NEFROTOXICIDAD POR FRMACOS

RESUMEN
La estructura renal es sensible a la accin de frmacos, especialmente en el tbulo proximal y
distal, que estn constituidos por clulas especializadas con gran actividad metablica dedicada
al transporte de solutos.
La toxicidad renal inducida por frmacos puede ser causada por distintos mecanismos que
conducirn, frecuentemente, a un dao tubular y/o intersticial y, con menos frecuencia, a un
dao vascular o glomerular.
Las presentaciones clnicas de la nefrotoxicidad pueden ser muy variables en forma de
proteinuria, sndrome nefrtico, reduccin del filtrado glomerular, alteracin de la excrecin de
electrolitos, minerales o hidrgeno, etc.
Los frmacos que provocan dao renal con ms frecuencia pertenecen a los siguientes grupos
farmacolgicos: antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores del sistema renina-angiotensina,
antibiticos, inmunosupresores, antivricos, antifngicos, citostticos y medios de contrastes
yodados.

INTRODUCCIN
El rin desempea una gran variedad de funciones esenciales en el organismo humano, siendo
una de las principales la eliminacin de frmacos y otras toxinas. La vulnerabilidad del rin al
realizar dichos cometidos puede tener un gran impacto sobre la salud.
La insuficiencia renal se caracteriza por una disminucin de la filtracin glomerular que origina
alteraciones del equilibrio electroltico y un acmulo de sustancias txicas nitrogenadas como la
creatinina, la urea, el cido rico, etc.
Los frmacos son los causantes de aproximadamente el 20% de los episodios de insuficiencia
renal aguda; por otra parte, la disminucin de la funcin renal incrementa el riesgo
cardiovascular, y adems, la presencia de insuficiencia renal afecta de forma franca a la
efectividad y la seguridad de la gran mayora de frmacos 1.
La reduccin de la funcin renal se inicia a partir de la tercera dcada de la vida debido a causas
inmunolgicas, infecciones o agresiones txicas y se ve favorecida por los cambios estructurales
en el rin que ocurren con la edad.
El aumento de la edad de la poblacin, la mayor incidencia de hipertensin, diabetes y otras
enfermedades cardiovasculares, as como la frecuente polimedicacin conducen a un riesgo
potencial ms elevado de disfuncin renal.
Recprocamente, los pacientes con funcin renal disminuida tienen ms riesgo de
complicaciones cardiovasculares y se incrementa el riesgo de muerte; as, por ejemplo, entre el
30 y el 50% de los pacientes que sufren sndrome coronario agudo tienen algn grado de
insuficiencia renal2.
1 Mora Madridejos R. Frmacos que deterioran la funcin renal. Teraputica en APS.
2012;19(8):492-8

MECANISMOS DE NEFROTOXICIDAD POR FRMACOS

Los frmacos pueden producir toxicidad renal por afectacin del glomrulo renal, el tbulo, el
intersticio, los vasos y otras alteraciones funcionales.
La accin puede ser directa, por agresin qumica o alrgica, o indirecta, por precipitacin del
frmaco u otros productos (calcio, cido rico) en el rin.

TABLA 1. Grupos farmacolgicos ms implicados en la nefrotoxicidad

Grupo farmacolgico
Antibiticos
Medios de contraste radiolgico
Antirreumticos
Antifngicos
Inmunosupresores
Inhibidores del sistema renina-angiotensina
Antivricos
Citostticos

Frmacos
Gentamicina, tobramicina, amikacina, etc.
Contrastes yodados
Todos los AINE, incluidos los COX-2, sales
de oro, penicilamina.
Anfotericina B, caspofungina, etc.
Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina,
tacrolimus
IECA, ARA II, aliskiren
Aciclovir, indinavir, etc.
Cisplatino, mitomicina C, metotrexato, etc.

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ARA II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II;
IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Los frmacos que provocan dao renal con mayor frecuencia se incluyen en la tabla 1.
Las presentaciones clnicas pueden ser muy variadas, tales como: proteinuria, sndrome
nefrtico, reduccin del filtrado glomerular, alteracin de la excrecin de electrolitos, minerales
o hidrgeno, etc.
Los mecanismos patognicos implicados con ms frecuencia se observan en la tabla 2 y se
describen a continuacin:

TABLA 2. Mecanismos de nefrotoxicidad de los frmacos de uso habitual

Frmaco

Necrosis tubular
aguda

Nefritis
intersticial

Patologa
glomerular

Funcional /
Hemodinmica

AINE
Aminoglicsidos
Betalactmicos
Ciclosporina/tacrolimus
Diurticos tiazdicos
Fluorquinolonas
IBP
IECA/ARA II
Litio
Metotrexato
Paracetamol crnico
Rifampicina
Sales de oro
2 Grriz Teruel JL, Beltrn Cataln S. Valoracin de afeccin renal, disfuncin renal aguda e
hiperpotasemia por frmacos usados en cardiologa y nefrotoxicidad por contrastes. Rev Esp
Cardiol. 2011;64:1182-92.

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ARA II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; IBP:
inhibidores de la bomba de protones; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Inflamacin: nefritis tubulointersticial y glomerulonefritis

Los frmacos pueden producir la inflamacin de las clulas del tbulo renal y/o del intersticio
renal y del glomrulo.
La nefritis tubulointersticial aguda se produce, principalmente, por fenmenos de
hipersensibilidad con el frmaco y va acompaado, en algunas ocasiones, de manifestaciones
clnicas con signos de hipersensibilidad grave como erupciones cutneas, fiebre y eosinofilia,
entre la segunda y tercera semana del inicio del frmaco inductor.
Ms del 60% de las nefritis
intersticiales
agudas
se
relacionan con medicamentos.
Es una reaccin idiosincrtica e
independiente de la dosis. Los
frmacos ms implicados suelen
ser
alopurinol,
algunos
antibiticos
como
betalactmicos,
quinolonas,
sulfonamidas y vancomicina,
aciclovir e indinavir, diurticos,
AINE,
fenitona,
5-ASA,
inhibidores de la bomba de
protones y ranitidina. Debido a su elevada utilizacin, los inhibidores de la bomba de protones
son en la actualidad la causa ms frecuente de nefritis intersticial aguda.
En muchas ocasiones, para su tratamiento, se requiere la realizacin de dilisis, pero la mayora
se recuperan tras la retirada del txico.
De forma poco frecuente, algunos frmacos como el litio, los analgsicos como paracetamol, los
AINE o el cido acetilsaliclico, usados a dosis altas durante largos perodos de tiempo, y la
ciclosporina o el tacrolimus se han asociado a nefritis intersticiales crnicas por la liberacin
crnica de citocinas, que favorecen la fibrosis intersticial seguida de isquemia y dao renal
crnico.
Las alteraciones del glomrulo por frmacos
pueden manifestarse como proteinuria,
hematuria,
sndrome
nefrtico
y
glomerulonefritis de diversos tipos. sta
puede ser causada por las sales de oro,
alopurinol,
hidralazina,
penicilamina,
captopril, rifampicina, interferon alfa, litio, 5ASA, AINE, propiltiouracilo y pamidronato.

Nefropata por cristalizacin

Algunos frmacos producen cristales
insolubles en la orina. La precipitacin de stos se produce, generalmente, en el lumen del
tbulo distal, produciendo la obstruccin del flujo urinario que puede provocar una reaccin
intersticial.

Frmacos que pueden producir dicha cristalizacin incluyen antibiticos (ciprofloxacino,

sulfonamidas), antivirales (aciclovir, ganciclovir, foscarnet, indinavir), metotrexato y
triamtereno.

Rabdomilisis
La rabdomiolisis es un cuadro clnico originado por la lesin grave de las clulas del msculo
esqueltico cuya destruccin provoca la liberacin de todo su contenido en el torrente
sanguneo. Las sustancias liberadas, entre ellas la mioglobina, actan como potentes
nefrotxicos. La complicacin principal es la insuficiencia renal aguda con una elevacin
desproporcionada de creatinina respecto al nitrgeno ureico sanguneo debido a la masiva
liberacin de creatitina procedente de las clulas musculares.
Los frmacos hipolipemiantes (estatinas, fibratos y ezetimiba) y ciertas drogas de abuso
(herona, alcohol y cocana) pueden causar miopata grave que puede desencadenar en el fracaso
renal agudo y la muerte por rabdomilisis. Es ms frecuente cuando se utilizan combinaciones
de frmacos como estatinas con ciclosporina y/o fibratos; en estos casos, la prevalencia puede
ser hasta del 1% de los pacientes tratados, por lo que se recomienda usar dichas combinaciones
con mucha precaucin. Tambin se han descrito casos recientes en pacientes con sitagliptina y
estatinas.

Enfermedades del sistema colector

Muchos frmacos pueden producir la obstruccin extrnseca o intrnseca por problemas
estructurales (como la formacin de piedras por sulfadiazina, indinavir) y por enfermedad
retroperitoneal (metisergida, pergolida) o por problemas funcionales de la vejiga
(anticolinricos, opiceos, agonistas alfa, benzodiazepinas), causando retencin urinaria.

Microangiopata trombtica
Ciertos medicamentos como los antiagregantes plaquetarios, cicloporina, mitomicina C y la
quinina pueden causar lesiones renales secundarias a reacciones inmunes o por toxicidad directa
sobre el endotelio.

FACTORES DE RIESGO
Existen mltiples factores de riesgo que pueden incrementar la nefrotoxicidad e influyen en la
vulnerabilidad del rin. Su presencia puede explicar la gran variabilidad que existe en la
presentacin real de la enfermedad renal en la prctica clnica.

Los factores principales se

resumen en la tabla 3 y
pueden clasificarse segn
dependan
de
las
caractersticas generales de la
persona que entra en contacto
con
un
frmaco
potencialmente nefrotxico,
de su funcionalismo renal y
del frmaco.
Para disminuir al mximo los
factores de riesgo, en la tabla
4 se incluyen las medidas
generales de prevencin de la
nefrotoxicidad por frmacos.
Al introducir un nuevo
frmaco
potencialmente
nefrotxico,
deber
controlarse la aparicin de
nueva sintomatologa como
erupciones cutneas, edema,
hipotensin ortosttica o
disminucin del filtrado
glomerular
que
puede
orientar frente a la sospecha
de nefrotoxicidad.

FRMACOS NEFROTXICOS
La relacin entre enfermedad renal y toxicidad por drogas es doble. Por un lado sustancias y
drogas de uso comn pueden producir diferentes formas de dao renal y por otro la enfermedad

renal asociada a disfuncin renal puede afectar la eliminacin de sustancias cuya acumulacin
provoca toxicidad a nivel de diferentes parnquimas.
En el primer caso las manifestaciones de dao renal se pueden manifestar por alteraciones del
equilibrio cido-base y electrolitos, proteinuria, piuria, hematuria, y disminucin de la filtracin
glomerular. En este caso, los estudios funcionales y la biopsia contribuyen a definir el tipo de
enfermedad renal provocada por las sustancias o frmacos.
Los frmacos que ms frecuentemente provocan dao renal son:
1. Antibiticos: aminoglicsidos, penicilinas y cefalosporinas;
2. Medios de contraste.
3. Anti inflamatorios no esteroideos convencionales e inhibidores de ciclooxigensa (COX2).
4. Antifngicos, amfotericina B y caspofungina.
5. Inmunosupresores: anticalcineurnicos (ACN): ciclosporina y tacrolimus, y antagonistas
de mTOR.
6. Inhibidores de enzima convertidora de Angiotensina (ECA).
7. Antivirales: ganciclovir, aciclovir, antiretrovirales.
Estos medicamentos pueden provocar toxicidad tubular directa, como lo hacen los
aminoglicsidos; pueden afectar la hemodinamia renal como ocurre con los AINES y los
inhibidores ECA; pueden obstruir los tbulos renales como el indinavir (para el tratamiento del
VIH) y las sulfonamidas; pueden provocar nefritis intersticial alrgica como las penicilinas y
cefalosporinas; pueden originar edema angioneurtico y deprimir la filtracin glomerular como
es lo observado en los inhibidores ECA; pueden provocar alteraciones tubulares e intersticiales
como es el caso de los ACN, o desarrollar inclusiones fosfolipdicas en el glomrulo como
ocurre excepcionalmente con la amiodarona.
El segundo caso de interaccin rin y frmacos se produce cuando la filtracin glomerular y la
secrecin tubular estn alteradas lo que lleva a la acumulacin de algunas drogas que se
eliminan principalmente por el rin por lo que finalmente se afectan otros parnquimas
conduciendo en ocasiones a lesiones graves y mortales. En estos casos, el conocer la filtracin
glomerular real del paciente al que se le prescribe una droga, demuestra ser crtico para prevenir
los efectos txicos de aquella. Un estudio reciente mostr que el 16% de los ingresados a
hospitales comunitarios pequeos en E.E.U.U. tena algn grado de insuficiencia renal y
present riesgo de activar Eventos Adversos Asociados a Drogas (EAAD) de los cuales 91%
fueron catalogados como prevenibles, 51% fueron serios y 4,5% ocasionaron riesgo vital. Estos
EAAD podran haberse evitado si la dosis de frmacos se hubiera planificado despus de
calcular la filtracin glomerular
La lista de medicamentos que se acumulan en la Insuficiencia Renal (IR) y provocan EAAD es
larga; los de uso corriente que podemos mencionar ahora, son:
1. Antibiticos: ampicilina, ampicilina-sulbactam, cefaclor, cefazolina, cefotaxime, ceftazidima,
cefuroxime, ciprofloxacino, eritromicina, gentamicina, imipenem, levofloxacino, metronidazol,
penicilina G, piperacilina, vancomicina, tazobactam, amphotericina.
2. Analgsicos: acetaminofeno, acetoaminofeno+codena, hidrocodone, ketorolaco, meperidina,
sulfato de morfina, oxicodone+acetaminofeno, propoxifeno, cido acetil salicilico, antiinflamatorios no esferoidales.
3. Cardiovascular: atenolol, bumetanida, captopril, digoxina, enalapril,
hidroclorotiacida, lisinopril, sotalol, espironolactona, quinapril, amiodarona.

hidralacina,

4. Hipoglicemiantes orales: glipizide, glyburide, metformina.

5. Antifngicos: fluconazol.
6. Neurotrpicos: litio, midazolam.
7. Varios: alopurinol, colchicina, famotidina, sucralfato

AMINOGLICSIDOS (AG)
El nico modo de eliminacin de los AG es la va renal dado que los AG son libremente
filtrados en el glomrulo y excretados sin experimentar modificaciones. Sin embargo alguna
fraccin de los AG se acumula en el segmento apical de las clulas tubulares proximales
alcanzando concentraciones mayores que en el plasma y en pequea proporcin son
reabsorbidos en este sitio. Es sta acumulacin la que provoca al tbulo toxicidad, esta se
acrecienta con sustancias como la Vancomicina que aumenta la adherencia de los AG a la pared
tubular. Los AG se unen a fosfolpidos acdicos de la membrana tubular situacin que es
favorecida por el receptor megalina (lipoprotena de baja densidad que participa en la
reabsorcin tubular de varias protenas), gp330, sustancia crtica en la reabsorcin por
endocitosis de los AG. El maleato antagoniza a la megalina y previene la nefrotoxicidad por
AG. La administracin de AG cada 24 horas contribuye a no saturar el transporte del AG
disminuyendo la posibilidad de toxicidad, pero los AG pueden ser txicos incluso adheridos a
prtesis implantadas.
La nefrotoxicidad por AG se expresa clnicamente por disfuncin renal generalmente sin
oliguria. Los factores de riesgo ms conocidos son: disfuncin renal previa, terapias con AG
prolongadas, asociacin de frmacos txicos, edad avanzada, sexo femenino, hipoalbuminemia,
enfermedad heptica, hipovolemia, hipotensin, shock.
Sujetos con funcin renal normal sometidos a Gentamicina o Amikacina pueden desarrollar
nefrotoxicidad revelada por un aumento de la creatinina de * 0,5 mg/dl; la incidencia de
disfuncin es de 36% para la GM y de 16% para la AMK, siendo ms frecuente con dosis
mltiple slo en el caso de la GM (4). La toxicidad renal puede ser reversible en cambio la
ototoxicidad puede dejar secuelas permanentes. El compromiso auditivo se observa en pacientes
en dilisis que acumulan el AG, activando un efecto de stress oxidativo en el odo interno que es
el que provoca el dao acstico, el cual puede ser neutralizado con la administracin simultnea
de N-acetilcistena (NAC).

TOXICIDAD POR VANCOMICINA (VCM)

La VCM se elimina por el rin (filtracin glomerular 80%) y en presencia de insuficiencia
renal sus niveles suben marcadamente. Con funcin renal normal la vida media en el plasma es
de 4 a 6 horas y esto sube a 7,5 das en pacientes anfricos. No est claro si es txica per se, o
slo cuando se asocia a otras condiciones de toxicidad renal. El rango teraputico establecido va
de 10 a 15 mg/l y los efectos txicos ocurren con niveles >39 mg/l.
Se ha reportado nefrotoxicidad por VCM entre el 7 a 16% de los pacientes en tratamiento, la
que puede subir a 35% si hay asociacin con otros nefrotxicos (aminoglicsidos, amfotericina,
ACN) o sepsis o deshidratacin y cuando la concentracin es > 40ug/ml. En estos casos los
requerimientos de dilisis son altos (37%) y la mortalidad del orden del 50%.

NEFROTOXICIDAD POR AGENTES DE RADIOCONTRASTE (NRC)

La nefropata originada en el uso de medios de contraste es frecuente en la poblacin de
pacientes hospitalizados. Ello ocurre por la amplia difusin de las angiografas, la
coronariografa asociada a intervencin coronaria y el uso de la tomografa computarizada. Se
define por el aumento de la creatinina srica en un 25% o > 0,5 mg/dl respecto al nivel basal,
todo ello con pico de elevacin a las 72-96 horas post procedimiento. Implica un aumento en la
mortalidad intrahospitalaria y tambin a los 6 meses y 1 y 5 aos.
Factores predisponentes a desarrollar NRC son: deterioro funcional previo, diabetes mellitus,
mieloma mltiple, edad avanzada, repeticin en la exposicin a radiofrmacos en cortos
periodos, deshidratacin, la asociacin de otros nefrotxicos o depletores de volumen
(aminoglicsidos, diurticos, AINEs). Los atributos de los medios de contraste que los hacen
txicos son: activan stress oxidativo, provocan vasoconstriccin renal, hiperosmolaridad que
afecta la clula tubular renal. En consecuencia las medidas sugeridas para proteger al rin de
los efectos deletreos de los medios de contraste son: utilizacin de las menores dosis dentro de
lo posible, usar sustancias con bajo peso molecular, hidratar al paciente antes y despus del
examen (soluciones salinas isotnicas, o bicarbonato de sodio), utilizar un agente captador de
los radicales superxidos como la Nacetilcistena.
El gadolinium es el agente utilizado para la resonancia nuclear magntica (RNM). Se considera
que no es nefrotxico en la poblacin saludable, pero se ha descrito mayor riesgo en pacientes
adultos mayores, sujetos con baja filtracin glomerular, portadores de nefropata diabtica
(30%), bajos niveles de hemoglobina y albmina, insuficiencia cardiaca congestiva, deplecin
de volumen, uso de contraste en altas dosis. Una dosis de Gadolinium de 0.2 mmol/kg agrava la
insuficiencia renal en el 12% de pacientes con estadios 3 y 4 de insuficiencia renal.
Fibrosis sistmica nefrognica asociada a Gadolinio. Es un cuadro descrito en pacientes con
insuficiencia renal que han sido sometidos a RNM con gadolinio. El cuadro se caracteriza por
una dermatopata inflamatoria fibrosante de curso progresivo severo. Se ha descrito asociacin
con la administracin de fierro endovenoso y eritropoyetina y se ha propuesto la realizacin de
tratamientos con dilisis para remover el gadolinium. Se enfatiza la necesidad de conocer la
filtracin glomerular previo a la ejecucin de la RNM en todo enfermo con el objetivo de hacer
prevencin de esta toxicidad.

GANCICLOVIR Y ACICLOVIR
Los antivirales Ganciclovir y aciclovir, (formas endovenosas) o sus formulaciones orales
(Valganciclovir y Valaciclovir), son utilizados para tratar diferentes formas de infecciones
virales principalmente virus Herpes Zster, CMV, Epstein Barr virus. En pacientes
inmunosuprimidos se han utilizado sea en forma profilctica o curativa con diferentes
proporciones de xito o fracaso dependiendo del virus y de las condiciones del husped.
Ganciclovir y aciclovir se excretan en forma importante por va renal de tal forma que deben
ajustarse las dosis segn el clearance de creatinina medido o calculado segn las frmulas
actualmente ms aceptadas; Cockroft Gault y MDRD. No hacerlo implica severos daos txicos
de los cuales los ms frecuentes e importantes se observan a nivel medular: leucopenia,
plaquetopenia. Las dosis de Ganciclovir para pacientes con infeccin/enfermedad por CMV con
funcin renal > 60 ml/min es de 5 mg/kg cada 12 horas por un periodo de 5 das, seguido de
Valganciclovir en dosis de 900 mg dos veces al da 16 das.

La erradicacin de la carga viral ocurre en el 67% de los pacientes. En casos de enfermedad

severa lo recomendado es continuar la terapia por un periodo aproximado a los 50 das, siempre
ajustando la dosis de acuerdo al nivel de funcin renal.
Con el uso de Aciclovir endovenoso se han descrito encefalopatas severas en pacientes en
hemodilisis en los que no se ha ajustado la dosis a la condicin de ausencia de funcin renal de
acuerdo a algoritmos difundidos ampliamente lo que se observado tambin en pacientes obesos
cuando se han efectuado prescripciones no ajustadas a la funcin renal. La insuficiencia renal
asociada a la administracin de Aciclovir se debe al depsito de cristales en el rin. Las
complicaciones neurolgicas y renales suelen ser controladas con la suspensin del
medicamento.