con enfermedad del
seno o sndrome bradicardia/taquicardia, ya que se
puede precipitar una parada sinusal con sncope
18
.
3) Por deprimir la velocidad de conduccin y prolongar
el periodo refractario del ndulo AV pueden:
a) suprimir las taquicardias supraventriculares en
las que el nodo AV forma parte del circuito de
reentrada, en particular aquellas asociadas a
HTA, angina o post-IM y
b) controlar la frecuencia ventricular, tanto en re-
poso como durante el ejercicio, en enfermos con
taquiarrtmias supraventriculares (taquicardias
auriculares ectpicas, futter y fbrilacin auricu-
lar-FA)
18
.
4) Tambin son tiles para mantener el ritmo sinusal
tras la cardioversin de FA, particularmente en pa-
cientes con IC, IM previo o HTA, siendo de eleccin
en la proflaxis de la FA perioperatoeria.
5) Extrasstoles y taquicardias ventriculares (TV) aso-
ciadas a un aumento del tono simptico, cardiopata
isqumica o post-IM, prolapso mitral, miocardio-
pata hipertrfca, IC, diversas miocardiopatas o la
intoxicacin digitlica
19
.
6) Los BBA tambin son de eleccin en las arritmias del
sndrome de QT largo congnito (en particular, en
los cuadros asociados a mutaciones en los canales de
potasio) o inducido por frmacos y en taquicardias
ventriculares polimrfcas catecolaminrgicas
16,17,19
.
4.2. Prevencin de la muerte cardiaca sbita
Los BBA estn indicados para prevenir la FV y la
muerte sbita cardiaca (MCS) en pacientes con IM agudo,
IC congestiva o funcin ventricular izquierda deprimida.
Tras el infarto agudo de miocardio, los BBA reducen la
mortalidad total y la MCS, por lo que su uso est recomen-
dado en todos los pacientes para la prevencin primaria de
la MCS. Un anlisis reciente de 31 estudios, los BBA redu-
can la MCS en 45% comparados con el grupo de control.
Los BBA son frmacos de eleccin para la prevencin de la
MCS
4,19
en pacientes con prolapso de vlvula mitral, mio-
cardiopata dilatada, sndrome del QT largo, TV polimr-
fca y catecolaminrgica, fbrilacin ventricular idioptica o
con marcapasos y desfbriladores implantables.
5. BBA en pacientes con Insufciencia
Cardiaca (IC)
5.1. Papel del tono simptico en la IC
1-4
El paciente con IC presenta un incre-
mento del tono simptico que:
1) Incrementa la contractilidad y la fre-
cuencia cardiacas y las MVO
2
.
2) Produce una vasoconstriccin perifri-
ca, que aumenta la precarga y la poscarga
y disminuye la perfusin tisular.
3) Disminuye la densidad de los recepto-
res 1-cardiacos.
4) Ejerce una accin txica directa por
aumentar la concentracin intracelular de
Ca
2+
([Ca
2+
]
i
), que facilita la necrosis/apop-
tosis de las clulas cardiacas,
5) Estimula la liberacin de renina y la
activacin del SRAA, es decir, incremen-
ta la activacin neurohumoral.
6) Disminuye el umbral de fbrilacin
ventricular y aumenta la incidencia de
arritmias ventriculares y de MCS.
2011 eta
16
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
Figura 7. Cambios en la sealizacin beta-adrenrgica producida

por la insuficiencia cardiaca
Menor densidad de receptores 1:
-Disminuye la contractilidad cardiaca
Menor densidad de receptores 2:
-Disminuye la contractilidad
-Disminuye la apoptosis
2011 eta
17
7) Acelera la progresin de la placa de ateroma y
8) Facilita la aparicin de fenmenos tromboemb-
licos ya que activa la coagulacin y la agregacin
plaquetarias, a la vez que disminuye la fbrinolisis.
Todos estos efectos aceleran la progresin de la IC y
explican la correlacin existente entre el aumento de los
niveles plasmticos de catecolaminas y la mortalidad del
paciente. Por todo lo anterior, parece lgico pensar que
los BBA pudieran ejercer un efecto benefcioso en el tra-
tamiento de la IC.
El aumento en los niveles circulantes de catecolami-
nas, a su vez, produce cambios importantes en la sealiza-
cin de los receptores 1-adrenrgicos
5
(Fig. 7):
1) Una disminucin en la expresin y/o la internali-
zacin de los receptores 1-adrenrgicos, cambios
que, si bien, intentan proteger a los cardiomiocitos
del exceso de la activacin simptica efectos dis-
minuyen la contractilidad cardiaca. Estos cambios
implican la activacin de una cinasa acoplada a di-
chos receptores (GRK2) que fosforila los recepto-
res y permite su unin a unas protenas intracelula-
res denominadas -arrestinas. stas desacoplan el
receptor 1-adrenrgico de la protena Gs, lo que
conduce a una reduccin de la contractilidad car-
diaca y aumentan la expresin de protenas Gi, que
inhiben la activacin de la adenilil ciclasa y dismi-
nuyen el nmero de receptores 1-adrenrgicos.
2) Un aumento en la densidad de receptores 2 que
ejercen un efecto inhibitorio sobre la contracti-
lidad cardiaca mediado a travs de una excesiva
formacin de protena Gi y la hiperfosforilacin
de los canales de Ca
2+
del retculo sarcoplsmico
(RyR2), que facilita la liberacin del Ca almacena-
do a este nivel. Esta mayor liberacin de Ca unido
a una menor activacin de la SERCA2a incremen-
ta la [Ca
2+
] intracitoplasmtico durante la distole,
lo que retrasa la relajacin ventricular, aumenta la
tensin de la pared ventricular y las MVO
2
y fa-
cilita los procesos de necrosis y apoptosis de los
cardiomiocitos.
3) Un aumento en la expresin de receptores 3-
adrenrgicos que reduce la contractilidad car-
diaca debido a una excesiva produccin de xido
ntrico (NO).
FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
Figura 8. Beta-bloqueantes en pacientes con insuficiencia cardiaca
Programa US Carvedilol
COPERNICUS
CIBIS-II MERIT-HF
(Das)
5.2. Papel de los BBA
Todos los pacientes con IC crnica producida por
miocardiopatas, isqumicas o no, con fraccin de eyec-
cin del ventrculo izquierdo (VI) reducida (NYHA clase
II-IV), con disfuncin sistlica del VI, con o sin insufcien-
cia cardiaca sintomtica tras un IM agudo y con insuf-
ciencia cardiaca crnica y funcin ventricular izquierda
conservada deben ser tratados con BBA, so pena que exista
alguna contraindicacin
4,20
. En pacientes con insufciencia
cardiaca (clase funcional II-III, fraccin de eyeccin < 35%)
tratados con digoxina, diurticos y un IECA, algunos BBA
(bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol) reducen
los sntomas, producen una mejora funcional y hemodi-
nmica (disminuyen la poscarga, la frecuencia cardiaca
y la presin capilar pulmonar y aumentan la fraccin de
eyeccin) y disminuyen las dimensiones ventriculares, las
hospitalizaciones, la progresin de la insufciencia cardia-
ca y la mortalidad total (Fig. 8), cardiovascular o sbita.
Estos efectos benefciosos son independientes de la edad,
sexo, clase funcional, fraccin de eyeccin del ventrculo
izquierdo y etiologa isqumica/no isqumica, en diabti-
cos y no diabticos. Los pacientes de raza negra pueden
constituir una excepcin.
5.3. Mecanismo de accin de los BBA
El efecto benefcioso de los BBA sera la resultante de
su capacidad para
1-4
:
1) Bloquear las acciones cardiotxicas de las cate-
colaminas que contribuyen a la progresin de la
enfermedad.
2) Aumentar la densidad de receptores -adrenrgicos
cardiacos, lo que mejorara la respuesta hemo-
dinmica a las catecolaminas circulantes y a los
-estimulantes (dopamina, dobutamina). Sin em-
bargo, algunos BBA (carvedilol) no modifcan la
densidad receptorial, lo que indica que ste no es
el nico mecanismo implicado.
3) Inhibir la activacin neurohumoral: disminuyen
los niveles plasmticos de noradrenalina, renina,
angiotensina, aldosterona y vasopresina.
4) Disminuir la frecuencia cardiaca, lo que aumenta
el aporte coronario de O
2
y disminuye las MVO2.
5) Inhibir el aumento de la [Ca
2+
]
i
y la apoptosis de
los cardiomiocitos inducida por la estimulacin
1-adrenrgica.
6) Presentar propiedades antianginosas y antiisqu-
micas, antiarrtmicas, antihipertensivas y antiagre-
gantes plaquetarias.
7) Mejorar la utilizacin energtica del miocardio al
inhibir la lipolisis inducida por las catecolaminas y
facilitar la glucolisis.
8) Inhibir la expresin de GRK2 y aumentar la acti-
vidad de la adenilil ciclasa, lo que se traduce en un
aumento de la funcin contrctil.
9) Disminuir la hiperfosforilacin del retculo sarco-
plsmico y la liberacin de Ca
2+
desde ste durante
la distole, a la vez que aumentan la actividad de la
SERCA2a; ambos efectos reducen la [Ca
2+
]
i
y me-
joran la relajacin ventricular.
10) En pacientes con cardiomiopata dilatada los BBA
bloquean los anticuerpos circulantes anti-recepto-
res 1-adrenrgicos.
5.4. Efecto sobre el remodelado ventricular
Los BBA mejoran el remodelado ventricular en pacien-
tes con IM previo o con IC, disminuyendo los volmenes
telesistlicos y telediastlicos, a la vez que aumentan la frac-
cin de ejeccin y los ndices de contractilidad de la pared
ventricular
21
. Estos efectos, que se observan incluso en pa-
cientes tratados con inhibidores de la enzima de conversin,
contribuyen a la reduccin de la mortalidad observada en
estos pacientes.
5.5. Insufciencia cardiaca con funcin sistlica conservada
Debido a la ausencia de datos, la utilizacin de BBA
en estos pacientes es emprica y est basada sobre todo en
el posible benefcio obtenido al disminuir la frecuencia
cardiaca, controlar la presin arterial y mejorar la isque-
mia miocrdica.
6. -bloqueantes e infarto de miocardio
Los BBA limitan el tamao del infarto, reducen las
taquiarritmias potencialmente mortales, alivian el dolor y
reducen el reinfarto y la mortalidad (20-25%) cardiaca y
sbita. Por ello, los BBA estn recomendados en el trata-
miento a largo plazo (de forma indefnida) en todos los
pacientes que se recuperen del IM y que no presenten con-
traindicaciones. La reduccin de la mortalidad producida
por los BBA era independiente de la edad, raza, frecuencia
cardaca, fraccin de eyeccin, funcin renal o de la pre-
sencia de enfermedad pulmonar, diabetes tipo 1, EPOC o
HTA. El benefcio a largo plazo es mayor en los pacientes
de alto riesgo, p. ej., pacientes con IM importante o ante-
rior, taquiarritmias ventriculares y ancianos.
En pacientes con diabetes y enfermedad coronaria la
administracin de BBA durante 3 aos reduca la mortali-
dad total (44%) y cardiaca (42%). En otro estudio realizado
en pacientes diabticos con IM previo, se demostr que los
BBA reducan la mortalidad a 1 ao (10% vs 23%). Sin em-
bargo, los BBA siguen prescribindose menos de lo que se de-
bera en esta poblacin quizs porque se piensa que podran
empeorar la situacin metablica.
El mecanismo responsable de su efecto benefcioso es
desconocido, aunque se ha atribudo a su capacidad para re-
vertir los efectos deletreos de aumento del tono simptico,
as como a sus propiedades antihipertensivas, antianginosas
y/o antiarrtmicas. Estos efectos parecen ser ms manifes-
tos con los BBA que no presentan ASI, a pesar de que son
los que producen los mayores cambios en el perfl lipdico.
2011 eta
18
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
2011 eta
19
7. Otras aplicaciones cardiacas
Los BBA estn indicados en los pacientes con sos-
pecha o diagnstico de diseccin artica para obtener
un rpido control de la presin arterial. En pacientes con
miocardiopata hipertrfca los BBA (propranolol, ate-
nolol, metoprolol, sotalol o nadolol) han sido utilizados
para aliviar los sntomas, mejorar la capacidad funcional,
controlar la frecuencia cardaca y las arritmias y son ti-
les para tratar la insufciencia cardiaca y prevenir la MCS.
Tambin estn indicados en el tratamiento de la HTA pe-
rioperatoria, la isquemia y las arritmias identifcadas en el
pre/postoperatorio.
8. Efectos metablicos
Los BBA no modifcan los niveles plasmticos de
glucosa o insulina en pacientes no diabticos en ayunas,
ni aumentan la incidencia de hipoglucemia en pacientes
diabticos tratados con insulina o hipoglucemiantes ora-
les. Sin embargo, los BBA no selectivos inhiben los snto-
mas de hipoglucemia (temblor, ansiedad y palpitaciones;
la sudoracin puede aumentar) y retrasan la recuperacin
de la glucemia tras la administracin de insulina. Ello es
debido a que inhiben la glucogenolisis y la liberacin de
cido lctico y glicerol desde el msculo esqueltico, que
constituyen el sustrato para la gluconeognesis heptica.
Por tanto, en diabticos se preferen los BBA 1-selectivos,
que al, no modifcar las respuestas 2-metablicas (ver
Tabla 1), no retrasan de forma importante la recupera-
cin de la glucemia (Fig. 9). Adems, los BBA clsicos
(atenolol y metoprolol) aumentan la incidencia de diabe-
tes de reciente comienzo, algo que no ha sido demostrado
con nebibolol o carvedilol, que incluso pueden mejorar la
resistencia a la insulina. Los BBA son los nicos frmacos
que disminuyen la mortalidad (23% vs. 10%) en diabti-
cos con infarto de miocardio previo.
Los BBA, en particular los no-selectivos, disminuyen
la tolerancia al ejercicio. Ello es debido a que el bloqueo
de los receptores 2 disminuye el aumento del fujo mus-
cular esqueltico e inhibe las respuestas (gluconeognesis,
glucogenolisis), mientras que el bloqueo de los receptores
1 disminuye el volumen minuto e inhibe la lipolisis y la li-
beracin de cidos grasos libres producidas por las cateco-
laminas durante el ejercicio. Los 1-selectivos no inhiben
las respuestas metablicas y disminuyen menos la vasodi-
latacin de la musculatura esqueltica durante el ejercicio
submximo, por lo que producen menos fatiga y disminu-
yen menos la tolerancia al ejercicio que los no selectivos.
Los BBA incrementan los niveles plasmticos de tri-
glicridos y VLDL-colesterol y disminuyen los de HDL-
colesterol (en particular de la subfraccin HDL2) y el co-
ciente HDL/(LDL + VLDL); los niveles de colesterol total
y LDL-colesterol habitualmente no se modifcan o aumen-
tan. Los BBA 1-selectivos y el carvedilol no modifcan los
niveles plasmticos de triglicridos y colesterol e incluso
pueden incrementar los de HDL-colesterol, siendo de elec-
cin en hipertensos con hiperlipidemia. La importancia de
estos cambios del perfl lipdico se desconoce, ya que a pesar
de los cambios que producen en el perfl lipdico, los BBA
reducen la progresin de las placas aterosclerticas en mo-
delos animales y en pacientes con infarto de miocardio pre-
vio, propranolol y metoprolol no slo reducen el reinfarto,
sino tambin el nmero de complicaciones aterosclerticas
en cerebro y extremidades inferiores.
Los BBA podran retrasar la progresin de la ateros-
clerosis y prevenir la rotura de la placa porque:
a) Reducen el estrs de la pared vascular al disminuir la
frecuencia y contractilidad cardiacas y la presin ar-
terial sistlica.
b) Reducen la permeabilidad endotelial para las lipo-
protenas y el acmulo de LDL-colesterol en la pa-
red vascular.
FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
Figura 9. Efecto de los BBA sobre la glucemia
y la sensibilidad a la insulina
c) Inhiben la proliferacin de la musculatura lisa vascular
y el acmulo de Ca intravascular,
d) Inhiben la agregacin plaquetaria que las cateco-
laminas producen en pacientes diabticos, con in-
farto de miocardio, angina inestable o accidentes
cerebrovasculares.
En situaciones de estrs, politraumatismos, hipoter-
mia o en la fase temprana pos-IM, el aumento de cateco-
laminas circulantes estimula los receptores 2 y la activi-
dad ATPasa-Na
+
/K
+
- dependiente, de la membrana de las
clulas musculares esquelticas, favoreciendo la captacin
de K por las mismas. El resultado es una hipopotasemia
que aumenta la incidencia de arritmias ventriculares y de
muerte sbita en enfermos con IM previo. El bloqueo de la
hipopotasemia podra ser otro mecanismo por el que, los
BBA no selectivos, podran reducir la mortalidad post-IM.
9. Otros efectos
9.1. Hormonales
El propranolol inhibe la conversin perifrica de tiroxi-
na en triyodotirosina y disminuye los niveles de sta, a la vez
que aumenta los de tiroxina y T3r. Adems, bloquea los sig-
nos del hipertiroidismo secundarios a la hiperactividad adre-
nrgica (taquicardia, ansiedad, temblor, nerviosismo), lo que
explica su utilizacin en pacientes con crisis tireotxicas.
9.2. Ofalmolgicos
Los receptores 1 regulan la produccin del humor
acuoso, por lo que los BBA (betaxolol, carteolol, levobuno-
lol y timolol), son frmacos de eleccin en el tratamiento
del glaucoma de ngulo abierto. En forma de colirio, los
BBA pasan a travs del canal lacrimo-nasal y se absorben a
travs de las mucosas nasal y gastrointestinal.
9.3. Respiratorios
En pacientes con asma o Enfermedad Obstructiva
Pulmonar Crnica (EPOC) los BBA aumentan la resis-
tencia de las vas areas y disminuyen el volumen mximo
espiratorio expulsado en 1 seg (FEV1) y la capacidad vital.
El riesgo de broncoconstriccin es menor con los BBA 1-
selectivos y sus efectos pueden revertirse ms fcilmente
con agonistas 2-adrenrgicos (terbutalina, salbutamol).
Por ello, en pacientes fumadores crnicos, con broncoes-
pasmo o enfermedades pulmonares crnicas, los BBA de
eleccin son los 1-selectivos a dosis bajas. Sin embargo, to-
dos los BBA estn contraindicados en pacientes asmticos.
9.4. Efectos renales
Los BBA aumentan las resistencias vasculares renales
(disminuyen la presin arterial y el volumen minuto y facili-
tan el predominio del tono -adrenrgico vasoconstrictor) y
disminuyen el fujo sanguneo renal y la velocidad de fltra-
cin glomerular, pero no modifcan la fraccin de fltracin.
Estos efectos (que no aparecen con nadolol o carvedilol)
no tienen trascendencia clnica en hipertensos con funcin
renal normal o deprimida, ya que no modifcan los niveles
plasmticos de creatinina. El bloqueo de los receptores 1-
adrenrgicos reduce tanto la secrecin basal de renina como
la inducida tras depleccin de volumen (hemorragia, diur-
ticos), por vasodilatadores o una dieta hiposdica.
9.5. Aplicaciones neuropsiquitricas
Los BBA no-selectivos suprimen los sntomas som-
ticos (palpitaciones, temblor, hipertensin arterial, sudo-
racin, diarrea) y psquicos de ansiedad (tensin, mie-
do, difcultad de concentracin, etc.). Los BBA son muy
efectivos para suprimir la ansiedad pre/postoperatoria o
situacional (hablar en pblico, realizar exmenes, condu-
cir coches, tocar un instrumento, etc.) y, a diferencia de
las benzodiacepinas, no producen sedacin, somnolencia,
alteraciones del comportamiento, dependencia o abuso.
Los BBA no-selectivos tambin son tiles en pacientes
con temblor esencial o sintomtico (asociado a ansiedad,
hipertiroidismo, agonistas -adrenrgicos, litio, metilxan-
tinas, Prkinson, morfna o alcohol) y en el mioclono esen-
cial familiar. La supresin del temblor es consecuencia del
bloqueo de los receptores 2 localizados en la musculatura
esqueltica. El propranolol mejora los sntomas del sndro-
me de retirada de narcticos y alcohol.
La administracin proflctica de BBA sin ASI reduce
la intensidad, duracin y frecuencia de los ataques de mi-
graa. Sin embargo, no son tiles cuando el ataque ya ha
comenzado. El mecanismo responsable implicara la supre-
sin de la fase de vasodilatacin de los vasos extracraneales,
la inhibicin de la liberacin de 5-HT o una accin estabi-
lizadora de membrana que reducira la sensacin dolorosa.
9.6. BBA en la hipertensin portal
Los BBA no selectivos reducen el fujo sanguneo es-
plcnico y la presin portal. Ello es debido a que el bloqueo
de los receptores 1 reduce el volumen minuto y el de los
receptores 2 produce una vasoconstriccin esplcnica a la
que tambin colabora el aumento del tono -vasonstrictor.
El propranolol reduce tambin el fujo a travs de las cola-
terales portosistmicas y disminuye el gradiente de presin
portal y la presin de las varices esofgicas. La respuesta
al propranolol es muy variable, respondiendo peor los pa-
cientes con episodios previos de hemorragia por varices
o con ascitis. La ausencia de respuesta al propranolol es
posiblemente debida a un aumento de la resistencia de los
vasos portocolaterales que atena la reduccin de la pre-
sin portal que acompaa el descenso del fujo esplcnico.
Farmacocintica
Existen importantes diferencias en las propiedades
farmacocinticas de los BBA que vienen determinadas por
el grado de liposolubilidad de su molcula (Tabla 4):
2011 eta
20
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
2011 eta
21
protenas plasmticas y se difunden ampliamente,
atravesando las barreras placentaria y hematoen-
ceflica. Ello explica la alta incidencia de reaccio-
nes adversas centrales que producen; por ello, en
pacientes con historia previa de depresin se de-
ben utilizar BBA hidrosolubles. Se biotransforman
casi en su totalidad en el hgado (a travs del cito-
cromo CYP2D6), eliminndose, el frmaco y sus
metabolitos, por va renal. Por ello, es necesario re-
ducir la dosis en pacientes con hepatopatas graves
o con reduccin del fujo heptico (insufciencia
cardaca, ancianos, cirrosis). La rpida y marcada
biotransformacin explica su corta semivida (1-5
h); sin embargo, tras 2-4 semanas de tratamiento
el sistema de biotransformacin heptica se satura,
lo que unido a la disminucin del volumen minuto
y del fujo sanguneo heptico aumentan su biodis-
ponibilidad oral hasta un 25-70%. Este aumento,
unido a que se acumulan en los terminales ner-
vioso simpticos, explica por qu en tratamientos
crnicos, la duracin del efecto -bloqueante (de-
terminada por el tiempo en que la taquicardia in-
ducida por el ejercicio est bloqueada) es muy su-
perior a la semivida farmacocintica del frmaco.
FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
2. BBA hidrosolubles (acebutolol, atenolol, carteolol,
nadolol, sotalol). Se absorben de forma incomple-
ta (50%) por va oral, pero apenas sufren efecto de
primer paso, por lo que sus niveles plasmticos
presentan pocas variaciones interindividuales. Se
unen poco a protenas plasmticas, atraviesan mal
la barrera hematoenceflica, razn por la que pre-
sentan menos efectos indeseables centrales y una
semivida ms prolongada (nadolol). Se eliminan
por va renal sin apenas biotransformarse, por lo
que su excrecin depende directamente de la ve-
locidad de fltracin glomerular. Por tanto, en an-
cianos y en enfermos con insufciencia renal debe
reducirse la dosis administrada o administrarse un
BBA liposoluble.
3. BBA lipo-hidrosolubles. Bisoprolol y celiprolol
presentan propiedades comunes a los dos grupos:
buena disponibilidad oral (80-90%), atraviesan
mal la barrera hematoencefalica y presentan una
semivida prolongada (11-18 h). Se eliminan en un
50% por biotransformacin heptica y el resto por
va renal sin biotransformar, lo que permite su uso
en pacientes con insufcicencia heptica y/o renal.

1. BBA liposolubles. Estos
frmacos (alprenolol,
labetalol, metoprolol,
oxprenolol, proprano-
lol y timolol) se absor-
ben de forma rpida y
completa por va oral,
pero se biotransforman
en la pared intestinal y
en el hgado (efecto de
primer paso), por lo que
su biodisponibilidad
oral es baja (10-30%).
El efecto de primer paso
es un fenmeno muy
variable, lo que explica
las marcadas diferencias
interindividuales en los
niveles plasmticos (de
hasta 10-20 veces), efec-
tividad y duracin de
sus acciones, porqu se
precisan dosis menores
cuando se administran
por va I.V. que por va
oral y la necesidad de
ajustar de forma indivi-
dual la dosis para alcan-
zar la respuesta terapu-
tica deseada. Se unen en
una alta proporcin a
TABLA 4. Propiedades farmacocinticas de los BBA
Liposolubilidad: (a) alta, (b) moderada y (c) baja;
F: biodisponibilidad oral; Fr: Fraccin de frmaco que se elimina sin biotransformar por
va renal; UPP: unin a protenas plasmticas; T
max
: tiempo hasta alcanzar las
concentraciones plasmticas mximas; Vd: volumen de distribucin;
H: heptica; R: renal; EP: esterasas plasmticas.
Frmaco F (%) T
max
(h)
U.P.P.
(%)
Semivida
(h)
Vd
(L/kg)
Va de
eliminacin
Fr (%)
Alprenolol (a) 10 2 85 3-4 3.3 H 15
Atenolol (c) 55 2-4 <5 6-9 0.7-1.2 R 100
Betaxolol (b) 85 2-4 50 18 8 H 15
Bisoprolol (b) 85 1-4 33 9-12 3 H/R 50
Carteolol (c) 85 1-4 20-30 3-7 2.5/7 H/R 50-70
Carvedilol (b) 25 1-3 95 6-10 1.5-2 H 1
Celiprolol (b) 50 1-3 22 4-6 -- H/R 40
Esmolol (c) -- 0.15 55 0.13 3.5 EP <1
Labetalol (c) 20-40 2-4 50 4-8 3.2-13.5 H/R <5
Metoprolol (a) 50 0.5-3 12 3-5 5.5 H 3
Nadolol (c) 30 1-4 30 14-24 2.1 R 75
Nebivolol (b) 12-96 1-3 98 24 1.5 H <1
Oxprenolol (b) 25-60 0.5-1.5 80-90 1-3 1.3 H <5
Propranolol (a) 30 1-3 90-95 3-6 3.6 H <1
Timolol (b) 50-75 0.4-3 10 3-5 1.8-3.5 H/R 20
4. BBA de accin ultracorta. El esmolol es un BBA
que se metaboliza rpidamente por esterasas eri-
trocitarias, siendo su semivida es de 9 minutos, ra-
zn por lo que sus efectos teraputicos o adversos,
desaparecen al cabo de 30 minutos. Por va I.V. es
un frmaco til para controlar taquicardias supra-
ventriculares y la taquicardia e hipertensin perio-
peratorias (asociada a laringoscopia, intubacin
traqueal o intervenciones quirrgicas), la cardio-
toxicidad por cocana, las crisis tireotxicas o para
predecir la tolerancia oral a los BBA en pacientes
con cardiopata isqumica.
Los BBA ms cardioselectivos (bisoprolol, nebivolol),
los vasodilatadores (carvedilol, nebivolol), los que presen-
tan una semivida ms prolongada (nadolol, carvedilol, bi-
soprolol) y las formulaciones de liberacin retardada son
de eleccin en el tratamiento de los pacientes hipertensos
o con angina de pecho.
Reacciones adversas
Los BBA producen reacciones adversas que son pre-
decibles, por lo que podemos de antemano excluir aquellos
pacientes en los que estn contraindicados. Las principales
reacciones adversas son:
Cardiovasculares: pueden producir hipotensin, bra-
dicardia, bloqueo A-V, disfuncin sinusal e insufciencia
cardiaca. Estos efectos se observan principalmente en pa-
cientes con disminucin de la funcin del nodo sinusal
y de la conduccin a travs del ndulo A-V y rara vez al
administrar un BBA por va I.V. a pacientes con IM o por
va oral a pacientes con IC crnica. Los BBA selectivos o
con ASI deprimen menos la frecuencia sinusal, por lo que
seran de eleccin en hipertensos con bradicardia en re-
poso o en ancianos; sin embargo, pueden incrementar la
frecuencia cardaca cuando el tono simptico es bajo (en
reposo, durante el sueo), estando contraindicados en
pacientes con angina nocturna y en hipertiroideos. En el
sndrome de Wolf-Parkinson-White, los BBA deprimen el
nodo AV, pero apenas si modifcan la va accesoria; por
ello, si el cuadro se asocia a fbrilacin auricular, los BBA
podran aumentar la conduccin antergrada a travs de la
va accesoria y, por tanto, la frecuencia ventricular.
Los BBA pueden producir calambres, sensacin de
frio o cansancio en las extremidades, propiciar el fen-
meno de Raynaud y empeorar los sntomas en pacientes
con enfermedad perifrica vascular grave. Este aumento
del tono vascular es ms marcado con los BBA no selec-
tivos, que bloquean los receptores 2-vasodilatadores y
1-cardiacos (disminuyen el volumen minuto), y produ-
cen un predominio del tono -vasoconstrictor, que con
los 1-selectivos. La reduccin de los fujos regionales es
mnima con los BBA que presentan propiedades vasodi-
latadoras (carvedilol, nebivolol).
2011 eta
Nerviosos: insomnio, parestesias, cefaleas, fatiga, de-
presin, cansancio, mareos y pesadillas nocturnas. Estas
reacciones adversas son ms marcadas con los BBA liposo-
lubles, y menos frecuentes con los hidrosolubles, evitando
administrarlos por la tarde. En algunos pacientes, la fatiga
puede estar relacionada con la reduccin de fujo sangu-
neo en la msculatura esqueltica; en otros casos puede ser
secundaria a un efecto sobre el SNC.
Digestivos: nuseas, estreimiento o diarrea. El labe-
talol produce hepatopatas e incluso necrosis heptica.
Respiratorios: los BBA producen una intensa bronco-
constriccin que contraindica su utilizacin en pacientes
asmticos. Estos efectos son ms marcados con los BBA
no-selectivos, que pueden producir una grave bronco-
constricccin que responde slo a la administracin de
altas dosis de agonistas 2-adrenrgicos o de teoflina.
Metablicos: los BBA no selectivos pueden aumentar
los niveles plasmticos de triglicridos y VLDL-colesterol
y disminuyen los niveles de HDL- colesterol. Tambin au-
mentan los niveles plasmticos de cido rico. Estos cam-
bios no aparecen con los BBA 1-selectivos y con carvedi-
lol o nebivolol. Sin embargo, desconocemos la repercusin
clnica de estos cambios.
Impotencia: su incidencia es muy variable, siendo menor
con los BBA selectivos o carvedilol y no aparece con nebivolol.
Otras reacciones: erupciones cutneas.
Sndrome de retirada: la supresin brusca del trata-
miento con BBA puede producir un sndrome de retirada
que en hipertensos cursa con HTA, taquicardia, diaforesis,
ansiedad y temblor y en pacientes con cardiopata isqumica
puede producir angina o infarto de miocardio. Este cuadro,
que se ha atribuido a un aumento en el nmero de recepto-
res y de la agregacin plaquetaria durante el tratamiento
con un BBA, es menos marcado con los que presentan una
semivida ms prolongada. Por tanto, el tratamiento anti-
hipertensivo o antianginoso con un BBA se discontinuar
siempre de forma gradual, recomendando al paciente res-
tringir el ejercicio fsico durante ese periodo.
Contraindicaciones
Los BBA estn contraindicados en enfermos con asma
o EPOC y broncoespasmo, bradicardia (45 lpm), enfer-
medad del seno, bloqueo seno-auricular, bloqueo A-V de
segundo o tercer grado (PQ > 0.24 seg), insufciencia car-
diaca descompensada (que requiere la administracin I.V.
de frmacos inotrpicos positivos), hipotensin (PAS < 90
mm Hg), choque cardiognico o estenosis artica.
22
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
2011 eta
23
La dosis de BBA debe reducirse 24 horas antes de rea-
lizar ciruga mayor pues bloquean los refejos cardiovascu-
lares simpticos y deprimen la contractilidad y frecuencia
cardaca, a la vez que potencian las acciones cardiode-
presoras de los anestsicos generales. Se utilizarn con
precaucin en pacientes con EPOC sin actividad bron-
coespstica, diabetes insulino-dependiente, vasculopatas
perifricas o bloqueo AV de primer grado.
Interacciones farmacolgicas
1. Farmacocinticas
La biodisponibilidad oral de propranolol y metoprolol
disminuye cuando se asocian a anticidos que contienen
sales de aluminio o a colestiramina. La biodisponiblidad,
los niveles plasmticos y la semivida de los BBA liposolu-
bles aumenta cuando disminuye el fujo sanguneo heptico
(IC, ancianos, cirrosis) o se administran frmacos que in-
hiben su biotransformacin heptica (cimetidina, hidrala-
zina, anticonceptivos orales, verapamilo). Por el contrario,
los inductores enzimticos (tabaco, barbitricos, alcohol,
rifampicina) disminuyen la biodisponibilidad, los niveles
plasmticos y la semivida de estos BBA. En estas situaciones
deben utilizarse BBA hidrosolubles, que apenas sufren bio-
transformacin heptica. La biodisponibilidad de los BBA
hidrosolubles disminuye en presencia de ampicilina y de
antinfamatorios no esteroideos.
Propranolol y metoprolol reducen el volumen minuto
y el fujo sanguneo heptico y retrasan su biotransforma-
cin heptica y la de otros frmacos que se biotransforman
en el hgado (teoflina, lidocana, verapamilo), aumentan-
do sus niveles plasmticos y la incidencia de reacciones ad-
versas. Los niveles plasmticos de propranolol aumentan
cuando se asocia a diltiazem, clorpromazina o furosemida
y disminuyen en hipertiroideos. Los BBA reducen la ex-
crecin urinaria de digoxina; esta interacin no se observa
con el nadolol y el carvedilol, que aumentan el fujo renal.

2. Farmacodinmicas
Los BBA potencian los efectos de otros frmacos an-
tihipertensivos y la reduccin de la presin arterial pro-
ducida por nitratos, fenotiazinas, antidepresivos tricclicos
y anestsicos generales (halotano, fuotano) e inhiben la
taquicardia refeja inducida por diversos vasodilatadores.
Tambin potencian las acciones cardiodepresoras de los
anestsicos generales. La asociacin de BBA y antagonistas
del Ca o antiarrtmicos del grupo I incrementa el riesgo
de hipotensin, bradicardia, bloqueo A-V y depresin de
la contractilidad cardivaca. La digoxina aumenta el ries-
go de bradicardia y bloqueo A-V. Los BBA no selectivos
potencian la hipoglucemia inducida por antidiabticos
orales o insulina y el efecto hipotensor de la primera dosis
producido por los bloqueantes -adrenrgicos, as como la
respuesta vasoconstrictora e hipertensora de los agonistas
FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
-adrenrgicos (ergotamina, fenilefrina), includos en nu-
merosos preparados antigripales. Los antiinfamatorios no
esteroideos, en particular la indometacina, reducen el efecto
antihipertensivo de los BBA por inhibir la sntesis de pros-
taciclina (PGI
2
) y producir retencin de Na. El esmolol au-
menta la digoxinemia y retrasa la recuperacin del bloqueo
neuromuscular producido por la succinilcolina, mientras
que la morfna aumenta hasta en un 50% los niveles plas-
mticos de esmolol.
Perspectivas futuras de los BBA
Desde su introduccin hace ya 50 aos, los BBA han
ocupado un importante papel en el tratamiento de diversas
enfermedades cardiovasculares, tales como la hipertensin
arterial, la cardiopata isqumica, las arritmias y la insu-
fciencia cardiaca. Sin embargo, los BBA son una familia
de frmacos que presentan importantes diferencias entre
s que deben ser consideradas en cada situacin clnica.
Como norma general, el BBA de eleccin es el que tiene
un benefcio demostrado en una situacin clnica concre-
ta. En los ltimos aos, el atenolol y los BBA de primera
generacin han perdido su papel como primer escaln de
tratamiento de la HTA, pero siguen ocupando un papel
muy importante en el tratamiento de los pacientes con car-
diopata isqumica, insufciencia cardiaca o arritmias car-
diacas, as como en la prevencin secundaria del infarto de
miocardio. A pesar de que en los ltimos aos ha aumen-
tado de forma progresiva su utilizacin, en nuestro medio,
los BBA se utilizan menos de lo esperado y pensamos que
este curso podra facilitar el uso racional de los BBA en la
prctica clnica.
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