Trabajo de investigacin bibliogrfico -bioqumica

MIOPATAS LIPDICAS. SNDROME DEL DOLOR RESPIRATORIO.

Miopatas lipdicas.
RESUMEN Las miopatas por depsito de lpidos son la expresin fundamental de los trastornos del metabolismo lipdico muscular. En el presente trabajo de revisin bibliogrfico se expone algunos casos de la entidad y sealamos las caractersticas clnicas, histopatolgicas y bioqumicas que estn presentes en los defectos genticos del metabolismo de los cidos grasos del msculo esqueltico. En algunos casos los hallazgos fueron compatibles con el diagnstico de la entidad por dficit de carnitina y en otros por dficit de flavoprotenas. Concluimos que con una correlacin sistemtica de los datos clnicos y paraclnicos, as como tambin del estudio morfolgico, se puede inferir la posible etiologa de estas miopatas, cuyo diagnstico definitivo es por medio del anlisis bioqumico. INTRODUCCIN Las entidades ms importantes dentro de las miopatas metablicas incluyen las asociadas con parlisis peridica, por depsito de glucgeno, por alteracin mitocondrial y por depsito de lpidos. Los lpidos representan una reserva energtica para la fibra muscular ante el dficit de carbohidratos y juegan un papel fundamental durante el ejercicio sostenido. Los trastornos del metabolismo lipdico que afectan al msculo esqueltico pueden estar causados por: a) defectos en el transporte de substratos de cidos grasos dentro de la mitocondria, b) defectos en las enzimas que intervienen en la beta-oxidacin de cidos grasos, c) dao en la cadena respiratoria o d) defectos en la utilizacin de sntesis endgena. La expresin fundamental de los trastornos del metabolismo lipdico muscular, es la miopata por depsito de lpidos (MDL). La acumulacin de lpidos normalmente se correlaciona con la capacidad oxidativa de la fibra muscular, siendo ms marcada en las fibras tipo I, menos marcada en las fibras tipo IIA y muy escasa en las de tipo IIB. Los triglicridos son los lpidos que usualmente se depositan en el msculo. Con el estudio de microscopia de luz, estos se evidencian como gotas intermiofibrilares o subsarcolmicas, utilizando coloraciones para grasas neutras como el Sudn IV o el Oil red O. En el estudio ultraestructural estos depsitos estn representados por espacios redondeados, de tamao uniforme, pticamente vacos, sin membrana limitante que forman hileras entre las miofibrillas y por debajo del sarcolema, con preferencia hacia la vecindad de las mitocondrias. La carnitina juega un papel central en el metabolismo de los cidos grasos, ya que se encarga de transportar a los cidos grasos de cadena larga dentro de la mitocondria y al mismo tiempo tiene la capacidad de modular el metabolismo de la coenzima-A. Asimismo, se ha establecido que el metabolismo celular de los cidos grasos requiere tanto de un ciclo citoslico, como del ciclo de beta-oxidacin mitocondrial. El mecanismo de transferencia de los cidos grasos depende del complejo enzimtico de la carnitina, en el cual la palmitoil-transferasa de carnitina tipo I se localiza por fuera de la membrana mitocondrial, la tipo II se ubica por

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dentro de la misma y en su espesor se encuentra la enzima traslocasa de acetilcarnitina. En la presente investigacin se analiza la importancia de la correlacin clnicomorfolgica en el estudio de las miopatas, en particular las asociadas con el depsito de lpidos, considerando a los defectos genticos del metabolismo lipdico muscular como entidades que expresan sndrome hipotnico. DEFINICIN Estas enfermedades se caracterizan por la alteracin en el transporte de los cidos grasos de cadena larga al interior de la mitocondria donde son metabolizados mediante la - oxidacin, proporcionando la energa necesaria al msculo. Adems del msculo pueden estar afectados otros tejidos, especialmente el hgado, corazn y el SNC, dando lugar a cuadros clnicos diferentes. 1. Dficit primario de carnitina muscular. Clnica. Se trata de una enfermedad autosmica recesiva por dficit de carnitina, encargada de transportar los cidos grasos de cadena larga a la mitocondria. Se inicia en la infancia y cursa con cardiomiopata progresiva en el 50 % de los casos, fallo cardiaco y miopata con debilidad proximal y de tronco. Ocasionalmente puede haber encefalopata. Diagnstico. La biopsia muscular es caracterstica y muestra numerosos acmulos de lpidos neutros, sobre todo en las fibras de tipo 1. Se puede encontrar depsitos en corazn e hgado. El diagnstico de certeza requiere la determinacin de los niveles de carnitina en msculo. El dficit primario de carnitina est causado por mutaciones en el gen SLC22A5 (solute carrier family 22 member 5), tambin denominado OCTN2, localizado en 5q31. La mayora de las mutaciones descritas son nonsense y producen ausencia de actividad transportadora de carnitina. Las mutaciones missense identificadas mantienen una actividad transportadora de carnitina residual. No se ha descrito correlacin genotipo-fenotipo. 2. Dficit sistmico de carnitina. Clnica. Es una enfermedad de herencia autosmica recesiva. Se inicia en la infancia y cursa con hipotona, debilidad muscular, miocardiopata, encefalopata hipoglucmica, retraso en el crecimiento y anemia. Diagnstico. El diagnstico es bioqumico, con niveles de carnitina reducidos en fibroblastos cultivados y en otros tejidos como hgado, corazn y rin. Hay formas de deficiencia de carnitina sistmica secundaria a sndrome de Fanconi, defectos de la cadena respiratoria mitocondrial o insuficiencia renal aguda. 3. Dficit muscular de Carnitina Palmitoil Transferasa (CPT II). Clnica. De herencia autosmica recesiva, se inicia en la primera o segunda dcada de la vida. Los sntomas se desencadenan por el ejercicio prolongado y consisten en crisis de mialgias, calambres, debilidad muscular y rigidez con mioglobinuria, y en casos severos fracaso renal agudo. Las crisis se favorecen con el ayuno, la fiebre, el

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fro o el stress. Caractersticamente cuando se desencadena una crisis no se puede frenar su evolucin. El aumento de CK en las crisis es muy elevado, pudiendo llegar a cifras de 100 veces lo normal o ms. Diagnstico. La biopsia muscular es inespecfica y en los periodos intercrticos suele ser normal. Si la biopsia se realiza tras una crisis, se encuentra necrosis, miofagia y ocasionalmente infiltrados inflamatorios que pueden dificultar el diagnstico correcto. El diagnstico se realiza mediante la determinacin de la actividad de la CPT en msculo, leucocitos o fibroblastos, o por gentica molecular. El gen CPT2 est localizado en 1p32. Se han identificado ms de 20 mutaciones diferentes, siendo la ms frecuente la Ser113Leu que se encuentra en el 60% de los alelos mutados. La segunda mutacin ms frecuente, identificada en aproximadamente el 20% de los pacientes, es la 413delAG. Existe controversia entre los diferentes autores en cuanto a la correlacin fenotipo-genotipo. 4. Otras formas de dficit de Carnitina Palmitoil Transferasa. Se distingue una forma neonatal fatal que cursa con crisis severas de hipoglucemia, esteatosis generalizada y muerte a los pocos das de vida. Caractersticamente los nios presentan mltiples malformaciones orgnicas como displasia renal qustica, nefromegalia, microgiria, hemorragia subaracnoidea y dismorfismo facial. La forma infantil presenta crisis de hipoglucemia, letargia, convulsiones, hepatomegalia, fallo renal, cardiomegalia y arritmia, con dao cerebral secundario. El diagnstico se realiza mediante la determinacin de la actividad de la CPT II, que suele menor del 10 % de la normal. Defectos congnitos del metabolismo mitocondrial de los cidos grasos Aspectos clnicos y bioqumicos
Clnica Enzima 1. Defectos del transporte Carnitina Palmitoiltransferasa de Carnitina Carnitina acilcarnitina Traslocasa Neonatal + ++ (precoz) + + ++ Edad Inicio InfanciaAdulta 1 dcada Miopata hipotnica + Mioglobinuria Miocardiopata Neuropata Hipoglicemia hipocetsica + Insuficiencia heptica

2. Enzimas de la betaoxidacin 3. Flavoprotenas 4. Cadena respiratoria

Neonatal

(tardo) +

Adulta Adulta

+ -

(-) Ausente () poco frecuente (+) Frecuente (++) Muy frecuente.

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Diagnsticos a considerar moderada o inconstante.

en

pacientes

con

lipidosis

muscular

1. Deficiencia de carnitina-palmitoil-transferasa II (CPTII). Fue el primer defecto de la oxidacin de los cidos grasos identificado. Dependiendo de la edad de inicio se identifican tres diferentes fenotipos. Esta forma de miopata es la que con mas frecuencia origina episodios de mioglobinuria recurrente en adolescentes. El nivel de acylcarnitina de cadena larga esta incrementado y la actividad de la carnitina palmitoil-transferasa II puede ser determinada en leucocitos, cultivo de fibroblastos o biopsia muscular. 2. Deficiencia de la acyl-CoA-dehidrogenasa de cadenas muy largas. Las formas miopticas de inicio juvenil son muy similares a las deficiencias de CPTII; sin embargo, en esta entidad pueden apreciarse manifestaciones extramusculares, principalmente hepticas. La biopsia muscular muestra moderado acumulo de lpidos en aproximadamente un tercio de los casos, predominando en las fibras tipo 1. El diagnstico de esta entidad se realiza determinando la presencia de acdenas de acyl-carnitina anormalmente largas mediante espectrometria de masas. 3. Deficiencia de protena mitocondrial trifuncional. Esta deficiencia puede ser agrupada en dos grupos: deficiencia de dehidrogenasa-3-hidroxil-CoA y deficiencias combinadas. Puede debutar con una severa encefalopata yhepatopatia que ocasiona el fallecimiento en los primeros meses de vida. Las forma de inicio mas tardo debutan con episodios de rabdomiolisis, cardiomiopata, retinopata pigmentaria y neuropata perifrica sensorial y motora. Los episodios de rabdomiolisis son inducidos por el ejercicio, el ayuno o enfermedades intercurrentes. La biopsia muscular muestra indicios de denervacin con atrofia de las fibras, principalmente de las tipo 1. Durante los episodios de rabdomiolisis los niveles de acilcarnitina de cadena larga, como la aciduria 3-hidroxidicarboxilico esta elevada. 4. Deficiencia de la acyl-CoA-dehidrogenasa de cadena media. Es una delas enfermedades del metabolismo mitocondrial de los cidos grasos mas frecuente. Los sntomas mas frecuentes incluyen hipoglucemia hipocetsica, sndrome de Reye-like y coma en el segundo ao de vida. Se pueden observar episodios de rabdomiolisis despus de ejercicio extenuante o ingestin de alcohol. Los marcadores sanguneos mas tiles son los niveles de octanoilcarnitina y decenoilcarnitina que se relacionan bien con los niveles de cidos grasos octanoico y cis-4-decenoico. Los pacientes pueden tener aciduria dicarboxlica con excrecin anormal de acyl-glicina. 5. Deficiencia de acyl-CoA dehidrogenasa de cadena corta. Se ha observado en presencia de hallazgos como acidosis aguda, trastornos del desarrollo, hipotonia y convulsiones. La hipoglucemia no es habitual. Una variante se caracteriza por la presencia de oftalmoplegia progresiva con ptosis, cardiomiopatia y escoliosis. El mayor marcador del trastorno es la presencia de concentraciones elevadas de cido etilmalnico en orina. El tratamiento propuesto para los trastornos de depsito lipdico incluyen: 1. Evitar los factores desencadenantes de las crisis. 2. Suplementacin con carnitina.
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3. Tratamiento con riboflavina. 4. Modificaciones dietticas con triglicridos de cadena media y triheptanoina

Sndrome de dificultad respiratorio

El sndrome de dificultad respiratoria (SDR), anteriormente llamado enfermedad de las membranas hialinas, es un cuadro respiratorio agudo que afecta casi exclusivamente a los recin nacidos pretrmino (RNP). La inmadurez del pulmn del pretrmino no es solamente bioqumica, dficit de surfactante pulmonar, sino tambin morfolgica y funcional, ya que el desarrollo pulmonar an no se ha completado en estos nios inmaduros. El pulmn con dficit de surfactante es incapaz de mantener una aireacin y un intercambio gaseoso adecuados. Los sntomas comienzan al poco de nacer, con dificultad respiratoria debida a las alteraciones de la funcin mecnica del pulmn y cianosis secundaria por anomalas del intercambio gaseoso. La dificultad respiratoria que lo caracteriza progresa durante las primeras horas de vida, alcanzando su mxima intensidad a las 24 - 48 horas de vida y, en los casos no complicados, comienza a mejorar a partir del tercer da de vida. La incidencia y la gravedad aumentan al disminuir la edad gestacional, presentndose sobre todo en menores de 32 semanas, siendo del 50% entre las 26 y 28 semanas. La incidencia es mayor en varones, en los nacidos por cesrea y segundos gemelos. Tambin se puede presentar en nios de mayor edad gestacional nacidos de madres diabticas con mal control metablico y en los que han sufrido asfixia perinatal, otros problemas intraparto o durante el periodo postnatal inmediato. El surfactante es una compleja estructura de agregados macromoleculares de protenas, fosfolpidos y carbohidratos, siendo el componente principal la fosfatidilcolina, que representa el 70% de los lpidos, un 60% de ella en forma de dipalmitoil-fosfatidil-colina (DPPC), principal componente del surfactante para reducir la tensin superficial de la interfase aire - lquido alveolar. Se han descrito cuatro protenas asociadas al surfactante, SP-A, SP-B, SP-C y SP-D. La SP-A interviene en la secrecin y reciclaje del surfactante y en la estabilizacin de la mielina tubular, aumentando su actividad. Tambin tiene un importante papel en las defensas del husped. La SP-B aumenta la accin superficial de los fosfolpidos, facilitando su reciclado por los neumocitos tipo II. Su dficit causa un cuadro de dificultad respiratoria en el RN a trmino. La SP-C aumenta el reciclado de los fosfolpidos, habindose descrito una enfermedad pulmonar asociada a su dficit. La funcin de la SP-D no es bien conocida, pero su presencia facilita la rpida distribucin del surfactante en la interfase aire - lquido. Existen otras protenas presentes en el lavado bronco-alveolar cuya funcin no se ha determinado con precisin. FISIOPATOLOGA.

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La etiologa del SDR es un dficit transitorio de surfactante por disminucin de la sntesis, alteraciones cualitativas o aumento de su inactivacin. La prdida de la funcin tensoactiva produce colapso alveolar, con prdida de la capacidad residual funcional (CRF), que dificulta la ventilacin y altera la relacin ventilacin perfusin, por aparicin de atelectasias. El pulmn se hace ms rgido (cuesta distenderlo) y tiende fcil y rpidamente al colapso, aumentando el trabajo y el esfuerzo respiratorio. Este aumento del esfuerzo no podr mantenerse debido a la limitacin de la fuerza muscular que afecta a la funcin del diafragma y facilita que la pared torcica sea ms dbil y con tendencia a deformarse, lo que dificulta la ventilacin y el intercambio gaseoso. Se produce cianosis por hipoxemia secundaria a las alteraciones de la ventilacinperfusin y se retiene CO2 por hipoventilacin alveolar. Todo ello produce acidosis mixta, que aumenta las resistencias vasculares pulmonares y favorece la aparicin de un cortocircuito derecha izquierda a nivel del ductus y del foramen, aumentando la hipoxemia. En el pulmn aparecen micro-atelectasias difusas, edema, congestin vascular y lesin del epitelio respiratorio, ms evidente en los bronquiolos terminales, con aspecto hepatizado y poco aireado. El edema alveolar, rico en protenas, inactiva el surfactante precisando elevadas presiones para la apertura de los alvolos colapsados, que son superiores a 25-30 cm de H2O para los alvolos de menor radio. Cuando el paciente es sometido a ventilacin asistida puede aparecer sobredistensin y rotura de los alvolos de mayor radio, dando lugar a un enfisema intersticial y a un cmulo de aire extrapulmonar. El tratamiento con surfactante exgeno disminuye la tensin superficial, y por ello, la presin de apertura necesaria para iniciar la inspiracin. Por otra parte, dificulta el colapso alveolar espiratorio al retrasar su vaciamiento, por lo que mantiene la capacidad residual funcional. Ambas acciones favorecen el reclutamiento alveolar, mejorando la oxigenacin y la ventilacin, es decir, el intercambio gaseoso pulmonar. SURFACTANTE PULMONAR El Surfactante es una sustancia lipoproteica; una mezcla de lpidos y protenas compleja que tapizan la superficie interna de los alvolos. Su accin principal es la de disminuir la tensin superficial (TS) al nivel de la interfase aireliquido. De este modo previene la atelectasia de los alvolos al final de la expiracin, permitiendo una buena dilatacin de la va area perifrica. Se describen dos vas de sntesis: la va de trimetilacin (inicial) y la ms importante, la vade la CDP colina, la que completa su desarrolloalrededor de la semana 35 de gestacin. La sntesis se lleva a cabo en los neumocitos tipo II a partir de las 16 semanas de gestacin y se acumula a nivel intracelular como Cuerpos lamelares. Por accin de las catecolaminas, AMPc, ATP y calcio, se elimina a nivel extra celular hacia la superficie alveolar como Mielina tubular (forma de almacenamiento extracelular del surfactante). El Surfactante pulmonar est compuesto fundamentalmente por fofosfolpidos (8090%) y protenas (10%). Los principales fospolpidos estn representados por Dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y con menorcantidad,fosfatidilglicerol (PG),fosfatidiletanolamina y fosfatidilinositol.

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Tambin contiene lpidos neutros. Las protenas, por su parte, son muy tiles para la absorcin y distribucin del surfactante en las distintas fases y subfases alveolares. La superficie alveolar es una zona donde coinciden los gases provenientes de la atmsfera con las molculas de agua que tapizan la superficie alveolar. Las protenas son de tipo SP tipo A, B, C, D cada una con distintas funciones

SP A: Es la de mayor peso molecular, participa en la constitucin de la mielina tubular, en el reciclado del surfactante y tiene un rol anti infeccioso al activar a los macrfagos alveolares. SP B: Mejora la absorcin de fosfolpidos, tiene un rol preponderantemente en la disminucin de la tensin superficial durante la compresin dinmica y participa junto con SP A en la formacin de la mielina tubular. SP C: Se encuentra en gran cantidad en los cuerpos lamelares. Facilita la distribucin de los fosfolpidos Aunque no tiene tanto poder para disminuir la tensin superficial como la SP B tambin se encuentra en la composicin de los surfactantes exgenos. SP D: Se sinteriza en los neumocitos tipo 2 y tambin en las clulas del epitelio bronquial. Se asemeja a la SP A en su escasa capacidad para disminuir la tensin superficial su funcin an no est completamente dilucidada. Desde el punto de vista medico usualmente se reserva el termino surfactante para substancias que disminuyen la tensin superficial en los alveolos pulmonares. Los fosfolpidos son molculas anfipticas: tienen una parte hidrofbica y una parte hidroflica. Esto los hace muy apropiados para formar parte de las membranas y de las lipoprotenas.

Estructura de un fosfoglicerido (un tipo de fosfolpido)

Los fosfogliceridos y la esfingomielina forman el grupo de los fosfolpidos. Las Lecitinas (Fosfatidil colina) son fosfogliceridos que constituyen el tipo mas abundante de los fosfolpidos en el lquido extracelular que recubre los alveolos de
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los pulmones normales. Este tipo de fosfolpidos es el principal responsable de disminuir la tensin superficial en la superficie de los alveolos, evitando la atelectasia al final de la fase espiratoria de la respiracin. Algunos recin nacidos prematuros que presentan una deficiencia en la sntesis de surfactantes pulmonares desarrollan Sndrome de Distress Respiratorio (SDR). En una esfera, la tensin superficial es inversamente proporcional al radio (Ley de Laplace). Durante la espiracin el radio del alveolo disminuye, por lo cual la tensin superficial aumenta. En ausencia de una substancia surfactante, los pequeos alveolos colapsaran fcilmente, y el recin nacido debera hacer grandes esfuerzos para continuar respirando. En el neumocito, enzimas remodelan a las diferentes lecitinas para convertirlas en dipalmitoil fosfatidil colina, que es el tipo de lecitina mas abundante en el surfactante pulmonar. La remodelacin consiste en cambiar los cidos grasos de la lecitina por un tipo de cido graso especfico: el cido palmtico. (Las lecitinas estn formadas por dos cidos grasos esterificados a una glicerina, la cual tambin se encuentra esterificada a una fosforil colina. En la dipalmitoil lecitina, los dos cidos grasos esterificados corresponden a molculas de cido palmtico).

La composicin del surfactante adulto es: Lpidos: 80-90 % (expresado en funcin del peso) Fosfolpidos: (80-90 % de los lpidos) Dipalmitoil-fosfatidil colina (aproximadamente 50 %) Fosfatidil glicerol (alrededor de 10 %) Esfingomielina (aproximadamente 3 %) Otros lpidos (de 10 a 20 %) Protenas surfactantes: 10-20 % del peso

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Una vez que el surfactante es producido en el neumocito, esta substancia migra como cuerpos lamelares desde el ncleo hasta la superficie apical de la clula desde donde es liberado por exocitosis dentro del alveolo. Las principales funciones del surfactante son: 1. Disminuir la tensin superficial para conservar el volumen pulmonar al final de la espiracin y evitar el colapso. 2. Mantener la superficie alveolar sin lquido

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